抗認知症薬物の経皮吸収製剤
【課題】本発明は、抗認知症薬物を1週間程度の長期間にわたり安定に投与すしうる経皮吸収製剤の提供。
【解決手段】抗認知症治療薬物、アミノ基を有する高分子化合物、多価アルコール脂肪酸エステル、多価アルコール、多価カルボン酸エステル、およびスチレン系高分子化合物を含んでなる薬物含有層を含んでなる、抗認知症薬物の経皮吸収製剤
【解決手段】抗認知症治療薬物、アミノ基を有する高分子化合物、多価アルコール脂肪酸エステル、多価アルコール、多価カルボン酸エステル、およびスチレン系高分子化合物を含んでなる薬物含有層を含んでなる、抗認知症薬物の経皮吸収製剤
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗認知症薬物を長期間にわたり安定に投与することを可能とする経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、老齢者の増加に伴いアルツハイマー等の認知症患者も増大し、患者の介護等が社会問題となっている。一方、抗認知症薬物の開発も急速に進み、例えば、塩酸ドネペジルは、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する、アルツハイマー病の治療剤として広く使用されている。従来、これら抗認知症薬物は錠剤等により経口的に投与されることが多かった。薬物を患者等に投与する方法には、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、顆粒剤等の経口投与の他に、注射投与、直腸投与等が知られており、その疾患、薬物の性質に応じて適宜選択されている。
【０００３】
しかしながら、症状が進んだ認知症患者は抗認知症薬物を服用することが困難となる場合が少なくない。したがって、抗認知症薬物を経皮的に投与することは、症状の進んだ患者の場合、服用の困難を回避して長期間連続して薬物を投与することができ、特に有用であると考えられる。
【０００４】
しかし、一般に皮膚は薬物の透過性が低いため、十分に効果を奏する量を皮膚から体内に吸収させることは困難であるとされている。こうした困難を克服するために、従来から抗認知症薬物の経皮吸収製剤が研究されている。
【０００５】
例えば、特開平１１−３１５０１６号公報には、抗認知症性薬物の経皮投与のための軟膏等および直腸投与のための座剤が開示されており、高級アルコールとそのエステル誘導体を含有する基材により、塩酸ドネペジルの経皮吸収性が向上するとされている。
【０００６】
また、ＷＯ０３／０３２９６０号公報には、粘着組成物を含む経皮吸収型認知症治療製剤であって、粘着組成物が有効成分を分散して含み、該有効成分が薬理学的に有効な速度で放出され、かつその皮膚透過速度が少なくとも１時間あたり１．２μｇ／ｃｍ２以上である製剤が開示されている。さらに、実施例においては、有効成分である塩酸ドネペジルと、疎水性高分子であるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、有機酸塩である酢酸ナトリウムとを含んでなる粘着組成物を含む製剤が開示されており、その２４時間の単回投与用製剤のサイズは６０ｃｍ２とされている。
【０００７】
また、経皮製剤においては、その有効成分である薬物が製剤中で析出することなく保持され、皮膚上に安定して配置されていることが必要とされる。そこで、これら機能の向上等を勘案して、経皮吸収製剤およびその材料の検討が行われている。
【０００８】
例えば、特開平１０−１８２４３９号公報には、皮膚または経皮の治療系のための付着−および接合剤であって、第三級もしくは第四級アミノ基を含む（メタ）アクリレート共重合体と、酸性基含有のアクリレート−もしくは（メタ）アクリレートポリマー又は共重合体と、軟化剤とからなる付着−接合剤が開示されている。その実施例における軟化剤として、トリエチルシトレート、およびアセチルトリエチルシトレートが開示されている。
【０００９】
また、ＷＯ０２／３８１３９号公報には、アミノ基を有する高分子化合物、酸付加塩を形成している薬物、およびカルボン酸および／またはその塩を含有する経皮吸収型製剤が開示されている。
【００１０】
また、特開平４−１１７３２３号公報には、粘着基剤および薬物を含む貼付層を支持体上に保持してなる経皮吸収貼付剤において、一定量の酸付加形態にある薬物と、一定量の塩基性窒素を含有し常温で皮膚に粘着性を有しない重合体を含むことを特徴とする経皮吸収貼付剤が開示されている。
【００１１】
また、ＷＯ２００７／１２９４２７号公報には、抗認知症薬物の経皮吸収製剤であって、皮膚に貼付される側から順に、粘着層と、中間膜と、薬物含有層とを少なくとも有してなる、リザーバー型の経皮吸収製剤が開示されている。この経皮吸収製剤の薬物含有層は、抗認知症治療薬物と、アミノ基を有する高分子化合物と、多価アルコールと、一種以上のカルボン酸エステルとを少なくとも含んでなり、その貼付期間は、単回投与であっても長期間に設定をすることができ、1週間程度とすることができることが報告されている。
【００１２】
しかしながら、抗認知症薬物の投与期間を１週間程度に設定した場合、薬物量の増量に伴い製剤の貼付面積は大きくなり、貼付位置が限定され、患者によっては経皮吸収製剤の使用はしばしば困難となる。したがって、１週間程度の長期間用いられる経皮吸収製剤においては、そのサイズを縮小することが必要とされている。また、経皮吸収製剤のサイズ縮小に際しては、所望の治療効果を得るため、薬物の安定な放出能を保持しつつ、貼付面積当たりの薬物放出量を増加することが求められる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特開平１１−３１５０１６号公報
【特許文献２】ＷＯ０３／０３２９６０号公報
【特許文献３】特開平１０−１８２４３９号公報
【特許文献４】ＷＯ０２／３８１３９号公報
【特許文献５】特開平４−１１７３２３号公報
【特許文献６】ＷＯ２００７／１２９４２７号公報
【発明の概要】
【００１４】
本発明者らは、１週間程度の長期間にわたって、安定かつ効率的に、抗認知症薬物を放出しうる、新規経皮吸収製剤を提供することをその目的とする。
【００１５】
そして、本発明による経皮吸収製剤は、抗認知症治療薬物、アミノ基を有する高分子化合物、多価アルコール脂肪酸エステル、多価アルコール、多価カルボン酸エステル、およびスチレン系高分子化合物を含んでなる薬物含有層を含んでなる。
【００１６】
本発明による経皮吸収製剤によれば、1週間程度の長期間にわたり、安定かつ効率的に、抗認知症薬物を放出することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明による経皮吸収製剤の一実施形態を示す。Ａは、経皮吸収製剤の断面図であり、Ｂは経皮吸収製剤の皮膚接触面図である。
【図２】本発明による経皮吸収剤を用いた1週間のin vitroヒト皮膚透過試験の結果を示すグラフである。
【図３】本発明による経皮吸収製剤を単回投与した場合の1週間の抗認知症薬物のウサギ血漿中濃度推移を示すグラフである。
【発明の具体的説明】
【００１８】
定義
本明細書において、「アルキル」とは、直鎖状、分岐状または環状のアルキルを意味すし、好ましくは総炭素数が２〜１８である。
また、本明細書において、「アルコール」とは、直鎖状、分岐状または環状の飽和または不飽和アルコールを意味する。
【００１９】
経皮吸収製剤
本発明による経皮吸収製剤は、上述のように、特定の組成を有する薬物含有層を含んでなる。かかる薬物含有層を有する経皮吸収製剤が、顕著に高い貼付面積当たりの薬物放出量示すとともに、1週間程度の長期間にわたり、薬物を安定に放出しうることは意外な事実である。
【００２０】
本発明の抗認知症薬物は、塩基性薬物であることが好ましい。また。本発明の好ましい態様によれば、抗認知症薬物は、含窒素塩基性薬物またはその塩であり、この塩は薬理学上許容される塩であれば特に限定されず、例えば、塩酸塩、酒石酸塩、臭化水素酸塩などが挙げられる。
さらに、上記塩基性薬物またはその塩は、好ましくは塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミンまたは塩酸タクリンであり、より好ましくは塩酸ドネペジルである。
【００２１】
また、薬物含有層における抗認知症薬物の含量は、例えば、０．５〜５０質量％とすることができるが、長期投与を勘案すれば、好ましくは１０〜４０質量％であり、より好ましくは１５〜３５質量％である。このように、高用量まで薬物を含有しうる薬物含有層は、実際の使用に適した大きさの経皮吸収製剤を製造する上で有利である。
【００２２】
また、薬物含有層における、アミノ基を有する高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成されるコポリマーである。かかるコポリマーは、薬物を安定に保持し、かつ良好な薬物のフラックスを実現する上で有利である。
【００２３】
さらに、アミノ基を有する高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸アクリル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマーであり、より好ましくは、（メタ）アクリル酸ジＣ１〜２アルキルアミノＣ１〜２アルキルと、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜４アルキル、および（メタ）アクリル酸モノヒドロキシＣ２〜４アルキルをモノマー単位して含んでなるコポリマーであり、さらに好ましくは（メタ）アクリル酸メチル・（メタ）アクリル酸ブチル・（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーであり、さらに好ましくはメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである。かかるメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーは、例えば、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００（デグサ社）として市販されている。
【００２４】
また、上記アミノ基を有する高分子化合物において、モノマー単位のモル比、分子量等は、当業者が適宜調節することが可能である。
【００２５】
また、薬物含有層におけるアミノ基を有する高分子化合物の含量は、好ましくは５〜３０質量％であり、より好ましくは１０〜２５質量％である。
【００２６】
上記多価カルボン酸エステルは、好ましくは２〜６価カルボン酸エステルであり、２〜３価カルボン酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、より好ましくは２〜３価カルボン酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、さらに好ましくは２〜３価カルボン酸Ｃ１〜３アルキルエステルであり、さらに好ましくはクエン酸トリＣ１〜３アルキルエステルまたはセバシン酸ジＣ１〜３アルキルエステルであり、さらに好ましくはクエン酸トリエチルまたはセバシン酸ジエチルである。
【００２７】
また、薬物含有層における多価カルボン酸エステルの含量は、好ましくは１〜１０質量％であり、より好ましくは２〜５質量％である。
【００２８】
また、多価アルコールは、好ましくは糖アルコールまたはグリコールであり、より好ましくはグリセリンまたはグリコールであり、さらに好ましくは、トリトール、ペンチトール、ヘキシトールおよびグリコールからなる群から選択される少なくとも一つのものである。より具体的には、多価アルコールは、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、d-ソルビトール、キシリトール、マンニトール、ポリエチレングリコールおよびこれらの組み合わせから選択されるものであり、より好ましくはグリセリンである。
【００２９】
また、薬物含有層における多価アルコールの含有量は、好ましくは１〜１０質量％であり、より好ましくは３〜１０質量％である。
【００３０】
また、多価アルコール脂肪酸エステルは、好ましくは糖アルコール脂肪酸エステルまたはグリコール脂肪酸エステルであり、より好ましくはソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも一つのものであり、さら好ましくはソルビタン脂肪酸エステルである。
より具体例には、多価アルコール脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタンまたはトリステアリン酸ソルビタン等が挙げられるが、好ましくはモノラウリン酸ソルビタンである。
【００３１】
また、薬物含有層における多価アルコール脂肪酸エステルの含有量は、好ましくは３〜１５質量％であり、より好ましくは３〜１０質量％である。
【００３２】
また、スチレン系高分子化合物は、薬物の放出および保持を妨げない限り特に限定されないが、好ましくはスチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体であり、より好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体であり、さらに好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体である。
【００３３】
また、スチレン系高分子化合物において、モノマー単位のモル比、分子量等は当業者によって適宜調節される。
【００３４】
また、薬物含有層におけるスチレン系高分子化合物の含量は、好ましくは５〜６０質量％であり、より好ましくは１５〜５０質量％である。
【００３５】
組み合わせ
本発明における薬物含有層は、上記のような構成成分およびその量を用いる限り、適宜組み合わせて形成することができる。
そして、本発明の好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩；（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体である、アミノ基を有する高分子化合物；多価アルコール脂肪酸エステル；多価アルコール；多価カルボン酸エステル；およびスチレン系高分子化合物を含んでなる。
【００３６】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であるアミノ基を有する高分子化合物；多価アルコール脂肪酸エステル；多価アルコール；多価カルボン酸エステル；および、スチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体であるスチレン系高分子化合物を含んでなる。
【００３７】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であるアミノ基を有する高分子化合物；多価アルコール脂肪酸エステル；多価アルコール；２〜６価カルボン酸エステルである多価カルボン酸エステル；および、スチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体であるスチレン系高分子化合物を含んでなる。
【００３８】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であるアミノ基を有する高分子化合物；多価アルコール脂肪酸エステル；糖アルコールまたはグリコールである多価アルコール；２〜６価カルボン酸エステルである多価カルボン酸エステル；および、スチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体であるスチレン系高分子化合物を含んでなる。
【００３９】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であるアミノ基を有する高分子化合物；糖アルコール脂肪酸エステルまたはグリコール脂肪酸エステルである多価アルコール脂肪酸エステル；糖アルコールまたはグリコールである多価アルコール；２〜６価カルボン酸エステルである多価カルボン酸エステル；および、スチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体を含んでなる。
【００４０】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩；メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーであるアミノ基を有する高分子化合物；糖アルコール脂肪酸エステルである多価アルコール脂肪酸エステル；グリセリンまたはグリコールである多価アルコール；セバシン酸エステルまたはクエン酸エステルである多価カルボン酸エステル；およびスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体であるスチレン系高分子化合物を含んでなる。
【００４１】
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、塩基性抗認知症薬物またはその塩は、好ましくは塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミンまたは塩酸タクリンであり、より好ましくは塩酸ドネペジルである。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、アミノ基を有する高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸アクリル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマーであり、より好ましくはメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、多価アルコール脂肪酸エステルは、好ましくは糖アルコール脂肪酸エステルであり、より好ましくはソルビタン脂肪酸エステルである。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、多価アルコールは、好ましくは、グリセリンまたはグリコールであり、より好ましくはグリセリンである。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、多価カルボン酸エステルは、好ましくは２〜６価カルボン酸エステルであり、より好ましくは２〜３価カルボン酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、さらに好ましくはセバシン酸エステルまたはクエン酸エステルである。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、スチレン系高分子化合物は、好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体であり、より好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合である。
【００４２】
また、本発明における薬物含有層の厚さは、薬物量等を勘案して当業者により適宜決定されるが、例えば、５０〜１５０μｍとすることができる。なお、上述の薬物含有層はそのまま患者の皮膚に適用することもでき、本発明にはかかる態様も包含される。
【００４３】
固定手段
本発明による経皮吸収製剤の薬物含有層は、そのまま経皮吸収製剤として利用してもよいが、薬物含有層の固定手段を含んでなることが好ましい。
【００４４】
以下、本発明による経皮吸収製剤の好ましい態様を模式図によって説明する。
図１は、本発明による経皮吸収製剤の一実施形態を表す断面図である。
図１Ａに示される通り、経皮吸収製剤は、皮膚側から順に、薬物含有層４、および支持体層３から構成される積層体と、積層体を皮膚上に固定しうる固定手段（１，２）とを備えている。
【００４５】
また、固定手段（１，２）は、積層体を被覆するカバー層１と、カバー層１を皮膚に粘着させる粘着層２とを含んでなる。カバー層１は、積層体の皮膚接触面以外の部分を被覆することができるように構成されている。また、粘着層２は、カバー層１の皮膚側に配置されている。また、図１Ｂは、経皮吸収製剤の皮膚接触面を示しており、粘着層２は、薬物含有層４の周縁部・端部に配置されており、皮膚と粘着することにより、経皮吸収製剤を皮膚上に固定しうる。このような構成は、経皮吸収製剤の皮膚への粘着安定性を維持する上で有利である。
なお、薬物含有層は、そのまま皮膚に接触してもよいし、あるいは、薬物含有層の皮膚側の片面の一部には、薬物透過性を調節するための薬物透過性高分子膜を設置してもよく、本発明にはかかる態様も包含される。
【００４６】
また、粘着層は、皮膚と経皮吸収製剤を接着しうる生体適合性材料であれば特に限定されないが、好ましくはポリアクリレート、ポリジメチルシロキサン、ポリイソブチレンまたはそれらの組み合わせ等である。さらに、粘着層の構成材料には、例えば、公知のタッキファイヤー等を適宜加えてもよい。上述の材料は、薬物透過性膜の表面に添加する補助粘着剤としても用いることができる。
また、粘着層の皮膚への接触面積は、薬物透過性膜の面積、投与期間等、貼付部位等を勘案して適宜決定することができる。
【００４７】
また、薬物透過性高分子膜は、薬物の皮膚への放出を制御しうる限り限定されないが、好ましくは薬物を透過しうる孔を有する微孔質膜である。薬物透過性高分子膜の構成材料は、特に減礼されないが、ＥＶＡ（エチレン−酢酸ビニル共重合体）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、およびそれらの組み合わせ等が挙げられる。
【００４８】
また、支持体は、伸縮性であっても非伸縮性であってもよい。支持体を構成する具体的な材料としては、薬剤含有層を他の部材から隔離しうる限り特に限定されず、例えば、織布、不織布、PET（ポリエチレンテレフタレート）、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエチレンまたはそれらの複合素材等が挙げられる。
また、カバーは、例えば、支持体と同様の材料を用いることができる。
【００４９】
製造方法
本発明による経皮吸収製剤の好ましい製造方法としては、以下の通りである。
まず、本発明による薬物含有層の構成成分を溶媒中で適宜混合し、溶媒中に構成成分を含む混合液を調整する。次に、この混合液を膏体溶液として用い、ライナー上に塗布する。次に、膏体溶液を６０〜１２０℃程度で乾燥させて薬物含有層を得、所望により、その上に支持体層をラミネートし、積層体を得る。次に、片面に粘着層が配置されたカバーを用意する。次に、カバーの粘着層側の片面と、積層体の支持体層側の片面とを張り合わせ、経皮吸収製剤を得る。なお、この際、粘着層が薬物透過性膜の皮膚側の片面の周縁部または端部を被覆するように、粘着層およびカバーのサイズを予め調整する。
【００５０】
上記製造方法において、薬物含有層および粘着層を調製する際に用いられる溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。
【００５１】
用途
本発明による経皮吸収製剤は、抗認知症薬物を安定かつ効率的に生体に投与しうる。よって、経皮吸収製剤の貼付期間は、好ましくは３〜７日間、より好ましくは1週間程度である。もっとも、薬物の投与計画は、薬物の種類、患者の症状、投与期間、製剤のサイズ等に応じ、当業者によって適宜決定してもよい。
【００５２】
治療方法
本発明による経皮吸収製剤によれば、1週間程度の長期間であっても、抗認知症薬物を安定して効率的に経皮的に投与することができ、症状が進行した患者においても認知症を効果的に治療することが可能となる。したがって、本発明の別の態様によれば、上記経皮吸収製剤を、生体の皮膚に1週間に1回貼付することを含んでなる認知症の治療方法が提供される。また、1週間に1回貼付の場合、本発明の経皮吸収製剤は、好ましくは抗認知症治療薬物を２１ mg〜７０ mg／週で投与する。
【００５３】
また、上記生体としては、例えば、ウサギ、イヌまたはヒト等が挙げられるが、好ましくはヒトである。
【実施例】
【００５４】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００５５】
実施例１
薬物含有層の調製
塩酸ドネペジル、オイドラギット（登録商標）Ｅ 100、クエン酸トリエチル、グリセリン、およびSML(ソルビタンモノラウレート）を上記処方の割合で用意し、これらを適量のトルエン中で混合、撹拌した。得られた混合液に、SIS（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、Kraton （登録商標）D1111K、Kraton社製)を下記の処方の割合で加え、膏体溶液を得た。
【００５６】
【表１】
【００５７】
上記膏体溶液を、ポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗工し、７０℃１５分間乾燥させ、薬物含有層を得た。乾燥後の薬物含有層の量は１００ｇ／ｍ２となるように調整した。
次に、薬物含有層のライナーと反対側の片面に支持体層(Scotchpak（商標）9732、3M製)をラミネートした。その後、薬物含有層からライナーを剥離し、積層体を得た。
【００５８】
固定手段の設置
Duro-Tak（商標） 87-2287（National Starch & Chemical製)をポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗工し、８０℃１５分間乾燥させ、粘着層を得た。乾燥後の粘着層の質量は、１００ｇ／ｍ２とした。次に、ライナーと反対側の粘着層の片面にカバー層（ポリエステル製織布）をラミネートし、固定手段を得た。
次に、固定手段の粘着層上のライナーを剥離し、予め裁断しておいた積層体の支持体層と、固定手段の粘着層とを貼り合わせた。次に、粘着層および薬物含有層により形成される面に、ポリエチレンテレフタレート製ライナーを貼り合わせ、皮膚接触面を整え、裁断を行い、図１と同様の構成の経皮吸収製剤を得た。
【００５９】
比較例１
ＷＯ２００７／１２９４２７号公報に記載に準じて、以下の通り、粘着層、微孔性中間膜、および薬物含有層を有するリザーバー型経皮吸収製剤を調製した。
【００６０】
薬物含有層の調製
SISに代えて、アクリル系高分子化合物(Duro-Tak（登録商標） 387-2516、National Starch & Chemical社製)を用いる以外、実施例１と同様にして、薬物含有層を調製した。
【００６１】
粘着層および経皮吸収製剤の調製
クエン酸トリエチル １２g、ソルビタンモノラウレート ６gおよびアクリル系高分子化合物(Duro-Tak（登録商標）387-2516、National Starch & Chemical社製）２３９．９ｇ（固形分４２．５％）を混合撹拌した。得られた膏体溶液を、その厚さが乾燥後５０μｍとなるようにポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗布した。次に、ライナー上の膏体溶液を７０℃１０分間乾燥させて、所望の厚さの粘着層を形成した。この粘着層上に微孔性ポリプロピレン膜(Celgard（登録商標）2400、Celgard Inc.製)をラミネートした。 次に、上記薬物含有層のライナーを剥離し、それを微孔性ポリプロピレン膜の粘着層と反対側の片面にラミネートし、ＷＯ２００７／１２９４２７号公報に記載される構成と同様の経皮吸収製剤を得た。
【００６２】
試験例１
in vitro ヒト皮膚透過試験
ヒト皮膚の角質層側に実施例1または比較例１の経皮吸収製剤（適用面積４．５ｃｍ２）を貼付し、皮膚表面が約３２℃となるように温水を循環させたフロースルーセル（５ｃｍ２）にセットした。レシーバー液としてはリン酸緩衝生理食塩液(ｐＨ ７．４)を使用し、レシーバー液のサンプリングは、２．５ｍＬ/ｈｒの速さで４時間毎に１６８時間まで行った。サンプリング溶液は、ＨＰＬＣにより薬物量を測定した。そして、４時間あたりの透過速度を算出し、単位面積あたりのフラックス（ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒ）の平均値を決定した。
【００６３】
ヒト皮膚透過試験の結果、フラックス（ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒ）の平均値＋標準誤差（ｎ＝４）の推移は図２に示される通りであった。
また、皮膚透過量(mg/cm2)および最大フラックスJmax(mg/hr/cm2)については、以下の通りであった。
実施例１は、比較例１よりも、皮膚透過量および最大フラックスのいずれも高かった。
【００６４】
【表２】
【００６５】
試験例２
背部を剃毛したウサギ(オス、１０週齢、ｎ＝６)に実施例１または比較例１の経皮吸収製剤３５ｃｍ２を1枚貼付し、１６８時間後に剥離した。経皮吸収製剤を貼付後、２、４、８、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、１７０、１７２、１７４、および１７６時間の時点で採血を行った。得られたドネペジルの血漿中濃度をLC/MS/MSにより測定した。
【００６６】
ドネペジルの血漿中濃度の平均値＋標準偏差の推移は図３に示される通りであった。
また、最高血中濃度Cmax (ng/mL)および1週間のAUC0-１６８ (ng・hr/mL)は、以下の通りであった。実施例１は、比較例１と比較して、Cmax (ng/mL)は４．９７倍であり、ＡＵＣは３．２９倍であった。
【００６７】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗認知症薬物を長期間にわたり安定に投与することを可能とする経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、老齢者の増加に伴いアルツハイマー等の認知症患者も増大し、患者の介護等が社会問題となっている。一方、抗認知症薬物の開発も急速に進み、例えば、塩酸ドネペジルは、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する、アルツハイマー病の治療剤として広く使用されている。従来、これら抗認知症薬物は錠剤等により経口的に投与されることが多かった。薬物を患者等に投与する方法には、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、顆粒剤等の経口投与の他に、注射投与、直腸投与等が知られており、その疾患、薬物の性質に応じて適宜選択されている。
【０００３】
しかしながら、症状が進んだ認知症患者は抗認知症薬物を服用することが困難となる場合が少なくない。したがって、抗認知症薬物を経皮的に投与することは、症状の進んだ患者の場合、服用の困難を回避して長期間連続して薬物を投与することができ、特に有用であると考えられる。
【０００４】
しかし、一般に皮膚は薬物の透過性が低いため、十分に効果を奏する量を皮膚から体内に吸収させることは困難であるとされている。こうした困難を克服するために、従来から抗認知症薬物の経皮吸収製剤が研究されている。
【０００５】
例えば、特開平１１−３１５０１６号公報には、抗認知症性薬物の経皮投与のための軟膏等および直腸投与のための座剤が開示されており、高級アルコールとそのエステル誘導体を含有する基材により、塩酸ドネペジルの経皮吸収性が向上するとされている。
【０００６】
また、ＷＯ０３／０３２９６０号公報には、粘着組成物を含む経皮吸収型認知症治療製剤であって、粘着組成物が有効成分を分散して含み、該有効成分が薬理学的に有効な速度で放出され、かつその皮膚透過速度が少なくとも１時間あたり１．２μｇ／ｃｍ２以上である製剤が開示されている。さらに、実施例においては、有効成分である塩酸ドネペジルと、疎水性高分子であるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、有機酸塩である酢酸ナトリウムとを含んでなる粘着組成物を含む製剤が開示されており、その２４時間の単回投与用製剤のサイズは６０ｃｍ２とされている。
【０００７】
また、経皮製剤においては、その有効成分である薬物が製剤中で析出することなく保持され、皮膚上に安定して配置されていることが必要とされる。そこで、これら機能の向上等を勘案して、経皮吸収製剤およびその材料の検討が行われている。
【０００８】
例えば、特開平１０−１８２４３９号公報には、皮膚または経皮の治療系のための付着−および接合剤であって、第三級もしくは第四級アミノ基を含む（メタ）アクリレート共重合体と、酸性基含有のアクリレート−もしくは（メタ）アクリレートポリマー又は共重合体と、軟化剤とからなる付着−接合剤が開示されている。その実施例における軟化剤として、トリエチルシトレート、およびアセチルトリエチルシトレートが開示されている。
【０００９】
また、ＷＯ０２／３８１３９号公報には、アミノ基を有する高分子化合物、酸付加塩を形成している薬物、およびカルボン酸および／またはその塩を含有する経皮吸収型製剤が開示されている。
【００１０】
また、特開平４−１１７３２３号公報には、粘着基剤および薬物を含む貼付層を支持体上に保持してなる経皮吸収貼付剤において、一定量の酸付加形態にある薬物と、一定量の塩基性窒素を含有し常温で皮膚に粘着性を有しない重合体を含むことを特徴とする経皮吸収貼付剤が開示されている。
【００１１】
また、ＷＯ２００７／１２９４２７号公報には、抗認知症薬物の経皮吸収製剤であって、皮膚に貼付される側から順に、粘着層と、中間膜と、薬物含有層とを少なくとも有してなる、リザーバー型の経皮吸収製剤が開示されている。この経皮吸収製剤の薬物含有層は、抗認知症治療薬物と、アミノ基を有する高分子化合物と、多価アルコールと、一種以上のカルボン酸エステルとを少なくとも含んでなり、その貼付期間は、単回投与であっても長期間に設定をすることができ、1週間程度とすることができることが報告されている。
【００１２】
しかしながら、抗認知症薬物の投与期間を１週間程度に設定した場合、薬物量の増量に伴い製剤の貼付面積は大きくなり、貼付位置が限定され、患者によっては経皮吸収製剤の使用はしばしば困難となる。したがって、１週間程度の長期間用いられる経皮吸収製剤においては、そのサイズを縮小することが必要とされている。また、経皮吸収製剤のサイズ縮小に際しては、所望の治療効果を得るため、薬物の安定な放出能を保持しつつ、貼付面積当たりの薬物放出量を増加することが求められる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特開平１１−３１５０１６号公報
【特許文献２】ＷＯ０３／０３２９６０号公報
【特許文献３】特開平１０−１８２４３９号公報
【特許文献４】ＷＯ０２／３８１３９号公報
【特許文献５】特開平４−１１７３２３号公報
【特許文献６】ＷＯ２００７／１２９４２７号公報
【発明の概要】
【００１４】
本発明者らは、１週間程度の長期間にわたって、安定かつ効率的に、抗認知症薬物を放出しうる、新規経皮吸収製剤を提供することをその目的とする。
【００１５】
そして、本発明による経皮吸収製剤は、抗認知症治療薬物、アミノ基を有する高分子化合物、多価アルコール脂肪酸エステル、多価アルコール、多価カルボン酸エステル、およびスチレン系高分子化合物を含んでなる薬物含有層を含んでなる。
【００１６】
本発明による経皮吸収製剤によれば、1週間程度の長期間にわたり、安定かつ効率的に、抗認知症薬物を放出することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明による経皮吸収製剤の一実施形態を示す。Ａは、経皮吸収製剤の断面図であり、Ｂは経皮吸収製剤の皮膚接触面図である。
【図２】本発明による経皮吸収剤を用いた1週間のin vitroヒト皮膚透過試験の結果を示すグラフである。
【図３】本発明による経皮吸収製剤を単回投与した場合の1週間の抗認知症薬物のウサギ血漿中濃度推移を示すグラフである。
【発明の具体的説明】
【００１８】
定義
本明細書において、「アルキル」とは、直鎖状、分岐状または環状のアルキルを意味すし、好ましくは総炭素数が２〜１８である。
また、本明細書において、「アルコール」とは、直鎖状、分岐状または環状の飽和または不飽和アルコールを意味する。
【００１９】
経皮吸収製剤
本発明による経皮吸収製剤は、上述のように、特定の組成を有する薬物含有層を含んでなる。かかる薬物含有層を有する経皮吸収製剤が、顕著に高い貼付面積当たりの薬物放出量示すとともに、1週間程度の長期間にわたり、薬物を安定に放出しうることは意外な事実である。
【００２０】
本発明の抗認知症薬物は、塩基性薬物であることが好ましい。また。本発明の好ましい態様によれば、抗認知症薬物は、含窒素塩基性薬物またはその塩であり、この塩は薬理学上許容される塩であれば特に限定されず、例えば、塩酸塩、酒石酸塩、臭化水素酸塩などが挙げられる。
さらに、上記塩基性薬物またはその塩は、好ましくは塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミンまたは塩酸タクリンであり、より好ましくは塩酸ドネペジルである。
【００２１】
また、薬物含有層における抗認知症薬物の含量は、例えば、０．５〜５０質量％とすることができるが、長期投与を勘案すれば、好ましくは１０〜４０質量％であり、より好ましくは１５〜３５質量％である。このように、高用量まで薬物を含有しうる薬物含有層は、実際の使用に適した大きさの経皮吸収製剤を製造する上で有利である。
【００２２】
また、薬物含有層における、アミノ基を有する高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成されるコポリマーである。かかるコポリマーは、薬物を安定に保持し、かつ良好な薬物のフラックスを実現する上で有利である。
【００２３】
さらに、アミノ基を有する高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸アクリル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマーであり、より好ましくは、（メタ）アクリル酸ジＣ１〜２アルキルアミノＣ１〜２アルキルと、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜４アルキル、および（メタ）アクリル酸モノヒドロキシＣ２〜４アルキルをモノマー単位して含んでなるコポリマーであり、さらに好ましくは（メタ）アクリル酸メチル・（メタ）アクリル酸ブチル・（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーであり、さらに好ましくはメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである。かかるメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーは、例えば、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００（デグサ社）として市販されている。
【００２４】
また、上記アミノ基を有する高分子化合物において、モノマー単位のモル比、分子量等は、当業者が適宜調節することが可能である。
【００２５】
また、薬物含有層におけるアミノ基を有する高分子化合物の含量は、好ましくは５〜３０質量％であり、より好ましくは１０〜２５質量％である。
【００２６】
上記多価カルボン酸エステルは、好ましくは２〜６価カルボン酸エステルであり、２〜３価カルボン酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、より好ましくは２〜３価カルボン酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、さらに好ましくは２〜３価カルボン酸Ｃ１〜３アルキルエステルであり、さらに好ましくはクエン酸トリＣ１〜３アルキルエステルまたはセバシン酸ジＣ１〜３アルキルエステルであり、さらに好ましくはクエン酸トリエチルまたはセバシン酸ジエチルである。
【００２７】
また、薬物含有層における多価カルボン酸エステルの含量は、好ましくは１〜１０質量％であり、より好ましくは２〜５質量％である。
【００２８】
また、多価アルコールは、好ましくは糖アルコールまたはグリコールであり、より好ましくはグリセリンまたはグリコールであり、さらに好ましくは、トリトール、ペンチトール、ヘキシトールおよびグリコールからなる群から選択される少なくとも一つのものである。より具体的には、多価アルコールは、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、d-ソルビトール、キシリトール、マンニトール、ポリエチレングリコールおよびこれらの組み合わせから選択されるものであり、より好ましくはグリセリンである。
【００２９】
また、薬物含有層における多価アルコールの含有量は、好ましくは１〜１０質量％であり、より好ましくは３〜１０質量％である。
【００３０】
また、多価アルコール脂肪酸エステルは、好ましくは糖アルコール脂肪酸エステルまたはグリコール脂肪酸エステルであり、より好ましくはソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも一つのものであり、さら好ましくはソルビタン脂肪酸エステルである。
より具体例には、多価アルコール脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタンまたはトリステアリン酸ソルビタン等が挙げられるが、好ましくはモノラウリン酸ソルビタンである。
【００３１】
また、薬物含有層における多価アルコール脂肪酸エステルの含有量は、好ましくは３〜１５質量％であり、より好ましくは３〜１０質量％である。
【００３２】
また、スチレン系高分子化合物は、薬物の放出および保持を妨げない限り特に限定されないが、好ましくはスチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体であり、より好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体であり、さらに好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体である。
【００３３】
また、スチレン系高分子化合物において、モノマー単位のモル比、分子量等は当業者によって適宜調節される。
【００３４】
また、薬物含有層におけるスチレン系高分子化合物の含量は、好ましくは５〜６０質量％であり、より好ましくは１５〜５０質量％である。
【００３５】
組み合わせ
本発明における薬物含有層は、上記のような構成成分およびその量を用いる限り、適宜組み合わせて形成することができる。
そして、本発明の好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩；（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体である、アミノ基を有する高分子化合物；多価アルコール脂肪酸エステル；多価アルコール；多価カルボン酸エステル；およびスチレン系高分子化合物を含んでなる。
【００３６】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であるアミノ基を有する高分子化合物；多価アルコール脂肪酸エステル；多価アルコール；多価カルボン酸エステル；および、スチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体であるスチレン系高分子化合物を含んでなる。
【００３７】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であるアミノ基を有する高分子化合物；多価アルコール脂肪酸エステル；多価アルコール；２〜６価カルボン酸エステルである多価カルボン酸エステル；および、スチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体であるスチレン系高分子化合物を含んでなる。
【００３８】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であるアミノ基を有する高分子化合物；多価アルコール脂肪酸エステル；糖アルコールまたはグリコールである多価アルコール；２〜６価カルボン酸エステルである多価カルボン酸エステル；および、スチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体であるスチレン系高分子化合物を含んでなる。
【００３９】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であるアミノ基を有する高分子化合物；糖アルコール脂肪酸エステルまたはグリコール脂肪酸エステルである多価アルコール脂肪酸エステル；糖アルコールまたはグリコールである多価アルコール；２〜６価カルボン酸エステルである多価カルボン酸エステル；および、スチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体を含んでなる。
【００４０】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩；メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーであるアミノ基を有する高分子化合物；糖アルコール脂肪酸エステルである多価アルコール脂肪酸エステル；グリセリンまたはグリコールである多価アルコール；セバシン酸エステルまたはクエン酸エステルである多価カルボン酸エステル；およびスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体であるスチレン系高分子化合物を含んでなる。
【００４１】
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、塩基性抗認知症薬物またはその塩は、好ましくは塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミンまたは塩酸タクリンであり、より好ましくは塩酸ドネペジルである。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、アミノ基を有する高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸アクリル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマーであり、より好ましくはメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、多価アルコール脂肪酸エステルは、好ましくは糖アルコール脂肪酸エステルであり、より好ましくはソルビタン脂肪酸エステルである。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、多価アルコールは、好ましくは、グリセリンまたはグリコールであり、より好ましくはグリセリンである。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、多価カルボン酸エステルは、好ましくは２〜６価カルボン酸エステルであり、より好ましくは２〜３価カルボン酸Ｃ１〜６アルキルエステルであり、さらに好ましくはセバシン酸エステルまたはクエン酸エステルである。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、スチレン系高分子化合物は、好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体であり、より好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合である。
【００４２】
また、本発明における薬物含有層の厚さは、薬物量等を勘案して当業者により適宜決定されるが、例えば、５０〜１５０μｍとすることができる。なお、上述の薬物含有層はそのまま患者の皮膚に適用することもでき、本発明にはかかる態様も包含される。
【００４３】
固定手段
本発明による経皮吸収製剤の薬物含有層は、そのまま経皮吸収製剤として利用してもよいが、薬物含有層の固定手段を含んでなることが好ましい。
【００４４】
以下、本発明による経皮吸収製剤の好ましい態様を模式図によって説明する。
図１は、本発明による経皮吸収製剤の一実施形態を表す断面図である。
図１Ａに示される通り、経皮吸収製剤は、皮膚側から順に、薬物含有層４、および支持体層３から構成される積層体と、積層体を皮膚上に固定しうる固定手段（１，２）とを備えている。
【００４５】
また、固定手段（１，２）は、積層体を被覆するカバー層１と、カバー層１を皮膚に粘着させる粘着層２とを含んでなる。カバー層１は、積層体の皮膚接触面以外の部分を被覆することができるように構成されている。また、粘着層２は、カバー層１の皮膚側に配置されている。また、図１Ｂは、経皮吸収製剤の皮膚接触面を示しており、粘着層２は、薬物含有層４の周縁部・端部に配置されており、皮膚と粘着することにより、経皮吸収製剤を皮膚上に固定しうる。このような構成は、経皮吸収製剤の皮膚への粘着安定性を維持する上で有利である。
なお、薬物含有層は、そのまま皮膚に接触してもよいし、あるいは、薬物含有層の皮膚側の片面の一部には、薬物透過性を調節するための薬物透過性高分子膜を設置してもよく、本発明にはかかる態様も包含される。
【００４６】
また、粘着層は、皮膚と経皮吸収製剤を接着しうる生体適合性材料であれば特に限定されないが、好ましくはポリアクリレート、ポリジメチルシロキサン、ポリイソブチレンまたはそれらの組み合わせ等である。さらに、粘着層の構成材料には、例えば、公知のタッキファイヤー等を適宜加えてもよい。上述の材料は、薬物透過性膜の表面に添加する補助粘着剤としても用いることができる。
また、粘着層の皮膚への接触面積は、薬物透過性膜の面積、投与期間等、貼付部位等を勘案して適宜決定することができる。
【００４７】
また、薬物透過性高分子膜は、薬物の皮膚への放出を制御しうる限り限定されないが、好ましくは薬物を透過しうる孔を有する微孔質膜である。薬物透過性高分子膜の構成材料は、特に減礼されないが、ＥＶＡ（エチレン−酢酸ビニル共重合体）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、およびそれらの組み合わせ等が挙げられる。
【００４８】
また、支持体は、伸縮性であっても非伸縮性であってもよい。支持体を構成する具体的な材料としては、薬剤含有層を他の部材から隔離しうる限り特に限定されず、例えば、織布、不織布、PET（ポリエチレンテレフタレート）、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエチレンまたはそれらの複合素材等が挙げられる。
また、カバーは、例えば、支持体と同様の材料を用いることができる。
【００４９】
製造方法
本発明による経皮吸収製剤の好ましい製造方法としては、以下の通りである。
まず、本発明による薬物含有層の構成成分を溶媒中で適宜混合し、溶媒中に構成成分を含む混合液を調整する。次に、この混合液を膏体溶液として用い、ライナー上に塗布する。次に、膏体溶液を６０〜１２０℃程度で乾燥させて薬物含有層を得、所望により、その上に支持体層をラミネートし、積層体を得る。次に、片面に粘着層が配置されたカバーを用意する。次に、カバーの粘着層側の片面と、積層体の支持体層側の片面とを張り合わせ、経皮吸収製剤を得る。なお、この際、粘着層が薬物透過性膜の皮膚側の片面の周縁部または端部を被覆するように、粘着層およびカバーのサイズを予め調整する。
【００５０】
上記製造方法において、薬物含有層および粘着層を調製する際に用いられる溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。
【００５１】
用途
本発明による経皮吸収製剤は、抗認知症薬物を安定かつ効率的に生体に投与しうる。よって、経皮吸収製剤の貼付期間は、好ましくは３〜７日間、より好ましくは1週間程度である。もっとも、薬物の投与計画は、薬物の種類、患者の症状、投与期間、製剤のサイズ等に応じ、当業者によって適宜決定してもよい。
【００５２】
治療方法
本発明による経皮吸収製剤によれば、1週間程度の長期間であっても、抗認知症薬物を安定して効率的に経皮的に投与することができ、症状が進行した患者においても認知症を効果的に治療することが可能となる。したがって、本発明の別の態様によれば、上記経皮吸収製剤を、生体の皮膚に1週間に1回貼付することを含んでなる認知症の治療方法が提供される。また、1週間に1回貼付の場合、本発明の経皮吸収製剤は、好ましくは抗認知症治療薬物を２１ mg〜７０ mg／週で投与する。
【００５３】
また、上記生体としては、例えば、ウサギ、イヌまたはヒト等が挙げられるが、好ましくはヒトである。
【実施例】
【００５４】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００５５】
実施例１
薬物含有層の調製
塩酸ドネペジル、オイドラギット（登録商標）Ｅ 100、クエン酸トリエチル、グリセリン、およびSML(ソルビタンモノラウレート）を上記処方の割合で用意し、これらを適量のトルエン中で混合、撹拌した。得られた混合液に、SIS（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、Kraton （登録商標）D1111K、Kraton社製)を下記の処方の割合で加え、膏体溶液を得た。
【００５６】
【表１】
【００５７】
上記膏体溶液を、ポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗工し、７０℃１５分間乾燥させ、薬物含有層を得た。乾燥後の薬物含有層の量は１００ｇ／ｍ２となるように調整した。
次に、薬物含有層のライナーと反対側の片面に支持体層(Scotchpak（商標）9732、3M製)をラミネートした。その後、薬物含有層からライナーを剥離し、積層体を得た。
【００５８】
固定手段の設置
Duro-Tak（商標） 87-2287（National Starch & Chemical製)をポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗工し、８０℃１５分間乾燥させ、粘着層を得た。乾燥後の粘着層の質量は、１００ｇ／ｍ２とした。次に、ライナーと反対側の粘着層の片面にカバー層（ポリエステル製織布）をラミネートし、固定手段を得た。
次に、固定手段の粘着層上のライナーを剥離し、予め裁断しておいた積層体の支持体層と、固定手段の粘着層とを貼り合わせた。次に、粘着層および薬物含有層により形成される面に、ポリエチレンテレフタレート製ライナーを貼り合わせ、皮膚接触面を整え、裁断を行い、図１と同様の構成の経皮吸収製剤を得た。
【００５９】
比較例１
ＷＯ２００７／１２９４２７号公報に記載に準じて、以下の通り、粘着層、微孔性中間膜、および薬物含有層を有するリザーバー型経皮吸収製剤を調製した。
【００６０】
薬物含有層の調製
SISに代えて、アクリル系高分子化合物(Duro-Tak（登録商標） 387-2516、National Starch & Chemical社製)を用いる以外、実施例１と同様にして、薬物含有層を調製した。
【００６１】
粘着層および経皮吸収製剤の調製
クエン酸トリエチル １２g、ソルビタンモノラウレート ６gおよびアクリル系高分子化合物(Duro-Tak（登録商標）387-2516、National Starch & Chemical社製）２３９．９ｇ（固形分４２．５％）を混合撹拌した。得られた膏体溶液を、その厚さが乾燥後５０μｍとなるようにポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗布した。次に、ライナー上の膏体溶液を７０℃１０分間乾燥させて、所望の厚さの粘着層を形成した。この粘着層上に微孔性ポリプロピレン膜(Celgard（登録商標）2400、Celgard Inc.製)をラミネートした。 次に、上記薬物含有層のライナーを剥離し、それを微孔性ポリプロピレン膜の粘着層と反対側の片面にラミネートし、ＷＯ２００７／１２９４２７号公報に記載される構成と同様の経皮吸収製剤を得た。
【００６２】
試験例１
in vitro ヒト皮膚透過試験
ヒト皮膚の角質層側に実施例1または比較例１の経皮吸収製剤（適用面積４．５ｃｍ２）を貼付し、皮膚表面が約３２℃となるように温水を循環させたフロースルーセル（５ｃｍ２）にセットした。レシーバー液としてはリン酸緩衝生理食塩液(ｐＨ ７．４)を使用し、レシーバー液のサンプリングは、２．５ｍＬ/ｈｒの速さで４時間毎に１６８時間まで行った。サンプリング溶液は、ＨＰＬＣにより薬物量を測定した。そして、４時間あたりの透過速度を算出し、単位面積あたりのフラックス（ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒ）の平均値を決定した。
【００６３】
ヒト皮膚透過試験の結果、フラックス（ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒ）の平均値＋標準誤差（ｎ＝４）の推移は図２に示される通りであった。
また、皮膚透過量(mg/cm2)および最大フラックスJmax(mg/hr/cm2)については、以下の通りであった。
実施例１は、比較例１よりも、皮膚透過量および最大フラックスのいずれも高かった。
【００６４】
【表２】
【００６５】
試験例２
背部を剃毛したウサギ(オス、１０週齢、ｎ＝６)に実施例１または比較例１の経皮吸収製剤３５ｃｍ２を1枚貼付し、１６８時間後に剥離した。経皮吸収製剤を貼付後、２、４、８、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、１７０、１７２、１７４、および１７６時間の時点で採血を行った。得られたドネペジルの血漿中濃度をLC/MS/MSにより測定した。
【００６６】
ドネペジルの血漿中濃度の平均値＋標準偏差の推移は図３に示される通りであった。
また、最高血中濃度Cmax (ng/mL)および1週間のAUC0-１６８ (ng・hr/mL)は、以下の通りであった。実施例１は、比較例１と比較して、Cmax (ng/mL)は４．９７倍であり、ＡＵＣは３．２９倍であった。
【００６７】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗認知症治療薬物、アミノ基を有する高分子化合物、多価アルコール脂肪酸エステル、多価アルコール、多価カルボン酸エステル、およびスチレン系高分子化合物を含んでなる薬物含有層を含んでなる、抗認知症薬物の経皮吸収製剤。
【請求項２】
ヒトに対して1週間に1回貼付するための、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
２１ｍｇ〜７０ｍg／週の抗認知症治療薬物を経皮投与するための、請求項２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】
前記抗認知症薬物が塩基性薬物またはその塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
前記抗認知症薬物が、塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミンまたは塩酸タクリンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
前記アミノ基を有する高分子化合物が、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】
前記アミノ基を有する高分子化合物が、（メタ）アクリル酸アクリル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマーである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
前記多価カルボン酸エステルが２〜６価カルボン酸エステルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項９】
前記多価カルボン酸エステルが、セバシン酸エステルまたはクエン酸エステルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１０】
前記多価アルコールが、糖アルコールまたはグリコールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１１】
前記多価アルコールが、グリセリンまたはグリコールである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１２】
前記多価アルコール脂肪酸エステルが、糖アルコール脂肪酸エステルまたはグリコール脂肪酸エステルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１３】
前記多価アルコール脂肪酸エステルが糖アルコール脂肪酸エステルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１４】
前記スチレン系高分子化合物が、スチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１５】
前記スチレン系高分子化合物が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１６】
皮膚側から順に、前記薬物含有層および支持体層を含んでなる積層体と、
該積層体を皮膚上に固定しうる固定手段と
を含んでなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１】
抗認知症治療薬物、アミノ基を有する高分子化合物、多価アルコール脂肪酸エステル、多価アルコール、多価カルボン酸エステル、およびスチレン系高分子化合物を含んでなる薬物含有層を含んでなる、抗認知症薬物の経皮吸収製剤。
【請求項２】
ヒトに対して1週間に1回貼付するための、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
２１ｍｇ〜７０ｍg／週の抗認知症治療薬物を経皮投与するための、請求項２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】
前記抗認知症薬物が塩基性薬物またはその塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
前記抗認知症薬物が、塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミンまたは塩酸タクリンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
前記アミノ基を有する高分子化合物が、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】
前記アミノ基を有する高分子化合物が、（メタ）アクリル酸アクリル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマーである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
前記多価カルボン酸エステルが２〜６価カルボン酸エステルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項９】
前記多価カルボン酸エステルが、セバシン酸エステルまたはクエン酸エステルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１０】
前記多価アルコールが、糖アルコールまたはグリコールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１１】
前記多価アルコールが、グリセリンまたはグリコールである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１２】
前記多価アルコール脂肪酸エステルが、糖アルコール脂肪酸エステルまたはグリコール脂肪酸エステルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１３】
前記多価アルコール脂肪酸エステルが糖アルコール脂肪酸エステルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１４】
前記スチレン系高分子化合物が、スチレンと、炭素原子２〜８個の重合可能なアルケンとの共重合体である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１５】
前記スチレン系高分子化合物が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１６】
皮膚側から順に、前記薬物含有層および支持体層を含んでなる積層体と、
該積層体を皮膚上に固定しうる固定手段と
を含んでなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１２−２３６７７３（Ｐ２０１２−２３６７７３Ａ）
【公開日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２８５４６６（Ｐ２００９−２８５４６６）
【出願日】平成２１年１２月１６日（２００９．１２．１６）
【出願人】（５０４３３６１５７）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１６日（２００９．１２．１６）
【出願人】（５０４３３６１５７）
【Ｆターム（参考）】
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