抗高血圧剤としての二重作用性ベンゾイミダゾール誘導体およびその使用
本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａｒ、ｒ、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ５〜７は、明細書に定義されている通りである）、または薬学的に許容されるその塩を有する化合物に関する。これらの化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン阻害活性を有する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物の使用方法、ならびにこのような化合物を調製するための工程および中間体に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化６８】
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
ｒは、０、１または２であり、
Ａｒは、
【化６９】
から選択されるアリール基であり、
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化７０】
から選択され、
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化７１】
であり、
Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になり、Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリール、または−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールであり、Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、あるいは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり、Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
各Ｒ２は、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、および−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ２ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ２ｂ、または−ＮＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜１アルキレンアリールであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜１アルキレンアリールであり、
Ｒ２’は、ＨおよびＲ２から選択され、
Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され、Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、またはアリールであり、
Ｘは、−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、前記アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−ＯＣ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリール、または−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａｂは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリール、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり、Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【化７２】
であり、
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ１〜３アルキレンアリールであり、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になり、Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり、Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ５ｊは、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈであり、またはＲ６と一緒になって−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し、
−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｘ中のアルキレン部分中の各炭素原子は、１個または複数のＲ４ｂ基で任意選択で置換されており、Ｘ中の１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基で置き換えられていてもよく、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンまたはフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ〜４ｄ、およびＲ５〜６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されており、
Ａｒ中の各環、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ５〜６中の各アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換されている、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ｒが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、
【化７３】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化７４】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＣＯＯＨまたはテトラゾール−５−イルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化７５】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０であり、またはｎが１であり、Ｒ２が−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２’が、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａであり、Ｒ２ａが、−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、−Ｃ１〜１０アルキルまたは−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂであり、Ｒ３ｂが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、−Ｃ１〜２アルキレン−であり、前記アルキレン中の１個の−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、Ｒ４ａが、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨであり、Ｒ５ａが、Ｈであり、Ｒ５ｂが、−ＯＨであり、Ｒ５ｃが、Ｈであり、Ｒ５ｄが、Ｈであり、Ｒ５ｅが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊであり、Ｒ５ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ｂが、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｅが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【化７６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化７７】
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化７８】
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化７９】
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化８０】
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒが、１個のフルオロ原子で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
【化８１】
から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式
【化８２】
を有し、式中、Ａｒは、
【化８３】
から選択されるアリール基であり、
Ｒ１は、−ＣＯＯＨおよびテトラゾール−５−イルから選択され、ｎは０であり、またはｎは１であり、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２’は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキルおよび−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｈから選択され、Ｘは、−Ｃ１〜２アルキレン−であり、前記アルキレン中の１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜３アルキレンアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
【化８４】
から選択される式を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
利尿剤、β１アドレナリン受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、バソプレシン受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せを含む群から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、該方法は、
【化８５】
から選択される化合物またはその塩を脱保護することを含み、
式中、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり、Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され、Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ３から選択され、Ｐ２は、カルボキシ保護基であり、Ｐ３は、チオール保護基であり、Ｐ４は、テトラゾール保護基であり、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり、Ｐ６は、スルホンアミド保護基であり、Ｐ７は、ホスフェート保護基またはホスフィネート保護基である、
方法。
【請求項２７】
【化８６】
を含む群から選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩の合成において有用な中間体であって、
式中、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり、Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され、Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ３から選択され、Ｐ２は、カルボキシ保護基であり、Ｐ３は、チオール保護基であり、Ｐ４は、テトラゾール保護基であり、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり、Ｐ６は、スルホンアミド保護基であり、Ｐ７は、ホスフェート保護基またはホスフィネート保護基である、
中間体。
【請求項２８】
治療においてまたは医薬として使用するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
医薬の製造のための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
前記医薬が高血圧または心不全の治療のために有用な、請求項２９に記載の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化６８】
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
ｒは、０、１または２であり、
Ａｒは、
【化６９】
から選択されるアリール基であり、
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化７０】
から選択され、
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化７１】
であり、
Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になり、Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリール、または−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールであり、Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、あるいは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり、Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
各Ｒ２は、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、および−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ２ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ２ｂ、または−ＮＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜１アルキレンアリールであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜１アルキレンアリールであり、
Ｒ２’は、ＨおよびＲ２から選択され、
Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され、Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、またはアリールであり、
Ｘは、−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、前記アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−ＯＣ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリール、または−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａｂは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリール、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり、Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【化７２】
であり、
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ１〜３アルキレンアリールであり、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になり、Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり、Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ５ｊは、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈであり、またはＲ６と一緒になって−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し、
−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｘ中のアルキレン部分中の各炭素原子は、１個または複数のＲ４ｂ基で任意選択で置換されており、Ｘ中の１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基で置き換えられていてもよく、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンまたはフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ〜４ｄ、およびＲ５〜６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されており、
Ａｒ中の各環、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ５〜６中の各アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換されている、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ｒが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、
【化７３】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化７４】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＣＯＯＨまたはテトラゾール−５−イルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化７５】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０であり、またはｎが１であり、Ｒ２が−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２’が、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａであり、Ｒ２ａが、−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、−Ｃ１〜１０アルキルまたは−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂであり、Ｒ３ｂが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、−Ｃ１〜２アルキレン−であり、前記アルキレン中の１個の−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、Ｒ４ａが、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨであり、Ｒ５ａが、Ｈであり、Ｒ５ｂが、−ＯＨであり、Ｒ５ｃが、Ｈであり、Ｒ５ｄが、Ｈであり、Ｒ５ｅが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊであり、Ｒ５ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ｂが、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｅが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【化７６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化７７】
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化７８】
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化７９】
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化８０】
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒが、１個のフルオロ原子で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
【化８１】
から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式
【化８２】
を有し、式中、Ａｒは、
【化８３】
から選択されるアリール基であり、
Ｒ１は、−ＣＯＯＨおよびテトラゾール−５−イルから選択され、ｎは０であり、またはｎは１であり、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２’は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキルおよび−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｈから選択され、Ｘは、−Ｃ１〜２アルキレン−であり、前記アルキレン中の１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜３アルキレンアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
【化８４】
から選択される式を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
利尿剤、β１アドレナリン受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、バソプレシン受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せを含む群から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、該方法は、
【化８５】
から選択される化合物またはその塩を脱保護することを含み、
式中、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり、Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され、Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ３から選択され、Ｐ２は、カルボキシ保護基であり、Ｐ３は、チオール保護基であり、Ｐ４は、テトラゾール保護基であり、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり、Ｐ６は、スルホンアミド保護基であり、Ｐ７は、ホスフェート保護基またはホスフィネート保護基である、
方法。
【請求項２７】
【化８６】
を含む群から選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩の合成において有用な中間体であって、
式中、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり、Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され、Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ３から選択され、Ｐ２は、カルボキシ保護基であり、Ｐ３は、チオール保護基であり、Ｐ４は、テトラゾール保護基であり、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり、Ｐ６は、スルホンアミド保護基であり、Ｐ７は、ホスフェート保護基またはホスフィネート保護基である、
中間体。
【請求項２８】
治療においてまたは医薬として使用するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
医薬の製造のための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
前記医薬が高血圧または心不全の治療のために有用な、請求項２９に記載の使用。
【公表番号】特表２０１１−５０６４５９（Ｐ２０１１−５０６４５９Ａ）
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３８０８０（Ｐ２０１０−５３８０８０）
【出願日】平成２０年１２月８日（２００８．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８５８６８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７６２８８
【国際公開日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月８日（２００８．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８５８６８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７６２８８
【国際公開日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
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