説明

抗B7H4モノクローナル抗体−薬物コンジュゲートおよび使用方法

本開示は、B7H4と高い親和性で特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体を提供する。本開示の抗体をコードする核酸分子、本開示の抗体を発現させるための発現ベクター、宿主細胞および方法も提供され、本開示の抗体を含む、抗体-薬物コンジュゲートを含む免疫コンジュゲート、二重特異性分子および薬学的組成物も提供される。本開示はまた、癌を治療するための方法も提供する。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を含む抗体-パートナー分子コンジュゲート(antibody-partner molecule conjugate)であって、前記抗体がヒトB7-H4と結合し、かつ前記抗体-パートナー分子コンジュゲートが以下の特性のうち少なくとも1つを呈する、抗体-パートナー分子コンジュゲート:
(a)ヒトB7-H4と1×10-8 Mまたはそれ未満の親和性で結合する;または
(b)細胞毒とコンジュゲートされた時にインビボでB7-H4発現細胞の増殖を阻害する。
【請求項2】
抗体が特性(a)および(b)の両方を呈する、請求項1記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート。
【請求項3】
ヒトB7-H4と5×10-9 Mまたはそれ未満の親和性で結合する、請求項1記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート。
【請求項4】
参照抗体によって認識されるヒトB7-H4上のエピトープと結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を含む抗体-パートナー分子コンジュゲートであって、参照抗体が以下を含む、抗体-パートナー分子コンジュゲート:
(a)SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
(c)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(e)SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項5】
参照抗体が以下を含む、請求項4記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート:
SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項6】
参照抗体が以下を含む、請求項4記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート:
SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項7】
参照抗体が以下を含む、請求項4記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート:
SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項8】
参照抗体が以下を含む、請求項4記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート:
SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項9】
参照抗体が以下を含む、請求項4記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート:
SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項10】
(a)SEQ ID NO:11を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:16を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:26を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:31を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:36を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート。
【請求項11】
(a)SEQ ID NO:12を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:17を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:22を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:27を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:32を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:37を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート。
【請求項12】
(a)SEQ ID NO:13を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:18を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:28を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:33を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:38を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート。
【請求項13】
(a)SEQ ID NO:14を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:24を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:29を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:34を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:39を含む軽鎖可変領域CDR3、
を含む、請求項1記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート。
【請求項14】
(a)SEQ ID NO:15を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:20を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:25を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:30を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:35を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:40を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート。
【請求項15】
(a)SEQ ID NO:1〜5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:6〜10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を含む抗体-パートナー分子コンジュゲートであって、前記抗体がヒトB7-H4タンパク質と特異的に結合する、抗体-パートナー分子コンジュゲート。
【請求項16】
抗体またはその抗原結合部分が以下を含む、請求項15記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート:
(a)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項17】
抗体またはその抗原結合部分が以下を含む、請求項15記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート:
(a)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項18】
抗体またはその抗原結合部分が以下を含む、請求項15記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート:
(a)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項19】
抗体またはその抗原結合部分が以下を含む、請求項15記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート:
(a)SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項20】
抗体またはその抗原結合部分が以下を含む、請求項15記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート:
(a)SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項21】
請求項1記載の抗体-パートナー分子コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項22】
パートナー分子が治療剤である、請求項1記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート。
【請求項23】
請求項22記載の抗体-パートナー分子コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項24】
治療剤が細胞毒である、請求項22記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート。
【請求項25】
請求項24記載の抗体-パートナー分子コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項26】
治療剤が放射性同位体である、請求項22記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート。
【請求項27】
請求項17記載の抗体-パートナー分子コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項28】
B7-H4を発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、B7-H4を発現する腫瘍細胞を、請求項1記載の抗体-パートナー分子コンジュゲートと、B7-H4腫瘍細胞の増殖が阻害されるように接触させる段階を含む、方法。
【請求項29】
B7-H4を発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、B7-H4を発現する腫瘍細胞を、請求項22記載の抗体-パートナー分子コンジュゲートと、B7-H4腫瘍細胞の増殖が阻害されるように接触させる段階を含む、方法。
【請求項30】
治療剤が細胞毒である、請求項29記載の方法。
【請求項31】
B7-H4を発現する腫瘍細胞が、前立腺癌または膀胱癌の腫瘍細胞である、請求項28記載の方法。
【請求項32】
B7-H4を発現する腫瘍細胞が、前立腺癌および膀胱癌からなる群より選択される癌由来である、請求項28記載の方法。
【請求項33】
対象に対して、請求項1記載の抗体-パートナー分子コンジュゲートを、対象における癌が治療されるように投与する段階を含む、対象における癌を治療する方法。
【請求項34】
対象に対して、請求項22記載の抗体-パートナー分子コンジュゲートを、対象における癌が治療されるように投与する段階を含む、対象における癌を治療する方法。
【請求項35】
治療剤が細胞毒である、請求項34記載の方法。
【請求項36】
癌が前立腺癌または膀胱癌である、請求項34記載の方法。
【請求項37】
癌が前立腺癌および膀胱癌からなる群より選択される、請求項34記載の方法。
【請求項38】
パートナー分子とコンジュゲートされた請求項1記載の抗体を含む抗体-パートナー分子コンジュゲートであって、パートナー分子が化学リンカーによって抗体とコンジュゲートされている、抗体-パートナー分子コンジュゲート。
【請求項39】
化学リンカーがペプチジルリンカー、ヒドラジンリンカーおよびジスルフィドリンカーからなる群より選択される、請求項38記載の抗体-パートナー分子コンジュゲート。

【図1A】
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【図1B】
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【図2A】
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【図2B】
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【図3A】
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【図3B】
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【図4A】
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【図4B】
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【図5A】
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【図5B】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図22】
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【公表番号】特表2011−505372(P2011−505372A)
【公表日】平成23年2月24日(2011.2.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−536180(P2010−536180)
【出願日】平成20年11月26日(2008.11.26)
【国際出願番号】PCT/US2008/084923
【国際公開番号】WO2009/073533
【国際公開日】平成21年6月11日(2009.6.11)
【出願人】(509054371)ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー (10)
【Fターム(参考)】