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抗EPHB4抗体およびその使用方法
説明

抗EPHB4抗体およびその使用方法

本発明は抗EphB4抗体及びこれらの抗体を含む組成物及びそれらを使用する方法を提供する。EphB4は重要で好都合な治療薬として見出されている。本発明のEphB4結合剤は本明細書に記載する通り、EphB4−EphB4リガンド経路の発現及び/又は活性化に関連する病理学的状態をターゲティングする場合に使用するための重要な治療薬および診断薬を提供する。1つの局面において、本発明は癌、腫瘍及び/又は細胞増殖性障害のような障害の施療的及び/又は予防的治療のための医薬の製造における本発明の抗EphB4抗体の使用を提供する。一部の実施形態においては、障害は神経障害又は神経変性の疾患である。一部の実施形態においては、疾患は脈管形成に関連する病理学的状態である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下:
(a)以下:
(i)配列A1−A11を含むHVR−L1、ここでA1−A11はRASQDVSTAVA(配列番号9)であるもの、
(ii)配列B1−B7を含むHVR−L2、ここでB1−B7はSASFLYS(配列番号11)であるもの、
(iii)配列C1−C9を含むHVR−L3、ここでC1−C9はQESTTTPPT(配列番号15)であるもの、
(iv)配列D1−D10を含むHVR−H1、ここでD1−D10はGFSISNYYLH(配列番号2)であるもの、
(v)配列E1−E18を含むHVR−H2、ここでE1−E18はGGIYLYGSSSEYADSVKG(配列番号4)であるもの、及び、
(vi)配列F1−F17を含むHVR−H3、ここでF1−F17はARGSGLRLGGLDYAMDY(配列番号7)であるもの、
からなる群より選択される超可変領域(HVR)配列少なくとも1、2、3、4又は5つ;及び、
(b)変異体HVR少なくとも1つ、ここで該変異体HVRの配列は配列番号1〜17に示す配列の残基少なくとも1つの修飾を含むもの;
を含む単離された抗EphB抗体。
【請求項2】
HVR−L1変異体が以下の位置:A6(V又はS)、A7(S又はE)、A8(T又はI)、A9(A又はF)及びA10(V又はL)の何れかの組み合わせにおいて1〜5(1、2、3、4又は5)置換を含む請求項1記載の抗体。
【請求項3】
HVR−L2変異体が以下の位置:B4(F又はN)及びB6(Y又はE)の何れかの組み合わせにおいて1〜2(1又は2)置換を含む請求項1記載の抗体。
【請求項4】
HVR−L3変異体が以下の位置:C2(Q、E又はK)、C3(S又はT)、C4(Y、N、T、E又はA)、C5(T、A又はQ)、C6(T、V又はI)、C8(P、L又はE)及びC9(T又はS)の何れかの組み合わせにおいて1〜7(1、2、3、4、5、6又は7)置換を含む請求項1記載の抗体。
【請求項5】
HVR−H1変異体が以下の位置:D3(T又はS)、D6(G又はN)及びD9(I又はL)の何れかの組み合わせにおいて1〜3(1、2又は3)置換を含む請求項1記載の抗体。
【請求項6】
HVR−H2変異体が以下の位置:E5(P又はL)、E7(S又はG)、E8(G又はS)、E10(T、S又はR)及びE11(D、E又はG)の何れかの組み合わせにおいて1〜5(1、2、3、4又は5)置換を含む請求項1記載の抗体。
【請求項7】
HVR−H3変異体が以下の位置:F3(G又はS)において1置換を含む請求項1記載の抗体。
【請求項8】
1、2、3、4、5又は6つのHVRを含む単離された抗EphB4抗体であって、各HVRが配列番号1〜17からなる群より選択される配列を含むか、これよりなるか、本質的にこれよりなるものであり、そして配列番号9又は10がHVR−L1に相当し、配列番号11又は12がHVR−L2に相当し、配列番号13、14、15、16又は17がHVR−L3に相当し、配列番号1又は2がHVR−H1に相当し、配列番号3、4、5又は6がHVR−H2に相当し、そして配列番号7又は8がHVR−H3に相当する、単離された抗EphB4抗体。
【請求項9】
前記抗体がHVR−L1、HVR−L2、HVR−L3、HVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3を含み、各々が順に配列番号9、11、13、1、3及び7を含む請求項8記載の抗体。
【請求項10】
前記抗体がHVR−L1、HVR−L2、HVR−L3、HVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3を含み、各々が順に配列番号10、12、14、1、3及び8を含む請求項8記載の抗体。
【請求項11】
前記抗体がHVR−L1、HVR−L2、HVR−L3、HVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3を含み、各々が順に配列番号9、11、15、2、4及び7を含む請求項8記載の抗体。
【請求項12】
前記抗体がHVR−L1、HVR−L2、HVR−L3、HVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3を含み、各々が順に配列番号9、11、16、1、5及び7を含む請求項8記載の抗体。
【請求項13】
前記抗体がHVR−L1、HVR−L2、HVR−L3、HVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3を含み、各々が順に配列番号9、11、17、1、6及び7を含む請求項8記載の抗体。
【請求項14】
フレームワーク配列の少なくとも一部分がヒトコンセンサスフレームワーク配列である請求項1〜13の何れかに記載の抗体。
【請求項15】
前記修飾が置換、挿入又は欠失である請求項1記載の抗体。
【請求項16】
前記抗体がヒトκサブグループコンセンサスフレームワーク配列を含む請求項1〜15の何れかに記載の抗体。
【請求項17】
前記抗体が重鎖ヒトサブグループIIIコンセンサスフレームワーク配列を含む請求項1〜15の何れかに記載の抗体。
【請求項18】
前記抗体が73、73又は78位の1つ以上において置換を含む請求項17記載の抗体。
【請求項19】
前記置換がR71A、N73T又はN78Aの1つ以上である請求項18記載の抗体。
【請求項20】
請求項1〜19に記載の何れかの抗体をコードするポリヌクレオチド。
【請求項21】
請求項20に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項22】
前記ベクターが発現ベクターである請求項21記載のベクター。
【請求項23】
請求項21又は22に記載のベクターを含む、宿主細胞
【請求項24】
前記宿主細胞が原核生物である請求項23記載の宿主細胞。
【請求項25】
前記宿主細胞が真核生物である請求項23記載の宿主細胞。
【請求項26】
前記宿主細胞が哺乳類細胞である請求項25記載の宿主細胞。
【請求項27】
抗EphB4抗体を作製するための方法であって、該方法が(a)適当な宿主細胞内で請求項22のベクターを発現させること、及び(b)該抗体を回収することを含む、方法。
【請求項28】
抗EphB4イムノコンジュゲートを作成するための方法であって、該方法が(a)適当な宿主細胞内で請求項22のベクターを発現させること、及び(b)該抗体を回収することを含む、方法。
【請求項29】
前記宿主細胞が原核生物である請求項27又は28記載の方法。
【請求項30】
前記宿主細胞が真核生物である請求項27又は28記載の方法。
【請求項31】
EphB4の検出のための方法であって、該方法が生物学的試料中のEphB4−抗EphB4抗体複合体を検出することを含み、ここで該複合体中の該抗EphB4抗体は請求項1〜19の何れかの抗EphB4抗体である、方法。
【請求項32】
EphB4発現に関連する疾患を診断するための方法であって、該方法が該疾患を有するかまたは有することが疑われる患者に由来する生物学的試料中のEphB4−抗EphB4抗体複合体を検出することを含み、ここで該複合体中の該抗EphB4抗体は請求項1〜19の何れかに記載の抗EphB4抗体である、方法。
【請求項33】
前記抗EphB4抗体が検出可能に標識される請求項31〜32の何れかに記載の方法。
【請求項34】
請求項1〜19の何れかに記載の抗EphB4抗体を含む組成物。
【請求項35】
請求項20〜22の何れかに記載のポリヌクレオチドを含む組成物。
【請求項36】
さらに担体を含む請求項34又は35記載の組成物。
【請求項37】
脈管形成を抑制する方法であって、そのような治療を要する対象に請求項1〜19の何れかに記載の抗EphB4抗体の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項38】
有効量の抗脈管形成剤を前記対象に投与することを更に含む、請求項37記載の方法。
【請求項39】
前記抗脈管形成剤を前記抗EphB4抗体の投与の前又は後に投与する、請求項38記載の方法。
【請求項40】
前記抗脈管形成剤を前記抗EphB4抗体と同時に投与する請求項38記載の方法。
【請求項41】
前記抗脈管形成剤が血管内皮細胞成長因子(VEGF)である請求項38〜40の何れかに記載の方法。
【請求項42】
前記VEGF拮抗剤が抗VEGF抗体である請求項41記載の方法。
【請求項43】
前記抗VEGF抗体がベバシズマブである請求項42記載の方法。
【請求項44】
有効量の化学療法剤を投与することを更に含む請求項37〜43の何れかに記載の方法。
【請求項45】
癌、腫瘍及び/又は細胞増殖性疾患を治療する方法であって、そのような治療を要する対象に請求項1〜19の何れかに記載の抗EphB4抗体の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項46】
疾患の治療的及び/又は予防的処置のための医薬の製造における請求項1〜19の何れかの抗EphB4抗体の使用。

【図1】
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【図2A】
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【図2B】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【公表番号】特表2009−521956(P2009−521956A)
【公表日】平成21年6月11日(2009.6.11)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−549643(P2008−549643)
【出願日】平成19年1月4日(2007.1.4)
【国際出願番号】PCT/US2007/060115
【国際公開番号】WO2007/130697
【国際公開日】平成19年11月15日(2007.11.15)
【出願人】(596168317)ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】GENENTECH,INC.
【Fターム(参考)】