説明

抗ErbB2抗体を用いる処置に応答性である腫瘍を同定するための方法

【課題】レセプターチロシンキナーゼのErbBレセプターファミリーであるHER2タンパク質が存在する腫瘍を治療するための医薬の提供。
【解決手段】ヒト化2C4版574のVLドメインおよびVHドメインのアミノ酸配列ならびにヒト軽鎖及び重鎖IgG1(非Aアロタイプ)定常領域配列を含む、組換えヒト化モノクローナル抗体2C4(rhuMAb2C4)を3週間毎に420mgの固定容量として投与される医薬。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗HER2抗体を用いる処置に応答性であるとして腫瘍を同定する方法であって、
a)該腫瘍のサンプルにおいて、HER2/HER3タンパク質複合体および/または
HER2/HER1タンパク質複合体の存在を検出する工程;
c)複合体が検出される場合に、抗HER2抗体を用いる処置に応答性であるとして腫
瘍を同定する工程
を包含する、方法。
【請求項2】
前記抗HER2抗体が、HER2を含むErbBヘテロダイマーのリガンド活性化をブロ
ックする、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記抗HER2抗体が、モノクローナル抗体2C4である、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
前記抗HER2抗体が、rhuMAb 2C4である、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
HER2/HER3タンパク質複合体および/またはHER2/HER1タンパク質複合
体の存在が、
a)HER2を含む任意のタンパク質複合体を、抗HER2抗体を用いて免疫沈降する
工程;
b)抗HER3抗体および抗HER1抗体からなる群から選択される抗体に、該免疫沈
降複合体を接触させる工程;
c)抗HER3抗体および/または抗HER1抗体が、該免疫沈降複合体に結合するか
否かを決定する工程
により検出され、ここで、抗HER3抗体および/または抗HER1抗体が、該免疫沈降
複合体に結合することが決定される場合に、HER2/HER3複合体および/またはH
ER2/HER1複合体が検出される、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
HER2/HER3タンパク質複合体および/またはHER2/HER1タンパク質複合
体の存在が、
a)前記腫瘍サンプルを、発蛍光団を含む抗HER2抗体と接触させる工程;
b)抗HER3抗体および抗HER1抗体からなる群から選択される抗体に、該腫瘍サ
ンプルを接触させる工程であって、該抗体は、第2の発蛍光団を含む、工程;
c)蛍光共鳴エネルギー移動を測定することによって、該第1の発蛍光団および該第2
の発蛍光団が、近接しているか否かを決定する工程
により検出され、ここで、該第1および第2の発蛍光団が近接していると決定される場合
に、該HER2/HER3タンパク質複合体および/またはHER2/HER1タンパク
質複合体の存在が検出される、請求項1に記載の方法。
【請求項7】
HER2/HER3タンパク質複合体および/またはHER2/HER1タンパク質複合
体の存在が、
a)前記腫瘍サンプルを、第1の結合化合物と接触させる工程であって、該第1の結合
化合物は、HER2に特異的に結合する第1の標的結合部分を含み、さらに、切断可能な
リンカーによって該第1の標的結合部分に連結された検出可能な部分を含む、工程;
b)該腫瘍サンプルを、第2の結合化合物と接触させる工程であって、該第2の結合化
合物は、HER3またはHER1に特異的に結合する第2の標的結合部分と、活性化可能
な切断因子とを含む、工程;
c)該第1の結合化合物と第2の結合化合物が、近接している場合に、該第2の結合化
合物が、該第1の結合化合物における切断可能なリンカーを切断し、遊離した検出可能な
部分を生じるように、該切断因子を活性化する、工程;
d)該遊離した検出可能な部分の存在を同定する工程;
により検出され、ここで、遊離した検出可能な部分が同定される場合に、該HER2/H
ER3タンパク質複合体またはHER2/HER1タンパク質複合体の存在が検出される
、請求項1に記載の方法。
【請求項8】
前記第1の標的結合部分が、抗HER2抗体または抗体フラグメントを含む、請求項7に
記載の方法。
【請求項9】
前記第1の標的結合部分が、HER2レセプターリガンドを含む、請求項7に記載の方法

【請求項10】
前記第2の標的結合部分が、抗HER3抗体または抗体フラグメントを含む、請求項7に
記載の方法。
【請求項11】
前記第2の標的結合部分が、HER3レセプターリガンドを含む、請求項7に記載の方法

【請求項12】
前記第2の標的結合部分が、抗HER1抗体または抗体フラグメントを含む、請求項7に
記載の方法。
【請求項13】
前記第2の標的結合部分が、HER1レセプターリガンドを含む、請求項7に記載の方法

【請求項14】
前記サンプルは、前記腫瘍に罹患する患者から得られる、請求項7に記載の方法。
【請求項15】
前記サンプルは、前記腫瘍の生検により得られる、請求項14に記載の方法。
【請求項16】
前記サンプルは、前記患者の血液から循環する前記腫瘍細胞を精製することにより得られ
る、請求項14に記載の方法。
【請求項17】
前記サンプルは、前記患者から前記腫瘍を除去するための手術の間に得られる、請求項1
4に記載の方法。
【請求項18】
前記腫瘍のサンプルは、マウスから得られる、請求項1に記載の方法。
【請求項19】
前記腫瘍が異種移植された腫瘍である、請求項18に記載の方法。
【請求項20】
前記異種移植された腫瘍が、ヒト腫瘍のフラグメントのマウスへの移植により生成される
、請求項19に記載の方法。
【請求項21】
前記腫瘍が肺腫瘍である、請求項1に記載の方法。
【請求項22】
前記腫瘍が乳房腫瘍である、請求項1に記載の方法。
【請求項23】
HER2とErbBレセプターファミリーの別のメンバーとの会合を阻害する抗体を用い
る処置に応答性であるとして腫瘍細胞を同定するための方法であって、
a)HER2陽性腫瘍細胞を含む生物学的サンプルを提供する工程;および
b)該生物学的サンプルにおいてErbBレセプターのリン酸化を検出する工程
を包含し、該リン酸化は、該腫瘍細胞が、該抗体を用いる処置に応答性であることを示す
、方法。
【請求項24】
前記ErbB2(HER2)レセプターのリン酸化が検出される、請求項23に記載の方
法。
【請求項25】
前記他のメンバーが、HER3、HER1およびHER4からなる群から選択される、請
求項23に記載の方法。
【請求項26】
前記抗体がHER2に結合する、請求項23に記載の方法。
【請求項27】
前記抗HER2抗体が、HER2を含むErbBヘテロダイマーのリガンド活性化をブロ
ックする、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
前記抗体がrhuMAb 2C4である、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
前記抗体がHER3に結合する、請求項25に記載の方法。
【請求項30】
前記抗体がHER1に結合する、請求項25に記載の方法。
【請求項31】
前記抗体がHER4に結合する、請求項25に記載の方法。
【請求項32】
前記サンプルにおいて、HER2/HER3、HER2/HER1およびHER2/HE
R4からなる群から選択される少なくとも1つのタンパク質複合体の存在を検出する工程
をさらに包含する、請求項23に記載の方法。
【請求項33】
前記タンパク質複合体の存在が、
a)HER2を含む任意のタンパク質複合体を、抗HER2抗体を用いて免疫沈降する
工程;
b)抗HER3抗体、抗HER1抗体および抗HER4抗体からなる群から選択される
少なくとも1つの抗体に、該免疫沈降複合体を接触させる工程;
c)該抗HER3抗体および/または抗HER1抗体および/または抗HER4抗体が
、該免疫沈降複合体に結合するか否かを決定する工程
により検出され、ここで、抗HER3抗体および/または抗HER1抗体および/または
抗HER4抗体が、該免疫沈降複合体に結合することが決定される場合に、HER2/H
ER3複合体および/またはHER2/HER1複合体および/またはHER2/HER
4複合体が検出される、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
前記タンパク質複合体の存在が、
a)前記腫瘍サンプルを、発蛍光団を含む抗HER2抗体と接触させる工程;
b)抗HER3抗体、抗HER1抗体および抗HER4抗体からなる群から選択される
抗体に、該腫瘍サンプルを接触させる工程であって、該抗体は、第2の発蛍光団を含む、
工程;
c)蛍光共鳴エネルギー移動を測定することによって、該第1の発蛍光団および該第2
の発蛍光団が、近接しているか否かを決定する工程
により検出され、ここで、該第1および第2の発蛍光団が近接していると決定される場合
に、HER2/HER3タンパク質複合体および/またはHER2/HER1タンパク質
複合体および/またはHER2/HER4タンパク質複合体の存在が検出される、請求項
32に記載の方法。
【請求項35】
前記タンパク質複合体の存在が、
a)前記腫瘍サンプルを、第1の結合化合物と接触させる工程であって、該第1の結合
化合物は、HER2に特異的に結合する第1の標的結合部分を含み、さらに、切断可能な
リンカーによって該第1の標的結合部分に連結された検出可能な部分を含む、工程;
b)該腫瘍サンプルを、第2の結合化合物と接触させる工程であって、該第2の結合化
合物は、HER3またはHER1またはHER4に特異的に結合する第2の標的結合部分
と、活性化可能な切断因子とを含む、工程;
c)該第1の結合化合物と第2の結合化合物が、近接している場合に、該第2の結合化
合物が、該第1の結合化合物における切断可能なリンカーを切断し、遊離した検出可能な
部分を生じるように、該切断因子を活性化する、工程;
d)該遊離した検出可能な部分の存在を同定する工程;
により検出され、ここで、遊離した検出可能な部分が同定される場合に、該HER2/H
ER3タンパク質複合体またはHER2/HER1タンパク質複合体またはHER2/H
ER4タンパク質複合体の存在が検出される、請求項32に記載の方法。
【請求項36】
前記第1の標的結合部分が、抗HER2抗体もしくは抗HER2抗体フラグメント、また
は、HER2レセプターリガンドを含む、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
前記第2の標的結合部分が、抗HER3抗体もしくは抗HER3抗体フラグメント、また
は、HER3レセプターリガンドを含む、請求項35に記載の方法。
【請求項38】
前記第2の標的結合部分が、抗HER1抗体もしくは抗HER1抗体フラグメント、また
は、HER1レセプターリガンドを含む、請求項35に記載の方法。
【請求項39】
前記第2の標的結合部分が、抗HER4抗体もしくは抗HER4抗体フラグメント、また
は、HER4レセプターリガンドを含む、請求項35に記載の方法。
【請求項40】
前記生物学的サンプルが、腫瘍生検から得られた組織である、請求項23に記載の方法。
【請求項41】
前記生物学的サンプルが、循環する腫瘍細胞および/または循環する血漿タンパク質を含
む生物学的流体である、請求項23に記載の方法。
【請求項42】
前記腫瘍が、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸直腸癌および卵巣癌からなる群から選択される
、請求項23に記載の方法。
【請求項43】
ErbBレセプターのリン酸化が、該ErbBレセプターの免疫沈降およびウェスタンブ
ロット分析により決定される、請求項23に記載の方法。
【請求項44】
ErbBレセプターのリン酸化が、ゲル上のリン酸−ErbBレセプターのバンドの存在
により示される、請求項43に記載の方法。
【請求項45】
リン酸特異的抗ErbBレセプター抗体を使用する免疫組織化学により、ErbBレセプ
ターのリン酸化を確認する工程をさらに包含する、請求項43に記載の方法。
【請求項46】
ErbBレセプターのリン酸化が、免疫組織化学により決定される、請求項23に記載の
方法。
【請求項47】
HER2とErbBレセプターファミリーの別のメンバーとの会合を阻害する抗体を用い
る処置に対する、HER2陽性腫瘍を有すると診断された被験体の応答を予測するための
方法であって、
a)HER2陽性腫瘍細胞を含む、該被験体由来の生物学的サンプルを提供する工程;
および
b)該生物学的サンプルにおいてErbBレセプターのリン酸化を検出する工程
を包含し、該リン酸化は、該被験体が、該抗体を用いる処置に応答性である傾向があるこ
とを示す、方法。
【請求項48】
前記ErbBレセプターがErbB2(HER2)である、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
前記他のメンバーが、HER3、HER1およびHER4からなる群から選択される、請
求項47に記載の方法。
【請求項50】
前記抗体がHER2に結合する、請求項47に記載の方法。
【請求項51】
前記抗HER2抗体が、HER2を含むErbBヘテロダイマーのリガンド活性化をブロ
ックする、請求項50に記載の方法。
【請求項52】
前記抗体がrhuMAb 2C4である、請求項51に記載の方法。
【請求項53】
前記抗体がHER3に結合する、請求項49に記載の方法。
【請求項54】
前記抗体がHER1に結合する、請求項49に記載の方法。
【請求項55】
前記抗体がHER4に結合する、請求項49に記載の方法。
【請求項56】
前記サンプルにおいて、HER2/HER3、HER2/HER1およびHER2/HE
R4からなる群から選択される少なくとも1つのタンパク質複合体の存在を検出する工程
をさらに包含する、請求項47に記載の方法。
【請求項57】
前記タンパク質複合体の存在が、
a)HER2を含む任意のタンパク質複合体を、抗HER2抗体を用いて免疫沈降する
工程;
b)抗HER3抗体、抗HER1抗体および抗HER4抗体からなる群から選択される
抗体に、該免疫沈降複合体を接触させる工程;ならびに
c)抗HER3抗体および/または抗HER1抗体および/または抗HER4抗体が、
該免疫沈降複合体に結合するか否かを決定する工程
により検出され、ここで、抗HER3抗体および/または抗HER1抗体および/または
抗HER4抗体が、該免疫沈降複合体に結合することが決定される場合に、HER2/H
ER3複合体および/またはHER2/HER1複合体および/またはHER2/HER
4複合体が検出される、請求項56に記載の方法。
【請求項58】
前記HER2/HER3タンパク質複合体および/またはHER2/HER1タンパク質
複合体および/またはHER2/HER4タンパク質複合体の存在が、
a)前記腫瘍サンプルを、発蛍光団を含む抗HER2抗体と接触させる工程;
b)抗HER3抗体、抗HER1抗体および抗HER4抗体からなる群から選択される
抗体に、該腫瘍サンプルを接触させる工程であって、該抗体は、第2の発蛍光団を含む、
工程;
c)蛍光共鳴エネルギー移動を測定することによって、該第1の発蛍光団および該第2
の発蛍光団が、近接しているか否かを決定する工程
により検出され、ここで、該第1および第2の発蛍光団が近接していると決定される場合
に、該HER2/HER3タンパク質複合体および/またはHER2/HER1タンパク
質複合体および/またはHER2/HER4タンパク質複合体の存在が検出される、請求
項56に記載の方法。
【請求項59】
前記HER2/HER3タンパク質複合体および/またはHER2/HER1タンパク質
複合体および/またはHER2/HER4タンパク質複合体の存在が、
a)前記腫瘍サンプルを、第1の結合化合物と接触させる工程であって、該第1の結合
化合物は、HER2に特異的に結合する第1の標的結合部分を含み、さらに、切断可能な
リンカーによって該第1の標的結合部分に連結された検出可能な部分を含む、工程;
b)該腫瘍サンプルを、第2の結合化合物と接触させる工程であって、該第2の結合化
合物は、HER3、HER1またはHER4に特異的に結合する第2の標的結合部分と、
活性化可能な切断因子とを含む、工程;
c)該第1の結合化合物と第2の結合化合物が、近接している場合に、該第2の結合化
合物が、該第1の結合化合物における切断可能なリンカーを切断し、遊離した検出可能な
部分を生じるように、該切断因子を活性化する、工程;
d)該遊離した検出可能な部分の存在を同定する工程;
により検出され、ここで、遊離した検出可能な部分が同定される場合に、該HER2/H
ER3タンパク質複合体またはHER2/HER1タンパク質複合体またはHER2/H
ER4タンパク質複合体の存在が検出される、請求項56に記載の方法。
【請求項60】
前記第1の標的結合部分が、抗HER2抗体もしくは抗HER2抗体フラグメント、また
は、HER2レセプターリガンドを含む、請求項59に記載の方法。
【請求項61】
前記第2の標的結合部分が、抗HER3抗体もしくは抗HER3抗体フラグメント、また
は、HER3レセプターリガンドを含む、請求項59に記載の方法。
【請求項62】
前記第2の標的結合部分が、抗HER1抗体もしくは抗HER1抗体フラグメント、また
は、HER1レセプターリガンドを含む、請求項59に記載の方法。
【請求項63】
前記第2の標的結合部分が、抗HER4抗体もしくは抗HER4抗体フラグメント、また
は、HER4レセプターリガンドを含む、請求項59に記載の方法。
【請求項64】
前記生物学的サンプルが、腫瘍生検から得られた組織である、請求項47に記載の方法。
【請求項65】
前記生物学的サンプルが、循環する腫瘍細胞および/または循環する血漿タンパク質を含
む生物学的流体である、請求項47に記載の方法。
【請求項66】
前記腫瘍が、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸直腸癌および卵巣癌からなる群から選択される
、請求項47に記載の方法。
【請求項67】
ErbBレセプターのリン酸化が、該ErbBレセプターの免疫沈降およびウェスタンブ
ロット分析により決定される、請求項47に記載の方法。
【請求項68】
ErbBレセプターのリン酸化が、ゲル上のリン酸−ErbBレセプターのバンドの存在
により示される、請求項67に記載の方法。
【請求項69】
リン酸特異的抗ErbBレセプター抗体を使用する免疫組織化学により、ErbBレセプ
ターのリン酸化を確認する工程をさらに包含する、請求項67に記載の方法。
【請求項70】
ErbBレセプターのリン酸化が、免疫組織化学により決定される、請求項47に記載の
方法。
【請求項71】
抗HER2抗体を用いる処置に応答性の被験体を同定するための方法であって、
a)該被験体の循環する腫瘍細胞におけるErbBレセプターのリン酸化を検出する工
程;および
b)該リン酸化が検出される場合に、該被験体が抗HER2抗体を用いる処置に応答性
である傾向があることを決定する工程
を包含する、方法。
【請求項72】
ErbB2(HER2)のリン酸化が検出される、請求項71に記載の方法。
【請求項73】
前記被験体がヒトである、請求項72に記載の方法。
【請求項74】
前記抗HER2抗体を用いて前記被験体を処置する工程をさらに包含する、請求項73に
記載の方法。
【請求項75】
前記抗HER2抗体がrhuMAb 2C4である、請求項74に記載の方法。
【請求項76】
患者を処置する方法であって、該方法は、HER2に結合する抗体の治療有効量を該患者
に投与する工程を包含し、該患者は、HER2/HER3ヘテロダイマーおよび/または
HER2/HER1ヘテロダイマーおよび/またはHER2/HER4ヘテロダイマーを
含むと決定された腫瘍を罹患している、方法。
【請求項77】
前記抗体が、HER2を含むErbBヘテロダイマーのリガンド活性化をブロックする、
請求項76に記載の方法。
【請求項78】
前記抗体がモノクローナル抗体2C4である、請求項77に記載の方法。
【請求項79】
前記抗体がrhuMAb 2C4である、請求項77に記載の方法。
【請求項80】
HER2に結合する抗体を含む容器と、該抗体を腫瘍に罹患している被験体に投与するた
めの指示書とを含む製造品であって、該腫瘍は、HER2/HER3ヘテロダイマーおよ
び/またはHER2/HER1ヘテロダイマーおよび/またはHER2/HER4ヘテロ
ダイマーを含むと決定されている、製造品。
【請求項81】
前記抗体が、HER2を含むERbBヘテロダイマーのリガンド活性化をブロックする、
請求項80に記載の製造品。
【請求項82】
前記容器がモノクローナル抗体2C4を含む、請求項81に記載の製造品。
【請求項83】
前記容器がrhuMAb 2C4を含む、請求項81に記載の製造品。
【請求項84】
患者を処置する方法であって、該方法は、HER2に結合する抗体の治療有効量を該患者
に投与する工程を包含し、該患者は、リン酸化されたErbBレセプターを有すると決定
された腫瘍を罹患している、方法。
【請求項85】
前記ErbBレセプターがHER2である、請求項84に記載の方法。
【請求項86】
前記抗体が、HER2を含むERbBヘテロダイマーのリガンド活性化をブロックする、
請求項84に記載の方法。
【請求項87】
前記抗体がモノクローナル抗体2C4である、請求項84に記載の方法。
【請求項88】
前記抗体がrhuMAb 2C4である、請求項87に記載の方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【公開番号】特開2012−232987(P2012−232987A)
【公開日】平成24年11月29日(2012.11.29)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−145330(P2012−145330)
【出願日】平成24年6月28日(2012.6.28)
【分割の表示】特願2004−521625(P2004−521625)の分割
【原出願日】平成15年7月11日(2003.7.11)
【出願人】(509012625)ジェネンテック, インコーポレイテッド (357)
【出願人】(306021192)エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト (58)
【Fターム(参考)】