説明

抗FN14抗体、およびその使用

受容体Fn14に結合して、Fn14を発現する癌細胞の細胞殺滅を誘発または増大する抗体および抗体断片を開示する。前記抗体および抗体断片を用いて、腫瘍細胞死を誘発すると共に、患者の障害を治療する方法も開示する。本発明は少なくとも部分的に、Fn14に結合して、腫瘍細胞死を誘発する抗体の同定および特性付けに基づいている。これらの抗体は、低用量で癌の動物モデルに有効であり、かつ、腫瘍の増殖を予防する作用が持続する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
(i)配列番号1のポリペプチドが細胞の表面上に発現しているときに、配列番号1の42位にアミノ酸残基トリプトファンを含むエピトープで、配列番号1のポリペプチドに選択的に結合すると共に、(ii)インビボまたはインビトロで癌細胞の細胞殺滅を誘発または増大する、単離抗体またはその抗原結合断片。
【請求項2】
(i)配列番号1のポリペプチドが細胞の表面上に発現しているときに、配列番号1のポリペプチドに選択的に結合すると共に、モノクローナル抗体P4A8またはP3G5の配列番号1への結合を交差ブロックし、かつ、(ii)インビボまたはインビトロで癌細胞の細胞殺滅を誘発または増大する、単離抗体またはその抗原結合断片。
【請求項3】
(i)配列番号1のポリペプチドが細胞の表面上に発現しているときに、モノクローナル抗体P4A8、P3G5、またはP2D3のエピトープと同じエピトープで、配列番号1のポリペプチドに選択的に結合すると共に、(ii)インビボまたはインビトロで癌細胞の細胞殺滅を誘発または増大する、単離抗体またはその抗原結合断片。
【請求項4】
前記抗体またはその抗原結合断片が配列番号1のポリペプチドに結合することによって、TWEAKの前記ポリペプチドへの結合をブロックする、請求項1〜3のいずれかに記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
【請求項5】
(i)配列番号1のポリペプチドが細胞の表面上に発現しているときに、配列番号1のポリペプチドに選択的に結合し、(ii)配列番号11または配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるVHドメインを含み、かつ(iii)インビボまたはインビトロで癌細胞の細胞殺滅を誘発または増大する、単離抗体またはその抗原結合断片。
【請求項6】
前記VHドメインが、配列番号11または配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である、請求項5に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項7】
前記VHドメインが、配列番号11または配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、請求項6に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項8】
前記VHドメインが、配列番号11または配列番号12のアミノ酸配列と同一である、請求項5に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項9】
(i)配列番号1のポリペプチドが細胞の表面上に発現しているときに、配列番号1のポリペプチドに選択的に結合し、(ii)配列番号13、配列番号14、または配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるVLドメインを含み、かつ(iii)インビボまたはインビトロで癌細胞の細胞殺滅を誘発または増大する、単離抗体またはその抗原結合断片。
【請求項10】
前記VLドメインが、配列番号13、配列番号14、または配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である、請求項9に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項11】
前記VLドメインが、配列番号13、配列番号14、または配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、請求項9に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項12】
前記VLドメインが、配列番号13、配列番号14、または配列番号15のアミノ酸配列と同一である、請求項9に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項13】
(i)配列番号1のポリペプチドが細胞の表面上に発現しているときに、配列番号1のポリペプチドに選択的に結合し、(ii)配列番号11または配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるVHドメインを含み、(iii)配列番号13、配列番号14、または配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるVLドメインを含み、かつ(iv)インビボまたはインビトロで癌細胞の細胞殺滅を誘発または増大する、単離抗体またはその抗原結合断片。
【請求項14】
(i)前記VHドメインが、配列番号11または配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であり、かつ(ii)前記VLドメインが、配列番号13、配列番号14、または配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である、請求項13に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項15】
(i)前記VHドメインが、配列番号11または配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、かつ(ii)前記VLドメインが、配列番号13、配列番号14、または配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、請求項13に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項16】
(i)前記VHドメインが、配列番号11または配列番号12のアミノ酸配列と同一であり、かつ(ii)前記VLドメインが、配列番号13、配列番号14、または配列番号15のアミノ酸配列と同一である、請求項13に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項17】
重鎖が配列番号37または配列番号39を含み、軽鎖が配列番号41、配列番号43、または配列番号45を含む、請求項13に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項18】
重鎖が配列番号37を含み、軽鎖が配列番号43を含む、請求項13に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項19】
(i)配列番号1のポリペプチドが細胞の表面上に発現しているときに、配列番号1のポリペプチドに選択的に結合し、(ii)(a)配列番号2もしくは配列番号3の相補性決定領域(CDR)−H1と少なくとも90%同一である第1の重鎖CDR、配列番号2もしく配列番号3のCDR−H2と少なくとも90%同一である第2の重鎖CDR、および配列番号2もしく配列番号3のCDR−H3と少なくとも90%同一である第3の重鎖CDR、または(b)配列番号4のCDR−H1と少なくとも90%同一である第1の重鎖CDR、配列番号4のCDR−H2と少なくとも90%同一である第2の重鎖CDR、および配列番号4のCDR−H3と少なくとも90%同一である第3の重鎖CDRを含むVHドメインを含み、かつ(iii)インビボまたはインビトロで癌細胞の細胞殺滅を誘発または増大する、単離抗体またはその抗原結合断片。
【請求項20】
前記第1の重鎖CDRが、配列番号2または配列番号3のCDR−H1と同一であり、前記第2の重鎖CDRが、配列番号2または配列番号3のCDR−H2と同一であり、前記第3の重鎖CDRが、配列番号2または配列番号3のCDR−H3と同一である、請求項19に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項21】
前記第1の重鎖CDRが、配列番号4のCDR−H1と同一であり、前記第2の重鎖CDRが、配列番号4のCDR−H2と同一であり、前記第3の重鎖CDRが、配列番号4のCDR−H3と同一である、請求項19に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項22】
(i)配列番号1のポリペプチドが細胞の表面上に発現しているときに、配列番号1のポリペプチドに選択的に結合し、(ii)(a)配列番号5もしくは配列番号6のCDR−L1と少なくとも90%同一である第1の軽鎖CDR、配列番号5もしくは配列番号6のCDR−L2と少なくとも90%同一である第2の軽鎖CDR、および配列番号5もしくは配列番号6のCDR−L3と少なくとも90%同一である第3の軽鎖CDR、または(b)配列番号7のCDR−L1と少なくとも90%同一である第1の軽鎖CDR、配列番号7のCDR−L2と少なくとも90%同一である第2の軽鎖CDR、および配列番号7のCDR−L3と少なくとも90%同一である第3の軽鎖CDRを含むVLドメインを含み、かつ(iii)インビボまたはインビトロで癌細胞の細胞殺滅を誘発または増大する、単離抗体またはその抗原結合断片。
【請求項23】
前記第1の軽鎖CDRが、配列番号5または配列番号6のCDR−L1と同一であり、前記第2の軽鎖CDRが、配列番号5または配列番号6のCDR−L2と同一であり、前記第3の軽鎖CDRが、配列番号5または配列番号6のCDR−L3と同一である、請求項22に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項24】
前記第1の軽鎖CDRが、配列番号7のCDR−L1と同一であり、前記第2の軽鎖CDRが、配列番号7のCDR−L2と同一であり、前記第3の軽鎖CDRが、配列番号7のCDR−L3と同一である、請求項22に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項25】
(i)配列番号1のポリペプチドが細胞の表面上に発現しているときに、配列番号1のポリペプチドに選択的に結合し、(ii)(a)配列番号2もしくは配列番号3のCDR−H1と少なくとも90%同一である第1の重鎖CDR、配列番号2もしく配列番号3のCDR−H2と少なくとも90%同一である第2の重鎖CDR、および配列番号2もしく配列番号3のCDR−H3と少なくとも90%同一である第3の重鎖CDR、または(b)配列番号4のCDR−H1と少なくとも90%同一である第1の重鎖CDR、配列番号4のCDR−H2と少なくとも90%同一である第2の重鎖CDR、および配列番号4のCDR−H3と少なくとも90%同一である第3の重鎖CDRを含むVHドメインを含み、(iii)(a)配列番号5もしくは配列番号6のCDR−L1と少なくとも90%同一である第1の軽鎖CDR、配列番号5もしくは配列番号6のCDR−L2と少なくとも90%同一である第2の軽鎖CDR、および配列番号5もしくは配列番号6のCDR−L3と少なくとも90%同一である第3の軽鎖CDR、または(b)配列番号7のCDR−L1と少なくとも90%同一である第1の軽鎖CDR、配列番号7のCDR−L2と少なくとも90%同一である第2の軽鎖CDR、および配列番号7のCDR−L3と少なくとも90%同一である第3の軽鎖CDRを含むVLドメインを含み、かつ(iv)インビボまたはインビトロで癌細胞の細胞殺滅を誘発または増大する、単離抗体またはその抗原結合断片。
【請求項26】
(i)前記第1の重鎖CDRが、配列番号2のCDR−H1と同一であり、前記第2の重鎖CDRが、配列番号2のCDR−H2と同一であり、前記第3の重鎖CDRが、配列番号2のCDR−H3と同一であり、(ii)前記第1の軽鎖CDRが、配列番号5のCDR−L1と同一であり、前記第2の軽鎖CDRが、配列番号5のCDR−L2と同一であり、前記第3の軽鎖CDRが、配列番号5のCDR−L3と同一である、請求項25に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項27】
(i)前記第1の重鎖CDRが、配列番号3のCDR−H1と同一であり、前記第2の重鎖CDRが、配列番号3のCDR−H2と同一であり、前記第3の重鎖CDRが、配列番号3のCDR−H3と同一であり、(ii)前記第1の軽鎖CDRが、配列番号6のCDR−L1と同一であり、前記第2の軽鎖CDRが、配列番号6のCDR−L2と同一であり、前記第3の軽鎖CDRが、配列番号6のCDR−L3と同一である、請求項25に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項28】
(i)前記第1の重鎖CDRが、配列番号4のCDR−H1と同一であり、前記第2の重鎖CDRが、配列番号4のCDR−H2と同一であり、前記第3の重鎖CDRが、配列番号4のCDR−H3と同一であり、(ii)前記第1の軽鎖CDRが、配列番号7のCDR−L1と同一であり、前記第2の軽鎖CDRが、配列番号7のCDR−L2と同一であり、前記第3の軽鎖CDRが、配列番号7のCDR−L3と同一である、請求項25に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項29】
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒト生殖細胞系列フレームワーク領域とトータルで少なくとも90%同一であるフレームワーク領域を含む、請求項25に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項30】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号11または配列番号12のVHドメインのフレーム領域とトータルで少なくとも90%同一であるVHドメインフレームワーク領域を含む、請求項25に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項31】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号13、配列番号14、または配列番号15のVLドメインのフレーム領域とトータルで少なくとも90%同一であるVLドメインフレームワーク領域を含む、請求項25に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項32】
前記抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号11または配列番号12のVHドメインのフレームワーク領域とトータルで少なくとも90%同一であるVHドメインフレームワーク領域、および(ii)配列番号13、配列番号14、または配列番号15のVLドメインのフレーム領域とトータルで少なくとも90%同一であるVLドメインフレームワーク領域を含む、請求項25に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項33】
前記VHドメインが、配列番号8の1〜121番目のアミノ酸を含む、請求項25に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項34】
前記VLドメインが、配列番号9の1〜111番目のアミノ酸を含む、請求項25に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項35】
前記VHドメインが、配列番号8の1〜121番目のアミノ酸を含み、前記VLドメインが、配列番号9の1〜111番目のアミノ酸を含む、請求項25に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項36】
重鎖が配列番号8を含み、軽鎖が配列番号9を含む、請求項25に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項37】
重鎖が配列番号16を含み、軽鎖が配列番号9を含む、請求項25に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項38】
前記抗体またはその抗原結合断片が、結腸癌細胞WiDrの細胞殺滅を誘発または増大する、請求項1〜37のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項39】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項1〜38のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項40】
前記抗体が完全ヒト抗体である、請求項1〜38のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項41】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜38のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項42】
前記抗体が一本鎖抗体である、請求項1〜38のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項43】
前記抗体またはその抗原結合断片がポリクローナル抗体、キメラ抗体、Fab断片、F(ab’)2断片、Fab’断片、Fsc断片、またはF断片である、請求項1〜38のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項44】
前記抗体またはその抗原結合断片が多特異性抗体である、請求項1〜38のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項45】
前記多特異性抗体が双特異性抗体である、請求項44に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項46】
前記抗体またはその抗原結合断片が多価抗体である、請求項1〜38のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項47】
前記抗体が、IgG1重鎖定常領域を有する、請求項1〜38のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項48】
請求項1〜47のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片を産生する単離細胞。
【請求項49】
哺乳類B細胞と骨髄腫細胞とを融合することによって得られる融合細胞である、請求項48に記載の細胞。
【請求項50】
請求項1〜47のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片と、製薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項51】
腫瘍細胞死を誘発する方法であって、Fn14を発現する腫瘍細胞と、腫瘍細胞死を誘発するのに有効な量の、請求項1〜47のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片とを接触させることを含む方法。
【請求項52】
腫瘍細胞の増殖を予防または減少させる方法であって、腫瘍を有する哺乳類に、腫瘍細胞の増殖を予防または減少させるのに有効な量の、請求項1〜47のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項53】
癌を治療する方法であって、癌を有する哺乳類に、請求項1〜47のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片を治療有効量含む医薬組成物を投与することを含む方法
【請求項54】
前記癌が結腸癌または乳癌である、請求項53に記載の方法。
【請求項55】
前記哺乳類がヒトである、請求項52〜54のいずれかに記載の方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14A】
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【図14B】
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【図14C】
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【図14D】
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【図14E】
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【図14F】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18A】
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【図18B】
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【図19A】
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【図19B】
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【図19C】
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【図20】
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【図21A】
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【図21B】
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【図22】
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【図23A】
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【図23B】
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【図23C】
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【図23D】
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【図23E】
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【図23F】
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【図23G】
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【図23H】
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【図24】
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【図25】
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【図26】
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【図27】
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【図28】
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【図29】
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【図30】
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【図31】
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【図32】
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【図33】
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【図34】
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【図35】
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【図36】
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【図37】
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【図38A】
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【図38B】
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【図38C】
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【図38D】
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【図38E】
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【公表番号】特表2011−523414(P2011−523414A)
【公表日】平成23年8月11日(2011.8.11)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−509580(P2011−509580)
【出願日】平成21年5月8日(2009.5.8)
【国際出願番号】PCT/US2009/043382
【国際公開番号】WO2009/140177
【国際公開日】平成21年11月19日(2009.11.19)
【出願人】(592221528)バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Fターム(参考)】