抗ＨＥＲ３抗体の製造、特徴づけ及びその用途
本発明は、Ｈｅｒ３特異的抗体、好ましくは、完全ヒトまたはヒト化抗体、およびその抗原結合性部分に関する。該Ｈｅｒ３抗体をコードする核酸分子、およびその使用方法も開示する。これらの抗体を含む医薬組成物、ならびにＨｅｒ３またはＨｅｒ２の異常発現（これらの受容体のそれぞれの異常活性化を含む）に関連した病的過剰増殖性発癌性障害の治療および診断のための該抗体およびその組成物の使用方法も含まれる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
付録ＩＩに記載されている群から選択されるアミノ酸の配列を含む少なくとも１つの軽鎖配列、および付録ＩＩに記載されている群から選択されるアミノ酸の配列を含む少なくとも１つの重鎖配列、または付録ＩＩに記載されている前記の少なくとも１つの軽鎖に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む少なくとも１つの軽鎖（ここで、該重鎖は、付録ＩＩに記載されている少なくとも１つの配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む）を含む単離または精製されたＨｅｒ３特異的抗体分子またはその抗原結合性部分。
【請求項２】
該抗体がヒト化されている、請求項１記載の抗体。
【請求項３】
該部分が、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントおよびＦｖフラグメントからなる群から選択される、請求項１記載の抗原結合性部分。
【請求項４】
表ＩＩに記載されている少なくとも１つのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む単離または精製されたＨｅｒ３特異的抗体分子またはその抗原結合性部分、あるいはＨｅｒ３に特異的に結合するそのグリコシル化変異体、融合分子または化学的誘導体、またはその抗原結合性領域。
【請求項５】
突然変異免疫グロブリン鎖を含む請求項１、２または３記載の抗体であって、該突然変異抗体が、親免疫グロブリン鎖を含む親抗体より高い、抗原に対するアフィニティーを有し、該突然変異免疫グロブリン鎖が、該親免疫グロブリン鎖の可変領域グリコシル化部位を除去するアミノ酸置換を含み、該除去が、該親抗体と比較して該突然変異抗体のアフィニティーを増加させる効果を有する、請求項１、２または３記載の抗体。
【請求項６】
対象において、Ｈｅｒ３の発現に関連した発癌性障害を診断するための、またはＨｅｒ３の発現に関連した発癌性障害の発生に関する予後を決定するための方法であって、該方法が、該対象からのサンプルを請求項１記載のモノクローナル抗体と接触させ、該サンプルへの該モノクローナル抗体の結合を検出することを含み、該サンプルへの該モノクローナル抗体の結合が該腫瘍の診断の指標となる、方法。
【請求項７】
該抗体が標識されている、請求項６記載の方法。
【請求項８】
対象におけるＨｅｒ３発現腫瘍の存在または位置を検出する方法であって、該方法が、ａ）請求項１または２記載の抗体を該対象に投与し、ｂ）該抗体の結合を検出する工程を含み、該結合が該腫瘍の存在または位置を示す、方法。
【請求項９】
Ｈｅｒ３の発現に関連した悪性疾患の経過の予後を決定するための方法であって、該方法が、腫瘍細胞を含有する疑いのある対象からサンプルを得、該サンプルを請求項１記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントと接触させることを含み、該サンプル中の腫瘍細胞への該抗体またはその抗原結合性フラグメントの結合が該腫瘍の指標となり、該対象における悪性疾患の経過に関する予後を示す、方法。
【請求項１０】
Ｈｅｒ３の発現に関連した又は該発現により引き起こされる腫瘍を有する患者または患者集団における療法を選択するための方法であって、（ａ）該患者の腫瘍が、正常体と比較してＨｅｒ３含有細胞を過剰発現することが知られているかどうかを決定し、（ｂ）該患者の腫瘍が該Ｈｅｒ３を過剰発現することが知られている場合には該療法としてＨｅｒ３抑制物質を選択することを含む方法。
【請求項１１】
該物質が、（ｉ）請求項１記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、または（ｉｉ）請求項２記載の抗体である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
Ｈｅｒ３の発現に関連した又は該発現により特徴づけられる発癌性障害を軽減するように意図された治療計画の進行を追跡するための方法であって、
（ａ）対象からの生物学的サンプルを、該サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることによりアッセイして、第１時点におけるＨｅｒ３のレベルを決定し、
（ｂ）第２時点におけるＨｅｒ３のレベルをアッセイし、
（ｃ）該治療計画の効果の決定として、（ａ）において決定されたレベルと、第２時点におけるレベルを比較することを含む方法。
【請求項１３】
（ａ）Ｈｅｒ３ポリペプチドを含有する疑いのある試験組織サンプル、および（ｂ）同じ組織型の対照正常組織サンプルにおいて、Ｈｅｒ３の発現を決定するための方法であって、該試験組織サンプルおよび該対照組織サンプルを請求項１記載の抗Ｈｅｒ３抗体にさらし、前記サンプルのそれぞれにおける該ポリペプチドへの該抗体の相対結合を決定することを含む方法。
【請求項１４】
該対照サンプルにおけるＨｅｒ３発現のレベルを定量して正常または対照値を得、それを、該試験サンプルにおいて得られたレベルと比較して、該試験組織サンプルにおけるＨｅｒ３の全発現を決定することを更に含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｈｅｒ３により引き起こされる癌を示している患者の生存に関する予後を決定するための方法であって、該方法が、（ａ）該患者からの癌細胞含有サンプルにおけるＨｅｒ３受容体ポリペプチドのレベルを測定し、（ｂ）該サンプルにおけるＨｅｒ３受容体ポリペプチドのレベルを、正常組織からのＨｅｒ３ポリペプチドの参照レベルと比較することを含み、該参照レベルより低い、Ｈｅｒ３ポリペプチドのレベルが、該患者の生存の向上に相関しており、工程（ａ）が、請求項１記載の抗体を使用してＨｅｒ３のレベルを測定することを含む、方法。
【請求項１６】
Ｈｅｒ３の発現に関連した発癌性障害を示す疑いのある患者の予後評価のための方法であって、該方法が、（ａ）発癌性組織を含有する疑いのある該患者から採取された生物学的サンプル中に存在するＨｅｒ３の濃度を決定し、（ｂ）工程（ａ）において決定されたレベルを、該生物学的サンプル中に存在するものと同じ型の正常非発癌性組織に存在することが知られているＨｅｒ３ポリペプチドの濃度範囲と比較し、（ｃ）工程（ｂ）における比較に基づいて該患者の予後を評価することを含み、工程（ａ）における高レベルのＨｅｒ３発現が癌の侵襲性形態、したがって不良予後を示し、工程（ａ）が、該生物学的サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項１７】
工程（ａ）の前に、該Ｈｅｒ３ポリペプチドを該生物学的サンプルから精製することを含む工程を更に含む、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
該精製方法がイムノアフィニティークロマトグラフィーである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
対象におけるＨｅｒ３の発現に関連した発癌性障害を有する個体の予後または病的過剰増殖性障害に対する感受性を決定するための方法であって、該方法が、ａ）該個体の種々の状態における該患者からの生物学的サンプル中のＨｅｒ３の発現レベルを決定し、ｂ）前記の種々の状態におけるＨｅｒ３の発現プロファイルを比較することを含み、早期の状態と比較した場合の、より後の状態のサンプルにおける、より高いレベルの該発現が、不良予後を示し、工程（ａ）が、該生物学的サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項２０】
対象におけるＨｅｒ３の発現に関連した病的過剰増殖性発癌性障害を検出する方法であって、ａ）第１個体から得られた第１組織サンプルにおけるＨｅｒ３の発現のレベルを決定し、ｂ）工程（ａ）において得られたレベルを、第１個体または罹患していない第２個体からの正常組織サンプルのレベルと比較することを含み、Ｈｅｒ３の発現における相違が、第１個体が該病的過剰増殖性発癌性障害を有しうることを示し、工程（ａ）が、該生物学的サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項２１】
該相違が、該正常組織と比較した場合のＨｅｒ３の発現レベルにおける増加である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
対象におけるＨｅｒ３の発現に関連した発癌性障害の開始、進行または退縮を決定するための方法であって、
（ｉ）（ａ）第１生物学的サンプルを対象から得、
（ｂ）Ｈｅｒ３発現をダウンレギュレーションするのに十分な治療用抗Ｈｅｒ３抗体の治療的有効量と該第１サンプルを接触させ（ここで、該抗体は請求項１記載の抗体以外のものである）、
（ｃ）該第１サンプル中の抗体とＨｅｒ３含有細胞との間の特異的結合を決定し、
（ｉｉ）（ａ）ついで第２生物学的サンプルを該対象から得、
（ｂ）請求項１記載の抗体と第２生物学的サンプルを接触させ、
（ｃ）該第２サンプル中の抗体とＨｅｒ３含有細胞との間の特異的結合を決定し、
（ｉｉｉ）該腫瘍の開始、進行または退縮の決定として、該第１サンプルにおける結合の決定を該第２サンプルにおける特異的結合の決定と比較することを含む、方法。
【請求項２３】
Ｈｅｒ３の増加に関連した発癌性障害を有することを示している対象におけるＨｅｒ３の異常レベルの矯正における抗体の効力をモニターするための方法であって、該方法が、
ｉ）請求項１または２記載の抗体以外の通常のＨｅｒ３抗体の有効量を該対象に投与し、
ｉｉ）前記の通常の抗体の投与の後、該対象におけるＨｅｒ３のレベルを決定することを含み、正常レベルへ向かう、Ｈｅｒ３のレベルの変化が、該抗体の効力の指標となる、方法。
【請求項２４】
工程（ｉｉ）が、該対象から得られた組織サンプルを請求項１記載の抗体と、Ｈｅｒ３発現細胞と該抗体との複合体の形成に有利な条件下で接触させ、該サンプル中のＨｅｒ３の発現レベルの決定として該複合体を検出することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
該抗体が、検出可能な標識を含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
該検出可能標識が、フルオレセイン、ローダミン、フィコエリトリン、ビオチンおよびストレプトアビジンからなる群から選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
フローサイトメトリー分析、免疫化学的検出および免疫ブロット分析からなる群から選択される方法により該抗体を検出する、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
該抗体またはフラグメントが溶解状態にある、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
該生物学的サンプルが軟部組織腫瘍細胞および非悪性細胞を含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
容器、該容器上のラベル、および該容器内に含有される活性物質を含む組成物を含む製造品であって、該組成物が、腫瘍組織または異形成細胞におけるＨｅｒ３を検出するのに有効であり、該容器上のラベルが、該組成物が、正常組織と比較して、該腫瘍組織におけるＨｅｒ３ポリペプチドの発現に関連した状態を診断するのに有効であることを表示している、製造品。
【請求項３１】
該活性成分が請求項１または２記載の抗体を含む、請求項３０記載の製造品。
【請求項３２】
Ｈｅｒ３の発現に関連した発癌性障害をイメージングするインビボ方法であって、
（ａ）イメージングに有効な量の標識された請求項１記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメントおよび医薬上有効な担体を対象に投与し、
（ｂ）該障害に関連したＨｅｒ３発現細胞への該標識モノクローナル抗体またはそのフラグメントの結合を検出する工程を含む方法。
【請求項３３】
該モノクローナル抗体またはそのフラグメントが放射能標識されている、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
該検出が放射性イメージングを含む、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
癌が抗腫瘍物質での治療に感受性であるかどうかを決定するための方法であって、該方法が、（ａ）該癌のサンプルを得、（ｂ）該サンプル中のＨｅｒ３のレベルを測定し、（ｃ）該レベルを所定値と比較し、（ｄ）測定レベルが該所定値より大きい場合には、該癌が該抗腫瘍物質での治療に感受性であると決定する工程を含み、工程（ａ）が、該生物学的サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項３６】
Ｈｅｒ３にインビボで結合する標識された請求項１記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントと、医薬上許容される担体とを含む、Ｈｅｒ３の発現に関連した発癌性障害のインビボイメージングのための医薬組成物。
【請求項３７】
生物学的サンプル中のＨｅｒ３またはそのアイソフォームの１つ又はその断片を検出するための方法であって、（ａ）該生物学的サンプルを請求項１記載の抗体と接触させて抗体−ポリペプチド複合体を形成させ、（ｂ）該サンプル中の該Ｈｅｒ３の存在を示すものとして該抗体−ポリペプチド複合体を検出することを含む方法。
【請求項３８】
該抗体が、検出可能な様態で標識されている、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
工程（ｂ）がイムノアッセイを含み、該イムノアッセイが、直接的、間接的、捕捉、競合結合性および置換を含む群から選択される、請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
Ｈｅｒ３の存在を検出する工程が定性分析を含む、請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
Ｈｅｒ３の存在を検出する工程が定量分析を含む、請求項３７記載の方法。
【請求項４２】
該結合アッセイが臨床診断アッセイを含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４３】
ＩＦＡ、直線流動、放射状流動、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ディップ・スティック（ｄｉｐ ｓｔｉｃｋ）、ＥＩＡ、蛍光偏光、酵素捕捉およびＲＩＡからなる群から選択されるタイプのものである、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
Ｈｅｒ３の発現に関連した発癌性障害を診断するための方法であって、該方法が、ａ）Ｈｅｒ３に特異的に結合する抗体を使用して、患者から得られたサンプル中のＨｅｒ３タンパク質の量を、ラジオイムノアッセイ、競合結合アッセイ、ウエスタンブロット分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはサンドイッチアッセイにより測定し、ｂ）該Ｈｅｒ３タンパク質に結合した抗体の量を正常対照組織サンプルと比較することを含み、正常対照組織サンプルと比較した場合の、該患者から得られたサンプル中のＨｅｒ３の発現の増加または過剰発現が、Ｈｅｒ３の発現に関連した発癌性障害の診断となり、該抗体が請求項１に記載されているものである、方法。
【請求項４５】
患者から得られたサンプルが組織生検である、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
ａ）癌の診断またはモニターを要する個体から組織のサンプルを得、ｂ）該サンプル中のＨｅｒ３タンパク質のレベルを検出し、ｃ）Ｈｅｒ３タンパク質レベルに関して該サンプルをスコア化し、ｄ）該スコア化を、対照組織サンプルから得られたものと比較して、該癌に関連した予後を決定することを含む診断またはモニター方法であって、工程（ｂ）が、該組織サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、診断またはモニター方法。
【請求項４７】
該スコア化が、０〜４の尺度を用いることを含み、ここで、０は陰性（検出不可能なＨｅｒ３、または対照レベルと比較されうるＨｅｒ３レベル）であり、４は細胞の大多数における高い強度の染色であり、ここで、１〜４のスコアは不良な予後を示し、０のスコアは良好な予後を示す、請求項４６記載の診断またはモニター方法。
【請求項４８】
該検出または測定工程が、免疫ブロット法、免疫組織化学法および免疫細胞化学法からなる方法の群から選択される、請求項４７記載の診断またはモニター方法。
【請求項４９】
蛍光標示式細胞分取（ＦＡＣＳ）により工程ｂ）を行う、請求項４６記載の診断またはモニター方法。
【請求項５０】
患者において腫瘍を治療するための、Ｈｅｒ３標的化物質を含む化学療法計画を決定するための方法であって、該方法が、（ａ）該腫瘍の組織サンプルを得、（ｂ）該サンプル中のＨｅｒ３のレベルを検出し、（ｃ）Ｈｅｒ３レベルの発現に関して該サンプルをスコア化し、（ｄ）釣り合った非悪性組織サンプルにおいて工程（ｂ）〜（ｃ）を繰返して閾値レベルを得、（ｅ）工程（ｃ）の差動的（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）Ｈｅｒ３発現レベルおよび工程（ｄ）の閾値レベルを比較することにより化学療法計画を決定することを含み、工程（ｄ）と比較した場合の工程（ｃ）における差動的Ｈｅｒ３発現レベルの増加が、該患者を該化学療法計画に付すことを指図し、工程（ｂ）が、該組織サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項５１】
該スコア化が、０〜４の尺度を用いることを含み、ここで、０は陰性（検出不可能なＨｅｒ３、または対照レベルと比較されうるＨｅｒ３レベル）であり、４は細胞の大多数における高い強度の染色であり、ここで、１〜４のスコア（すなわち、陽性スコア）は化学療法計画を示す、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
Ｈｅｒ３発現に関連した発癌性障害を有する患者における無疾患生存および／または全体的生存を予測するための方法であって、該方法が、ａ）該発癌性障害を示す個体から罹患組織または癌組織のサンプルを得、ｂ）該サンプルの癌細胞または癌組織におけるＨｅｒ３発現細胞のレベルを検出し、ｃ）Ｈｅｒ３レベルの発現に関して該サンプルをスコア化し、ｄ）該スコア化を、対照サンプルから得られたものと比較して、Ｈｅｒ３に関連した無疾患生存および全体的生存の可能性を決定することを含み、工程（ｂ）が、該組織サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項５３】
該スコア化が、０〜４の尺度を用いることを含み、ここで、０は陰性（検出不可能なＨｅｒ３、または対照レベルと比較されうるＨｅｒ３レベル）であり、４は細胞の大多数における高い強度の染色であり、ここで、１〜４のスコア（すなわち、陽性スコア）は、該障害を有する患者における無疾患および全体的生存に関する不良予後を示す、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
Ｈｅｒ３媒介性癌の治療方法であって、該方法が、ａ）該癌の治療を要する患者から罹患組織のサンプルを得、ｂ）該組織サンプルにおけるＨｅｒ３レベルの発現のレベルを決定し、ｃ）Ｈｅｒ３レベルの発現に関して該サンプルをスコア化し、ｄ）該スコアを相関して、Ｈｅｒ３アンタゴニストでの治療から利益を得る可能性のある患者を特定することを含み（該相関工程は、該スコア化を、対照サンプルから得られたものと比較することを含む）、ｅ）該癌の予後を改善することが知られた治療計画で該患者を治療し、ｆ）工程「ａ」および「ｂ」を繰返し、ｇ）該癌の予後を改善することが知られた該治療計画を調節し、ｈ）適当とみなされる頻度で工程ａ〜ｆを繰返すことを含み、工程（ｂ）が、該組織サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項５５】
該スコア化が、０〜４の尺度を用いることを含み、ここで、０は陰性（検出不可能なＨｅｒ３、または対照レベルと比較されうるＨｅｒ３レベル）であり、４は細胞の大多数における高い強度の染色である、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
Ｈｅｒ３媒介性障害の治療方法であって、該方法が、それを要する患者に、該障害を治療するのに十分な請求項１または２記載の抗体を投与することを含み、該抗体が、Ｈｅｒ３に特異的なアンタゴニスト抗体である、方法。
【請求項５７】
Ｈｅｒ３媒介性障害を軽減するための治療計画の効果を決定するための方法であって、該計画がＨｅｒ３アンタゴニストの使用を含み、該方法が、ａ）該治療計画を受けている個体から細胞または組織サンプルを得、ｂ）該細胞または組織サンプルにおいてＨｅｒ３のレベルを測定し、ｃ）Ｈｅｒ３タンパク質レベルに関して該サンプルをスコア化し、ｄ）該レベルを対照サンプルのレベルと比較して、該治療計画に対する該Ｈｅｒ３媒介性障害の応答性を予測する工程を含み、工程（ｂ）が、該組織サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項５８】
臨床治験のために、Ｈｅｒ３により媒介される発癌性障害を示す患者を層化するための方法であって、該方法が、ａ）該患者から組織サンプルを得、ｂ）該サンプル中のＨｅｒ３タンパク質のレベルを検出し、ｃ）Ｈｅｒ３タンパク質レベルに関して該サンプルをスコア化し、ｄ）該スコア化工程の結果に基づいて、該臨床治験のために該患者を層化することを含み、工程（ｂ）が、該組織サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項５９】
該スコア化が、０〜４の尺度を用いることを含み、ここで、０は陰性（検出不可能なＨｅｒ３、または対照レベルと比較されうるＨｅｒ３レベル）であり、４は細胞の大多数における高い強度の染色である、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
Ｈｅｒ３の発現により特徴づけられる乳腫瘍を分類または病期分類する方法であって、該方法が、ｉ）乳腫瘍サンプルを準備し、ｉｉ）該サンプル中のＨｅｒ３の発現を検出し、ｉｉｉ）Ｈｅｒ３発現レベルに関して該サンプルをスコア化し、ｉｖ）該スコア化工程の結果に基づいて、腫瘍サブクラスに属するものとして該腫瘍を分類する工程を含み、工程ｉｉ）が、該組織サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項６１】
該スコア化が、０〜４の尺度を用いることを含み、ここで、０は陰性（検出不可能なＨｅｒ３、または対照レベルと比較されうるＨｅｒ３レベル）であり、４は細胞の大多数における高い強度の染色である、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
哺乳動物における抗体誘発性細胞性細胞傷害に感受性であるヒト腫瘍の治療方法であって、該ヒト腫瘍が、請求項１または２記載の抗体の細胞性細胞傷害誘発特性を有するモノクローナル抗体に特異的に結合する抗原を発現し、該方法が、該抗体またはその抗原結合性フラグメントを、細胞性細胞傷害を誘発しそれにより該哺乳動物の腫瘍負荷を軽減するのに有効な量で、該哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項６３】
該抗体が細胞毒性部分にコンジュゲート化されている、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
該細胞毒性部分が放射性同位体である、請求項６２記載の方法。
【請求項６５】
該抗体が補体を活性化する、請求項６３記載の方法。
【請求項６６】
該抗体が抗体依存性細胞性細胞傷害を引き起こす、請求項６２記載の方法。
【請求項６７】
細胞毒性部分、酵素、放射性化合物および血液原性細胞からなる群から選択されるものにコンジュゲート化された、請求項１、２または３のいずれか１項記載の単離された抗体または抗原結合性フラグメント。
【請求項６８】
該抗体が多価抗体である、請求項１、２または３記載の単離された抗体。
【請求項６９】
該抗体が、Ｈｅｒ３に特異的な二重特異性４価抗体である、請求項６８記載の抗体。
【請求項７０】
抗原結合性領域および変異Ｆｃ領域を含む、請求項１、２または３記載の単離された抗体であって、該変異Ｆｃ領域が、（Ａ）アミノ酸修飾を含む点で野生型Ｆｃ領域とは異なり、（Ｂ）該野生型Ｆｃ領域と比較して増加したアフィニティーでＦｃγＲに結合する、請求項１、２または３記載の単離された抗体。
【請求項７１】
該ＦｃγＲがＦｃγＲＩＩＩＡである、請求項７０記載の抗体。
【請求項７２】
該抗体の該変異Ｆｃ領域が、該野生型Ｆｃ領域と比較して減少した、ＦｃγＲＩＩＢに対するアフィニティーを有する、請求項７１記載の抗体。
【請求項７３】
請求項１、２または３のいずれか１項記載の抗体から誘導される変異抗体であって、該抗体がＦｃ領域を含み、該変異体が、親ポリペプチドより有効に、ヒトエフェクター細胞の存在下で抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を引き起こし、またはより良好なアフィニティーでＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）に結合し、該Ｆｃ領域内に少なくとも１つのアミノ酸修飾を含む、変異抗体。
【請求項７４】
哺乳動物における抗体誘発性細胞性細胞傷害に感受性であるヒト腫瘍の治療方法であって、該ヒト腫瘍が、請求項１、２または３のいずれか１項記載の抗体の細胞性細胞傷害誘発特性を有するモノクローナル抗体に特異的に結合するＨｅｒ３受容体を発現し、該方法が、該モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントを、細胞性細胞傷害を誘発しそれにより該哺乳動物の腫瘍負荷を軽減するのに有効な量で、該哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項７５】
該モノクローナル抗体が細胞毒性部分にコンジュゲート化されている、請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
該細胞毒性部分が放射性同位体である、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
該モノクローナル抗体が補体を活性化する、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
該モノクローナル抗体が抗体依存性細胞性細胞傷害を引き起こす、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
細胞毒性部分、酵素および放射性化合物からなる群から選択されるものにコンジュゲート化された、請求項１、２または３のいずれか１項記載の単離された抗体または抗原結合性フラグメント。
【請求項１】
付録ＩＩに記載されている群から選択されるアミノ酸の配列を含む少なくとも１つの軽鎖配列、および付録ＩＩに記載されている群から選択されるアミノ酸の配列を含む少なくとも１つの重鎖配列、または付録ＩＩに記載されている前記の少なくとも１つの軽鎖に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む少なくとも１つの軽鎖（ここで、該重鎖は、付録ＩＩに記載されている少なくとも１つの配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む）を含む単離または精製されたＨｅｒ３特異的抗体分子またはその抗原結合性部分。
【請求項２】
該抗体がヒト化されている、請求項１記載の抗体。
【請求項３】
該部分が、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントおよびＦｖフラグメントからなる群から選択される、請求項１記載の抗原結合性部分。
【請求項４】
表ＩＩに記載されている少なくとも１つのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む単離または精製されたＨｅｒ３特異的抗体分子またはその抗原結合性部分、あるいはＨｅｒ３に特異的に結合するそのグリコシル化変異体、融合分子または化学的誘導体、またはその抗原結合性領域。
【請求項５】
突然変異免疫グロブリン鎖を含む請求項１、２または３記載の抗体であって、該突然変異抗体が、親免疫グロブリン鎖を含む親抗体より高い、抗原に対するアフィニティーを有し、該突然変異免疫グロブリン鎖が、該親免疫グロブリン鎖の可変領域グリコシル化部位を除去するアミノ酸置換を含み、該除去が、該親抗体と比較して該突然変異抗体のアフィニティーを増加させる効果を有する、請求項１、２または３記載の抗体。
【請求項６】
対象において、Ｈｅｒ３の発現に関連した発癌性障害を診断するための、またはＨｅｒ３の発現に関連した発癌性障害の発生に関する予後を決定するための方法であって、該方法が、該対象からのサンプルを請求項１記載のモノクローナル抗体と接触させ、該サンプルへの該モノクローナル抗体の結合を検出することを含み、該サンプルへの該モノクローナル抗体の結合が該腫瘍の診断の指標となる、方法。
【請求項７】
該抗体が標識されている、請求項６記載の方法。
【請求項８】
対象におけるＨｅｒ３発現腫瘍の存在または位置を検出する方法であって、該方法が、ａ）請求項１または２記載の抗体を該対象に投与し、ｂ）該抗体の結合を検出する工程を含み、該結合が該腫瘍の存在または位置を示す、方法。
【請求項９】
Ｈｅｒ３の発現に関連した悪性疾患の経過の予後を決定するための方法であって、該方法が、腫瘍細胞を含有する疑いのある対象からサンプルを得、該サンプルを請求項１記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントと接触させることを含み、該サンプル中の腫瘍細胞への該抗体またはその抗原結合性フラグメントの結合が該腫瘍の指標となり、該対象における悪性疾患の経過に関する予後を示す、方法。
【請求項１０】
Ｈｅｒ３の発現に関連した又は該発現により引き起こされる腫瘍を有する患者または患者集団における療法を選択するための方法であって、（ａ）該患者の腫瘍が、正常体と比較してＨｅｒ３含有細胞を過剰発現することが知られているかどうかを決定し、（ｂ）該患者の腫瘍が該Ｈｅｒ３を過剰発現することが知られている場合には該療法としてＨｅｒ３抑制物質を選択することを含む方法。
【請求項１１】
該物質が、（ｉ）請求項１記載の単離された抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、または（ｉｉ）請求項２記載の抗体である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
Ｈｅｒ３の発現に関連した又は該発現により特徴づけられる発癌性障害を軽減するように意図された治療計画の進行を追跡するための方法であって、
（ａ）対象からの生物学的サンプルを、該サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることによりアッセイして、第１時点におけるＨｅｒ３のレベルを決定し、
（ｂ）第２時点におけるＨｅｒ３のレベルをアッセイし、
（ｃ）該治療計画の効果の決定として、（ａ）において決定されたレベルと、第２時点におけるレベルを比較することを含む方法。
【請求項１３】
（ａ）Ｈｅｒ３ポリペプチドを含有する疑いのある試験組織サンプル、および（ｂ）同じ組織型の対照正常組織サンプルにおいて、Ｈｅｒ３の発現を決定するための方法であって、該試験組織サンプルおよび該対照組織サンプルを請求項１記載の抗Ｈｅｒ３抗体にさらし、前記サンプルのそれぞれにおける該ポリペプチドへの該抗体の相対結合を決定することを含む方法。
【請求項１４】
該対照サンプルにおけるＨｅｒ３発現のレベルを定量して正常または対照値を得、それを、該試験サンプルにおいて得られたレベルと比較して、該試験組織サンプルにおけるＨｅｒ３の全発現を決定することを更に含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｈｅｒ３により引き起こされる癌を示している患者の生存に関する予後を決定するための方法であって、該方法が、（ａ）該患者からの癌細胞含有サンプルにおけるＨｅｒ３受容体ポリペプチドのレベルを測定し、（ｂ）該サンプルにおけるＨｅｒ３受容体ポリペプチドのレベルを、正常組織からのＨｅｒ３ポリペプチドの参照レベルと比較することを含み、該参照レベルより低い、Ｈｅｒ３ポリペプチドのレベルが、該患者の生存の向上に相関しており、工程（ａ）が、請求項１記載の抗体を使用してＨｅｒ３のレベルを測定することを含む、方法。
【請求項１６】
Ｈｅｒ３の発現に関連した発癌性障害を示す疑いのある患者の予後評価のための方法であって、該方法が、（ａ）発癌性組織を含有する疑いのある該患者から採取された生物学的サンプル中に存在するＨｅｒ３の濃度を決定し、（ｂ）工程（ａ）において決定されたレベルを、該生物学的サンプル中に存在するものと同じ型の正常非発癌性組織に存在することが知られているＨｅｒ３ポリペプチドの濃度範囲と比較し、（ｃ）工程（ｂ）における比較に基づいて該患者の予後を評価することを含み、工程（ａ）における高レベルのＨｅｒ３発現が癌の侵襲性形態、したがって不良予後を示し、工程（ａ）が、該生物学的サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項１７】
工程（ａ）の前に、該Ｈｅｒ３ポリペプチドを該生物学的サンプルから精製することを含む工程を更に含む、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
該精製方法がイムノアフィニティークロマトグラフィーである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
対象におけるＨｅｒ３の発現に関連した発癌性障害を有する個体の予後または病的過剰増殖性障害に対する感受性を決定するための方法であって、該方法が、ａ）該個体の種々の状態における該患者からの生物学的サンプル中のＨｅｒ３の発現レベルを決定し、ｂ）前記の種々の状態におけるＨｅｒ３の発現プロファイルを比較することを含み、早期の状態と比較した場合の、より後の状態のサンプルにおける、より高いレベルの該発現が、不良予後を示し、工程（ａ）が、該生物学的サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項２０】
対象におけるＨｅｒ３の発現に関連した病的過剰増殖性発癌性障害を検出する方法であって、ａ）第１個体から得られた第１組織サンプルにおけるＨｅｒ３の発現のレベルを決定し、ｂ）工程（ａ）において得られたレベルを、第１個体または罹患していない第２個体からの正常組織サンプルのレベルと比較することを含み、Ｈｅｒ３の発現における相違が、第１個体が該病的過剰増殖性発癌性障害を有しうることを示し、工程（ａ）が、該生物学的サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項２１】
該相違が、該正常組織と比較した場合のＨｅｒ３の発現レベルにおける増加である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
対象におけるＨｅｒ３の発現に関連した発癌性障害の開始、進行または退縮を決定するための方法であって、
（ｉ）（ａ）第１生物学的サンプルを対象から得、
（ｂ）Ｈｅｒ３発現をダウンレギュレーションするのに十分な治療用抗Ｈｅｒ３抗体の治療的有効量と該第１サンプルを接触させ（ここで、該抗体は請求項１記載の抗体以外のものである）、
（ｃ）該第１サンプル中の抗体とＨｅｒ３含有細胞との間の特異的結合を決定し、
（ｉｉ）（ａ）ついで第２生物学的サンプルを該対象から得、
（ｂ）請求項１記載の抗体と第２生物学的サンプルを接触させ、
（ｃ）該第２サンプル中の抗体とＨｅｒ３含有細胞との間の特異的結合を決定し、
（ｉｉｉ）該腫瘍の開始、進行または退縮の決定として、該第１サンプルにおける結合の決定を該第２サンプルにおける特異的結合の決定と比較することを含む、方法。
【請求項２３】
Ｈｅｒ３の増加に関連した発癌性障害を有することを示している対象におけるＨｅｒ３の異常レベルの矯正における抗体の効力をモニターするための方法であって、該方法が、
ｉ）請求項１または２記載の抗体以外の通常のＨｅｒ３抗体の有効量を該対象に投与し、
ｉｉ）前記の通常の抗体の投与の後、該対象におけるＨｅｒ３のレベルを決定することを含み、正常レベルへ向かう、Ｈｅｒ３のレベルの変化が、該抗体の効力の指標となる、方法。
【請求項２４】
工程（ｉｉ）が、該対象から得られた組織サンプルを請求項１記載の抗体と、Ｈｅｒ３発現細胞と該抗体との複合体の形成に有利な条件下で接触させ、該サンプル中のＨｅｒ３の発現レベルの決定として該複合体を検出することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
該抗体が、検出可能な標識を含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
該検出可能標識が、フルオレセイン、ローダミン、フィコエリトリン、ビオチンおよびストレプトアビジンからなる群から選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
フローサイトメトリー分析、免疫化学的検出および免疫ブロット分析からなる群から選択される方法により該抗体を検出する、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
該抗体またはフラグメントが溶解状態にある、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
該生物学的サンプルが軟部組織腫瘍細胞および非悪性細胞を含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
容器、該容器上のラベル、および該容器内に含有される活性物質を含む組成物を含む製造品であって、該組成物が、腫瘍組織または異形成細胞におけるＨｅｒ３を検出するのに有効であり、該容器上のラベルが、該組成物が、正常組織と比較して、該腫瘍組織におけるＨｅｒ３ポリペプチドの発現に関連した状態を診断するのに有効であることを表示している、製造品。
【請求項３１】
該活性成分が請求項１または２記載の抗体を含む、請求項３０記載の製造品。
【請求項３２】
Ｈｅｒ３の発現に関連した発癌性障害をイメージングするインビボ方法であって、
（ａ）イメージングに有効な量の標識された請求項１記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメントおよび医薬上有効な担体を対象に投与し、
（ｂ）該障害に関連したＨｅｒ３発現細胞への該標識モノクローナル抗体またはそのフラグメントの結合を検出する工程を含む方法。
【請求項３３】
該モノクローナル抗体またはそのフラグメントが放射能標識されている、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
該検出が放射性イメージングを含む、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
癌が抗腫瘍物質での治療に感受性であるかどうかを決定するための方法であって、該方法が、（ａ）該癌のサンプルを得、（ｂ）該サンプル中のＨｅｒ３のレベルを測定し、（ｃ）該レベルを所定値と比較し、（ｄ）測定レベルが該所定値より大きい場合には、該癌が該抗腫瘍物質での治療に感受性であると決定する工程を含み、工程（ａ）が、該生物学的サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項３６】
Ｈｅｒ３にインビボで結合する標識された請求項１記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントと、医薬上許容される担体とを含む、Ｈｅｒ３の発現に関連した発癌性障害のインビボイメージングのための医薬組成物。
【請求項３７】
生物学的サンプル中のＨｅｒ３またはそのアイソフォームの１つ又はその断片を検出するための方法であって、（ａ）該生物学的サンプルを請求項１記載の抗体と接触させて抗体−ポリペプチド複合体を形成させ、（ｂ）該サンプル中の該Ｈｅｒ３の存在を示すものとして該抗体−ポリペプチド複合体を検出することを含む方法。
【請求項３８】
該抗体が、検出可能な様態で標識されている、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
工程（ｂ）がイムノアッセイを含み、該イムノアッセイが、直接的、間接的、捕捉、競合結合性および置換を含む群から選択される、請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
Ｈｅｒ３の存在を検出する工程が定性分析を含む、請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
Ｈｅｒ３の存在を検出する工程が定量分析を含む、請求項３７記載の方法。
【請求項４２】
該結合アッセイが臨床診断アッセイを含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４３】
ＩＦＡ、直線流動、放射状流動、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ディップ・スティック（ｄｉｐ ｓｔｉｃｋ）、ＥＩＡ、蛍光偏光、酵素捕捉およびＲＩＡからなる群から選択されるタイプのものである、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
Ｈｅｒ３の発現に関連した発癌性障害を診断するための方法であって、該方法が、ａ）Ｈｅｒ３に特異的に結合する抗体を使用して、患者から得られたサンプル中のＨｅｒ３タンパク質の量を、ラジオイムノアッセイ、競合結合アッセイ、ウエスタンブロット分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはサンドイッチアッセイにより測定し、ｂ）該Ｈｅｒ３タンパク質に結合した抗体の量を正常対照組織サンプルと比較することを含み、正常対照組織サンプルと比較した場合の、該患者から得られたサンプル中のＨｅｒ３の発現の増加または過剰発現が、Ｈｅｒ３の発現に関連した発癌性障害の診断となり、該抗体が請求項１に記載されているものである、方法。
【請求項４５】
患者から得られたサンプルが組織生検である、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
ａ）癌の診断またはモニターを要する個体から組織のサンプルを得、ｂ）該サンプル中のＨｅｒ３タンパク質のレベルを検出し、ｃ）Ｈｅｒ３タンパク質レベルに関して該サンプルをスコア化し、ｄ）該スコア化を、対照組織サンプルから得られたものと比較して、該癌に関連した予後を決定することを含む診断またはモニター方法であって、工程（ｂ）が、該組織サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、診断またはモニター方法。
【請求項４７】
該スコア化が、０〜４の尺度を用いることを含み、ここで、０は陰性（検出不可能なＨｅｒ３、または対照レベルと比較されうるＨｅｒ３レベル）であり、４は細胞の大多数における高い強度の染色であり、ここで、１〜４のスコアは不良な予後を示し、０のスコアは良好な予後を示す、請求項４６記載の診断またはモニター方法。
【請求項４８】
該検出または測定工程が、免疫ブロット法、免疫組織化学法および免疫細胞化学法からなる方法の群から選択される、請求項４７記載の診断またはモニター方法。
【請求項４９】
蛍光標示式細胞分取（ＦＡＣＳ）により工程ｂ）を行う、請求項４６記載の診断またはモニター方法。
【請求項５０】
患者において腫瘍を治療するための、Ｈｅｒ３標的化物質を含む化学療法計画を決定するための方法であって、該方法が、（ａ）該腫瘍の組織サンプルを得、（ｂ）該サンプル中のＨｅｒ３のレベルを検出し、（ｃ）Ｈｅｒ３レベルの発現に関して該サンプルをスコア化し、（ｄ）釣り合った非悪性組織サンプルにおいて工程（ｂ）〜（ｃ）を繰返して閾値レベルを得、（ｅ）工程（ｃ）の差動的（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）Ｈｅｒ３発現レベルおよび工程（ｄ）の閾値レベルを比較することにより化学療法計画を決定することを含み、工程（ｄ）と比較した場合の工程（ｃ）における差動的Ｈｅｒ３発現レベルの増加が、該患者を該化学療法計画に付すことを指図し、工程（ｂ）が、該組織サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項５１】
該スコア化が、０〜４の尺度を用いることを含み、ここで、０は陰性（検出不可能なＨｅｒ３、または対照レベルと比較されうるＨｅｒ３レベル）であり、４は細胞の大多数における高い強度の染色であり、ここで、１〜４のスコア（すなわち、陽性スコア）は化学療法計画を示す、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
Ｈｅｒ３発現に関連した発癌性障害を有する患者における無疾患生存および／または全体的生存を予測するための方法であって、該方法が、ａ）該発癌性障害を示す個体から罹患組織または癌組織のサンプルを得、ｂ）該サンプルの癌細胞または癌組織におけるＨｅｒ３発現細胞のレベルを検出し、ｃ）Ｈｅｒ３レベルの発現に関して該サンプルをスコア化し、ｄ）該スコア化を、対照サンプルから得られたものと比較して、Ｈｅｒ３に関連した無疾患生存および全体的生存の可能性を決定することを含み、工程（ｂ）が、該組織サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項５３】
該スコア化が、０〜４の尺度を用いることを含み、ここで、０は陰性（検出不可能なＨｅｒ３、または対照レベルと比較されうるＨｅｒ３レベル）であり、４は細胞の大多数における高い強度の染色であり、ここで、１〜４のスコア（すなわち、陽性スコア）は、該障害を有する患者における無疾患および全体的生存に関する不良予後を示す、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
Ｈｅｒ３媒介性癌の治療方法であって、該方法が、ａ）該癌の治療を要する患者から罹患組織のサンプルを得、ｂ）該組織サンプルにおけるＨｅｒ３レベルの発現のレベルを決定し、ｃ）Ｈｅｒ３レベルの発現に関して該サンプルをスコア化し、ｄ）該スコアを相関して、Ｈｅｒ３アンタゴニストでの治療から利益を得る可能性のある患者を特定することを含み（該相関工程は、該スコア化を、対照サンプルから得られたものと比較することを含む）、ｅ）該癌の予後を改善することが知られた治療計画で該患者を治療し、ｆ）工程「ａ」および「ｂ」を繰返し、ｇ）該癌の予後を改善することが知られた該治療計画を調節し、ｈ）適当とみなされる頻度で工程ａ〜ｆを繰返すことを含み、工程（ｂ）が、該組織サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項５５】
該スコア化が、０〜４の尺度を用いることを含み、ここで、０は陰性（検出不可能なＨｅｒ３、または対照レベルと比較されうるＨｅｒ３レベル）であり、４は細胞の大多数における高い強度の染色である、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
Ｈｅｒ３媒介性障害の治療方法であって、該方法が、それを要する患者に、該障害を治療するのに十分な請求項１または２記載の抗体を投与することを含み、該抗体が、Ｈｅｒ３に特異的なアンタゴニスト抗体である、方法。
【請求項５７】
Ｈｅｒ３媒介性障害を軽減するための治療計画の効果を決定するための方法であって、該計画がＨｅｒ３アンタゴニストの使用を含み、該方法が、ａ）該治療計画を受けている個体から細胞または組織サンプルを得、ｂ）該細胞または組織サンプルにおいてＨｅｒ３のレベルを測定し、ｃ）Ｈｅｒ３タンパク質レベルに関して該サンプルをスコア化し、ｄ）該レベルを対照サンプルのレベルと比較して、該治療計画に対する該Ｈｅｒ３媒介性障害の応答性を予測する工程を含み、工程（ｂ）が、該組織サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項５８】
臨床治験のために、Ｈｅｒ３により媒介される発癌性障害を示す患者を層化するための方法であって、該方法が、ａ）該患者から組織サンプルを得、ｂ）該サンプル中のＨｅｒ３タンパク質のレベルを検出し、ｃ）Ｈｅｒ３タンパク質レベルに関して該サンプルをスコア化し、ｄ）該スコア化工程の結果に基づいて、該臨床治験のために該患者を層化することを含み、工程（ｂ）が、該組織サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項５９】
該スコア化が、０〜４の尺度を用いることを含み、ここで、０は陰性（検出不可能なＨｅｒ３、または対照レベルと比較されうるＨｅｒ３レベル）であり、４は細胞の大多数における高い強度の染色である、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
Ｈｅｒ３の発現により特徴づけられる乳腫瘍を分類または病期分類する方法であって、該方法が、ｉ）乳腫瘍サンプルを準備し、ｉｉ）該サンプル中のＨｅｒ３の発現を検出し、ｉｉｉ）Ｈｅｒ３発現レベルに関して該サンプルをスコア化し、ｉｖ）該スコア化工程の結果に基づいて、腫瘍サブクラスに属するものとして該腫瘍を分類する工程を含み、工程ｉｉ）が、該組織サンプルを請求項１記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項６１】
該スコア化が、０〜４の尺度を用いることを含み、ここで、０は陰性（検出不可能なＨｅｒ３、または対照レベルと比較されうるＨｅｒ３レベル）であり、４は細胞の大多数における高い強度の染色である、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
哺乳動物における抗体誘発性細胞性細胞傷害に感受性であるヒト腫瘍の治療方法であって、該ヒト腫瘍が、請求項１または２記載の抗体の細胞性細胞傷害誘発特性を有するモノクローナル抗体に特異的に結合する抗原を発現し、該方法が、該抗体またはその抗原結合性フラグメントを、細胞性細胞傷害を誘発しそれにより該哺乳動物の腫瘍負荷を軽減するのに有効な量で、該哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項６３】
該抗体が細胞毒性部分にコンジュゲート化されている、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
該細胞毒性部分が放射性同位体である、請求項６２記載の方法。
【請求項６５】
該抗体が補体を活性化する、請求項６３記載の方法。
【請求項６６】
該抗体が抗体依存性細胞性細胞傷害を引き起こす、請求項６２記載の方法。
【請求項６７】
細胞毒性部分、酵素、放射性化合物および血液原性細胞からなる群から選択されるものにコンジュゲート化された、請求項１、２または３のいずれか１項記載の単離された抗体または抗原結合性フラグメント。
【請求項６８】
該抗体が多価抗体である、請求項１、２または３記載の単離された抗体。
【請求項６９】
該抗体が、Ｈｅｒ３に特異的な二重特異性４価抗体である、請求項６８記載の抗体。
【請求項７０】
抗原結合性領域および変異Ｆｃ領域を含む、請求項１、２または３記載の単離された抗体であって、該変異Ｆｃ領域が、（Ａ）アミノ酸修飾を含む点で野生型Ｆｃ領域とは異なり、（Ｂ）該野生型Ｆｃ領域と比較して増加したアフィニティーでＦｃγＲに結合する、請求項１、２または３記載の単離された抗体。
【請求項７１】
該ＦｃγＲがＦｃγＲＩＩＩＡである、請求項７０記載の抗体。
【請求項７２】
該抗体の該変異Ｆｃ領域が、該野生型Ｆｃ領域と比較して減少した、ＦｃγＲＩＩＢに対するアフィニティーを有する、請求項７１記載の抗体。
【請求項７３】
請求項１、２または３のいずれか１項記載の抗体から誘導される変異抗体であって、該抗体がＦｃ領域を含み、該変異体が、親ポリペプチドより有効に、ヒトエフェクター細胞の存在下で抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を引き起こし、またはより良好なアフィニティーでＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）に結合し、該Ｆｃ領域内に少なくとも１つのアミノ酸修飾を含む、変異抗体。
【請求項７４】
哺乳動物における抗体誘発性細胞性細胞傷害に感受性であるヒト腫瘍の治療方法であって、該ヒト腫瘍が、請求項１、２または３のいずれか１項記載の抗体の細胞性細胞傷害誘発特性を有するモノクローナル抗体に特異的に結合するＨｅｒ３受容体を発現し、該方法が、該モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントを、細胞性細胞傷害を誘発しそれにより該哺乳動物の腫瘍負荷を軽減するのに有効な量で、該哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項７５】
該モノクローナル抗体が細胞毒性部分にコンジュゲート化されている、請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
該細胞毒性部分が放射性同位体である、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
該モノクローナル抗体が補体を活性化する、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
該モノクローナル抗体が抗体依存性細胞性細胞傷害を引き起こす、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
細胞毒性部分、酵素および放射性化合物からなる群から選択されるものにコンジュゲート化された、請求項１、２または３のいずれか１項記載の単離された抗体または抗原結合性フラグメント。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【公表番号】特表２０１３−５０７３７８（Ｐ２０１３−５０７３７８Ａ）
【公表日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３３３０５（Ｐ２０１２−５３３３０５）
【出願日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１７３９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４４３１１
【国際公開日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１７３９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４４３１１
【国際公開日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
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