抗IGF−1受容体抗体に関する組成物および方法
本発明は、抗IGF−1R抗体に関する組成物および方法、または該抗体から得られる組成物および方法を提供する。特定の態様において、本発明は、ヒトIGF−1Rに結合する、完全ヒト、ヒト化、またはキメラ抗IGF−1R抗体、こうした抗体のIGF−1R結合性断片および誘導体、ならびにこうした断片を含むIGF−1R結合性ポリペプチドを提供する。他の態様は、こうした抗体、抗体断片および誘導体ならびにポリペプチドをコードする核酸、こうしたポリヌクレオチドを含む細胞、こうした抗体、抗体断片および誘導体ならびにポリペプチドを作製する方法、ならびにこうした抗体、抗体断片および誘導体ならびにポリペプチドを用いる方法であって、IGF−1Rに関連する障害または状態を有する被験体の治療法または診断法が含まれる。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖CDR3であって:
i.図6に示すようなL1〜L52の軽鎖CDR3配列からなる群より選択されるCDR3配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
ii. MX1X2X3X4X5PX6X7;
iii. QQX8X9X10X11PX12T;および
iv. QSYX13X14X15NX16X17X18
からなる群より選択される配列を含む、軽鎖CDR3;
b.重鎖CDR3であって:
i.図9に示すようなH1〜H52の重鎖CDR3配列からなる群より選択されるCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列;
ii. X19X20X21X22X23X24X25X26X27FDI;
iii. X28X29X30X31X32X33X34X35X36X37X38MDV;
iv. DSSX39
からなる群より選択される配列を含む、重鎖CDR3;または
c.(a)の軽鎖CDR3配列および(b)の重鎖CDR3配列
のいずれかを含み;
ここで
X1がグルタミン残基またはグルタミン酸残基であり、
X2がアラニン残基、グリシン残基、スレオニン残基、またはセリン残基であり、
X3がロイシン残基、フェニルアラニン残基、またはスレオニン残基であり、
X4がグルタミン残基、グルタミン酸残基、またはヒスチジン残基であり、
X5がスレオニン残基、メチオニン残基、トリプトファン残基、またはバリン残基であり、
X6がグリシン残基、アラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、プロリン残基、フェニルアラニン残基、メチオニン残基、トリプトファン残基、またはシステイン残基であり、
X7がスレオニン残基、アラニン残基、またはセリン残基であり、
X8がアルギニン残基、セリン残基、ロイシン残基、またはアラニン残基であり、
X9がアスパラギン残基、セリン残基、またはヒスチジン残基であり、
X10がアスパラギン残基またはセリン残基であり、
X11がトリプトファン残基、バリン残基、チロシン残基、プロリン残基、またはフェニルアラニン残基であり、
X12がロイシン残基、チロシン残基、またはイソロイシン残基であり、
X13がアスパラギン酸残基またはグルタミン残基であり、
X14がセリン残基またはプロリン残基であり、
X15がセリン残基、チロシン残基、アスパラギン酸残基、またはアラニン残基であり、
X16がグルタミン残基、アルギニン残基、バリン残基、またはトリプトファン残基であり、
X17がアルギニン残基、バリン残基、イソロイシン残基、または残基なしであり、
X18がバリン残基または残基なしであり、
X19がグルタミン酸残基または残基なしであり、
X20がチロシン残基、グリシン残基、セリン残基、または残基なしであり、
X21がセリン残基、アスパラギン残基、トリプトファン残基、グルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、または残基なしであり、
X22がセリン残基、アスパラギン酸残基、トリプトファン残基、アラニン残基、アルギニン残基、スレオニン残基、グルタミン残基、ロイシン残基、グルタミン酸残基、または残基なしであり、
X23がセリン残基、グリシン残基、アスパラギン残基、スレオニン残基、トリプトファン残基、バリン残基、アラニン残基、またはイソロイシン残基であり、
X24がアルギニン残基、グルタミン残基、チロシン残基、バリン残基、アラニン残基、グリシン残基、セリン残基、フェニルアラニン残基、またはトリプトファン残基であり、
X25がアスパラギン残基、ロイシン残基、アスパラギン酸残基、スレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基、バリン残基、アラニン残基、またはヒスチジン残基であり、
X26がアスパラギン酸残基、セリン残基、アスパラギン残基、またはグルタミン残基であり、
X27がアラニン残基またはプロリン残基であり、
X28がアラニン残基または残基なしであり、
X29がグルタミン酸残基、チロシン残基、グリシン残基、または残基なしであり、
X30がアルギニン残基、セリン残基、または残基なしであり、
X31がグリシン残基、アスパラギン酸残基、バリン残基、セリン残基、または残基なしであり、
X32がセリン残基、アスパラギン酸残基、グリシン残基、または残基なしであり、
X33がフェニルアラニン残基、アスパラギン酸残基、チロシン残基、グリシン残基、セリン残基、ヒスチジン残基、トリプトファン残基、または残基なしであり、
X34がトリプトファン残基、アスパラギン酸残基、チロシン残基、セリン残基、または残基なしであり、
X35がアスパラギン酸残基、グルタミン酸残基、アルギニン残基、セリン残基、グリシン残基、チロシン残基、またはトリプトファン残基であり、
X36がチロシン残基、リジン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基またはフェニルアラニン残基であり、
X37がチロシン残基、セリン残基、フェニルアラニン残基、アスパラギン酸残基、またはグリシン残基であり、
X38がグリシン残基、アスパラギン残基、またはチロシン残基であり、
X39がバリン残基、グリシン残基、またはセリン残基である
そしてヒトIGF−1Rに特異的に結合する、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項2】
請求項1記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項3】
請求項2記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項4】
請求項3記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52の軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52の重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項5】
請求項4記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図6に示すようなL1〜L52の軽鎖CDR3配列;
c.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
d.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項6】
請求項5記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
c.図9に示すようなH1〜H52の重鎖CDR3配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項7】
請求項6記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;および
b.図8に示すようなH1〜H52の重鎖CDR2配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項8】
図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列を含む、請求項7記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項9】
請求項1記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖CDR1配列であって:
i. RSSQSLLHSNGYNYLD;
ii. RASQ(G/S)(I/V)(G/S)X(Y/F)L(A/N);および
iii. RSSQS(L/I)XXXXX
からなる群より選択される、軽鎖CDR1配列;
b.軽鎖CDR2配列であって:
i. LGSNRAS;
ii. AASTLQS;および
iii. EDNXRPS
からなる群より選択される、軽鎖CDR2配列;
c.重鎖CDR1配列であって:
i. SSNWWS;
ii. XYYWS;および
iii. SYAM(S/H)
からなる群より選択される、重鎖CDR1配列;ならびに
d.重鎖CDR2配列であって:
i. (E/I)(I/V)(Y/N)(H/Y)SGST(N/Y)YNPSLKS;および
ii. XIS(G/S)SG(G/S)STYYADSVKG
からなる群より選択される重鎖CDR2配列
からなる群より選択される配列を含む;
ここで、括弧内に入れられたアミノ酸残基記号は、配列中の同じ位の代替残基を同定し、各Xは、独立に、いかなるアミノ酸残基であってもよく、そして各Zは、独立に、グリシン残基、アラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、プロリン残基、フェニルアラニン残基、メチオニン残基、トリプトファン残基、またはシステイン残基である、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項10】
図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列を含む、請求項1記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項11】
図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列を含む、請求項10記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項12】
図9に示すようなH1〜H52の重鎖CDR3配列を含む、請求項11記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項13】
請求項1記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択される2つのアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項14】
請求項13記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択される3つのアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項15】
請求項14記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択される4つのアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項16】
請求項15記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択される5つのアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項17】
請求項16記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項18】
請求項1記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメインであって:
i.図4に示す軽鎖CDR1配列;
ii.図5に示す軽鎖CDR2配列;および
iii.図6に示す軽鎖CDR3配列
を含む軽鎖可変ドメイン;
b.重鎖可変ドメインであって:
i.図7に示す重鎖CDR1配列;
ii.図8に示す重鎖CDR2配列;および
iii.図9に示す重鎖CDR3配列
を含む重鎖可変ドメイン;または
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項19】
請求項18記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a. L1〜L52からなる群より選択される同じ軽鎖可変ドメイン配列の、それぞれ、CDR1、CDR2、およびCDR3配列と、各々同一である、軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;
b. H1〜H52からなる群より選択される同じ重鎖可変ドメイン配列の、それぞれ、CDR1、CDR2、およびCDR3配列と、各々同一である、重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;または
c.(a)の軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列、ならびに(b)の重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項20】
単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも80%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列の少なくとも15の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;
iii.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも80%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列;および
iv.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列からなるポリヌクレオチドの相補体に、中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;
b.重鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも80%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列の少なくとも15の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;
iii.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも80%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列;および
iv.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列からなるポリヌクレオチドの相補体に、中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;あるいは
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含み;ヒトIGF−1Rに結合する、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項21】
請求項20記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも85%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列の少なくとも25の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;
iii.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも85%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列;および
iv.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列からなるポリヌクレオチドの相補体に、非常にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;
b.重鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも85%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列の少なくとも25の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;
iii.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも85%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列;および
iv.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列からなるポリヌクレオチドの相補体に、非常にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;あるいは
c)(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項22】
請求項21記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列の少なくとも35の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも90%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;ならびに
b.重鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列の少なくとも35の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも90%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;あるいは
c)(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項23】
請求項22記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも95%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列の少なくとも50の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも95%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;ならびに
b.重鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも95%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列の少なくとも50の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも95%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;あるいは
c)(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項24】
請求項23記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも97%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列の少なくとも75の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも97%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;ならびに
b.重鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも97%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列の少なくとも75の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも97%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;あるいは
c)(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項25】
請求項24記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列の少なくとも90の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも99%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;ならびに
b.重鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列の少なくとも90の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも99%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;あるいは
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項26】
請求項25記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図2に示すようなL1〜L52からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;
b.図3に示すようなH1〜H52からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;または
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項27】
L1H1、L2H2、L3H3、L4H4、L5H5、L6H6、L7H7、L8H8、L9H9、L10H10、L11H11、L12H12、L13H13、L14H14、L15H15、L16H16、L17H17、L18H18、L19H19、L20、H20、L21H21、L22H22、L23H23、L24H24、L25H25、L26H26、L27H27、L28H28、L29H29、L30H30、L31H31、L32H32、L33H33、L34H34、L35H35、L36H36、L37H37、L38H38、L39H39、L40H40、L41H41、L42H42、L43H43、L44H44、L45H45、L46H46、L47H47、L48H48、L49H49、L50H50、L51H51、およびL52H52からなる組み合わせの群より選択される、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインの組み合わせを含む、請求項26記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項28】
a.図13のカッパ軽鎖定常配列、
b.図13のIgG1重鎖定常配列、または
c.図13のカッパ軽鎖定常配列および図13のIgG1重鎖定常配列
をさらに含む、請求項27記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項29】
請求項1または請求項20記載の単離抗原結合性タンパク質であって、IGF−1Rに結合した際に:
a. IGF−1Rを阻害するか;
b. IGF−1Rを活性化するか;
c. IGF−1Rに対する結合に関して、参照抗体と交差競合するか;
d.前記参照抗体と同じIGF−1Rエピトープに結合するか;
e.前記参照抗体と実質的に同じKdでIGF−1Rに結合するか;または
f.前記参照抗体と実質的に同じ解離速度でIGF−1Rに結合し;
前記参照抗体が、L1H1、L2H2、L3H3、L4H4、L5H5、L6H6、L7H7、L8H8、L9H9、L10H10、L11H11、L12H12、L13H13、L14H14、L15H15、L16H16、L17H17、L18H18、L19H19、L20、H20、L21H21、L22H22、L23H23、L24H24、L25H25、L26H26、L27H27、L28H28、L29H29、L30H30、L31H31、L32H32、L33H33、L34H34、L35H35、L36H36、L37H37、L38H38、L39H39、L40H40、L41H41、L42H42、L43H43、L44H44、L45H45、L46H46、L47H47、L48H48、L49H49、L50H50、L51H51、およびL52H52からなる組み合わせの群より選択される、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインの組み合わせを含む、
前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項30】
ヒトIGF−1Rに結合した際に、前記ヒトIGF−1RへのIGF−1および/またはIGF−2の結合を阻害する、請求項1または請求項20記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項31】
血清、IGF−1、およびIGF−2からなる群より選択される増殖刺激剤の存在下で、約80%を超えて、癌細胞の増殖を阻害する、請求項1または請求項20記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項32】
前記癌細胞がMCF−7ヒト乳癌細胞である、請求項31記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項33】
ヒト・インスリン受容体に対する選択性より少なくとも50倍高い選択性で、ヒトIGF−1Rに結合する、請求項1または請求項20記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項34】
in vivoで腫瘍増殖を阻害する、請求項1または請求項20記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項35】
IGF−1Rが仲介するチロシンリン酸化を阻害する、請求項1または請求項20記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項36】
非ヒト霊長類、カニクイザル(cynomologous monkey)、チンパンジー(chimpanzee)、非霊長類哺乳動物、げっ歯類、マウス、ラット、ハムスター、モルモット(guinea pig)、ネコ、またはイヌのIGF−1Rに特異的に結合する、請求項1または請求項20記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項37】
a.ヒト抗体;
b.ヒト化抗体;
c.キメラ抗体;
d.モノクローナル抗体;
e.ポリクローナル抗体;
f.組換え抗体;
g.抗原結合性抗体断片;
h.一本鎖抗体;
i.二重特異性抗体;
j.三重特異性抗体;
k.四重特異性抗体;
l. Fab断片;
m. F(ab’)2断片;
n.ドメイン抗体;
o. IgD抗体;
p. IgE抗体;
q. IgM抗体;
r. IgG1抗体;
s. IgG2抗体;
t. IgG3抗体;
u. IgG4抗体;または
v.H鎖内ジスルフィド結合を形成する傾向を軽減する、ヒンジ領域中の少なくとも1つの突然変異を有するIgG4抗体
を含む、請求項1または請求項20記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項38】
請求項1または請求項20記載の前記抗原結合性タンパク質の軽鎖、重鎖、または両方をコードする配列を含む、単離ポリヌクレオチド。
【請求項39】
図1の軽鎖可変ドメイン核酸配列および/または図1の重鎖可変ドメイン核酸配列を含む、請求項38記載の単離ポリヌクレオチド。
【請求項40】
請求項38記載の前記単離ポリヌクレオチドを含むプラスミド。
【請求項41】
発現ベクターである、請求項40記載のプラスミド。
【請求項42】
請求項38記載の前記ポリヌクレオチドを含む単離細胞。
【請求項43】
前記細胞の染色体が前記ポリヌクレオチドを含む、請求項42記載の単離細胞。
【請求項44】
ハイブリドーマである、請求項42記載の単離細胞。
【請求項45】
発現ベクターが前記ポリヌクレオチドを含む、請求項42記載の単離細胞。
【請求項46】
CHO細胞である、請求項42記載の単離細胞。
【請求項47】
ヒトIGF−1Rに結合する抗原結合性タンパク質を作製する方法であって、前記抗原結合性タンパク質を発現することを可能にする条件下で、請求項42記載の前記単離細胞をインキュベーションすることを含む、前記方法。
【請求項48】
請求項1または請求項20記載の抗原結合性タンパク質を含む薬剤組成物。
【請求項49】
被験体における状態を治療する方法であって、前記被験体に、請求項48記載の前記薬剤組成物を投与することを含み、前記状態が、前記被験体におけるIGF−1Rの活性を減少させることによって治療可能である、前記方法。
【請求項50】
前記被験体がヒトである、請求項49記載の方法。
【請求項51】
前記状態が、多発性骨髄腫、液性腫瘍(liquid tumor)、肝臓癌、胸腺障害、T細胞仲介自己免疫疾患、内分泌学的(endocronological)障害、虚血、または神経変性障害である、請求項49記載の方法。
【請求項52】
前記液性腫瘍が、急性リンパ性白血病(ALL)および慢性骨髄性白血病(CML)からなる群より選択され;前記肝臓癌が、ヘパトーム、肝細胞癌腫、肝内胆管癌、血管肉腫(angiosarcomas、hemangiosarcomas)、肝芽腫からなる群より選択され;前記胸腺障害が、胸腺腫および甲状腺炎からなる群より選択され、前記T細胞仲介自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、グレーブス病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病からなる群より選択され、前記内分泌学的障害が、II型糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、甲状腺炎、副腎皮質機能亢進症、および副腎皮質機能低下症からなる群より選択され;前記虚血が、心筋梗塞後虚血であり、または前記神経変性障害がアルツハイマー病である、請求項51記載の方法。
【請求項53】
前記状態が、末端肥大症、膀胱癌、ウィルムス腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大症、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに関連する下痢、血管作動性腸ペプチド分泌性腫瘍、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄、不適切な微小血管増殖、神経膠芽腫、髄芽腫、頭部および頸部扁平上皮癌、口腔癌、口腔白板症、前立腺上皮内新生物、肛門癌、食道癌、胃癌、骨癌、転移性癌、真性赤血球増加症、酸化的ストレスに関連する良性状態、未熟児網膜症、急性呼吸促迫症候群、アセトアミノフェンの過剰摂取、気管支肺異形成症、嚢胞性線維症、肺線維症、および糖尿病網膜症からなる群より選択される、請求項49記載の方法。
【請求項54】
前記被験体に第二の治療を施すことをさらに含む、請求項49記載の方法。
【請求項55】
前記被験体に前記の薬剤組成物が投与される前、および/またはそれと同時に、および/またはその後に、前記の第二の治療が前記被験体に施される、請求項54記載の方法。
【請求項56】
前記の第二の治療が、放射線治療、手術、または第二の薬剤組成物を含む、請求項54記載の方法。
【請求項57】
前記の第二の薬剤組成物が、コルチコステロイド、制吐剤、オンダンセトロン塩酸、グラニセトロン塩酸、メトロクロプラミド(metroclopramide)、ドンペリドン、ハロペリドール、シクリジン、ロラゼパム、プロクロルペラジン、デキサメタゾン、レボメプロマジン、トロピセトロン、癌ワクチン、GM−CSF阻害剤、GM−CSF DNAワクチン、細胞に基づくワクチン、樹状細胞ワクチン、組換えウイルスワクチン、熱ショックタンパク質(HSP)ワクチン、同種腫瘍ワクチン、自己腫瘍ワクチン、鎮痛剤、イブプロフェン、ナプロキセン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、オキシコドン塩酸、抗血管形成剤、抗血管剤、ベバシズマブ、抗VEGF抗体、抗VEGF受容体抗体、可溶性VEGF受容体断片、抗TWEAK抗体、抗TWEAK受容体抗体、可溶性TWEAK受容体断片、AMG 706、AMG 386、抗増殖剤、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、αvβ3阻害剤、αvβ5阻害剤、p53阻害剤、Kit受容体阻害剤、ret受容体阻害剤、PDGFR阻害剤、成長ホルモン分泌阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、腫瘍浸潤マクロファージ阻害剤、c−fms阻害剤、抗c−fms抗体、CSF−1阻害剤、抗CSF−1抗体、可溶性c−fms断片、ペグビソマント、ゲムシタビン、パニツムマブ、イリノテカン、およびSN−38からなる群より選択される剤を含む、請求項56記載の方法。
【請求項58】
前記被験体に第三の治療を施すことをさらに含む、請求項54記載の方法。
【請求項59】
前記状態が癌であり、前記の第二の治療がパニツムマブを投与することを含み、そして前記の第三の治療がゲムシタビンを投与することを含む、請求項58記載の方法。
【請求項60】
前記状態が、末端肥大症、膀胱癌、ウィルムス腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大症、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに関連する下痢、血管作動性腸ペプチド分泌性腫瘍、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄、不適切な微小血管増殖、神経膠芽腫、髄芽腫、頭部および頸部扁平上皮癌、口腔癌、口腔白板症、前立腺上皮内新生物、肛門癌、食道癌、胃癌、骨癌、転移性癌、真性赤血球増加症、酸化的ストレスに関連する良性状態、未熟児網膜症、急性呼吸促迫症候群、アセトアミノフェンの過剰摂取、気管支肺異形成症、嚢胞性線維症、肺線維症、および糖尿病網膜症からなる群より選択される、請求項49記載の方法。
【請求項61】
被験体の寿命を増加させる方法であって、前記被験体に、請求項48記載の前記薬剤組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項62】
IGF−1R活性を減少させる必要がある被験体において、IGF−1R活性を減少させる方法であって、前記被験体に、請求項48記載の前記薬剤組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項63】
IGF−1Rシグナル伝達を減少させる必要がある被験体において、IGF−1Rシグナル伝達を減少させる方法であって、前記被験体に、請求項48記載の前記薬剤組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項64】
IGF−1RへのIGF−1および/またはIGF−2の結合を阻害する必要がある被験体において、IGF−1RへのIGF−1および/またはIGF−2の結合を阻害する方法であって、前記被験体に、請求項48記載の前記薬剤組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項1】
単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖CDR3であって:
i.図6に示すようなL1〜L52の軽鎖CDR3配列からなる群より選択されるCDR3配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
ii. MX1X2X3X4X5PX6X7;
iii. QQX8X9X10X11PX12T;および
iv. QSYX13X14X15NX16X17X18
からなる群より選択される配列を含む、軽鎖CDR3;
b.重鎖CDR3であって:
i.図9に示すようなH1〜H52の重鎖CDR3配列からなる群より選択されるCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列;
ii. X19X20X21X22X23X24X25X26X27FDI;
iii. X28X29X30X31X32X33X34X35X36X37X38MDV;
iv. DSSX39
からなる群より選択される配列を含む、重鎖CDR3;または
c.(a)の軽鎖CDR3配列および(b)の重鎖CDR3配列
のいずれかを含み;
ここで
X1がグルタミン残基またはグルタミン酸残基であり、
X2がアラニン残基、グリシン残基、スレオニン残基、またはセリン残基であり、
X3がロイシン残基、フェニルアラニン残基、またはスレオニン残基であり、
X4がグルタミン残基、グルタミン酸残基、またはヒスチジン残基であり、
X5がスレオニン残基、メチオニン残基、トリプトファン残基、またはバリン残基であり、
X6がグリシン残基、アラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、プロリン残基、フェニルアラニン残基、メチオニン残基、トリプトファン残基、またはシステイン残基であり、
X7がスレオニン残基、アラニン残基、またはセリン残基であり、
X8がアルギニン残基、セリン残基、ロイシン残基、またはアラニン残基であり、
X9がアスパラギン残基、セリン残基、またはヒスチジン残基であり、
X10がアスパラギン残基またはセリン残基であり、
X11がトリプトファン残基、バリン残基、チロシン残基、プロリン残基、またはフェニルアラニン残基であり、
X12がロイシン残基、チロシン残基、またはイソロイシン残基であり、
X13がアスパラギン酸残基またはグルタミン残基であり、
X14がセリン残基またはプロリン残基であり、
X15がセリン残基、チロシン残基、アスパラギン酸残基、またはアラニン残基であり、
X16がグルタミン残基、アルギニン残基、バリン残基、またはトリプトファン残基であり、
X17がアルギニン残基、バリン残基、イソロイシン残基、または残基なしであり、
X18がバリン残基または残基なしであり、
X19がグルタミン酸残基または残基なしであり、
X20がチロシン残基、グリシン残基、セリン残基、または残基なしであり、
X21がセリン残基、アスパラギン残基、トリプトファン残基、グルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、または残基なしであり、
X22がセリン残基、アスパラギン酸残基、トリプトファン残基、アラニン残基、アルギニン残基、スレオニン残基、グルタミン残基、ロイシン残基、グルタミン酸残基、または残基なしであり、
X23がセリン残基、グリシン残基、アスパラギン残基、スレオニン残基、トリプトファン残基、バリン残基、アラニン残基、またはイソロイシン残基であり、
X24がアルギニン残基、グルタミン残基、チロシン残基、バリン残基、アラニン残基、グリシン残基、セリン残基、フェニルアラニン残基、またはトリプトファン残基であり、
X25がアスパラギン残基、ロイシン残基、アスパラギン酸残基、スレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基、バリン残基、アラニン残基、またはヒスチジン残基であり、
X26がアスパラギン酸残基、セリン残基、アスパラギン残基、またはグルタミン残基であり、
X27がアラニン残基またはプロリン残基であり、
X28がアラニン残基または残基なしであり、
X29がグルタミン酸残基、チロシン残基、グリシン残基、または残基なしであり、
X30がアルギニン残基、セリン残基、または残基なしであり、
X31がグリシン残基、アスパラギン酸残基、バリン残基、セリン残基、または残基なしであり、
X32がセリン残基、アスパラギン酸残基、グリシン残基、または残基なしであり、
X33がフェニルアラニン残基、アスパラギン酸残基、チロシン残基、グリシン残基、セリン残基、ヒスチジン残基、トリプトファン残基、または残基なしであり、
X34がトリプトファン残基、アスパラギン酸残基、チロシン残基、セリン残基、または残基なしであり、
X35がアスパラギン酸残基、グルタミン酸残基、アルギニン残基、セリン残基、グリシン残基、チロシン残基、またはトリプトファン残基であり、
X36がチロシン残基、リジン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基またはフェニルアラニン残基であり、
X37がチロシン残基、セリン残基、フェニルアラニン残基、アスパラギン酸残基、またはグリシン残基であり、
X38がグリシン残基、アスパラギン残基、またはチロシン残基であり、
X39がバリン残基、グリシン残基、またはセリン残基である
そしてヒトIGF−1Rに特異的に結合する、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項2】
請求項1記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項3】
請求項2記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項4】
請求項3記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52の軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52の重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項5】
請求項4記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図6に示すようなL1〜L52の軽鎖CDR3配列;
c.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
d.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項6】
請求項5記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
c.図9に示すようなH1〜H52の重鎖CDR3配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項7】
請求項6記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;および
b.図8に示すようなH1〜H52の重鎖CDR2配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項8】
図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列を含む、請求項7記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項9】
請求項1記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖CDR1配列であって:
i. RSSQSLLHSNGYNYLD;
ii. RASQ(G/S)(I/V)(G/S)X(Y/F)L(A/N);および
iii. RSSQS(L/I)XXXXX
からなる群より選択される、軽鎖CDR1配列;
b.軽鎖CDR2配列であって:
i. LGSNRAS;
ii. AASTLQS;および
iii. EDNXRPS
からなる群より選択される、軽鎖CDR2配列;
c.重鎖CDR1配列であって:
i. SSNWWS;
ii. XYYWS;および
iii. SYAM(S/H)
からなる群より選択される、重鎖CDR1配列;ならびに
d.重鎖CDR2配列であって:
i. (E/I)(I/V)(Y/N)(H/Y)SGST(N/Y)YNPSLKS;および
ii. XIS(G/S)SG(G/S)STYYADSVKG
からなる群より選択される重鎖CDR2配列
からなる群より選択される配列を含む;
ここで、括弧内に入れられたアミノ酸残基記号は、配列中の同じ位の代替残基を同定し、各Xは、独立に、いかなるアミノ酸残基であってもよく、そして各Zは、独立に、グリシン残基、アラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、プロリン残基、フェニルアラニン残基、メチオニン残基、トリプトファン残基、またはシステイン残基である、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項10】
図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列を含む、請求項1記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項11】
図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計1より多くないアミノ酸の付加、置換、または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列を含む、請求項10記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項12】
図9に示すようなH1〜H52の重鎖CDR3配列を含む、請求項11記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項13】
請求項1記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択される2つのアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項14】
請求項13記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択される3つのアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項15】
請求項14記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択される4つのアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項16】
請求項15記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
からなる群より選択される5つのアミノ酸配列を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項17】
請求項16記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図4に示すようなL1〜L52のCDR1配列と、異なっても、合計6より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR1配列;
b.図5に示すようなL1〜L52のCDR2配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR2配列;
c.図6に示すようなL1〜L52のCDR3配列と、異なっても、合計3より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、軽鎖CDR3配列;
d.図7に示すようなH1〜H52のCDR1配列と、異なっても、合計2より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR1配列;
e.図8に示すようなH1〜H52のCDR2配列と、異なっても、合計5より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR2配列;および
f.図9に示すようなH1〜H52のCDR3配列と、異なっても、合計4より多くないアミノ酸の付加、置換、および/または欠失だけしか異ならない、重鎖CDR3配列
を含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項18】
請求項1記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメインであって:
i.図4に示す軽鎖CDR1配列;
ii.図5に示す軽鎖CDR2配列;および
iii.図6に示す軽鎖CDR3配列
を含む軽鎖可変ドメイン;
b.重鎖可変ドメインであって:
i.図7に示す重鎖CDR1配列;
ii.図8に示す重鎖CDR2配列;および
iii.図9に示す重鎖CDR3配列
を含む重鎖可変ドメイン;または
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項19】
請求項18記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a. L1〜L52からなる群より選択される同じ軽鎖可変ドメイン配列の、それぞれ、CDR1、CDR2、およびCDR3配列と、各々同一である、軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;
b. H1〜H52からなる群より選択される同じ重鎖可変ドメイン配列の、それぞれ、CDR1、CDR2、およびCDR3配列と、各々同一である、重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列;または
c.(a)の軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列、ならびに(b)の重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項20】
単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも80%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列の少なくとも15の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;
iii.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも80%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列;および
iv.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列からなるポリヌクレオチドの相補体に、中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;
b.重鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも80%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列の少なくとも15の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;
iii.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも80%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列;および
iv.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列からなるポリヌクレオチドの相補体に、中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;あるいは
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含み;ヒトIGF−1Rに結合する、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項21】
請求項20記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも85%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列の少なくとも25の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;
iii.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも85%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列;および
iv.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列からなるポリヌクレオチドの相補体に、非常にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;
b.重鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも85%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列の少なくとも25の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;
iii.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも85%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列;および
iv.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列からなるポリヌクレオチドの相補体に、非常にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;あるいは
c)(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項22】
請求項21記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列の少なくとも35の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも90%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;ならびに
b.重鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列の少なくとも35の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも90%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;あるいは
c)(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項23】
請求項22記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも95%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列の少なくとも50の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも95%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;ならびに
b.重鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも95%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列の少なくとも50の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも95%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;あるいは
c)(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項24】
請求項23記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも97%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列の少なくとも75の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも97%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;ならびに
b.重鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも97%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列の少なくとも75の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも97%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;あるいは
c)(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項25】
請求項24記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.軽鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列の少なくとも90の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなL1〜L52の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも99%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;ならびに
b.重鎖可変ドメイン配列であって:
i.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列;
ii.図2に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列の少なくとも90の隣接アミノ酸残基を含むアミノ酸配列;および
iii.図1に示すようなH1〜H52の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも99%同一なポリヌクレオチド配列にコードされる、アミノ酸配列
からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;あるいは
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項26】
請求項25記載の単離抗原結合性タンパク質であって:
a.図2に示すようなL1〜L52からなる群より選択される、軽鎖可変ドメイン配列;
b.図3に示すようなH1〜H52からなる群より選択される、重鎖可変ドメイン配列;または
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項27】
L1H1、L2H2、L3H3、L4H4、L5H5、L6H6、L7H7、L8H8、L9H9、L10H10、L11H11、L12H12、L13H13、L14H14、L15H15、L16H16、L17H17、L18H18、L19H19、L20、H20、L21H21、L22H22、L23H23、L24H24、L25H25、L26H26、L27H27、L28H28、L29H29、L30H30、L31H31、L32H32、L33H33、L34H34、L35H35、L36H36、L37H37、L38H38、L39H39、L40H40、L41H41、L42H42、L43H43、L44H44、L45H45、L46H46、L47H47、L48H48、L49H49、L50H50、L51H51、およびL52H52からなる組み合わせの群より選択される、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインの組み合わせを含む、請求項26記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項28】
a.図13のカッパ軽鎖定常配列、
b.図13のIgG1重鎖定常配列、または
c.図13のカッパ軽鎖定常配列および図13のIgG1重鎖定常配列
をさらに含む、請求項27記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項29】
請求項1または請求項20記載の単離抗原結合性タンパク質であって、IGF−1Rに結合した際に:
a. IGF−1Rを阻害するか;
b. IGF−1Rを活性化するか;
c. IGF−1Rに対する結合に関して、参照抗体と交差競合するか;
d.前記参照抗体と同じIGF−1Rエピトープに結合するか;
e.前記参照抗体と実質的に同じKdでIGF−1Rに結合するか;または
f.前記参照抗体と実質的に同じ解離速度でIGF−1Rに結合し;
前記参照抗体が、L1H1、L2H2、L3H3、L4H4、L5H5、L6H6、L7H7、L8H8、L9H9、L10H10、L11H11、L12H12、L13H13、L14H14、L15H15、L16H16、L17H17、L18H18、L19H19、L20、H20、L21H21、L22H22、L23H23、L24H24、L25H25、L26H26、L27H27、L28H28、L29H29、L30H30、L31H31、L32H32、L33H33、L34H34、L35H35、L36H36、L37H37、L38H38、L39H39、L40H40、L41H41、L42H42、L43H43、L44H44、L45H45、L46H46、L47H47、L48H48、L49H49、L50H50、L51H51、およびL52H52からなる組み合わせの群より選択される、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインの組み合わせを含む、
前記単離抗原結合性タンパク質。
【請求項30】
ヒトIGF−1Rに結合した際に、前記ヒトIGF−1RへのIGF−1および/またはIGF−2の結合を阻害する、請求項1または請求項20記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項31】
血清、IGF−1、およびIGF−2からなる群より選択される増殖刺激剤の存在下で、約80%を超えて、癌細胞の増殖を阻害する、請求項1または請求項20記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項32】
前記癌細胞がMCF−7ヒト乳癌細胞である、請求項31記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項33】
ヒト・インスリン受容体に対する選択性より少なくとも50倍高い選択性で、ヒトIGF−1Rに結合する、請求項1または請求項20記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項34】
in vivoで腫瘍増殖を阻害する、請求項1または請求項20記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項35】
IGF−1Rが仲介するチロシンリン酸化を阻害する、請求項1または請求項20記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項36】
非ヒト霊長類、カニクイザル(cynomologous monkey)、チンパンジー(chimpanzee)、非霊長類哺乳動物、げっ歯類、マウス、ラット、ハムスター、モルモット(guinea pig)、ネコ、またはイヌのIGF−1Rに特異的に結合する、請求項1または請求項20記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項37】
a.ヒト抗体;
b.ヒト化抗体;
c.キメラ抗体;
d.モノクローナル抗体;
e.ポリクローナル抗体;
f.組換え抗体;
g.抗原結合性抗体断片;
h.一本鎖抗体;
i.二重特異性抗体;
j.三重特異性抗体;
k.四重特異性抗体;
l. Fab断片;
m. F(ab’)2断片;
n.ドメイン抗体;
o. IgD抗体;
p. IgE抗体;
q. IgM抗体;
r. IgG1抗体;
s. IgG2抗体;
t. IgG3抗体;
u. IgG4抗体;または
v.H鎖内ジスルフィド結合を形成する傾向を軽減する、ヒンジ領域中の少なくとも1つの突然変異を有するIgG4抗体
を含む、請求項1または請求項20記載の単離抗原結合性タンパク質。
【請求項38】
請求項1または請求項20記載の前記抗原結合性タンパク質の軽鎖、重鎖、または両方をコードする配列を含む、単離ポリヌクレオチド。
【請求項39】
図1の軽鎖可変ドメイン核酸配列および/または図1の重鎖可変ドメイン核酸配列を含む、請求項38記載の単離ポリヌクレオチド。
【請求項40】
請求項38記載の前記単離ポリヌクレオチドを含むプラスミド。
【請求項41】
発現ベクターである、請求項40記載のプラスミド。
【請求項42】
請求項38記載の前記ポリヌクレオチドを含む単離細胞。
【請求項43】
前記細胞の染色体が前記ポリヌクレオチドを含む、請求項42記載の単離細胞。
【請求項44】
ハイブリドーマである、請求項42記載の単離細胞。
【請求項45】
発現ベクターが前記ポリヌクレオチドを含む、請求項42記載の単離細胞。
【請求項46】
CHO細胞である、請求項42記載の単離細胞。
【請求項47】
ヒトIGF−1Rに結合する抗原結合性タンパク質を作製する方法であって、前記抗原結合性タンパク質を発現することを可能にする条件下で、請求項42記載の前記単離細胞をインキュベーションすることを含む、前記方法。
【請求項48】
請求項1または請求項20記載の抗原結合性タンパク質を含む薬剤組成物。
【請求項49】
被験体における状態を治療する方法であって、前記被験体に、請求項48記載の前記薬剤組成物を投与することを含み、前記状態が、前記被験体におけるIGF−1Rの活性を減少させることによって治療可能である、前記方法。
【請求項50】
前記被験体がヒトである、請求項49記載の方法。
【請求項51】
前記状態が、多発性骨髄腫、液性腫瘍(liquid tumor)、肝臓癌、胸腺障害、T細胞仲介自己免疫疾患、内分泌学的(endocronological)障害、虚血、または神経変性障害である、請求項49記載の方法。
【請求項52】
前記液性腫瘍が、急性リンパ性白血病(ALL)および慢性骨髄性白血病(CML)からなる群より選択され;前記肝臓癌が、ヘパトーム、肝細胞癌腫、肝内胆管癌、血管肉腫(angiosarcomas、hemangiosarcomas)、肝芽腫からなる群より選択され;前記胸腺障害が、胸腺腫および甲状腺炎からなる群より選択され、前記T細胞仲介自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、グレーブス病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病からなる群より選択され、前記内分泌学的障害が、II型糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、甲状腺炎、副腎皮質機能亢進症、および副腎皮質機能低下症からなる群より選択され;前記虚血が、心筋梗塞後虚血であり、または前記神経変性障害がアルツハイマー病である、請求項51記載の方法。
【請求項53】
前記状態が、末端肥大症、膀胱癌、ウィルムス腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大症、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに関連する下痢、血管作動性腸ペプチド分泌性腫瘍、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄、不適切な微小血管増殖、神経膠芽腫、髄芽腫、頭部および頸部扁平上皮癌、口腔癌、口腔白板症、前立腺上皮内新生物、肛門癌、食道癌、胃癌、骨癌、転移性癌、真性赤血球増加症、酸化的ストレスに関連する良性状態、未熟児網膜症、急性呼吸促迫症候群、アセトアミノフェンの過剰摂取、気管支肺異形成症、嚢胞性線維症、肺線維症、および糖尿病網膜症からなる群より選択される、請求項49記載の方法。
【請求項54】
前記被験体に第二の治療を施すことをさらに含む、請求項49記載の方法。
【請求項55】
前記被験体に前記の薬剤組成物が投与される前、および/またはそれと同時に、および/またはその後に、前記の第二の治療が前記被験体に施される、請求項54記載の方法。
【請求項56】
前記の第二の治療が、放射線治療、手術、または第二の薬剤組成物を含む、請求項54記載の方法。
【請求項57】
前記の第二の薬剤組成物が、コルチコステロイド、制吐剤、オンダンセトロン塩酸、グラニセトロン塩酸、メトロクロプラミド(metroclopramide)、ドンペリドン、ハロペリドール、シクリジン、ロラゼパム、プロクロルペラジン、デキサメタゾン、レボメプロマジン、トロピセトロン、癌ワクチン、GM−CSF阻害剤、GM−CSF DNAワクチン、細胞に基づくワクチン、樹状細胞ワクチン、組換えウイルスワクチン、熱ショックタンパク質(HSP)ワクチン、同種腫瘍ワクチン、自己腫瘍ワクチン、鎮痛剤、イブプロフェン、ナプロキセン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、オキシコドン塩酸、抗血管形成剤、抗血管剤、ベバシズマブ、抗VEGF抗体、抗VEGF受容体抗体、可溶性VEGF受容体断片、抗TWEAK抗体、抗TWEAK受容体抗体、可溶性TWEAK受容体断片、AMG 706、AMG 386、抗増殖剤、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、αvβ3阻害剤、αvβ5阻害剤、p53阻害剤、Kit受容体阻害剤、ret受容体阻害剤、PDGFR阻害剤、成長ホルモン分泌阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、腫瘍浸潤マクロファージ阻害剤、c−fms阻害剤、抗c−fms抗体、CSF−1阻害剤、抗CSF−1抗体、可溶性c−fms断片、ペグビソマント、ゲムシタビン、パニツムマブ、イリノテカン、およびSN−38からなる群より選択される剤を含む、請求項56記載の方法。
【請求項58】
前記被験体に第三の治療を施すことをさらに含む、請求項54記載の方法。
【請求項59】
前記状態が癌であり、前記の第二の治療がパニツムマブを投与することを含み、そして前記の第三の治療がゲムシタビンを投与することを含む、請求項58記載の方法。
【請求項60】
前記状態が、末端肥大症、膀胱癌、ウィルムス腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大症、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに関連する下痢、血管作動性腸ペプチド分泌性腫瘍、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄、不適切な微小血管増殖、神経膠芽腫、髄芽腫、頭部および頸部扁平上皮癌、口腔癌、口腔白板症、前立腺上皮内新生物、肛門癌、食道癌、胃癌、骨癌、転移性癌、真性赤血球増加症、酸化的ストレスに関連する良性状態、未熟児網膜症、急性呼吸促迫症候群、アセトアミノフェンの過剰摂取、気管支肺異形成症、嚢胞性線維症、肺線維症、および糖尿病網膜症からなる群より選択される、請求項49記載の方法。
【請求項61】
被験体の寿命を増加させる方法であって、前記被験体に、請求項48記載の前記薬剤組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項62】
IGF−1R活性を減少させる必要がある被験体において、IGF−1R活性を減少させる方法であって、前記被験体に、請求項48記載の前記薬剤組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項63】
IGF−1Rシグナル伝達を減少させる必要がある被験体において、IGF−1Rシグナル伝達を減少させる方法であって、前記被験体に、請求項48記載の前記薬剤組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項64】
IGF−1RへのIGF−1および/またはIGF−2の結合を阻害する必要がある被験体において、IGF−1RへのIGF−1および/またはIGF−2の結合を阻害する方法であって、前記被験体に、請求項48記載の前記薬剤組成物を投与することを含む、前記方法。
【図1−1】
【図1−2】
【図1−3】
【図1−4】
【図1−5】
【図1−6】
【図1−7】
【図1−8】
【図1−9】
【図1−10】
【図1−11】
【図1−12】
【図1−13】
【図2−1】
【図2−2】
【図3−1】
【図3−2】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9−1】
【図9−2】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16−1】
【図16−2】
【図16−3】
【図17−1】
【図17−2】
【図17−3】
【図1−2】
【図1−3】
【図1−4】
【図1−5】
【図1−6】
【図1−7】
【図1−8】
【図1−9】
【図1−10】
【図1−11】
【図1−12】
【図1−13】
【図2−1】
【図2−2】
【図3−1】
【図3−2】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9−1】
【図9−2】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16−1】
【図16−2】
【図16−3】
【図17−1】
【図17−2】
【図17−3】
【公表番号】特表2008−525034(P2008−525034A)
【公表日】平成20年7月17日(2008.7.17)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−548454(P2007−548454)
【出願日】平成17年12月20日(2005.12.20)
【国際出願番号】PCT/US2005/046493
【国際公開番号】WO2006/069202
【国際公開日】平成18年6月29日(2006.6.29)
【出願人】(500203709)アムジェン インコーポレイテッド (76)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成20年7月17日(2008.7.17)
【国際特許分類】
【出願日】平成17年12月20日(2005.12.20)
【国際出願番号】PCT/US2005/046493
【国際公開番号】WO2006/069202
【国際公開日】平成18年6月29日(2006.6.29)
【出願人】(500203709)アムジェン インコーポレイテッド (76)
【Fターム(参考)】
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