本発明は、例えば、対象の癌性状態がＩＧＦ１Ｒ阻害剤に応答するかどうかを簡便に決定するための方法を提供する。本発明は、患者選択法および治療法を含む。本発明は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤で治療するために悪性細胞または新生物細胞を有する対象を選択するための方法であって、上記で論じられている感受性を評価するための方法により前記阻害剤に対する悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、前記細胞が感受性であると決定される場合に前記対象が選択される方法も提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年１２月２８日に出願された米国仮特許第６１／０１４，５５６号；２００７年１２月２１日に出願された米国仮特許第６１／０１５，９３８号；２００８年１月２３日に出願された米国仮特許第６１／０２２，９０９号の利益を主張し、各々は、それらの全体が、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般的に、対象の悪性細胞もしくは新生物細胞またはＩＧＦ１Ｒにより媒介される対象の任意の病状（ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）が、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に対して感受性であるかどうかを決定するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
インスリン様増殖因子は、ソマトメジンとしても公知であり、それらにはインスリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）およびインスリン様増殖因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）が含まれる（非特許文献１および非特許文献２）。これらの増殖因子は、インスリン様増殖因子受容体−１（ＩＧＦ１Ｒ）（非特許文献３）と称する共通の受容体に結合することにより、腫瘍細胞を含む種々の細胞タイプに対してマイトジェンの活性を及ぼす（Ｍａｃａｕｌａｙ、（１９９２年）Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ６５巻：３１１頁）。ＩＧＦ１Ｒを標的とする幾つかの抗癌療法が利用可能であるが、例えば、特定の患者を所与の療法に対して不応答性にする場合がある個々の遺伝的変異性を含む要因のため、幾人かの患者はその療法に十分応答しない。したがって、所与の療法に対する応答性のバイオマーカーの使用は、一連の治療を開始する前に、患者の応答性を迅速かつ簡便に決定するための有用なツールである。バイオマーカーには、例えば、患者における（例えば癌患者の腫瘍の細胞における）、例えば、公知の応答者または公知の非応答者より高いかまたは低いレベルの所与の遺伝子の発現またはタンパク質の翻訳後修飾（例えばリン酸化）が含まれる。
【０００４】
多くの場合、所与の癌の治療を初期に成功させることは、患者の臨床転帰に重要である。バイオマーカーの使用は、所与の患者に有効である可能性が高い治療の特定を迅速に支援すること、および／または所与の患者に効果がない可能性が高い治療の排除を支援することにより、このプロセスを支援することができる。
【０００５】
バイオマーカーの使用に関する別の有益性は、患者のコンプライアンスに関する。所与のＩＧＦ１Ｒ阻害剤療法が、自身の特定の腫瘍に有効である可能性が高いと確信している患者は、調合されたＩＧＦ１Ｒ阻害剤に基づくレジメンを長期間にわたって継続する可能性が高いことを示すであろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋｌａｐｐｅｒら、（１９８３年）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． １１２巻：２２１５頁
【非特許文献２】Ｒｉｎｄｅｒｋｎｅｃｈｔら、（１９７８年）Ｆｅｂｓ．Ｌｅｔｔ． ８９巻：２８３頁
【非特許文献３】Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏ、（１９９８年）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ４７巻：２３５頁
【非特許文献４】Ｍａｃａｕｌａｙ、（１９９２年）Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ６５巻：３１１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、悪性細胞または新生物細胞（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏの供給源に由来する）のＩＧＦ１Ｒ阻害剤に対する感受性を評価する（例えば約７０％の確実性で、例えば約７２．５％または７５．７％の確実性で）ための方法であって、前記細胞が、前記阻害剤に耐性である細胞の発現と比べて、表１に示されている１つもしくは複数の遺伝子の高発現を示すか、または表３に示されている１つもしくは複数の遺伝子の低発現を示すかどうかを決定することを含み、前記高発現または前記低発現が観察される場合、前記細胞が感受性であると決定される方法を提供する。本発明の実施形態では、本方法は、（ａ）対象の身体から１つまたは複数の悪性細胞または新生物細胞の試料を得る工程と、（ｂ）悪性細胞または新生物細胞における、表１（例えば、ＥＬＬＳ１および／またはＡＵＴＳ２および／またはＴＣＦ４および／またはＴＬＥ；例えば、４つ全て、あらゆる任意の組合せの３つ、２つ、または１つ）または表３に示されている１つまたは複数の遺伝子の発現を評価する工程と、（ｃ）前記発現レベルを、前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に耐性である細胞の発現レベルと比較する工程とを含み、表１の１つまたは複数の遺伝子の発現が、前記阻害剤に耐性である細胞の発現レベルより高い場合、または表３の１つまたは複数の遺伝子の発現が、前記阻害剤に耐性である細胞の発現レベルより低い場合、その細胞が阻害剤に感受性であると決定される。本発明の実施形態では、本方法は、細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の前記阻害剤を任意選択でさらなる治療薬と共に、前記悪性細胞または新生物細胞を含む対象の身体に投与することをさらに含む。
【０００８】
本発明は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤で治療するために悪性細胞または新生物細胞を有する対象を選択するための方法であって、上記で論じられている感受性を評価するための方法により前記阻害剤に対する悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、前記細胞が感受性であると決定される場合に前記対象が選択される方法も提供する。
【０００９】
本発明は、腫瘍または癌性状態をＩＧＦ１Ｒ阻害剤で治療するための方法であって、上記で論じられている感受性を評価するための方法により、前記腫瘍に存在するかまたは前記癌性状態を媒介する悪性細胞または新生物細胞の前記阻害剤に対する感受性を評価する工程と、前記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の阻害剤を対象に投与することにより、治療を継続または開始する工程とを含む方法をさらに提供する。
【００１０】
本発明は、１つまたは複数の悪性細胞または新生物細胞を有する対象の療法を選択するための方法であって、上記で論じられている感受性を評価するための方法により、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に対する細胞の感受性を評価する工程を含み、前記細胞が阻害剤に感受性であると決定される場合、前記阻害剤が療法として選択される方法も提供する。
【００１１】
本発明は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤もしくはその薬学的に許容される組成物、または前記阻害剤もしくは組成物の投与を含む治療レジメンを宣伝する方法であって、前記阻害剤に耐性の細胞と比べて、表１に示されている１つまたは複数の遺伝子（例えば、ＥＬＬＳ１および／またはＡＵＴＳ２および／またはＴＣＦ４および／またはＴＬＥ；例えば４つ全て、あらゆる任意の組合せの３つ、２つ、または１つ）の発現増加を示すか、または前記阻害剤に耐性の細胞と比べて、表１に示されている１つまたは複数の遺伝子の発現減少を示す悪性細胞または新生物細胞により自身の腫瘍または癌性状態が媒介される患者または患者集団を治療するための阻害剤または組成物の使用を、標的対象者に促す工程を含む方法をさらに提供する。
【００１２】
本発明の範囲には、一緒に包装された状態で、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤または薬学的に許容される担体を含むその医薬組成物と；その薬剤または医薬組成物が、前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、表１に示されている１つまたは複数の遺伝子（例えば、ＥＬＬＳ１および／またはＡＵＴＳ２および／またはＴＣＦ４および／またはＴＬＥ；例えば、４つ全て、あらゆる任意の組合せの３つ、２つ、または１つ）の発現増加を示すか、または前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、表３に示されている１つまたは複数の遺伝子の発現減少を示す悪性細胞もしくは新生物細胞を含む腫瘍を有するか、または悪性細胞もしくは新生物細胞によって媒介される癌性状態を有する患者の治療用であるとの指示を表示するラベルとを含む製造品がさらに含まれる。
【００１３】
また、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤または薬学的に許容される担体を含むその医薬組成物を製造するための方法であって、阻害剤または組成物と；阻害剤または組成物が、前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、表１に示されている１つまたは複数の遺伝子（例えば、ＥＬＬＳ１および／またはＡＵＴＳ２および／またはＴＣＦ４および／またはＴＬＥ；例えば、４つ全て、あらゆる任意の組合せの３つ、２つ、または１つ）の発現増加を示すか、または前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、表３に示されている１つまたは複数の遺伝子の発現減少を示す悪性細胞もしくは新生物細胞を含む腫瘍を有するか、または悪性細胞もしくは新生物細胞によって媒介される癌性状態を有する患者の治療用であるとの指示を伝達するラベルとを１つの包装に組み合わせる工程を含む方法が、本発明によって提供される。
【００１４】
本明細書中で論じられている本発明のいずれかの実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、さらなる化学療法剤と共に投与される。例えば、さらなる治療剤は、本発明の実施形態では、以下からなる群から選択される任意のメンバーである：エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体（ＶＥＧＦ ｔｒａｐ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ（ｄａｓａｔａｎｉｂ）、ニロチニブ、デカタニブ（ｄｅｃａｔａｎｉｂ）、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ａｚｄ２１７１、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、オファツムマブ、ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、オブリメルセン、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ（ｎｅｕｒａｄｉａｂ）、ビテスパン（ｖｉｔｅｓｐａｎ）、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、
【００１５】
【化１】

【００１６】
【化２】

、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸，Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン；イリノテカン、５−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ；ＰＥＧ標識イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、
【００１７】
【化３】

）；
３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）６、Ａｚｇｌｙ１０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ_２酢酸塩［Ｃ_５９Ｈ_８４Ｎ_１８Ｏ_１４・（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ_２）_ｘ、式中ｘ＝１〜２．４］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ（ｌａｐａｔａｎｉｂ）、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファーニブ、
【００１８】
【化４】

、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファーニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌ ａｎａｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン（５−ｄｅｏｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、シトシンアラビノシド、６−メカプトプリン（６−ｍｅｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル、エピチロンＢ（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ Ｂ）、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダーベポエチン、５−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｇｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート（ｅｄｉｔｒｏｎａｔｅ）、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ（Ｅｄｗｉｎａ−ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント（ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ）、ＮＫ−１受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファ。
【００１９】
また、本明細書中に示されている本発明のいずれかの実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、ＩＧＦ１Ｒ、
【００２０】
【化５】

【００２１】
【化６】

と特異的に結合する任意の抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択される任意のメンバーである。例えば、そのような抗体または断片は、本発明の実施形態では、
ＲＡＳＱＳＩＧＳＳＬＨ（配列番号９９）、
ＹＡＳＱＳＬＳ（配列番号１００）、
ＨＱＳＳＲＬＰＨＴ（配列番号１０１）からなる群から選択される１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）、
例えば、配列番号９９〜１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む軽鎖免疫グロブリン；
ＳＦＡＭＨ（配列番号１０２）、
ＧＦＴＦＳＳＦＡＭＨ（配列番号１０７）、
ＶＩＤＴＲＧＡＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０３）、および
ＬＧＮＦＹＹＧＭＤＶ（配列番号１０４）からなる群から選択される１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）；例えば、配列番号１０２または１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む、および配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲを含む重鎖免疫グロブリン；
または配列番号２、４、６、もしくは８のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片、および／または配列番号１０もしくは１２のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含んでいてもよい。
【００２２】
本発明の実施形態には、悪性細胞または新生物細胞が腫瘍に存在するかまたは癌性状態を媒介するものが含まれ、上記腫瘍または状態は以下からなる群から選択される：骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに伴う下痢、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓ラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病（Ｈｏｄｇｅｋｉｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群（ｓｅａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｍｙｅｌｆｉｂｒｏｓｉｓ）、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、胚細胞腫瘍、および肝臓癌。
【００２３】
本発明の実施形態には、前記遺伝子の１つまたは複数の発現がノーザンブロット分析により特定されるものも含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、例えば、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤による治療のために患者を選択する方法に関する。そのような患者は、１つまたは複数の悪性細胞または新生物細胞を含み、本発明の実施形態では、そのような悪性細胞または新生物細胞により媒介される疾患または病状に罹患している。悪性細胞または新生物細胞には、例えば癌性細胞が含まれる。悪性細胞には、例えば、退形成、転移、侵襲性、腫瘍を形成する傾向、および／または死亡に結びつく傾向（例えば、そのような悪性細胞を含む腫瘍により引き起こされる癌によって）を示す細胞が含まれる。新生物細胞には、例えば、過正常レベルで異常分割する細胞（例えば、生存期間中の分裂回数が多いか、または分裂の速度が速い）、および／または低死滅率もしくは不死性を示す細胞が含まれる。本発明の実施形態では、前記悪性細胞および／または新生物細胞の特性は、細胞におけるＩＧＦ１Ｒ活性またはＩＧＦ１Ｒ発現により媒介される。
【００２５】
「対象」または「患者」という用語は、例えばヒトなどの哺乳類を含む任意の動物を含む。
【００２６】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤耐性細胞などの用語は、例えば、その成長および／または増殖および／または生存に関して、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に耐性の任意の細胞を含む。例えば、本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤感受性の細胞または細胞系統は、マウス異種移植系（試験される細胞が腫瘍を形成している）において、阻害剤が抗ＩＧＦ１Ｒ抗体であるかまたはその抗原結合性断片である場合、０．５ｍｇの抗体または断片をマウスに週２回で約３週間投与し、５０％以上の腫瘍成長阻害（例えば、腫瘍容積および／または腫瘍塊の低減）を示す。本発明の実施形態では、５０％未満のｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍成長阻害が示される場合、その細胞は耐性である。本発明の実施形態では、その阻害剤が抗ＩＧＦ１Ｒ抗体であるかまたはその抗原結合性断片である場合、細胞または細胞系統を、例えばＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイなどの発光細胞生存度アッセイにより約２０ｎＭ〜約１００ｎｍの抗体または断片にさらし、細胞または細胞系統がｉｎ ｖｉｔｒｏで３０％以上の増殖阻害を示す場合、その細胞または細胞系統はＩＧＦ１Ｒ阻害剤に対して感受性である。本発明の実施形態では、細胞または細胞系統は、３０％未満のｉｎ ｖｉｔｒｏ増殖阻害を示す場合、耐性である。
【００２７】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤
「ＩＧＦ１Ｒ阻害剤」または「ＩＧＦ１Ｒ拮抗薬」などという用語には、癌の兆候、症状、および／または医学的徴候（例えば、腫瘍成長）の任意の測定可能な緩和、および／または癌の進行もしくは転移を任意の程度に予防、遅延、もしくは停止することを含む、例えば、管理者（研究者、医者、または獣医など）により探求されている組織、系、対象または患者の、生物学的または医学的応答を誘発するＩＧＦ１Ｒの発現、リガンド結合（例えば、ＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２との結合）、キナーゼ活性（例えば、自己リン酸化活性）、または任意の他の生物活性（例えば、足場非依存性細胞増殖の媒介）を減少させる任意の物質が含まれる。
【００２８】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、以下のいずれかに開示されているもののいずれかなどの、インスリン様増殖因子−１受容体（例えば、ヒトＩＧＦ１Ｒ）に特異的に結合する任意の単離された抗体もしくはその抗原結合性断片、またはその任意の可溶性断片（例えば、モノクローナル抗体（例えば、完全ヒトモノクローナル抗体）、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、Ｆａｂ抗体断片、Ｆ（ａｂ）_２抗体断片、Ｆｖ抗体断片（例えば、ＶＨまたはＶＬ）、単鎖Ｆｖ抗体断片、ｄｓＦｖ抗体断片、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である：Ｂｕｒｔｒｕｍら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６３巻：８９１２〜８９２１頁（２００３年）；フランス特許出願第２８３４９９０号明細書、第２８３４９９１号明細書、および第２８３４９００号明細書、およびＰＣＴ出願公開の国際公開第０３／１００００８号パンフレット；国際公開第０３／５９９５１号パンフレット；国際公開第０４／７１５２９号パンフレット；国際公開第０３／１０６６２１号パンフレット；国際公開第０４／８３２４８号パンフレット；国際公開第０４／８７７５６号パンフレット；国際公開第０５／１６９７０号パンフレット；および国際公開第０２／５３５９６号パンフレット。
【００２９】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、成熟１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖（ＬＣ）−Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦ、および成熟１９Ｄ１２／１５Ｈ１２重鎖（ＨＣ）−ＡまたはＢ（例えば、成熟ＬＣＢ／成熟ＨＣＢ、成熟ＬＣＣ／成熟ＨＣＢ、または成熟ＬＣＦ／成熟ＨＣＡ）を含む、単離された抗インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）抗体である。本発明の実施形態では、本発明による方法で患者に投与されるＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖−Ｃ、Ｄ、Ｅ、もしくはＦ、および／または１９Ｄ１２／１５Ｈ１２重鎖−ＡもしくはＢの１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）（例えば、３つ全ての軽鎖ＣＤＲおよび／または３つ全ての重鎖ＣＤＲ）を含む、ＩＧＦ１Ｒと特異的に結合する、単離された抗体である。
【００３０】
本発明の幾つかの抗体鎖のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列を下記に示す。点線で下線が引かれている活字は、シグナルペプチドを示す。実線で下線が引かれた活字は、ＣＤＲを示す。そのままの活字は、フレームワーク領域を示す。成熟断片にはシグナルペプチドはない。
【００３１】
【化７】

【００３２】
【化８】

【００３３】
【化９】

【００３４】
【化１０】

１５Ｈ１２／１９Ｄ１２軽鎖および１５Ｈ１２／１９Ｄ１２重鎖に作用可能に連結されているＣＭＶプロモーターを含むプラスミドは、２００３年５月２１日にアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）；１０８０１ ユニバーシティ ブールバード；マナッサス、米国バージニア州、２０１１０−２２０９に寄託された。細胞系統の寄託名およびＡＴＣＣ受託番号を以下に示す：
ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＬＣＣ（κ）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＬＣＣ（κ）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１７
ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＬＣＤ（κ）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＬＣＤ（κ）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１８
ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＬＣＥ（κ）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＬＣＥ（κ）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１９
ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＬＣＦ（κ）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＬＣＦ（κ）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２２０
ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＨＣＡ（γ４）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＨＣＡ（γ４）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１４
ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＨＣＢ（γ４）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＨＣＢ（γ４）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１５
ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＨＣＡ（γ１）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＨＣＡ（γ１）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１６
本発明は、ＡＴＣＣに寄託された先述のプラスミドのいずれかに位置している免疫グロブリン軽鎖および／または免疫グロブリン重鎖またはその成熟断片のいずれかを含んでいる抗ＩＧＦ１Ｒ抗体およびその抗原結合性断片を含む方法および組成物（例えば、本明細書中で開示されているいずれか）を含む。
【００３５】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、以下のＣＤＲ配列の１つまたは複数（例えば３つ）を含む単離された抗体またはその抗原結合性断片である：
【００３６】
【化１１】

例えば、本発明の実施形態では、軽鎖免疫グロブリンは３つのＣＤＲを含み、かつ／または重鎖免疫グロブリンは３つのＣＤＲを含む。
【００３７】
ある実施形態では、ヒトＩＧＦ１Ｒに「特異的に」結合する抗体は、約１０^−８Ｍまたは１０^−７Ｍまたはより低い数値のＫｄで結合するか、または本発明の実施形態では、Ｂｉａｃｏｒｅ測定による約１．２８×１０^−１０Ｍまたはより低い数値のＫｄで結合するか、またはＫｉｎＥｘＡ測定による約２．０５×１０^−１２またはより低い数値のＫｄで結合する。別の実施形態では、ヒトＩＧＦ１Ｒと「特異的に」結合する抗体は、排他的にヒトＩＧＦ１Ｒと結合し、他のタンパク質とは意味のあるレベルまたは検出可能なレベルで結合しない。
【００３８】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる公開された国際出願の国際公開第２００２／５３５９６号パンフレットに示されている任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、ある実施形態では、抗体は、国際公開第２００２／５３５９６号パンフレットに示されている配列番号２、６、１０、１４、１８、２２、４７、および５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および／または国際公開第２００２／５３５９６号パンフレットに示されている配列番号４、８、１２、１６、２０、２４、４５、および４９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体は、国際公開第２００２／５３５９６号パンフレットの抗体２．１２．１；２．１３．２；２．１４．３；３．１．１；４．９．２；および４．１７．３の重鎖および／または軽鎖から選択される重鎖および／または軽鎖を含む。
【００３９】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる公開された国際出願の国際公開第２００３／５９９５１号パンフレットに示されている任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、ある実施形態では、抗体は、国際公開第２００３／５９９５１号パンフレットに示されている配列番号５４、６１、および６５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および／または国際公開第２００３／５９９５１号パンフレットに示されている配列番号６９、７５、７９、および８３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００４０】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる公開された国際出願の国際公開第２００４／８３２４８号パンフレットに示されている任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、ある実施形態では、抗体は、国際公開第２００４／８３２４８号パンフレットに示されている配列番号１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、および１４３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および／または国際公開第２００４／８３２４８号パンフレットに示されている配列番号１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、および１４２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体は、国際公開第２００４／８３２４８号パンフレットのＰＩＮＴ−６Ａ１、ＰＩＮＴ−７Ａ２、ＰＩＮＴ−７Ａ４、ＰＩＮＴ−７Ａ５、ＰＩＮＴ−７Ａ６、ＰＩＮＴ−８Ａ１、ＰＩＮＴ−９Ａ２、ＰＩＮＴ−１１Ａ１、ＰＩＮＴ−１１Ａ２、ＰＩＮＴ−１１Ａ３、ＰＩＮＴ−１１Ａ４、ＰＩＮＴ−１１Ａ５、ＰＩＮＴ−１１Ａ７、ＰＩＮＴ−１２Ａ１、ＰＩＮＴ−１２Ａ２、ＰＩＮＴ−１２Ａ３、ＰＩＮＴ−１２Ａ４、およびＰＩＮＴ−１２Ａ５の軽鎖および／または重鎖から選択される軽鎖および／または重鎖を含む。
【００４１】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる公開された国際出願の国際公開第２００３／１０６６２１号パンフレットに示されている任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、ある実施形態では、抗体は、国際公開第２００３／１０６６２１号パンフレットに示されている配列番号８〜１２、５８〜６９、８２〜８６、９０、９４、９６、９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および／または国際公開第２００３／１０６６２１号パンフレットに示されている配列番号７、１３、７０〜８１、８７、８８、９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００４２】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる公開された国際出願の国際公開第２００４／８７７５６号パンフレットに示されている任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、ある実施形態では、抗体は、国際公開第２００４／８７７５６号パンフレットに示されている配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および／または国際公開第２００４／８７７５６号パンフレットに示されている配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００４３】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる公開された国際出願の国際公開第２００５／１６９７０号パンフレットに示されている任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、ある実施形態では、抗体は、国際公開第２００５／１６９７０号パンフレットに示されている配列番号６または１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および／または国際公開第２００５／１６９７０号パンフレットに示されている配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００４４】
本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む：
【００４５】
【化１２】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む：
【００４６】
【化１３】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、以下のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン、もしくはその成熟断片（つまりシグナル配列を欠いている）、またはその可変領域を含む：
【００４７】
【化１４】

本発明の実施形態では、シグナル配列は、配列番号２５〜２８のアミノ酸１〜２２である。本発明の実施形態では、成熟可変領域には下線が引かれている。本発明の実施形態では、ＣＤＲは、太字／イタリック字体である。本発明の実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、上記に示されている１つまたは複数のＣＤＲ（例えば、３つの軽鎖ＣＤＲ）を含む。
【００４８】
本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、以下のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンもしくはその成熟断片（つまりシグナル配列を欠いている）、またはその可変領域を含む：
【００４９】
【化１５】

本発明の実施形態では、シグナル配列は、配列番号２９〜３２のアミノ酸１〜１９である。本発明の実施形態では、成熟可変領域には下線が引かれている。本発明の実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、上記に示されている１つまたは複数のＣＤＲ（例えば、３つの軽鎖ＣＤＲ）を含む。
【００５０】
本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３〜１８のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とそれぞれ対になった、配列番号１９〜２４のいずれかのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、配列番号２９または３０のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と対になった、配列番号２５または２６のいずれかのアミノ酸配列を含む成熟軽鎖可変領域を含む。本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、配列番号３１または３２のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と対になった、配列番号２７または２８のいずれかのアミノ酸配列を含む成熟軽鎖可変領域を含む。
【００５１】
本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、２．１２．１ｆｘ（配列番号３３）の免疫グロブリン重鎖または成熟断片または可変領域を含む（本発明の実施形態では、リーダー配列には下線が引かれており、本発明の実施形態では、ＣＤＲは太字／イタリック字体である）：
【００５２】
【化１６】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、２．１２．１ｆｘ（配列番号３３）のアミノ酸２０〜４７０を含む。
【００５３】
本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、成熟免疫グロブリン重鎖可変領域２．１２．１ｆｘ（アミノ酸２０〜１４４または配列番号３３；配列番号３４）を含む：
【００５４】
【化１７】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、免疫グロブリン軽鎖または成熟断片または可変領域２．１２．１ｆｘ（配列番号３５）を含む（本発明の実施形態では、リーダー配列には下線が引かれており、本発明の実施形態では、ＣＤＲは太字／イタリック字体である）：
【００５５】
【化１８】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、２．１２．１ｆｘ（配列番号３５）のアミノ酸２３〜２３６を含む。
【００５６】
本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、成熟免疫グロブリン軽鎖可変領域２．１２．１ｆｘ（配列番号３５のアミノ酸２３〜１３０；配列番号３６）を含む：
【００５７】
【化１９】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、２．１２．１ｆｘ（配列番号３５）のアミノ酸２３〜２３６を含むかまたはそれらからなる軽鎖免疫グロブリン鎖、および２．１２．１ｆｘ（配列番号３３）のアミノ酸２０〜４７０を含むかまたはそれらからなる重鎖免疫グロブリン鎖を含むかまたはそれらからなる。
【００５８】
本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、上記に示されている１つまたは複数の２．１２．１ｆｘ ＣＤＲ（例えば、３つの軽鎖ＣＤＲおよび／または３つの重鎖ＣＤＲ）を含む。
【００５９】
本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片またはその抗原結合性断片は、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン軽鎖可変領域；バージョン１（配列番号３７）を含む：
【００６０】
【化２０】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン軽鎖可変領域；バージョン２（配列番号３８）を含む：
【００６１】
【化２１】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン重鎖可変領域；バージョン１（配列番号３９）を含む：
【００６２】
【化２２】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン重鎖可変領域；バージョン２（配列番号４０）を含む：
【００６３】
【化２３】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン重鎖可変領域；バージョン３（配列番号４１）を含む：
【００６４】
【化２４】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、Ａ１２免疫グロブリン重鎖可変領域（配列番号４２）を含む：
【００６５】
【化２５】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、Ａ１２免疫グロブリン軽鎖可変領域
【００６６】
【化２６】

を含む：
本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、１Ａ免疫グロブリン重鎖可変領域（配列番号４４）を含み：
【００６７】
【化２７】

これには、以下の突然変異の１つまたは複数が任意選択で含まれる：Ｒ３０、Ｓ３０、Ｎ３１、Ｓ３１、Ｙ９４、Ｈ９４、Ｄ１０４、Ｅ１０４。
【００６８】
本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、１Ａ免疫グロブリン軽鎖可変領域（配列番号４５）を含み：
【００６９】
【化２８】

これには、以下の突然変異の１つまたは複数が任意選択で含まれる：Ｐ９６、Ｉ９６、Ｐ１００、Ｑ１００、Ｒ１０３、Ｋ１０３、Ｖ１０４、Ｌ１０４、Ｄ１０５、Ｅ１０５。
【００７０】
本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、単鎖抗体（ｆｖ）８Ａ１（配列番号４６）を含む：
【００７１】
【化２９】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、単鎖抗体（ｆｖ）９Ａ２（配列番号４７）を含む：
【００７２】
【化３０】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、単鎖抗体（ｆｖ）１１Ａ４（配列番号４８）を含む：
【００７３】
【化３１】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、単鎖抗体（ｆｖ）７Ａ４（配列番号４９）を含む：
【００７４】
【化３２】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、単鎖抗体（ｆｖ）１１Ａ１（配列番号５０）を含む：
【００７５】
【化３３】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、単鎖抗体（ｆｖ）７Ａ６（配列番号５１）を含む：
【００７６】
【化３４】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片（例えば、重鎖または軽鎖の免疫グロブリン）は、以下からなる群から選択される１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む：
【００７７】
【化３５】

本発明の実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、以下からなる群から選択される重鎖免疫グロブリン可変領域：
【００７８】
【化３６】

【００７９】
【化３７】

および／または以下からなる群から選択される軽鎖免疫グロブリン可変領域を含む：
【００８０】
【化３８】

【００８１】
【化３９】

【００８２】
【化４０】

本発明の範囲は、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の可変領域が、任意の免疫グロブリン定常領域に結合されている実施形態を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、κ鎖定常領域に結合されている。ある実施形態では、重鎖可変領域は、γ１、γ２、γ３、またはγ４鎖定常領域に結合されている。本発明の実施形態では、本明細書中に示されているどの免疫グロブリン可変領域が、先述の定常領域のどれに結合していてもよい。
【００８３】
さらに、本発明の範囲は、Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １８６巻：６５１〜６６３頁（１９８５年）；ＮｏｖｏｔｎｙおよびＨａｂｅｒ、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８２巻：４５９２〜４５９６頁（１９８５年）、またはＫａｂａｔ， Ｅ． Ａ．ら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ、国立衛生研究所、ベテスダ、米国メリーランド州（１９８７年）に示されている方法のいずれかにより特定されるような、本明細書中に示されている１つまたは複数のＣＤＲ（３つの軽鎖ＣＤＲおよび／または３つの重鎖ＣＤＲ）、および／または軽鎖免疫グロブリンもしくは重鎖免疫グロブリンのいずれかのフレームワーク領域を含む任意の抗体または抗体断片を含む。
【００８４】
本発明の実施形態では、「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書中で使用される場合、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体を含み、つまり、集団を構成する個々の抗体は、少量に存在する場合がある潜在的な天然に存在する突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原性部位に対して向けられている。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養により合成することができ、他の免疫グロブリンが本質的には混入しないという点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均質な抗体集団中に存在するというような抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。上記で言及したように、本発明により使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５年）Ｎａｔｕｒｅ ２５６巻：４９５頁により記述されているハイブリドーマ法によって作製することができる。
【００８５】
本発明の実施形態では、ポリクローナル抗体は、１つまたは複数の他の非同一抗体の中で、またはその存在下で産生された抗体である。一般的に、ポリクローナル抗体は、非同一抗体を産生した他の幾つかのＢリンパ球の存在下でＢリンパ球から産生される。通常、ポリクローナル抗体は、免疫された動物から直接得られる。
【００８６】
本発明の実施形態では、二重特異性抗体または二機能性抗体は、２つの異なる重鎖／軽鎖対および２つの異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体である。二重特異性抗体は、ハイブリドーマの融合またはＦａｂ’断片の結合を含む様々な方法によって産生することができる。例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉら、（１９９０年）Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ７９巻：３１５〜３２１頁、Ｋｏｓｔｅｌｎｙら、（１９９２年）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８巻：１５４７〜１５５３頁を参照されたい。加えて、二重特異性抗体は、「ダイアボディ」（Ｈｏｌｌｉｇｅｒら、（１９９３年）ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９０巻：６４４４〜６４４８頁）、または「ジャヌシン（Ｊａｎｕｓｉｎ）」（Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら、（１９９１年）ＥＭＢＯ Ｊ．１０巻：３６５５〜３６５９頁、およびＴｒａｕｎｅｃｋｅｒら、（１９９２年）Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｐｐｌ． ７巻：５１〜５２頁）として形成されてもよい。
【００８７】
本発明の実施形態では、「完全ヒト抗体」という用語は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む（非ヒト配列を欠いている）抗体を指す。完全ヒト抗体は、マウスで、マウス細胞で、またはマウス細胞に由来するハイブリドーマで産生される場合、マウスの炭水化物鎖を含有していてもよい。同様に、「マウス抗体」は、マウス免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。
【００８８】
本発明は、「キメラ抗体」；本発明の実施形態では、別の種、ヒトまたは非ヒト種（例えば、マウス、ウマ、ウサギ、イヌ、ウシ、ニワトリ）、に由来する抗体領域（例えば、定常領域）と融合するかまたはキメラ化した本発明の可変領域を含む抗体を含む。これらの抗体は、例えば、非ヒト種におけるＩＧＦ１Ｒの発現または活性を調節するために使用することができる。
【００８９】
「単鎖Ｆｖ」抗体断片または「ｓＦｖ」抗体断片は、本発明の実施形態では、抗体のＶ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインを有しており、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖に存在する。一般的に、ｓＦｖポリペプチドは、ｓＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成できるようにする、Ｖ_ＨドメインとＶ_Ｌドメインとの間のポリペプチドリンカーをさらに含む。単鎖抗体産生のために記載されている技術（米国特許第５，４７６，７８６号明細書；第５，１３２，４０５号明細書、および第４，９４６，７７８号明細書）を、抗ＩＧＦ１Ｒ特異的単鎖抗体の産生に適合させることができる。ｓＦｖの概説は、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ １１３巻、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、米国ニューヨーク州、２６９〜３１５頁（１９９４年）を参照されたい。
【００９０】
本発明の実施形態では、「ジスルフィド安定化Ｆｖ断片」および「ｄｓＦｖ」は、ジスルフィド架橋により結合されている可変重鎖（Ｖ_Ｈ）および可変軽鎖（Ｖ_Ｌ）を含む免疫グロブリンを指す。
【００９１】
本発明の範囲内にある抗体の抗原結合性断片は、本発明の実施形態では、例えばペプシンによるＩｇＧの酵素的切断によって産生することができるＦ（ａｂ）_２断片も含む。Ｆａｂ断片は、例えば、ジチオトレイトールまたはメルカプトエチルアミンによるＦ（ａｂ）_２の還元によって産生することができる。Ｆａｂ断片は、本発明の実施形態では、ジスルフィド架橋によってＶ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１鎖に追加されたＶ_Ｌ−Ｃ_Ｌ鎖である。Ｆ（ａｂ）_２断片は、本発明の実施形態では、２つのジスルフィド架橋によって同様にに追加された２つのＦａｂ断片である。Ｆ（ａｂ）_２分子のＦａｂ部分は、本発明の実施形態では、ジスルフィド架橋がその間に位置するＦ_ｃ領域の部分を含んでいる。
【００９２】
本発明の実施形態では、Ｆ_ｖフラグメントはＶ_Ｌ領域またはＶ_Ｈ領域である。
【００９３】
免疫グロブリンは、自身の重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、異なるクラスに割り当てることができる。少なくとも５つの主要なクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらの幾つかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２、ＩｇＧ−３、およびＩｇＧ−４；ＩｇＡ−１およびＩｇＡ−２にさらに分類することができる。本明細書中で論じられているように、任意のそのような抗体またはその抗原結合性断片は、本発明の範囲内にある。
【００９４】
本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、本発明の実施形態では、化学的部分にコンジュゲートされていてもよい。化学的部分は、特にポリマー、放射性核種、または細胞傷害性因子であってもよい。本発明の実施形態では、化学的部分は、対象の体内で、抗体またはその抗原結合性断片の半減期を増加させるポリマーである。ポリマーには、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、２ｋＤａ、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１２ｋＤａ、２０ｋＤａ、３０ｋＤａ、または４０ｋＤａの分子量を有するＰＥＧ）、デキストラン、およびモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）が含まれる。Ｌｅｅら、（１９９９年）（Ｂｉｏｃｏｎｊ． Ｃｈｅｍ． １０巻：９７３〜９８１頁）では、ＰＥＧコンジュゲート単鎖抗体が開示されている。Ｗｅｎら、（２００１年）（Ｂｉｏｃｏｎｊ． Ｃｈｅｍ． １２巻：５４５〜５５３頁）では、放射性金属キレート剤（ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ））と結合しているＰＥＧとのコンジュゲート抗体が開示されている。
【００９５】
抗体および抗体断片は、本発明の実施形態では、^９９Ｔｃ、^９０Ｙ、^１１１Ｉｎ、^３２Ｐ、^１４Ｃ、^１２５Ｉ、^３Ｈ、^１３１Ｉ、^１１Ｃ、^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^５１Ｃｒ、^５７Ｔｏ、^２２６Ｒａ、^６０Ｃｏ、^５９Ｆｅ、^５７Ｓｅ、^１５２Ｅｕ、^６７ＣＵ、^２１７Ｃｉ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^４７Ｓｃ、^１０９Ｐｄ、^２３４Ｔｈ、および^４０Ｋ、^１５７Ｇｄ、^５５Ｍｎ、^５２Ｔｒ、および^５６Ｆｅなどの標識とコンジュゲートされていてもよい。
【００９６】
また、抗体および抗体断片は、本発明の実施形態では、希土類キレート化合物などのフルオロフォア、フルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、イソチオシアナート、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルアルデヒド（ｏ−ｐｈｔｈａｌａｄｅｈｙｄｅ）、フルオレサミン、^１５２Ｅｕ、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェリン、ルミナール（ｌｕｍｉｎａｌ）標識、イソルミナール（ｉｓｏｌｕｍｉｎａｌ）標識、芳香族アクリジニウムエステル標識、イミダゾール標識、アクリジニウム塩（ａｃｒｉｄｉｍｉｕｍ ｓａｌｔ）標識、シュウ酸エステル標識、エクオリン標識、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、ビオチン／アビジン、スピン標識、および安定フリーラジカルを含む蛍光性または化学発光性（ｃｈｅｍｉｌｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ）標識とコンジュゲートされていてもよい。
【００９７】
また、抗体および抗体断片は、本発明の実施形態では、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌体外毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質および化合物（例えば、脂肪酸）、ジアンチンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｉａｃｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ−Ｓ、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、ｓａｐｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レストリクトシン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン、およびエノマイシンなどの細胞傷害性因子にコンジュゲートされていてもよい。
【００９８】
本発明の抗体またはその抗原結合性断片を種々の部分にコンジュゲートするためには、Ｈｕｎｔｅｒら、（１９６２年）Ｎａｔｕｒｅ １４４巻：９４５頁；Ｄａｖｉｄら、（１９７４年）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １３巻：１０１４頁；Ｐａｉｎら、（１９８１年）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈ． ４０巻：２１９頁；およびＮｙｇｒｅｎ， Ｊ．、（１９８２年）Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ． ａｎｄ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ． ３０巻：４０７頁により記述されている方法を含む当技術分野で公知の任意方法が使用できる。抗体をコンジュゲートするための方法は、当技術分野においてありふれたものであり、非常に周知である。
【００９９】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、
【０１００】
【化４１】

である。
【０１０１】
さらなる治療薬
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、エルロチニブ、ダサタニブ（ｄａｓａｔａｎｉｂ）、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ（ｎｅｕｒａｄｉａｂ）、ビテスパン（ｖｉｔｅｓｐａｎ）、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、またはＡＴ−９２６３と共に提供される。
【０１０２】
アブラキサンとは、平均粒径がおよそ１３０ナノメートルのアルブミン結合型パクリタキセルを含むパクリタキセル−タンパク質結合粒子の注射可能懸濁剤である。アブラキサンは、白色から黄色の無菌凍結乾燥粉末として供給され、静脈内注入に先立って２０ｍＬの０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）で再構成される。各使い捨てバイアルは、１００ｍｇのパクリタキセルおよびおよそ９００ｍｇのヒトアルブミンを含有している。１ミリリットル（ｍＬ）の再構成懸濁剤は、５ｍｇのパクリタキセルを含有する。アブラキサンは溶媒を含んでおらず、クレモフォール（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（ポリオキシエチル化ヒマシ油）を含んでいない。
【０１０３】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、以下のものと共に提供される：
【０１０４】
【化４２】

【０１０５】
【化４３】

本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、エトポシド（ＶＰ−１６；
【０１０６】
【化４４】

と共に提供される。
【０１０７】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、
【０１０８】
【化４５】

と共に提供される。
【０１０９】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、公開されている米国特許出願第２００４／０２０９８７８Ａ１に開示されている任意の化合物（例えば、
【０１１０】
【化４６】

により表されるコア構造を含む）、またはＣａｅｌｙｘもしくはＤｏｘｉｌ（登録商標）（ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤；Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌ．Ｐ、ラリタン、米国ニュージャージー州）を含むドキソルビシン
（
【０１１１】
【化４７】

）
と共に提供される。Ｄｏｘｉｌ（登録商標）は、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール２０００）−１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンナトリウム塩（ＭＰＥＧ−ＤＳＰＥ）；完全に水素化された大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、およびコレステロールから構成されているＳＴＥＡＬＴＨ（登録商標）リポソーム担体にドキソルビシンを含む。
【０１１２】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、
【０１１３】
【化４８】

と共に提供される。
【０１１４】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、
【０１１５】
【化４９】

と共に提供される。
【０１１６】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、以下のものと共に提供される：
【０１１７】
【化５０】

、ＺＫ−３０４７０９、
【０１１８】
【化５１】

などの任意のＣＤＫ阻害剤；
【０１１９】
【化５２】

、ＡＺＤ−６２４４などの任意のＭＥＫ阻害剤；カペシタビン（５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジン）；またはＬ−グルタミン酸，Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−二ナトリウム塩七水和物
【０１２０】
【化５３】

本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、以下のものと共に提供される：
【０１２１】
【化５４】

；イリノテカン、５−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ；またはＰＥＧ標識イリノテカン。
【０１２２】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、
【０１２３】
【化５５】

【０１２４】
【化５６】

と共に提供される。
【０１２５】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、以下のものと共に提供される：
【０１２６】
【化５７】

本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、以下のものと共に提供される：
【０１２７】
【化５８】

本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、以下のものと共に提供される：ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、
【０１２８】
【化５９】

本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、以下のものと共に提供される：ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；サンフランシスコ、米国カリフォルニア州）、抗ＶＥＧＦＲ−２抗体ＩＭＣ−１Ｃ１１、
【０１２９】
【化６０】

国際公開第２００４／１３１４５号パンフレット（例えば、コア構造式：
【０１３０】
【化６１】

を含む）、国際公開第２００４／０９５４２号パンフレット（例えば、コア構造式：
【０１３１】
【化６２】

を含む）、国際公開第００／７１１２９号パンフレット（例えば、コア構造式：
【０１３２】
【化６３】

を含む）、国際公開第２００４／０９６０１号パンフレット（例えば、コア構造式：
【０１３３】
【化６４】

を含む）、国際公開第２００４／０１０５９号パンフレット（例えば、コア構造式：
【０１３４】
【化６５】

を含む）、国際公開第０１／２９０２５号パンフレット（例えば、コア構造式：
【０１３５】
【化６６】

を含む）、国際公開第０２／３２８６１号パンフレット（例えば、コア構造式：
【０１３６】
【化６７】

を含む）に示されている他のＶＥＧＦＲ阻害剤のいずれか；または国際公開第０３／８８９００号パンフレット（例えば、コア構造式：
【０１３７】
【化６８】

を含む）に示されている他のＶＥＧＦＲ阻害剤のいずれか；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン；
【０１３８】
【化６９】

ならびにＶＥＧＦトラップ（ＡＶＥ−０００５）、ＶＥＧＦ受容体１および２の一部を含む可溶性デコイ受容体などの他のＶＥＧＦＲ阻害剤を含む抗新脈管形成剤。
【０１３９】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、以下のものと共に提供される：［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）６，Ａｚｇｌｙ１０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ_２酢酸塩［Ｃ_５９Ｈ_８４Ｎ_１８Ｏ_１４・（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ_２）_ｘ、式中ｘ＝１〜２．４］；
【０１４０】
【化７０】

本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、スニチニブまたは
【０１４１】
【化７１】

と共に提供される。
【０１４２】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、以下のものなどのプロゲステロン剤と共に提供される：
【０１４３】
【化７２】

、酢酸メゲストロール、またはプロゲスチン。
【０１４４】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、
【０１４５】
【化７３】

などの選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）と共に提供される。
【０１４６】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、これらに限定されないが、以下のものを含む抗アンドロゲン剤と共に提供される：
【０１４７】
【化７４】

本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、これらに限定されないが、以下のものを含む、ＥＧＦ受容体またはＨＥＲ２の作用に拮抗する１つまたは複数の阻害剤と共に提供される：
【０１４８】
【化７５】

；エルロチニブ、Ｈｉｄａｌｇｏら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． １９巻（１３号）：３２６７〜３２７９頁（２００１年））、ラパタニブ
（
【０１４９】
【化７６】

；
ＧＷ２０１６；Ｒｕｓｎａｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １巻：８５〜９４頁（２００１年）；Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン；ＰＣＴ出願の国際公開第９９／３５１４６号パンフレット）、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；
【０１５０】
【化７７】

；
Ｅｒｌｉｃｈｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６１巻（２号）：７３９〜４８頁（２００１年）；Ｓｍａｉｌｌら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４３巻（７号）：１３８０〜９７頁（２０００年））、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体（Ａｂｇｅｎｉｘ， Ｉｎｃ．；フリーモント、米国カリフォルニア州；Ｙａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５９巻（６号）：１２３６〜４３頁（１９９９年）；Ｙａｎｇら、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｌ Ｈｅｍａｔｏｌ． ３８巻（１号）：１７〜２３頁（２００１年））、エルビタックス（米国特許第６，２１７，８６６号明細書；ＩＭＣ−Ｃ２２５、セツキシマブ；Ｉｍｃｌｏｎｅ；ニューヨーク、米国ニューヨーク州）、
【０１５１】
【化７８】

、ＧＷ−５７２０１６、任意の抗ＥＧＦＲ抗体、および任意の抗ＨＥＲ２抗体。
【０１５２】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、
【０１５３】
【化７９】

と共に提供される。別の実施形態では、以下のＦＰＴ阻害剤の１つが、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤と共に提供される：
【０１５４】
【化８０】

または
【０１５５】
【化８１】

ＩＧＦ１Ｒ阻害剤と共に提供することができる他のＦＰＴ阻害剤には、以下のものが含まれる：
【０１５６】
【化８２】

；（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン））およびＲ１５５７７７（ティピファーニブ；Ｇａｒｎｅｒら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｄｉｓｐｏｓ． ３０巻（７号）：８２３〜３０頁（２００２年）；Ｄａｎｃｅｙら、Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ． ８巻：２２５９〜２２６７頁（２００２年）；（Ｂ）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン］；
【０１５７】
【化８３】

本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、以下のものと共に提供される：
【０１５８】
【化８４】

【０１５９】
【化８５】

；アスパラギナーゼ；バチルスカルメット−ゲラン（ＢＣＧ）ワクチン（Ｇａｒｒｉｄｏら、Ｃｙｔｏｂｉｏｓ． ９０巻（３６０号）：４７〜６５頁（１９９７年））；
【０１６０】
【化８６】

【０１６１】
【化８７】

【０１６２】
【化８８】

【０１６３】
【化８９】

【０１６４】
【化９０】

；エドトレオチド（イットリウム−９０標識または非標識）；
【０１６５】
【化９１】

【０１６６】
【化９２】

【０１６７】
【化９３】

本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、以下のいずれかの１つまたは複数と共に提供される：フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン（５−ｄｅｏｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、シトシンアラビノシド、６−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキン、ジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０（例えば、Ｌｅｅら、Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ７巻：１４２９〜１４３７頁（２００１年）を参照）、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン（３−ヒドロキシタモキシフェン）、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、（ＣＰ−３３６１５６）、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｔｈｏｍａｓら、Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ３０巻（３ Ｓｕｐｐｌ ６）：３２〜８頁（２００３年））、ヒト化抗ＶＥＧＦ抗体ベバシズマブ、ＶＸ−７４５（Ｈａｄｄａｄ、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ ２巻（８号）：１０７０〜６頁（２００１年））、ＰＤ１８４３５２（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ． ５巻：８１０〜８１６頁（１９９９年））、任意のｍＴＯＲ阻害剤、
【０１６８】
【化９４】

、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、
【０１６９】
【化９５】

、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６（Ｖｌａｈｏｓら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９巻（７号）：５２４１〜５２４８頁（１９９４年））、ウォルトマニン、ＢＡＹ−４３−９００６、（Ｗｉｌｈｅｌｍら、Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ． ８巻：２２５５〜２２５７頁（２００２年））、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、Ｌｏｗｉｎｇｅｒら、Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ． ８巻：２２６９〜２２７８頁（２００２年）に開示されている任意のＲａｆ阻害剤；フラボピリドール（Ｌ８６−８２７５／ＨＭＲ１２７５；Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９巻（５６号）：６６００〜６６０６頁（２０００年））、またはＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン；Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９巻（５６号）：６６００〜６６０６頁（２０００年））。
【０１７０】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、以下において示されているいずれかの化合物の１つまたは複数と共に提供される：スチリル置換へテロアリールＥＧＦＲ阻害剤が開示されている米国特許第５，６５６，６５５号明細書；ビス単環式および／または二環式アリールへテロアリール炭素環式およびへテロ炭素環式ＥＧＦＲ阻害剤およびＰＤＧＦＲ阻害剤が開示されている米国特許第５，６４６，１５３号明細書；ＥＧＦＲを阻害する三環式ピリミジン化合物が開示されている米国特許第５，６７９，６８３号明細書；受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有するキナゾリン誘導体が開示されている米国特許第５，６１６，５８２号明細書；ＥＧＦＲを阻害する構造を有する化合物が開示されているＦｒｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６５巻 １０９３〜１０９５頁（１９９４年）（Ｆｒｙらの図１を参照）；ＥＧＦＲを阻害するヘテロアリールエテンジイル化合物またはヘテロアリールエテンジイルアリール化合物が開示されている米国特許第５，１９６，４４６号明細書；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、およびＦＧＦＲの受容体ファミリーを阻害するＰＤ１６６２８５であると同定された化合物が開示されているＰａｎｅｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２８３巻：１４３３〜１４４４頁（１９９７年）、ここでＰＤ１６６２８５は、６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニルアミノ（ｐｈｅｎｙｌａｒｎｉｎｏ））−８−メチル−８Ｈ−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７−オン）であると同定されている。
【０１７１】
本発明の実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、以下のいずれかの１つまたは複数と共に提供される：ペグ化または非ペグ化のインターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化または非ペグ化のインターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化または非ペグ化のインターフェロンアルファ−２ｃ、ペグ化または非ペグ化のインターフェロンアルファｎ−１、ペグ化または非ペグ化のインターフェロンアルファｎ−３、およびペグ化、非ペグ化のコンセンサスインターフェロンまたはアルブミン−インターフェロン−アルファ。
【０１７２】
「インターフェロンアルファ」という用語は、本明細書中で使用される場合、細胞増殖を阻害し免疫応答を調節する高度に相同性の種特異的タンパク質のファミリーを意味する。典型的で好適なインターフェロン−アルファには、これらに限定されないが、組換えインターフェロンアルファ−２ｂ、組換えインターフェロンアルファ−２ａ、組換えインターフェロンアルファ−２ｃ、アルファ２インターフェロン、インターフェロンアルファ−ｎ１（ＩＮＳ）、天然アルファインターフェロンの精製混合物、米国特許第４，８９７，４７１号明細書および第４，６９５，６２３号明細書（特に、その実施例７、８、または９）に記載のものなどのコンセンサスアルファインターフェロン、またはインターフェロンアルファ−ｎ３、天然アルファインターフェロンの混合物が含まれる。
【０１７３】
インターフェロンアルファ−２ａは、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ（ナットリー、米国ニュージャージー州）により、ＲＯＦＥＲＯＮ−Ａ（登録商標）として販売されている。
【０１７４】
インターフェロンアルファ−２ｂは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ケニルワース、米国ニュージャージー州）により、ＩＮＴＲＯＮ−Ａ（登録商標）として販売されている。インターフェロンアルファ−２ｂの製造は、例えば、米国特許第４，５３０，９０１号明細書に記載されている。
【０１７５】
インターフェロンアルファ−ｎ３は、Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ， Ｉｎｃ．（フィラデルフィア、米国ペンシルベニア州）により、ＡＬＦＥＲＯＮ Ｎ ＩＮＪＥＣＴＩＯＮ（登録商標）として販売されている天然インターフェロンの混合物である。
【０１７６】
インターフェロンアルファ−ｎ１（ＩＮＳ）は、Ｇｌａｘｏ−Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ、米国ノースカロライナ州）により、ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ（登録商標）として販売されている天然インターフェロンの混合物である。
【０１７７】
コンセンサスインターフェロンは、Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ， Ｉｎｃ．（ブリズベーン、米国カリフォルニア州）により、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）として販売されている。
【０１７８】
インターフェロンアルファ−２ｃは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ， Ｉｎｃ．（リッジフィールド、米国コネティカット州）により、ＢＥＲＯＦＯＲ（登録商標）として販売されている。
【０１７９】
天然インターフェロンの精製混合物は、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ；東京、日本により、ＳＵＭＩＦＥＲＯＮ（登録商標）として販売されている。
【０１８０】
「ペグ化インターフェロンアルファ」という用語は、本明細書中で使用される場合、インターフェロンアルファ、好ましくはインターフェロンアルファ−２ａおよびインターフェロンアルファ−２ｂのポリエチレングリコール修飾コンジュゲート体を意味する。好ましいポリエチレングリコール−インターフェロンアルファ−２ｂコンジュゲート体は、ＰＥＧ１２０００−インターフェロンアルファ−２ｂである。「１２，０００分子量ポリエチレングリコールコンジュゲート化インターフェロンアルファ」および「ＰＥＧ１２０００−ＩＦＮアルファ」という語句は、本明細書中で使用される場合、国際出願の国際公開第９５／１３０９０号パンフレットおよび欧州特許第１０３９９２２号明細書の方法により調製され、インターフェロンアルファ−２ａまたはインターフェロンアルファ−２ｂのアミノ基と１２０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールとの間にウレタン結合を含有するものなどのコンジュゲート体を含む。ペグ化インターフェロンアルファ、ＰＥＧ１２０００−ＩＦＮ−アルファ−２ｂは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ、ケニルワース、米国ニュージャージー州から入手可能である。
【０１８１】
ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ケニルワース、米国ニュージャージー州）により、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）として販売されている。
【０１８２】
ペグ化インターフェロン−アルファ−２ａは、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ（ナットリー、米国ニュージャージー州）により、ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）として販売されている。
【０１８３】
他のインターフェロンアルファコンジュゲート体は、インターフェロンアルファを水溶性ポリマーに結合させることにより調製することができる。そのようなポリマーの非限定的なリストには、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらのコポリマー、およびそれらのブロックコポリマーなどの他のポリアルキレンオキシドホモポリマーが含まれる。ポリアルキレンオキシドに基づくポリマーの代わりとして、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、および炭水化物に基づくポリマーなどのような実際上非抗原性の物質を使用することができる。そのようなインターフェロンアルファポリマーコンジュゲート体は、例えば、米国特許第４，７６６，１０６号明細書、米国特許第４，９１７，８８８号明細書、欧州特許出願第０２３６９８７号明細書または第０５９３８６８号明細書、または国際公開の国際公開第９５／１３０９０号パンフレットに記載されている。
【０１８４】
非経口投与に好適なペグ化インターフェロンアルファの医薬組成物は、好適な緩衝剤、例えばトリス−ＨＣｌ、酢酸塩、またはリン酸水素ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム緩衝剤などのリン酸塩、および薬学的に許容される賦形剤（例えば、スクロース）、担体（例えば、ヒト血漿アルブミン）、毒性作用剤（例えば、ＮａＣｌ）、保存剤（例えばチメロソール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）、クレゾール、またはベンジルアルコール）、および界面活性剤（例えばツイーンまたはポリソルベート）を用いて、注射用滅菌水中で調合することができる。ペグ化インターフェロンアルファは、凍結乾燥粉末として２℃〜８℃で冷蔵保管することができる。２℃から８℃の間で保管され、再構成の２４時間以内に使用される場合、再構成された水溶液は安定している。例えば、米国特許第４，４９２，５３７号明細書、第５，７６２，９２３号明細書、および第５，７６６，５８２号明細書を参照されたい。再構成された水溶液は、インスリンなどの薬物の送達に有用なものなどの、事前に充填された多用量注射器中で保管することもできる。典型的で好適な注射器には、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋから入手可能なＮＯＶＯＬＥＴ（登録商標）Ｎｏｖｏ Ｐｅｎ、またはＳｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ケニルワース、米国ニュージャージー州から入手可能なＲＥＤＩＰＥＮ（登録商標）などのペン型注射器に取り付けられた事前充填バイアルを含むシステムが含まれる。他の注射器システムには、希釈液および凍結乾燥ペグ化インターフェロンアルファ粉末を別々の区画に含有するガラスカートリッジを含むペン型注射器が含まれる。
【０１８５】
本発明の範囲には、これらに限定されないが、以下のものを含む１つまたは複数の鎮吐薬と共に、１つまたは複数の他の抗癌化学療法剤（例えば、本明細書中に記載されているような）と共にＩＧＦ１Ｒ阻害剤を含む組成物も含まれる：カソピタント（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ネツピタント（Ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ）（ＭＧＩ−Ｈｅｌｓｉｎｎ）、および他のＮＫ−１受容体拮抗薬、パロノセトロン（ＭＧＩ Ｐｈａｒｍａによりアロキシとして販売されている）、アプレピタント（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．；ローウェー、米国ニュージャージー州によりエメンドとして販売されている）、ジフェンヒドラミン（Ｐｆｉｚｅｒ；ニューヨーク、米国ニューヨーク州によりＢｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）として販売されている）、ヒドロキシジン（Ｐｆｉｚｅｒ；ニューヨーク、米国ニューヨーク州によりＡｔａｒａｘ（登録商標）として販売されている）、メトクロプラミド（ＡＨ Ｒｏｂｉｎｓ Ｃｏ．；リッチモンド、米国バージニア州によりＲｅｇｌａｎ（登録商標）として販売されている）、ロラゼパム（Ｗｙｅｔｈ；マディソン、米国ニュージャージー州によりＡｔｉｖａｎ（登録商標）として販売されている）、アルプラゾラム（Ｐｆｉｚｅｒ；ニューヨーク、米国ニューヨーク州によりＸａｎａｘ（登録商標）として販売されている）、ハロペリドール（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ；ラリタン、米国ニュージャージー州によりＨａｌｄｏｌ（登録商標）として販売されている）、ドロペリドール（Ｉｎａｐｓｉｎｅ（登録商標））、ドロナビノール（Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．；マリエッタ、米国ジョージア州によりＭａｒｉｎｏｌ（登録商標）として販売されている）、デキサメタゾン（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．；ローウェー、米国ニュージャージー州によりＤｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）として販売されている）、メチルプレドニゾロン（Ｐｆｉｚｅｒ；ニューヨーク、米国ニューヨーク州によりＭｅｄｒｏｌ（登録商標）として販売されている）、プロクロルペラジン（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ、米国ノースカロライナ州によりＣｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）として販売されている）、グラニセトロン（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｉｎｃ．；ナットリー、米国ニュージャージー州によりＫｙｔｒｉｌ（登録商標）として販売されている）、オンダンセトロン（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ、米国ノースカロライナ州によりＺｏｆｒａｎ（登録商標）として販売されている）、ドラセトロン（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；ニューヨーク、米国ニューヨーク州によりＡｎｚｅｍｅｔ（登録商標）として販売されている）、トロピセトロン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；イーストハノーバー、米国ニュージャージー州によりＮａｖｏｂａｎ（登録商標）として販売されている）。
【０１８６】
鎮吐薬を含む組成物は、悪心；抗癌化学療法の一般的な副作用を予防するかまたは治療するのに有用である。したがって、本発明は、任意選択で１つまたは複数の他の化学療法剤（例えば、本明細書中に記載されているような）と共にそして／または任意選択で１つまたは複数の鎮吐薬と共にＩＧＦ１Ｒ阻害剤を投与することにより、対象の癌を治療するかまたは予防するための方法も含む。
【０１８７】
癌治療の他の副作用には、赤血球および白血球の欠乏症が含まれる。したがって、本発明は、任意選択で、そのような欠乏症を治療するかまたは予防する、例えばペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、またはダーベポエチンアルファなどの薬剤と共にＩＧＦ１Ｒ阻害剤を含む組成物を含む。
【０１８８】
本発明は、外科的腫瘍摘出術または抗癌放射線治療などの治療手順と共に、任意選択でさらなる化学療法剤および／または例えば上記で示されている鎮吐薬と共にＩＧＦ１Ｒ阻害剤を投与することにより、本明細書中に示されている任意の病期またはタイプの任意の病状を治療するかまたは予防するための方法をさらに含む。
【０１８９】
「と共に」という用語は、本発明の組成物の成分（例えば、イマチニブを伴う抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片）が、同時送達用の単一組成物に調合できるか、または複数の組成物（例えば、キット）に別々に調合できることを示す。さらに、各成分は、他の成分が投与されるときとは異なる時間に対象に投与してもよく、例えば、各投与は、所与の期間にわたる幾つかの間隔で非同時的に（例えば、別々にまたは順次に）投与してもよい。さらに、別々の成分を、同一または異なる経路により対象に投与してもよい（例えば、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体が非経口的に投与される場合、酢酸ゴスレリン（ｇｏｓｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）が経口投与される）。
【０１９０】
治療方法、用量、および投与
本発明は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤療法を受容している対象における、表１または表３に示されている遺伝子のいずれかの発現レベルを決定するための方法を提供する。本発明の実施形態では、対象は、細胞性ＩＧＦ１Ｒの発現もしくは活性によるか、またはＩＧＦ１Ｒ経路の任意のメンバー（例えば、ＩＲＳ−１、ＰＩ３キナーゼ、ＥＲＫ２、またはＡＫＴを含む）の発現もしくは活性により媒介される病状を罹患している。本発明の実施形態では、病状は、下記のいずれかである：骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、先端巨大症、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大症、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに伴う下痢、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄および不適正な微小血管増殖、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系の悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫および脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、胚細胞腫瘍、肝臓癌、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄、不適正な微小血管増殖、先端巨大症、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄または不適正な微小血管増殖、グレーヴズ病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫甲状腺炎、ならびにベーチェット病。
【０１９１】
本明細書中で論じられているＩＧＦ１Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体およびその抗原結合性断片）およびその組成物は、本発明の実施形態では、治療有効用量で投与される。「治療有効量」または「治療有効用量」という用語は、医学的障害の進行を任意のいかなる程度にも予防、遅延、もしくは停止させることを含む、癌などの医学的障害の兆候、症状、および／または臨床的徴候（例えば、腫瘍成長および／または転移）の任意の測定可能な緩和を含む、管理者（研究者、医者、または獣医など）によって探求されている組織、系、患者、対象、または宿主の生物学的応答または医学的応答を誘発するＩＧＦ１Ｒ阻害剤またはその組成物の量または用量を意味する。例えば、本発明の１つの実施形態では、本明細書で論じられている任意の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性断片（例えば成熟ＬＣＣ、ＬＣＤ、ＬＣＥ、またはＬＣＦの軽鎖および／または成熟ＨＣＡまたはＨＣＢの重鎖を含む抗ＩＧＦ１Ｒ抗体）の「治療有効用量」は、約０．３から２０ｍｇ／ｋｇ体重の間（例えば、約０．３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．９ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約２ｍｇ／ｋｇ体重、約３ｍｇ／ｋｇ体重、約４ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ体重、約６ｍｇ／ｋｇ体重、約７ｍｇ／ｋｇ体重、約８ｍｇ／ｋｇ体重、約９ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約１１ｍｇ／ｋｇ体重、約１２ｍｇ／ｋｇ体重、約１３ｍｇ／ｋｇ体重、約１４ｍｇ／ｋｇ体重、約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約１６ｍｇ／ｋｇ体重、約１７ｍｇ／ｋｇ体重、約１８ｍｇ／ｋｇ体重、約１９ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重）、１週間当たり約１回〜３週間ごとに約１回（例えば、毎週約１回または２週間ごとに１回または３週間ごとに１回）である。ＩＧＦ１Ｒ阻害剤または任意のさらなる治療剤の治療有効用量は、それが可能な場合は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに示されている。
【０１９２】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に対する感受性のバイオマーカーおよびその使用
耐性細胞と比べて、感受性細胞において上方制御された遺伝子は以下の通りである：
ＴＲＥ２、
ＳＭＣ４、
ＴＲＩＢ２、
ＴＬＥ４、
ＢＭＰ７、
ＰＣＤＨＧＣ３、
ＡＵＴＳ２、
Ｃ１４ｏｒｆ１３２、
ＣＥＲＫ、
ＨＤＧＦＲＰ３、
ＴＣＦ４、
ＭＥＩＳ２、
ＥＭＬ４、
Ｃ７ｏｒｆ４１、
ＫＩＡＡ１４５０、
ＺＮＦ１３６、
Ｄ１５Ｆ３７
ＣＤＫ６
ＴＩＭＰ
Ｃｌｕ、および
ＰＲＬ１。
【０１９３】
耐性細胞と比べて、感受性細胞において下方制御された遺伝子は以下の通りである：
ＡＣＡＴ１、
ＡＬＤＯＣ、
Ｃ６ｏｒｆ１９２、
ＣＯＬ４Ａ５、
Ｃ１ＱＢＰ、
ＣＲＩＰ１、
ＤＥＡＤＣ１、
ＧＳＴＫ１
ＧＳＴＯ２、
ＰＰＡＰＤＣ１Ｂ、
ＴＭＥＭ１０７、
ＪＯＳＤ３、
ＴＭＥＭ７７、
ＭＳＴ１、
ＭＴ１Ｅ、
ＰＡＲＶＢ、
ＰＲＤＸ４、
ＲＡＳＧＥＦ１Ａ、
ＲＰＬ１４、
ＩＦＩ３０、
ＡＴＦ１、
ＡＣＡＤＶＬ、
ＦＢＸＯ６、
ＮＱＯ２、
ＴＭＥＭ６４、
ＺＦＡＮＤ１、
ＴＭＥＤ５、
ＰＤＩＡ５、
ＭＹＯ１Ｃ、
ＧＮＰＴＡＢ、
ＬＡＣＴＢ２、
ＲＰＬ２２、
ＴＳＰＡＮ４、
ＲＰＬ１５、
ＰＣＣＢ、
ＣＲＹＺ、
ＤＮＡＪＣ１０、
Ｃ１９ｏｒｆ５４、
ＨＳＰＥ１、および
ｈｑｐ０３７６。
【０１９４】
本発明の実施形態には、先述の遺伝子のいずれかが、以下のヌクレオチド配列またはその任意の対立遺伝子変異体（例えば、配列が保存されているその変異体または機能的に保存されているその変異体）のいずれかを含むものが含まれる：
【０１９５】
【化９６】

【０１９６】
【化９７】

【０１９７】
【化９８】

【０１９８】
【化９９】

【０１９９】
【化１００】

【０２００】
【化１０１】

【０２０１】
【化１０２】

【０２０２】
【化１０３】

【０２０３】
【化１０４】

【０２０４】
【化１０５】

【０２０５】
【化１０６】

【０２０６】
【化１０７】

【０２０７】
【化１０８】

【０２０８】
【化１０９】

【０２０９】
【化１１０】

【０２１０】
【化１１１】

【０２１１】
【化１１２】

【０２１２】
【化１１３】

【０２１３】
【化１１４】

【０２１４】
【化１１５】

【０２１５】
【化１１６】

【０２１６】
【化１１７】

【０２１７】
【化１１８】

【０２１８】
【化１１９】

【０２１９】
【化１２０】

【０２２０】
【化１２１】

【０２２１】
【化１２２】

【０２２２】
【化１２３】

【０２２３】
【化１２４】

【０２２４】
【化１２５】

【０２２５】
【化１２６】

本発明は、バイオマーカーが任意のＩＧＦ１Ｒ阻害剤に対して測定された細胞の感受性を予測する目的で、実施者が先述のバイオマーカーのいずれか、またはその任意の対立遺伝子もしくは変異体もしくは断片のいずれかの発現レベルを評価することができる方法を含む。
【０２２６】
本発明の実施形態では、本方法は、細胞が、表１から採用したバイオマーカーの１つまたは複数（例えば、ＥＬＬＳ１および／またはＡＵＴＳ２および／またはＴＣＦ４および／またはＴＬＥ；例えば、４つ全て、あらゆる任意の組合せの３つ、２つ、または１つ）を、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に耐性であることが公知である任意の細胞の発現レベルより高いレベルで発現する場合、その細胞は感受性であると決定することを含む。同様に、本発明の実施形態では、本方法は、細胞が、表２から採用したバイオマーカーの１つまたは複数を、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に耐性であることが公知である任意の細胞の発現レベルより低いレベルで発現する場合、その細胞は感受性であると決定することを含む。本発明の実施形態では、前記比較的高いかまたは低い発現を示すそのような遺伝子の１つにより特徴付けられる細胞は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤感受性の１つのバイオマーカーを保有すると特徴付けられ、同様に、前記比較的高いかまたは低い発現を示すそのような遺伝子の、例えば４つまたは５つ以上により特徴付けられる細胞は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤感受性のバイオマーカーを保有すると特徴付けられる。
【０２２７】
本発明の実施形態では、感受性細胞における、表１の遺伝子（例えば、ＥＬＬＳ１および／またはＡＵＴＳ２および／またはＴＣＦ４および／またはＴＬＥ；例えば、４つ全て、あらゆる任意の組合せの３つ、２つ、または１つ）または表３の遺伝子の発現レベルは、例えば、耐性細胞の発現レベルより、任意の検出可能な程度および／または有意な程度にそれぞれ高いかまたはより低く、例えば、耐性細胞の発現レベルより、少なくとも約１％、（例えば、少なくとも約２％、３％、４％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、２００％、３００％、５００％、または７００％）それぞれ高いかまたは低い。本発明の実施形態では、感受性細胞は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤感受性のバイオマーカーを複数保有する。例えば、本発明の実施形態では、感受性細胞は、表１および３に記載されているＩＧＦ１Ｒ阻害剤感受性のバイオマーカーを全て含む。本発明の実施形態では、感受性細胞が保有するＩＧＦ１Ｒ阻害剤感受性のバイオマーカーの１つまたは複数は、耐性細胞の発現レベルと比較して、表１、３、５、または７（ａ〜ｋ）のいずれかに示されているものと同様の発現レベルを示す。
【０２２８】
本発明の実施形態では、表１のバイオマーカーの１つまたは複数（例えば、ＥＬＬＳ１および／またはＡＵＴＳ２および／またはＴＣＦ４および／またはＴＬＥ；例えば、４つ全て、あらゆる任意の組合せの３つ、２つ、または１つ）の過剰発現の規模は、ＩＧＦ１Ｒ耐性細胞の過剰発現と比較して、表１に示されているものとほぼ同様であるかまたはより大きい（つまり、過剰発現の規模はより大きい）。例えば、本発明の実施形態では、悪性細胞は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤耐性細胞のＴＲＥ２発現レベルで除算した、評価中の細胞におけるＴＲＥ２発現レベルの比率が、少なくとも約３．８である場合、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に感受性があると決定される。本発明の実施形態では、この比較に使用される耐性細胞は、２２ｒｖ１、２７７４、またはＨ８３８である。本発明の実施形態では、ＴＲＥ２以外の１つまたは複数の遺伝子、またはＴＲＥ２に加えて１つまたは複数の他の遺伝子が評価される。同様に、表３のバイオマーカーの１つまたは複数の過小発現の規模は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤耐性細胞の過小発現の規模と比べて、表３に示されているものとほぼ同様であるかまたはより大きい（つまり、過小発現の規模はより大きい）。
【０２２９】
本発明の実施形態では、感受性細胞を、表１および３に示されている遺伝子の１つまたは複数の発現レベルを、以下の耐性細胞系統：２２ｒｖ１、２７７４、およびＨ８３８のいずれかの発現レベルと比較することにより、１つまたは複数のＩＧＦ１Ｒ阻害剤感受性のバイオマーカーの保有について評価することができる。本発明の実施形態では、感受性細胞は、２２ｒｖ１、２７７４、およびＨ８３８の発現と比較して、表１に示されている遺伝子の１つまたは複数（例えば、ＥＬＬＳ１および／またはＡＵＴＳ２および／またはＴＣＦ４および／またはＴＬＥ；例えば、４つ全て、あらゆる任意の組合せの３つ、２つ、または１つ）を過剰発現し、かつ／または表３に示されている遺伝子の１つまたは複数を過小発現する。細胞系統２２ｒｖ１は、ヒト前立腺癌細胞系統（ＡＴＣＣ寄託番号ＣＲＬ−２５０５を参照）である。細胞系統２７７４は、卵巣癌細胞系統である。Ｈ８３８は、非小細胞肺癌細胞系統（ＡＴＣＣ寄託番号ＣＲＬ−５８４４を参照）である。これらの細胞は当技術分野で公知である。
【０２３０】
「過剰発現する」または「高発現」という用語は、細胞と基準細胞との遺伝子発現レベルを比較する状況で使用される場合、基準細胞のレベルより高いレベルで所与の遺伝子を発現することを特徴とする細胞に関する。例えば、本発明では、ＩＧＦ１Ｒ感受性細胞は、耐性細胞のレベルより高いレベルでＴＲＥ２遺伝子を発現し、したがってＴＲＥ２は、感受性細胞で過剰発現されるかまたは高発現を示す。同様に、アセチルコエンザイムＡアセチルトランスフェラーゼ１遺伝子は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤感受性細胞で「過小発現」されるか、または「低発現」を示す。本発明の実施形態では、過剰発現、過小発現、高発現、または低発現という用語は、バイオマーカー遺伝子によりコードされたｍＲＮＡの発現を指す。本発明の実施形態では、これらの用語は、バイオマーカー遺伝子によりコードされたタンパク質の発現に言及する。
【０２３１】
具体的には、本発明は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体）に対する悪性細胞の感受性を評価する方法であって、前記細胞が、前記阻害剤に対して耐性の細胞の発現と比べて、表１に示されている１つまたは複数の遺伝子（例えば、ＥＬＬＳ１および／またはＡＵＴＳ２および／またはＴＣＦ４および／またはＴＬＥ；例えば、４つ全て、あらゆる任意の組合せの３つ、２つ、または１つ）の高発現（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質の発現（転写または翻訳））を示すかどうか、または表３に示されている１つまたは複数の遺伝子の低発現を示すかどうか決定する工程を含む方法を含む。本方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞、例えば細胞系統の感受性を評価するために使用することができるか、または癌を罹患している対象の身体に由来する細胞の感受性を評価するために使用することができる。この方法で評価される細胞は、前記高発現または前記低発現が観察される場合、感受性であると決定される。本発明のより具体的な実施形態では、本方法は、（ａ）対象の身体から１つまたは複数の悪性細胞の試料（例えば、腫瘍組織の生検または白血病などの血液癌に罹患している対象からの血液試料）を得、任意選択で、以下の工程のためにそのような試料を実験室などの試験施設に移動させる工程と、（ｂ）悪性細胞における、表１に示されている１つまたは複数の遺伝子（例えば、ＥＬＬＳ１および／またはＡＵＴＳ２および／またはＴＣＦ４および／またはＴＬＥ；例えば、４つ全て、あらゆる任意の組合せの３つ、２つ、または１つ）または表３に示されている１つまたは複数の遺伝子の発現を評価する工程と、（ｃ）前記発現レベルを、前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に耐性の細胞の発現レベルと比較する工程と含み、細胞は、表１の１つまたは複数の遺伝子の発現が前記阻害剤に耐性の細胞の発現より高い場合、または表３の１つまたは複数の遺伝子の発現が前記阻害剤に耐性の細胞の発現より低い場合、阻害剤に対して感受性であると決定される。
【０２３２】
患者選択法も、本発明の範囲内にある。そのような方法は、例えば、所与のＩＧＦ１Ｒ阻害剤療法に応答する可能性が高い癌を有する対象を、効率的に標的とするために有益である。具体的には、本発明は、悪性細胞を有する対象をＩＧＦ１Ｒ阻害剤で治療するために選択する方法であって、前記阻害剤に対する悪性細胞の感受性を、例えば上記で論じられている方法により評価する工程を含み、前記細胞が感受性であると決定された場合に前記対象が選択される方法を提供する。さらに、本発明は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に感受性である悪性細胞を有する対象を特定するための方法であって、前記阻害剤に対する悪性細胞の感受性を、例えば上記で論じられている方法により評価する工程を含み、前記細胞が感受性であると決定される場合に前記対象が特定される方法を提供する。
【０２３３】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤で癌を治療する方法であって、阻害剤に感受性であるかまたは感受性である可能性が高い癌を有する対象を選択する、例えば事前選択する工程を含む方法も、本明細書中に提供されている。例えば、本発明は、腫瘍または癌状態をＩＧＦ１Ｒ阻害剤で治療するための方法であって、前記腫瘍に存在するかまたは前記癌状態を媒介する悪性細胞の前記阻害剤に対する感受性を、例えば上記で論じられている方法により評価する工程を含み、前記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の阻害剤を対象に投与することにより、治療を開始するかまたは継続する方法を提供する。本発明の実施形態では、治療開始後に評価を実施してもよく、検査されている対象の体内の悪性細胞が感受性であると決定された場合、同一または異なる用量で治療を継続してもよい。
【０２３４】
本発明は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤感受性について対象の悪性細胞を事前スクリーニングすることにより、癌の治療に好適な療法を選択するための方法も提供する。例えば、本発明は、１つまたは複数の悪性細胞を有する対象の療法を選択するための方法であって、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に対する細胞の感受性を、例えば上記で論じられている方法により評価する工程を含み、前記細胞が阻害剤に対して感受性であると決定される場合、前記阻害剤が療法として選択される方法も提供する。
【０２３５】
本発明の範囲では、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤または薬学的に許容されるその組成物、または前記阻害剤もしくは組成物の投与を含む治療レジメンを宣伝する方法であって、前記阻害剤に耐性の細胞と比べて、表１に示されている１つまたは複数の遺伝子（例えば、ＥＬＬＳ１および／またはＡＵＴＳ２および／またはＴＣＦ４および／またはＴＬＥ；例えば４つ全て、あらゆる任意の組合せの３つ、２つ、または１つ）の発現増加を示すか、または前記阻害剤に耐性の細胞と比べて、表３に示されている１つまたは複数の遺伝子の発現減少を示す悪性細胞により自身の腫瘍または癌状態が媒介される患者または患者集団を治療するための阻害剤または組成物の使用を、標的対象者に促す工程を含む方法も提供される。そのような使用は、例えば、テレビ、印刷物、またはラジオを含む任意の媒体によって促進されてもよい。
【０２３６】
本発明は、１つまたは複数のＩＧＦ１Ｒ阻害剤、および本発明のバイオマーカーと阻害剤に対する対象の癌の感受性との関係性を説明する文献を含む製造品も提供する。具体的には、本発明は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤または薬学的に許容される担体を含むその医薬組成物と；その薬剤または医薬組成物が、前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、表１に示されている１つまたは複数の遺伝子（例えば、ＥＬＬＳ１および／またはＡＵＴＳ２および／またはＴＣＦ４および／またはＴＬＥ；例えば、４つ全て、あらゆる任意の組合せの３つ、２つ、または１つ）の発現増加を示すか、または前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、表３に示されている１つまたは複数の遺伝子の発現減少を示す悪性細胞を含む腫瘍を有するかまたは該悪性細胞によって媒介される癌性状態を有する患者の治療用であるとの指示を表示するラベルを一緒に包装された状態で含む製造品を提供する。そのような物品を作製する方法も、本発明の一部を形成する。例えば、本発明は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤または薬学的に許容される担体を含むその医薬組成物を製造するための方法であって、阻害剤または組成物と；阻害剤または組成物が、前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、表１に示されている１つまたは複数の遺伝子の発現増加を示すか、または前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、表３に示されている１つまたは複数の遺伝子の発現減少を示す悪性細胞を含む腫瘍を有するかまたは該悪性細胞によって媒介される癌性状態を有する患者の治療用であるとの指示を伝達するラベルとを１つの包装に組み合わせる工程を含む方法を提供する。
【０２３７】
発現レベルの分析および決定
本発明のある態様は、患者が、種々の遺伝子をコードするＲＮＡまたはタンパク質のレベルの上昇または減少を示すかどうかを決定することを含む。患者の遺伝子発現は、当技術分野で公知の多数の方法のいずれかにより定量化することができる。発現は、例えば、商業的実験室を単に雇用するかまたは契約し、患者または対象の試料を回収／生検し、その実験室に移動させ、アッセイを実施する（ｐｅｆｏｒｍ）ことにより定量化する（ｑｕａｎｔｉｔｅｄ）ことができる。あるいは、実施者自身がアッセイを行うことができる。本発明の実施形態では、発現は、ノーザンブロット分析、遺伝子チップ発現解析、ＲＴ−ＰＣＲ（リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）（例えば、Ｓｍｉｔｈら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎ． Ｍｅｔａｂ． ７７巻（５号）：１２９４〜１２９９頁（１９９３年）；Ｃｏｈｅｎら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎ． Ｍｅｔａｂ． ７６巻（４号）：１０３１〜１０３５頁（１９９３年）；Ｄａｗｃｚｙｎｓｋｉら、Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ． ３７巻：５８９〜５９４頁（２００６年）；およびＣｌｅｍｍｏｎｓら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎ． Ｍｅｔａｂ． ７３巻：７２７〜７３３頁（１９９１年）を参照）、ウエスタンブロット（ＷＬＢ）、またはＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫測定法）により定量化される。
【０２３８】
バイオマーカー発現を決定するための任意の方法、例えば、本明細書中で論じられているような方法を使用して、耐性細胞の発現と比べて、バイオマーカーが試料中で過剰発現するかまたは過小発現するかどうかを決定するために、評価されている試料（例えば、悪性細胞もしくは癌性細胞またはその抽出物）の発現レベルを、耐性細胞試料またはその抽出物の発現レベルと比較することができる。評価されている細胞試料の量を、例えば全細胞タンパク質またはＲＮＡに対して正規化して、正確で意味のある比較を保証することができる。
【０２３９】
本発明の実施形態では、試料中のバイオマーカー転写のノーザンブロット分析が実施される。ノーザン分析は、試料中のｍＲＮＡレベルを検出しそして定量化するための標準的方法である。まず、アッセイする試料（例えば、腫瘍組織）からＲＮＡを単離する。この分析では、最初に、変性条件下のアガロースゲルで電気泳動することにより、ＲＮＡ試料をサイズによって分離する。その後、ＲＮＡを膜に移し、標識プローブと架橋およびハイブリダイズさせる。本発明の実施形態では、ノーザンハイブリダイゼーションには、放射性同位体標識ＤＮＡまたは非同位体的に検出可能な標識ＤＮＡをｉｎ ｖｉｔｒｏで重合させることが含まれるか、またはハイブリダイゼーションプローブとしてのオリゴヌクレオチドの生成が含まれる。本発明の実施形態では、ＲＮＡ試料を保持する膜は、プローブハイブリダイゼーションに先立って事前ハイブリダイズされているかまたは「ブロック」されており、プローブが膜をコーティングしてしまうことを防止し、したがって非特異的バックグラウンドシグナルを低減する。ハイブリダイゼーション後、典型的には、緩衝液を数回交換して洗浄することにより、ハイブリダイズしなかったプローブを除去する。当業者であれば誰でも、洗浄条件およびハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーを設計し、選択し、かつ実施することができる。放射性同位体標識プローブが使用された場合、ブロットを、乾燥しないようにプラスチックラップに包み、その後、例えばシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）の存在下で直ちにオートラジオグラフィー用のフィルムに露光させることができる。非同位体プローブが使用された場合、一般的に、フィルム露光に先立って、ブロットを非同位体検出試薬で処理して検出可能なプローブシグナルを発生させなければならない。アッセイされている遺伝子の発現の相対的レベルは、例えば、デンシトメトリーまたは視覚的推定を使用して定量化することができる。
【０２４０】
本発明の実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーの発現は、遺伝子チップ解析手順で決定される。そのような手順は、本発明の実施形態では、以下の工程：標的の調製、標的のハイブリダイゼーション、プローブアレイの洗浄および染色、プローブアレイのスキャン、ならびにデータ分析を含む。本発明の実施形態では、標的の調製には、検査される試料から得られたビオチン化標的ＲＮＡを調製することが必要である。本発明の実施形態では、標的のハイブリダイゼーション工程は、断片化された標的、プローブアレイ対照、ＢＳＡ、およびニシン精子ＤＮＡを含むハイブリダイゼーションカクテルを調製する工程を含む。その後、１６時間インキュベーションしている間、それをプローブアレイにハイブリダイズさせる。本発明の実施形態では、ハイブリダイゼーションの直後に、プローブアレイを自動洗浄および染色にかける。本発明の実施形態では、走査および分析の工程では、ハイブリダイズされたプローブアレイを、ストレプトアビジンフィコエリトリンコンジュゲートで染色し、波長が５７０ｎｍの発光を走査する。５７０ｎｍで発光した光の量は、プローブアレイ上の各位置における結合標的に比例する。市販の装置およびソフトウェアを使用したコンピューター解析が可能である（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ；サンタクララ、米国カリフォルニア州）。この一般的なスキームの改変は、当技術分野で公知であり、本発明の一部を形成する。
【０２４１】
バイオマーカーの発現は、本発明の実施形態では、ＲＴ−ＰＣＲを使用して決定される。ＲＴ−ＰＣＲにより、標的遺伝子のＰＣＲ増幅の進行をリアルタイムで検出することが可能になる。本発明のバイオマーカーの発現を検出するのに必要なプライマーおよびプローブの設計は、当業者の技術内にある。ＲＴ−ＰＣＲを使用して、試料中にある本発明のバイオマーカーをコードするＲＮＡのレベルを決定することができる。本発明の実施形態では、組織試料に由来するＲＮＡは、無ＲＮＡｓｅ条件下で単離され、その後逆転写酵素で処理することによりＤＮＡに変換される。ＲＮＡからＤＮＡへと逆転写酵素で変換するための方法は、当技術分野において周知である。逆転写は、ＲＴ−ＰＣＲ分析に先立ってまたはそれと同時に、単一反応容器（例えば、チューブ）内で実施することができる。
【０２４２】
ＲＴ−ＰＣＲプローブは、標的アンプリコン（バイオマーカー遺伝子）にハイブリダイズされるオリゴヌクレオチドを加水分解する、ＰＣＲに使用するＤＮＡポリメラーゼの５’−３’ヌクレアーゼ活性に依存する。ＲＴ−ＰＣＲプローブは、５’末端に結合された蛍光リポーター色素、および３’末端に結合された消光部分を有する（またはその逆）オリゴヌクレオチドである。これらのプローブは、ＰＣＲ産物の内部領域にハイブリダイズするように設計されている。ハイブリダイズされていない状態では、蛍光分子と消光分子とが接近しているため、プローブからの蛍光シグナルの検出が妨げられる。ＰＣＲ増幅中、ＲＴ−ＰＣＲプローブが結合するテンプレートをポリメラーゼが複製する際に、ポリメラーゼの５’−３’ヌクレアーゼ活性がプローブを切断する。これにより、蛍光色素と消光色素が分断され、もはやＦＲＥＴは生じない。したがって、蛍光は、各サイクルにおいて、プローブ切断量に比例した様式で増加する。この反応から放射される蛍光シグナルは、商業的に入手可能な装置を使用し、日常的技術および従来技術を使用して、経時的に測定するかまたは追跡することができる。評価されている試料中のバイオマーカーＲＮＡの定量化は、その増幅シグナルと、既知量のＲＮＡが同様の様式で評価された１つまたは複数の検量線の増幅シグナルとを比較することにより実施することができる。そのような方法は当技術分野で公知である。
【０２４３】
本発明の実施形態では、ウエスタンブロットを以下のように実施する：腫瘍組織供給源の抽出物を含む試料を、１０％ポリアクリルアミド−ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）ゲルで電気泳動にかけ、ニトロセルロースまたは他の幾つかの好適な膜にエレクトロブロットする。その後、膜を、評価されている遺伝子のタンパク質産物に結合する一次抗体と共にインキュベートし、任意選択で洗浄し、その後、一次抗体に結合する検出可能に標識された二次抗体と共にインキュベートし、任意選択で再び洗浄する。その後、二次抗体の存在を検出する。例えば、二次抗体が化学発光標識で標識されている場合、標識を発光剤で発光させ、その後膜をフィルムに露光させ、その後フィルムを現像する。本発明の実施形態では、オートラジオグラフの各レーンは、デンシトメーターにより走査しそして分析される。
【０２４４】
本発明の実施形態では、ＥＬＩＳＡアッセイには、９６ウェルプレートにコーティングされたバイオマーカーに対する特異的抗体が使用される。標準物質および試料をウェルにピペッティングして入れ、試料中に存在するバイオマーカーを、固定化抗体でウェルに結合させる。ウェルを洗浄し、ビオチン化抗バイオマーカー抗体を添加する。未結合ビオチン化抗体を洗い流した後、ＨＲＰコンジュゲートストレプトアビジンをウェルにピペッティングで入れる。ウェルを再び洗浄し、ＴＭＢ基質溶液をウェルに添加し、結合したバイオマーカーの量に比例して発色が生じる。反応物に添加した停止液により青から黄色に色が変化し、色の強度を４５０ｎｍで測定する（例えば、ＲａｙＢｉｏｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．のヒトＩＧＦ−ＢＰ−２ＥＬＩＳＡキット；ノークロス、米国ジョージア州；およびＡｎｇｅｒｖｏ Ｍら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １８９巻：１１７７〜８３頁（１９９２年）；Ｋｒａｔｚら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０２巻：３８１〜５頁（１９９２年）；およびＦｒｏｓｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６６巻：１８０８２〜８頁（１９９１年）を参照）。既知濃度のバイオマーカーを使用した標準ＥＬＩＳＡ曲線をプロットし、未知試料（例えば、患者の血清）中のバイオマーカーの濃度を、そこで観察されたシグナルと標準物質で観察されたシグナルとを比較することにより決定することができる。
【０２４５】
ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）とは、例えばバイオマーカー遺伝子によりコードされた所与の抗原の存在を検出するために使用される科学的方法である。ＲＩＡには、既知量の放射性抗原（例えば、チロシンに結合されたガンマ放射性同位体のヨウ素で標識されている）をその抗原に対する抗体と混合し、その後、標識していない抗原すなわち「コールド」抗原を添加し、置換された標識抗原の量を測定することが伴う。まず、放射性抗原を抗体と結合させる。「コールド」（標識していない）抗原を添加すると、その２つは抗体結合部位を競合し、「コールド」抗原の濃度が高ければ高いほど、より多くの「コールド」抗原が抗体に結合し、放射性変異体を置換する。その後、結合抗原を未結合抗原から分離し、その後、標識結合抗原の量を定量化する。結合抗原は、幾つかの方法で、例えば一次抗体に対して向けられた二次抗体を添加することにより抗原抗体複合体を沈殿させることによって、未結合抗原から分離することができる。本発明の別の実施形態では、抗原特異性抗体は、試験チューブの内壁もしくはマイクロタイターウェルの内壁に結合させるかまたは他の幾つかの固体基材に結合させることができる。インキュベーション後、内容物を取り除き、チューブ、ウェル、または基材を洗浄して結合している標識抗体／抗原複合体をそのまま残し、その後、チューブまたはウェルの両方に存在する放射性標識を測定する。
【実施例】
【０２４６】
この項は、本発明をさらに説明することを目的としており、本発明をさらに限定すると解釈されるべきでない。本明細書中に示されている任意の組成物または方法は、本発明の一部を構成する。
【０２４７】
（実施例１）
バイオマーカーの特定
異種移植試料。本研究で使用された異種移植片（およびそれらの起源の組織）は以下の通りである：Ｈ３２２およびＨ８３８（両方とも非小細胞肺癌に由来する）、ＳＫ−Ｎ−ＡＳおよびＳＫ−Ｎ−ＦＩ（両方とも神経芽腫に由来する）、２２ｒｖ１（前立腺に由来する）、２７７４（卵巣に由来する）、ならびにＳＪＳＡ−１（骨肉腫に由来する）。２２ｒｖ１、２７７４、およびＨ８３８細胞系統は、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（配列番号８および１０の成熟Ｉｇ断片／κ軽鎖、γ１重鎖）媒介性増殖阻害に耐性である。細胞をヌードマウスに注射し、回収前に、腫瘍をおよそ２００ｍｍ^３の大きさに成長させた。０．１ｍｇの抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体（配列番号８および１０の成熟Ｉｇ断片／κ軽鎖、γ１重鎖）（ＳＫ−Ｎ−ＡＳ腫瘍およびＳＫ−Ｎ−ＦＩ腫瘍を保持する異種移植マウスの場合）、または０．５ｍｇの抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（ＳＪＳＡ−、Ｈ３２２、Ｈ３８８、２２ｒｖ１、および２７７４の腫瘍を保持する異種移植マウスの場合）のいずれかの単回腹腔内注射でマウスを処置した。抗体処置の４８時間後に腫瘍を回収し、半分に切断し、瞬間凍結した。下記に記載したように、半分をＲＮＡ用に処理し、他方の半分をタンパク質特定用に処理した。
【０２４８】
チップハイブリダイゼーション。トリゾール試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｉｎｃ．；シンシナティ、米国オハイオ州）を使用してＲＮＡを細胞から作製し、その後、ＲＮＡｅａｓｙカラム（Ｑｉａｇｅｎ；バレンシア、米国カリフォルニア州）で精製した。５マイクログラムの全ＲＮＡを使用して、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｃ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ （ｗｗｗ．ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ．ｃｏｍ／ｓｕｐｐｏｒｔ／ｔｅｃｈｎｉｃａｌ／ｍａｎｕａｌ／ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ＿ｍａｎｕａｌ．ａｆｆｘ）（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ， Ｉｎｃ；サンタクララ、米国カリフォルニア州）に記載のようにプローブを作製した。プローブを、使用説明書に記載のように、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ製ヒト（Ｕ１３３プラス２．０）高密度オリゴヌクレオチド（ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｔｉｄｅ）アレイにハイブリダイズさせた。
【０２４９】
マイクロアレイ解析。データ分析は、Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ Ｃｏｒｐ．（シアトル、米国ワシントン州）からライセンシングしたＳ＋に基づくプログラムを使用して実施した。プレフィックスＡＦＦＸ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ製対照プローブセット）を用いるプローブセットの測定、全実験において「非存在」と宣言されたプローブセットの測定、または７つ未満のプローブ対しかデータに登録されていない測定が解析から除外されるように、データをフィルタリングした。データを全てＬｏｇ２に変換した。その後、各プローブセットの中央値四分位範囲（ｍｅｄｉａｎ ｉｎｔｅｒ−ｑｕａｒｔｉｌｅ ｒａｎｇｅ）にデータを正規化した。その後、正規化されたデータを以下の通りフィルタリングした：発現パーセンテージ制限を適用して、少なくとも３つのチップで生データが１００の値を有した条件のみが含まれていた。統計分析は、ベンジャミン−ホッホバーグ多重検定補正（Ｂｅｎｊａｍｉｎ−Ｈｏｃｈｂｅｒｇ ｍｕｌｔｉ−ｔｅｓｔ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）と併用して、多重検定ｔ検定（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｅｓｔｉｎｇ ｔ−ｔｅｓｔ）（０．０５未満のｐ値を有する）を使用して、対ごとの様式で行った。各感受性異種移植モデルに由来するデータを、各耐性モデルに由来するデータと比較した。その後、対ごとの比較の各々から生成された統計的に有意な遺伝子リストを、ベン図を使用して重ね合わせ、耐性異種移植全てと比較した際に感受性異種移植全てにおいて上方制御されたかまたは下方制御された遺伝子を見出した。
【０２５０】
これらの解析に由来するデータは、下記の表１〜４に示されている。これらの表では、解析された遺伝子／バイオマーカーの名称は、各遺伝子のＧｅｎｂａｎｋ受託番号と共に示されている。分析された感受性（Ｓａｖｇ）細胞系統および耐性（Ｒａｖｇ）細胞系統における各バイオマーカーの平均発現レベルも、その比率（Ｓａｖｇ／Ｒａｖｇ）と共に表１および３に示されている。耐性（Ｒ）細胞系統および感受性（Ｓ）細胞系統の各々における各バイオマーカーの正規化発現レベルは、下記の表２および４に示されている。表２の正規化されたデータは、表１に示されているデータセットに対応しており、表４の正規化データは、表３のデータに対応する。
【０２５１】
【表１】

【０２５２】
【表２】

【０２５３】
【表３】

【０２５４】
【表４】

上記に示されているバイオマーカーに加えて、追加のバイオマーカー、ＣＤＫ６、ＴＩＭＰ、ＣＬｕ、およびＰＲＬ１の発現レベルを、上記で論じられている７つ全ての異種移植において評価した。これらの分析の結果は、下記の表５および６に示されている。表６の正規化データは、表５のデータに対応する。
【０２５５】
【表５】

【０２５６】
【表６】

上記に示されている遺伝子（ｃｄｋ６、ＴＩＭＰ、ＣＬｕ、ＰＲＬ１）の解析を、２４例の異種移植のより大きな集団に拡張した。上記の研究で使用された異種移植データポイントのうちの７つは、この研究において繰り返された。解析された各遺伝子の発現を、ＲＴ−ＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎ）により決定した。下記の表７ａ〜７ｋに示されている２２例の異種移植で解析された各遺伝子の発現レベルは、公知の抗ＩＧＦ１Ｒ感受性細胞系統、Ｈ３２２における発現レベルに対してである。表には、細胞系統名、その由来、および細胞系統の耐性／感受性の状態が、各細胞系統に関連した％腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）と共に示されている。
【０２５７】
【表７−１】

【０２５８】
【表７−２】

【０２５９】
【表７−３】

【０２６０】
【表７−４】

【０２６１】
【表７−５】

【０２６２】
【表７−６】

（実施例２）
バイオマーカー予測価の統計分析。
【０２６３】
この実施例においては、本明細書中に示されているバイオマーカーを、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に対する細胞の感受性の予測に関するそれらの価値を評価するために統計的に分析した。バイオマーカーＥＬＬＳ１、ＡＵＴＳ２、ＴＣＦ４、およびＴＬＥが、特に高い予測価を有することが見出された。
【０２６４】
予測モデル。
【０２６５】
ＲＴ−ＰＣＲからの遺伝子発現データ（Ｔａｑｍａｎ；上記表７ａ〜７ｋを参照）に基づき、２つの分類法、対角線判別分析（ＤＬＤＡ、Ｄｉａｇｏｎａｌ Ｌｉｎｅａｒ Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ）およびサポートベクターマシン（ＳＶＭ）を使用して、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤（抗ＩＧＦ１Ｒ抗体ＬＣＦ／ＨＣＡ（κ／γ１））に対する細胞系列感受性予測の多重マーカーアッセイを開発した。
【０２６６】
ＤＬＤＡは、クラス密度が同一対角線共分散行列を有すると考えられる最大尤度判別規則の最も単純な場合である。二成分分類の特殊な場合では、ＤＬＤＡスキームは、Ｇｏｌｕｂら（Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９年）２８６巻：５３１〜５３７頁）により提唱された「加重投票スキーム（ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｖｏｔｉｎｇ ｓｃｈｅｍｅ）」と見ることができる。
【０２６７】
ＳＶＭは、パターン分類の種々の応用において最も強力な分類指標として認識されている。二成分分類の場合、ＳＶＭは、入力トレーニング試料を、恐らくは高次元特徴空間にマッピングし、できるだけ大きなマージン、つまり最短点との距離で２つのタイプの例を隔てるこの空間の超平面を求めることにより分類指標を学習する。トレーニングセットが線形的に分離可能でない場合、ＳＶＭは、良好な分類と大きなマージンとのトレードオフを最適化する超平面を見出す。（Ｃｒｉｓｔｉａｎｉｎｉ Ｎ， Ｓｈａｗｅ−Ｔａｙｌｏｒ Ｊ．、Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒ Ｍａｃｈｉｎｅｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、ケンブリッジ、英国、２０００年）。
【０２６８】
ＤＬＤＡおよびＳＶＭの手法は両方とも、Ｇｏｌｕｂら（Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９年）２８６巻：５３１〜５３７頁）およびＳｌｏｎｉｍら（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ４ｔｈ Ａｎｎｕａｌ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｑｙ （ＲＥＣＯＭＤ）の「Ｃｌａｓｓ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｕｓｉｎｇ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄａｔａ」、Ｕｎｉｖｅｒａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｐｒｅｓｓ、東京、日本、２６３〜２７２頁（２０００年））に記載されているものと類似した特徴選択基準を使用する。本発明者らは、１≦ｉ≦ｍ、ｍが異種移植の数（２３）であり、ｎが測定された遺伝子の数（５７）である、ｍ発現ベクトル ｘ^ｉ＝（ｘ^ｉ_１．．．，ｘ^ｉ_ｎ）からなるデータセットＳから開始した。各試料を、Ｙ∈｛＋１，−１｝（例えば、感受性対耐性）で分類した。２つのクラス間を判別する遺伝子を見出すために、本発明者らは、以下のスコア
【０２６９】
【数１】

を算出し、ここで、μ_ｊ^＋（それぞれ、μ_ｊ⁻）は、＋１（それぞれ、−１）と分類された異種移植だけを使用した遺伝子ｊの発現平均値であり、σ_ｊ^＋およびσ_ｊ⁻は、それぞれ標準偏差である。Ｆ（ｘ_ｊ）スコアは、フィッシャー基準スコアと密接に関係し、２つのクラスにおいてその発現レベルが平均で最も異なる遺伝子に対して最も高いスコアを与えた一方で、それぞれのクラスにおけるスコアの偏差が小さいものも支持した。
【０２７０】
各々の分類法の一般化能力を評価し、未知試料に関するそれらの予測能力を推定するために、本発明者らは、標準的な１０倍相互検証技術を使用し、データを無作為にそして繰り返してトレーニングセットおよび試験セットへ分割した。トレーニングセットは、各クラス（耐性および感受性）の９０％を含有する、無作為に選択されたサブセットからなり、各クラスに由来する試料の残りの１０％は、試験セットとして残された。全体的精度は、
【０２７１】
【数２】

により定義され、ここでＴＰ、ＦＰ、ＴＮ、およびＦＮは、それぞれ真陽性の、偽陽性の、真陰性の、および偽陰性のタンパク質の数を指す。計算時間を適切に維持するため、本発明者らは、１００回を超える全体的精度推定値の平均を報告した。
【０２７２】
本発明者らは、相互検証方法も使用して、特徴選択を最適化し、分類性能を最大限にするモデルを選択した。遺伝子を、まず、Ｆ（ｘ_ｊ）スコアに基づいてランク付けした。その後、最上位ランクの遺伝子と高いピヤソン相関係数（≧０．９）を示す遺伝子を取り除いて冗長性を低減した。最小のＦ（ｘ_ｊ）スコアを有する遺伝子をさらに再帰的に取り除き、分類指標の予測精度を推定した。
【０２７３】
ＤＬＤＡ手法の場合、最も良好な分類は、上記モデルの４つの遺伝子、ＥＬＬＳ１、ＡＵＴＳ２、ＴＣＦ４、およびＴＬＥを使用して達成された。予測精度は７２．５％と推定された。ＳＶＭ手法の場合、最も良好な予測精度は、上記モデルに含まれていた３つの遺伝子、ＥＬＬＳ１、ＡＵＴＳ２、およびＴＣＦ４で、７５．７％と推定された。
【０２７４】
統計分析は、例えば、ｗｗｗ．ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇから無料で入手可能なＲパッケージを使用して実施した。
【０２７５】
これらのデータは、ＥＬＬＳ１、ＡＵＴＳ２、ＴＣＦ４、およびＴＬＥが、任意の細胞のＩＧＦ１Ｒ阻害剤に対する感受性または耐性を、例えば約７０％の確実性（例えば、約７２．５％もしくは約７５．５％の確実性、または約７２．５％から約７５．５％確実性までの範囲）で予測するために使用することができる非常に有用なバイオマーカーであることを実証する。本発明は、これらのバイオマーカーの４つ全て、あらゆる任意の組合せの３つ、２つ、または１つのみの発現を評価する方法を含む。感受性を評価する方法は、次いで、例えばＩＧＦ１Ｒ阻害剤療法のための患者を選択するために使用することができる。
【０２７６】
本発明は、本明細書中に記載されている特定の実施形態により、範囲が限定されるべきではない。実際、本明細書中に記載されているものに加えて、本発明の種々の改変は、当業者であれば先述の記載から明白になるであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に入るものとする。
【０２７７】
特許、特許出願、出版物、製品仕様書、およびプロトコールは、本出願の全体にわたって引用されており、それらの開示は、あらゆる目的で参照によりそれらの全体が本明細書中に組み込まれる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に対する悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価するための方法であって、前記細胞が、前記阻害剤に耐性である細胞の発現と比べて、ＴＲＥ２、ＳＭＣ４、ＴＲＩＢ２、ＴＬＥ４、ＢＭＰ７、ＰＣＤＨＧＣ３、ＡＵＴＳ２、Ｃ１４ｏｒｆ１３２、ＣＥＲＫ、ＨＤＧＦＲＰ３、ＴＣＦ４、ＭＥＩＳ２、ＥＭＬ４、Ｃ７ｏｒｆ４１、ＫＩＡＡ１４５０、ＺＮＦ１３６、Ｄ１５Ｆ３７、ＣＤＫ６、ＴＩＭＰ、Ｃｌｕ、およびＰＲＬ１からなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子の高発現を示すか；またはＡＣＡＴ１、ＡＬＤＯＣ、Ｃ６ｏｒｆ１９２、ＣＯＬ４Ａ５、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＲＩＰ１、ＤＥＡＤＣ１、ＧＳＴＫ１、ＧＳＴＯ２、ＰＰＡＰＤＣ１Ｂ、ＴＭＥＭ１０７、ＪＯＳＤ３、ＴＭＥＭ７７、ＭＳＴ１、ＭＴ１Ｅ、ＰＡＲＶＢ、ＰＲＤＸ４、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ、ＲＰＬ１４、ＩＦＩ３０、ＡＴＦ１、ＡＣＡＤＶＬ、ＦＢＸＯ６、ＮＱＯ２、ＴＭＥＭ６４、ＺＦＡＮＤ１、ＴＭＥＤ５、ＰＤＩＡ５、ＭＹＯ１Ｃ、ＧＮＰＴＡＢ、ＬＡＣＴＢ２、ＲＰＬ２２、ＴＳＰＡＮ４、ＲＰＬ１５、ＰＣＣＢ、ＣＲＹＺ、ＤＮＡＪＣ１０、Ｃ１９ｏｒｆ５４、ＨＳＰＥ１、およびｈｑｐ０３７６からなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子の低発現を示すか；またはその両方を示すかどうかを決定する工程を含み、前記高発現または前記低発現が観察される場合、前記細胞が感受性であると決定される方法。
【請求項２】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に対する悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する方法であって、前記細胞が、ＥＬＬＳ１、ＡＵＴＳ２、ＴＣＦ４、およびＴＬＥからなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子の高発現を示すかどうかを決定する工程を含む方法を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に対する悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する方法であって、前記細胞が、ＥＬＬＳ１、ＡＵＴＳ２、ＴＣＦ４、およびＴＬＥの高発現を示すかどうかを決定する工程を含む方法を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の前記阻害剤を、任意選択でさらなる治療薬と共に、前記悪性細胞または新生物細胞を含む哺乳類対象の体に投与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記さらなる治療薬が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、
【化１２７】

【化１２８】

、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸，Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン；イリノテカン、５−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ；ＰＥＧ標識イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、
【化１２９】

）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）６，Ａｚｇｌｙ１０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ_２酢酸塩［Ｃ_５９Ｈ_８４Ｎ_１８Ｏ_１４・（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ_２）_ｘ、式中ｘ＝１〜２．４］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファーニブ、
【化１３０】

、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファーニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン（５−ｄｅｏｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、シトシンアラビノシド、６−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダーベポエチン、５−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記阻害剤が、
【化１３１】

と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記阻害剤が、
【化１３２】

からなる群から選択される１つもしくは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体もしくは断片であるか、または前記抗体もしくは断片が配列番号２、４、６、もしくは８のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含み、かつ／または前記抗体もしくは断片が配列番号１０もしくは１２のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記悪性細胞または新生物細胞が腫瘍に存在するかまたは癌性状態を媒介し、前記腫瘍または状態が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記悪性細胞または新生物細胞がｉｎ ｖｉｔｒｏ供給源から得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記悪性細胞または新生物細胞がｉｎ ｖｉｖｏ供給源から得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記遺伝子の１つまたは複数の発現がノーザンブロット分析により特定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
（ａ）哺乳類対象の体から１つまたは複数の悪性細胞または新生物細胞の試料を得る工程と、
（ｂ）群１：ＴＲＥ２、ＳＭＣ４、ＴＲＩＢ２、ＴＬＥ４、ＢＭＰ７、ＰＣＤＨＧＣ３、ＡＵＴＳ２、Ｃ１４ｏｒｆ１３２、ＣＥＲＫ、ＨＤＧＦＲＰ３、ＴＣＦ４、ＭＥＩＳ２、ＥＭＬ４、Ｃ７ｏｒｆ４１、ＫＩＡＡ１４５０、ＺＮＦ１３６、Ｄ１５Ｆ３７、ＣＤＫ６、ＴＩＭＰ、Ｃｌｕ、ＰＲＬ１の１つもしくは複数の遺伝子；ならびに／または群ＩＩ：ＡＣＡＴ１、ＡＬＤＯＣ、Ｃ６ｏｒｔ１９２、ＣＯＬ４Ａ５、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＲＩＰ１、ＤＥＡＤＣ１、ＧＳＴＫ１、ＧＳＴＯ２、ＰＰＡＰＤＣ１Ｂ、ＴＭＥＭ１０７、ＪＯＳＤ３、ＴＭＥＭ７７、ＭＳＴ１、ＭＴ１Ｅ、ＰＡＲＶＢ、ＰＲＤＸ４、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ、ＲＰＬ１４、ＩＦＩ３０、ＡＴＦ１、ＡＣＡＤＶＬ、ＦＢＸＯ６、ＮＱＯ２、ＴＭＥＭ６４、ＺＦＡＮＤ１、ＴＭＥＤ５、ＰＤＩＡ５、ＭＹＯ１Ｃ、ＧＮＰＴＡＢ、ＬＡＣＴＢ２、ＲＰＬ２２、ＴＳＰＡＮ４、ＲＰＬ１５、ＰＣＣＢ、ＣＲＹＺ、ＤＮＡＪＣ１０、Ｃ１９ｏｒｆ５４、ＨＳＰＥ１、およびｈｑｐ０３７６の１つもしくは複数の遺伝子の、悪性細胞または新生物細胞における発現レベルを評価する工程と、
（ｃ）前記発現レベルを、前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に耐性である細胞の発現レベルと比較する工程とを含み、群Ｉの１つまたは複数の遺伝子の発現が、前記阻害剤に耐性である前記細胞の発現レベルより高い場合、および／または群ＩＩの１つまたは複数の遺伝子の発現が、前記阻害剤に耐性である前記細胞の発現レベルより低い場合、前記細胞が前記阻害剤に感受性であると決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｂ）が、ＥＬＬＳ１、ＡＵＴＳ２、ＴＣＦ４、およびＴＬＥからなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを評価する工程を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｂ）が、ＥＬＬＳ１、ＡＵＴＳ２、ＴＣＦ４、およびＴＬＥの発現レベルを評価する工程を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤を、任意選択でさらなる治療薬と共に、前記対象に投与する工程をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記さらなる治療薬が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、
【化１３３】

、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸，Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン；イリノテカン、５−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ；ＰＥＧ標識イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、
【化１３４】

）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）６，Ａｚｇｌｙ１０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ_２酢酸塩［Ｃ_５９Ｈ_８４Ｎ_１８Ｏ_１４・（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ_２）_ｘ、式中ｘ＝１〜２．４］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファーニブ、
【化１３５】

、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファーニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダーベポエチン、５−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記阻害剤が、
【化１３６】

、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記阻害剤が、
【化１３７】

からなる群から選択される１つもしくは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体もしくは断片であるか、または前記抗体もしくは断片が配列番号２、４、６、もしくは８のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含み、かつ／または前記抗体もしくは断片が配列番号１０もしくは１２のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記悪性細胞または新生物細胞が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される腫瘍に存在するかまたは癌性状態を媒介する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤で治療するために悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象を選択するための方法であって、請求項１に記載の方法により、前記阻害剤に対する前記悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、前記細胞が感受性であると決定される場合に前記対象が選択される方法。
【請求項２１】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤で治療するために悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象を選択するための方法であって、請求項２に記載の方法により、前記阻害剤に対する前記悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、前記細胞が感受性であると決定される場合に前記対象が選択される方法。
【請求項２２】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤で治療するために悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象を選択するための方法であって、請求項３に記載の方法により、前記阻害剤に対する前記悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、前記細胞が感受性であると決定される場合に前記対象が選択される方法。
【請求項２３】
前記阻害剤が、
【化１３８】

、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記阻害剤が、
【化１３９】

からなる群から選択される１つもしくは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体もしくは断片であるか、または前記抗体または断片が配列番号２、４、６、もしくは８のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含み、かつ／または前記抗体もしくは断片が配列番号１０もしくは１２のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が選択された後で、治療有効用量の前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤を、任意選択でさらなる治療薬と共に前記対象に投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記さらなる治療薬が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、
【化１４０】

【化１４１】

、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、リポソーマルドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸，Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン；イリノテカン、５−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ；ＰＥＧ標識イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、
【化１４２】

）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）６，Ａｚｇｌｙ１０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ_２酢酸塩［Ｃ_５９Ｈ_８４Ｎ_１８Ｏ_１４・（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ_２）_ｘ、式中ｘ＝１〜２．４］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファーニブ、
【化１４３】

、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファーニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダーベポエチン、５−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記悪性細胞または新生物細胞が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される腫瘍に存在するかまたは癌性状態を媒介する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に対して感受性である悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象を特定するための方法であって、請求項１に記載の方法により、前記阻害剤に対する前記悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、前記細胞が感受性であると決定される場合に前記対象が特定される方法。
【請求項２９】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に対して感受性である悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象を特定するための方法であって、請求項２に記載の方法により、前記阻害剤に対する前記悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、前記細胞が感受性であると決定される場合に前記対象が特定される方法。
【請求項３０】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に対して感受性である悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象を特定するための方法であって、請求項３に記載の方法により、前記阻害剤に対する前記悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、前記細胞が感受性であると決定される場合に前記対象が特定される方法。
【請求項３１】
前記阻害剤が、
【化１４４】

、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記阻害剤が、
【化１４５】

からなる群から選択される１つもしくは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体もしくは断片であるか、または前記抗体もしくは断片が配列番号２、４、６、もしくは８のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含み、かつ／または前記抗体もしくは断片が配列番号１０もしくは１２のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象が特定された後で、治療有効用量のＩＧＦ１Ｒ阻害剤を、任意選択でさらなる治療薬と共に前記対象に投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記さらなる治療薬が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、
【化１４６】

【化１４７】

、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸，Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン；イリノテカン、５−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ；ＰＥＧ標識イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、
【化１４８】

）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）６，Ａｚｇｌｙ１０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ_２酢酸塩［Ｃ_５９Ｈ_８４Ｎ_１８Ｏ_１４・（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ_２）_ｘ、式中ｘ＝１〜２．４］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファーニブ、
【化１４９】

、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファーニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダーベポエチン、５−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記悪性細胞または新生物細胞が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される、対象の腫瘍に存在するかまたは対象の癌性状態を媒介する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
哺乳類対象の腫瘍または癌性状態をＩＧＦ１Ｒ阻害剤で治療するための方法であって、前記腫瘍に存在するかまたは前記癌性状態を媒介する悪性細胞または新生物細胞の前記阻害剤に対する感受性を、請求項１に記載の方法により評価する工程と、前記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の前記阻害剤を前記対象に投与することにより、治療を継続するかまたは開始する工程とを含む方法。
【請求項３７】
哺乳類対象の腫瘍または癌性状態をＩＧＦ１Ｒ阻害剤で治療するための方法であって、前記腫瘍に存在するかまたは前記癌性状態を媒介する悪性細胞または新生物細胞の前記阻害剤に対する感受性を、請求項２に記載の方法により評価する工程と、前記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の前記阻害剤を前記対象に投与することにより、治療を継続するかまたは開始する工程とを含む方法。
【請求項３８】
哺乳類対象の腫瘍または癌性状態をＩＧＦ１Ｒ阻害剤で治療するための方法であって、前記腫瘍に存在するかまたは前記癌性状態を媒介する悪性細胞または新生物細胞の前記阻害剤に対する感受性を、請求項３に記載の方法により評価する工程と、前記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の前記阻害剤を前記対象に投与することにより、治療を継続するかまたは開始する工程とを含む方法。
【請求項３９】
前記阻害剤が、
【化１５０】

、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記阻害剤が、
【化１５１】

からなる群から選択される１つもしくは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体もしくは断片であるか、または前記抗体もしくは断片が配列番号２、４、６、もしくは８のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含みかつ／または前記抗体もしくは断片が配列番号１０もしくは１２のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、さらなる治療薬と共に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記さらなる治療薬が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、
【化１５２】

【化１５３】

、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＤＺ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸，Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン；イリノテカン、５−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ；ＰＥＧ標識イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、
【化１５４】

、）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）６，Ａｚｇｌｙ１０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ_２酢酸塩［Ｃ_５９Ｈ_８４Ｎ_１８Ｏ_１４・（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ_２）_ｘ、式中ｘ＝１〜２．４］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファーニブ、
【化１５５】

、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファーニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダーベポエチン、５−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記腫瘍または癌性状態が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象に対する療法を選択するための方法であって、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に対する前記細胞の感受性を、請求項１に記載の方法により評価する工程を含み、前記細胞が前記阻害剤に感受性であると決定される場合、前記阻害剤を前記療法として選択する方法。
【請求項４５】
１つまたは複数の悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象に対する療法を選択するための方法であって、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に対する前記細胞の感受性を、請求項２に記載の方法により評価する工程を含み、前記細胞が前記阻害剤に感受性であると決定される場合、前記阻害剤を前記療法として選択する方法。
【請求項４６】
１つまたは複数の悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象に対する療法を選択するための方法であって、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤に対する前記細胞の感受性を、請求項３に記載の方法により評価する工程を含み、前記細胞が前記阻害剤に感受性であると決定される場合、前記阻害剤を前記療法として選択する方法。
【請求項４７】
前記阻害剤が、
【化１５６】

、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記阻害剤が、
【化１５７】

からなる群から選択される１つもしくは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体もしくは断片であるか、または前記抗体もしくは断片が配列番号２、４、６、もしくは８のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含みかつ／または前記抗体もしくは断片が配列番号１０もしくは１２のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記悪性細胞または新生物細胞が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される腫瘍に存在するかまたは癌性状態を媒介する、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記阻害剤が前記療法として選択された後で、治療有効用量の前記阻害剤を、任意選択でさらなる治療薬と共に前記対象に投与する、請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
前記さらなる治療薬が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、
【化１５８】

、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸，Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン；イリノテカン、５−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ；ＰＥＧ標識イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、
【化１５９】

）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）６，Ａｚｇｌｙ１０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ_２酢酸塩［Ｃ_５９Ｈ_８４Ｎ_１８Ｏ_１４・（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ_２）_ｘ、式中ｘ＝１〜２．４］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファーニブ、
【化１６０】

、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファーニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダーベポエチン、５−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤もしくはその医薬組成物または前記阻害剤もしくは組成物の投与を含む治療レジメンを宣伝する方法であって、前記阻害剤に耐性の細胞と比べて、ＴＲＥ２、ＳＭＣ４、ＴＲＩＢ２、ＴＬＥ４、ＢＭＰ７、ＰＣＤＨＧＣ３、ＡＵＴＳ２、Ｃ１４ｏｒｆ１３２、ＣＥＲＫ、ＨＤＧＦＲＰ３、ＴＣＦ４、ＭＥＩＳ２、ＥＭＬ４、Ｃ７ｏｒｆ４１、ＫＩＡＡ１４５０、ＺＮＦ１３６、Ｄ１５Ｆ３７、ＣＤＫ６、ＴＩＭＰ、Ｃｌｕ、およびＰＲＬ１からなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子の高発現を示す悪性細胞または新生物細胞によって；かつ／または前記阻害剤に耐性の細胞と比べて、ＡＣＡＴ１、ＡＬＤＯＣ、Ｃ６ｏｒｆ１９２、ＣＯＬ４Ａ５、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＲＩＰ１、ＤＥＡＤＣ１、ＧＳＴＫ１、ＧＳＴＯ２、ＰＰＡＰＤＣ１Ｂ、ＴＭＥＭ１０７、ＪＯＳＤ３、ＴＭＥＭ７７、ＭＳＴ１、ＭＴ１Ｅ、ＰＡＲＶＢ、ＰＲＤＸ４、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ、ＲＰＬ１４、ＩＦＩ３０、ＡＴＦ１、ＡＣＡＤＶＬ、ＦＢＸＯ６、ＮＱＯ２、ＴＭＥＭ６４、ＺＦＡＮＤ１、ＴＭＥＤ５、ＰＤＩＡ５、ＭＹＯ１Ｃ、ＧＮＰＴＡＢ、ＬＡＣＴＢ２、ＲＰＬ２２、ＴＳＰＡＮ４、ＲＰＬ１５、ＰＣＣＢ、ＣＲＹＺ、ＤＮＡＪＣ１０、Ｃ１９ｏｒｆ５４、ＨＳＰＥ１、およびｈｑｐ０３７６からなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子の低発現を示す悪性細胞または新生物細胞によって、患者または患者集団の腫瘍または癌性状態が媒介される、その患者または患者集団を治療するための前記阻害剤または組成物の使用を、標的対象者に促す工程を含む方法。
【請求項５３】
前記阻害剤が、
【化１６１−１】

、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記阻害剤が、
【化１６１−２】

からなる群から選択される１つもしくは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体もしくは断片であるか、または前記抗体もしくは断片が配列番号２、４、６、もしくは８のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含みかつ／または前記抗体もしくは断片が配列番号１０もしくは１２のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記腫瘍または癌性状態が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
一緒に包装された状態で、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤または薬学的に許容される担体を含むＩＧＦ１Ｒ阻害剤の医薬組成物と；前記阻害剤または医薬組成物が、前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、ＴＲＥ２、ＳＭＣ４、ＴＲＩＢ２、ＴＬＥ４、ＢＭＰ７、ＰＣＤＨＧＣ３、ＡＵＴＳ２、Ｃ１４ｏｒｆ１３２、ＣＥＲＫ、ＨＤＧＦＲＰ３、ＴＣＦ４、ＭＥＩＳ２、ＥＭＬ４、Ｃ７ｏｒｆ４１、ＫＩＡＡ１４５０、ＺＮＦ１３６、Ｄ１５Ｆ３７、ＣＤＫ６、ＴＩＭＰ、Ｃｌｕ、およびＰＲＬ１からなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子の高発現を示す悪性細胞または新生物細胞；および／または前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、ＡＣＡＴ１、ＡＬＤＯＣ、Ｃ６ｏｒｆ１９２、ＣＯＬ４Ａ５、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＲＩＰ１、ＤＥＡＤＣ１、ＧＳＴＫ１、ＧＳＴＯ２、ＰＰＡＰＤＣ１Ｂ、ＴＭＥＭ１０７、ＪＯＳＤ３、ＴＭＥＭ７７、ＭＳＴ１、ＭＴ１Ｅ、ＰＡＲＶＢ、ＰＲＤＸ４、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ、ＲＰＬ１４、ＩＦＩ３０、ＡＴＦ１、ＡＣＡＤＶＬ、ＦＢＸＯ６、ＮＱＯ２、ＴＭＥＭ６４、ＺＦＡＮＤ１、ＴＭＥＤ５、ＰＤＩＡ５、ＭＹＯ１Ｃ、ＧＮＰＴＡＢ、ＬＡＣＴＢ２、ＲＰＬ２２、ＴＳＰＡＮ４、ＲＰＬ１５、ＰＣＣＢ、ＣＲＹＺ、ＤＮＡＪＣ１０、Ｃ１９ｏｒｆ５４、ＨＳＰＥ１、およびｈｑｐ０３７６からなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子の低発現を示す悪性細胞もしくは新生物細胞を含む腫瘍を有するか、または該悪性細胞もしくは新生物細胞により媒介される癌性状態を有する患者の治療用であるとの指示を表示するラベルとを含む製造品。
【請求項５７】
前記阻害剤が、
【化１６２】

【化１６３−１】

、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、請求項５６に記載の製造品。
【請求項５８】
前記阻害剤が、
【化１６３−２】

からなる群から選択される１つもしくは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体もしくは断片であるか、または前記抗体もしくは断片が配列番号２、４、６、もしくは８のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含みかつ／または前記抗体もしくは断片が配列番号１０もしくは１２のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、請求項５７に記載の製造品。
【請求項５９】
前記腫瘍または癌性状態が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、胚細胞腫瘍、および肝臓癌からなる群から選択される、請求項５６に記載の製造品。
【請求項６０】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤または薬学的に許容される担体を含むＩＧＦ１Ｒ阻害剤の医薬組成物を製造するための方法であって、前記阻害剤または組成物と；前記阻害剤または組成物が、前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、ＴＲＥ２、ＳＭＣ４、ＴＲＩＢ２、ＴＬＥ４、ＢＭＰ７、ＰＣＤＨＧＣ３、ＡＵＴＳ２、Ｃ１４ｏｒｆ１３２、ＣＥＲＫ、ＨＤＧＦＲＰ３、ＴＣＦ４、ＭＥＩＳ２、ＥＭＬ４、Ｃ７ｏｒｆ４１、ＫＩＡＡ１４５０、ＺＮＦ１３６、Ｄ１５Ｆ３７、ＣＤＫ６、ＴＩＭＰ、Ｃｌｕ、およびＰＲＬ１からなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子の高発現を示す悪性細胞または新生物細胞によって；かつ／または前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、ＡＣＡＴ１、ＡＬＤＯＣ、Ｃ６ｏｒｆ１９２、ＣＯＬ４Ａ５、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＲＩＰ１、ＤＥＡＤＣ１、ＧＳＴＫ１、ＧＳＴＯ２、ＰＰＡＰＤＣ１Ｂ、ＴＭＥＭ１０７、ＪＯＳＤ３、ＴＭＥＭ７７、ＭＳＴ１、ＭＴ１Ｅ、ＰＡＲＶＢ、ＰＲＤＸ４、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ、ＲＰＬ１４、ＩＦＩ３０、ＡＴＦ１、ＡＣＡＤＶＬ、ＦＢＸＯ６、ＮＱＯ２、ＴＭＥＭ６４、ＺＦＡＮＤ１、ＴＭＥＤ５、ＰＤＩＡ５、ＭＹＯ１Ｃ、ＧＮＰＴＡＢ、ＬＡＣＴＢ２、ＲＰＬ２２、ＴＳＰＡＮ４、ＲＰＬ１５、ＰＣＣＢ、ＣＲＹＺ、ＤＮＡＪＣ１０、Ｃ１９ｏｒｆ５４、ＨＳＰＥ１、およびｈｑｐ０３７６からなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子の低発現を示す悪性細胞もしくは新生物細胞を含む腫瘍を有するか、または該悪性細胞もしくは新生物細胞により媒介される癌性状態を有する患者の治療用であるとの指示を伝達するラベルとを１つの包装に組み合わせる工程を含む方法。
【請求項６１】
前記阻害剤が、
【化１６４】

と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記阻害剤が、
【化１６５】

からなる群から選択される１つもしくは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体もしくは断片であるか、または前記抗体もしくは断片が配列番号２、４、６、もしくは８のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含みかつ／または前記抗体もしくは断片が配列番号１０もしくは１２のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記腫瘍または癌性状態が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、胚細胞腫瘍、および肝臓癌からなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。

【公表番号】特表２０１１−５０５８７３（Ｐ２０１１−５０５８７３Ａ）
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３９７５０（Ｐ２０１０−５３９７５０）
【出願日】平成２０年１２月１７日（２００８．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８７２４０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７９５８７
【国際公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング　コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】