抗IGF1R療法に対する感受性のバイオマーカー

【課題】例えば、対象の癌性状態がIGF1R阻害剤に応答するかどうかを簡便に決定するための方法を提供する。
【解決手段】本発明は、例えば、対象の癌性状態がIGF1R阻害剤に応答するかどうかを簡便に決定するための方法を提供する。本発明は、患者選択法および治療法を含む。本発明は、IGF1R阻害剤で治療するために悪性細胞または新生物細胞を有する対象を選択するための方法であって、上記で論じられている感受性を評価するための方法により前記阻害剤に対する悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、前記細胞が感受性であると決定される場合に前記対象が選択される方法も提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、2007年12月28日に出願された米国仮特許第61/014,556号;2007年12月21日に出願された米国仮特許第61/015,938号;2008年1月23日に出願された米国仮特許第61/022,909号の利益を主張し、各々は、それらの全体が、本明細書中に参考として援用される。
【0002】
発明の分野
本発明は、一般的に、対象の悪性細胞もしくは新生物細胞またはIGF1Rにより媒介される対象の任意の病状(medical condition)が、IGF1R阻害剤に対して感受性であるかどうかを決定するための方法に関する。
【背景技術】
【0003】
発明の背景
インスリン様増殖因子は、ソマトメジンとしても公知であり、それらにはインスリン様増殖因子−I(IGF−I)およびインスリン様増殖因子−II(IGF−II)が含まれる(非特許文献1および非特許文献2)。これらの増殖因子は、インスリン様増殖因子受容体−1(IGF1R)(非特許文献3)と称する共通の受容体に結合することにより、腫瘍細胞を含む種々の細胞タイプに対してマイトジェンの活性を及ぼす(Macaulay、(1992年)Br. J. Cancer 65巻:311頁)。IGF1Rを標的とする幾つかの抗癌療法が利用可能であるが、例えば、特定の患者を所与の療法に対して不応答性にする場合がある個々の遺伝的変異性を含む要因のため、幾人かの患者はその療法に十分応答しない。したがって、所与の療法に対する応答性のバイオマーカーの使用は、一連の治療を開始する前に、患者の応答性を迅速かつ簡便に決定するための有用なツールである。バイオマーカーには、例えば、患者における(例えば癌患者の腫瘍の細胞における)、例えば、公知の応答者または公知の非応答者より高いかまたは低いレベルの所与の遺伝子の発現またはタンパク質の翻訳後修飾(例えばリン酸化)が含まれる。
【0004】
多くの場合、所与の癌の治療を初期に成功させることは、患者の臨床転帰に重要である。バイオマーカーの使用は、所与の患者に有効である可能性が高い治療の特定を迅速に支援すること、および/または所与の患者に効果がない可能性が高い治療の排除を支援することにより、このプロセスを支援することができる。
【0005】
バイオマーカーの使用に関する別の有益性は、患者のコンプライアンスに関する。所与のIGF1R阻害剤療法が、自身の特定の腫瘍に有効である可能性が高いと確信している患者は、調合されたIGF1R阻害剤に基づくレジメンを長期間にわたって継続する可能性が高いことを示すであろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Klapperら、(1983年)Endocrinol. 112巻:2215頁
【非特許文献2】Rinderknechtら、(1978年)Febs.Lett. 89巻:283頁
【非特許文献3】Sepp−Lorenzino、(1998年)Breast Cancer Research and Treatment 47巻:235頁
【非特許文献4】Macaulay、(1992年)Br. J. Cancer 65巻:311頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、悪性細胞または新生物細胞(例えば、in vitroまたはin vivoの供給源に由来する)のIGF1R阻害剤に対する感受性を評価する(例えば約70%の確実性で、例えば約72.5%または75.7%の確実性で)ための方法であって、前記細胞が、前記阻害剤に耐性である細胞の発現と比べて、表1に示されている1つもしくは複数の遺伝子の高発現を示すか、または表3に示されている1つもしくは複数の遺伝子の低発現を示すかどうかを決定することを含み、前記高発現または前記低発現が観察される場合、前記細胞が感受性であると決定される方法を提供する。本発明の実施形態では、本方法は、(a)対象の身体から1つまたは複数の悪性細胞または新生物細胞の試料を得る工程と、(b)悪性細胞または新生物細胞における、表1(例えば、ELLS1および/またはAUTS2および/またはTCF4および/またはTLE;例えば、4つ全て、あらゆる任意の組合せの3つ、2つ、または1つ)または表3に示されている1つまたは複数の遺伝子の発現を評価する工程と、(c)前記発現レベルを、前記IGF1R阻害剤に耐性である細胞の発現レベルと比較する工程とを含み、表1の1つまたは複数の遺伝子の発現が、前記阻害剤に耐性である細胞の発現レベルより高い場合、または表3の1つまたは複数の遺伝子の発現が、前記阻害剤に耐性である細胞の発現レベルより低い場合、その細胞が阻害剤に感受性であると決定される。本発明の実施形態では、本方法は、細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の前記阻害剤を任意選択でさらなる治療薬と共に、前記悪性細胞または新生物細胞を含む対象の身体に投与することをさらに含む。
【0008】
本発明は、IGF1R阻害剤で治療するために悪性細胞または新生物細胞を有する対象を選択するための方法であって、上記で論じられている感受性を評価するための方法により前記阻害剤に対する悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、前記細胞が感受性であると決定される場合に前記対象が選択される方法も提供する。
【0009】
本発明は、腫瘍または癌性状態をIGF1R阻害剤で治療するための方法であって、上記で論じられている感受性を評価するための方法により、前記腫瘍に存在するかまたは前記癌性状態を媒介する悪性細胞または新生物細胞の前記阻害剤に対する感受性を評価する工程と、前記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の阻害剤を対象に投与することにより、治療を継続または開始する工程とを含む方法をさらに提供する。
【0010】
本発明は、1つまたは複数の悪性細胞または新生物細胞を有する対象の療法を選択するための方法であって、上記で論じられている感受性を評価するための方法により、IGF1R阻害剤に対する細胞の感受性を評価する工程を含み、前記細胞が阻害剤に感受性であると決定される場合、前記阻害剤が療法として選択される方法も提供する。
【0011】
本発明は、IGF1R阻害剤もしくはその薬学的に許容される組成物、または前記阻害剤もしくは組成物の投与を含む治療レジメンを宣伝する方法であって、前記阻害剤に耐性の細胞と比べて、表1に示されている1つまたは複数の遺伝子(例えば、ELLS1および/またはAUTS2および/またはTCF4および/またはTLE;例えば4つ全て、あらゆる任意の組合せの3つ、2つ、または1つ)の発現増加を示すか、または前記阻害剤に耐性の細胞と比べて、表1に示されている1つまたは複数の遺伝子の発現減少を示す悪性細胞または新生物細胞により自身の腫瘍または癌性状態が媒介される患者または患者集団を治療するための阻害剤または組成物の使用を、標的対象者に促す工程を含む方法をさらに提供する。
【0012】
本発明の範囲には、一緒に包装された状態で、IGF1R阻害剤または薬学的に許容される担体を含むその医薬組成物と;その薬剤または医薬組成物が、前記阻害剤に耐性の細
胞に比べて、表1に示されている1つまたは複数の遺伝子(例えば、ELLS1および/またはAUTS2および/またはTCF4および/またはTLE;例えば、4つ全て、あらゆる任意の組合せの3つ、2つ、または1つ)の発現増加を示すか、または前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、表3に示されている1つまたは複数の遺伝子の発現減少を示す悪性細胞もしくは新生物細胞を含む腫瘍を有するか、または悪性細胞もしくは新生物細胞によって媒介される癌性状態を有する患者の治療用であるとの指示を表示するラベルとを含む製造品がさらに含まれる。
【0013】
また、IGF1R阻害剤または薬学的に許容される担体を含むその医薬組成物を製造するための方法であって、阻害剤または組成物と;阻害剤または組成物が、前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、表1に示されている1つまたは複数の遺伝子(例えば、ELLS1および/またはAUTS2および/またはTCF4および/またはTLE;例えば、4つ全て、あらゆる任意の組合せの3つ、2つ、または1つ)の発現増加を示すか、または前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、表3に示されている1つまたは複数の遺伝子の発現減少を示す悪性細胞もしくは新生物細胞を含む腫瘍を有するか、または悪性細胞もしくは新生物細胞によって媒介される癌性状態を有する患者の治療用であるとの指示を伝達するラベルとを1つの包装に組み合わせる工程を含む方法が、本発明によって提供される。
【0014】
本明細書中で論じられている本発明のいずれかの実施形態では、IGF1R阻害剤は、さらなる化学療法剤と共に投与される。例えば、さらなる治療剤は、本発明の実施形態では、以下からなる群から選択される任意のメンバーである:エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK−1モジュレーター、Bcl−2阻害剤、HDAC阻害剤、c−MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR−TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント−1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、MAPキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体(VEGF trap antibody)、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ(dasatanib)、ニロチニブ、デカタニブ(decatanib)、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド(nolatrexed)、azd2171、バタブリン(batabulin)、オファツムマブ、ザノリムマブ(zanolimumab)、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン(tesmilifene)、オブリメルセン、チシリムマブ(ticilimumab)、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ(neuradiab)、ビテスパン(vitespan)、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS−100380、
【0015】
【化1】

【0016】
【化2】

、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ(seliciclib);PD0325901、AZD−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸,N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ;PEG標識イリノテカン、FOLFOXレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258、
【0017】
【化3】

);
3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6、Azgly10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH酢酸塩[C59841814・(Cx、式中x=1〜2.4]、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ(lapatanib)、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
【0018】
【化4】

、BMS−214662、ティピファーニブ(tipifarnib);アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸(suberoyl analide hydroxamic acid)、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−cis−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオキシウリジン(5−deooxyuridine)、シトシンアラビノシド、6−メカプトプリン(6−mecaptopurine)、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EM
D121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル(cremophor−free paclitaxel)、ドセタキセル、エピチロンB(epithilone B)、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX−745、PD184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダーベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート(zolendronate)、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2a、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン(ibritgumomab tiuxetan)、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート(editronate)、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ(Edwina−asparaginase)、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント(netupitant)、NK−1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファ。
【0019】
また、本明細書中に示されている本発明のいずれかの実施形態では、IGF1R阻害剤は、IGF1R、
【0020】
【化5】

【0021】
【化6】

と特異的に結合する任意の抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択される任意のメンバーである。例えば、そのような抗体または断片は、本発明の実施形態では、
RASQSIGSSLH(配列番号99)、
YASQSLS(配列番号100)、
HQSSRLPHT(配列番号101)からなる群から選択される1つまたは複数の相補性決定領域(CDR)、
例えば、配列番号99〜101のアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖免疫グロブリン;
SFAMH(配列番号102)、
GFTFSSFAMH(配列番号107)、
VIDTRGATYYADSVKG(配列番号103)、および
LGNFYYGMDV(配列番号104)からなる群から選択される1つまたは複数の相補性決定領域(CDR);例えば、配列番号102または107のアミノ酸配列を含むCDRを含む、配列番号103のアミノ酸配列を含むCDRを含む、および配列番号104のアミノ酸配列を含むCDRを含む重鎖免疫グロブリン;
または配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片、および/または配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含んでいてもよい。
【0022】
本発明の実施形態には、悪性細胞または新生物細胞が腫瘍に存在するかまたは癌性状態を媒介するものが含まれ、上記腫瘍または状態は以下からなる群から選択される:骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに伴う下痢、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓ラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病(Hodgekin’s disease)、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群(seary syndrome)、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症(idiopathic myelfibrosis)、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、胚細胞腫瘍、および肝臓癌。
【0023】
本発明の実施形態には、前記遺伝子の1つまたは複数の発現がノーザンブロット分析により特定されるものも含まれる。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
IGF1R阻害剤に対する悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価するための方法であって、上記細胞が、上記阻害剤に耐性である細胞の発現と比べて、TRE2、SMC4、TRIB2、TLE4、BMP7、PCDHGC3、AUTS2、C14orf132、CERK、HDGFRP3、TCF4、MEIS2、EML4、C7orf41、KIAA1450、ZNF136、D15F37、CDK6、TIMP、Clu、およびPRL1からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の高発現を示すか;またはACAT1、ALDOC、C6orf192、COL4A5、C1QBP、CRIP1、DEADC1、GSTK1、GSTO2、PPAPDC1B、TMEM107、JOSD3、TMEM77、MST1、MT1E、PARVB、PRDX4、RASGEF1A、RPL14、IFI30、ATF1、ACADVL、FBXO6、NQO2、TMEM64、ZFAND1、TMED5、PDIA5、MYO1C、GNPTAB、LACTB2、RPL22、TSPAN4、RPL15、PCCB、CRYZ、DNAJC10、C19orf54、HSPE1、およびhqp0376からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の低発現を示すか;またはその両方を示すかどうかを決定する工程を含み、上記高発現または上記低発現が観察される場合、上記細胞が感受性であると決定される方法。
(項目2)
IGF1R阻害剤に対する悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する方法であって、上記細胞が、ELLS1、AUTS2、TCF4、およびTLEからなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の高発現を示すかどうかを決定する工程を含む方法を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
IGF1R阻害剤に対する悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する方法であって、上記細胞が、ELLS1、AUTS2、TCF4、およびTLEの高発現を示すかどうかを決定する工程を含む方法を含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
上記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の上記阻害剤を、任意選択でさらなる治療薬と共に、上記悪性細胞または新生物細胞を含む哺乳類対象の体に投与する工程をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
上記さらなる治療薬が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK−1モジュレーター、Bcl−2阻害剤、HDAC阻害剤、c−MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR−TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント−1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、MAPキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS−100380、
【化127】


【化128】


、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸,N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ;PEG標識イリノテカン、FOLFOXレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258、
【化129】


);3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6,Azgly10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH酢酸塩[C59841814・(Cx、式中x=1〜2.4]、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
【化130】


、BMS−214662、ティピファーニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−cis−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオキシウリジン(5−deooxyuridine)、シトシンアラビノシド、6−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシ
フェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX−745、PD184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダーベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2a、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーである、項目4に記載の方法。
(項目6)
上記阻害剤が、
【化131】


と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーで
ある、項目1に記載の方法。
(項目7)
上記阻害剤が、
【化132】


からなる群から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗体もしくは断片であるか、または上記抗体もしくは断片が配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含み、かつ/または上記抗体もしくは断片が配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、項目6に記載の方法。
(項目8)
上記悪性細胞または新生物細胞が腫瘍に存在するかまたは癌性状態を媒介し、上記腫瘍または状態が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目9)
上記悪性細胞または新生物細胞がin vitro供給源から得られる、項目1に記載の方法。
(項目10)
上記悪性細胞または新生物細胞がin vivo供給源から得られる、項目1に記載の方法。
(項目11)
上記遺伝子の1つまたは複数の発現がノーザンブロット分析により特定される、項目1に記載の方法。
(項目12)
(a)哺乳類対象の体から1つまたは複数の悪性細胞または新生物細胞の試料を得る工程と、
(b)群1:TRE2、SMC4、TRIB2、TLE4、BMP7、PCDHGC3、AUTS2、C14orf132、CERK、HDGFRP3、TCF4、MEIS2、EML4、C7orf41、KIAA1450、ZNF136、D15F37、CDK6、TIMP、Clu、PRL1の1つもしくは複数の遺伝子;ならびに/または群II:ACAT1、ALDOC、C6ort192、COL4A5、C1QBP、CRIP1、DEADC1、GSTK1、GSTO2、PPAPDC1B、TMEM107、JOSD3、TMEM77、MST1、MT1E、PARVB、PRDX4、RASGEF1A、RPL14、IFI30、ATF1、ACADVL、FBXO6、NQO2、TMEM64、ZFAND1、TMED5、PDIA5、MYO1C、GNPTAB、LACTB2、RPL22、TSPAN4、RPL15、PCCB、CRYZ、DNAJC10、C19orf54、HSPE1、およびhqp0376の1つもしくは複数の遺伝子の、悪性細胞または新生物細胞における発現レベルを評価する工程と、
(c)上記発現レベルを、上記IGF1R阻害剤に耐性である細胞の発現レベルと比較する工程とを含み、群Iの1つまたは複数の遺伝子の発現が、上記阻害剤に耐性である上記細胞の発現レベルより高い場合、および/または群IIの1つまたは複数の遺伝子の発現が、上記阻害剤に耐性である上記細胞の発現レベルより低い場合、上記細胞が上記阻害剤に感受性であると決定される、項目1に記載の方法。
(項目13)
工程(b)が、ELLS1、AUTS2、TCF4、およびTLEからなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の発現レベルを評価する工程を含む、項目12に記載の方法。
(項目14)
工程(b)が、ELLS1、AUTS2、TCF4、およびTLEの発現レベルを評価する工程を含む、項目13に記載の方法。
(項目15)
上記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の上記IGF1R阻害剤を、任意選択でさらなる治療薬と共に、上記対象に投与する工程をさらに含む、項目12に記載の方法。
(項目16)
上記さらなる治療薬が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK−1モジュレーター、Bcl−2阻害剤、HDAC阻害剤、c−MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR−TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント−1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、MAPキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS−100380、
【化133】


、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸,N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ;PEG標識イリノテカン、FOLFOXレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258、
【化134】


);3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6,Azg
ly10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH酢酸塩[C59841814・(C、式中x=1〜2.4]、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
【化135】


、BMS−214662、ティピファーニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−cis−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339
、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX−745、PD184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダーベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2a、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーである、項目15に記載の方法。
(項目17)
上記阻害剤が、
【化136】


、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、項目12に記載の方法。
(項目18)
上記阻害剤が、
【化137】


からなる群から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗体もしくは断片であるか、または上記抗体もしくは断片が配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含み、かつ/または上記抗体もしくは断片が配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
上記悪性細胞または新生物細胞が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される腫瘍に存在するかまたは癌性状態を媒介する、項目12に記載の方法。
(項目20)
IGF1R阻害剤で治療するために悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象を選択するための方法であって、項目1に記載の方法により、上記阻害剤に対する上記悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、上記細胞が感受性であると決定される場合に上記対象が選択される方法。
(項目21)
IGF1R阻害剤で治療するために悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象を選択するための方法であって、項目2に記載の方法により、上記阻害剤に対する上記悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、上記細胞が感受性であると決定される場合に上記対象が選択される方法。
(項目22)
IGF1R阻害剤で治療するために悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象を選択するための方法であって、項目3に記載の方法により、上記阻害剤に対する上記悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、上記細胞が感受性であると決定される場合に上記対象が選択される方法。
(項目23)
上記阻害剤が、
【化138】


、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、項目20に記載の方法。
(項目24)
上記阻害剤が、
【化139】


からなる群から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗体もしくは断片であるか、または上記抗体または断片が配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含み、かつ/または上記抗体もしくは断片が配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
上記対象が選択された後で、治療有効用量の上記IGF1R阻害剤を、任意選択でさらなる治療薬と共に上記対象に投与する、項目20に記載の方法。
(項目26)
上記さらなる治療薬が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロ
ラキナーゼ阻害剤、PIK−1モジュレーター、Bcl−2阻害剤、HDAC阻害剤、c−MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR−TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント−1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、MAPキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS−100380、
【化140】


【化141】


、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン(doxorubicin)、リポソーマルドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、AZ
D−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸,N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ;PEG標識イリノテカン、FOLFOXレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258、
【化142】


);3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6,Azgly10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH酢酸塩[C59841814・(C、式中x=1〜2.4]、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
【化143】


、BMS−214662、ティピファーニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザン
トロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−cis−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX−745、PD184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダーベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2a、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーである、項目25に記載の方法。
(項目27)
上記悪性細胞または新生物細胞が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん
性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される腫瘍に存在するかまたは癌性状態を媒介する、項目20に記載の方法。
(項目28)
IGF1R阻害剤に対して感受性である悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象を特定するための方法であって、項目1に記載の方法により、上記阻害剤に対する上記悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、上記細胞が感受性であると決定される場合に上記対象が特定される方法。
(項目29)
IGF1R阻害剤に対して感受性である悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象を特定するための方法であって、項目2に記載の方法により、上記阻害剤に対する上記悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、上記細胞が感受性であると決定される場合に上記対象が特定される方法。
(項目30)
IGF1R阻害剤に対して感受性である悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象を特定するための方法であって、項目3に記載の方法により、上記阻害剤に対する上記悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、上記細胞が感受性であると決定される場合に上記対象が特定される方法。
(項目31)
上記阻害剤が、
【化144】


、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、項目28に記載の方法。
(項目32)
上記阻害剤が、
【化145】


からなる群から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗体もしくは断片であるか、または上記抗体もしくは断片が配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含み、かつ/または上記抗体もしくは断片が配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
上記対象が特定された後で、治療有効用量のIGF1R阻害剤を、任意選択でさらなる治療薬と共に上記対象に投与する、項目28に記載の方法。
(項目34)
上記さらなる治療薬が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK−1モジュレーター、Bcl−2阻害剤、HDAC阻害剤、c−MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR−TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント−1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、MAPキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS−100380、
【化146】


【化147】


、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸,N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ;PEG標識イリノテカン、FOLFOXレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258、
【化148】


);3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6,Azgly10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(B
u t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH酢酸塩[C59841814・(C、式中x=1〜2.4]、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
【化149】


、BMS−214662、ティピファーニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−cis−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339
、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX−745、PD184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダーベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2a、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーである、項目33に記載の方法。
(項目35)
上記悪性細胞または新生物細胞が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される、対象の腫瘍に存在するかまたは対象の癌性状態を媒介する、項目28に記載の方法。
(項目36)
哺乳類対象の腫瘍または癌性状態をIGF1R阻害剤で治療するための方法であって、上記腫瘍に存在するかまたは上記癌性状態を媒介する悪性細胞または新生物細胞の上記阻害剤に対する感受性を、項目1に記載の方法により評価する工程と、上記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の上記阻害剤を上記対象に投与することにより、治療を継続するかまたは開始する工程とを含む方法。
(項目37)
哺乳類対象の腫瘍または癌性状態をIGF1R阻害剤で治療するための方法であって、上記腫瘍に存在するかまたは上記癌性状態を媒介する悪性細胞または新生物細胞の上記阻
害剤に対する感受性を、項目2に記載の方法により評価する工程と、上記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の上記阻害剤を上記対象に投与することにより、治療を継続するかまたは開始する工程とを含む方法。
(項目38)
哺乳類対象の腫瘍または癌性状態をIGF1R阻害剤で治療するための方法であって、上記腫瘍に存在するかまたは上記癌性状態を媒介する悪性細胞または新生物細胞の上記阻害剤に対する感受性を、項目3に記載の方法により評価する工程と、上記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の上記阻害剤を上記対象に投与することにより、治療を継続するかまたは開始する工程とを含む方法。
(項目39)
上記阻害剤が、
【化150】


、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、項目36に記載の方法。
(項目40)
上記阻害剤が、
【化151】


からなる群から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗体もしくは断片であるか、または上記抗体もしくは断片が配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含みかつ/または上記抗体もしくは断片が配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、項目39に記載の方法。
(項目41)
上記IGF1R阻害剤が、さらなる治療薬と共に投与される、項目36に記載の方法。
(項目42)
上記さらなる治療薬が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK−1モジュレーター、Bcl−2阻害剤、HDAC阻害剤、c−MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR−TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント−1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、MAPキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS−100380、
【化152】


【化153】


、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、ADZ−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸,N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ;PEG標識イリノテカン、FOLFOXレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258、
【化154】


、);3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6,Azgly10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH酢酸塩[C59841814・(C、式中x=1〜2.4]、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
【化155】


、BMS−214662、ティピファーニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−cis−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX−745、PD184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダーベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2a、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−
2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーである、項目41に記載の方法。
(項目43)
上記腫瘍または癌性状態が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される、項目36に記載の方法。
(項目44)
悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象に対する療法を選択するための方法であって、IGF1R阻害剤に対する上記細胞の感受性を、項目1に記載の方法により評価する工程を含み、上記細胞が上記阻害剤に感受性であると決定される場合、上記阻害剤を上記療法として選択する方法。
(項目45)
1つまたは複数の悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象に対する療法を選択するための方法であって、IGF1R阻害剤に対する上記細胞の感受性を、項目2に記載の方法により評価する工程を含み、上記細胞が上記阻害剤に感受性であると決定される場合、上記阻害剤を上記療法として選択する方法。
(項目46)
1つまたは複数の悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象に対する療法を選択するための方法であって、IGF1R阻害剤に対する上記細胞の感受性を、項目3に記載の方法により評価する工程を含み、上記細胞が上記阻害剤に感受性であると決定される場合、上記阻害剤を上記療法として選択する方法。
(項目47)
上記阻害剤が、
【化156】


、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、項目44に記載の方法。
(項目48)
上記阻害剤が、
【化157】


からなる群から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗体もしくは断片であるか、または上記抗体もしくは断片が配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含みかつ/または上記抗体もしくは断片が配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、項目47に記載の方法。
(項目49)
上記悪性細胞または新生物細胞が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リ
ンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される腫瘍に存在するかまたは癌性状態を媒介する、項目44に記載の方法。
(項目50)
上記阻害剤が上記療法として選択された後で、治療有効用量の上記阻害剤を、任意選択でさらなる治療薬と共に上記対象に投与する、項目44に記載の方法。
(項目51)
上記さらなる治療薬が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK−1モジュレーター、Bcl−2阻害剤、HDAC阻害剤、c−MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR−TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント−1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、MAPキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS−100380、
【化158】


、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸,N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ;PEG標識イリノテカン、FOLFOXレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258、
【化159】


);3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6,Azg
ly10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH酢酸塩[C59841814・(C、式中x=1〜2.4]、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
【化160】


、BMS−214662、ティピファーニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−cis−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339
、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX−745、PD184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダーベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2a、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーである、項目50に記載の方法。
(項目52)
IGF1R阻害剤もしくはその医薬組成物または上記阻害剤もしくは組成物の投与を含む治療レジメンを宣伝する方法であって、上記阻害剤に耐性の細胞と比べて、TRE2、SMC4、TRIB2、TLE4、BMP7、PCDHGC3、AUTS2、C14orf132、CERK、HDGFRP3、TCF4、MEIS2、EML4、C7orf41、KIAA1450、ZNF136、D15F37、CDK6、TIMP、Clu、およびPRL1からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の高発現を示す悪性細胞または新生物細胞によって;かつ/または上記阻害剤に耐性の細胞と比べて、ACAT1、ALDOC、C6orf192、COL4A5、C1QBP、CRIP1、DEADC1、GSTK1、GSTO2、PPAPDC1B、TMEM107、JOSD3、TMEM77、MST1、MT1E、PARVB、PRDX4、RASGEF1A、RPL14、IFI30、ATF1、ACADVL、FBXO6、NQO2、TMEM64、ZFAND1、TMED5、PDIA5、MYO1C、GNPTAB、LACTB2、RPL22、TSPAN4、RPL15、PCCB、CRYZ、DNAJC10、C19orf54、HSPE1、およびhqp0376からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の低発現を示す悪性細胞または新生物細胞によって、患者または患者集団の腫瘍または癌性状態が媒介される、その患者または患者集団を治療するための上記阻害剤または組成物の使用を、標的対象者に促す工程を含む方法。
(項目53)
上記阻害剤が、
【化161−1】


、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、項目52に記載の方法。
(項目54)
上記阻害剤が、
【化161−2】


からなる群から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗体もしくは断片であるか、または上記抗体もしくは断片が配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含みかつ/または上記抗体もしくは断片が配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、項目53に記載の方法。
(項目55)
上記腫瘍または癌性状態が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病
、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される、項目52に記載の方法。
(項目56)
一緒に包装された状態で、IGF1R阻害剤または薬学的に許容される担体を含むIGF1R阻害剤の医薬組成物と;上記阻害剤または医薬組成物が、上記阻害剤に耐性の細胞に比べて、TRE2、SMC4、TRIB2、TLE4、BMP7、PCDHGC3、AUTS2、C14orf132、CERK、HDGFRP3、TCF4、MEIS2、EML4、C7orf41、KIAA1450、ZNF136、D15F37、CDK6、TIMP、Clu、およびPRL1からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の高発現を示す悪性細胞または新生物細胞;および/または上記阻害剤に耐性の細胞に比べて、ACAT1、ALDOC、C6orf192、COL4A5、C1QBP、CRIP1、DEADC1、GSTK1、GSTO2、PPAPDC1B、TMEM107、JOSD3、TMEM77、MST1、MT1E、PARVB、PRDX4、RASGEF1A、RPL14、IFI30、ATF1、ACADVL、FBXO6、NQO2、TMEM64、ZFAND1、TMED5、PDIA5、MYO1C、GNPTAB、LACTB2、RPL22、TSPAN4、RPL15、PCCB、CRYZ、DNAJC10、C19orf54、HSPE1、およびhqp0376からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の低発現を示す悪性細胞もしくは新生物細胞を含む腫瘍を有するか、または該悪性細胞もしくは新生物細胞により媒介される癌性状態を有する患者の治療用であるとの指示を表示するラベルとを含む製造品。
(項目57)
上記阻害剤が、
【化162】


【化163−1】


、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、項目56に記載の製造品。
(項目58)
上記阻害剤が、
【化163−2】


からなる群から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗体もしくは断片であるか、または上記抗体もしくは断片が配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含みかつ/または上記抗体もしくは断片が配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、項目57に記載の製造品。
(項目59)
上記腫瘍または癌性状態が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫
、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、胚細胞腫瘍、および肝臓癌からなる群から選択される、項目56に記載の製造品。
(項目60)
IGF1R阻害剤または薬学的に許容される担体を含むIGF1R阻害剤の医薬組成物を製造するための方法であって、上記阻害剤または組成物と;上記阻害剤または組成物が、上記阻害剤に耐性の細胞に比べて、TRE2、SMC4、TRIB2、TLE4、BMP7、PCDHGC3、AUTS2、C14orf132、CERK、HDGFRP3、TCF4、MEIS2、EML4、C7orf41、KIAA1450、ZNF136、D15F37、CDK6、TIMP、Clu、およびPRL1からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の高発現を示す悪性細胞または新生物細胞によって;かつ/または上記阻害剤に耐性の細胞に比べて、ACAT1、ALDOC、C6orf192、COL4A5、C1QBP、CRIP1、DEADC1、GSTK1、GSTO2、PPAPDC1B、TMEM107、JOSD3、TMEM77、MST1、MT1E、PARVB、PRDX4、RASGEF1A、RPL14、IFI30、ATF1、ACADVL、FBXO6、NQO2、TMEM64、ZFAND1、TMED5、PDIA5、MYO1C、GNPTAB、LACTB2、RPL22、TSPAN4、RPL15、PCCB、CRYZ、DNAJC10、C19orf54、HSPE1、およびhqp0376からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の低発現を示す悪性細胞もしくは新生物細胞を含む腫瘍を有するか、または該悪性細胞もしくは新生物細胞により媒介される癌性状態を有する患者の治療用であるとの指示を伝達するラベルとを1つの包装に組み合わせる工程を含む方法。
(項目61)
上記阻害剤が、
【化164】


と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、項目60に記載の方法。
(項目62)
上記阻害剤が、
【化165】


からなる群から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗体もしくは断片であるか、または上記抗体もしくは断片が配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含みかつ/または上記抗体もしくは断片が配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、項目61に記載の方法。
(項目63)
上記腫瘍または癌性状態が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、胚細胞腫瘍、および肝臓癌からなる群から選択される、項目60に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【0024】
本発明は、例えば、IGF1R阻害剤による治療のために患者を選択する方法に関する。そのような患者は、1つまたは複数の悪性細胞または新生物細胞を含み、本発明の実施形態では、そのような悪性細胞または新生物細胞により媒介される疾患または病状に罹患している。悪性細胞または新生物細胞には、例えば癌性細胞が含まれる。悪性細胞には、例えば、退形成、転移、侵襲性、腫瘍を形成する傾向、および/または死亡に結びつく傾向(例えば、そのような悪性細胞を含む腫瘍により引き起こされる癌によって)を示す細胞が含まれる。新生物細胞には、例えば、過正常レベルで異常分割する細胞(例えば、生存期間中の分裂回数が多いか、または分裂の速度が速い)、および/または低死滅率もしくは不死性を示す細胞が含まれる。本発明の実施形態では、前記悪性細胞および/または新生物細胞の特性は、細胞におけるIGF1R活性またはIGF1R発現により媒介される。
【0025】
「対象」または「患者」という用語は、例えばヒトなどの哺乳類を含む任意の動物を含む。
【0026】
IGF1R阻害剤耐性細胞などの用語は、例えば、その成長および/または増殖および/または生存に関して、IGF1R阻害剤に耐性の任意の細胞を含む。例えば、本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤感受性の細胞または細胞系統は、マウス異種移植系(試験される細胞が腫瘍を形成している)において、阻害剤が抗IGF1R抗体であるかまたはその抗原結合性断片である場合、0.5mgの抗体または断片をマウスに週2回で約3週間投与し、50%以上の腫瘍成長阻害(例えば、腫瘍容積および/または腫瘍塊の低減)を示す。本発明の実施形態では、50%未満のin vivo腫瘍成長阻害が示される場合、その細胞は耐性である。本発明の実施形態では、その阻害剤が抗IGF1R抗体であるかまたはその抗原結合性断片である場合、細胞または細胞系統を、例えばCellT
iter Gloアッセイなどの発光細胞生存度アッセイにより約20nM〜約100nmの抗体または断片にさらし、細胞または細胞系統がin vitroで30%以上の増殖阻害を示す場合、その細胞または細胞系統はIGF1R阻害剤に対して感受性である。本発明の実施形態では、細胞または細胞系統は、30%未満のin vitro増殖阻害を示す場合、耐性である。
【0027】
IGF1R阻害剤
「IGF1R阻害剤」または「IGF1R拮抗薬」などという用語には、癌の兆候、症状、および/または医学的徴候(例えば、腫瘍成長)の任意の測定可能な緩和、および/または癌の進行もしくは転移を任意の程度に予防、遅延、もしくは停止することを含む、例えば、管理者(研究者、医者、または獣医など)により探求されている組織、系、対象または患者の、生物学的または医学的応答を誘発するIGF1Rの発現、リガンド結合(例えば、IGF−1および/またはIGF−2との結合)、キナーゼ活性(例えば、自己リン酸化活性)、または任意の他の生物活性(例えば、足場非依存性細胞増殖の媒介)を減少させる任意の物質が含まれる。
【0028】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、以下のいずれかに開示されているもののいずれかなどの、インスリン様増殖因子−1受容体(例えば、ヒトIGF1R)に特異的に結合する任意の単離された抗体もしくはその抗原結合性断片、またはその任意の可溶性断片(例えば、モノクローナル抗体(例えば、完全ヒトモノクローナル抗体)、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、Fab抗体断片、F(ab)抗体断片、Fv抗体断片(例えば、VHまたはVL)、単鎖Fv抗体断片、dsFv抗体断片、ヒト化抗体、またはキメラ抗体)である:Burtrumら、Cancer Research 63巻:8912〜8921頁(2003年);フランス特許出願第2834990号明細書、第2834991号明細書、および第2834900号明細書、およびPCT出願公開の国際公開第03/100008号パンフレット;国際公開第03/59951号パンフレット;国際公開第04/71529号パンフレット;国際公開第03/106621号パンフレット;国際公開第04/83248号パンフレット;国際公開第04/87756号パンフレット;国際公開第05/16970号パンフレット;および国際公開第02/53596号パンフレット。
【0029】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、成熟19D12/15H12軽鎖(LC)−C、D、E、またはF、および成熟19D12/15H12重鎖(HC)−AまたはB(例えば、成熟LCB/成熟HCB、成熟LCC/成熟HCB、または成熟LCF/成熟HCA)を含む、単離された抗インスリン様増殖因子1受容体(IGF1R)抗体である。本発明の実施形態では、本発明による方法で患者に投与されるIGF1R阻害剤は、19D12/15H12軽鎖−C、D、E、もしくはF、および/または19D12/15H12重鎖−AもしくはBの1つまたは複数の相補性決定領域(CDR)(例えば、3つ全ての軽鎖CDRおよび/または3つ全ての重鎖CDR)を含む、IGF1Rと特異的に結合する、単離された抗体である。
【0030】
本発明の幾つかの抗体鎖のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列を下記に示す。点線で下線が引かれている活字は、シグナルペプチドを示す。実線で下線が引かれた活字は、CDRを示す。そのままの活字は、フレームワーク領域を示す。成熟断片にはシグナルペプチドはない。
【0031】
【化7】

【0032】
【化8】

【0033】
【化9】

【0034】
【化10】

15H12/19D12軽鎖および15H12/19D12重鎖に作用可能に連結されているCMVプロモーターを含むプラスミドは、2003年5月21日にアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC、American Type Culture Collection);10801 ユニバーシティ ブールバード;マナッサス、米国バージニア州、20110−2209に寄託された。細胞系統の寄託名およびATCC受託番号を以下に示す:
CMVプロモーター−15H12/19D12LCC(κ)−
寄託名:「15H12/19D12LCC(κ)」;
ATCC受託番号:PTA−5217
CMVプロモーター−15H12/19D12LCD(κ)−
寄託名:「15H12/19D12LCD(κ)」;
ATCC受託番号:PTA−5218
CMVプロモーター−15H12/19D12LCE(κ)−
寄託名:「15H12/19D12LCE(κ)」;
ATCC受託番号:PTA−5219
CMVプロモーター−15H12/19D12LCF(κ)−
寄託名:「15H12/19D12LCF(κ)」;
ATCC受託番号:PTA−5220
CMVプロモーター−15H12/19D12HCA(γ4)−
寄託名:「15H12/19D12HCA(γ4)」;
ATCC受託番号:PTA−5214
CMVプロモーター−15H12/19D12HCB(γ4)−
寄託名:「15H12/19D12HCB(γ4)」;
ATCC受託番号:PTA−5215
CMVプロモーター−15H12/19D12HCA(γ1)−
寄託名:「15H12/19D12HCA(γ1)」;
ATCC受託番号:PTA−5216
本発明は、ATCCに寄託された先述のプラスミドのいずれかに位置している免疫グロブリン軽鎖および/または免疫グロブリン重鎖またはその成熟断片のいずれかを含んでいる抗IGF1R抗体およびその抗原結合性断片を含む方法および組成物(例えば、本明細書中で開示されているいずれか)を含む。
【0035】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、以下のCDR配列の1つまたは複数(例えば3つ)を含む単離された抗体またはその抗原結合性断片である:
【0036】
【化11】

例えば、本発明の実施形態では、軽鎖免疫グロブリンは3つのCDRを含み、かつ/または重鎖免疫グロブリンは3つのCDRを含む。
【0037】
ある実施形態では、ヒトIGF1Rに「特異的に」結合する抗体は、約10−8Mまたは10−7Mまたはより低い数値のKdで結合するか、または本発明の実施形態では、Biacore測定による約1.28×10−10Mまたはより低い数値のKdで結合するか、またはKinExA測定による約2.05×10−12またはより低い数値のKdで結合する。別の実施形態では、ヒトIGF1Rと「特異的に」結合する抗体は、排他的にヒトIGF1Rと結合し、他のタンパク質とは意味のあるレベルまたは検出可能なレベルで結合しない。
【0038】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、参照によりその全体が本明細書中に組み
込まれる公開された国際出願の国際公開第2002/53596号パンフレットに示されている任意の軽鎖免疫グロブリンおよび/または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、ある実施形態では、抗体は、国際公開第2002/53596号パンフレットに示されている配列番号2、6、10、14、18、22、47、および51からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および/または国際公開第2002/53596号パンフレットに示されている配列番号4、8、12、16、20、24、45、および49からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体は、国際公開第2002/53596号パンフレットの抗体2.12.1;2.13.2;2.14.3;3.1.1;4.9.2;および4.17.3の重鎖および/または軽鎖から選択される重鎖および/または軽鎖を含む。
【0039】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる公開された国際出願の国際公開第2003/59951号パンフレットに示されている任意の軽鎖免疫グロブリンおよび/または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、ある実施形態では、抗体は、国際公開第2003/59951号パンフレットに示されている配列番号54、61、および65からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および/または国際公開第2003/59951号パンフレットに示されている配列番号69、75、79、および83からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【0040】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる公開された国際出願の国際公開第2004/83248号パンフレットに示されている任意の軽鎖免疫グロブリンおよび/または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、ある実施形態では、抗体は、国際公開第2004/83248号パンフレットに示されている配列番号109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、および143からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および/または国際公開第2004/83248号パンフレットに示されている配列番号108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、および142からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体は、国際公開第2004/83248号パンフレットのPINT−6A1、PINT−7A2、PINT−7A4、PINT−7A5、PINT−7A6、PINT−8A1、PINT−9A2、PINT−11A1、PINT−11A2、PINT−11A3、PINT−11A4、PINT−11A5、PINT−11A7、PINT−12A1、PINT−12A2、PINT−12A3、PINT−12A4、およびPINT−12A5の軽鎖および/または重鎖から選択される軽鎖および/または重鎖を含む。
【0041】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる公開された国際出願の国際公開第2003/106621号パンフレットに示されている任意の軽鎖免疫グロブリンおよび/または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、ある実施形態では、抗体は、国際公開第2003/106621号パンフレットに示されている配列番号8〜12、58〜69、82〜86、90、94、96、98からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および/または国際公開第2003/106621号パンフレットに示されている配列番号7、13、70〜81、87、88、92からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【0042】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる公開された国際出願の国際公開第2004/87756号パンフレットに示されている任意の軽鎖免疫グロブリンおよび/または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、あ
る実施形態では、抗体は、国際公開第2004/87756号パンフレットに示されている配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および/または国際公開第2004/87756号パンフレットに示されている配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【0043】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる公開された国際出願の国際公開第2005/16970号パンフレットに示されている任意の軽鎖免疫グロブリンおよび/または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、ある実施形態では、抗体は、国際公開第2005/16970号パンフレットに示されている配列番号6または10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および/または国際公開第2005/16970号パンフレットに示されている配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【0044】
本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む:
【0045】
【化12】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む:
【0046】
【化13】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体は、以下のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン、もしくはその成熟断片(つまりシグナル配列を欠いている)、またはその可変領域を含む:
【0047】
【化14】

本発明の実施形態では、シグナル配列は、配列番号25〜28のアミノ酸1〜22である。本発明の実施形態では、成熟可変領域には下線が引かれている。本発明の実施形態では、CDRは、太字/イタリック字体である。本発明の実施形態では、本発明の抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、上記に示されている1つまたは複数のCDR(例えば、3つの軽鎖CDR)を含む。
【0048】
本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体は、以下のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンもしくはその成熟断片(つまりシグナル配列を欠いている)、またはその可変領域を含む:
【0049】
【化15】

本発明の実施形態では、シグナル配列は、配列番号29〜32のアミノ酸1〜19である。本発明の実施形態では、成熟可変領域には下線が引かれている。本発明の実施形態では、本発明の抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、上記に示されている1つまたは複数のCDR(例えば、3つの軽鎖CDR)を含む。
【0050】
本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体は、配列番号13〜18のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とそれぞれ対になった、配列番号19〜24のいずれかのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体は、配列番号29または30のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と対になった、配列番
号25または26のいずれかのアミノ酸配列を含む成熟軽鎖可変領域を含む。本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体は、配列番号31または32のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と対になった、配列番号27または28のいずれかのアミノ酸配列を含む成熟軽鎖可変領域を含む。
【0051】
本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、2.12.1fx(配列番号33)の免疫グロブリン重鎖または成熟断片または可変領域を含む(本発明の実施形態では、リーダー配列には下線が引かれており、本発明の実施形態では、CDRは太字/イタリック字体である):
【0052】
【化16】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、2.12.1fx(配列番号33)のアミノ酸20〜470を含む。
【0053】
本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、成熟免疫グロブリン重鎖可変領域2.12.1fx(アミノ酸20〜144または配列番号33;配列番号34)を含む:
【0054】
【化17】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、免疫グロブリン軽鎖または成熟断片または可変領域2.12.1fx(配列番号35)を含む(本発明の実施形態では、リーダー配列には下線が引かれており、本発明の実施形態では、CDRは太字/イタリック字体である):
【0055】
【化18】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、2.12.1fx(配列番号35)のアミノ酸23〜236を含む。
【0056】
本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、成熟免疫グロブリン軽鎖可変領域2.12.1fx(配列番号35のアミノ酸23〜130;配列番号36)を含む:
【0057】
【化19】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、2.12.1fx(配列番号35)のアミノ酸23〜236を含むかまたはそれらからなる軽鎖免疫グ
ロブリン鎖、および2.12.1fx(配列番号33)のアミノ酸20〜470を含むかまたはそれらからなる重鎖免疫グロブリン鎖を含むかまたはそれらからなる。
【0058】
本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、上記に示されている1つまたは複数の2.12.1fx CDR(例えば、3つの軽鎖CDRおよび/または3つの重鎖CDR)を含む。
【0059】
本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片またはその抗原結合性断片は、ヒト化7C10免疫グロブリン軽鎖可変領域;バージョン1(配列番号37)を含む:
【0060】
【化20】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化7C10免疫グロブリン軽鎖可変領域;バージョン2(配列番号38)を含む:
【0061】
【化21】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化7C10免疫グロブリン重鎖可変領域;バージョン1(配列番号39)を含む:
【0062】
【化22】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化7C10免疫グロブリン重鎖可変領域;バージョン2(配列番号40)を含む:
【0063】
【化23】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化7C10免疫グロブリン重鎖可変領域;バージョン3(配列番号41)を含む:
【0064】
【化24】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、A12免疫グロブリン重鎖可変領域(配列番号42)を含む:
【0065】
【化25】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、A12免疫グロブリン軽鎖可変領域
【0066】
【化26】

を含む:
本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、1A免疫グロブリン重鎖可変領域(配列番号44)を含み:
【0067】
【化27】

これには、以下の突然変異の1つまたは複数が任意選択で含まれる:R30、S30、N31、S31、Y94、H94、D104、E104。
【0068】
本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、1A免疫グロブリン軽鎖可変領域(配列番号45)を含み:
【0069】
【化28】

これには、以下の突然変異の1つまたは複数が任意選択で含まれる:P96、I96、P100、Q100、R103、K103、V104、L104、D105、E105。
【0070】
本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、単鎖抗体(fv)8A1(配列番号46)を含む:
【0071】
【化29】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、単鎖抗体(fv)9A2(配列番号47)を含む:
【0072】
【化30】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、単鎖抗体(fv)11A4(配列番号48)を含む:
【0073】
【化31】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、単鎖抗体(fv)7A4(配列番号49)を含む:
【0074】
【化32】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、単鎖抗体(fv)11A1(配列番号50)を含む:
【0075】
【化33】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、単鎖抗体(fv)7A6(配列番号51)を含む:
【0076】
【化34】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片(例えば、重鎖または軽鎖の免疫グロブリン)は、以下からなる群から選択される1つまたは複数の相補性決定領域(CDR)を含む:
【0077】
【化35】

本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片は、以下からなる群から選択される重鎖免疫グロブリン可変領域:
【0078】
【化36】

【0079】
【化37】

および/または以下からなる群から選択される軽鎖免疫グロブリン可変領域を含む:
【0080】
【化38】

【0081】
【化39】

【0082】
【化40】

本発明の範囲は、抗IGF1R抗体の可変領域が、任意の免疫グロブリン定常領域に結合されている実施形態を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、κ鎖定常領域に結合されている。ある実施形態では、重鎖可変領域は、γ1、γ2、γ3、またはγ4鎖定常領域に結合されている。本発明の実施形態では、本明細書中に示されているどの免疫グロブリン可変領域が、先述の定常領域のどれに結合していてもよい。
【0083】
さらに、本発明の範囲は、Chothiaら、J. Mol. Biol. 186巻:651〜663頁(1985年);NovotnyおよびHaber、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82巻:4592〜4596頁(1985年)、またはKabat, E. A.ら、Sequences of Proteins
of immunological interest、国立衛生研究所、ベテスダ、米国メリーランド州(1987年)に示されている方法のいずれかにより特定されるような、本明細書中に示されている1つまたは複数のCDR(3つの軽鎖CDRおよび/または3つの重鎖CDR)、および/または軽鎖免疫グロブリンもしくは重鎖免疫グロブリンのいずれかのフレームワーク領域を含む任意の抗体または抗体断片を含む。
【0084】
本発明の実施形態では、「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書中で使用される場合、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体を含み、つまり、集団を構成する個々の抗体は、少量に存在する場合がある潜在的な天然に存在する突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原性部位に対して向けられている。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養により合成することができ、他の免疫グロブリンが本質的には混入しないという点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均質な抗体集団中に存在するというような抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。上記で言及したように、本発明により使用されるモノクローナル抗体は、Kohlerら(1975年)Nature 256巻:495頁により記述されているハイブリドーマ法によって作製することができる。
【0085】
本発明の実施形態では、ポリクローナル抗体は、1つまたは複数の他の非同一抗体の中で、またはその存在下で産生された抗体である。一般的に、ポリクローナル抗体は、非同一抗体を産生した他の幾つかのBリンパ球の存在下でBリンパ球から産生される。通常、ポリクローナル抗体は、免疫された動物から直接得られる。
【0086】
本発明の実施形態では、二重特異性抗体または二機能性抗体は、2つの異なる重鎖/軽鎖対および2つの異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体である。二重特異性抗体
は、ハイブリドーマの融合またはFab’断片の結合を含む様々な方法によって産生することができる。例えば、Songsivilaiら、(1990年)Clin. Exp. Immunol. 79巻:315〜321頁、Kostelnyら、(1992年)J Immunol. 148巻:1547〜1553頁を参照されたい。加えて、二重特異性抗体は、「ダイアボディ」(Holligerら、(1993年)PNAS USA 90巻:6444〜6448頁)、または「ジャヌシン(Janusin)」(Trauneckerら、(1991年)EMBO J.10巻:3655〜3659頁、およびTrauneckerら、(1992年)Int. J. Cancer Suppl. 7巻:51〜52頁)として形成されてもよい。
【0087】
本発明の実施形態では、「完全ヒト抗体」という用語は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む(非ヒト配列を欠いている)抗体を指す。完全ヒト抗体は、マウスで、マウス細胞で、またはマウス細胞に由来するハイブリドーマで産生される場合、マウスの炭水化物鎖を含有していてもよい。同様に、「マウス抗体」は、マウス免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。
【0088】
本発明は、「キメラ抗体」;本発明の実施形態では、別の種、ヒトまたは非ヒト種(例えば、マウス、ウマ、ウサギ、イヌ、ウシ、ニワトリ)、に由来する抗体領域(例えば、定常領域)と融合するかまたはキメラ化した本発明の可変領域を含む抗体を含む。これらの抗体は、例えば、非ヒト種におけるIGF1Rの発現または活性を調節するために使用することができる。
【0089】
「単鎖Fv」抗体断片または「sFv」抗体断片は、本発明の実施形態では、抗体のVドメインおよびVドメインを有しており、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖に存在する。一般的に、sFvポリペプチドは、sFvが抗原結合に望ましい構造を形成できるようにする、VドメインとVドメインとの間のポリペプチドリンカーをさらに含む。単鎖抗体産生のために記載されている技術(米国特許第5,476,786号明細書;第5,132,405号明細書、および第4,946,778号明細書)を、抗IGF1R特異的単鎖抗体の産生に適合させることができる。sFvの概説は、Pluckthun、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies 113巻、RosenburgおよびMoore編、Springer−Verlag、米国ニューヨーク州、269〜315頁(1994年)を参照されたい。
【0090】
本発明の実施形態では、「ジスルフィド安定化Fv断片」および「dsFv」は、ジスルフィド架橋により結合されている可変重鎖(V)および可変軽鎖(V)を含む免疫グロブリンを指す。
【0091】
本発明の範囲内にある抗体の抗原結合性断片は、本発明の実施形態では、例えばペプシンによるIgGの酵素的切断によって産生することができるF(ab)断片も含む。Fab断片は、例えば、ジチオトレイトールまたはメルカプトエチルアミンによるF(ab)の還元によって産生することができる。Fab断片は、本発明の実施形態では、ジスルフィド架橋によってV−CH1鎖に追加されたV−C鎖である。F(ab)断片は、本発明の実施形態では、2つのジスルフィド架橋によって同様にに追加された2つのFab断片である。F(ab)分子のFab部分は、本発明の実施形態では、ジスルフィド架橋がその間に位置するF領域の部分を含んでいる。
【0092】
本発明の実施形態では、FフラグメントはV領域またはV領域である。
【0093】
免疫グロブリンは、自身の重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、異なるクラスに割り当てることができる。少なくとも5つの主要なクラスの免疫グロブリン:IgA、
IgD、IgE、IgG、およびIgMがあり、これらの幾つかは、サブクラス(アイソタイプ)、例えばIgG−1、IgG−2、IgG−3、およびIgG−4;IgA−1およびIgA−2にさらに分類することができる。本明細書中で論じられているように、任意のそのような抗体またはその抗原結合性断片は、本発明の範囲内にある。
【0094】
本発明の抗IGF1R抗体は、本発明の実施形態では、化学的部分にコンジュゲートされていてもよい。化学的部分は、特にポリマー、放射性核種、または細胞傷害性因子であってもよい。本発明の実施形態では、化学的部分は、対象の体内で、抗体またはその抗原結合性断片の半減期を増加させるポリマーである。ポリマーには、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)(例えば、2kDa、5kDa、10kDa、12kDa、20kDa、30kDa、または40kDaの分子量を有するPEG)、デキストラン、およびモノメトキシポリエチレングリコール(mPEG)が含まれる。Leeら、(1999年)(Bioconj. Chem. 10巻:973〜981頁)では、PEGコンジュゲート単鎖抗体が開示されている。Wenら、(2001年)(Bioconj. Chem. 12巻:545〜553頁)では、放射性金属キレート剤(ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA))と結合しているPEGとのコンジュゲート抗体が開示されている。
【0095】
抗体および抗体断片は、本発明の実施形態では、99Tc、90Y、111In、32P、14C、125I、H、131I、11C、15O、13N、18F、35S、51Cr、57To、226Ra、60Co、59Fe、57Se、152Eu、67CU、217Ci、211At、212Pb、47Sc、109Pd、234Th、および40K、157Gd、55Mn、52Tr、および56Feなどの標識とコンジュゲートされていてもよい。
【0096】
また、抗体および抗体断片は、本発明の実施形態では、希土類キレート化合物などのフルオロフォア、フルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、イソチオシアナート、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、o−フタルアルデヒド(o−phthaladehyde)、フルオレサミン、152Eu、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェリン、ルミナール(luminal)標識、イソルミナール(isoluminal)標識、芳香族アクリジニウムエステル標識、イミダゾール標識、アクリジニウム塩(acridimium salt)標識、シュウ酸エステル標識、エクオリン標識、2,3−ジヒドロフタラジンジオン、ビオチン/アビジン、スピン標識、および安定フリーラジカルを含む蛍光性または化学発光性(chemilluminescent)標識とコンジュゲートされていてもよい。
【0097】
また、抗体および抗体断片は、本発明の実施形態では、ジフテリア毒素、Pseudomonas aeruginosa菌体外毒素A鎖、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシンA鎖、アルファ−サルシン、Aleurites fordiiタンパク質および化合物(例えば、脂肪酸)、ジアンチンタンパク質、Phytoiacca americanaタンパク質PAPI、PAPII、およびPAP−S、momordica charantia阻害剤、クルシン、クロチン、saponaria officinalis阻害剤、ミトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン、およびエノマイシンなどの細胞傷害性因子にコンジュゲートされていてもよい。
【0098】
本発明の抗体またはその抗原結合性断片を種々の部分にコンジュゲートするためには、Hunterら、(1962年)Nature 144巻:945頁;Davidら、(1974年)Biochemistry 13巻:1014頁;Painら、(1981年)J. Immunol. Meth. 40巻:219頁;およびNygren,
J.、(1982年)Histochem. and Cytochem. 30巻:407頁により記述されている方法を含む当技術分野で公知の任意方法が使用できる。抗体をコンジュゲートするための方法は、当技術分野においてありふれたものであり、非常に周知である。
【0099】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、
【0100】
【化41】

である。
【0101】
さらなる治療薬
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、エルロチニブ、ダサタニブ(dasatanib)、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ(oregovomab)、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ(neuradiab)、ビテスパン(vitespan)、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、またはAT−9263と共に提供される。
【0102】
アブラキサンとは、平均粒径がおよそ130ナノメートルのアルブミン結合型パクリタキセルを含むパクリタキセル−タンパク質結合粒子の注射可能懸濁剤である。アブラキサンは、白色から黄色の無菌凍結乾燥粉末として供給され、静脈内注入に先立って20mLの0.9%塩化ナトリウム注射液(USP)で再構成される。各使い捨てバイアルは、1
00mgのパクリタキセルおよびおよそ900mgのヒトアルブミンを含有している。1ミリリットル(mL)の再構成懸濁剤は、5mgのパクリタキセルを含有する。アブラキサンは溶媒を含んでおらず、クレモフォール(cremophor)(ポリオキシエチル化ヒマシ油)を含んでいない。
【0103】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、以下のものと共に提供される:
【0104】
【化42】

【0105】
【化43】

本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、エトポシド(VP−16;
【0106】
【化44】

と共に提供される。
【0107】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、
【0108】
【化45】

と共に提供される。
【0109】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、公開されている米国特許出願第2004/0209878A1に開示されている任意の化合物(例えば、
【0110】
【化46】

により表されるコア構造を含む)、またはCaelyxもしくはDoxil(登録商標)(ドキソルビシンHClリポソーム注射剤;Ortho Biotech Products L.P、ラリタン、米国ニュージャージー州)を含むドキソルビシン

【0111】
【化47】


と共に提供される。Doxil(登録商標)は、N−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール2000)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンナトリウム塩(MPEG−DSPE);完全に水素化された大豆ホスファチジルコリン(HSPC)、およびコレステロールから構成されているSTEALTH(登録商標)リポソーム担体にドキソルビシンを含む。
【0112】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、
【0113】
【化48】

と共に提供される。
【0114】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、
【0115】
【化49】

と共に提供される。
【0116】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、以下のものと共に提供される:
【0117】
【化50】

、ZK−304709、
【0118】
【化51】

などの任意のCDK阻害剤;
【0119】
【化52】

、AZD−6244などの任意のMEK阻害剤;カペシタビン(5’−デオキシ−5−フルオロ−N−[(ペンチルオキシ)カルボニル]−シチジン);またはL−グルタミン酸,N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−二ナトリウム塩七水和物
【0120】
【化53】

本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、以下のものと共に提供される:
【0121】
【化54】

;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ;またはPEG標識イリノテカン。
【0122】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、
【0123】
【化55】

【0124】
【化56】

と共に提供される。
【0125】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、以下のものと共に提供される:
【0126】
【化57】

本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、以下のものと共に提供される:
【0127】
【化58】

本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、以下のものと共に提供される:DES(ジエチルスチルベストロール)、
【0128】
【化59】

本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、以下のものと共に提供される:ベバシズマブ(Avastin(商標);Genentech;サンフランシスコ、米国カリフォルニア州)、抗VEGFR−2抗体IMC−1C11、
【0129】
【化60】

国際公開第2004/13145号パンフレット(例えば、コア構造式:
【0130】
【化61】

を含む)、国際公開第2004/09542号パンフレット(例えば、コア構造式:
【0131】
【化62】

を含む)、国際公開第00/71129号パンフレット(例えば、コア構造式:
【0132】
【化63】

を含む)、国際公開第2004/09601号パンフレット(例えば、コア構造式:
【0133】
【化64】

を含む)、国際公開第2004/01059号パンフレット(例えば、コア構造式:
【0134】
【化65】

を含む)、国際公開第01/29025号パンフレット(例えば、コア構造式:
【0135】
【化66】

を含む)、国際公開第02/32861号パンフレット(例えば、コア構造式:
【0136】
【化67】

を含む)に示されている他のVEGFR阻害剤のいずれか;または国際公開第03/88900号パンフレット(例えば、コア構造式:
【0137】
【化68】

を含む)に示されている他のVEGFR阻害剤のいずれか;3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン;
【0138】
【化69】

ならびにVEGFトラップ(AVE−0005)、VEGF受容体1および2の一部を含む可溶性デコイ受容体などの他のVEGFR阻害剤を含む抗新脈管形成剤。
【0139】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、以下のものと共に提供される:[D−Ser(Bu t)6,Azgly10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH酢酸塩[C59841814・(Cx、式中x=1〜2.4];
【0140】
【化70】

本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、スニチニブまたは
【0141】
【化71】

と共に提供される。
【0142】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、以下のものなどのプロゲステロン剤と共に提供される:
【0143】
【化72】

、酢酸メゲストロール、またはプロゲスチン。
【0144】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、
【0145】
【化73】

などの選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM)と共に提供される。
【0146】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、これらに限定されないが、以下のものを含む抗アンドロゲン剤と共に提供される:
【0147】
【化74】

本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、これらに限定されないが、以下のものを含む、EGF受容体またはHER2の作用に拮抗する1つまたは複数の阻害剤と共に提供される:
【0148】
【化75】

;エルロチニブ、Hidalgoら、J. Clin. Oncol. 19巻(13号):3267〜3279頁(2001年))、ラパタニブ

【0149】
【化76】


GW2016;Rusnakら、Molecular Cancer Therapeutics 1巻:85〜94頁(2001年);N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン;PCT出願の国際公開第99/35146号パンフレット)、カネルチニブ(CI−1033;
【0150】
【化77】


Erlichmanら、Cancer Res. 61巻(2号):739〜48頁(2001年);Smaillら、J. Med. Chem. 43巻(7号):1380〜97頁(2000年))、ABX−EGF抗体(Abgenix, Inc.;フリーモント、米国カリフォルニア州;Yangら、Cancer Res. 59巻(6号):1236〜43頁(1999年);Yangら、Crit Rev Oncol Hematol. 38巻(1号):17〜23頁(2001年))、エルビタックス(米国
特許第6,217,866号明細書;IMC−C225、セツキシマブ;Imclone;ニューヨーク、米国ニューヨーク州)、
【0151】
【化78】

、GW−572016、任意の抗EGFR抗体、および任意の抗HER2抗体。
【0152】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、
【0153】
【化79】

と共に提供される。別の実施形態では、以下のFPT阻害剤の1つが、IGF1R阻害剤と共に提供される:
【0154】
【化80】

または
【0155】
【化81】

IGF1R阻害剤と共に提供することができる他のFPT阻害剤には、以下のものが含まれる:
【0156】
【化82】

;(R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン))およびR155777(ティピファーニブ;Garnerら、Drug Metab. Dispos. 30巻(7号):823〜30頁(2002年);Danceyら、Curr. Pharm. Des. 8巻:2259〜2267頁(2002年);(B)−6−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン];
【0157】
【化83】

本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、以下のものと共に提供される:
【0158】
【化84】

【0159】
【化85】

;アスパラギナーゼ;バチルスカルメット−ゲラン(BCG)ワクチン(Garridoら、Cytobios. 90巻(360号):47〜65頁(1997年));
【0160】
【化86】

【0161】
【化87】

【0162】
【化88】

【0163】
【化89】

【0164】
【化90】

;エドトレオチド(イットリウム−90標識または非標識);
【0165】
【化91】

【0166】
【化92】

【0167】
【化93】

本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、以下のいずれかの1つまたは複数と共に提供される:フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオキシウリジン(5−deooxyuridine)、シトシンアラビノシド、6−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキン、ジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS−247550(例えば、Leeら、Clin. Cancer Res. 7巻:1429〜1437頁(2001年)を参照)、BMS−310705、ドロロキシフェン(3−ヒドロキシタモキシフェン)、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、(CP−336156)、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584(Thomasら、Semin Oncol. 30巻(3 Suppl 6):32〜8頁(2003年))、ヒト化抗VEGF抗体ベバシズマブ、VX−745(Haddad、Curr Opin. Investig. Drugs 2巻(8号):1070〜6頁(2001年))、PD184352(Sebolt−Leopoldら、Nature Med. 5巻:810〜816頁(1999年))、任意のmTOR阻害剤、
【0168】
【化94】

、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、
【0169】
【化95】

、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY2
93646(Vlahosら、J. Biol. Chem. 269巻(7号):5241〜5248頁(1994年))、ウォルトマニン、BAY−43−9006、(Wilhelmら、Curr. Pharm. Des. 8巻:2255〜2257頁(2002年))、ZM336372、L−779,450、Lowingerら、Curr. Pharm Des. 8巻:2269〜2278頁(2002年)に開示されている任意のRaf阻害剤;フラボピリドール(L86−8275/HMR1275;Senderowicz、Oncogene 19巻(56号):6600〜6606頁(2000年))、またはUCN−01(7−ヒドロキシスタウロスポリン;Senderowicz、Oncogene 19巻(56号):6600〜6606頁(2000年))。
【0170】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、以下において示されているいずれかの化合物の1つまたは複数と共に提供される:スチリル置換へテロアリールEGFR阻害剤が開示されている米国特許第5,656,655号明細書;ビス単環式および/または二環式アリールへテロアリール炭素環式およびへテロ炭素環式EGFR阻害剤およびPDGFR阻害剤が開示されている米国特許第5,646,153号明細書;EGFRを阻害する三環式ピリミジン化合物が開示されている米国特許第5,679,683号明細書;受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有するキナゾリン誘導体が開示されている米国特許第5,616,582号明細書;EGFRを阻害する構造を有する化合物が開示されているFryら、Science 265巻 1093〜1095頁(1994年)(Fryらの図1を参照);EGFRを阻害するヘテロアリールエテンジイル化合物またはヘテロアリールエテンジイルアリール化合物が開示されている米国特許第5,196,446号明細書;EGFR、PDGFR、およびFGFRの受容体ファミリーを阻害するPD166285であると同定された化合物が開示されているPanekら、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 283巻:1433〜1444頁(1997年)、ここでPD166285は、6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(4−(2−ジエチルアミノエトキシ)フェニルアミノ(phenylarnino))−8−メチル−8H−ピリド(2,3−d)ピリミジン−7−オン)であると同定されている。
【0171】
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、以下のいずれかの1つまたは複数と共に提供される:ペグ化または非ペグ化のインターフェロンアルファ−2a、ペグ化または非ペグ化のインターフェロンアルファ−2b、ペグ化または非ペグ化のインターフェロンアルファ−2c、ペグ化または非ペグ化のインターフェロンアルファn−1、ペグ化または非ペグ化のインターフェロンアルファn−3、およびペグ化、非ペグ化のコンセンサスインターフェロンまたはアルブミン−インターフェロン−アルファ。
【0172】
「インターフェロンアルファ」という用語は、本明細書中で使用される場合、細胞増殖を阻害し免疫応答を調節する高度に相同性の種特異的タンパク質のファミリーを意味する。典型的で好適なインターフェロン−アルファには、これらに限定されないが、組換えインターフェロンアルファ−2b、組換えインターフェロンアルファ−2a、組換えインターフェロンアルファ−2c、アルファ2インターフェロン、インターフェロンアルファ−n1(INS)、天然アルファインターフェロンの精製混合物、米国特許第4,897,471号明細書および第4,695,623号明細書(特に、その実施例7、8、または9)に記載のものなどのコンセンサスアルファインターフェロン、またはインターフェロンアルファ−n3、天然アルファインターフェロンの混合物が含まれる。
【0173】
インターフェロンアルファ−2aは、Hoffmann−La Roche(ナットリー、米国ニュージャージー州)により、ROFERON−A(登録商標)として販売されている。
【0174】
インターフェロンアルファ−2bは、Schering Corporation(ケニルワース、米国ニュージャージー州)により、INTRON−A(登録商標)として販売されている。インターフェロンアルファ−2bの製造は、例えば、米国特許第4,530,901号明細書に記載されている。
【0175】
インターフェロンアルファ−n3は、Hemispherx Biopharma, Inc.(フィラデルフィア、米国ペンシルベニア州)により、ALFERON N INJECTION(登録商標)として販売されている天然インターフェロンの混合物である。
【0176】
インターフェロンアルファ−n1(INS)は、Glaxo−Smith−Kline(Research Triangle Park、米国ノースカロライナ州)により、WELLFERON(登録商標)として販売されている天然インターフェロンの混合物である。
【0177】
コンセンサスインターフェロンは、Intermune, Inc.(ブリズベーン、米国カリフォルニア州)により、INFERGEN(登録商標)として販売されている。
【0178】
インターフェロンアルファ−2cは、Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.(リッジフィールド、米国コネティカット州)により、BEROFOR(登録商標)として販売されている。
【0179】
天然インターフェロンの精製混合物は、Sumitomo;東京、日本により、SUMIFERON(登録商標)として販売されている。
【0180】
「ペグ化インターフェロンアルファ」という用語は、本明細書中で使用される場合、インターフェロンアルファ、好ましくはインターフェロンアルファ−2aおよびインターフェロンアルファ−2bのポリエチレングリコール修飾コンジュゲート体を意味する。好ましいポリエチレングリコール−インターフェロンアルファ−2bコンジュゲート体は、PEG12000−インターフェロンアルファ−2bである。「12,000分子量ポリエチレングリコールコンジュゲート化インターフェロンアルファ」および「PEG12000−IFNアルファ」という語句は、本明細書中で使用される場合、国際出願の国際公開第95/13090号パンフレットおよび欧州特許第1039922号明細書の方法により調製され、インターフェロンアルファ−2aまたはインターフェロンアルファ−2bのアミノ基と12000の平均分子量を有するポリエチレングリコールとの間にウレタン結合を含有するものなどのコンジュゲート体を含む。ペグ化インターフェロンアルファ、PEG12000−IFN−アルファ−2bは、Schering−Plough、ケニルワース、米国ニュージャージー州から入手可能である。
【0181】
ペグ化インターフェロンアルファ−2bは、Schering Corporation(ケニルワース、米国ニュージャージー州)により、PEG−INTRON(登録商標)として販売されている。
【0182】
ペグ化インターフェロン−アルファ−2aは、Hoffmann−La Roche(ナットリー、米国ニュージャージー州)により、PEGASYS(登録商標)として販売されている。
【0183】
他のインターフェロンアルファコンジュゲート体は、インターフェロンアルファを水溶性ポリマーに結合させることにより調製することができる。そのようなポリマーの非限定
的なリストには、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらのコポリマー、およびそれらのブロックコポリマーなどの他のポリアルキレンオキシドホモポリマーが含まれる。ポリアルキレンオキシドに基づくポリマーの代わりとして、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、および炭水化物に基づくポリマーなどのような実際上非抗原性の物質を使用することができる。そのようなインターフェロンアルファポリマーコンジュゲート体は、例えば、米国特許第4,766,106号明細書、米国特許第4,917,888号明細書、欧州特許出願第0236987号明細書または第0593868号明細書、または国際公開の国際公開第95/13090号パンフレットに記載されている。
【0184】
非経口投与に好適なペグ化インターフェロンアルファの医薬組成物は、好適な緩衝剤、例えばトリス−HCl、酢酸塩、またはリン酸水素ナトリウム/リン酸二水素ナトリウム緩衝剤などのリン酸塩、および薬学的に許容される賦形剤(例えば、スクロース)、担体(例えば、ヒト血漿アルブミン)、毒性作用剤(例えば、NaCl)、保存剤(例えばチメロソール(thimerosol)、クレゾール、またはベンジルアルコール)、および界面活性剤(例えばツイーンまたはポリソルベート)を用いて、注射用滅菌水中で調合することができる。ペグ化インターフェロンアルファは、凍結乾燥粉末として2℃〜8℃で冷蔵保管することができる。2℃から8℃の間で保管され、再構成の24時間以内に使用される場合、再構成された水溶液は安定している。例えば、米国特許第4,492,537号明細書、第5,762,923号明細書、および第5,766,582号明細書を参照されたい。再構成された水溶液は、インスリンなどの薬物の送達に有用なものなどの、事前に充填された多用量注射器中で保管することもできる。典型的で好適な注射器には、Novo Nordiskから入手可能なNOVOLET(登録商標)Novo Pen、またはSchering Corporation、ケニルワース、米国ニュージャージー州から入手可能なREDIPEN(登録商標)などのペン型注射器に取り付けられた事前充填バイアルを含むシステムが含まれる。他の注射器システムには、希釈液および凍結乾燥ペグ化インターフェロンアルファ粉末を別々の区画に含有するガラスカートリッジを含むペン型注射器が含まれる。
【0185】
本発明の範囲には、これらに限定されないが、以下のものを含む1つまたは複数の鎮吐薬と共に、1つまたは複数の他の抗癌化学療法剤(例えば、本明細書中に記載されているような)と共にIGF1R阻害剤を含む組成物も含まれる:カソピタント(GlaxoSmithKline)、ネツピタント(Netupitant)(MGI−Helsinn)、および他のNK−1受容体拮抗薬、パロノセトロン(MGI Pharmaによりアロキシとして販売されている)、アプレピタント(Merck and Co.;ローウェー、米国ニュージャージー州によりエメンドとして販売されている)、ジフェンヒドラミン(Pfizer;ニューヨーク、米国ニューヨーク州によりBenadryl(登録商標)として販売されている)、ヒドロキシジン(Pfizer;ニューヨーク、米国ニューヨーク州によりAtarax(登録商標)として販売されている)、メトクロプラミド(AH Robins Co.;リッチモンド、米国バージニア州によりReglan(登録商標)として販売されている)、ロラゼパム(Wyeth;マディソン、米国ニュージャージー州によりAtivan(登録商標)として販売されている)、アルプラゾラム(Pfizer;ニューヨーク、米国ニューヨーク州によりXanax(登録商標)として販売されている)、ハロペリドール(Ortho−McNeil;ラリタン、米国ニュージャージー州によりHaldol(登録商標)として販売されている)、ドロペリドール(Inapsine(登録商標))、ドロナビノール(Solvay Pharmaceuticals, Inc.;マリエッタ、米国ジョージア州によりMarinol(登録商標)として販売されている)、デキサメタゾン(Merck and Co.;ローウェー、米国ニュージャージー州によりDecadron(登録商標)として販売されている)、メチルプレドニゾロン(Pfizer;ニューヨーク、米国ニューヨーク
州によりMedrol(登録商標)として販売されている)、プロクロルペラジン(Glaxosmithkline;Research Triangle Park、米国ノースカロライナ州によりCompazine(登録商標)として販売されている)、グラニセトロン(Hoffmann−La Roche Inc.;ナットリー、米国ニュージャージー州によりKytril(登録商標)として販売されている)、オンダンセトロン(Glaxosmithkline;Research Triangle Park、米国ノースカロライナ州によりZofran(登録商標)として販売されている)、ドラセトロン(Sanofi−Aventis;ニューヨーク、米国ニューヨーク州によりAnzemet(登録商標)として販売されている)、トロピセトロン(Novartis;イーストハノーバー、米国ニュージャージー州によりNavoban(登録商標)として販売されている)。
【0186】
鎮吐薬を含む組成物は、悪心;抗癌化学療法の一般的な副作用を予防するかまたは治療するのに有用である。したがって、本発明は、任意選択で1つまたは複数の他の化学療法剤(例えば、本明細書中に記載されているような)と共にそして/または任意選択で1つまたは複数の鎮吐薬と共にIGF1R阻害剤を投与することにより、対象の癌を治療するかまたは予防するための方法も含む。
【0187】
癌治療の他の副作用には、赤血球および白血球の欠乏症が含まれる。したがって、本発明は、任意選択で、そのような欠乏症を治療するかまたは予防する、例えばペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、またはダーベポエチンアルファなどの薬剤と共にIGF1R阻害剤を含む組成物を含む。
【0188】
本発明は、外科的腫瘍摘出術または抗癌放射線治療などの治療手順と共に、任意選択でさらなる化学療法剤および/または例えば上記で示されている鎮吐薬と共にIGF1R阻害剤を投与することにより、本明細書中に示されている任意の病期またはタイプの任意の病状を治療するかまたは予防するための方法をさらに含む。
【0189】
「と共に」という用語は、本発明の組成物の成分(例えば、イマチニブを伴う抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片)が、同時送達用の単一組成物に調合できるか、または複数の組成物(例えば、キット)に別々に調合できることを示す。さらに、各成分は、他の成分が投与されるときとは異なる時間に対象に投与してもよく、例えば、各投与は、所与の期間にわたる幾つかの間隔で非同時的に(例えば、別々にまたは順次に)投与してもよい。さらに、別々の成分を、同一または異なる経路により対象に投与してもよい(例えば、抗IGF1R抗体が非経口的に投与される場合、酢酸ゴスレリン(gosrelin acetate)が経口投与される)。
【0190】
治療方法、用量、および投与
本発明は、IGF1R阻害剤療法を受容している対象における、表1または表3に示されている遺伝子のいずれかの発現レベルを決定するための方法を提供する。本発明の実施形態では、対象は、細胞性IGF1Rの発現もしくは活性によるか、またはIGF1R経路の任意のメンバー(例えば、IRS−1、PI3キナーゼ、ERK2、またはAKTを含む)の発現もしくは活性により媒介される病状を罹患している。本発明の実施形態では、病状は、下記のいずれかである:骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、先端巨大症、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大症、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに伴う下痢、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄および不適正な微小血管増殖、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング
肉腫、軟骨肉腫、血液系の悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫および脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、胚細胞腫瘍、肝臓癌、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄、不適正な微小血管増殖、先端巨大症、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄または不適正な微小血管増殖、グレーヴズ病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫甲状腺炎、ならびにベーチェット病。
【0191】
本明細書中で論じられているIGF1R阻害剤(例えば、抗IGF1R抗体およびその抗原結合性断片)およびその組成物は、本発明の実施形態では、治療有効用量で投与される。「治療有効量」または「治療有効用量」という用語は、医学的障害の進行を任意のいかなる程度にも予防、遅延、もしくは停止させることを含む、癌などの医学的障害の兆候、症状、および/または臨床的徴候(例えば、腫瘍成長および/または転移)の任意の測定可能な緩和を含む、管理者(研究者、医者、または獣医など)によって探求されている組織、系、患者、対象、または宿主の生物学的応答または医学的応答を誘発するIGF1R阻害剤またはその組成物の量または用量を意味する。例えば、本発明の1つの実施形態では、本明細書で論じられている任意の抗IGF1R抗体またはその抗原結合性断片(例えば成熟LCC、LCD、LCE、またはLCFの軽鎖および/または成熟HCAまたはHCBの重鎖を含む抗IGF1R抗体)の「治療有効用量」は、約0.3から20mg/kg体重の間(例えば、約0.3mg/kg体重、約0.6mg/kg体重、約0.9mg/kg体重、約1mg/kg体重、約2mg/kg体重、約3mg/kg体重、約4mg/kg体重、約5mg/kg体重、約6mg/kg体重、約7mg/kg体重、約8mg/kg体重、約9mg/kg体重、約10mg/kg体重、約11mg/kg体重、約12mg/kg体重、約13mg/kg体重、約14mg/kg体重、約15mg/kg体重、約16mg/kg体重、約17mg/kg体重、約18mg/kg体重、約19mg/kg体重、約20mg/kg体重)、1週間当たり約1回〜3週間ごとに約1回(例えば、毎週約1回または2週間ごとに1回または3週間ごとに1回)である。IGF1R阻害剤または任意のさらなる治療剤の治療有効用量は、それが可能な場合は、Physicians’ Desk Referenceに示されている。
【0192】
IGF1R阻害剤に対する感受性のバイオマーカーおよびその使用
耐性細胞と比べて、感受性細胞において上方制御された遺伝子は以下の通りである:
TRE2、
SMC4、
TRIB2、
TLE4、
BMP7、
PCDHGC3、
AUTS2、
C14orf132、
CERK、
HDGFRP3、
TCF4、
MEIS2、
EML4、
C7orf41、
KIAA1450、
ZNF136、
D15F37
CDK6
TIMP
Clu、および
PRL1。
【0193】
耐性細胞と比べて、感受性細胞において下方制御された遺伝子は以下の通りである:
ACAT1、
ALDOC、
C6orf192、
COL4A5、
C1QBP、
CRIP1、
DEADC1、
GSTK1
GSTO2、
PPAPDC1B、
TMEM107、
JOSD3、
TMEM77、
MST1、
MT1E、
PARVB、
PRDX4、
RASGEF1A、
RPL14、
IFI30、
ATF1、
ACADVL、
FBXO6、
NQO2、
TMEM64、
ZFAND1、
TMED5、
PDIA5、
MYO1C、
GNPTAB、
LACTB2、
RPL22、
TSPAN4、
RPL15、
PCCB、
CRYZ、
DNAJC10、
C19orf54、
HSPE1、および
hqp0376。
【0194】
本発明の実施形態には、先述の遺伝子のいずれかが、以下のヌクレオチド配列またはその任意の対立遺伝子変異体(例えば、配列が保存されているその変異体または機能的に保存されているその変異体)のいずれかを含むものが含まれる:
【0195】
【化96】

【0196】
【化97】

【0197】
【化98】

【0198】
【化99】

【0199】
【化100】

【0200】
【化101】

【0201】
【化102】

【0202】
【化103】

【0203】
【化104】

【0204】
【化105】

【0205】
【化106】

【0206】
【化107】

【0207】
【化108】

【0208】
【化109】

【0209】
【化110】

【0210】
【化111】

【0211】
【化112】

【0212】
【化113】

【0213】
【化114】

【0214】
【化115】

【0215】
【化116】

【0216】
【化117】

【0217】
【化118】

【0218】
【化119】

【0219】
【化120】

【0220】
【化121】

【0221】
【化122】

【0222】
【化123】

【0223】
【化124】

【0224】
【化125】

【0225】
【化126】

本発明は、バイオマーカーが任意のIGF1R阻害剤に対して測定された細胞の感受性を予測する目的で、実施者が先述のバイオマーカーのいずれか、またはその任意の対立遺伝子もしくは変異体もしくは断片のいずれかの発現レベルを評価することができる方法を含む。
【0226】
本発明の実施形態では、本方法は、細胞が、表1から採用したバイオマーカーの1つまたは複数(例えば、ELLS1および/またはAUTS2および/またはTCF4および/またはTLE;例えば、4つ全て、あらゆる任意の組合せの3つ、2つ、または1つ)を、IGF1R阻害剤に耐性であることが公知である任意の細胞の発現レベルより高いレベルで発現する場合、その細胞は感受性であると決定することを含む。同様に、本発明の実施形態では、本方法は、細胞が、表2から採用したバイオマーカーの1つまたは複数を
、IGF1R阻害剤に耐性であることが公知である任意の細胞の発現レベルより低いレベルで発現する場合、その細胞は感受性であると決定することを含む。本発明の実施形態では、前記比較的高いかまたは低い発現を示すそのような遺伝子の1つにより特徴付けられる細胞は、IGF1R阻害剤感受性の1つのバイオマーカーを保有すると特徴付けられ、同様に、前記比較的高いかまたは低い発現を示すそのような遺伝子の、例えば4つまたは5つ以上により特徴付けられる細胞は、IGF1R阻害剤感受性のバイオマーカーを保有すると特徴付けられる。
【0227】
本発明の実施形態では、感受性細胞における、表1の遺伝子(例えば、ELLS1および/またはAUTS2および/またはTCF4および/またはTLE;例えば、4つ全て、あらゆる任意の組合せの3つ、2つ、または1つ)または表3の遺伝子の発現レベルは、例えば、耐性細胞の発現レベルより、任意の検出可能な程度および/または有意な程度にそれぞれ高いかまたはより低く、例えば、耐性細胞の発現レベルより、少なくとも約1%、(例えば、少なくとも約2%、3%、4%、5%、10%、25%、50%、75%、100%、200%、300%、500%、または700%)それぞれ高いかまたは低い。本発明の実施形態では、感受性細胞は、IGF1R阻害剤感受性のバイオマーカーを複数保有する。例えば、本発明の実施形態では、感受性細胞は、表1および3に記載されているIGF1R阻害剤感受性のバイオマーカーを全て含む。本発明の実施形態では、感受性細胞が保有するIGF1R阻害剤感受性のバイオマーカーの1つまたは複数は、耐性細胞の発現レベルと比較して、表1、3、5、または7(a〜k)のいずれかに示されているものと同様の発現レベルを示す。
【0228】
本発明の実施形態では、表1のバイオマーカーの1つまたは複数(例えば、ELLS1および/またはAUTS2および/またはTCF4および/またはTLE;例えば、4つ全て、あらゆる任意の組合せの3つ、2つ、または1つ)の過剰発現の規模は、IGF1R耐性細胞の過剰発現と比較して、表1に示されているものとほぼ同様であるかまたはより大きい(つまり、過剰発現の規模はより大きい)。例えば、本発明の実施形態では、悪性細胞は、IGF1R阻害剤耐性細胞のTRE2発現レベルで除算した、評価中の細胞におけるTRE2発現レベルの比率が、少なくとも約3.8である場合、IGF1R阻害剤に感受性があると決定される。本発明の実施形態では、この比較に使用される耐性細胞は、22rv1、2774、またはH838である。本発明の実施形態では、TRE2以外の1つまたは複数の遺伝子、またはTRE2に加えて1つまたは複数の他の遺伝子が評価される。同様に、表3のバイオマーカーの1つまたは複数の過小発現の規模は、IGF1R阻害剤耐性細胞の過小発現の規模と比べて、表3に示されているものとほぼ同様であるかまたはより大きい(つまり、過小発現の規模はより大きい)。
【0229】
本発明の実施形態では、感受性細胞を、表1および3に示されている遺伝子の1つまたは複数の発現レベルを、以下の耐性細胞系統:22rv1、2774、およびH838のいずれかの発現レベルと比較することにより、1つまたは複数のIGF1R阻害剤感受性のバイオマーカーの保有について評価することができる。本発明の実施形態では、感受性細胞は、22rv1、2774、およびH838の発現と比較して、表1に示されている遺伝子の1つまたは複数(例えば、ELLS1および/またはAUTS2および/またはTCF4および/またはTLE;例えば、4つ全て、あらゆる任意の組合せの3つ、2つ、または1つ)を過剰発現し、かつ/または表3に示されている遺伝子の1つまたは複数を過小発現する。細胞系統22rv1は、ヒト前立腺癌細胞系統(ATCC寄託番号CRL−2505を参照)である。細胞系統2774は、卵巣癌細胞系統である。H838は、非小細胞肺癌細胞系統(ATCC寄託番号CRL−5844を参照)である。これらの細胞は当技術分野で公知である。
【0230】
「過剰発現する」または「高発現」という用語は、細胞と基準細胞との遺伝子発現レベ
ルを比較する状況で使用される場合、基準細胞のレベルより高いレベルで所与の遺伝子を発現することを特徴とする細胞に関する。例えば、本発明では、IGF1R感受性細胞は、耐性細胞のレベルより高いレベルでTRE2遺伝子を発現し、したがってTRE2は、感受性細胞で過剰発現されるかまたは高発現を示す。同様に、アセチルコエンザイムAアセチルトランスフェラーゼ1遺伝子は、IGF1R阻害剤感受性細胞で「過小発現」されるか、または「低発現」を示す。本発明の実施形態では、過剰発現、過小発現、高発現、または低発現という用語は、バイオマーカー遺伝子によりコードされたmRNAの発現を指す。本発明の実施形態では、これらの用語は、バイオマーカー遺伝子によりコードされたタンパク質の発現に言及する。
【0231】
具体的には、本発明は、IGF1R阻害剤(例えば、抗IGF1R抗体)に対する悪性細胞の感受性を評価する方法であって、前記細胞が、前記阻害剤に対して耐性の細胞の発現と比べて、表1に示されている1つまたは複数の遺伝子(例えば、ELLS1および/またはAUTS2および/またはTCF4および/またはTLE;例えば、4つ全て、あらゆる任意の組合せの3つ、2つ、または1つ)の高発現(例えば、RNAまたはタンパク質の発現(転写または翻訳))を示すかどうか、または表3に示されている1つまたは複数の遺伝子の低発現を示すかどうか決定する工程を含む方法を含む。本方法は、in vitro細胞、例えば細胞系統の感受性を評価するために使用することができるか、または癌を罹患している対象の身体に由来する細胞の感受性を評価するために使用することができる。この方法で評価される細胞は、前記高発現または前記低発現が観察される場合、感受性であると決定される。本発明のより具体的な実施形態では、本方法は、(a)対象の身体から1つまたは複数の悪性細胞の試料(例えば、腫瘍組織の生検または白血病などの血液癌に罹患している対象からの血液試料)を得、任意選択で、以下の工程のためにそのような試料を実験室などの試験施設に移動させる工程と、(b)悪性細胞における、表1に示されている1つまたは複数の遺伝子(例えば、ELLS1および/またはAUTS2および/またはTCF4および/またはTLE;例えば、4つ全て、あらゆる任意の組合せの3つ、2つ、または1つ)または表3に示されている1つまたは複数の遺伝子の発現を評価する工程と、(c)前記発現レベルを、前記IGF1R阻害剤に耐性の細胞の発現レベルと比較する工程と含み、細胞は、表1の1つまたは複数の遺伝子の発現が前記阻害剤に耐性の細胞の発現より高い場合、または表3の1つまたは複数の遺伝子の発現が前記阻害剤に耐性の細胞の発現より低い場合、阻害剤に対して感受性であると決定される。
【0232】
患者選択法も、本発明の範囲内にある。そのような方法は、例えば、所与のIGF1R阻害剤療法に応答する可能性が高い癌を有する対象を、効率的に標的とするために有益である。具体的には、本発明は、悪性細胞を有する対象をIGF1R阻害剤で治療するために選択する方法であって、前記阻害剤に対する悪性細胞の感受性を、例えば上記で論じられている方法により評価する工程を含み、前記細胞が感受性であると決定された場合に前記対象が選択される方法を提供する。さらに、本発明は、IGF1R阻害剤に感受性である悪性細胞を有する対象を特定するための方法であって、前記阻害剤に対する悪性細胞の感受性を、例えば上記で論じられている方法により評価する工程を含み、前記細胞が感受性であると決定される場合に前記対象が特定される方法を提供する。
【0233】
IGF1R阻害剤で癌を治療する方法であって、阻害剤に感受性であるかまたは感受性である可能性が高い癌を有する対象を選択する、例えば事前選択する工程を含む方法も、本明細書中に提供されている。例えば、本発明は、腫瘍または癌状態をIGF1R阻害剤で治療するための方法であって、前記腫瘍に存在するかまたは前記癌状態を媒介する悪性細胞の前記阻害剤に対する感受性を、例えば上記で論じられている方法により評価する工程を含み、前記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の阻害剤を対象に投与することにより、治療を開始するかまたは継続する方法を提供する。本発明の実施形態
では、治療開始後に評価を実施してもよく、検査されている対象の体内の悪性細胞が感受性であると決定された場合、同一または異なる用量で治療を継続してもよい。
【0234】
本発明は、IGF1R阻害剤感受性について対象の悪性細胞を事前スクリーニングすることにより、癌の治療に好適な療法を選択するための方法も提供する。例えば、本発明は、1つまたは複数の悪性細胞を有する対象の療法を選択するための方法であって、IGF1R阻害剤に対する細胞の感受性を、例えば上記で論じられている方法により評価する工程を含み、前記細胞が阻害剤に対して感受性であると決定される場合、前記阻害剤が療法として選択される方法も提供する。
【0235】
本発明の範囲では、IGF1R阻害剤または薬学的に許容されるその組成物、または前記阻害剤もしくは組成物の投与を含む治療レジメンを宣伝する方法であって、前記阻害剤に耐性の細胞と比べて、表1に示されている1つまたは複数の遺伝子(例えば、ELLS1および/またはAUTS2および/またはTCF4および/またはTLE;例えば4つ全て、あらゆる任意の組合せの3つ、2つ、または1つ)の発現増加を示すか、または前記阻害剤に耐性の細胞と比べて、表3に示されている1つまたは複数の遺伝子の発現減少を示す悪性細胞により自身の腫瘍または癌状態が媒介される患者または患者集団を治療するための阻害剤または組成物の使用を、標的対象者に促す工程を含む方法も提供される。そのような使用は、例えば、テレビ、印刷物、またはラジオを含む任意の媒体によって促進されてもよい。
【0236】
本発明は、1つまたは複数のIGF1R阻害剤、および本発明のバイオマーカーと阻害剤に対する対象の癌の感受性との関係性を説明する文献を含む製造品も提供する。具体的には、本発明は、IGF1R阻害剤または薬学的に許容される担体を含むその医薬組成物と;その薬剤または医薬組成物が、前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、表1に示されている1つまたは複数の遺伝子(例えば、ELLS1および/またはAUTS2および/またはTCF4および/またはTLE;例えば、4つ全て、あらゆる任意の組合せの3つ、2つ、または1つ)の発現増加を示すか、または前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、表3に示されている1つまたは複数の遺伝子の発現減少を示す悪性細胞を含む腫瘍を有するかまたは該悪性細胞によって媒介される癌性状態を有する患者の治療用であるとの指示を表示するラベルを一緒に包装された状態で含む製造品を提供する。そのような物品を作製する方法も、本発明の一部を形成する。例えば、本発明は、IGF1R阻害剤または薬学的に許容される担体を含むその医薬組成物を製造するための方法であって、阻害剤または組成物と;阻害剤または組成物が、前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、表1に示されている1つまたは複数の遺伝子の発現増加を示すか、または前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、表3に示されている1つまたは複数の遺伝子の発現減少を示す悪性細胞を含む腫瘍を有するかまたは該悪性細胞によって媒介される癌性状態を有する患者の治療用であるとの指示を伝達するラベルとを1つの包装に組み合わせる工程を含む方法を提供する。
【0237】
発現レベルの分析および決定
本発明のある態様は、患者が、種々の遺伝子をコードするRNAまたはタンパク質のレベルの上昇または減少を示すかどうかを決定することを含む。患者の遺伝子発現は、当技術分野で公知の多数の方法のいずれかにより定量化することができる。発現は、例えば、商業的実験室を単に雇用するかまたは契約し、患者または対象の試料を回収/生検し、その実験室に移動させ、アッセイを実施する(peform)ことにより定量化する(quantited)ことができる。あるいは、実施者自身がアッセイを行うことができる。本発明の実施形態では、発現は、ノーザンブロット分析、遺伝子チップ発現解析、RT−PCR(リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応)、ラジオイムノアッセイ(RIA)(例えば、Smithら、J. Clin. Endocrin. Metab. 77巻(5号):1294〜1299頁(1993年);Cohenら、J. Clin. End
ocrin. Metab. 76巻(4号):1031〜1035頁(1993年);Dawczynskiら、Bone Marrow Transplant. 37巻:589〜594頁(2006年);およびClemmonsら、J. Clin. Endocrin. Metab. 73巻:727〜733頁(1991年)を参照)、ウエスタンブロット(WLB)、またはELISA(酵素結合免疫測定法)により定量化される。
【0238】
バイオマーカー発現を決定するための任意の方法、例えば、本明細書中で論じられているような方法を使用して、耐性細胞の発現と比べて、バイオマーカーが試料中で過剰発現するかまたは過小発現するかどうかを決定するために、評価されている試料(例えば、悪性細胞もしくは癌性細胞またはその抽出物)の発現レベルを、耐性細胞試料またはその抽出物の発現レベルと比較することができる。評価されている細胞試料の量を、例えば全細胞タンパク質またはRNAに対して正規化して、正確で意味のある比較を保証することができる。
【0239】
本発明の実施形態では、試料中のバイオマーカー転写のノーザンブロット分析が実施される。ノーザン分析は、試料中のmRNAレベルを検出しそして定量化するための標準的方法である。まず、アッセイする試料(例えば、腫瘍組織)からRNAを単離する。この分析では、最初に、変性条件下のアガロースゲルで電気泳動することにより、RNA試料をサイズによって分離する。その後、RNAを膜に移し、標識プローブと架橋およびハイブリダイズさせる。本発明の実施形態では、ノーザンハイブリダイゼーションには、放射性同位体標識DNAまたは非同位体的に検出可能な標識DNAをin vitroで重合させることが含まれるか、またはハイブリダイゼーションプローブとしてのオリゴヌクレオチドの生成が含まれる。本発明の実施形態では、RNA試料を保持する膜は、プローブハイブリダイゼーションに先立って事前ハイブリダイズされているかまたは「ブロック」されており、プローブが膜をコーティングしてしまうことを防止し、したがって非特異的バックグラウンドシグナルを低減する。ハイブリダイゼーション後、典型的には、緩衝液を数回交換して洗浄することにより、ハイブリダイズしなかったプローブを除去する。当業者であれば誰でも、洗浄条件およびハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーを設計し、選択し、かつ実施することができる。放射性同位体標識プローブが使用された場合、ブロットを、乾燥しないようにプラスチックラップに包み、その後、例えばシンチラント(scintillant)の存在下で直ちにオートラジオグラフィー用のフィルムに露光させることができる。非同位体プローブが使用された場合、一般的に、フィルム露光に先立って、ブロットを非同位体検出試薬で処理して検出可能なプローブシグナルを発生させなければならない。アッセイされている遺伝子の発現の相対的レベルは、例えば、デンシトメトリーまたは視覚的推定を使用して定量化することができる。
【0240】
本発明の実施形態では、1つまたは複数のバイオマーカーの発現は、遺伝子チップ解析手順で決定される。そのような手順は、本発明の実施形態では、以下の工程:標的の調製、標的のハイブリダイゼーション、プローブアレイの洗浄および染色、プローブアレイのスキャン、ならびにデータ分析を含む。本発明の実施形態では、標的の調製には、検査される試料から得られたビオチン化標的RNAを調製することが必要である。本発明の実施形態では、標的のハイブリダイゼーション工程は、断片化された標的、プローブアレイ対照、BSA、およびニシン精子DNAを含むハイブリダイゼーションカクテルを調製する工程を含む。その後、16時間インキュベーションしている間、それをプローブアレイにハイブリダイズさせる。本発明の実施形態では、ハイブリダイゼーションの直後に、プローブアレイを自動洗浄および染色にかける。本発明の実施形態では、走査および分析の工程では、ハイブリダイズされたプローブアレイを、ストレプトアビジンフィコエリトリンコンジュゲートで染色し、波長が570nmの発光を走査する。570nmで発光した光の量は、プローブアレイ上の各位置における結合標的に比例する。市販の装置およびソフ
トウェアを使用したコンピューター解析が可能である(Affymetrix;サンタクララ、米国カリフォルニア州)。この一般的なスキームの改変は、当技術分野で公知であり、本発明の一部を形成する。
【0241】
バイオマーカーの発現は、本発明の実施形態では、RT−PCRを使用して決定される。RT−PCRにより、標的遺伝子のPCR増幅の進行をリアルタイムで検出することが可能になる。本発明のバイオマーカーの発現を検出するのに必要なプライマーおよびプローブの設計は、当業者の技術内にある。RT−PCRを使用して、試料中にある本発明のバイオマーカーをコードするRNAのレベルを決定することができる。本発明の実施形態では、組織試料に由来するRNAは、無RNAse条件下で単離され、その後逆転写酵素で処理することによりDNAに変換される。RNAからDNAへと逆転写酵素で変換するための方法は、当技術分野において周知である。逆転写は、RT−PCR分析に先立ってまたはそれと同時に、単一反応容器(例えば、チューブ)内で実施することができる。
【0242】
RT−PCRプローブは、標的アンプリコン(バイオマーカー遺伝子)にハイブリダイズされるオリゴヌクレオチドを加水分解する、PCRに使用するDNAポリメラーゼの5’−3’ヌクレアーゼ活性に依存する。RT−PCRプローブは、5’末端に結合された蛍光リポーター色素、および3’末端に結合された消光部分を有する(またはその逆)オリゴヌクレオチドである。これらのプローブは、PCR産物の内部領域にハイブリダイズするように設計されている。ハイブリダイズされていない状態では、蛍光分子と消光分子とが接近しているため、プローブからの蛍光シグナルの検出が妨げられる。PCR増幅中、RT−PCRプローブが結合するテンプレートをポリメラーゼが複製する際に、ポリメラーゼの5’−3’ヌクレアーゼ活性がプローブを切断する。これにより、蛍光色素と消光色素が分断され、もはやFRETは生じない。したがって、蛍光は、各サイクルにおいて、プローブ切断量に比例した様式で増加する。この反応から放射される蛍光シグナルは、商業的に入手可能な装置を使用し、日常的技術および従来技術を使用して、経時的に測定するかまたは追跡することができる。評価されている試料中のバイオマーカーRNAの定量化は、その増幅シグナルと、既知量のRNAが同様の様式で評価された1つまたは複数の検量線の増幅シグナルとを比較することにより実施することができる。そのような方法は当技術分野で公知である。
【0243】
本発明の実施形態では、ウエスタンブロットを以下のように実施する:腫瘍組織供給源の抽出物を含む試料を、10%ポリアクリルアミド−ドデシル硫酸ナトリウム(SDS−PAGE)ゲルで電気泳動にかけ、ニトロセルロースまたは他の幾つかの好適な膜にエレクトロブロットする。その後、膜を、評価されている遺伝子のタンパク質産物に結合する一次抗体と共にインキュベートし、任意選択で洗浄し、その後、一次抗体に結合する検出可能に標識された二次抗体と共にインキュベートし、任意選択で再び洗浄する。その後、二次抗体の存在を検出する。例えば、二次抗体が化学発光標識で標識されている場合、標識を発光剤で発光させ、その後膜をフィルムに露光させ、その後フィルムを現像する。本発明の実施形態では、オートラジオグラフの各レーンは、デンシトメーターにより走査しそして分析される。
【0244】
本発明の実施形態では、ELISAアッセイには、96ウェルプレートにコーティングされたバイオマーカーに対する特異的抗体が使用される。標準物質および試料をウェルにピペッティングして入れ、試料中に存在するバイオマーカーを、固定化抗体でウェルに結合させる。ウェルを洗浄し、ビオチン化抗バイオマーカー抗体を添加する。未結合ビオチン化抗体を洗い流した後、HRPコンジュゲートストレプトアビジンをウェルにピペッティングで入れる。ウェルを再び洗浄し、TMB基質溶液をウェルに添加し、結合したバイオマーカーの量に比例して発色が生じる。反応物に添加した停止液により青から黄色に色が変化し、色の強度を450nmで測定する(例えば、RayBiotech, Inc
.のヒトIGF−BP−2ELISAキット;ノークロス、米国ジョージア州;およびAngervo Mら、Biochemical and Biophysical Research Communications 189巻:1177〜83頁(1992年);Kratzら、Experimental Cell Research 202巻:381〜5頁(1992年);およびFrostら、Journal of Biological Chemistry 266巻:18082〜8頁(1991年)を参照)。既知濃度のバイオマーカーを使用した標準ELISA曲線をプロットし、未知試料(例えば、患者の血清)中のバイオマーカーの濃度を、そこで観察されたシグナルと標準物質で観察されたシグナルとを比較することにより決定することができる。
【0245】
ラジオイムノアッセイ(RIA)とは、例えばバイオマーカー遺伝子によりコードされた所与の抗原の存在を検出するために使用される科学的方法である。RIAには、既知量の放射性抗原(例えば、チロシンに結合されたガンマ放射性同位体のヨウ素で標識されている)をその抗原に対する抗体と混合し、その後、標識していない抗原すなわち「コールド」抗原を添加し、置換された標識抗原の量を測定することが伴う。まず、放射性抗原を抗体と結合させる。「コールド」(標識していない)抗原を添加すると、その2つは抗体結合部位を競合し、「コールド」抗原の濃度が高ければ高いほど、より多くの「コールド」抗原が抗体に結合し、放射性変異体を置換する。その後、結合抗原を未結合抗原から分離し、その後、標識結合抗原の量を定量化する。結合抗原は、幾つかの方法で、例えば一次抗体に対して向けられた二次抗体を添加することにより抗原抗体複合体を沈殿させることによって、未結合抗原から分離することができる。本発明の別の実施形態では、抗原特異性抗体は、試験チューブの内壁もしくはマイクロタイターウェルの内壁に結合させるかまたは他の幾つかの固体基材に結合させることができる。インキュベーション後、内容物を取り除き、チューブ、ウェル、または基材を洗浄して結合している標識抗体/抗原複合体をそのまま残し、その後、チューブまたはウェルの両方に存在する放射性標識を測定する。
【実施例】
【0246】
この項は、本発明をさらに説明することを目的としており、本発明をさらに限定すると解釈されるべきでない。本明細書中に示されている任意の組成物または方法は、本発明の一部を構成する。
【0247】
(実施例1)
バイオマーカーの特定
異種移植試料。本研究で使用された異種移植片(およびそれらの起源の組織)は以下の通りである:H322およびH838(両方とも非小細胞肺癌に由来する)、SK−N−ASおよびSK−N−FI(両方とも神経芽腫に由来する)、22rv1(前立腺に由来する)、2774(卵巣に由来する)、ならびにSJSA−1(骨肉腫に由来する)。22rv1、2774、およびH838細胞系統は、抗IGF1R抗体(配列番号8および10の成熟Ig断片/κ軽鎖、γ1重鎖)媒介性増殖阻害に耐性である。細胞をヌードマウスに注射し、回収前に、腫瘍をおよそ200mmの大きさに成長させた。0.1mgの抗IGF−1R抗体(配列番号8および10の成熟Ig断片/κ軽鎖、γ1重鎖)(SK−N−AS腫瘍およびSK−N−FI腫瘍を保持する異種移植マウスの場合)、または0.5mgの抗IGF1R抗体(SJSA−、H322、H388、22rv1、および2774の腫瘍を保持する異種移植マウスの場合)のいずれかの単回腹腔内注射でマウスを処置した。抗体処置の48時間後に腫瘍を回収し、半分に切断し、瞬間凍結した。下記に記載したように、半分をRNA用に処理し、他方の半分をタンパク質特定用に処理した。
【0248】
チップハイブリダイゼーション。トリゾール試薬(Molecular Resear
ch Center,Inc.;シンシナティ、米国オハイオ州)を使用してRNAを細胞から作製し、その後、RNAeasyカラム(Qiagen;バレンシア、米国カリフォルニア州)で精製した。5マイクログラムの全RNAを使用して、Affymetric Expression Analysis Technical Manual (www.affymetrix.com/support/technical/manual/expression_manual.affx)(Affymetrix, Inc;サンタクララ、米国カリフォルニア州)に記載のようにプローブを作製した。プローブを、使用説明書に記載のように、Affymetrix製ヒト(U133プラス2.0)高密度オリゴヌクレオチド(oligonucletide)アレイにハイブリダイズさせた。
【0249】
マイクロアレイ解析。データ分析は、Insightful Corp.(シアトル、米国ワシントン州)からライセンシングしたS+に基づくプログラムを使用して実施した。プレフィックスAFFX(Affymetrix製対照プローブセット)を用いるプローブセットの測定、全実験において「非存在」と宣言されたプローブセットの測定、または7つ未満のプローブ対しかデータに登録されていない測定が解析から除外されるように、データをフィルタリングした。データを全てLog2に変換した。その後、各プローブセットの中央値四分位範囲(median inter−quartile range)にデータを正規化した。その後、正規化されたデータを以下の通りフィルタリングした:発現パーセンテージ制限を適用して、少なくとも3つのチップで生データが100の値を有した条件のみが含まれていた。統計分析は、ベンジャミン−ホッホバーグ多重検定補正(Benjamin−Hochberg multi−test correction)と併用して、多重検定t検定(multiple testing t−test)(0.05未満のp値を有する)を使用して、対ごとの様式で行った。各感受性異種移植モデルに由来するデータを、各耐性モデルに由来するデータと比較した。その後、対ごとの比較の各々から生成された統計的に有意な遺伝子リストを、ベン図を使用して重ね合わせ、耐性異種移植全てと比較した際に感受性異種移植全てにおいて上方制御されたかまたは下方制御された遺伝子を見出した。
【0250】
これらの解析に由来するデータは、下記の表1〜4に示されている。これらの表では、解析された遺伝子/バイオマーカーの名称は、各遺伝子のGenbank受託番号と共に示されている。分析された感受性(Savg)細胞系統および耐性(Ravg)細胞系統における各バイオマーカーの平均発現レベルも、その比率(Savg/Ravg)と共に表1および3に示されている。耐性(R)細胞系統および感受性(S)細胞系統の各々における各バイオマーカーの正規化発現レベルは、下記の表2および4に示されている。表2の正規化されたデータは、表1に示されているデータセットに対応しており、表4の正規化データは、表3のデータに対応する。
【0251】
【表1】

【0252】
【表2】

【0253】
【表3】

【0254】
【表4】

上記に示されているバイオマーカーに加えて、追加のバイオマーカー、CDK6、TIMP、CLu、およびPRL1の発現レベルを、上記で論じられている7つ全ての異種移植において評価した。これらの分析の結果は、下記の表5および6に示されている。表6の正規化データは、表5のデータに対応する。
【0255】
【表5】

【0256】
【表6】

上記に示されている遺伝子(cdk6、TIMP、CLu、PRL1)の解析を、24例の異種移植のより大きな集団に拡張した。上記の研究で使用された異種移植データポイントのうちの7つは、この研究において繰り返された。解析された各遺伝子の発現を、R
T−PCR(Taqman)により決定した。下記の表7a〜7kに示されている22例の異種移植で解析された各遺伝子の発現レベルは、公知の抗IGF1R感受性細胞系統、H322における発現レベルに対してである。表には、細胞系統名、その由来、および細胞系統の耐性/感受性の状態が、各細胞系統に関連した%腫瘍成長阻害(%TGI)と共に示されている。
【0257】
【表7−1】

【0258】
【表7−2】

【0259】
【表7−3】

【0260】
【表7−4】

【0261】
【表7−5】

【0262】
【表7−6】

(実施例2)
バイオマーカー予測価の統計分析。
【0263】
この実施例においては、本明細書中に示されているバイオマーカーを、IGF1R阻害剤に対する細胞の感受性の予測に関するそれらの価値を評価するために統計的に分析した。バイオマーカーELLS1、AUTS2、TCF4、およびTLEが、特に高い予測価を有することが見出された。
【0264】
予測モデル。
【0265】
RT−PCRからの遺伝子発現データ(Taqman;上記表7a〜7kを参照)に基づき、2つの分類法、対角線判別分析(DLDA、Diagonal Linear Discriminant Analysis)およびサポートベクターマシン(SVM)を使用して、IGF1R阻害剤(抗IGF1R抗体LCF/HCA(κ/γ1))に対する細胞系列感受性予測の多重マーカーアッセイを開発した。
【0266】
DLDAは、クラス密度が同一対角線共分散行列を有すると考えられる最大尤度判別規則の最も単純な場合である。二成分分類の特殊な場合では、DLDAスキームは、Golubら(Science(1999年)286巻:531〜537頁)により提唱された「加重投票スキーム(weighted voting scheme)」と見ることができる。
【0267】
SVMは、パターン分類の種々の応用において最も強力な分類指標として認識されている。二成分分類の場合、SVMは、入力トレーニング試料を、恐らくは高次元特徴空間にマッピングし、できるだけ大きなマージン、つまり最短点との距離で2つのタイプの例を隔てるこの空間の超平面を求めることにより分類指標を学習する。トレーニングセットが線形的に分離可能でない場合、SVMは、良好な分類と大きなマージンとのトレードオフを最適化する超平面を見出す。(Cristianini N, Shawe−Taylor J.、An Introduction to Support Vector Machines、Cambridge University Press、ケンブリッジ、英国、2000年)。
【0268】
DLDAおよびSVMの手法は両方とも、Golubら(Science(1999年)286巻:531〜537頁)およびSlonimら(Proceedings of
the 4th Annual international Conference
on Computational Molecular Bioloqy (RECOMD)の「Class Prediction and discovery using gene expression data」、Univeral Academy Press、東京、日本、263〜272頁(2000年))に記載されているものと類似した特徴選択基準を使用する。本発明者らは、1≦i≦m、mが異種移植の数(23)であり、nが測定された遺伝子の数(57)である、m発現ベクトル x=(x...,x)からなるデータセットSから開始した。各試料を、Y∈{+1,−1}(例えば、感受性対耐性)で分類した。2つのクラス間を判別する遺伝子を見出すために、本発明者らは、以下のスコア
【0269】
【数1】

を算出し、ここで、μ(それぞれ、μ)は、+1(それぞれ、−1)と分類された異種移植だけを使用した遺伝子jの発現平均値であり、σおよびσは、それぞれ標準偏差である。F(x)スコアは、フィッシャー基準スコアと密接に関係し、2つのクラスにおいてその発現レベルが平均で最も異なる遺伝子に対して最も高いスコアを与えた一方で、それぞれのクラスにおけるスコアの偏差が小さいものも支持した。
【0270】
各々の分類法の一般化能力を評価し、未知試料に関するそれらの予測能力を推定するために、本発明者らは、標準的な10倍相互検証技術を使用し、データを無作為にそして繰り返してトレーニングセットおよび試験セットへ分割した。トレーニングセットは、各クラス(耐性および感受性)の90%を含有する、無作為に選択されたサブセットからなり、各クラスに由来する試料の残りの10%は、試験セットとして残された。全体的精度は、
【0271】
【数2】

により定義され、ここでTP、FP、TN、およびFNは、それぞれ真陽性の、偽陽性の、真陰性の、および偽陰性のタンパク質の数を指す。計算時間を適切に維持するため、本発明者らは、100回を超える全体的精度推定値の平均を報告した。
【0272】
本発明者らは、相互検証方法も使用して、特徴選択を最適化し、分類性能を最大限にするモデルを選択した。遺伝子を、まず、F(x)スコアに基づいてランク付けした。その後、最上位ランクの遺伝子と高いピヤソン相関係数(≧0.9)を示す遺伝子を取り除いて冗長性を低減した。最小のF(x)スコアを有する遺伝子をさらに再帰的に取り除き、分類指標の予測精度を推定した。
【0273】
DLDA手法の場合、最も良好な分類は、上記モデルの4つの遺伝子、ELLS1、AUTS2、TCF4、およびTLEを使用して達成された。予測精度は72.5%と推定された。SVM手法の場合、最も良好な予測精度は、上記モデルに含まれていた3つの遺伝子、ELLS1、AUTS2、およびTCF4で、75.7%と推定された。
【0274】
統計分析は、例えば、www.r−project.orgから無料で入手可能なRパッケージを使用して実施した。
【0275】
これらのデータは、ELLS1、AUTS2、TCF4、およびTLEが、任意の細胞のIGF1R阻害剤に対する感受性または耐性を、例えば約70%の確実性(例えば、約72.5%もしくは約75.5%の確実性、または約72.5%から約75.5%確実性までの範囲)で予測するために使用することができる非常に有用なバイオマーカーであることを実証する。本発明は、これらのバイオマーカーの4つ全て、あらゆる任意の組合せの3つ、2つ、または1つのみの発現を評価する方法を含む。感受性を評価する方法は、次いで、例えばIGF1R阻害剤療法のための患者を選択するために使用することができる。
【0276】
本発明は、本明細書中に記載されている特定の実施形態により、範囲が限定されるべきではない。実際、本明細書中に記載されているものに加えて、本発明の種々の改変は、当業者であれば先述の記載から明白になるであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に入るものとする。
【0277】
特許、特許出願、出版物、製品仕様書、およびプロトコールは、本出願の全体にわたって引用されており、それらの開示は、あらゆる目的で参照によりそれらの全体が本明細書中に組み込まれる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
本明細書の一部に記載の発明。

【公開番号】特開2013−78341(P2013−78341A)
【公開日】平成25年5月2日(2013.5.2)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2013−12872(P2013−12872)
【出願日】平成25年1月28日(2013.1.28)
【分割の表示】特願2010−539750(P2010−539750)の分割
【原出願日】平成20年12月17日(2008.12.17)
【出願人】(596129215)メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション (785)
【氏名又は名称原語表記】Merck Sharp & Dohme Corp.
【住所又は居所原語表記】126 East Lincoln Avenue,Rahway,New Jersey 07065−0907 U.S.A.
【Fターム(参考)】