抗ＩＬ−６抗体、組成物、方法および使用
本発明は、マウスＣＬＢ−８抗体から得られる少なくとも一つの新規なキメラ、ヒト化もしくはＣＤＲ移植抗ＩＬ−６抗体に関し、少なくとも一つのそのような抗ＩＬ−６抗体をコードする単離された核酸、ベクター、宿主細胞、トランスジェニック動物もしくは植物、治療組成物、方法および装置を包含するその製造および使用方法を包含する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＩＬ−６マウスモノクローナル抗体ＣＬＢ−８から得られる少なくとも一つの重鎖もしくは軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）および１つもしくはそれ以上のヒト抗体から得られる定常領域を含んでなるヒトＩＬ−６を阻害することができるキメラ、ヒト化もしくはＣＤＲ移植抗体もしくは抗体フラグメント。
【請求項２】
配列番号７もしくは８を含んでなる少なくとも一つの重鎖もしくは軽鎖可変領域を含んでなる請求項１に記載のＩＬ−６抗体。
【請求項３】
抗ＩＬ−６マウスＣＬＢ−８もしくはそれと実質的に同じ結合特性を有する抗体のヒトＩＬ−６への結合をインビボにおいて競合的に阻害する請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
少なくとも１０−９Ｍの親和性（Ｋｄ）でＩＬ−６に結合する請求項１に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項５】
少なくとも１０−１１Ｍの親和性（Ｋｄ）でＩＬ−６に結合する請求項１に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項６】
少なくとも１０−１２Ｍの親和性（Ｋｄ）で結合する請求項１に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項７】
該抗体が抗ＩＬ−６マウスモノクローナル抗体ＣＬＢ−８から得られる少なくとも一つの重鎖もしくは軽鎖可変領域および１つもしくはそれ以上のヒト抗体から得られる定常領域を含んでなるキメラ抗体である、請求項１に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項８】
少なくとも一つのＩＬ−６の少なくとも一つの活性を実質的に中和する請求項７に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項９】
該活性が、ＳＫＷ６．４細胞からのＩｇＭミュー分泌の阻害、ＩＬ−６媒介ＭＣＰ−１生産の阻害、ＴＨＰ−１ヒト単球性白血病細胞におけるＩＬ−６シグナル伝達の阻害、ＨｅｐＧ２細胞からのＩＬ−６誘発性血清アミロイドＡ生産の阻害、およびｒｈＩＬ−６誘発性細胞増殖の阻害よりなる群から選択される少なくとも一つである、請求項８に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項１０】
配列番号：１、２、３、４、５、６の少なくとも一つの連続したヌクレオチドの少なくとも９０〜１００％に対応するかもしくは相補的な少なくとも一つの相補性決定領域（ＣＤＲ）をコードする配列を含んでなるキメラ、ヒト化もしくはＣＤＲ移植抗体またはその特定の部分もしくは変異体をコードする核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするか、もしくは少なくとも９５％の同一性を有する核酸を含んでなる、単離されたＩＬ−６抗体をコードする核酸。
【請求項１１】
該核酸が配列番号：１、２、３、４、５、６の少なくとも一つの連続したヌクレオチドの少なくとも９０〜１００％に対応するかもしくは相補的な少なくとも一つの相補性決定領域（ＣＤＲ）をコードする配列を含んでなる、請求項１０に記載の単離されたＩＬ−６抗体をコードする核酸。
【請求項１２】
配列番号７もしくは８を含んでなる少なくとも一つの可変領域を有する少なくとも一つの抗ＩＬ−６抗体をコードする請求項１０に記載の単離された核酸。
【請求項１３】
請求項１１もしくは１２に記載の核酸によりコードされる単離された抗体または特定の部分もしくは変異体を含んでなる、単離されたＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項１４】
請求項１０に記載の単離された核酸および担体もしくは希釈剤を含んでなる、ＩＬ−６抗体をコードする核酸組成物。
【請求項１５】
請求項１０に記載の核酸を含んでなる抗体ベクター。
【請求項１６】
該ベクターが、後期もしくは初期ＳＶ４０プロモーター、ＣＭＶプロモーター、ＨＳＶ ｔｋプロモーター、ｐｇｋ（ホスホグリセリン酸キナーゼ）プロモーター、ヒト免疫グロブリンプロモーターもしくはＥＦ−１アルファプロモーターよりなる群から選択される少なくとも一つのプロモーターを含んでなる請求項１５に記載の抗体ベクター。
【請求項１７】
該ベクターが、メトトレキセート（ＭＴＸ）、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）、ネオマイシン（Ｇ４１８）、もしくはグルタミン合成酵素（ＧＳ）の少なくとも一つから選択される少なくとも一つの選択遺伝子もしくはその一部を含んでなる請求項１５に記載の抗体ベクター。
【請求項１８】
請求項１０に記載の単離された核酸を含んでなる宿主細胞。
【請求項１９】
該宿主細胞が、ＣＯＳ−１、ＣＯＳ−７、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１、ＣＨＯ、ＢＳＣ−１、Ｈｅｐ Ｇ２、６５３、ＳＰ２／０、２９３、ＨｅＬａ、骨髄腫、もしくはリンパ腫細胞、またはその任意の誘導体、不死化もしくはトランスフォームした細胞から選択される少なくとも一つである請求項１８に記載の宿主細胞。
【請求項２０】
ＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体が検出可能なもしくは回収可能な量で発現されるように、インビトロ、インビボもしくはｉｎ ｓｉｔｕにおける条件下で、請求項１０に記載の核酸もしくはストリンジェントな条件下でそれにハイブリダイズする内因性核酸を翻訳することを含んでなる、少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体を製造する方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の単離されたＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体、および担体もしくは希釈剤を含んでなる、ＩＬ−６抗体組成物または特定の部分もしくは変異体の組成物。
【請求項２２】
ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ剤、筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断薬、抗菌薬、乾癬治療薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止痢薬、鎮咳薬、制吐薬、抗潰瘍薬、下剤、抗凝血剤、エリスロポエチン、フィルグラスチム、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体モジュレーター、散瞳薬、毛様筋調節薬、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂抑制剤、放射性医薬品、抗欝薬、抗躁病薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経刺激薬、興奮剤、ドネペジル、タクリン、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入用ステロイド、ロイコトリエンインヒビター、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンもしくは類似物、ドルナーゼアルファ、サイトカイン、サイトカインアンタゴニストの少なくとも一つから選択される少なくとも一つの化合物もしくはタンパク質をさらに含んでなる請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体の少なくとも一つの選択される免疫調節有効量を細胞、組織、臓器もしくは動物と接触させることもしくはそれに投与することを含んでなる、細胞、組織、臓器もしくは動物における免疫障害もしくは疾患を処置する方法。
【請求項２４】
該動物が霊長類である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該霊長類がサルもしくはヒトである請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
該免疫障害が、関節リウマチ／血清反応陰性関節症、変形性関節症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性脈管炎／ヴェーゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精巣炎／精管切除術を戻す処置、アレルギー性／アトピー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌敗血症、好中球減少熱（ｎｅｕｔｒｏｐｅｉｃ ｆｅｖｅｒ）、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷／出血、熱傷、電離放射線の暴露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチ、アルコール性肝炎、慢性炎症性病状、サルコイドーシス、クローン病、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、超過敏反応、アレルギー性鼻炎、花粉症、通年性鼻炎、結膜炎、喘息、蕁麻疹、全身アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、任意の臓器もしくは組織の移植片拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、皮膚同種移植片拒絶反応、軟骨移植拒絶反応、骨移植片拒絶反応、小腸移植拒絶反応、胎児胸腺移植片拒絶反応、副甲状腺移植拒絶反応、任意の臓器もしくは組織の異種移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反応、抗受容体超過敏反応、グレーブス病、レーノー病、Ｂ型インシュリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介性細胞傷害、ＩＩＩ型超過敏反応、全身性エリテマトーデス、天疱瘡、強皮症、混合結合組織病、特発性アジソン病、糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、脈管炎、心筋梗塞心術後症候群、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植片拒絶反応、細胞内生物体による肉芽腫、薬物過敏、代謝性／特発性、ウィルソン病、ヘマクロマトーシス（ｈｅｍａｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、アルファ−１−アンチトリプシン欠損症、糖尿病、橋本甲状腺炎、骨粗しょう症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、家族性血球貪食性（ｈｅｍａｔｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ）リンパ組織球増多症、皮膚病変、乾癬、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、血液透析、尿毒症、毒性、ｏｋｔ３療法、抗ｃｄ３療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法（例えば、無力症、貧血、悪液質などが包含されるがこれらに限定されるものではない）、慢性サリチル酸中毒から選択される少なくとも一つである請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
該有効量が、該細胞、組織、臓器もしくは動物のキログラム当たり０．００１〜５０ｍｇである請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
該有効量が、該細胞、組織、臓器もしくは動物のキログラム当たり０．０００１〜５０ｍｇである請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体の選択される感染調節有効量を細胞、組織、臓器もしくは動物と接触させることもしくはそれに投与することを含んでなる、細胞、組織、臓器もしくは動物における少なくとも癌性疾患もしくは症状を調節する方法。
【請求項３０】
該動物が霊長類である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
該霊長類がサルもしくはヒトである請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
該感染性もしくは癌性の疾患もしくは症状が、白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞、Ｔ細胞もしくはＦＡＢ ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、結腸直腸癌、膵癌、腎細胞癌、前立腺細胞癌、鼻咽頭癌、悪性組織球増殖症、腫瘍随伴症候群／悪性高カルシウム血症、充実性腫瘍、腺癌、肉腫、および悪性黒色腫から選択される少なくとも一つである請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
該有効量が、該細胞、組織、臓器もしくは動物のキログラム当たり０．０１〜１００ｍｇである請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
該接触させることもしくは該投与することが、静脈内、筋肉内、ボーラス、皮下、呼吸器、吸入、膣、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、もしくは経皮から選択される少なくとも一つの形態による請求項２３〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
該（１）接触させることもしくは投与することの前に、同時にもしくは後に、ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ剤、筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断薬、抗菌薬、乾癬治療薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止痢薬、鎮咳薬、制吐薬、抗潰瘍薬、下剤、抗凝血剤、エリスロポエチン、フィルグラスチム、サルグラモスチム、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体モジュレーター、散瞳薬、毛様筋調節薬、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂抑制剤、放射性医薬品、抗欝薬、抗躁病薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経刺激薬、興奮剤、ドネペジル、タクリン、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入用ステロイド、ロイコトリエンインヒビター、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンもしくは類似物、ドルナーゼアルファ、サイトカイン、サイトカインアンタゴニストの少なくとも一つから選択される少なくとも一つの化合物もしくはタンパク質の治療的に有効な量を含んでなる少なくとも一つの組成物を投与することをさらに含んでなる請求項２３〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体を含んでなる医療装置であって、該少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体を静脈内、筋肉内、ボーラス、皮下、呼吸器、吸入、膣、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、もしくは経皮から選択される少なくとも一つの様式により接触させることもしくは投与することに適当な装置。
【請求項３７】
請求項１に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体と同じエピトープもしくは抗原性領域に結合するヒト抗体またはその特定の部分もしくは変異体。
【請求項３８】
請求項１に記載の少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体、ならびに滅菌水、滅菌緩衝水から選択される少なくとも一つ、または水性希釈剤中のフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム、アルキルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、もしくはその混合物よりなる群から選択される少なくとも一つの防腐剤を含んでなる製剤。
【請求項３９】
ＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体の濃度が約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌである請求項３８の製剤。
【請求項４０】
等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）をさらに含んでなる請求項３９の製剤。
【請求項４１】
生理的に許容しうるバッファーをさらに含んでなる請求項３９の製剤。
【請求項４２】
第一の容器中の凍結乾燥形態の請求項１に記載の少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体、ならびに滅菌水、滅菌緩衝水、または水性希釈剤中のフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム、アルキルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、もしくはその混合物よりなる群から選択される少なくとも一つの防腐剤を含んでなる任意の第二の容器を含んでなる製剤。
【請求項４３】
ＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体の濃度が、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌの濃度に再構成される請求項４２の製剤。
【請求項４４】
等張剤をさらに含んでなる請求項４２の製剤。
【請求項４５】
生理的に許容しうるバッファーをさらに含んでなる請求項４２の製剤。
【請求項４６】
請求項３８に記載の製剤を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、少なくとも一つのＩＬ−６媒介症状を処置する方法。
【請求項４７】
請求項４２に記載の製剤を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、少なくとも一つのＩＬ−６媒介症状を処置する方法。
【請求項４８】
包装材料および請求項１に記載の少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体の溶液もしくは凍結乾燥形態を含んでなる容器を含んでなるヒト製薬学的用途の製品。
【請求項４９】
該容器が、複用投与用のストッパーを有するガラスもしくはプラスチック容器である請求項４９の製品。
【請求項５０】
該容器が、穴をあけそして静脈内、筋肉内、ボーラス、腹腔内、皮下、呼吸器、吸入、鼻、膣、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、皮下、もしくは経皮に用いることができるブリスター包装である請求項４９の製品。
【請求項５１】
該容器が、静脈内、筋肉内、ボーラス、腹腔内、皮下、呼吸器、吸入、鼻、膣、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、皮下、もしくは経皮送達装置もしくは系の成分である請求項４９の製品。
【請求項５２】
該容器が、静脈内、筋肉内、ボーラス、腹腔内、皮下、呼吸器、吸入、鼻、膣、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、皮下、もしくは経皮用のインジェクターもしくはペンインジェクター装置もしくは系の成分である請求項４９の製品。
【請求項５３】
請求項１に記載の少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体を食塩水もしくは塩を含有する少なくとも一つのバッファーにおいて混合することを含んでなる、少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体の製剤を製造する方法。
【請求項５４】
請求項１に記載の少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体を製造する方法であって、該抗体または特定の部分もしくは変異体を回収可能な量で発現することができる宿主細胞またはトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物もしくは植物細胞を準備することを含んでなる方法。
【請求項５５】
該宿主細胞が哺乳類細胞、植物細胞もしくは酵母細胞である請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
該トランスジェニック動物が哺乳類である請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
該トランスジェニック哺乳動物が、ヤギ、ウシ、ヒツジ、ウマ、および非ヒト霊長類から選択される請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
請求項１に記載の少なくとも一つの抗体を発現するトランスジェニック動物もしくは植物。
【請求項５９】
請求項５４に記載の方法により製造される少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項６０】
ヒトＩＬ−６のアミノ酸Ｇｌｎ２９〜Ｌｅｕ３４の少なくとも１〜３個を含んでなる少なくとも一つのエピトープに特異的に結合する、マウス可変領域およびヒト定常領域を含んでなる単離されたＩＬ−６キメラ、ヒト化もしくはＣＤＲ移植抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項６１】
少なくとも１０−９Ｍの親和性でＩＬ−６に結合する請求項６０に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項６２】
少なくとも１０−１１Ｍの親和性でＩＬ−６に結合する請求項６０に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項６３】
少なくとも１０−１２Ｍの親和性で結合する請求項６０に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項６４】
少なくとも一つのＩＬ−６の少なくとも一つの活性を実質的に中和する、請求項６０に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項６５】
該活性が、ＩＬ−６誘発性ＩＦＮ−ガンマ分泌の阻害、ＬＡＫ細胞細胞傷害の阻害、ＩＦＮガンマｍＲＮＡ転写の阻害、細胞内ＩＦＮガンマＣＤ３＋細胞、およびＣＤ９５発現の阻害よりなる群から選択される少なくとも一つである、請求項６４に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項１】
抗ＩＬ−６マウスモノクローナル抗体ＣＬＢ−８から得られる少なくとも一つの重鎖もしくは軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）および１つもしくはそれ以上のヒト抗体から得られる定常領域を含んでなるヒトＩＬ−６を阻害することができるキメラ、ヒト化もしくはＣＤＲ移植抗体もしくは抗体フラグメント。
【請求項２】
配列番号７もしくは８を含んでなる少なくとも一つの重鎖もしくは軽鎖可変領域を含んでなる請求項１に記載のＩＬ−６抗体。
【請求項３】
抗ＩＬ−６マウスＣＬＢ−８もしくはそれと実質的に同じ結合特性を有する抗体のヒトＩＬ−６への結合をインビボにおいて競合的に阻害する請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
少なくとも１０−９Ｍの親和性（Ｋｄ）でＩＬ−６に結合する請求項１に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項５】
少なくとも１０−１１Ｍの親和性（Ｋｄ）でＩＬ−６に結合する請求項１に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項６】
少なくとも１０−１２Ｍの親和性（Ｋｄ）で結合する請求項１に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項７】
該抗体が抗ＩＬ−６マウスモノクローナル抗体ＣＬＢ−８から得られる少なくとも一つの重鎖もしくは軽鎖可変領域および１つもしくはそれ以上のヒト抗体から得られる定常領域を含んでなるキメラ抗体である、請求項１に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項８】
少なくとも一つのＩＬ−６の少なくとも一つの活性を実質的に中和する請求項７に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項９】
該活性が、ＳＫＷ６．４細胞からのＩｇＭミュー分泌の阻害、ＩＬ−６媒介ＭＣＰ−１生産の阻害、ＴＨＰ−１ヒト単球性白血病細胞におけるＩＬ−６シグナル伝達の阻害、ＨｅｐＧ２細胞からのＩＬ−６誘発性血清アミロイドＡ生産の阻害、およびｒｈＩＬ−６誘発性細胞増殖の阻害よりなる群から選択される少なくとも一つである、請求項８に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項１０】
配列番号：１、２、３、４、５、６の少なくとも一つの連続したヌクレオチドの少なくとも９０〜１００％に対応するかもしくは相補的な少なくとも一つの相補性決定領域（ＣＤＲ）をコードする配列を含んでなるキメラ、ヒト化もしくはＣＤＲ移植抗体またはその特定の部分もしくは変異体をコードする核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするか、もしくは少なくとも９５％の同一性を有する核酸を含んでなる、単離されたＩＬ−６抗体をコードする核酸。
【請求項１１】
該核酸が配列番号：１、２、３、４、５、６の少なくとも一つの連続したヌクレオチドの少なくとも９０〜１００％に対応するかもしくは相補的な少なくとも一つの相補性決定領域（ＣＤＲ）をコードする配列を含んでなる、請求項１０に記載の単離されたＩＬ−６抗体をコードする核酸。
【請求項１２】
配列番号７もしくは８を含んでなる少なくとも一つの可変領域を有する少なくとも一つの抗ＩＬ−６抗体をコードする請求項１０に記載の単離された核酸。
【請求項１３】
請求項１１もしくは１２に記載の核酸によりコードされる単離された抗体または特定の部分もしくは変異体を含んでなる、単離されたＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項１４】
請求項１０に記載の単離された核酸および担体もしくは希釈剤を含んでなる、ＩＬ−６抗体をコードする核酸組成物。
【請求項１５】
請求項１０に記載の核酸を含んでなる抗体ベクター。
【請求項１６】
該ベクターが、後期もしくは初期ＳＶ４０プロモーター、ＣＭＶプロモーター、ＨＳＶ ｔｋプロモーター、ｐｇｋ（ホスホグリセリン酸キナーゼ）プロモーター、ヒト免疫グロブリンプロモーターもしくはＥＦ−１アルファプロモーターよりなる群から選択される少なくとも一つのプロモーターを含んでなる請求項１５に記載の抗体ベクター。
【請求項１７】
該ベクターが、メトトレキセート（ＭＴＸ）、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）、ネオマイシン（Ｇ４１８）、もしくはグルタミン合成酵素（ＧＳ）の少なくとも一つから選択される少なくとも一つの選択遺伝子もしくはその一部を含んでなる請求項１５に記載の抗体ベクター。
【請求項１８】
請求項１０に記載の単離された核酸を含んでなる宿主細胞。
【請求項１９】
該宿主細胞が、ＣＯＳ−１、ＣＯＳ−７、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１、ＣＨＯ、ＢＳＣ−１、Ｈｅｐ Ｇ２、６５３、ＳＰ２／０、２９３、ＨｅＬａ、骨髄腫、もしくはリンパ腫細胞、またはその任意の誘導体、不死化もしくはトランスフォームした細胞から選択される少なくとも一つである請求項１８に記載の宿主細胞。
【請求項２０】
ＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体が検出可能なもしくは回収可能な量で発現されるように、インビトロ、インビボもしくはｉｎ ｓｉｔｕにおける条件下で、請求項１０に記載の核酸もしくはストリンジェントな条件下でそれにハイブリダイズする内因性核酸を翻訳することを含んでなる、少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体を製造する方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の単離されたＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体、および担体もしくは希釈剤を含んでなる、ＩＬ−６抗体組成物または特定の部分もしくは変異体の組成物。
【請求項２２】
ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ剤、筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断薬、抗菌薬、乾癬治療薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止痢薬、鎮咳薬、制吐薬、抗潰瘍薬、下剤、抗凝血剤、エリスロポエチン、フィルグラスチム、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体モジュレーター、散瞳薬、毛様筋調節薬、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂抑制剤、放射性医薬品、抗欝薬、抗躁病薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経刺激薬、興奮剤、ドネペジル、タクリン、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入用ステロイド、ロイコトリエンインヒビター、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンもしくは類似物、ドルナーゼアルファ、サイトカイン、サイトカインアンタゴニストの少なくとも一つから選択される少なくとも一つの化合物もしくはタンパク質をさらに含んでなる請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体の少なくとも一つの選択される免疫調節有効量を細胞、組織、臓器もしくは動物と接触させることもしくはそれに投与することを含んでなる、細胞、組織、臓器もしくは動物における免疫障害もしくは疾患を処置する方法。
【請求項２４】
該動物が霊長類である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該霊長類がサルもしくはヒトである請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
該免疫障害が、関節リウマチ／血清反応陰性関節症、変形性関節症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性脈管炎／ヴェーゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精巣炎／精管切除術を戻す処置、アレルギー性／アトピー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌敗血症、好中球減少熱（ｎｅｕｔｒｏｐｅｉｃ ｆｅｖｅｒ）、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷／出血、熱傷、電離放射線の暴露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチ、アルコール性肝炎、慢性炎症性病状、サルコイドーシス、クローン病、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、超過敏反応、アレルギー性鼻炎、花粉症、通年性鼻炎、結膜炎、喘息、蕁麻疹、全身アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、任意の臓器もしくは組織の移植片拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、皮膚同種移植片拒絶反応、軟骨移植拒絶反応、骨移植片拒絶反応、小腸移植拒絶反応、胎児胸腺移植片拒絶反応、副甲状腺移植拒絶反応、任意の臓器もしくは組織の異種移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反応、抗受容体超過敏反応、グレーブス病、レーノー病、Ｂ型インシュリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介性細胞傷害、ＩＩＩ型超過敏反応、全身性エリテマトーデス、天疱瘡、強皮症、混合結合組織病、特発性アジソン病、糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、脈管炎、心筋梗塞心術後症候群、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植片拒絶反応、細胞内生物体による肉芽腫、薬物過敏、代謝性／特発性、ウィルソン病、ヘマクロマトーシス（ｈｅｍａｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、アルファ−１−アンチトリプシン欠損症、糖尿病、橋本甲状腺炎、骨粗しょう症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、家族性血球貪食性（ｈｅｍａｔｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ）リンパ組織球増多症、皮膚病変、乾癬、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、血液透析、尿毒症、毒性、ｏｋｔ３療法、抗ｃｄ３療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法（例えば、無力症、貧血、悪液質などが包含されるがこれらに限定されるものではない）、慢性サリチル酸中毒から選択される少なくとも一つである請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
該有効量が、該細胞、組織、臓器もしくは動物のキログラム当たり０．００１〜５０ｍｇである請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
該有効量が、該細胞、組織、臓器もしくは動物のキログラム当たり０．０００１〜５０ｍｇである請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体の選択される感染調節有効量を細胞、組織、臓器もしくは動物と接触させることもしくはそれに投与することを含んでなる、細胞、組織、臓器もしくは動物における少なくとも癌性疾患もしくは症状を調節する方法。
【請求項３０】
該動物が霊長類である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
該霊長類がサルもしくはヒトである請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
該感染性もしくは癌性の疾患もしくは症状が、白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞、Ｔ細胞もしくはＦＡＢ ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、結腸直腸癌、膵癌、腎細胞癌、前立腺細胞癌、鼻咽頭癌、悪性組織球増殖症、腫瘍随伴症候群／悪性高カルシウム血症、充実性腫瘍、腺癌、肉腫、および悪性黒色腫から選択される少なくとも一つである請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
該有効量が、該細胞、組織、臓器もしくは動物のキログラム当たり０．０１〜１００ｍｇである請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
該接触させることもしくは該投与することが、静脈内、筋肉内、ボーラス、皮下、呼吸器、吸入、膣、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、もしくは経皮から選択される少なくとも一つの形態による請求項２３〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
該（１）接触させることもしくは投与することの前に、同時にもしくは後に、ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ剤、筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断薬、抗菌薬、乾癬治療薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止痢薬、鎮咳薬、制吐薬、抗潰瘍薬、下剤、抗凝血剤、エリスロポエチン、フィルグラスチム、サルグラモスチム、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体モジュレーター、散瞳薬、毛様筋調節薬、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂抑制剤、放射性医薬品、抗欝薬、抗躁病薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経刺激薬、興奮剤、ドネペジル、タクリン、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入用ステロイド、ロイコトリエンインヒビター、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンもしくは類似物、ドルナーゼアルファ、サイトカイン、サイトカインアンタゴニストの少なくとも一つから選択される少なくとも一つの化合物もしくはタンパク質の治療的に有効な量を含んでなる少なくとも一つの組成物を投与することをさらに含んでなる請求項２３〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体を含んでなる医療装置であって、該少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体を静脈内、筋肉内、ボーラス、皮下、呼吸器、吸入、膣、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、もしくは経皮から選択される少なくとも一つの様式により接触させることもしくは投与することに適当な装置。
【請求項３７】
請求項１に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体と同じエピトープもしくは抗原性領域に結合するヒト抗体またはその特定の部分もしくは変異体。
【請求項３８】
請求項１に記載の少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体、ならびに滅菌水、滅菌緩衝水から選択される少なくとも一つ、または水性希釈剤中のフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム、アルキルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、もしくはその混合物よりなる群から選択される少なくとも一つの防腐剤を含んでなる製剤。
【請求項３９】
ＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体の濃度が約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌである請求項３８の製剤。
【請求項４０】
等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）をさらに含んでなる請求項３９の製剤。
【請求項４１】
生理的に許容しうるバッファーをさらに含んでなる請求項３９の製剤。
【請求項４２】
第一の容器中の凍結乾燥形態の請求項１に記載の少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体、ならびに滅菌水、滅菌緩衝水、または水性希釈剤中のフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム、アルキルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、もしくはその混合物よりなる群から選択される少なくとも一つの防腐剤を含んでなる任意の第二の容器を含んでなる製剤。
【請求項４３】
ＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体の濃度が、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌの濃度に再構成される請求項４２の製剤。
【請求項４４】
等張剤をさらに含んでなる請求項４２の製剤。
【請求項４５】
生理的に許容しうるバッファーをさらに含んでなる請求項４２の製剤。
【請求項４６】
請求項３８に記載の製剤を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、少なくとも一つのＩＬ−６媒介症状を処置する方法。
【請求項４７】
請求項４２に記載の製剤を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、少なくとも一つのＩＬ−６媒介症状を処置する方法。
【請求項４８】
包装材料および請求項１に記載の少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体の溶液もしくは凍結乾燥形態を含んでなる容器を含んでなるヒト製薬学的用途の製品。
【請求項４９】
該容器が、複用投与用のストッパーを有するガラスもしくはプラスチック容器である請求項４９の製品。
【請求項５０】
該容器が、穴をあけそして静脈内、筋肉内、ボーラス、腹腔内、皮下、呼吸器、吸入、鼻、膣、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、皮下、もしくは経皮に用いることができるブリスター包装である請求項４９の製品。
【請求項５１】
該容器が、静脈内、筋肉内、ボーラス、腹腔内、皮下、呼吸器、吸入、鼻、膣、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、皮下、もしくは経皮送達装置もしくは系の成分である請求項４９の製品。
【請求項５２】
該容器が、静脈内、筋肉内、ボーラス、腹腔内、皮下、呼吸器、吸入、鼻、膣、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、皮下、もしくは経皮用のインジェクターもしくはペンインジェクター装置もしくは系の成分である請求項４９の製品。
【請求項５３】
請求項１に記載の少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体を食塩水もしくは塩を含有する少なくとも一つのバッファーにおいて混合することを含んでなる、少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体の製剤を製造する方法。
【請求項５４】
請求項１に記載の少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体を製造する方法であって、該抗体または特定の部分もしくは変異体を回収可能な量で発現することができる宿主細胞またはトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物もしくは植物細胞を準備することを含んでなる方法。
【請求項５５】
該宿主細胞が哺乳類細胞、植物細胞もしくは酵母細胞である請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
該トランスジェニック動物が哺乳類である請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
該トランスジェニック哺乳動物が、ヤギ、ウシ、ヒツジ、ウマ、および非ヒト霊長類から選択される請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
請求項１に記載の少なくとも一つの抗体を発現するトランスジェニック動物もしくは植物。
【請求項５９】
請求項５４に記載の方法により製造される少なくとも一つのＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項６０】
ヒトＩＬ−６のアミノ酸Ｇｌｎ２９〜Ｌｅｕ３４の少なくとも１〜３個を含んでなる少なくとも一つのエピトープに特異的に結合する、マウス可変領域およびヒト定常領域を含んでなる単離されたＩＬ−６キメラ、ヒト化もしくはＣＤＲ移植抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項６１】
少なくとも１０−９Ｍの親和性でＩＬ−６に結合する請求項６０に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項６２】
少なくとも１０−１１Ｍの親和性でＩＬ−６に結合する請求項６０に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項６３】
少なくとも１０−１２Ｍの親和性で結合する請求項６０に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項６４】
少なくとも一つのＩＬ−６の少なくとも一つの活性を実質的に中和する、請求項６０に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【請求項６５】
該活性が、ＩＬ−６誘発性ＩＦＮ−ガンマ分泌の阻害、ＬＡＫ細胞細胞傷害の阻害、ＩＦＮガンマｍＲＮＡ転写の阻害、細胞内ＩＦＮガンマＣＤ３＋細胞、およびＣＤ９５発現の阻害よりなる群から選択される少なくとも一つである、請求項６４に記載のＩＬ−６抗体または特定の部分もしくは変異体。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２００７−５２８６９１（Ｐ２００７−５２８６９１Ａ）
【公表日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４８２４６（Ｐ２００４−５４８２４６）
【出願日】平成１４年１０月２６日（２００２．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００２／０３６２１３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３９８２６
【国際公開日】平成１６年５月１３日（２００４．５．１３）
【出願人】（５０３０５４１２２）セントカー・インコーポレーテツド (74)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１４年１０月２６日（２００２．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００２／０３６２１３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３９８２６
【国際公開日】平成１６年５月１３日（２００４．５．１３）
【出願人】（５０３０５４１２２）セントカー・インコーポレーテツド (74)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]