持続的三相避妊方法
持続的三相経口避妊方法が開示される。開示された方法によると、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを少なくとも４２連続日にわたり投与し、その後に４〜８日間の無ホルモン期間が続く。エストロゲンおよびプロゲスチンは少なくとも２１日間の少なくとも２サイクルの連続に関して避妊有効１日薬用量で投与され、ここでエストロゲン薬用量は各サイクルに関して一定のままでありそしてプロゲスチン薬用量は各１日サイクルに関して三相で増加する。
【発明の詳細な説明】
【関連出願へのクロスリファレンス】
【０００１】
本出願は、引用することにより本発明の内容となる２００３年１０月１日に出願された暫定出願番号第６０／５０７，５３６号のＵ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）のもとでの権利を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は月経がある女性のための持続的サイクルの経口避妊方法に関する。より特に、本発明はプロゲスチンおよびエストロゲンを含有する持続的多相（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｍｕｌｔｉ−ｐｈａｓｉｃ）経口避妊方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロゲスチンおよびエストロゲンの両者を組み合わせる多相経口避妊方法は当該技術で既知である。典型的には、これらの組み合わせ−タイプ製品は月経サイクルに関して成分の一方または両方の薬用量を増加または減少させるように投与される。特定の三段階、すなわち三相の組み合わせ−タイプ経口避妊方法はオルト−マックネイル・ファーマシューティカルズ・インク（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）により商標オルト・トリ−シクレン・ロ（ＯＲＴＨＯ ＴＲＩ−ＣＹＣＬＥＮ ＬＯ．）で販売されている。この方法の第一段階では、２５μｇのエチニルエストラジオール（ＥＥ）および０．１８０ｍｇのノルゲスチメート（ＮＧＭ）を含有する錠剤が７日間にわたり投与される。この後に、２５μｇのエチニルエストラジオールおよび０．２１５ｍｇのノルゲスチメートを含有する錠剤が７日間にわたり投与される第二段階が続く。方法の第三段階では、２５μｇのエチニルエストラジオールおよび０．２５０ｍｇのノルゲスチメートを含有する錠剤が７日間にわたり投与される。三段階が完了した後に、投薬停止出血を考慮に入れるためにプラシーボを７日間にわたり行われる。従って、この方法は自然の月経サイクルを模するような標準的な２８日間サイクルで行われ、月経はホルモン投与のそれぞれ２１連続日後に起きることが予測される。
【０００４】
ホルモン投与の従来の２１日間サイクル後に無ホルモン期間がある避妊ホルモンの持続的投与（ここでは「連続的投与」とも称する）は、投薬停止出血を遅延または予防することを望む女性の間では普遍的な実施法である。これはしばしば、例えば、休暇期間中または運動競技参加中の投薬停止出血を予防するために、便宜的に行われる。投薬停止出血を遅らせるという便利さの他に、循環的投与の無ホルモンまたはプラシーボ期間を抜かすことは、サイクルの残存期間において無ホルモン期間中より頻繁に起きる多くの月経関連症状を減ずる。そのような症状は、頭痛、骨盤疼痛、乳房圧痛、鼓張および腫脹を包含する。
【０００５】
経口避妊ホルモンを投与するための持続的方法は、妊娠を防止する際および持続的ホルモン投与の特定期間にわたり体験される投与悪停止出血期間数を減ずる際に、耐性が良く且つ有効であることが証明されていた。経口避妊薬の持続的使用に関するほとんどの研究は一相方法を試してきたが、三相経口避妊薬を持続的方法として遂行することには一般的な興味がもたれていなかった。当業者は、三相モデルで使用される上下するプロゲスチン水準が予期せぬ出血をもたらし、経口避妊薬を摂取する女性にとってこのモデルが許容不能なものになるであろうと推論していた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
先行技術でこれまでに導入されている推論とは対照的に、本発明は許容可能なサイクル
調節を達成するであろう安全で且つ有効な持続的三相経口避妊方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、出産年令の女性にエストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを少なくとも４２連続日にわたり投与することを含んでなる持続的三相（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｔｒｉｐｈａｓｉｃ）経口避妊方法を提供する。その後に、投薬停止出血を考慮に入れるため４〜８日間の無ホルモン期間が続く。無ホルモン期間が完了したら、持続的ホルモン投与が再び始められる。エストロゲンおよびプロゲスチンは少なくとも２１日間の少なくとも２回のサイクルの連続に関して避妊有効１日薬用量でホルモン投与の合計で少なくとも４２連続日にわたり投与される。エストロゲン薬用量は各サイクルに関して一定のままであるが、プロゲスチン薬用量は各１日サイクルに関して三段階または相で増加する。
【０００８】
好ましくは、エストロゲンは各サイクルに関して２３〜２８μｇのエチニルエストラジオール（ＥＥ）に相当する１日薬用量で投与される。それ故、例えば、２回の２１日サイクルの連続がホルモン投与の合計で４２連続日にわたり行われる場合には、２３〜２８μｇのエチニルエストラジオールが４２日間の期間全体にわたり毎日投与される。前記のように、プロゲスチンの薬用量は各サイクルに関して三相で増加する。第一相の間に、０．０３〜０．２５ｍｇのノルゲスチメート（ＮＧＭ）に相当するプロゲスチン１日薬用量が投与される。この後に、０．１〜０．３５ｍｇのノルゲスチメートに相当するプロゲスチン１日薬用量が投与される第二相が続く。第三相では０．１５〜０．５０ｍｇのノルゲスチメートに相当するプロゲスチン１日薬用量が投与される。それ故、２回の２１日間サイクルの連続がホルモン投与の合計で４２日間にわたり行われる場合には、プロゲスチンの２回のそのような三相薬用量方法が提供される。
【０００９】
各サイクルにおけるプロゲスチン投与の三相は同一もしくは相異なる長さであってよい。従って、本発明の１つの態様では、０．０３〜０．２５ｍｇのノルゲスチメート（ＮＧＭ）に相当するプロゲスチン１日薬用量が５〜８日間の第一相で投与される。その後に、０．１〜０．３５ｍｇのノルゲスチメートのプロゲスチン１日薬用量が投与される７−１１日間の第二相が続く。３〜７日間の第三相では、０．１５〜０．５０ｍｇのノルゲスチメートに相当するプロゲスチン１日薬用量が投与される。それ故、２回の２１日間サイクルの連続がホルモン投与の合計で４２日間にわたり行われる場合には、プロゲスチンの２回のそのような三相薬用量方法が提供される。
【００１０】
サイクルにおけるプロゲスチン投与の相が等しい長さである場合には、各サイクルは少なくとも２１日間にわたり持続しそして３の倍数である。それ故、本発明は各サイクルが２１日間、２４日間、２７日間、３０日間などにわたり持続するサイクルの連続を包括する。サイクル内のプロゲスチン投与の各相はサイクル内の合計日数を３により割り算することにより決められる。例えば、各サイクルが４２日間の長さである場合には、プロゲスチンはそれぞれ１４日間の三相で投与される。
【００１１】
本発明の特に好ましい態様では、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが４回の２１日間サイクルの連続に関して中断されずにホルモン投与の合計８４日間にわたり投与される。２５μｇのエチニルエストラジオールの１日薬用量がそれぞれ２１日間サイクル中にそして、その結果として、ホルモン投与の８４日間全部の期間にわたり、投与される。４回の三相プロゲスチン投与の２１日間サイクルの連続が提供される。各サイクルは、０．１８０ｍｇのノルゲスチメートが毎日投与される７日間の第一相、その後の０．２１５ｍｇのノルゲスチメートが毎日投与される７日間の第二相、その後の０．２５０ｍｇのノルゲスチメートが毎日投与される７日間の第三相を包含する。この投与スケジュールが次にそれぞれ２１日間から８４日間繰り返される。従って、ホルモン投与の８４日連続
日の期間全体にわたり、４回のノルゲスチメートの三相サイクルが提供される。ホルモン投与の８４日間の期間後に、投薬停止出血を考慮に入れるために４〜８日間の無ホルモン期間が続き、その後に持続的ホルモン投与が再び始まる。
発明の詳細な記述
前記のように、多相経口避妊薬は持続的ホルモン投与用に使用されていなかった。三相経口避妊薬の特定の場合には、当業者は三相モデルで使用される上下するプロゲスチン水準が予期せぬ出血をもたらし、経口避妊薬を摂取する女性にとってこのモデルが許容不能なものになるであろうことを推論していた。本発明は、経口避妊薬を用いるサイクル調節における重要な要素がエストロゲンの安定な投与であるという推論に基づくが、プロゲスチンは排卵抑制、厚化した頸部粘膜、および萎縮した子宮内膜によって主要な避妊効果を与える。
【００１２】
プロゲスチンであるノルゲスチメートは徹底的に研究されてきた。それは子宮内膜プロゲステロン受容体に対する高い親和力並びにアントロゲン受容体に対するその結合の相対的な不足および血清ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）水準に対する最少の影響により反映される低いアンドロゲン作用性を有するプロゲスチンである。当業界では、それは動物モデルにおいて子宮内膜が他のアンドロゲン性がより大きいプロゲスチン類と比べて比較的厚く且つ支持されたままであるため、それは「子宮内膜節約作用性」プロゲスチンとも称される。卵巣摘出されたラットでは、ノルゲスチメートが妊娠性並びにプロゲステロンを維持する。
【００１３】
臨床設定では、一相および三相のノルゲスチメート−含有経口避妊薬の間で子宮内膜の厚さにおける差異は見られない。ノルゲスチメート−含有経口避妊薬は例えばデソゲステレルおよびレボノルゲステレルの如き他の経口避妊性ノルゲスチメート類より少ない子宮内膜抑制性を有するようである。これらの性質に基づき、ノルゲスチメートが女性におけるサイクル調節増強に寄与しうると推測された。
【００１４】
２５μｇの１日薬用量のエチニルエストラジオールをノルゲスチメートと組み合わせる三相方法の場合には、３５μｇの１日薬用量のエチニルエストラジオールを提供する一相と比べて、エチニルエストラジオールおよびノルゲスチメートの両者に対するより低い合計露呈という利点が２倍になる。サイクル調節を与える他に、ノルゲスチメートの薬理学的特徴がプロゲスチンとしての他の利点、すなわち、低いアンドロゲン性並びに良好な代謝および凝固特徴を与える。
【００１５】
これらの理由のために、持続的三相経口避妊方法を用いる出血特徴および患者満足度を試験するために実施例１に記載されたシングル・アーム試験（ｓｉｎｇｌｅ−ａｒｍ ｓｔｕｄｙ）が行われた。試験は、そのような方法がサイクル調節減少、すなわち増加した漏出性の出血およびしみつき程度の出血（ｓｐｏｔｔｉｎｇ）、をもたらさないことを立証し、ここでエチニルエストラジオールの１日服用量はホルモン投与の持続期間全体に関して２５μｇで一定に保たれる一方でプロゲスチン服用量は段階的である。
【実施例】
【００１６】
実施例１
試験設定の概説
これは、持続方法で与えられるオルト・トリ−シクレン・ロ（ニュージャージー州、ラリタンのオルト−マックネイル・ファーマシューティカル・インクから入手可能である）の出血特徴をオルト・トリ−シクレン・ロの従来方法に従い評価するオープン−ラベル試験である。約５０人の女性患者が登録された。全ての患者がオルト・トリ−シクレン・ロを従来方法で２回の２８日間サイクルにわたり受容した。従来方法処置相後に、全ての患者がオルト・トリ−シクレン・ロを、８４日間のオルト・トリ−シクレン・ロを用いる処
置よりなる持続方法処置相で受容した。
【００１７】
従来方法処置相は下記の通りにして投与されるオルト・トリ−シクレン・ロの２回サイクルよりなっていた：１週間（７日間）にわたり毎日摂取される１８０μｇのＮＧＭ／２５μｇのＥＥ、その後の１週間（７日間）にわたり毎日摂取される２１５μｇのＮＧＭ／２５μｇのＥＥ、その後の１週間（７日間）にわたり毎日摂取される２５０μｇのＮＧＭ／２５μｇのＥＥ、その後の１週間（７日間）にわたり毎日摂取されるプラシーボ。
【００１８】
従来方法処置相後に、患者は下記の通りにして定義される持続的方法で与えられるオルト・トリ−シクレン・ロを受容した：１週間（７日間）にわたり毎日摂取される１８０μｇのＮＧＭ／２５μｇのＥＥ、その後の１週間（７日間）にわたり毎日摂取される２１５μｇのＮＧＭ／２５μｇのＥＥ、その後の１週間（７日間）にわたり毎日摂取される２５０μｇのＮＧＭ／２５μｇのＥＥ。この連続は合計８４日間にわたり３回以上繰り返された。
【００１９】
持続方法処置相後に、１週間（７日間）の無薬品期間が続いた。
【００２０】
患者は良好な健康状態で且つ月経後／月経前の１８〜４５才の女性であった。患者はステロイドホルモン療法に対する禁忌として普遍的に認められている疾患歴またはその存在がなかった。患者に投与前２８日間までにスクリーニング調査に関して身体検査、婦人科検査（乳房検査を含む）、医療歴、および生命徴候検査が行われた。さらに、形成異常症または悪性腫瘍の証拠を示さなかった直前の６ヶ月間以内にＰａｐスミアが行われた者以外は、スクリーニング調査前にＰａｐスミアが行われた。この試験に関する適格基準に合致した患者が調査２に戻り、それは彼女らの次回月経の予測開始前７日間（−７日から初日試験投薬が行われると定義される１日目）までスケジュールが決められていた。この調査時に、患者は生命徴候を検査され、（投薬の第一回薬用量の投与前７日以内に起きないために）妊娠試験が行われ、副作用が記録され、そして試験投薬および日記が記載された。患者は彼女らの次回月経初日に彼女らの試験投薬を開始するように指示された。尿妊娠試験は全ての患者に対して調査２、３、４および５において行われた。
【００２１】
患者は調査３のために５０〜５６日目の間に戻された。調査２からの全ての工程が繰り返された。さらに、患者は全部で４回の２８日間のダイアルパック（ｄｉａｌｐａｋｓ）並びに交代投薬用のバックアップダイアルパックを受容した。
【００２２】
患者は調査４のために８８〜９４日目の間に戻された。調査３からの全ての工程は繰り返された。（必要なら、患者は別のバックアップダイアルパックを受容した。）最終調査（調査５）は１４１〜１４７日目の間に行われた。全ての患者に身体検査、婦人科検査（乳房検査を含む）、および生命徴候検査が行われた。全ての使用しなかった試験投薬および患者日記が集められそして検討された。患者および主要研究者も全体的評価を完了した。
【００２３】
患者処置満足度および生活の質の質問が調査３および最終調査で行われた。
有効性評価
患者は日記を書いて出血データを記録した。パッド、タンポン、およびパンティーライナーの使用数が彼女らの日記カードに記録された。
【００２４】
患者にＳＦ１２およびＭＨＩ−５生活の質（ＱＯＬ）評価質問が行われた。ＳＦ１２は下記の領域：身体的機能、身体的役割、肉体的疼痛、全般的健康度、生命力、社会的機能、感情的役割、知的健康度、に関する点数が誘導される１２項目よりなっていた。ＭＨＩ−５は１つの領域である知的健康度に関する点数が誘導される５項目よりなっていた。患
者に、ホルモン避妊方法での数種の満足度の評価を含む確認された処置満足度質問も行われた。
【００２５】
試験を行う研究者および各患者が持続方法処置相の総合的評価を与えた。研究者および患者による最終評価に関する評価目盛りは、優秀、良好、普通または劣悪を包含する。
有効性基準
下記の定義が有効性基準の評価において使用された。
【００２６】
出血：１日当たり少なくとも１個のパッドまたはタンポンの衛生保護を必要とする膣出血。
【００２７】
しみつき程度の出血：衛生保護を必要としない膣出血（パンティーライナーの使用は許容可能である）。
【００２８】
出血日：出血が記録される日。
【００２９】
しみつき程度の出血日：しみつき程度の出血だけが記録される日。しみつき程度の出血および出血が同一日に起きる場合には、出血が主要事象でありそしてその日は出血日として記録すべきである。
【００３０】
無出血日：出血もしみつき程度の出血も記録されない日。
【００３１】
出血／しみつき程度の出血事象：無出血日により境界がつけられた１日もしくはそれ以上の連続出血またはしみつき程度の出血日のセット。
【００３２】
漏出性の出血および／またはしみつき程度の出血：前のサイクルの無薬品出血もしくはしみつき程度の出血のある連続的でないかまたは無薬品期間中の中断のない連続的でない試験薬品投与期間中の出血またはしみつき程度の出血。
【００３３】
１日目：試験投薬における第一日。
【００３４】
主要な有効性変数は、出血および／またはしみつき程度の出血日数並びに持続的方法の８４日間以内の指定された時間期間に関する出血日数である。特に、重要な終点は、３週および４週、６週および７週、並びに９週および１０週の間の出血／しみつき程度の出血比較である。患者が最高のプロゲスチン薬用量から最低までの降下を体験するであろう時期はこれらの週の間である。
安全性評価
オルト・トリ−シクレン・ロの安全性および耐性を測定するために下記の安全性評価が試験中に行われるであろう。
【００３５】
副作用（ＡＥ）：ＡＥは患者（または適宜患者の法的に認められた代表者）により試験の期間にわたり報告された。
【００３６】
尿妊娠試験：患者に試験投薬の初回服用量の投与前７日以内に尿妊娠試験が行われた。調査１後は、患者に各調査時に尿妊娠試験が行われた。
【００３７】
試験の終了時に持続している臨床的に有意な異常は解決するまで、または臨床的に安定な終点に達するまで、追跡された。
完了
患者が試験の１４７日目を終えた場合、患者は試験を完了したとみなされた。持続的方
法処置相の完了前にいずれかの理由のために試験から脱落した患者は完了したとみなされなかった。
試験結果
図１は持続方法処置相中の連続するサイクル間の移行時における漏出性の出血および／またはしみつき程度の出血日の平均数を示す。プロゲスチン薬用量における最大の変化が起きる、すなわち、ノルゲスチメートの薬用量が前のサイクルの第三週における１日当たり２５０μｇから次の連続サイクルの第一週における１日当たり１８０μｇに低下する場合がこれらの移行時である。当業者の理解によると、最も有意な量の出血および／またはしみつき程度の出血が起きるであろう連続するサイクル間に移行時がある。図１に表示されたデータは予期せぬことに、これがそうでないことを示している。漏出性の出血および／またはしみつき程度の出血日の平均数における有意な増加は持続方法処置相における第一回サイクルから第二回サイクルへの移行中にのみ起きた。持続方法処置相における第二回から第三回のサイクルへの移行中または第三回から第四回のサイクルへの移行中には、漏出性の出血および／またはしみつき程度の出血日の平均数における有意な増加は起きなかった。
【００３８】
図２は試験の１日目〜１４０日目に関する出血および／またはしみつき程度の出血のある患者の百分率を示す。図２中のデータは、従来方法処置相で投与された各サイクルの第三週に起きる漏出性の出血および／またはしみつき程度の出血における大きなスパイクが持続的方法処置相において投与されるサイクル間の移行中には存在しないことを示している。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、実施例１に記載された試験の持続方法処置相中の漏出性の出血および／またはしみつき程度の出血日の平均数を示す。
【図２】図２は、実施例１に記載された試験の１日目〜１４０日目に関する出血および／またはしみつき程度の出血のある患者の百分率を示す。
【関連出願へのクロスリファレンス】
【０００１】
本出願は、引用することにより本発明の内容となる２００３年１０月１日に出願された暫定出願番号第６０／５０７，５３６号のＵ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）のもとでの権利を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は月経がある女性のための持続的サイクルの経口避妊方法に関する。より特に、本発明はプロゲスチンおよびエストロゲンを含有する持続的多相（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｍｕｌｔｉ−ｐｈａｓｉｃ）経口避妊方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロゲスチンおよびエストロゲンの両者を組み合わせる多相経口避妊方法は当該技術で既知である。典型的には、これらの組み合わせ−タイプ製品は月経サイクルに関して成分の一方または両方の薬用量を増加または減少させるように投与される。特定の三段階、すなわち三相の組み合わせ−タイプ経口避妊方法はオルト−マックネイル・ファーマシューティカルズ・インク（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）により商標オルト・トリ−シクレン・ロ（ＯＲＴＨＯ ＴＲＩ−ＣＹＣＬＥＮ ＬＯ．）で販売されている。この方法の第一段階では、２５μｇのエチニルエストラジオール（ＥＥ）および０．１８０ｍｇのノルゲスチメート（ＮＧＭ）を含有する錠剤が７日間にわたり投与される。この後に、２５μｇのエチニルエストラジオールおよび０．２１５ｍｇのノルゲスチメートを含有する錠剤が７日間にわたり投与される第二段階が続く。方法の第三段階では、２５μｇのエチニルエストラジオールおよび０．２５０ｍｇのノルゲスチメートを含有する錠剤が７日間にわたり投与される。三段階が完了した後に、投薬停止出血を考慮に入れるためにプラシーボを７日間にわたり行われる。従って、この方法は自然の月経サイクルを模するような標準的な２８日間サイクルで行われ、月経はホルモン投与のそれぞれ２１連続日後に起きることが予測される。
【０００４】
ホルモン投与の従来の２１日間サイクル後に無ホルモン期間がある避妊ホルモンの持続的投与（ここでは「連続的投与」とも称する）は、投薬停止出血を遅延または予防することを望む女性の間では普遍的な実施法である。これはしばしば、例えば、休暇期間中または運動競技参加中の投薬停止出血を予防するために、便宜的に行われる。投薬停止出血を遅らせるという便利さの他に、循環的投与の無ホルモンまたはプラシーボ期間を抜かすことは、サイクルの残存期間において無ホルモン期間中より頻繁に起きる多くの月経関連症状を減ずる。そのような症状は、頭痛、骨盤疼痛、乳房圧痛、鼓張および腫脹を包含する。
【０００５】
経口避妊ホルモンを投与するための持続的方法は、妊娠を防止する際および持続的ホルモン投与の特定期間にわたり体験される投与悪停止出血期間数を減ずる際に、耐性が良く且つ有効であることが証明されていた。経口避妊薬の持続的使用に関するほとんどの研究は一相方法を試してきたが、三相経口避妊薬を持続的方法として遂行することには一般的な興味がもたれていなかった。当業者は、三相モデルで使用される上下するプロゲスチン水準が予期せぬ出血をもたらし、経口避妊薬を摂取する女性にとってこのモデルが許容不能なものになるであろうと推論していた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
先行技術でこれまでに導入されている推論とは対照的に、本発明は許容可能なサイクル
調節を達成するであろう安全で且つ有効な持続的三相経口避妊方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、出産年令の女性にエストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを少なくとも４２連続日にわたり投与することを含んでなる持続的三相（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｔｒｉｐｈａｓｉｃ）経口避妊方法を提供する。その後に、投薬停止出血を考慮に入れるため４〜８日間の無ホルモン期間が続く。無ホルモン期間が完了したら、持続的ホルモン投与が再び始められる。エストロゲンおよびプロゲスチンは少なくとも２１日間の少なくとも２回のサイクルの連続に関して避妊有効１日薬用量でホルモン投与の合計で少なくとも４２連続日にわたり投与される。エストロゲン薬用量は各サイクルに関して一定のままであるが、プロゲスチン薬用量は各１日サイクルに関して三段階または相で増加する。
【０００８】
好ましくは、エストロゲンは各サイクルに関して２３〜２８μｇのエチニルエストラジオール（ＥＥ）に相当する１日薬用量で投与される。それ故、例えば、２回の２１日サイクルの連続がホルモン投与の合計で４２連続日にわたり行われる場合には、２３〜２８μｇのエチニルエストラジオールが４２日間の期間全体にわたり毎日投与される。前記のように、プロゲスチンの薬用量は各サイクルに関して三相で増加する。第一相の間に、０．０３〜０．２５ｍｇのノルゲスチメート（ＮＧＭ）に相当するプロゲスチン１日薬用量が投与される。この後に、０．１〜０．３５ｍｇのノルゲスチメートに相当するプロゲスチン１日薬用量が投与される第二相が続く。第三相では０．１５〜０．５０ｍｇのノルゲスチメートに相当するプロゲスチン１日薬用量が投与される。それ故、２回の２１日間サイクルの連続がホルモン投与の合計で４２日間にわたり行われる場合には、プロゲスチンの２回のそのような三相薬用量方法が提供される。
【０００９】
各サイクルにおけるプロゲスチン投与の三相は同一もしくは相異なる長さであってよい。従って、本発明の１つの態様では、０．０３〜０．２５ｍｇのノルゲスチメート（ＮＧＭ）に相当するプロゲスチン１日薬用量が５〜８日間の第一相で投与される。その後に、０．１〜０．３５ｍｇのノルゲスチメートのプロゲスチン１日薬用量が投与される７−１１日間の第二相が続く。３〜７日間の第三相では、０．１５〜０．５０ｍｇのノルゲスチメートに相当するプロゲスチン１日薬用量が投与される。それ故、２回の２１日間サイクルの連続がホルモン投与の合計で４２日間にわたり行われる場合には、プロゲスチンの２回のそのような三相薬用量方法が提供される。
【００１０】
サイクルにおけるプロゲスチン投与の相が等しい長さである場合には、各サイクルは少なくとも２１日間にわたり持続しそして３の倍数である。それ故、本発明は各サイクルが２１日間、２４日間、２７日間、３０日間などにわたり持続するサイクルの連続を包括する。サイクル内のプロゲスチン投与の各相はサイクル内の合計日数を３により割り算することにより決められる。例えば、各サイクルが４２日間の長さである場合には、プロゲスチンはそれぞれ１４日間の三相で投与される。
【００１１】
本発明の特に好ましい態様では、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが４回の２１日間サイクルの連続に関して中断されずにホルモン投与の合計８４日間にわたり投与される。２５μｇのエチニルエストラジオールの１日薬用量がそれぞれ２１日間サイクル中にそして、その結果として、ホルモン投与の８４日間全部の期間にわたり、投与される。４回の三相プロゲスチン投与の２１日間サイクルの連続が提供される。各サイクルは、０．１８０ｍｇのノルゲスチメートが毎日投与される７日間の第一相、その後の０．２１５ｍｇのノルゲスチメートが毎日投与される７日間の第二相、その後の０．２５０ｍｇのノルゲスチメートが毎日投与される７日間の第三相を包含する。この投与スケジュールが次にそれぞれ２１日間から８４日間繰り返される。従って、ホルモン投与の８４日連続
日の期間全体にわたり、４回のノルゲスチメートの三相サイクルが提供される。ホルモン投与の８４日間の期間後に、投薬停止出血を考慮に入れるために４〜８日間の無ホルモン期間が続き、その後に持続的ホルモン投与が再び始まる。
発明の詳細な記述
前記のように、多相経口避妊薬は持続的ホルモン投与用に使用されていなかった。三相経口避妊薬の特定の場合には、当業者は三相モデルで使用される上下するプロゲスチン水準が予期せぬ出血をもたらし、経口避妊薬を摂取する女性にとってこのモデルが許容不能なものになるであろうことを推論していた。本発明は、経口避妊薬を用いるサイクル調節における重要な要素がエストロゲンの安定な投与であるという推論に基づくが、プロゲスチンは排卵抑制、厚化した頸部粘膜、および萎縮した子宮内膜によって主要な避妊効果を与える。
【００１２】
プロゲスチンであるノルゲスチメートは徹底的に研究されてきた。それは子宮内膜プロゲステロン受容体に対する高い親和力並びにアントロゲン受容体に対するその結合の相対的な不足および血清ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）水準に対する最少の影響により反映される低いアンドロゲン作用性を有するプロゲスチンである。当業界では、それは動物モデルにおいて子宮内膜が他のアンドロゲン性がより大きいプロゲスチン類と比べて比較的厚く且つ支持されたままであるため、それは「子宮内膜節約作用性」プロゲスチンとも称される。卵巣摘出されたラットでは、ノルゲスチメートが妊娠性並びにプロゲステロンを維持する。
【００１３】
臨床設定では、一相および三相のノルゲスチメート−含有経口避妊薬の間で子宮内膜の厚さにおける差異は見られない。ノルゲスチメート−含有経口避妊薬は例えばデソゲステレルおよびレボノルゲステレルの如き他の経口避妊性ノルゲスチメート類より少ない子宮内膜抑制性を有するようである。これらの性質に基づき、ノルゲスチメートが女性におけるサイクル調節増強に寄与しうると推測された。
【００１４】
２５μｇの１日薬用量のエチニルエストラジオールをノルゲスチメートと組み合わせる三相方法の場合には、３５μｇの１日薬用量のエチニルエストラジオールを提供する一相と比べて、エチニルエストラジオールおよびノルゲスチメートの両者に対するより低い合計露呈という利点が２倍になる。サイクル調節を与える他に、ノルゲスチメートの薬理学的特徴がプロゲスチンとしての他の利点、すなわち、低いアンドロゲン性並びに良好な代謝および凝固特徴を与える。
【００１５】
これらの理由のために、持続的三相経口避妊方法を用いる出血特徴および患者満足度を試験するために実施例１に記載されたシングル・アーム試験（ｓｉｎｇｌｅ−ａｒｍ ｓｔｕｄｙ）が行われた。試験は、そのような方法がサイクル調節減少、すなわち増加した漏出性の出血およびしみつき程度の出血（ｓｐｏｔｔｉｎｇ）、をもたらさないことを立証し、ここでエチニルエストラジオールの１日服用量はホルモン投与の持続期間全体に関して２５μｇで一定に保たれる一方でプロゲスチン服用量は段階的である。
【実施例】
【００１６】
実施例１
試験設定の概説
これは、持続方法で与えられるオルト・トリ−シクレン・ロ（ニュージャージー州、ラリタンのオルト−マックネイル・ファーマシューティカル・インクから入手可能である）の出血特徴をオルト・トリ−シクレン・ロの従来方法に従い評価するオープン−ラベル試験である。約５０人の女性患者が登録された。全ての患者がオルト・トリ−シクレン・ロを従来方法で２回の２８日間サイクルにわたり受容した。従来方法処置相後に、全ての患者がオルト・トリ−シクレン・ロを、８４日間のオルト・トリ−シクレン・ロを用いる処
置よりなる持続方法処置相で受容した。
【００１７】
従来方法処置相は下記の通りにして投与されるオルト・トリ−シクレン・ロの２回サイクルよりなっていた：１週間（７日間）にわたり毎日摂取される１８０μｇのＮＧＭ／２５μｇのＥＥ、その後の１週間（７日間）にわたり毎日摂取される２１５μｇのＮＧＭ／２５μｇのＥＥ、その後の１週間（７日間）にわたり毎日摂取される２５０μｇのＮＧＭ／２５μｇのＥＥ、その後の１週間（７日間）にわたり毎日摂取されるプラシーボ。
【００１８】
従来方法処置相後に、患者は下記の通りにして定義される持続的方法で与えられるオルト・トリ−シクレン・ロを受容した：１週間（７日間）にわたり毎日摂取される１８０μｇのＮＧＭ／２５μｇのＥＥ、その後の１週間（７日間）にわたり毎日摂取される２１５μｇのＮＧＭ／２５μｇのＥＥ、その後の１週間（７日間）にわたり毎日摂取される２５０μｇのＮＧＭ／２５μｇのＥＥ。この連続は合計８４日間にわたり３回以上繰り返された。
【００１９】
持続方法処置相後に、１週間（７日間）の無薬品期間が続いた。
【００２０】
患者は良好な健康状態で且つ月経後／月経前の１８〜４５才の女性であった。患者はステロイドホルモン療法に対する禁忌として普遍的に認められている疾患歴またはその存在がなかった。患者に投与前２８日間までにスクリーニング調査に関して身体検査、婦人科検査（乳房検査を含む）、医療歴、および生命徴候検査が行われた。さらに、形成異常症または悪性腫瘍の証拠を示さなかった直前の６ヶ月間以内にＰａｐスミアが行われた者以外は、スクリーニング調査前にＰａｐスミアが行われた。この試験に関する適格基準に合致した患者が調査２に戻り、それは彼女らの次回月経の予測開始前７日間（−７日から初日試験投薬が行われると定義される１日目）までスケジュールが決められていた。この調査時に、患者は生命徴候を検査され、（投薬の第一回薬用量の投与前７日以内に起きないために）妊娠試験が行われ、副作用が記録され、そして試験投薬および日記が記載された。患者は彼女らの次回月経初日に彼女らの試験投薬を開始するように指示された。尿妊娠試験は全ての患者に対して調査２、３、４および５において行われた。
【００２１】
患者は調査３のために５０〜５６日目の間に戻された。調査２からの全ての工程が繰り返された。さらに、患者は全部で４回の２８日間のダイアルパック（ｄｉａｌｐａｋｓ）並びに交代投薬用のバックアップダイアルパックを受容した。
【００２２】
患者は調査４のために８８〜９４日目の間に戻された。調査３からの全ての工程は繰り返された。（必要なら、患者は別のバックアップダイアルパックを受容した。）最終調査（調査５）は１４１〜１４７日目の間に行われた。全ての患者に身体検査、婦人科検査（乳房検査を含む）、および生命徴候検査が行われた。全ての使用しなかった試験投薬および患者日記が集められそして検討された。患者および主要研究者も全体的評価を完了した。
【００２３】
患者処置満足度および生活の質の質問が調査３および最終調査で行われた。
有効性評価
患者は日記を書いて出血データを記録した。パッド、タンポン、およびパンティーライナーの使用数が彼女らの日記カードに記録された。
【００２４】
患者にＳＦ１２およびＭＨＩ−５生活の質（ＱＯＬ）評価質問が行われた。ＳＦ１２は下記の領域：身体的機能、身体的役割、肉体的疼痛、全般的健康度、生命力、社会的機能、感情的役割、知的健康度、に関する点数が誘導される１２項目よりなっていた。ＭＨＩ−５は１つの領域である知的健康度に関する点数が誘導される５項目よりなっていた。患
者に、ホルモン避妊方法での数種の満足度の評価を含む確認された処置満足度質問も行われた。
【００２５】
試験を行う研究者および各患者が持続方法処置相の総合的評価を与えた。研究者および患者による最終評価に関する評価目盛りは、優秀、良好、普通または劣悪を包含する。
有効性基準
下記の定義が有効性基準の評価において使用された。
【００２６】
出血：１日当たり少なくとも１個のパッドまたはタンポンの衛生保護を必要とする膣出血。
【００２７】
しみつき程度の出血：衛生保護を必要としない膣出血（パンティーライナーの使用は許容可能である）。
【００２８】
出血日：出血が記録される日。
【００２９】
しみつき程度の出血日：しみつき程度の出血だけが記録される日。しみつき程度の出血および出血が同一日に起きる場合には、出血が主要事象でありそしてその日は出血日として記録すべきである。
【００３０】
無出血日：出血もしみつき程度の出血も記録されない日。
【００３１】
出血／しみつき程度の出血事象：無出血日により境界がつけられた１日もしくはそれ以上の連続出血またはしみつき程度の出血日のセット。
【００３２】
漏出性の出血および／またはしみつき程度の出血：前のサイクルの無薬品出血もしくはしみつき程度の出血のある連続的でないかまたは無薬品期間中の中断のない連続的でない試験薬品投与期間中の出血またはしみつき程度の出血。
【００３３】
１日目：試験投薬における第一日。
【００３４】
主要な有効性変数は、出血および／またはしみつき程度の出血日数並びに持続的方法の８４日間以内の指定された時間期間に関する出血日数である。特に、重要な終点は、３週および４週、６週および７週、並びに９週および１０週の間の出血／しみつき程度の出血比較である。患者が最高のプロゲスチン薬用量から最低までの降下を体験するであろう時期はこれらの週の間である。
安全性評価
オルト・トリ−シクレン・ロの安全性および耐性を測定するために下記の安全性評価が試験中に行われるであろう。
【００３５】
副作用（ＡＥ）：ＡＥは患者（または適宜患者の法的に認められた代表者）により試験の期間にわたり報告された。
【００３６】
尿妊娠試験：患者に試験投薬の初回服用量の投与前７日以内に尿妊娠試験が行われた。調査１後は、患者に各調査時に尿妊娠試験が行われた。
【００３７】
試験の終了時に持続している臨床的に有意な異常は解決するまで、または臨床的に安定な終点に達するまで、追跡された。
完了
患者が試験の１４７日目を終えた場合、患者は試験を完了したとみなされた。持続的方
法処置相の完了前にいずれかの理由のために試験から脱落した患者は完了したとみなされなかった。
試験結果
図１は持続方法処置相中の連続するサイクル間の移行時における漏出性の出血および／またはしみつき程度の出血日の平均数を示す。プロゲスチン薬用量における最大の変化が起きる、すなわち、ノルゲスチメートの薬用量が前のサイクルの第三週における１日当たり２５０μｇから次の連続サイクルの第一週における１日当たり１８０μｇに低下する場合がこれらの移行時である。当業者の理解によると、最も有意な量の出血および／またはしみつき程度の出血が起きるであろう連続するサイクル間に移行時がある。図１に表示されたデータは予期せぬことに、これがそうでないことを示している。漏出性の出血および／またはしみつき程度の出血日の平均数における有意な増加は持続方法処置相における第一回サイクルから第二回サイクルへの移行中にのみ起きた。持続方法処置相における第二回から第三回のサイクルへの移行中または第三回から第四回のサイクルへの移行中には、漏出性の出血および／またはしみつき程度の出血日の平均数における有意な増加は起きなかった。
【００３８】
図２は試験の１日目〜１４０日目に関する出血および／またはしみつき程度の出血のある患者の百分率を示す。図２中のデータは、従来方法処置相で投与された各サイクルの第三週に起きる漏出性の出血および／またはしみつき程度の出血における大きなスパイクが持続的方法処置相において投与されるサイクル間の移行中には存在しないことを示している。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、実施例１に記載された試験の持続方法処置相中の漏出性の出血および／またはしみつき程度の出血日の平均数を示す。
【図２】図２は、実施例１に記載された試験の１日目〜１４０日目に関する出血および／またはしみつき程度の出血のある患者の百分率を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
出産年令の女性にエストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを少なくとも４２連続日にわたり投与し、その後４〜８日間の無ホルモン期間をおく段階を含んでなる避妊方法であって、該エストロゲンおよびプロゲスチンを少なくとも２１日間の少なくとも２回のサイクルの連続に関して避妊有効１日薬用量で投与され、ここでエストロゲン薬用量が各サイクルを通して一定のままでありそしてプロゲスチン薬用量が各１日サイクルに関して三相で増加する方法。
【請求項２】
各サイクルに関してエストロゲンを２３〜２８μｇのエチニルエストラジオールに相当する１日薬用量で投与し、そしてプロゲスチンが第一相では０．０３〜０．２５ｍｇのノルゲスチメートに相当する１日薬用量で、引き続き第二相では０．１〜０．３５ｍｇのノルゲスチメートに相当する１日薬用量で、引き続き第三相では０．１５〜０．５０ｍｇのノルゲスチメートに相当する１日薬用量で投与する請求項１の方法。
【請求項３】
各相が等しい長さである請求項１の方法。
【請求項４】
エストロゲンおよびプロゲスチンを４回の２１日間サイクルの連続で中断なしのエストロゲンおよびプロゲスチンの合計８４日の投与期間にわたり投与する請求項２の方法。
【請求項５】
それぞれの２１日間サイクルに関して、
２５μｇのエチニルエストラジオールを毎日投与し、そして
０．１８０ｍｇのノルゲスチメートを７日間の第一相で毎日投与し、引き続き０．２１５ｍｇのノルゲスチメートを７日間の第二相で毎日投与し、引き続き０．２５０ｍｇのノルゲスチメートを７日間の第三相で毎日投与する
請求項４の方法。
【請求項１】
出産年令の女性にエストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを少なくとも４２連続日にわたり投与し、その後４〜８日間の無ホルモン期間をおく段階を含んでなる避妊方法であって、該エストロゲンおよびプロゲスチンを少なくとも２１日間の少なくとも２回のサイクルの連続に関して避妊有効１日薬用量で投与され、ここでエストロゲン薬用量が各サイクルを通して一定のままでありそしてプロゲスチン薬用量が各１日サイクルに関して三相で増加する方法。
【請求項２】
各サイクルに関してエストロゲンを２３〜２８μｇのエチニルエストラジオールに相当する１日薬用量で投与し、そしてプロゲスチンが第一相では０．０３〜０．２５ｍｇのノルゲスチメートに相当する１日薬用量で、引き続き第二相では０．１〜０．３５ｍｇのノルゲスチメートに相当する１日薬用量で、引き続き第三相では０．１５〜０．５０ｍｇのノルゲスチメートに相当する１日薬用量で投与する請求項１の方法。
【請求項３】
各相が等しい長さである請求項１の方法。
【請求項４】
エストロゲンおよびプロゲスチンを４回の２１日間サイクルの連続で中断なしのエストロゲンおよびプロゲスチンの合計８４日の投与期間にわたり投与する請求項２の方法。
【請求項５】
それぞれの２１日間サイクルに関して、
２５μｇのエチニルエストラジオールを毎日投与し、そして
０．１８０ｍｇのノルゲスチメートを７日間の第一相で毎日投与し、引き続き０．２１５ｍｇのノルゲスチメートを７日間の第二相で毎日投与し、引き続き０．２５０ｍｇのノルゲスチメートを７日間の第三相で毎日投与する
請求項４の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００７−５０７５３４（Ｐ２００７−５０７５３４Ａ）
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３４１８９（Ｐ２００６−５３４１８９）
【出願日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３２４９７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３２５５８
【国際公開日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３２４９７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３２５５８
【国際公開日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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