【課題】ＣＮＳ炎症、外傷性脳損傷、炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎としても知られる）、脳虚血、アテローム性動脈硬化症、敗血症、多発性硬化症および関節疾患、アルツハイマー病、および他の脳疾患を含む疾患を治療するために有用である、新規アポＥペプチド誘導体およびアポＥタンパク質導入ドメインコンジュゲートを提供する。
【解決手段】アポＥの残基１３３−１４９から成る切断ペプチドであるＣＯＧ１３３の類似体および誘導体。この切断アポＥペプチドは、ＣＯＧ１３３（ＬＲＶＲＬＡＳＨＬＲＫＬＲＫＲＬＬ）と呼ばれ、脳虚血または脳炎症の治療または軽減に有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
【表１】

【表２】

からなる群から選択される配列を含有する化合物。
【請求項２】
ペプチドＡｃ−ＡＳＨＬＲＫＬ−Ａｉｂ−ＫＲＬＬ−ＮＨ_２（配列番号６）。
【請求項３】
ペプチドＡｃ−ＡＳ−Ａｉｂ−ＬＲＫＬ−Ａｉｂ−ＫＲＬＬ−ＮＨ_２（配列番号７）
【請求項４】
請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
Ａｃ−ＡＳＨＬＲＫＬ−Ａｉｂ−ＫＲＬＬ−ＮＨ_２（配列番号６）を含む医薬組成物。
【請求項６】
Ａｃ−ＡＳ−Ａｉｂ−ＬＲＫＬ−Ａｉｂ−ＫＲＬＬ−ＮＨ_２（配列番号７）を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物または請求項２もしくは３に記載のペプチドをそれを必要とする対象に投与することによってＣＮＳ炎症、外傷性脳損傷、脳虚血、または脳浮腫を治療する方法。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物または請求項２もしくは３に記載のペプチドをそれを必要とする対象に投与することによってグリア活性化、ミクログリア活性化、または神経細胞死を軽減する方法。
【請求項９】
グリア細胞またはミクログリア細胞に結合する請求項１に記載の化合物または請求項２もしくは３に記載のペプチドをそれを必要とする対象に投与することによって、グルタミン酸興奮毒性またはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）曝露と関係した神経細胞死を軽減する方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物または請求項２もしくは３に記載のペプチドをそれを必要とする対象に投与することによって、アテローム性動脈硬化症を治療する、またはアテローム斑の形成を軽減する方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物または請求項２もしくは３に記載のペプチドをそれを必要とする対象に投与することによって細菌性敗血症の症状を治療、予防、または改善する方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物または請求項２もしくは３に記載のペプチドをそれを必要とする対象に投与することによって多発性硬化症の症状を治療、予防、または改善する方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物または請求項２もしくは３に記載のペプチドをそれを必要とする対象に投与することによって関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、または多関節性若年性関節リウマチを治療、予防、または改善する方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物または請求項２もしくは３に記載のペプチドをそれを必要とする対象に投与することによって炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、または潰瘍性結腸炎の症状を治療、予防、または改善する方法。
【請求項１５】
アポＥ類似体にコンジュゲートしたＰＴＤを含む化合物。
【請求項１６】
前記アポＥ類似体が残基１３３〜１４９からのアポＥの類似体である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記アポＥ類似体が
【表３】

【表４】

【表５】

からなる群から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
前記ＰＴＤコンジュゲートが
【表６】

からなる群から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ−ＬＲＶＲＬＡＳＨＬＲＫＬＲＫＲＬＬ（配列番号５７）である化合物。
【請求項２０】
請求項１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
前記方法が、請求項１５、１６、１７、１８、または１９に記載の化合物、または請求項２０に記載の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む、外傷性脳損傷を治療、予防、または改善する方法。
【請求項２２】
前記外傷性脳損傷がＣＮＳ炎症またはＣＮＳ浮腫である請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記外傷性脳損傷が前記対象において神経学的欠損を引き起こす請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療が神経学的回復を含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療が認知的機能の改善である請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
放射線の少なくとも１つの作用から、それを必要とする対象を保護するための方法であって、保護に必要な量のアポＥまたは少なくとも１つのアポＥ類似ペプチドを前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２７】
前記放射線が全身照射（ＴＢＩ）である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象が移植を受ける請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記移植が血液または骨髄移植である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記放射線が放射線療法である請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記放射線療法が癌の治療用である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が、脳腫瘍、頭部および頸部癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、皮膚癌、直腸癌、頸および子宮癌、リンパ腫、および肉腫からなる群から選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記投与が少なくとも１つのサイトカインの放射線誘発性産生を阻止、または軽減する、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記少なくとも１つのサイトカインが、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン−１アルファ（ＩＬ１α）、インターロイキン−１ベータ（ＩＬ１β）、およびインターロイキン−６（ＩＬ６）からなる群から選択される請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記投与が、放射線誘発性神経毒性を阻止、または軽減する請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
前記投与が、遅延性放射線誘発性脳壊死を阻止、または軽減する請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
前記投与が、放射線誘発性軟組織または血管損傷を阻止し、または軽減する請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】
前記軟組織損傷が、皮膚萎縮、放射線性膀胱炎（膀胱の炎症）、直腸炎（直腸および肛門の炎症）、および喉頭の損傷からなる群から選択される請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記投与が放射線誘発性口内乾燥を阻止し、または軽減する請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
前記口内乾燥が急性である請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記アポＥ類似ペプチドが、配列番号１−３４からなる群から選択される配列を含む請求項２６に記載の方法。
【請求項４２】
前記ペプチドが、配列番号１（ＣＯＧ１３３）の配列を含む請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ペプチドが、配列番号７（ＣＯＧ１４１０）の配列を含む請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記ペプチドがタンパク質導入ドメイン（ＰＴＤ）にコンジュゲートしている請求項２６に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＰＴＤが、ポリリシン、ポリアルギニン、およびβ−ホモリシンオリゴマーからなる群から選択される請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＰＴＤは、前記コンジュゲートペプチドに脳を標的とさせる請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＰＴＤは、配列番号５０−５６からなる群から選択される配列を含む請求項４６に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１１Ｃ】

【図１１Ｄ】

【図１１Ｅ】

【図１２】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１３Ｃ】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１４Ｃ】

【図１４Ｄ】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【公開番号】特開２０１１−２５６１９２（Ｐ２０１１−２５６１９２Ａ）
【公開日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−１６９７１９（Ｐ２０１１−１６９７１９）
【出願日】平成２３年８月３日（２０１１．８．３）
【分割の表示】特願２００７−５３０４２２（Ｐ２００７−５３０４２２）の分割
【原出願日】平成１７年９月２日（２００５．９．２）
【出願人】（５０４１１１４６２）コグノッシ，　インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】