改善された乾燥粉末薬物送達システム
呼吸を動力として動かすことができる乾燥粉末吸入器と、乾燥粉末製剤を送達するためのカートリッジとを含む、肺薬物送達システムが開示される。吸入器およびカートリッジは、内分泌疾患、例えば糖尿病および／または肥満を治療するために、例えばジケトピペラジンと、インスリンおよびグルカゴン様ペプチド１などのペプチドおよびタンパク質を含めた活性成分とを含む薬物送達製剤を備えることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ））の下、２００９年３月４日に出願された米国仮特許出願第６１／１５７，５０６号、２００９年７月２日に出願された第６１／２２２，８１０号および２００９年１１月４日に出願された米国仮特許出願第６１／２５８，１８４号であってこれら出願のそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれている出願の利益を主張するものである。
【０００２】
[0002]本発明の開示は、糖尿病および肥満などの疾患を治療するために肺管および肺循環に薬物を送達するための、乾燥粉末吸入器、カートリッジ、および医薬品組成物を含む乾燥粉末吸入システムに関する。
【０００３】
[0003]本明細書に引用される全ての参考文献とそれらの参考文献は、追加のまたは代替の詳細、特徴、および／または技術的背景の教示を目的として、適切な場合には、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００４】
[0004]活性成分を循環内に導入する疾患治療用の薬物送達システムは、非常に数が多く、経口、経皮、吸入、皮下、および静脈内投与を含む。吸入によって送達される薬物は、噴射剤により、空気中の大気圧に対して陽圧を使用して典型的には送達される。そのような薬物送達システムは、薬物を、エアロゾルとして、霧状にして、または気化させて送達する。最近になって、肺組織への薬物送達が、乾燥粉末吸入器により実現されてきた。乾燥粉末吸入器は、呼吸により活動化させることができまたは呼吸を動力として動かすことができ、担体中の薬物粒子を、空気流中に引き込まれ、患者によって吸入される微細な乾燥粉末に変換することによって、薬物を送達することができる。乾燥粉末吸入器を使用して送達された薬物は、もはや肺疾患の治療を目的とすることができるだけではなく、特定の薬物を、糖尿病および肥満を含めた多くの状態を治療するのに使用することもできる。
【０００５】
[0005]薬剤を肺に送達するのに使用される乾燥粉末吸入器は、通常、バルク供給される状態または例えば硬質ゼラチンカプセルまたはブリスターパックなどの単位用量区画に入れた各用量に計量された粉末製剤の用量システムを含有する。バルク容器は、吸入直前に粉末から単回用量を取り出すための、患者によって操作される測定システムを備えている。投薬を再現性には、薬物製剤が均一であること、およびその用量を、一貫性のある再現可能な結果が得られるように患者に送達できることが必要である。したがって、理想的には、投薬システムは、患者がその用量を服用するときに、吸気動作中に効果的に製剤の全てを完全に放出するように作動する。しかし、再現性のある投薬を実現することができる限り、完全な放出は必要ではない。粉末製剤の流動特性と、この点に関する長期にわたる物理的および機械的安定性は、単回単位用量区画の場合よりバルク容器の場合に極めて重要である。良好な防湿はブリスターなどの単位用量区画でより容易に実現することができるが、ブリスターの製造に使用される材料は薬物区画内に空気を流入させ、その後、製剤は、長期保存されると存続能を失う。さらに、吸入によって薬剤を送達するためにブリスターを使用する乾燥粉末吸入器は、ブリスターのフィルムの穿孔またはフィルムの剥離から生じる空気コンジット構成のばらつきによって肺への用量送達が不定になる可能性がある。
【０００６】
[0006]その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，３０５，９８６号および第７，４６４，７０６号に記載されているような乾燥粉末吸入器は、カプセル内の粉末製剤を解凝集することによって、吸気動作中に１次薬物粒子または適切な吸入噴流を発生させることができる。吸入中に吸入器のマウスピースから放出された微細な粉末の量は、例えば、粉末製剤中の微粒子間力と、これらの粒子が吸入に適したものになるように分離させる吸入器の効率とに大きく依存する。肺循環を介して薬物を送達することの利益は、非常に数多くあり、動脈循環内への迅速な流入、肝代謝による薬物分解の回避、使い易さ、即ちその他の投与経路による投与の不快感がないことを含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
[0007]肺送達用に開発された乾燥粉末吸入器の製品は、実用性の欠如および／または製造コストに起因して、今日まである程度の成果しかあげられなかった。従来技術の吸入器で観察された永続的な課題のいくつかには、機器の耐久性の欠如、粉末を送達するための噴射剤の使用、投薬の一貫性、設備の不便さ、不十分な解凝集、および／または患者の薬剤服用順守の欠如が含まれる。したがって、本発明者らは、一貫した粉末送達特性、不快感のない使い易さ、およびより良好な患者の薬剤服用順守を可能にすることができる個別的な吸入器構成を有する、吸入器の設計および製造の必要性を明らかにした。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
[0008]実施形態では、乾燥粉末吸入器、肺管に乾燥粉末製剤を迅速かつ効果的に送達するための乾燥粉末吸入器用カートリッジを含む、肺送達用の乾燥粉末吸入システムが本明細書に開示される。吸入システムの乾燥粉末製剤は、糖尿病および肥満を含めた疾患を治療するための活性剤を含む。粉末乾燥吸入器は、呼吸を動力として動かすことができ、コンパクトであり、再使用可能または使い捨て可能であり、様々な形状およびサイズを有し、乾燥粉末薬剤の効果的で迅速な送達のための空気流コンジット経路のシステムを含む。一実施形態では、吸入器は、カートリッジと共にまたはカートリッジなしで使用することができる、単位用量の再使用可能なまたは使い捨て可能な吸入器にすることができる。カートリッジなしでの使用とは、カートリッジが、例えば使用者による使用のために取り付けられているシステムとは対照的に、カートリッジ状の構造が吸入器と一体化しているシステムを指す。別の実施形態では、吸入器は、吸入器に取り付けられた単回単位用量カートリッジと共にまたは吸入器に組み込まれもしくは吸入器の一部として構造的に構成されたカートリッジ状構造と共に使用することができる、使い捨て可能なまたは再使用可能な多回用量吸入器にすることができる。
【０００９】
[0009]別の実施形態では、乾燥粉末吸入システムは、カートリッジを備えまたはカートリッジのない乾燥粉末吸入機器または吸入器と、肺送達用の活性成分を含む医薬品製剤とを含む。いくつかの実施形態では、送達は、肺深部（即ち、肺胞領域）に至り、これらの実施形態のいくつかでは、活性剤が肺循環内に吸収されて全身送達される。システムは、単位用量カートリッジを備えたまたは備えていない乾燥粉末吸入器と、例えばジケトピペラジンおよびインスリンおよびグルカゴン様ペプチド１を含めたペプチドやポリペプチド、タンパク質などの活性成分を含む薬物送達製剤とを含むこともできる。
【００１０】
[0010]一実施形態では、乾燥粉末吸入器は、筐体、可動部材、およびマウスピースを含み、この可動部材は、容器を粉末収容位置から投薬位置まで動かすように動作可能に構成されている。この実施形態およびその他の実施形態では、可動部材は、様々な機構により可動するスレッド、スライドトレイ、またはキャリッジにすることができる。
【００１１】
[0011]別の実施形態では、乾燥粉末吸入器は、開放位置と、閉鎖位置と、前記吸入器が開放位置から閉鎖位置に移動したときに収容位置から定量吐出、投薬、または用量送達位置へとカートリッジを受容し、保持し、および再構成するよう動作可能に構成された機構とを有するように、構造的に構成された筐体およびマウスピースを含む。このタイプの実施形態において、機構は、吸入器が開放されて使用済みのカートリッジが外されたとき、使用後に、投薬位置から収容位置にまで吸入器に取り付けられたカートリッジを再構成することもできる。一実施形態では、機構は、使用後に使い捨てまたは廃棄構成に、カートリッジを再構成することができる。そのような実施形態では、筐体は、ヒンジを含めた様々な機構によって、マウスピースに移動可能に取着されるよう構造的に構成される。収容位置から投薬位置まで、吸入器に取り付けられたカートリッジを受容し再構成するよう構成された機構は、例えば機器を開放構成から閉鎖することによって、吸入器の構成要素が動いたときに手動でまたは自動的に作動するように設計することができる。一実施形態では、カートリッジを再構成するための機構は、マウスピースに取着されかつ筐体に移動可能に取着されたスライドトレイまたはスレッドを含む。別の実施形態では、機構は、吸入器に載置されまたは適合され、例えば吸入機器のヒンジ内に一体的に載置された歯車付き機構を含む。さらに別の実施形態では、収容位置から投薬位置までカートリッジを受容し再構成するよう動作可能に構成された機構は、例えば筐体またはマウスピースの回転によりカートリッジを再構成することができるカムを含む。
【００１２】
[0012]代替の実施形態では、乾燥粉末吸入器は、粉末薬剤を保持するように構成された粉末容器を備えることができる、単回使用の単位用量使い捨て吸入器として作製することができ、吸入器は、第１の構成が収容構成であり第２の構成が定量吐出の投薬構成である、第１および第２の構成を有することができる。この実施形態では、吸入器は、粉末容器を再構成するための機構を備えても備えなくてもよい。後者の実施形態の態様によれば、容器は、使用者が直接再構成することができる。
【００１３】
[0013]さらに別の実施形態では、吸入器は、容器を受容するように構成された容器載置領域と、少なくとも２個の入口アパーチャおよび少なくとも１個の出口アパーチャを有するマウスピースとを含み、少なくとも２個の入口アパーチャのうちの１個の入口アパーチャは、容器領域に流体連絡しており、少なくとも２個の入口アパーチャのうちの１個は、容器領域を迂回するよう構成された流路を介して少なくとも１個の出口アパーチャに流体連絡している。
【００１４】
[0014]一実施形態では、吸入器は、使用者の唇または口に接触するための近位端および遠位端などの対向する端部を有し、マウスピースおよび薬剤容器を含み、このマウスピースは、上面および底面または下面を含む。マウスピースの下面は、封止または収容構成で容器を維持するよう比較的平らに構成された第１の領域と、第１の領域より隆起した第１の領域に隣接する第２の領域とを有する。この実施形態では、容器は、収容構成から投薬構成に移動可能であり、その逆も同様であり、投薬構成では、マウスピースの下面の第２の隆起領域と容器とが空気入口通路を形成しまたは画定して、周囲空気を容器の内部容積内に進入させ、または容器の内部を周囲空気に曝す。一実施形態では、マウスピースは、複数の開口、例えば入口ポート、出口ポート、および定量吐出または投薬位置で薬剤容器に連絡するための少なくとも１個のポートを有することができ、吸入器の底面側から延びかつ吸入器のマウスピースの中心に向かって突出するフランジを有する、一体的に取着されたパネルを有するように構成することができるが、これはトラックとして働き、マウスピース上に容器を支持し、それによって、容器がトラックに沿って収容位置から定量吐出または投薬位置へと移動しかつ望みに応じて収容位置に戻るようにすることができる。一実施形態では、薬剤容器は、マウスピースパネル上のフランジに適合するように、その最上縁から延びる羽根状の突起またはウィングレットと共に構成される。一実施形態では、薬剤容器は、収容位置から投薬位置まで、および投薬後には元の収容位置まで使用者が手動で動かすことができ、またはスレッド、スライドトレイ、もしくはキャリッジを用いて動かすことができる。
【００１５】
[0015]別の実施形態では、単回使用単位用量の使い捨て吸入器は、マウスピースに組み込まれかつ動作可能に構成されたスレッドを有するように構成することができる。この実施形態では、スレッド上のブリッジを薬剤容器の領域に接触させまたは載せることができ、その結果、マウスピースパネルのトラックに沿って収容位置から定量吐出または投薬位置まで容器を動かすことができる。この実施形態では、スレッドは、マウスピーストラック上で容器を動かすために手動で操作することができる。
【００１６】
[0016]一実施形態では、乾燥粉末吸入器は、１個または複数の空気入口と、１個または複数の空気出口とを含む。吸入器が閉鎖している場合、少なくとも１個の空気入口は、吸入器に進入する流れを可能にし、少なくとも１個の空気入口は、カートリッジ区画またはカートリッジの内部または吸入に適合させた容器に進入する流れを可能にする。一実施形態では、吸入器は、カートリッジ容器が投薬位置にある場合、カートリッジ配置領域およびカートリッジ入口ポートに連絡するように構造的に構成された開口を有する。カートリッジ内部に進入する流れは、出口または１個または複数の定量吐出ポートを通してカートリッジから出ることができ、または吸入器の容器に進入する流れは、定量吐出アパーチャの少なくとも１個を通して出て行くことができる。この実施形態では、１個または複数のカートリッジ入口ポートは、カートリッジの内部に進入する空気流の全てまたは一部が出口または１個または複数の定量吐出ポートに向けられるように、構造的に構成される。
【００１７】
[0017]薬剤容器は、空気流の方向を定めることができる２つの対向した相対的に曲線を成す面を有するように、構造的に構成される。この実施形態では、吸入中に空気入口に進入する流れは、定量吐出ポートの軸に対して比較的直角な軸を中心として、容器の内部で循環することができ、それによってこの流れは、カートリッジに収容された粉末薬剤を上昇させ、回転させ、効果的に流動化させることができる。この実施形態およびその他の実施形態では、空気コンジット内で流動化した粉末を、方向または速度を変化させることによって、即ち流れ経路の粒子の加速または減速によって、より微細な粉末粒子へとさらに解凝集することができる。ある実施形態では、例えば１個または複数の定量吐出ポート、マウスピースコンジット、および／またはその界面の角度および幾何形状を変化させることによって、加速または減速の変化を実現することができる。本明細書に記述される吸入器では、粒子が吸入器内を移動するときの粒子の流動化および加速のメカニズムとは、乾燥粉末製剤の解凝集および送達が達成される方法である。
【００１８】
[0018]特定の実施形態において、乾燥粉末製剤を解凝集し分散させるための方法は、容器に進入する流れによって開始され強化された１次容器領域内で回転させるステップ；容器から離れて定量吐出ポートを通る流れの中で粉末を迅速に加速するステップ；粉末が定量吐出ポートを出て行くときに方向または速度を変化させることによって、導入された粉末をさらに加速させるステップ；流れ勾配に捉えられた粉末粒子を剪断するステップであって、粒子の最上面の流れが粒子の底面の流れより速いステップ；マウスピースの空気コンジット内の断面積の増大により、流れを減速させるステップ；より高い圧力領域からより低い圧力領域に移動する粒子により、粒子内に閉じ込められた空気を膨張させるステップ、または流れ通路の任意の点で、粒子と流れコンジットとを衝突させるステップなどの、１つまたは複数のステップを含む。
【００１９】
[0019]別の実施形態では、乾燥粉末吸入器は、マウスピース；スレッド、スライドトレイ、またはキャリッジ；筐体、ヒンジ、およびスレッドまたはスライドトレイの移動を達成するよう構成された歯車機構を含み、マウスピースおよび筐体がヒンジによって移動可能に取着されている。
【００２０】
[0020]乾燥粉末吸入器と共に使用されるカートリッジは、吸入用の任意の乾燥意粉末薬剤を含有するように製造することができる。一実施形態では、カートリッジは、特定の乾燥粉末吸入器に適合可能になるように構造的に構成され、例えば吸入器が、並進運動または回転運動を可能にする機構を有する場合、共に使用される吸入器のサイズおよび形状に応じて任意のサイズおよび形状で作製することができる。一実施形態では、カートリッジは、このカートリッジが使用中固定されるように、例えば吸入器の整合斜縁部に対応してカートリッジの天板に斜縁部を有する定機構と共に構成することができる。一実施形態では、カートリッジは、容器および蓋またはカバーを含み、この容器は、蓋の表面に適合させることができ、蓋に対して移動可能にすることができ、または蓋は、容器上で移動可能にすることができ、その位置に応じて様々な構成を、例えば収容構成、投薬構成、または使用後の構成を実現することができる。あるいは、蓋は取り外し可能にすることができる。
【００２１】
[0021]例示的な実施形態は、エンクロージャ内への流れを可能にする少なくとも１個の入口アパーチャ；エンクロージャから出て行く流れを可能にする少なくとも１個の定量吐出アパーチャを有するように構成された、薬剤を保持するエンクロージャを含むことができ、この入口アパーチャは、流れの少なくとも一部を定量吐出アパーチャに向けるようにまたは圧力勾配に応答してエンクロージャ内の定量吐出アパーチャに近付く粒子に向けるように構成される。１個または複数の定量吐出アパーチャおよび吸気アパーチャは、それぞれ独立に、長円形、長方形、円形、三角形、四角形、および卵形などの形状を有することができ、互いに近接近させることができる。吸入中、投薬位置にある吸入器に適合させたカートリッジは、空気流をエンクロージャに進入させ、粉末と混合して薬剤を流動化させる。流動化した薬剤は、薬剤が定量吐出アパーチャを通して徐々にエンクロージャから出て行くようにエンクロージャ内を移動し、定量吐出アパーチャから出て行く流動化した薬剤は、エンクロージャ内から生じたものではない２次流れによって剪断され希釈される。一実施形態では、内部容積内の空気の流れが円形状に回転し、その結果、容器またはエンクロージャ内の粉末薬剤をまき上げ、かつ引き込まれた粉末粒子または粉末塊を容器の内部容積内で再循環するようになされ、粒子が容器の定量吐出ポートまたは吸入器入口ポートもしくは空気出口もしくは定量吐出アパーチャの１個もしくは複数から出て行く前に流れの混転を促進させ、再循環流は混転を引き起こすことができ、または内部容積内の空気の渦巻き流は、薬剤を解凝集するように作用する。一実施形態では、回転軸が重力に対してほぼ直角である。別の実施形態では、回転軸が重力に対してほぼ平行である。エンクロージャ内から生じたものではない２次流れは、薬剤を解凝集するようにさらに作用する。この実施形態では、圧力差は、使用者の吸気によって生成される。乾燥粉末吸入器用カートリッジは：薬剤を保持するように構成されたエンクロージャ；エンクロージャ内に流入させる少なくとも１個の入口ポートおよびエンクロージャから流出させる少なくとも１個の定量吐出ポートを含み、前記少なくとも１個の入口ポートは、少なくとも１個の入口ポートに進入する流れの少なくとも一部が、圧力差に応答してエンクロージャ内の少なくとも１個の定量吐出ポートに向かうように構成される。
【００２２】
[0022]吸入器用単位用量カートリッジは、実質的に平らなカートリッジ天板であって、構成が矢印状であり、１個または複数の入口アパーチャ、１個または複数の定量吐出アパーチャ、およびそれぞれがトラックを有している下向きに延びる２つの側面パネルを有する天板と；カートリッジ天板の側面パネルのトラックに移動可能に係合された容器であって、２つの比較的平らで平行な側面および比較的丸みを帯びた底面と内部容積を画定する内面とを備えた、比較的カップ様の形状を有するように構成されたチャンバを含む容器とを含み、前記容器は、カートリッジ天板と共に収容位置および投薬位置を実現するよう構成可能であり、吸入中に乾燥粉末吸入器と共に使用する場合、内部容積に進入する流れは、１個または複数の定量吐出アパーチャを通して流れが出て行く部分でおよび内部容積内で流れが回転し定量吐出アパーチャを通して出て行く前に内部容積内の粉末をまき上げる部分で、内部容積に進入するにつれて発散する。
【００２３】
[0023]一実施形態では、肺薬物送達用の吸入システムが提供され、この吸入システムは：筐体、入口および出口ポートを有するマウスピース、入口および出口ポートの間の空気コンジット、およびカートリッジを受容するように構造的に構成された開口を含む、乾燥粉末吸入器と；スレッドなどのカートリッジ載置機構と；乾燥粉末吸入器に適合するように構成されかつ吸入用の乾燥粉末薬剤が入っているカートリッジとを含み、カートリッジは、容器と、１個もしくは複数の入口ポートまたは１個もしくは複数の定量吐出ポートを有する蓋とを含み、使用中の乾燥粉末吸入器システムは、患者に送達される全流量に対し、前記カートリッジを通して所定の空気流平衡分布を有するものである。
【００２４】
[0024]本明細書で開示される実施形態では、乾燥粉末吸入器システムは、吸入器内に所定の物質流量バランスを含む。例えば、吸入器から患者へと出て行く全流量の約２０％から７０％の流量バランスは、定量吐出ポートによって送達されまたはカートリッジを通して通り抜け、一方、約３０％から８０％は、吸入器のその他のコンジットから発生する。さらに、迂回流またはカートリッジに進入せずカートリッジから出て行かない流れを、吸入器内のカートリッジの定量吐出ポートから出て行く流れと組み合わせて、流動化した粉末を希釈し、加速させ、最終的には解凝集することができ、その後、マウスピースから出すことができる。
【００２５】
[0025]本明細書に記述された実施形態では、乾燥粉末吸入器が、比較的剛性の空気コンジットまたは配管システムおよび高い流れ抵抗レベルを備えており、粉末薬剤の解凝集を最大限にし、送達を容易にする。したがって、粉末薬剤放出の有効性および一貫性は、反復使用後の吸入器から得られるが、それは吸入器が、依然として同じであり変化することができない空気コンジット幾何形状を備えているからである。いくつかの実施形態では、乾燥粉末薬剤は、約３秒未満で、一般には１秒未満で、吸入器から一貫した状態で定量吐出される。いくつかの実施形態では、吸入器システムは、高い抵抗値、例えば１分当たり約０．０６５から約０．２００（√ｋＰａ）／リットルを有することができる。したがって、このシステムでは、２から２０ｋＰａの間のピーク吸入圧力降下によって、結果的に１分当たり約７から７０リットルの間のピーク流量がもたらされる。これらの流量では、カートリッジ内容物の７５％超が、１から３０ｍｇの間の充填質量で定量吐出される。いくつかの実施形態では、これらの性能特性は、１回の吸入動作で最終使用者により実現され、その結果、９０％より高いカートリッジ定量吐出パーセンテージがもたらされる。ある実施形態では、吸入器およびカートリッジシステムは、患者に送達される粉末の連続流としてまたは１回もしくは複数回のパルスとして吸入器から粉末を放出することにより、単回用量を提供するよう構成される。
【００２６】
[0026]一実施形態では、乾燥粉末吸入器内で、吸入中に乾燥粉末製剤を効果的に解凝集する方法が提供される。この方法は、空気入口、マウスピースの空気コンジットと連絡する定量吐出ポートを有し、かつ製剤を収容しこの製剤を必要とする対象に製剤を送達する容器を含む、乾燥粉末吸入器を提供するステップと；吸入器に進入する空気流の約２０から約７０％が容器に進入しかつ容器から出て行くように、対象の吸気によって吸入器内に空気流を発生させるステップと；空気流を容器の入口に進入させ、定量吐出ポートに直角な軸で製剤を循環させ混転させて、流動化製剤が得られるように製剤を流動化するステップと；計測された量の流動化製剤を、定量吐出ポートを通してかつ空気コンジット内で加速させ、流動化製剤を含有する空気流を、対象に到達する前に吸入器のマウスピースの空気コンジット内で減速させるステップとを含むことができる。いくつかの特定の実施形態では、吸入器を通る全流量の２０％から６０％が用量送達中にカートリッジ内を通過する。
【００２７】
[0027]別の実施形態では、吸入用の乾燥粉末製剤を解凝集し定量吐出するための方法が提供され、この方法は、マウスピースと、少なくとも１個の入口ポートおよび少なくとも１個の定量吐出ポートを有しかつ乾燥粉末製剤が入っている容器とを含む乾燥粉末吸入器内で空気流を発生させるステップであって、前記容器は、少なくとも１個の入口ポートと少なくとも１個の定量吐出ポートとの間に空気通路を形成するものであり、入口ポートは、容器に進入する空気流の一部を少なくとも１個の定量吐出ポートに向けるものであるステップと；空気流によって、少なくとも１個の定量吐出ポートに実質的に直角な軸で容器内の粉末を混転させ、それによって、容器内の乾燥粉末薬剤をまき上げ混合させるようにして、空気流薬剤混合物を形成するステップと；少なくとも１個の定量吐出ポートを通して容器から出て行く空気流を加速させるステップとを含む。一実施形態では、吸入器のマウスピースは、流れを減速させ、吸入器内の粉末堆積を最小限に抑え、かつ患者への粉末の最大限の送達を促進させるため、徐々に拡大する断面を有するように構成される。一実施形態では、例えば、吸入器の口内配置領域の断面積は、約３ｃｍの近似長で約０．０５ｃｍ２から約０．２５ｃｍ２にすることができる。これらの寸法は、吸入器と共に使用される粉末のタイプと、吸入器それ自体の寸法とに依存する。
【００２８】
[0028]乾燥粉末吸入器用のカートリッジは：カートリッジ天板と、内部容積を画定する容器とを含み、このカートリッジ天板は、容器上を延びる下面を有し；前記下面は、前記容器に係合するように構成され、内部容積を収容する領域と、内部容積を周囲空気に曝す領域とを含む。
【００２９】
[0029]代替の実施形態では、乾燥粉末送達機器を通して粒子を送達するための方法が提供され、この方法は、粒子を閉じ込めるエンクロージャ、定量吐出アパーチャ、および吸気アパーチャを含む、粒子の収容および定量吐出のためのカートリッジを送達機器に挿入するステップであって、これらのエンクロージャ、定量吐出アパーチャ、および吸気アパーチャは、吸気が吸気アパーチャに進入するときに、粒子を分離させるため上述の解凝集の少なくとも１つの形態によって粒子が解凝集するようにかつ粒子が吸気の一部と共に定量吐出アパーチャを通して定量吐出されるように、向きが定められるステップと；定量吐出アパーチャに連絡する送達コンジット内に気体を同時に押し遣り、それによって吸気を吸気アパーチャに進入させ、粒子を解凝集させ、定量吐出アパーチャを通して吸気の一部と共に粒子を定量吐出させるステップと；機器、例えば吸入器のマウスピースの送達コンジット内に、粒子を送達するステップとを含む。本明細書に記述される実施形態では、粉末解凝集を達成するために、乾燥粉末吸入器を構造的に構成することができ、この吸入器には、粉末解凝集の１つまたは複数のゾーンを設けることができ、吸入動作中の解凝集のゾーンは、吸入器に進入する空気流による粉末の混転、粉末を含有する空気流の加速、粉末を含有する流れの減速、粉末粒子の剪断、粉末粒子に捕捉された空気の膨張、および／またはこれらの組合せを容易にすることができる。
【００３０】
[0030]別の実施形態では、吸入システムは、呼吸を動力として動かすことができる乾燥粉末吸入器と、薬剤が入っているカートリッジとを含み、この薬剤は、例えばジケトピペラジンおよび活性剤を含む組成物など、肺送達用の薬物製剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、活性剤は、ペプチドおよびタンパク質、例えばインスリン、グルカゴン様ペプチド１、オキシントモジュリン、ペプチドＹＹ、エキセンジン、副甲状腺ホルモン、およびこれらの類似体などを含む。本発明の吸入システムは、例えば、薬剤の局所送達または全身送達を必要とする状態を治療するための方法で使用することができ、例えば、糖尿病、前糖尿病状態、気道感染症、肺疾患、および肥満を治療するための方法で使用することができる。一実施形態では、吸入システムは、疾患または障害を治療するため吸入システムの構成要素をそれぞれ、少なくとも１種含んだキットを含む。
【００３１】
[0031]一実施形態では、対象の血流に製剤を効果的に送達する方法が提供され、この方法は、ジケトピペラジンを含む製剤が入っているカートリッジを含む吸入器を含んだ吸入システムを含み、この吸入システムは、約２．５μｍから１０μｍに及ぶ容量メジアン幾何学径（ＶＭＧＤ）を有するジケトピペラジンミクロ粒子を含む粉末噴流を、送達するものである。例示的な実施形態では、ミクロ粒子のＶＭＧＤは、約２μｍから約８μｍに及んでもよい。例示的な実施形態では、粉末粒子のＶＭＧＤは、３．５ｍｇから１０ｍｇに及ぶ粉末の充填質量の製剤の１回の吸入で、４μｍから約７μｍとすることができる。この実施形態およびその他の実施形態では、吸入システムは、カートリッジから乾燥粉末製剤の９０％超を送達する。
【００３２】
[0032]別の実施形態では、吸入器と、ジケトピペラジンミクロ粒子を含む全身循環に送達するための乾燥粉末製剤が入っているカートリッジとを含む吸入システムが提供され、ジケトピペラジンミクロ粒子は、１回の吸入で放出されるジケトピペラジンの１ｍｇ当たり１，３００ｎｇ・分／ｍＬから３，２００ｎｇ・分／ｍＬの間のＡＵＣ０〜２時間を有する血漿中濃度（曝露量）のジケトピペラジンを送達する。別の例示的な実施形態では、吸入器と、ジケトピペラジンミクロ粒子を含む全身循環に送達するための乾燥粉末製剤が入っているカートリッジとを含む吸入システムが提供され、ジケトピペラジンミクロ粒子は、１回の吸入で放出される粉末１ｍｇ当たり２，３００ｎｇ・分／ｍＬより高いＡＵＣ０〜∞を有する血漿中濃度のジケトピペラジンを送達する。そのような実施形態の態様では、ＤＫＰがＦＤＫＰである。この実施形態およびその他の実施形態では、ジケトピペラジンミクロ粒子は、肺機能試験により評価され、１秒間強制呼気容量（ＦＥＶ１）として測定される肺機能の低下を引き起こさない。ある実施形態では、対象のＦＤＫＰに関して測定される血漿曝露量を、１回の吸入で放出されたＦＤＫＰ粉末１ｍｇ当たり２，５００ｎｇ・分／ｍＬより高くすることができる。代替的な実施形態では、対象で測定されるＦＤＫＰの血漿曝露量、ＡＵＣ０〜∞は、１回の吸入で放出されたＦＤＫＰ粉末１ｍｇ当たり３，０００ｎｇ・分／ｍＬより高くすることができる。さらに別の実施形態では、対象のＦＤＫＰ ＡＵＣ０〜∞に関して測定された血漿曝露量は、ＦＤＫＰを含む乾燥粉末組成物の１回の吸入で放出されたＦＤＫＰ １ｍｇ当たり約５，５００ｎｇ・分／ｍＬ以下にすることができる。いくつかの実施形態では、記述される曝露量レベルは、個々の曝露量を表す。代替の実施形態では、記述される曝露量レベルは平均曝露量を表す。活性剤の量は、含量および曝露量も含め、代替として活性または質量の単位で表してもよい。
【００３３】
[0033]これらおよびその他の実施形態では、ミクロ粒子は活性剤をさらに含むことができる。特定の実施形態では、活性成分はインスリンである。別の例示的な実施形態では、吸入器と、インスリンを含有するジケトピペラジンミクロ粒子を含んだ全身循環に送達するための乾燥粉末製剤が入っているカートリッジとを含む、吸入システムが提供され、ジケトピペラジンミクロ粒子は、１回の吸入で放出される粉末製剤中のインスリン１単位当たり１６０μＵ・分／ｍＬより高いＡＵＣ０〜２時間である血漿中濃度（曝露量）のインスリンを送達する。この実施形態の態様では、吸入システムは、測定されたインスリンＡＵＣ０〜２時間が、１回の吸入で放出された粉末製剤中のインスリン１単位当たり約１００から１，０００μＵ・分／ｍＬに及ぶインスリン血漿中濃度または曝露量を送達し実現するように構成される。いくつかの実施形態では、記述される曝露量レベルは個々の曝露量を表す。代替の実施形態では、記述される曝露量レベルは平均曝露量を表す。
【００３４】
[0034]別の例示的な実施形態では、吸入器と、インスリンを含むジケトピペラジンミクロ粒子を含んだ全身循環に送達するための乾燥粉末製剤が入っているカートリッジとを含む、吸入システムが提供され、ジケトピペラジンミクロ粒子は、１回の吸入で放出された、充填されたインスリン１Ｕ当たり１００μＵ・分／ｍＬより高いＡＵＣ０〜４時間である血漿中濃度（曝露量）のインスリンを送達する。この実施形態の態様では、吸入システムは、インスリンおよびフマリルジケトピペラジンの製剤を患者に送達するように構成され、１回の吸入で放出されたインスリン充填用量１Ｕ当たり１００から２５０μＵ・分／ｍＬの範囲内で測定されたＡＵＣ０〜４時間を有するインスリンの血漿曝露量を実現する。これらの実施形態の態様では、ＡＵＣ０〜４時間は、１回の吸入で放出された充填済みインスリン１Ｕ当たり１１０、１２５、１５０、または１７５μＵ・分／ｍＬより高くすることができる。この実施形態およびその他の実施形態では、製剤のインスリン含量は、製剤の約１０から約２０％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００３５】
[0035]さらに別の例示的な実施形態では、吸入器と、インスリンを含有するジケトピペラジンミクロ粒子を含んだ全身循環に送達するための乾燥粉末製剤が入っているカートリッジとを含む、吸入システムが提供され、ジケトピペラジンミクロ粒子は、投与から３０分以内に、１回の吸入で放出された粉末１ｍｇ当たり１０μＵ／ｍＬを超えるＣｍａｘを有する血漿中濃度のインスリンを送達する。この実施形態の態様では、投与されたインスリン製剤は、１回の吸入でかつ投与後３０分以内に放出された粉末１ｍｇ当たり約１０から２０μＵ／ｍＬに及ぶＣｍａｘを生成する。この実施形態の別の態様では、インスリンＣｍａｘは、投与から２５、２０、または１５分以内に実現することができる。これらＣｍａｘの実施形態の代替例において、製剤の肺吸入後に実現されたＣｍａｘは、カートリッジに充填されたインスリン１Ｕ当たり３μＵ／ｍＬより高く、またはカートリッジ用量中のインスリン１Ｕ当たり３Ｕから６Ｕ、または４Ｕから６μＵ／ｍＬの範囲にある。
【００３６】
[0036]別の実施形態では：乾燥粉末吸入器と；ジケトピペラジンの複数の粉末粒子を含む乾燥粉末製剤とを含む吸入システムが提供され、この吸入システムは、ジケトピペラジンを対象の肺循環に送達するように構成され、前記ジケトピペラジンは、対象の血漿で測定して、１回の吸入で投与された乾燥粉末製剤中のジケトピペラジン含量１ｍｇ当たり２，３００ｎｇ・分／ｍＬより高い平均曝露量またはＡＵＣ０〜∞を有することができる。一実施形態では、吸入システムは、呼吸を動力として動かすことができる乾燥粉末吸入器に適合するよう構成されたカートリッジをさらに含む。この実施形態およびその他の実施形態では、製剤中のジケトピペラジンは、ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジン（ＦＤＫＰ）である。
【００３７】
[0037]ＦＤＫＰが製剤に使用される実施形態では、システムは、１時間未満のＴｍａｘで、ＦＤＫＰを全身循環に送達することができる。いくつかの実施形態では、ＦＤＫＰのＴ最大は、１回の吸入で、ＦＤＫＰの投与後１５または３０分未満にすることができる。このおよびその他の実施形態では、ＡＵＣは、０から２時間、０から４時間、または０から∞で測定される。
【００３８】
[0038]別の実施形態では、呼吸を動力として動かすことができる乾燥粉末吸入器と、複数のジケトピペラジン粒子を含んだ乾燥粉末製剤とを含む、吸入システムが提供され、吸入システムは、２μｍから８μｍに及ぶ容量メジアン幾何学径と４μｍ未満の幾何標準偏差とを有するジケトピペラジンミクロ粒子を含む粉末噴流を放出するように、動作可能に構成されている。
【００３９】
[0039]さらに別の実施形態では：呼吸を動力として動かすことができる乾燥粉末吸入器と、複数のジケトピペラジン粒子を含んだ乾燥粉末製剤とを含む、薬物を肺送達するための吸入システムが提供され、この吸入システムは、乾燥粉末製剤の９０％超を放出するように動作可能に構成され、３０分未満または２５分未満で溶解し、血液中に吸収されるジケトピペラジン粒子は、乾燥粉末製剤を１回吸入した後に、ピーク濃度のジケトピペラジンをもたらす。いくつかの実施形態では、このシステムは、１回の吸入で粉末粒子の９５％超を放出し、これらの粒子が循環内に吸収される。
【００４０】
[0040]一実施形態では：乾燥粉末吸入器と；インスリンを含む複数の乾燥粉末粒子を含んだ乾燥粉末製剤とを含む、吸入システムが提供され、この吸入システムは、対象の肺循環にインスリンを送達するように構成され、インスリンは、１回の吸入で投与された乾燥粉末製剤で放出されるインスリン１単位当たり１６０ｕＵ・分／ｍＬより高い平均ＡＵＣ０〜２時間を有する曝露量で、対象の血漿で測定することができる。
【００４１】
[0041]一実施形態では、吸入システム、乾燥粉末製剤は、経口吸入によって対象に投与され、この製剤は、対象の全身循環にインスリンを送達することができるインスリンの粉末粒子を含んでおり；インスリンのＣ最大は、１回の吸入で患者に投与してから３０分未満で測定される。
【００４２】
[0042]実施形態では：呼吸を動力として動かすことができる乾燥粉末吸入器と、複数のジケトピペラジン粒子を含んだ粉末製剤とを含む、吸入システムが提供され、この吸入システムは、２μｍから８μｍに及ぶ容量メジアン幾何学径と４μｍ未満の幾何標準偏差とを有するジケトピペラジンミクロ粒子を含む粉末噴流を放出するように、動作可能に構成される。
【００４３】
[0043]さらに別の実施形態では：呼吸を動力として動かすことができる乾燥粉末吸入器と、複数のジケトピペラジン粒子を含んだ粉末製剤とを含む、薬物を肺送達するための吸入システムが提供され、この吸入システムは、３０、２５、２０、または１５分以下で薬物のピーク濃度が得られるよう血液中に吸収される粉末粒子を放出するように、動作可能に構成される。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】[0044]吸入システムで使用される吸入器の例示的な実施形態を示す図であり、閉鎖構成にある吸入器の等角図を示す。
【図２】[0045]図１の吸入器の側面を示す図である。
【図３】[0045]図１の吸入器の上面を示す図である。
【図４】[0045]図１の吸入器の底面を示す図である。
【図５】[0045]図１の吸入器の近位図である。
【図６】[0045]図１の吸入器の遠位図である。
【図７】[0046]対応するカートリッジおよびマウスピースカバーを示す、開放構成にある図１の吸入器を含む吸入システムの実施形態の斜視図である。
【図８】[0047]図６の吸入器の等角図であって、カートリッジが中間縦軸を通る断面でホルダに取り付けられている開放構成にあり、したがってカートリッジがカートリッジホルダに取り付けられかつ収容構成にある状態を示す図である。
【図９】[0047]吸入器が閉鎖構成にあり、かつカートリッジが投薬構成にある状態を示す図である。
【図１０】[0048]乾燥粉末吸入システムの代替の実施形態の斜視図であって、吸入器が開放構成で示されており、吸入器に取り付けることができる対応するカートリッジのタイプおよび向きを示す図である。
【図１１】[0049]開放構成にある、図１０の乾燥粉末吸入器の等角図である。
【図１２】[0050]吸入器の構成部品を示す、図４８の吸入器の実施形態の分解立体図である。
【図１３】[0051]開放構成にあり、かつ吸入器に取り付けられたカートリッジを示す、図１０の吸入器の斜視図である。
【図１４】[0052]図１２に示される吸入器の中間縦断面を示し、収容構成にあり、かつスレッドとこのスレッドに接触している歯車機構とに接触しているカートリッジ容器を示す図である。
【図１５】[0053]閉鎖構成にあり、かつホルダ内にカートリッジを有する、図１０の吸入器の斜視図である。
【図１６】[0054]投薬構成にあるカートリッジ容器と、この容器内を通して確立された空気流経路とを示す、図５３に示される吸入器の中間縦断面を示す図である。
【図１７】[0055]図１の吸入器で使用されるカートリッジの実施形態の斜視図であって、収容構成にあるカートリッジを示す図である。
【図１８】[0056]カートリッジ天板表面の構成要素構造を示す、図１７のカートリッジの実施形態の平面図である。
【図１９】[0057]カートリッジの下面の構成要素構造を示す、図１７のカートリッジの実施形態の底面図である。
【図２０】[0058]中間縦断面で示され、かつ収容構成にある、図１７のカートリッジの実施形態の斜視図である。
【図２１】[0059]中間縦断面で示され、かつ投薬構成にある、図１７のカートリッジの実施形態の斜視図である。
【図２２】[0060]収容構成にあるカートリッジの、代替の実施形態を示す斜視図である。
【図２３】[0061]図２２に示されるカートリッジの実施形態を、平面図で示す図である。
【図２４】[0061]図２２に示されるカートリッジの実施形態を、底面図で示す図である。
【図２５】[0061]図２２に示されるカートリッジの実施形態を、近位図で示す図である。
【図２６】[0061]図２２に示されるカートリッジの実施形態を、遠位図で示す図である。
【図２７】[0061]図２２に示されるカートリッジの実施形態を、側面図で示す図である。
【図２８】[0062]投薬構成にある、図２２に示されるカートリッジの実施形態の斜視図である。
【図２９】[0063]図２２のカートリッジの実施形態の、縦軸に沿った断面を示す図である。
【図３０】[0063]図２８のカートリッジの実施形態の、縦軸に沿った断面を示す図である。
【図３１】[0064]矢印によって示される、乾燥粉末吸入器の粉末収容領域内での流れの動きの概略図である。
【図３２】[0065]矢印によって示される、吸入器内を通る流れ経路および流れ方向を示す、乾燥粉末吸入器の実施形態の概略図である。
【図３３】[0066]吸入器の流れ抵抗の例示的な実施形態に関する、ベルヌーイの法則に基づいた、流れおよび圧力の関係を示す測定値のグラフである。
【図３４】[0067]吸入器と、インスリンおよびフマリルジケトピペラジン粒子を含む吸入用の乾燥粉末製剤が入っているカートリッジとを使用した、レーザ回折装置で得られた粒度分布を示す図である。
【図３５】[0068]実施例の吸入システム（ＤＰＩ ２）およびＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）（ＭＴＣ）に関して行った全ての試験の平均から得られたデータのグラフ表示であり、異なるカートリッジ粉末含量からの、吸入システムから放出された粒子の累積幾何粒度分布を示す図である。
【図３６】[0069]粉末製剤を用いずに（曲線Ａ）および粉末製剤を用いた（曲線Ｂ）、吸入モニタリングシステムによるおよび例示的な吸入システムで対象によって行われた、吸入記録のグラフである。
【図３７】[0070]ＦＤＫＰミクロ粒子を含有する乾燥粉末製剤の吸入後６時間にわたる、図３６の場合と同じ対象から採取したサンプルからの、血漿中のＦＤＫＰの濃度のグラフである。
【図３８】[0071]用量群による、経時的なインスリン濃度のグラフである。
【図３９】[0072]用量群による、経時的なＦＤＫＰ濃度のグラフである。
【図４０】[0073]試験における各個体のグルコース変動のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
[0074]本明細書に開示される実施形態では、乾燥粉末吸入器と、乾燥粉末吸入器用カートリッジと、肺吸入を介して患者に薬学的薬剤を送達するための吸入システムとが開示される。一実施形態では、吸入システムは、呼吸を動力として動かすことができる乾燥粉末吸入器と、医薬品として活性な物質または活性成分および医薬品として許容される担体を含む医薬品製剤が入っているカートリッジとを含む。乾燥粉末吸入器は、様々な形状およびサイズで提供され、再使用可能にまたは単回使用にすることができ、使い易くすることができ、製造が安価であり、プラスチックまたはその他の許容される材料を使用した簡単なステップで大量に生産することができる。完成したシステムに加え、吸入器、充填済みカートリッジ、および空のカートリッジが、本明細書に開示される別の実施形態を構成する。本発明の吸入システムは、任意のタイプの乾燥粉末と使用できるように、設計することができる。一実施形態では、乾燥粉末は、最適な解凝集条件を必要とする比較的凝集力の高い粉末である。一実施形態では、吸入システムは、再使用可能で小型の、呼吸を動力として動かすことができる吸入器を、予め計量された用量の乾燥粉末製剤が入っている単回使用のカートリッジと組み合わせて提供する。
【００４６】
[0075]全身循環への医薬品製剤の効果的で一貫した送達のための方法も開示される。
[0076]本明細書で使用される「単位用量吸入器」という用語は、乾燥粉末製剤の１個の容器を受容するように適合され、かつ容器から使用者に吸入によって単回用量の乾燥粉末製剤が送達される吸入器を指す。ある場合には、指定された投薬を使用者に行うのに、多数の単位用量が必要になることを理解すべきである。
【００４７】
[0077]本明細書で使用される「多回用量吸入器」という用語は、複数の容器を有する吸入器を指し、各容器は予め計量された用量の乾燥粉末薬剤を含んでおり、この吸入器は、単回用量の薬剤粉末を常に吸入によって送達する。
【００４８】
[0078]本明細書で使用される「容器」は、乾燥粉末製剤を保持しまたは入れるように構成されたエンクロージャ、粉末含有エンクロージャであり、蓋付きのまたは蓋なしの構造にすることができる。
【００４９】
[0079]本明細書で使用される「粉末塊」は、粉末粒子の凝集、または幅、直径、および長さなど不規則な幾何形状を有する凝集体を指す。
[0080]本明細書で使用される「ミクロ粒子」という用語は、正確な外部または内部構造とは無関係に、約０．５から約１０００μｍの直径を有する粒子を指す。しかし、１０μｍ未満の４種の肺送達ミクロ粒子が一般に望まれ、特に、直径が約５．８μｍ未満の平均粒度であるものが望まれる。
【００５０】
[0081]本明細書で使用される「単位用量」は、吸入用の予め計量された乾燥粉末製剤を指す。あるいは、単位用量は、計量された単回量として吸入により送達することができる製剤を多回用量分有する１個の容器にすることができる。単位用量のカートリッジ／容器は、単回用量を含有する。あるいはこのカートリッジ／容器は、単回用量がそれぞれ入っている、多数の個々に接触可能な区画を含むことができる。
【００５１】
[0082]本明細書で使用される「約」という用語は、ある値が、この値を決定するのに用いられる機器または方法に関する誤差の標準偏差を含むことを示すのに使用される。
[0083]本発明の機器は、いくつかの方法によって製造することができるが、一実施形態では、吸入器およびカートリッジは、例えば射出成型技法、熱形成により、ポリプロピレン、環状オレフィンコポリマー、ナイロン、およびその他の適合性あるポリマーなどを含めた様々なタイプのプラスチック材料を使用して作製される。ある実施形態では、乾燥粉末吸入器は、個々の構成部品のトップダウンアセンブリを使用して組み立てることができる。いくつかの実施形態で、吸入器は、寸法が約２．５４ｃｍ（約１インチ）から約１２．７ｃｍ（約５インチ）などのコンパクトなサイズで提供され、一般に幅および高さは、機器の長さより短い。ある実施形態では、吸入器は、比較的長方形の本体、円筒形、楕円形、管状、四角形、長円形、および円形を含めた様々な形状で提供される。
【００５２】
[0084]本明細書に記述され具体化される実施形態では、吸入システムが吸入器、カートリッジ、および乾燥粉末製剤を含み、この吸入器は、空気などの気体を吸入器に進入させるため、少なくとも１つの比較的剛性の流れコンジット経路を使用することによって、乾燥粉末製剤が効果的に流動化し、解凝集し、またはエアロゾル化するようにカートリッジと共に構成される。例えば吸入器は、乾燥粉末が入っているカートリッジに進入しかつこのカートリッジから出て行くための第１の空気／気体経路と、カートリッジから出て行く第１の空気流経路と合流することができる第２の空気経路とを備える。流れコンジットは、例えば、吸入器の構成に応じて様々な形状およびサイズを有することができる。
【００５３】
[0085]本明細書で具体化される実施形態では、各吸入器を、適切なカートリッジと共に使用することができる。しかし吸入システムは、吸入器およびカートリッジが互いに対応するように設計されている場合に、より効率的に機能することができる。例えば、吸入器のカートリッジ載置領域は、特定のカートリッジのみ収納するように設計することができ、したがってカートッジと吸入器との開口の構造的構成は、例えば、使用者のための安全性パラメータとして支援することができるキーイング領域または面として、互いに一致しまたは適合する。対応する吸入器およびカートリッジの例を、本明細書では下記に、カートリッジ１７０と共に使用することができる吸入器３０２、およびカートリッジ１５０と共に使用することができる吸入器９００として示す。これらの吸入器およびカートリッジは、追加のまたは代替の詳細、特徴、および／または技術的背景の教示のために、必要に応じて、参照によりその開示全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第１２／４８４，１２５号；第１２／４８４，１２９号、および第１２／４８４，１３７号に開示されている。
【００５４】
[0086]乾燥粉末吸入器の実施形態を図１〜９に例示する。この実施形態において、乾燥粉末吸入器は２つの構成を有し、即ち閉鎖構成が図１から６までおよび９に示されており、開放構成が図７および８に示されている。開放構成の乾燥粉末吸入器３０２は、吸入用の薬剤が入っているカートリッジの設置または除去が可能である。図１〜６は、閉鎖構成の吸入器３０２を様々な視点から見た状態を示し、この吸入器は比較的長方形の本体を有するもので、筐体３２０と、本体の上方にありかつ本体から外向きに延びるマウスピース３３０を含む。マウスピース３３０の一部は、使用者との接触のために末端に向かってテーパ状になっており、開口３３５を有している。吸入器３０２は、歯車機構３６３およびスレッドも含む。吸入器３０２は、トップダウンアセンブリの手法で例えば４個の部品を使用して、製造することができる。マウスピース３３０は、吸入器の縦軸に沿って走るように構成された空気コンジット３４０をさらに含み、口内配置部分３１２と、空気入口３１０と、空気コンジットの縦軸に対してその表面角度を有するように構成されまたは勾配が付された空気出口３３５と、筐体からもしくは使用中に吸入器に設置されたカートリッジから空気コンジット３４０に空気流を進入させるために、筐体３２０および／または筐体３２０に設置されたカートリッジと流体連絡するカートリッジポート開口３５５とを有する。図１は、筐体３２０とマウスピース３３０のカバー部３０８とにより形成された吸入器３００よりも、より細長い本体３０５であって、筐体３２０上に延びかつロック機構３１２によって、例えば突起によって筐体３２０に係合する本体３０５を有する、閉鎖位置にある吸入器３０２を、等角図で示す。図２〜６は、図１の吸入器の側面、平面、底面、近位面、および遠位面をそれぞれ示す。これらの図に示されるように、吸入器３０２は、口内配置セクション３１２と、図７に示される少なくとも１つの位置で筐体３２０に取着することができるカバー３０８として構成された延長部分とを有するマウスピース３３０を含む。マウスピース３３０は、ヒンジ機構３６３によって、ある角度の付いた方向に、使用者の手から、近位位置から開放するように旋回することができる。この実施形態では、吸入器３０２は、筐体３２０に対して吸入器またはマウスピース３３０を開放するためにヒンジ内に一体化された、図８に示される歯車機構３６３を有するようにも構成される。
【００５５】
[0087]歯車機構、またはスレッド３１７の一部であるラック３１９およびピニオン３６３は、ヒンジ機構の一部としてマウスピースと共に構成され、それによって筐体３２０に係合するが、この筐体は、スレッド３１７を収納するように構成することもできる。この実施形態では、スレッド３１７は、個別の部分として構成され、ヒンジ機構上に構成された歯車に係合するラックとして構成された部分を有する。ヒンジ機構３６３は、マウスピース３３０を開放またはカートリッジ装填構成に、および閉鎖構成に、またはある角度の付いた方向にある吸入器３０２の位置へと移動させる。吸入器３００、３０２の歯車機構３６３は、吸入器がマウスピース３３０の動きによって開放しまたは閉鎖するよう動作する場合、筐体３２０内のスレッド３１７の並行移動が可能になるようにスレッドを作動させることができ、このスレッド３１７は、歯車機構３６３の一部としてラック３１９と一体的に構成されている。カートリッジと共に使用する際、吸入器の歯車機構３６３は、カートリッジが吸入器収納または載置領域に設置された後のカートリッジ収容構成から吸入器が閉鎖したときの投薬構成へと、吸入器の閉鎖中にスレッド３１７を移動させることにより、カートリッジを再構成することができる。カートリッジ１７０による吸入後の開放吸入器構成、または、対象が乾燥粉末製剤の投薬を実現した後の使い捨て構成への、マウスピース３３０の動き。本明細書に例示される実施形態では、ヒンジおよび歯車機構は吸入器の遠位端に設けられるが、吸入器が開放し閉鎖することによりクラム状構成としてカートリッジが装填されまたは取り外されるように、その他の構成を提供することができる。
【００５６】
[0088]図１に示されるようにかつ使用中、空気流は、空気入口３１０を通して吸入器に進入し、同時に空気コンジット３４０内に進入し、それが空気入口３５５を通してカートリッジ１７０を通過する。１つの例示的な実施形態では、入口ポート３５５から出口ポート３３５に延びるマウスピース３３０の空気コンジット３４０の内部容積は、約０．２ｃｍ３より大きい。その他の例示的な実施形態では、内部容積は約０．３ｃｍ３、または約０．３ｃｍ３、または約０．４ｃｍ３、または約０．５ｃｍ３である。別の例示的な実施形態では、マウスピースのこの内部容積は、０．２ｃｍ３より大きく、マウスピース３３０の内部容積である。例示的な実施形態では、マウスピースの内部容積は０．２から６．５ｃｍ３に及ぶ。カートリッジ容器１７５内に入っている粉末は、流動化されまたは空気流中に引き込まれて、粉末分の混転を通してカートリッジに進入する。次いで流動化した粉末は、定量吐出ポート１７３、１２７を通してマウスピースの空気コンジット３４０内に徐々に出て行き、さらに解凝集し、空気入口３１０に進入する空気流で希釈され、その後、出口ポート３３５から出て行く。
【００５７】
[0089]一実施形態では、筐体３２０は、１個または複数の構成部品、例えば上部３１６および底部３１８を含む。上部および底部は、密封状態で互いに適合するよう構成され、スレッド３１７およびヒンジおよび／または歯車機構３６３を収納するエンクロージャを形成する。筐体３２０は、空気流を筐体の内部に進入させる１個または複数の開口３０９と、吸入器３０２の閉鎖位置でマウスピースのカバー部分３０８を係合し固定させる突起または止め輪などのロック機構３１３とを有するようにも構成される。筐体３２０は、吸入器内で使用されるカートリッジのタイプに対応するよう構成されたカートリッジホルダまたはカートリッジ載置領域３１５を有するようにも構成される。この実施形態では、カートリッジ配置領域またはホルダは、筐体３２０の上部にある開口であり、この開口によって、カートリッジが吸入器３０２に設置されたときにカートリッジの底部または容器をスレッド３１７上に置くことも可能になる。筐体は、カートリッジを装填しまたは取り外すために吸入器が開放されるようこの吸入器をしっかりと確実に把持するために、吸入器の使用者を支援するよう構成された把持領域３０４、３０７をさらに含むことができる。筐体３２０は、空気チャネルまたはコンジットを画定するよう構成されたフランジをさらに含むことができ、例えば、吸入器の空気入口３１０に空気流を向け、および吸入器内に位置決めされたカートリッジ空気コンジットのカートリッジ空気入口に空気流を向けるようにも構成された２つの並行なフランジ３０３をさらに含むことができる。フランジ３１０は、使用者が吸入器３０２の入口ポート３１０を塞がないようにも構成される。
【００５８】
[0090]図７は、マウスピースのカバー、例えばキャップ３４２と、カートリッジ載置領域に対応するようにかつ使用のためカートリッジホルダ３１５にカートリッジを設置することが可能になるように構成されたカートリッジ１７０とを有する、開放構成の図１の吸入器の等角図を示す。一実施形態では、収容位置からのカートリッジの再構成は、製造後に提供されるように、カートリッジをカートリッジホルダ３１５に設置した後に実現することができ、これは筐体３２０内にかつ吸入器に適合するように構成されるものであり、したがってカートリッジは、吸入器内で適正な向きを有するようになり、ただ１つの手法または向きで挿入しまたは設置することのみできるようになる。例えばカートリッジ１７０は、吸入器の筐体、例えば吸入器載置領域に構成されたロック機構と一致するロック機構３０１と共に構成することができ、またはホルダは、カートリッジの、例えば吸入器に設置されるカートリッジ１７０の、斜縁部１８０に対応可能な斜縁部３０１を含むことができる。この実施形態では、斜縁部は、スレッド３１７の移動中にカートリッジがホルダ３１５から抜け出すのを防止するロック機構を形成する。
【００５９】
[0091]図８および９に示される、ある特定の実施形態では、カートリッジの蓋が斜縁部と共に構成され、したがって蓋は、使用中に筐体載置領域に固定されたままになり、この載置領域は、整合斜縁部を有している。図８および９は、吸入器３０２が、使用者に投薬する準備ができたとき、閉鎖状態の吸入器構成でまたはカートリッジの定量吐出もしくは投薬位置もしくは構成で、（１個または複数の）定量吐出ポートを有するよう構成されたカートリッジ天板の下面の下に容器が位置合わせされるよう、カートリッジ天板の下で滑動可能なカートリッジ１７０のカートリッジ容器１７５の動きを実現するために、スレッド３１７と共に構成されたラック機構３１９も示す。投薬構成において、空気入口ポートは、カートリッジ天板と容器のリムとの境界によって形成されるが、それはカートリッジ天板の下面が収容下面に対して隆起しているからである。この構成では、空気コンジットは、空気入口、周囲空気に曝されているカートリッジの内部容積、およびカートリッジ天板の開口もしくはカートリッジ天板の定量吐出ポートにより、カートリッジを通して画定され、この空気コンジットは、マウスピースの空気コンジット３４０に流体連絡している。
【００６０】
[0092]吸入器３０２は、マウスピースの口内配置部分を保護するために、マウスピースキャップ３４２をさらに含むことができる。図８は、図１の吸入器を、中間縦軸を通した断面で示し、カートリッジはカートリッジホルダに設置されておりかつ開放構成にあり、図９では閉鎖構成にあって、カートリッジの定量吐出または投薬構成にある。
【００６１】
[0093]図８は、ホルダまたは載置領域３１５に設置されたカートリッジ３５０の位置を示し、互いに対する吸入器３０２およびカートリッジ１７０の内部区画部分を示し、定量吐出３２７を有するボス３２６；歯車機構３６０、３６３、および閉鎖構成で機器を維持するのを支援するスナップ３８０を含んでいる。
【００６２】
[0094]図１０〜１６は、吸入システムの乾燥粉末吸入器の、さらに別の実施形態を示す。図１０は、図１〜９に示される吸入器３０２と同様に構造的に構成された、開放構成の吸入器９００を示す。吸入器９００は、マウスピース９３０が筐体サブアセンブリ９２０に対して旋回するように、ヒンジによって互いに取着されたマウスピース９３０と筐体サブアセンブリ９２０とを含む。マウスピース９３０は、筐体９２０より広い、一体的に形成された側面パネル９３２をさらに含み、このパネルが筐体の突起９０５に係合して、吸入器９００の閉鎖構成を実現する。マウスピース９３０は、空気入口９１０、空気出口９３５；使用者の唇または口に接触するために空気入口９１０から空気出口９３５に延びる空気流コンジット９４０、および吸入器の空気流コンジット９４０に連絡する床または底面にあるアパーチャ９５５をさらに含む。図１２は、吸入器９００を分解立体図で示し、マウスピース９３０および筐体サブアセンブリ９２０を含めた吸入器の構成部品を示している。図１２に示されるように、マウスピースは単一構成要素として構成され、筐体９２０に連結するための歯または歯車９１３と共に構成されたバー、シリンダ、またはチューブ９１１をさらに含み、したがって、ある角度をなす向きでの筐体９２０に対するマウスピース９３０の動きは、機器の閉鎖を実現するようになる。空気流をマウスピースの空気入口９１０に向けることができる空気チャネル９１２を、筐体に設けることができる。空気チャネル９１２は、使用中に、チャネル上に置かれた使用者の指が空気コンジット９４０への空気流を制限しまたは塞ぐことができないように構成される。
【００６３】
[0095]図１２は、エンクロージャを作製するよう製造された２個の部品を含み、かつカートリッジ配置または載置領域９０８と、吸入器が閉鎖構成にあるときに空気入口を画定するよう構成された切欠き９１８とを有する上部を含む、筐体サブアセンブリ９２０を示す。図１２は、エンクロージャとしての筐体９２０を示し、製造を容易にするために２個の構成部品をさらに含んでいるが、より少なくまたはより多くの部品を使用することができる。形成される筐体の底部には開口がなく、トレイ９２２を含み、上部またはカバー９２５に接続されて、エンクロージャまたは筐体９２０を形成する。トレイ９２２は、マウスピース９３０と共にヒンジを形成する際に、バー、シリンダ、またはチューブ９１１を収納するその近位端付近に構成された切欠き９１４と共に構成される。トレイ９２２は、スレッド９１７も収納する。スレッド９１７は、トレイ９２２内で移動可能になるよう構成され、カートリッジ受容領域９２１と、マウスピース９３０の歯または歯車９１３と係合するための開口９１５を有するアーム状構造とを有し、したがって使用のために機器が閉鎖している場合、筐体９２０に対するマウスピース９３０の動きによってスレッドが近位方向に移動し、その結果スレッドは、吸入器ホルダまたは載置領域９０８に据えられたカートリッジ容器に接するようになり、容器を収容位置から投薬位置に転位させることができる。この実施形態では、カートリッジホルダ９０８に据えられたカートリッジは、吸入器または使用者の近位端に面して、投薬構成において空気入口開口を有する。筐体カバー９２５は、例えば、固定機構として底面のへりから延びる突起９２６を有することによって、トレイ９２２に確実に取着できるように構成される。図１２は、吸入器の載置領域に設置される、収容構成にあるカートリッジ１５０の位置および向きを示す、開放構成の吸入器９００を示ししている。図１３は、収容構成にあるカートリッジホルダにカートリッジ１５０が据えられた、開放構成にある吸入器９００をさらに示す。図１４は、図１３の吸入器の中間縦断面を示し、カートリッジ容器１５１の収容構成でのスレッド９１７に対する歯車９１３の位置を示しており、スレッド９１７に接している。この実施形態では、容器１５１は、カートリッジ天板１５６に対して移動する。吸入器９００を閉鎖すると（図１５）、およびマウスピース９３０が閉鎖構成を実現するよう動くにつれ、スレッド９１７は、投薬構成が実現されるまで容器１５１を押し、マウスピースのアパーチャ９５５はカートリッジのボス１２６上を滑り、その結果、定量吐出ポート１２７は、マウスピースのコンジット９４０に連絡するようになり、空気流経路は、空気入口アパーチャ９１８、カートリッジ空気入口９１９、および空気コンジット９４０の定量吐出ポート１２７を通して投薬のために確立される。図１６に示されるように、マウスピース９３０は、したがって空気コンジット９４０は、ほぼ中間から遠位端にわたり比較的テーパ状の砂時計の形をした構成を有する。この実施形態では、スレッド９１７は、吸入器が使用後に開放されたとき、スレッドが収容構成に向けてカートリッジを再構成できないように構成される。この実施形態のいくつかの変形例では、使用される粉末薬剤に応じてカートリッジを再構成することが可能でありまたは望ましいと考えられる。
【００６４】
[0096]本明細書に開示される実施形態では、吸入器アパーチャ、例えば３５５、９５５に、封止材、例えば破砕リブ、適合面、ガスケット、およびｏリングを設けて、システム内への空気流の漏れを防止することができ、それによって空気流は、カートリッジ内のみ移動するようになる。その他の実施形態では、封止を実現するために、封止材をカートリッジに設けることができる。吸入器には、１つまたは複数の解凝集ゾーンも設けられ、これらのゾーンは、粉末の蓄積または堆積を最小限に抑えるように構成される。解凝集ゾーンは、例えば、容器および定量吐出ポートを含めたカートリッジ内と、マウスピースの空気コンジット内にある１つまたは複数の位置に設けられる。
【００６５】
[0097]吸入器と共に使用されるカートリッジの実施形態は、図１０、１３、１４、１６〜２１、および図７〜９、２２〜３０にそれぞれ示されるカートリッジ１５０、１７０など、既に記述されている。本発明のカートリッジは、少なくとも２つの構成を有するエンクロージャを形成するように構成され、貯蔵、密封、または収容位置で乾燥粉末薬剤を含有する。この実施形態およびその他の実施形態では、カートリッジは、粉末収容位置から吸入または投薬構成へと、吸入器内で再構成することができる。
【００６６】
[0098]ある実施形態では、カートリッジは、蓋または天板と、１個または複数のアパーチャを有する容器、収容構成および投薬構成、外面、内部容積を画定する内面を含み、収容構成は、内部容積への連絡を制限し、定量吐出構成は、前記内部容積内に空気通路を形成して、空気流が所定の手法で内部容積に進入しかつ内部容積から出て行くことを可能にする。例えばカートリッジ容器は、粉末の放出速度が制御されるよう、カートリッジから離れる薬剤を計量するために、カートリッジの空気入口に進入する空気流が内部容積内の空気出口を越えて導かれるように構成することができ；カートリッジ内の空気流は、内部容積中の粉末を、空気出口の流れ方向に実質的に直角に混転し、混合し流動化することができ、その後に定量吐出アパーチャを通して出て行くことができる。
【００６７】
[0099]一実施形態では、ラベル、エッチング、色、つや消し、フランジ、および隆起などを含めた１つまたは複数の表示を、カートリッジに付すことができる。例えば、色を選択した場合、プラスチックおよび医薬品製剤に適合可能でありまたは医薬品として許容される様々なタイプの着色顔料を、カートリッジの製造中に組み込むことができる。この実施形態およびその他の実施形態では、色は、特定の活性成分または用量強度を示すことができ、例えば緑色の蓋は、６単位のＦＤＫＰおよびインスリンの製剤を示すことができる。医薬品として許容される色は、緑、青、灰色がかった青、オレンジがかった赤、スミレ色、黄色、オレンジなどにすることができる。
【００６８】
[00100]図１７は、内部空間または容積を画定する天板または蓋１５６と容器１５１とを含む、カートリッジ１５０をさらに示す。図１８は、対向する端部を有し、かつリセス領域１５４およびボス１２６を縦軸Ｘの対向する端部に、およびこれらの端部で一体的に構成され天板１５６に取着された比較的長方形のパネルの組１５２を、側面に沿って縦軸Ｘ上に含む、カートリッジ天板１５６をさらに具体化する。カートリッジ天板１５６のへり１５８は下向きに延び、パネル１５２と連続している。パネル１５２は、天板１５６の両側から縦軸Ｘに沿って下向きに延び、縦空間またはスリット１５７によってボス１２６の領域およびリセス領域１５４の領域から切り離されている。図１７〜２１は、容器１５１の突起または羽根１６６に係合するように、容器１５１を支持するように、およびリセス領域１５４の下の収容位置からボス１２６の領域の下の投薬位置まで容器１５１を移動可能にするように、構造的に構成されたフランジ１５３をさらに含む各パネル１５２も示す。パネル１５２は、これらがへり１５８に取着されているそれらの端部を越えて容器１５１が動かないように、各端部でストッパ１３２と共に構造的に構成される。この実施形態では、容器１５１または蓋１５６を、例えば天板１５６上での並進運動によって移動させることができ、または天板１５６を、容器１５１に対して移動させることができる。一実施形態では、容器１５１は、蓋または天板１５６が静止している場合に蓋１５６上のフランジ１５３上を滑らせることによって動かすことができ、または蓋１５６は、吸入構成に応じて静止している容器１５１上で滑らせることによって動かすことができる。ボス１２６付近のへり１５８は、カートリッジの投薬構成における入口ポート１１９の周辺の一部を形成するリセス領域を有する。
【００６９】
[00101]図１９は、カートリッジ１５０の底面を示し、容器１５１、定量吐出ポート１２７、パネル１５２、フランジ１５３、および比較的中空またはリセス形成されているボス１２６の下の領域または下面１６８など、収容構成における構造の関係を示している。図２０は、収容構成にあるカートリッジ１５０の中間縦軸Ｘを通した断面を示し、リセス領域１５４で蓋１５６に緊密に接触しておりかつフランジ１５３によって支持されている、容器１５１を示している。ボス１２６の下面は中空であり、容器１５１の天板のへりより高い位置に比較的見ることができる。図２１は、投薬構成にあるカートリッジ１５０を示し、容器１５１の上縁とボス１２６の領域の下のパネル１５８とが入口ポート１１９を形成し、それによって流れをカートリッジ１５１の内部に進入させる。
【００７０】
[00102]別の実施形態では、並進カートリッジ１７０が図２２〜３０に示されているが、これはカートリッジ１５０の代替の実施形態であり、例えば図１〜９に示される吸入器３０２と共に使用することができる。図２２は、内部空間を画定する天板または蓋１７２と容器１７５とを含んだエンクロージャを含む、カートリッジ１７０を示し、このカートリッジは収容構成にあることが示されている。このカートリッジ構成では、カートリッジの天板１７２は、容器１７５と共に封止状態を形成するように構成され、容器または蓋は、互いに対して動かすことができる。カートリッジ１７０は、カートリッジが使用されていることを示すために、例えばカートリッジの中央で、収容位置（図２２および２９）から投薬位置（図２４〜２８および３０）までおよび使い捨て位置（図示せず）まで構成することができる。図２２は、カートリッジ１７０の様々なフィーチャも示し、天板１７２は、容器の外部を部分的に覆うように構成された側面パネル１７１を有している。各側面パネル１７２は、その下縁部にフランジ１７７を含み、容器１７５の羽根状構造を支持するトラックを形成し、それによって、天板１７２の下縁に沿って容器１７５を移動させることが可能になる。カートリッジの天板１７２は、その一端にある外側の比較的平らな面と、開口または定量吐出ポート１７３を有する比較的長方形のボス１７４と、密封状態で容器１７５の内容物を維持するよう内部に構成された凹状またはリセス領域とをさらに含む。一実施形態では、定量吐出ポートは、様々なサイズを有するように構成することができ、例えば開口の幅および長さは、カートリッジ内部へのその入口で、約０．０２５ｃｍから約０．２５ｃｍの幅におよび約０．１２５ｃｍから約０．６５ｃｍの長さにすることができる。一実施形態では、定量吐出ポートの入口は、幅約０．０６ｃｍから長さ０．３ｃｍの測定値になる。ある実施形態では、カートリッジ天板１７２は、把持面、例えばタブ１７６、１７９と、ホルダ内での適正配置のためにカートリッジを正しい向きに向けるその他の構成と、固定機構、例えば、対応する吸入器に確実に適合させるための面取りまたは斜縁部１８０とを含むことがきる、様々な形状を含むことができる。フランジ、ボスの外部幾何形状、タブ、および様々なその他の形状は、吸入器内でのカートリッジの適正配置を示し、容易にし、および／または必要とすることができる、キーイング面を構成することができる。さらに、これらの構造は、特定の吸入器を有するカートリッジにより提供された特定の薬剤または投薬と相関させるため、１つの吸入器−カートリッジ対偶システムから別のシステムまで様々に変えることができる。そのような手法では、第１の薬剤または投薬に関連した吸入器が意図されるカートリッジは、第２の薬剤または投薬に関連した同様の吸入器内に配置されまたはそのような吸入器と共に操作されることを防止することができる。
【００７１】
[00103]図２３は、ボス１７４、定量吐出ポート１７３、リセス領域１７８、タブ１７６および１７９を有するカートリッジ天板１７２の全体形状を具体化した平面図である。図２４は、天板１７２からの各フランジ１７７によって、その羽根状突起１８２により支持されている投薬位置にある容器１７５を示す、カートリッジ１７０の底面図である。図２５は、カートリッジ天板１７２の切欠きと容器１７５の上縁とによって形成された空気入口１８１をさらに含む、投薬構成にあるカートリッジ１７０を示す。この構成では、空気入口１８１がカートリッジの内部と連絡しており、定量吐出ポート１７３を有する空気コンジットを形成する。使用の際、カートリッジの空気入口１８１は、空気流が定量吐出ポート１７３からカートリッジ内部に進入するように構成される。図２６は、投薬構成の反対側の端部から見たカートリッジ１７０を、または図２５の背面図を示す。
【００７２】
[00104]図２７は、カートリッジ１５０の側面図を示し、容器１７５、ボス１７４、側面パネル１７２、およびタブ１７６など、投薬構成にある構造の関係を示している。図２８は、使用のため投薬構成にあるカートリッジ１７０を示し、容器１７５と、比較的長方形の空気入口１８１、およびカートリッジ天板１７２の上面で比較的中央に位置付けられたボス１７４を貫通する比較的長方形の定量吐出ポート１７３を有する、天板１７２とを含んでいる。ボス１７４は、吸入器のマウスピースの壁面内にあるアパーチャに嵌合するよう構成される。図２９および３０は、それぞれ収容構成および投薬構成にあるカートリッジ１７０の中間縦軸Ｘを通した断面を示し、リセス領域１７８の、蓋１７２の下面に接触しておりかつ容器を１つの位置から別の位置に滑らせるためのトラックを形成するフランジ１７７によって支持されている、容器１７５を示す。図２９に示されるように、収容構成では、容器１７５が、リセス領域１７８でカートリッジ天板１７２の下面と封止状態を形成する。図３０は、投薬構成にあるカートリッジ１７０を示し、容器はリセス領域１８１の反対側の端部にあり、容器１７５およびカートリッジ天板は、周囲空気をカートリッジ１７０に進入させ並びに定量吐出ポート１７３および容器１７５の内部と共に空気コンジットを形成する、空気入口１８１を形成する。この実施形態では、投薬位置が実現されるカートリッジ天板の下面が比較的平らであり、容器１７５の内面は、いくらかＵ字形を有するように構成される。ボス１７４は、カートリッジ天板１７２の上面からわずかに突出するように構成される。
【００７３】
[00105]カートリッジのその他の実施形態では、カートリッジ上面が容器に対して移動可能である場合に吸入器またはカートリッジを収容構成から投薬位置に移動させるために、または定量吐出ポートと容器との位置合わせを実現する際に天板に対して容器を投薬位置まで移動させるために、または容器もしくは天板を収容構成にまで移動させるために、回転可能な機構を有する吸入器と共に使用するのに適切な、乾燥粉末吸入器に適合させることができる。
【００７４】
[00106]本明細書に記述される実施形態において、カートリッジは、１回分の単位の予め計量された用量の乾燥粉末薬剤を、使用される乾燥粉末製剤に応じて様々な量で送達するように構成することができる。カートリッジ１５０、１７０などのカートリッジの例は、ある用量の、例えば０．１ｍｇから約５０ｍｇの乾燥粉末製剤を含有するように、構造的に構成することができる。このように、容器のサイズおよび形状は、吸入器のサイズと送達される粉末薬剤の量または質量に応じて変えることができる。例えば容器は、２つの対向する面が比較的平らでありかつ約０．４ｃｍから約２．０ｃｍの間の近似距離を有する、比較的円筒形状を有することができる。吸入器の性能を最適化するために、Ｙ軸に沿ったカートリッジ内部の高さを、チャンバ内に収容されることが意図される粉末の量に応じて変化させてもよい。例えば、５ｍｇから１５ｍｇの粉末を充填するには、最適な場合、約０．６ｃｍから約１．２ｃｍの高さを必要とする可能性がある。
【００７５】
[00107]ある実施形態において、乾燥粉末吸入器用の薬剤カートリッジが提供され：薬剤を保持するように構成されたエンクロージャと；エンクロージャ内への流れを可能にする少なくとも１個の入口ポートと、エンクロージャから外に出る流れを可能にする少なくとも１個の定量吐出ポートとを含み、少なくとも１個の入口ポートは、少なくとも１個の入口ポートに進入する流れの少なくとも一部を、圧力差に応答してエンクロージャ内の少なくとも１個の定量吐出ポートに向けるように構成される。一実施形態では、吸入器のカートリッジは、高密度ポリエチレンプラスチックから形成される。カートリッジは、内部容積を画定する内面を有しかつ互いに隣接している底面および側壁を含み、さらに１個または複数の開口を有する容器を有している。カートリッジは、カップ状構造を有することができ、リムを備えた１個の開口を有し、１個または複数の入口ポートおよび１個または複数の定量吐出ポートを画定するよう構成可能なカートリッジの天板と容器の底面とによって形成される。カートリッジの天板および容器の底面は、収容位置、および定量吐出または投薬位置に構成可能である。
【００７６】
[00108]本明細書に記述される実施形態において、乾燥粉末吸入器およびカートリッジは、調整可能なまたはモジュラー空気流抵抗を実現するよう構造的に構成することができる吸入システムを形成するが、それはシステムの空気流コンジットの任意のセクションで断面積を変えることにより実現することができるからである。一実施形態では、乾燥粉末吸入器システムは、１分当たり約０．０６５から約０．２００（√ｋＰａ）／リットルの空気流抵抗値を有することができる。その他の実施形態では、所望の抵抗が本明細書に示される範囲内の値に到達する点である、４ｋＰａなどの所望の圧力降下が実現されるまで、吸入器内を通る空気流を防止するのに逆止め弁を用いてもよい。
【００７７】
[00109]本明細書に開示される実施形態では、乾燥粉末吸入器システムは、使用の際に所定の流れ平衡分布を有するように構成され、カートリッジ内を通る第１の流れ経路と例えばマウスピースの空気コンジット内を通る第２の流れ経路とを有する。図３１および図３２は、流れ分布の平衡を定めるカートリッジおよび吸入器の構造構成によって確立された空気コンジットの概略図を示す。図３１は、矢印によって示されるように、乾燥粉末吸入器の定量吐出または投薬位置でのカートリッジ内の流れの概略的な方向を示す。図３２は、乾燥粉末吸入器の実施形態の流れの動きを示し、矢印で示されるように、投薬位置での吸入器の流れ経路を示している。
【００７８】
[00110]吸入器内の質量流の平衡は、カートリッジの流れ経路内を通過する体積が約２０％から７０％であり、マウスピースコンジットの開始部分では約３０％から９０％である。この実施形態では、カートリッジ内を通る空気流分布が薬剤を混転させて混合し、それによって乾燥粉末薬剤をカートリッジ容器内で流動化しエアロゾル化する。次いで容器内の粉末を流動化する空気流は、粉末をまき上げ、カートリッジ容器から定量吐出ポートを通して徐々に粉末粒子を外に出して行き、次いでマウスピースコンジットに進入する空気流からの剪断は、カートリッジ容器から生じる薬剤を含有する空気流を収束させる。所定のまたは計量された、カートリッジから出て行く空気流は、マウスピースの空気コンジットに進入する迂回空気流に収束されて、粉末薬剤をさらに希釈し解凝集し、その後、マウスピースの出口ポートから出て行き患者へと進入する。
【００７９】
[00111]さらに別の実施形態では、容器を受容するよう構成された容器載置領域を含む吸入器と、少なくとも２個の入口アパーチャおよび少なくとも１個の出口アパーチャを有するマウスピースとを含む、乾燥粉末製剤を患者に送達するための吸入システムが提供され、少なくとも２個の入口アパーチャの１個の入口アパーチャは容器領域に流体連絡し、少なくとも２個の入口アパーチャの１個は、患者に乾燥粉末製剤を送達するため容器領域を迂回するよう構成された流路を介して少なくとも１個の出口アパーチャに流体連絡し；容器領域を迂回するよう構成された流れコンジットは、吸入中に吸入器内を通過する全流量の３０％から９０％を送達する。
【００８０】
[00112]別の実施形態では、容器領域を含む乾燥粉末吸入器と容器とを含む、患者に乾燥粉末製剤を送達するための吸入システムも提供され、組み合わされた前記乾燥粉末吸入器および容器は、投薬構成で剛性流コンジットを有するように、かつ使用中に吸入システムの粉末解凝集用機構を提供する複数の構造領域を有するように構成され、解凝集のための複数の機構の少なくとも１つは、０．２５ｍｍから３ｍｍの間の最小寸法を有する容器領域内の凝集体サイズ排除アパーチャである。
【００８１】
[00113]代替の実施形態では、マウスピースおよび容器を含んだ乾燥粉末吸入器を含む、患者に乾燥粉末製剤を送達するための吸入システムが提供され、組み合わされた前記乾燥粉末吸入器および容器は、投薬構成で剛性流コンジットを有するように、かつ使用の際に吸入システムの粉末解凝集用機構を提供する複数の構造領域を有するように構成され、複数の解凝集用機構の少なくとも１つは、容器に流体連絡する出口アパーチャに流れを向ける、マウスピース内に構成された空気コンジットである。特定の実施形態では、吸入システムは、容器に進入する流れを回転させることを目的に案内するよう構成されたカップ状構造を含み、カップ状構造の内部容積内で再循環させ、粉末薬剤をまき上げて、容器から出て行く前に粉末塊が十分小さくなるまで粉末凝集体を流れに引き込むようになされた、凝集性粉末を解凝集するための機構をさらに含んだ容器を含む。この実施形態では、カップ状構造は、流れの停滞を防止するよう構成された１つまたは複数の半径を有する。
【００８２】
[00114]本明細書に記述される実施形態では、水平および垂直軸において定量吐出ポートに近接近した入口開口を有するカートリッジが、構造的に構成される。例えば、入口と定量吐出ポートとの近さは、１つのカートリッジの幅の範囲内にあるように空気入口のすぐ隣りにすることができるが、この関係は、流量、粉末の物理的および化学的性質に応じて変えることができる。この近さのため、入口からの流れは開口を越えてカートリッジ内の定量吐出ポートに至り、流動化粉末または空気流中に引き込まれた粉末がカートリッジから出て行くのを阻止する流れ構成を生成する。このように、吸入動作中、カートリッジ容器に進入する流れは、カートリッジ容器内で乾燥粉末製剤の混転を実現することができ、カートリッジの出口または定量吐出ポートに近付く流動化粉末は、カートリッジの入口ポートに進入する流れによって阻止することができ、それによって、カートリッジ内の流れがカートリッジ容器から出て行くのを制限することができる。慣性、密度、速度、電荷相互作用、流れの位置の差に起因して、ある粒子だけが、定量吐出ポートから出て行くのに必要な経路を辿ることができる。出口ポートを通過しない粒子は、適正な質量、電荷、速度、または位置を保有するまで混転し続けなければならない。この機構は、事実上、カートリッジを離れる薬剤の量を計量することができ、粉末の解凝集に寄与することができる。出て行く流動化粉末の計量をさらに助けるために、定量吐出ポートのサイズおよび数を変化させることができる。一実施形態では、２個の定量吐出ポートが使用され、形状が円形となるように構成され、それぞれ直径０．１０ｃｍであり、空気入口ポートに向かって中心線から約０．２ｃｍまでの、容器の中間中心線を中心とした入口アパーチャ付近に位置決めされる。その他の実施形態は、例えば、長方形を含めた様々な形状の定量吐出ポートを有することができ、１個または複数の定量吐出ポートの断面積は、０．０５ｃｍ２から約０．２５ｃｍ２に及ぶ。いくつかの実施形態では、定量吐出ポートのサイズ範囲は、約０．０５ｃｍから約０．２５ｃｍの直径にすることができる。断面積が本明細書に示される値に類似している限り、その他の形状および断面積を用いることができる。あるいは、より凝集性の高い粉末の場合、より大きな断面積の定量吐出ポートを設けることができる。ある実施形態では、定量吐出ポートの断面積は、ポートの幅に対する長さが大きいままになるように、１個または複数のポートの最小開口寸法に対し、凝集体のサイズに応じて増加させることができる。一実施形態では、吸気アパーチャの寸法が、１個または複数の定量吐出ポートの幅より広い。吸気アパーチャが長方形である実施形態では、空気入口アパーチャが、約０．２ｃｍからカートリッジの最大幅程度に及ぶ幅を含む。一実施形態では、高さが約０．１５ｃｍであり、幅が約０．４０ｃｍである。代替の実施形態では、容器は、約０．０５ｃｍから約０．４０ｃｍの高さを有することができる。特定の実施形態では、容器の幅を約０．４ｃｍから約１．２ｃｍに、高さを約０．６ｃｍから約１．２ｃｍにすることができる。ある実施形態では、容器は、１個または複数の定量吐出ポートを含み、これらポートのそれぞれは、０．０１２ｃｍから約０．２５ｃｍの間の直径を有することができる。
【００８３】
[00115]特定の吸入システムでは、カートリッジ天板および容器を含む乾燥粉末吸入器用のカートリッジが提供され、カートリッジ天板は、比較的平らに構成され、かつ１個または複数の開口と、容器に係合するよう構成されたトラックを有する１個または複数のフランジとを有しており；内部容積を画定する内面を有する前記容器は、カートリッジ天板の１個または複数のフランジのトラックに移動可能に取着され、１個または複数のフランジのトラックに沿って移動させることにより収容位置および定量吐出または投薬位置を実現するよう構成可能である。
【００８４】
[00116]別の実施形態では、吸入システムは、０．５ミリメートル超および３ｍｍ未満の最小寸法を有する乾燥粉末組成物の粉末塊を排除するよう構成された、１個または複数の出口ポートを有するエンクロージャを含む。一実施形態では、乾燥粉末吸入器用カートリッジは、２個以上の剛性部品を有するエンクロージャを含み、カートリッジは１個または複数の入口ポートおよび１個または複数の定量吐出ポートを有し、１個または複数の入口ポートは、定量吐出ポートの全断面積より大きい全断面積を有し、１個または複数の定量吐出ポートの全断面積は０．０５ｃｍ２から約０．２５ｃｍ２に及ぶことが含まれる。
【００８５】
[00117]一実施形態では、吸入のため乾燥粉末製剤を解凝集し分散させるための方法は：マウスピースと、少なくとも１個の入口ポートおよび少なくとも１個定量吐出ポートを有しかつ乾燥粉末製剤が入っている容器とを含む乾燥粉末吸入器内に空気流を発生させるステップであって；前記容器が、少なくとも１個の入口ポートと少なくとも１個の定量吐出ポートとの間に空気コンジットを形成し、前記入口ポートは、前記容器に進入する空気流の一部を少なくとも１個の定量吐出ポートに向けるものであるステップと；空気流によって、容器内で粉末を混転させ、それにより容器内の乾燥粉末薬剤をまき上げ混合するようにして空気流薬剤混合物を形成するステップと；少なくとも１個の定量吐出ポートを通して容器から出て行く空気流を加速させるステップとを含む。この実施形態では、定量吐出ポートを通過する粉末薬剤は、入口ポートより出口ポートの断面積の縮小に起因して即座に加速することができる。この速度変化は、吸入中に、流動化しエアロゾル化した粉末薬剤をさらに解凝集してもよい。さらに、流動化した製剤中の粒子または粒子群の慣性により、定量吐出ポートから離れる粒子の速度は同じではない。マウスピースコンジット内でより速く移動する空気流は、抵抗または剪断力を、出口または定量吐出ポートから離れてゆっくり移動する流動化粉末の各粒子または粒子群に与え、そのため薬剤をさらに解凝集することができる。
【００８６】
[00118]１個または複数の定量吐出ポートを通過する粉末薬剤は、容器より出口または定量吐出ポートの断面積の縮小に起因して即座に加速するが、これらは容器の空気入口より断面積が狭くなるように設計されている。この速度変化は、流動化した粉末薬剤をさらに解凝集してもよい。さらに、流動化した薬剤中の粒子または粒子群の慣性により、定量吐出ポートを離れる粒子速度と定量吐出ポートを通る流れの速度とは同じではない。
【００８７】
[00119]本明細書に記述される実施形態では、定量吐出ポートから出て行く粉末は、例えば流動化した薬剤の方向および／または速度に与えられた変化によって、さらに加速することができる。定量吐出ポートから出て行きかつマウスピースコンジットに進入する流動化粉末の方向の変化は、定量吐出ポートの軸に対して約０°から約１８０°の角度、例えば約９０°の角度で引き起こすことができる。流れの速度および方向の変化により、空気コンジットを通して流動化粉末をさらに解凝集してもよい。方向の変化は、空気流コンジットの幾何構成の変化を通して、および／または定量吐出ポートから出て行く空気流を、マウスピース入口に進入する２次空気流で妨げることによって、実現することができる。マウスピースコンジット内の流動化粉末は、コンジットの断面積増加に起因して、出て行く前に、マウスピースの口内配置部分に進入するにつれて拡張し減速する。凝集体内に捕捉された気体も膨張し、個々の粒子がばらばらになるのを助けることができる。これは、本明細書に記述される実施形態の、別の解凝集機構である。薬剤を含有する空気流は、患者の口腔に進入することができ、例えば肺循環内に効果的に送達することができる。
【００８８】
[00120]本明細書に記述される解凝集機構および吸入システムの一部のそれぞれは、粉末解凝集を最大限にする多段階手法である。粉末の最大限の解凝集および送達は、１つまたは複数の加速／減速コンジット、抵抗、または凝集体内に捕捉された気体の膨張、粉末特性と吸入器構成要素材料の特性との相互作用であって、本発明の吸入器システムに必要不可欠な特徴であるものを含めた、個々の機構それぞれの作用を最適化することによって得ることができる。本明細書に記述される実施形態では、反復使用中に吸入器からの粉末薬剤放出の一貫性が存在するよう、粉末薬剤の解凝集を最大限にするために、吸入器に、比較的剛性の空気コンジットまたは配管システムが設けられる。本発明の吸入器には、剛性でありまたは同じままでありかつ変えることができないコンジットが設けられるので、ブリスターパックを使用する従来技術の吸入器に関連したフィルムの穿刺またはフィルムの剥離から得られる空気コンジット構成のばらつきが回避される。
【００８９】
[00121]一実施形態では、乾燥粉末吸入システムで粉末製剤を解凝集する方法が提供され：内部容積を有する容器内の乾燥粉末製剤を、乾燥粉末吸入器に提供するステップと；粉末製剤が、１個または複数の定量吐出アパーチャを通過してマウスピースに入るよう十分に小さい粉末塊を含むまで、乾燥粉末製剤をまき上げ、引き込み、循環させるために流れの方向を定めるよう構成された前記容器に、流れを進入させるステップとを含む。この実施形態では、方法は、１個または複数の定量吐出アパーチャを離れる流れに引き込まれた粉末塊を加速させ、マウスピースに進入させるステップをさらに含むことができる。
【００９０】
[00122]本明細書に開示される実施形態において、乾燥粉末薬剤は、約２秒未満で吸入器から一貫性を持って定量吐出される。本発明の吸入器システムは、１分当たり約０．０６５から約０．２０（√ｋＰａ）／リットルという高い抵抗値を有する。したがって、カートリッジを含むシステムにおいて、２から２０ｋＰａの間に適応するピーク吸入圧力降下は、システム内で１分当たり約７から７０リットルの間の結果的なピーク流量を生成する。いくつかの実施形態では、吸入器カーリッジシステムの圧力差を２ｋＰａより低くすることができる。これらの流量は、粉末１から３０ｍｇの間の充填質量で定量吐出されたカートリッジ内容物の７５％超をもたらす。いくつかの実施形態では、これらの性能特性は、９０％超のカートリッジ定量吐出パーセンテージをもたらすよう、１回の吸入動作で最終使用者によって実現される。ある実施形態では、吸入器およびカートリッジシステムは、患者に送達される粉末の連続流としてまたは１つもしくは複数のパルスとして吸入器から粉末を放出することによって、単回用量を提供するように構成される。ある実施形態では、患者の肺に乾燥粉末製剤を送達するための吸入システムが提供され、このシステムは、投薬構成での全流れ抵抗が１分当たり０．０６５から約０．２００（√ｋＰａ）／リットルの値に及ぶ流れコンジットを有するように構成された、乾燥粉末吸入器を含む。この実施形態およびその他の実施形態では、吸入システムの全流れ抵抗は、０．５ｋＰａから７ｋＰａの間の圧力差範囲の全域で、比較的一定である。
【００９１】
[00123]吸入システムの構造的構成は、５０％超の呼吸可能画分および５．８μｍ未満の粒子をもたらすように、解凝集機構が可能になる。吸入器は、吸入動作中に、容器に入っている粉末薬剤の８５％超を放出することができる。一般に、図１５に示される本明細書の吸入器は、カートリッジの内容物または容器の内容物の９０％超を最大３０ｍｇまでに及ぶ充填質量のときに２から５ｋＰａの間の圧力差で３秒未満で放出することができる。
【００９２】
[00124]本発明の吸入器は、呼吸を動力として動かすことができるとして主に述べてきたが、いくつかの実施形態では、吸入器には、乾燥粉末製剤を解凝集し送達するのに必要な圧力差を発生させるための、供給源を設けることができる。例えば吸入器は、空気入口ポートに設けることができる、窒素缶からのような、圧縮ガス貯蔵エネルギー源などのガスを動力とした供給源に適合させることができる。スペーサを設けて、噴流を捕獲することにより、患者が快適なペースで吸入できるようにすることができる。
【００９３】
[00125]本明細書に記述される実施形態では、吸入器は、再使用可能な吸入器としてまたは単回使用の吸入器として設けることができる。代替の実施形態では、解凝集の同様の原理を多回用量吸入器に適合することができ、この吸入器は、複数の、例えばカートリッジ状構造を単一トレイに含むことができ、単回用量は、必要に応じて指示選択することができる。この実施形態の変形例では、多回用量吸入器は、例えば１日、１週間、または１カ月にわたる薬剤供給のため、十分な用量を提供するよう構成することができる。本明細書に記述される多回用量の実施形態では、最終使用者の利便性が最適化される。例えば食事計画では、朝食、昼食、および夕食での投薬が、単一の機器で７日間投薬を行うよう構成されたシステムで実現される。追加の最終使用者の利便性は、日および投薬、例えば３日目（Ｄ３）、昼食時（Ｌ）を示す指標機構と共に構成されたシステムによって提供される。
【００９４】
[00126]一実施形態では、乾燥粉末薬剤は、例えばジケトピペラジンおよび医薬品として活性な成分を含んでいてもよい。この実施形態では、医薬品として活性な成分または活性剤は、治療される疾患または状態に応じて、任意のタイプにすることができる。別の実施形態では、ジケトピペラジンは、例えば、体内の標的部位に活性剤を送達する担体システムとして使用できる、粒子およびミクロ粒子などを形成する実用性のある対称分子および非対称ジケトピペラジンを含むことができる。「活性剤」という用語は、本明細書では、ジケトピペラジン製剤に封入され、結合され、接合され、複合化され、または捕捉され、または吸着される、治療薬、またはタンパク質もしくはペプチドもしくは生体分子などの分子を指す。任意の形の活性剤を、ジケトピペラジンと組み合わせることができる。薬物送達システムは、治療的、予防的、または診断的活性を有する生物学的活性剤を送達するのに使用することができる。
【００９５】
[00127]薬物の不安定性および／または低い吸収性など医薬品分野での課題を克服する、ミクロ粒子を生成するのに使用されてきた１つの種類の薬物送達剤は、２，５−ジケトピペラジンである。２，５−ジケトピペラジンは、以下に示される一般式１の化合物により表される（式中、Ｅ＝Ｎである。）。窒素の一方または両方を酸素で置換して、それぞれ置換類似体ジケトモルホリンおよびジケトジオキサンを生成することができる。
【００９６】
【化１】
【００９７】
[00128]本明細書で使用される「ジケトピペラジン」または「ＤＫＰ」は、一般式１の範囲内にあるジケトピペラジンとその塩、誘導体、類似体、および修飾体を含む。
[00129]これらの２，５ジケトピペラジンは、特に酸性Ｒ基を保有するものが、薬物送達で有用であることが示されている（例えば、ジケトピペラジンおよびジケトピペラジン媒介性薬物送達に関する教示にも関わらず、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる「Ｓｅｌｆ Ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ」という名称の米国特許第５，３５２，４６１号；「Ｍｅｔｈｏｄ Ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ」という名称の第５，５０３，８５２号；「Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｆｏｒ Ｌｕｎｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ」という名称の第６，０７１，４９７号；および「Ｃａｒｂｏｎ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ」という名称の第６，３３１，３１８号参照）。ジケトピペラジンは、薬物吸着ミクロ粒子に形成することができる。薬物とジケトピペラジンとのこの組合せは、改善された薬物安定性および／または吸収特性を与えることができる。これらのミクロ粒子は、様々な投与経路により投与することができる。乾燥粉末として、これらミクロ粒子を、肺を含めた呼吸器系の特定領域に吸入によって送達することができる。
【００９８】
[00130]フマリルジケトピペラジン（ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジン；ＦＤＫＰ）は、肺への適用に関して１つの好ましいジケトピペラジンである。
【００９９】
【化２】
【０１００】
[00131]ＦＤＫＰは、酸には低い溶解度を有するが中性または塩基性ｐＨでは容易に溶解できるので、有益なミクロ粒子マトリックスを提供する。これらの性質により、ＦＤＫＰは、酸性条件下で結晶化することが可能になり、結晶は自己集合して粒子を形成する。粒子は、ｐＨが中性である生理学的条件下で容易に溶解する。一実施形態では、本明細書に開示されるミクロ粒子は、インスリンなどの活性剤が導入されたＦＤＫＰミクロ粒子である。
【０１０１】
[00132]ＦＤＫＰは、ＤＫＰ環の置換炭素上の置換基の配置構成に対してｔｒａｎｓおよびｃｉｓ異性体を有するキラル分子である。「Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈ ｄｅｆｉｎｅｄ ｉｓｏｍｅｒ ｃｏｎｔｅｎｔｓ」という名称の米国仮特許出願第６１／１８６，７７９号に記載されるように、異性体含量を約４５〜６５％のｔｒａｎｓに制限することにより、粒子の形成形態のより堅牢な空気力学的性能およびコンシステンシーを得ることができる。異性体の比は、分子の合成および再結晶中に制御することができる。塩基への曝露により、環のエピマー化が促進され、例えば末端カルボキシレート基から保護基を除去する間にラセミ化が生じる。しかし、このステップで溶媒のメタノール含量を増加させることにより、高いｔｒａｎｓ異性体含量をもたらす。ｔｒａｎｓ異性体は、ｃｉｓ異性体より溶解性が低く、再結晶中の温度および溶媒組成の制御を、このステップでのｔｒａｎｓ異性体の富化の促進または低下に使用することができる。
【０１０２】
[00133]約０．５から約１０ミクロンの間の直径を有するミクロ粒子は、天然障壁のほとんどを首尾よく突破して肺に到達することができる。約１０ミクロン未満の直径は、喉の曲がりを辿るのに必要であり、約０．５ミクロン以上の直径は、息が吐き出されるのを避けるのに必要である。約３５から約６７ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有するＤＫＰミクロ粒子は、改善された空気力学的性能および改善された薬物吸着など、薬物を肺に送達するのに有益な特性を示す。
【０１０３】
[00134]「Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈ ｄｅｆｉｎｅｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｕｒｆａｃｅ ａｒｅａｓ」という名称の米国仮特許出願第６１／１８６、７７３号に記載されるように、ＦＤＫＰ結晶のサイズ分布および形状は、新しい結晶の核生成と既存の結晶の成長との間の平衡によって影響を受ける。両方の現象は、溶液中の濃度および過飽和に強く依存する。ＦＤＫＰ結晶の特徴的なサイズは、核生成と成長との相対的速度の表れである。核生成が優位な場合、多くの結晶が形成されるが、これらの結晶は全て、溶液中のＦＤＫＰを目標に競合するので、比較的小さくなる。成長が優位な場合、競合する結晶は少なく、結晶の特徴的サイズはより大きくなる。
【０１０４】
[00135]結晶化は、過飽和に強く依存し、即ち供給流中の成分の濃度に強く依存する。より高い過飽和が多くの小さな結晶の形成に関連し；より低い過飽和がより少ないより大きな結晶を生成する。過飽和に関し：１）ＦＤＫＰ濃度の上昇は過飽和を上昇させ；２）アンモニア濃度の上昇は、より高いｐＨへと系をシフトさせ、平衡溶解度を上昇させ、過飽和を低下させ；および３）酢酸濃度の上昇は、平衡溶解度がより低い状態にあるより低いｐＨへと終点をシフトすることによって、過飽和を上昇させる。これら成分の濃度を低下させると、逆の作用が誘発される。
【０１０５】
[00136]温度は、ＦＤＫＰの溶解度とＦＤＫＰ結晶の核形成および成長の動力学とに対するその作用を通して、ＦＤＫＰミクロ粒子の形成に影響を及ぼす。低温では、高い比表面積を有する小さな結晶が形成される。これら粒子の懸濁液は、強力な分子間引力を示す高い粘度を示す。約１２℃から約２６℃の温度範囲は、本明細書に開示される吸入器システムを含めた様々な吸入システムで許容される（またはより良好な）空気力学的性能を有する粒子を生成した。
【０１０６】
[00137]これら本発明の機器およびシステムは、広範な特性を有する粉末を目的として肺送達に有用である。本発明の実施形態は、吸入器と、一体型または設置可能な単位用量カートリッジと、改善されたまたは最適な範囲の性能を提供する定められた（１つまたは複数の）特性の粉末とを含んだシステムを含む。例えば、機器は効率的な解凝集エンジンを構成し、したがって凝集性粉末を効果的に送達することができる。これは、自由に流動しまたは流動が最適化された粒子をベースにして乾燥粉末吸入システムを開発しようとしている多くのその他の者により追跡された過程とは、全く異なる（例えば、米国特許第５，９９７，８４８号および第７，３９９，５２８号、米国特許出願第２００６／０２６０７７７号と；Ｆｅｒｒａｒｉら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ ２００４；５（４）Ａｒｔｉｃｌｅ ６０を参照されたい）。このように本発明の実施形態は、機器に凝集性粉末を加えたシステムを含む。
【０１０７】
[00138]粉末の凝集性は、その流動性により評価することができ、または形状および褶曲度などの凹凸の評価と相関させることができる。米国薬局方ＵＳＰ２９、２００６、セクション１１７４で論じられるように、粉末の流動性を評価するには、医薬品の分野で４つの技法が一般に使用され、即ち：安息角；圧縮性（Ｃａｒｒ）指数およびＨａｕｓｎｅｒ比；オリフィスを通る流れ；および剪断セル法が使用される。後者の２つの技法では、方法の多様性が原因で、一般的なスケールが開発されていない。オリフィスを通る流れは、流量を測定するために、あるいは流れを可能にする臨界直径を決定するために、使用することができる。直接関係のある変数は、オリフィスの形状および直径、粉末床の直径および高さ、装置が作製される材料である。剪断セル機器は、円筒形、環状、および平面状の種類を含み、かなりの程度の実験制御を提供する。これらの２つの方法のどちらの場合も、設備および方法の記述は極めて重要であるが、一般的なスケールがないにも関わらず、これらの方法は、粉末流動性の定性的および相対的な特徴付けを提供するのに首尾よく使用される。
【０１０８】
[00139]安息角は、そこに注がれる、水平ベースに対する材料の円錐状のパイルによって仮定された角度と決定される。Ｈａｕｓｎｅｒ比は、沈降していない体積をタップ体積（タッピングが、体積にさらなる変化をもたらさなくなった後の体積）で割った値、あるいはタップ密度をバルク密度で割った値である。圧縮性指標（ＣＩ）は、
ＣＩ＝１００×（１−（１／ＨＲ））
としてＨａｕｓｎｅｒ比（ＨＲ）から計算することができる。
【０１０９】
[00140]実験方法の若干の変更にも関わらず、一般に許容される流動特性のスケールは、安息角、圧縮性指標、およびＨａｕｓｎｅｒ比に関して公表されている（Ｃａｒｒ、ＲＬ、Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．１９６５、７２：１６３〜１６８）。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
[00141]ＣＥＭＡコードは、いくらか異なる安息角特性を提供する。
【０１１２】
【表２】
【０１１３】
[00142]優または良の、上述の表による流動特性を有する粉末は、凝集性に関し、非凝集性または最小限に抑えられた凝集性であると特徴付けることができ、流動性が低い粉末は、凝集性であると特徴付けることができ、さらにこの粉末は、中程度の凝集性（普通または可の流動特性に対応）と高度な凝集性（任意の程度の劣である流動可能性に対応）とに分けられる。ＣＥＭＡスケールによる安息角の評価では、安息角≧３０°の粉末を凝集性であると見なすことができ、≧４０°であるものを非常に凝集性があると見なすことができる。これらの範囲のそれぞれの粉末、またはこれらの組合せは、本発明の全く異なる実施形態の態様を構成する。
【０１１４】
[00143]凝集性は、褶曲度、即ち粒子表面の凹凸の尺度に相関させることもできる。褶曲度は、粒子の実際の比表面積と、同等な球の比表面積との比である：
【０１１５】
【数１】
【０１１６】
[00144]通気性など、褶曲度を直接測定するための方法も、当技術分野では公知である。２以上の褶曲度は、高い凝集性に関連付けられている。より大きな粒子（例えば、１００ミクロン程度）が、いくらか高い褶曲度にも関わらず妥当な流動性を有することができるように、粒度も流動性に影響を及ぼすことを心に留めるべきである。しかし、１〜３ミクロンの１次粒子直径を有するような、肺深部に送達するのに有用な粒子の場合、さらに適度に高い褶曲度、即ち２〜６は、凝集性であるとすることができる。高度な凝集性の粉末は、褶曲度≧１０を有することができる（下記の例Ａ参照）。
【０１１７】
[00145]下記の実施例の多くでは、フマリルジケトピペラジン（ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジン；ＦＤＫＰ）を含む乾燥粉末を使用する。構成成分であるミクロ粒子は、結晶質プレートが自己集合した凝集体である。プレート状の表面を有する粒子からなる粉末は、概して不十分な流動性を有することが公知であり、即ち、この粉末は凝集性である。事実、滑らかな球状粒子は一般に最良の流動性を有し、流動性は一般に、粒子が長円形になり、鋭い縁部を有し、実質的に２次元の不規則な形状になり、不規則なインターロック形状を有し、または繊維状になるにつれ、低下する。拘泥するものではないが、ＦＤＫＰミクロ粒子の結晶質プレートは、介挿およびインターロックすることができ、これらを含むバルク粉末の凝集性（流動性の反対）に寄与すること、さらにこのバルク粉末を、それほど凝集性のない粉末より、解凝集するのをより難しくすることが、本出願人が現在理解するところである。さらに、粒子の構造に影響を及ぼす因子は、空気力学的性能に作用する可能性がある。粒子の比表面積が閾値を超えて増大するにつれ、呼吸可能画分として測定されるその空気力学的性能は、低下する傾向にあることが観察されている。さらにＦＤＫＰは、ピペラジン環内に２個のキラル炭素原子を有し、したがってＮ−フマリル−４−アミノブチルのアームは、環の平面に対してｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置をとることができる。ミクロ粒子の作製に使用されるＦＤＫＰのｔｒａｎｓ−ｃｉｓ比が、ラセミ混合物を含めて最適な範囲から外れるにつれ、呼吸可能画分は減少し、好ましい範囲からより大きく外れると、ＳＥＭにおける粒子の形態は目に見えて異なることが観察された。このように本発明の実施形態は、機器に、好ましい範囲内の比表面積を有するＤＫＰ粉末を加えたシステムと、機器に、好ましい範囲内のｔｒａｎｓ−ｃｉｓ異性体比を有するＦＤＫＰ粉末を加えたシステムとを含む。
【０１１８】
[00146]変性していないまたは薬物例えばインスリンを含有するＦＤＫＰミクロ粒子は、高い凝集性の粉末を構成する。ＦＤＫＰミクロ粒子は、１．８のＨａｕｓｎｅｒ比、４７％の圧縮性指標、および４０°の安息角を有するように測定された。インスリンが投入されたＦＤＫＰミクロ粒子（ＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）インスリン；ＴＩ；ＭａｎｎＫｉｎｄ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）は、１．５７のＨａｕｓｎｅｒ比、３６％の圧縮性指標、および５０°±３°の安息角を有することが測定された。さらに、臨界オリフィス試験では、重力下で流れを確立するには、６０〜９０ｃｍ（２から３フィート）程度のオリフィス直径が必要とされる可能性があることが推定された（床高さ約７５ｃｍ（２．５フィート）と仮定；高い圧力は、必要とされる直径のサイズを増大させる。）。同様の条件下、自由に流れる粉末は、わずか１〜２ｃｍ程度のオリフィス直径を必要とする可能性がある（Ｔａｙｌｏｒ，Ｍ．Ｋ．ら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ １、ａｒｔ．１８）。
【０１１９】
[00147]したがって、一実施形態において、本発明の吸入システムは乾燥粉末吸入器を含み、凝集性粉末を解凝集するための容器であって、１６から５０に及ぶＣａｒｒ指数を有する凝集性乾燥粉末を含む容器が提供される。一実施形態では、乾燥粉末製剤は、ＦＤＫＰを含むジケトピペラジンと、インスリン、ＧＬＰ−１、副甲状腺ホルモン、オキシントモジュリン、およびこの開示の他の場所に記述されるような、内分泌ホルモンを含むペプチドまたはタンパク質を含む。
【０１２０】
[00148]約０．５から約１０ミクロンの間の直径を有するミクロ粒子は、天然障壁のほとんどを首尾よく通過して、肺に到達することができる。約１０ミクロン未満の直径が、喉の曲がりを辿るのに必要とされ、約０．５ミクロン以上の直径は、息が吐き出されるのを避けるのに必要とされる。本明細書に開示される実施形態は、比表面積（ＳＳＡ）が約３５から約６７ｍ２／ｇの間のミクロ粒子が、改善された動力学的性能および改善された薬物吸着など、薬物を肺に送達するのに有益な特徴を示すことを示す。
【０１２１】
[00149]本明細書には、約４５から約６５％の特定のｔｒａｎｓ異性体比を有するＦＤＫＰミクロ粒子も開示される。この実施形態では、ミクロ粒子は、改善された飛行性を提供する。
【０１２２】
[00150]一実施形態では、吸入可能な乾燥粉末を送達するためのシステムであって、ａ）薬剤を含む凝集性粉末と、ｂ）粉末を入れるための内部容積を画定するエンクロージャを含んだ吸入器とを含み、このエンクロージャが気体入口および気体出口を含み、これら入口および出口は、入口を通して内部容積に流入する気体が、出口に向かって流れる気体に向けられるように位置決めされているシステムも提供される。ある実施形態では、システムは、１８から５０のＣａｒｒ指数を有する凝集性粉末を解凝集するのに有用である。システムは、凝集性粉末が３０°から５５°の安息角を有する場合に粉末を送達するのに役立てることもできる。凝集性粉末は、ファンネルフローに関しては≦約９６ｃｍ（３．２フィート）の臨界オリフィス寸法、または質量流に関しては≦約７２ｃｍ（２．４フィート）の寸法、褶曲度＞２によって特徴付けることができる。例示的な凝集性粉末粒子は、ＦＤＫＰ結晶を含んだ粒子を含み、ＦＤＫＰ異性体の比はｔｒａｎｓ：ｃｉｓが５０％から６５％の範囲内である。
【０１２３】
[00151]別の実施形態では、吸入システムは、マウスピースを含んだ吸入器を含むことができ、≧２ｋＰａの圧力降下を吸入器全体に適用すると、マウスピースから放出される粒子の噴流が生成され、前記放出された粒子の５０％は≦１０ミクロンのＶＭＧＤを有し、前記放出された粒子の５０％は≦８ミクロンのＶＭＧＤを有し、または前記放出された粒子の５０％は≦４ミクロンのＶＭＧＤを有する。
【０１２４】
[00152]さらに別の実施形態では、吸入可能な乾燥粉末を送達するためのシステムであって：ａ）ＦＤＫＰ異性体の比が５０％から６５％の範囲内のｔｒａｎｓ：ｃｉｓであるＦＤＫＰ結晶および薬剤からなる粒子を含む乾燥粉末と；ｂ）粉末を入れるエンクロージャ、気体入口および気体出口を含むチャンバ；前記チャンバが載置され、２つの流れ経路、即ち気体をチャンバの気体入口に進入させる第１の流れ経路、気体をチャンバの気体入口から迂回させる第２の流れ経路を画定する筐体を含む吸入器とを含み、エンクロージャの気体入口を迂回する流れが、気体出口の流れ方向に実質的に直角にエンクロージャから出て行く流れに衝突するように向けられる、システムである。
【０１２５】
[00153]ある実施形態では、吸入可能な乾燥粉末を送達するためのシステムであって：ａ）ミクロ粒子が、改善された空気力学的性能や改善された１ミリグラム当たりの薬物吸着などの薬物を肺に送達するのに有益な特性を示す約３５から約６７ｍ２／ｇの間の比表面積（ＳＳＡ）を有するＦＤＫＰ結晶、および薬剤からなる粒子を含む乾燥粉末と；ｂ）気体入口および気体出口を含む、粉末を入れるエンクロージャ；および前記チャンバが載置され２つの流れ経路、即ち気体をチャンバの気体入口に進入させる第１の流れ経路、気体をチャンバの気体入口から迂回させる第２の流れ経路を画定する筐体を含む吸入器とを含み、チャンバの気体入口を迂回する流れが、気体出口の流れ方向に実質的に直角にエンクロージャから出て行く流れに衝突するように向けられる、システムが提供される。
【０１２６】
[00154]吸入可能な乾燥粉末を送達するためのシステムであって：ａ）薬剤を含む乾燥粉末と；ｂ）粉末が入っている、気体入口および気体出口を含むカートリッジ、およびカートリッジが載置され２つの流れ経路、即ち気体をカートリッジの気体入口に進入させる第１の流れ経路、気体をエンクロージャの気体入口から迂回させる第２の流れ経路を画定する筐体、およびマウスピースを含み、≧２ｋＰａの圧力降下をエンクロージャ全体に適用すると、粒子の噴流がマウスピースから放出され、前記放出された粒子の５０％が≦１０ミクロンのＶＭＧＤを有する吸入器とを含み、カートリッジの気体入口を迂回する流れが、気体出口の流れ方向に実質的に直角にエンクロージャから出て行く流れに衝突するように向けられる、システムも提供される。
【０１２７】
[00155]本明細書に記述される組成物および方法で使用される活性剤は、任意の医薬品物質を含むことができる。これらには、例えば治療的、予防的、または診断的活性を有する、合成有機化合物、タンパク質およびペプチド、多糖およびその他の糖、脂質、無機化合物、および核酸配列を含めることができる。ペプチド、タンパク質、およびポリペプチドは全て、ペプチド結合により結合されたアミノ酸の鎖である。
【０１２８】
[00156]ジケトピペラジン製剤を使用して、体内の標的または部位に送達することができる活性剤の例には、ホルモン、抗凝血剤、免疫修飾剤、ワクチン、細胞毒性剤、抗生剤、血管作動薬、神経作動薬、麻酔剤または鎮静剤、ステロイド、うっ血除去剤、抗ウイルス薬、アンチセンス、抗原、および抗体が含まれる。より具体的には、これらの化合物には、インスリン、ヘパリン（低分子量ヘパリンを含む。）、カルシトニン、フェルバメート、スマトリプタン、副甲状腺ホルモンおよびその活性断片、成長ホルモン、エリスロポイエチン、ＡＺＴ、ＤＤＩ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ラモトリジン、絨毛性ゴナドトロピン放出因子、黄体形成ホルモン放出ホルモン、β−ガラクトシダーゼ、エキセンジン、血管作動性腸ペプチド、およびアルガトロバンが含まれる。抗体およびその断片には、非限定的に、抗−ＳＳＸ−２４１〜４９（滑膜肉腫、Ｘブレークポイント２）、抗−ＮＹ−ＥＳＯ−１（食道腫瘍関連抗原）、抗−ＰＲＡＭＥ（メラノーマの、優先的に発現する抗原）、抗−ＰＳＭＡ（前立腺特異的膜抗原）、抗−Ｍｅｌａｎ−Ａ（メラノーマ腫瘍関連抗原）、および抗チロシナーゼ（メラノーマ腫瘍関連抗原）を含めることができる。
【０１２９】
[00157]ある実施形態では、肺循環に医薬品製剤を送達するための乾燥粉末製剤は、ペプチド、タンパク質、ホルモン、これらの類似体、およびこれらの組合せを含めた活性成分または物質を含み、活性成分は、インスリン、カルシトニン、成長ホルモン、エリスロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、絨毛性ゴナドトロピン放出因子、黄体形成放出ホルモン、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、血管作動性腸ペプチド、副甲状腺ホルモン（ブラックベアＰＴＨを含む。）、副甲状腺ホルモン放出タンパク質、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンジン、オキシントモジュリン、ペプチドＹＹ、インターロイキン２−誘発性チロシンキナーゼ、Ｂｒｕｔｏｎチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、イノシトール要求キナーゼ１（ＩＲＥ１）、またはこれらの類似体、活性断片、ＰＣ−ＤＡＣ修飾誘導体、もしくはＯ−グリコシル化形態である。特定の実施形態では、医薬品組成物または乾燥粉末製剤がフマリルジケトピペラジンを含み、活性成分は、インスリン、副甲状腺ホルモン１〜３４、ＧＬＰ−１、オキシントモジュリン、ペプチドＹＹ、ヘパリン、およびこれらの類似体から選択された１種または複数である。
【０１３０】
[00158]一実施形態では、乾燥粉末吸入システムにより、ヒトの肺に乾燥粉末製剤を自己投与する方法であって：閉鎖位置にありかつマウスピースを有する乾燥粉末吸入器を得るステップ；収容構成にある、予め計量した用量の乾燥粉末製剤を含むカートリッジを得るステップ；カートリッジを設置するために乾燥粉末吸入器を開放するステップ；用量位置へのカートリッジの移動を行うために、吸入器を閉鎖するステップ；マウスピースを人の口内に置き、１回深く吸入して乾燥粉末製剤を送達するステップを含む方法も提供される。
【０１３１】
[00159]一実施形態では：ａ）ジケトピペラジンおよび活性剤を含む乾燥粉末製剤を有するカートリッジを収容する乾燥粉末吸入器を提供するステップと；ｂ）活性成分または物質を、治療の必要がある個人に送達するステップとを含む、活性成分を送達する方法である。乾燥粉末吸入器システムは、５０％超の呼吸可能な画分および５．８μｍ未満の粒度を有するインスリンＦＤＫＰなどの乾燥粉末製剤を送達することができる。
【０１３２】
[00160]さらになおその他の実施形態では、肥満、高血糖症、インスリン耐性、および／または糖尿病を治療する方法が開示される。この方法は、式２，５−ジケト−３，６−ジ（４−Ｘ−アミノブチル）ピペラジン（式中、Ｘは、スクシニル、グルタリル、メラニル、およびフマリルからなる群から選択される。）を有するジケトピペラジンを含む、吸入可能な乾燥粉末組成物または製剤の投与を含む。この実施形態では、乾燥粉末組成物は、ジケトピペラジン塩を含むことができる。本発明の、さらになお別の実施形態では、ジケトピペラジンが２，５−ジケト−３，６−ジ−（４−フマリル−アミノブチル）ピペラジンであり、医薬品として許容される担体または添加物を含むまたは含まない、乾燥粉末組成物または製剤が提供される。
【０１３３】
[00161]一実施形態では、乾燥粉末製剤を患者の肺に送達するための吸入システムは、投薬構成での流れに対する全抵抗の値が１分当たり０．０６５から約０．２００（√ｋＰａ）／リットルに及ぶ流れコンジットを有するように構成された、乾燥粉末吸入器を含む。
【０１３４】
[00162]一実施形態では、上述の乾燥粉末吸入器と、呼吸器疾患、糖尿病、および肥満などの障害または疾患を治療するための乾燥粉末製剤を含んだ１個または複数の薬剤カートリッジとを含む、乾燥粉末吸入キットが提供される。この実施形態では、キットは、材料を、使用のための取扱説明書と共に含むことができる。
【０１３５】
[00163]本明細書に記述される吸入システムの、改善されたカートリッジの排出および解凝集能力は、乾燥粉末製剤の高いバイオアベイラビリティに寄与する。特定の実施形態では、乾燥粉末はＤＫＰ含有粉末である。バイオアベイラビリティとは、濃度対時間のプロットの曲線下面積（ＡＵＣ）により一般に評価されるように、対象の全身循環内への送達から得られた活性成分（例えば、インスリン）またはＤＫＰ（ＤＫＰ粉末に関するこれらの実施形態では）への曝露量を指す。そのような測定値を、投薬量に対して標準化することにより、システムの特性を明らかにすることができる。曝露量を標準化する際に使用される投薬量は、充填されまたは放出された用量を基にすることができ、粉末の単位質量で表すことができる。あるいは、曝露量は、特定の充填質量のカートリッジに対して標準化することができる。どちらの方法も、特定の製剤の特定のＤＫＰまたは活性成分の含量を考慮するように、曝露量をさらに調節することができ、即ち曝露量は、充填または放出用量における活性剤の量またはＤＫＰの量に対して標準化することができる。対象に関する変数、例えば流体体積は、観察される曝露量に影響を及ぼす可能性があり、したがって様々な実施形態では、システムのバイオアベイラビリティが、範囲または限度として表されることになる。
【０１３６】
[00164]インスリンの薬物動態プロファイルは、その生理学的作用を決定する際の重要な因子である。同様のインスリン曝露量で、迅速に実現されたピークによって特徴付けられる薬物動態プロファイルを提供する製剤のインスリン投与は、Ｃｍａｘレベルへのより遅い上昇をもたらしかつ長い平坦部により特徴付けられるインスリン投与の場合より、抑制された食事グルコース摂取および肝臓グルコース放出でより効果的である。このように、本明細書に開示される吸入システムは、インスリンのより効率的な送達をもたらし、その結果、同様のＣｍａｘレベルは、従来技術のシステムに比べてより少ない用量のインスリンにより実現することができるようなる。他の言い方をすれば、これら吸入システムは、より高い用量の標準化Ｃｍａｘを実現する。
【実施例１】
【０１３７】
乾燥粉末吸入器−カートリッジシステムの抵抗および流れ分布の測定
[00165]いくつかの乾燥粉末吸入器の設計について試験をして、その流れ抵抗−１つには吸入器経路の幾何形状または構成によって決定される重要な特性を、測定した。高い抵抗性を示す吸入器は、より低い抵抗性の吸入器と同じ流量を得るのに、より大きな圧力降下を必要とする。簡単に言うと、各吸入器およびカートリッジシステムの抵抗性を測定するために、様々な流量を吸入器に適用し、吸入器を通して得られた圧力を測定する。これらの測定は、圧力降下を供給するために吸入器のマウスピースに取着された真空ポンプと、流れを変化させかつ得られた圧力を記録するための流れ制御器および圧力計とを利用することによって、実現することができる。ベルヌーイの法則によれば、圧力降下の平方根を流量に対してプロットした場合、吸入器の抵抗性は、曲線の線形部分の勾配である。これらの実験において、本明細書に記述される乾燥粉末吸入器およびカートリッジを含む吸入器システムの抵抗性は、抵抗測定機器を使用して、投薬構成で測定した。投薬構成は、吸入器の空気コンジットを通しておよび吸入器内のカートリッジを通して、空気経路を形成する。
【０１３８】
[00166]異なる吸入器の設計は、それらの空気経路の幾何形状のわずかなばらつきが原因で異なる抵抗値を示すので、特定の設計で使用するための圧力設定に関して理想的な間隔を決定するのに、多数の実験を実施した。圧力の平方根と流量との間の線形性に関するベルヌーイの法則に基づいて、線形性を評価するための間隔を、多数の試験の後に使用される３個の吸入器に関して予め決定し、同じ吸入器の設計のその他のバッチで適切な設定を使用できるようにした。図７に示される吸入システムについて、吸入器に関する例示的なグラフが図３３に見られる。図３３に示されるグラフは、図７に示される吸入システムの抵抗性を、約１０から２５Ｌ／分に及ぶ流量で、ベルヌーイの法則に対する良好な相関で測定できることを示す。このグラフは、例示的な吸入システムの抵抗性が０．０９３√ｋＰａ／ＬＰＭであると決定されたことも示す。図３３は、流れおよび圧力が関係していることを示す。したがって、圧力の平方根対流れのグラフの線の勾配が下がるにつれ、即ち吸入システムがより低い抵抗性を示すにつれ、圧力の所与の変化に関する流れの変化はより大きくなる。したがって、より高い抵抗性の吸入システムは、呼吸を動力として動かすことができるシステムを用いて患者により提供された圧力の所与の変化に関して、流量のばらつきが少ないことを示す。
【０１３９】
[00167]表１のデータは、図１０（ＤＰＩ １）および図７（ＤＰＩ ２）に記述される吸入システムを使用した一組の実験の結果を示す。乾燥粉末吸入器１（ＤＰＩ １）の場合、設計１５０、図１７から２１に示されるカートリッジを使用し、設計１７０、図２２〜３０に示されるカートリッジはＤＰＩ ２と共に使用した。したがって、ＤＰＩ １はカートリッジ１を使用し、ＤＰＩ ２はカートリッジ２を使用した。
【０１４０】
【表３】
【０１４１】
[00168]表１は、本明細書で試験をした吸入システムの抵抗性が、ＤＰＩ １およびＤＰＩ ２に関してそれぞれ
【０１４２】
【数２】
【０１４３】
であることを示す。データは、流れに対する吸入システムの抵抗性が、一部にはカートリッジ内の空気コンジットの幾何形状または構成によって決定されることを示す。
【実施例２】
【０１４４】
インスリン製剤を有する吸入器システムを使用した粒度分布の測定
[00169]アダプタ（ＭａｎｎＫｉｎｄ Ｃｏｒｐ．）を備えたレーザ回折装置（Ｈｅｌｏｓレーザ回折システム、Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｉｎｃ．）による粒度分布の測定は、本明細書に記述されるカートリッジ−吸入器システムで提供される（図２２〜３０に示されるカートリッジ１７０を備えた、図１〜９の吸入器）、インスリンおよびフマリルジケトピペラジン粒子のミリグラム（ｍｇ）を単位とする様々な量の製剤で行った。機器は、管材の一端に取着され、それが流量計（ＴＳＩ，Ｉｎｃ．モデル４０４３）および弁に適合されて、圧縮空気源からの圧力または流れを調節する。レーザシステムが作動し、かつレーザ光が噴流を測定する準備がなされると、空気弁が作動して、粉末を吸入器から放出させる。レーザシステムが、所定の測定条件に基づいて、自動的に吸入機器から出て行く噴流を測定する。レーザ回折システムは、装置に組み込まれたソフトウェアにより操作され、コンピュータプログラムによって制御される。測定を、異なる量の粉末および異なる粉末ロットを含有するサンプルで行った。測定条件は、下記の通りである：
・レーザ測定開始トリガー条件：≧０．６％のレーザ強度が特定の検出器チャネルで検出された場合；
・レーザ測定終了トリガー条件：≦０．４％のレーザ強度が特定の検出器チャネルで検出された場合；
・真空源と吸入器チャンバとの間の距離は約９．５２５ｃｍである。
【０１４５】
[00170]多数の試験を、異なる量の粉末または充填質量を使用してカートリッジで実施した。カートリッジは、１回だけ使用した。カートリッジの重量を、吸入器から放出される前後で決定することにより、放出された粉末の重量を決定した。装置における測定値は、以下の表２に示すように、様々な圧力降下で、かつ多数回繰り返すことによって決定した。粉末噴流を測定したら、データを分析しグラフ化する。表２は、実験から得られたデータを示し、ＣＥは空の（粉末が放出された）カートリッジを示し、Ｑ３は、サンプルの累積粉末粒度分布の５０パーセンタイルの幾何学的直径であり、ｑ３（５．８μｍ）は、幾何学的直径が５．８μｍより小さい粒度分布のパーセンテージを示す。
【０１４６】
【表４】
【０１４７】
[00171]表２のデータは、全粉末充填質量の９２．９％から９８．４％が吸入システムから放出されることを示した。さらにデータは、充填質量とは無関係に、吸入システムから放出された粒子の５０％が、試験がなされた様々な時間および圧力降下で測定されたように、４．７μｍ未満の幾何学的直径を有していたことを示す。さらに、放出された粒子の６０％から７０％の間の粒子は、５．８μｍ未満の幾何学的直径を有していた。
【０１４８】
[00172]図３４は、粉末充填質量１０ｍｇを使用した、別の実験から得られたデータを示す。グラフは、インスリンおよびフマリルジケトピペラジンを含む製剤の粒子を含有するサンプルの粒度分布の結果、測定された粒子の７８．３５％が≦５．８μｍの粒度を有したことを示す。レーザは、上述の測定条件で、０．４８４秒の測定時間中、３７．６７％の光学濃度を検出した。データは、吸入システムが、関連したおよびより低い範囲の使用者の吸入能力で、即ち圧力降下で、インスリン−ＦＤＫＰ製剤を小さいサイズに効果的に解凝集することを示す。この凝集性（Ｃａｒｒ指数＝３６％）製剤に関するこれらの小さな幾何学的サイズは、呼吸可能であると考えられる。
【実施例３】
【０１４９】
吸入システム性能の尺度としてのカートリッジからの粉末放出の測定
[00173]実験は、図２２〜３０に示されるカートリッジ１７０プロトタイプを備えた図１〜９に示される多数の吸入器プロトタイプを使用する、本明細書で記述される吸入システムを使用して実施した。多数のカートリッジを、各吸入器と共に使用した。各カートリッジを、充填前に電子天秤で計量した。カートリッジに所定の質量の粉末を充填し、再度計量し、各充填済みカートリッジを吸入器に配置し、粉末製剤、即ちＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）インスリン（インスリン−ＦＤＫＰ；典型的には３〜４Ｕインスリン／ｍｇ粉末、約１０〜１５％インスリンｗ／ｗ）粉末バッチを空にする効率に関して試験をした。多数の圧力降下を使用して性能の一貫性を特徴付けた。表３は、吸入器当たり３５のカートリッジ放出測定値を使用した、この試験の結果を示す。表３のデータにおいて、全ての試験は、同じバッチの臨床級インスリン−ＦＤＫＰ粉末を使用して実施した。結果は、２から５ｋＰａまで及ぶ、関連ある使用者の圧力降下は、カートリッジから粉末を非常に効率的に排出して空にするのを実証したことを示す。
【０１５０】
【表５】
【実施例４】
【０１５１】
Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケード衝突による予測的堆積の測定：
[00174]実験は、２８．３ＬＭＰの流量を使用して、シミュレートされた用量送達中にステージプレート粉末堆積物を収集するために、Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケード衝突装置を使用して実施した。この流量は、吸入システム（ＤＰＩおよびカートリッジ）全体に約６ｋＰａの圧力降下をもたらした。プレートステージ上の堆積を、フィルタおよび電子天秤を使用して重量測定により分析した。１０ｍｇ、６．６ｍｇおよび３．１ｍｇの充填質量における凝集性粉末の充填重量を、吸入システム性能に関して評価した。各衝突試験は、５個のカートリッジで実施した。ステージ２−Ｆで収集された累積粉末塊を、５．８μｍ未満の空気力学的粒度に従い測定した。収集された粉末塊とカートリッジ充填含量との比を決定し、充填重量での呼吸可能画分（ＲＦ）パーセントとして提供する。データを表４に示す。
【０１５２】
[00175]データは、５０％から７０％に及ぶ呼吸可能画分が多数、粉末バッチで実現したことを示す。この範囲は、吸入システムの標準化された性能特性を表す。
[00176]吸入システム性能測定を、異なるカートリッジで３５回繰り返した。充填質量（ｍｇ）および放出時間（秒）を、使用される各吸入器カートリッジシステムごとに測定した。さらに、粉末中の呼吸可能画分、即ち肺送達に適した粒子のパーセントも測定した。結果を、下記の表４に示す。表中、％ＲＦ／充填は、粉末中の、肺に移動可能なサイズ（≦５．８μｍ）を有する粒子のパーセントに等しく；ＣＥは、空になったカートリッジおよび送達された粉末を示し；ＲＦは、呼吸可能画分を示す。表４では、試験Ｎｏ．１〜１０を、臨床級のインスリン−ＦＤＫＰ粉末の第２のバッチを使用して実施したが、１１〜１７に関する試験粉末は、表３で実施され示された試験と同じ粉末を使用した。
【０１５３】
【表６】
【０１５４】
[00177]上記データは、乾燥粉末吸入器と、凝集性粉末、即ちＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）インスリン（インスリンを含むＦＤＫＰ粒子）が入っているカートリッジとを含む本発明吸入システムが、粉末含量のほとんど全てを効果的に放出できることを示しているが、それは、カートリッジの全粉末含量の８５％超、ほとんどの場合には９５％超が、様々な充填質量および圧力降下で、一貫性を持ってかつ有意な程度の放出により得られたからである。Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケード衝突測定値は、粒子の５０％超が呼吸可能な範囲内にあり、粒子は５．８μｍ未満でありかつ放出された粉末全体の５３．５％から７３％に及ぶことを示した。
【実施例５】
【０１５５】
ＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）インスリン（ＴＩ）の褶曲度
[00178]褶曲度は、粒子の実際の比表面積と、同等な球に関する比表面積との比である。球の比表面積は：
【０１５６】
【数３】
【０１５７】
であり、式中、ｄｅｆｆ＝１．２μｍは、Ｓｙｍｐａｔｅｃ／ＲＯＤＯＳレーザ回折測定からのＴＩ粒子の表面計量直径である。
したがってＴＩ粒子マトリックス（１．４ｇ／ｃｍ３）と同じ密度を有する平均球は、下式のＳＳＡを有する。
【０１５８】
【数４】
【０１５９】
[00179]したがって、比表面積（ＳＳＡ）が約４０ｍ２／ｇのＴＩ粒子に関しては、下記の通りである。
【０１６０】
【数５】
【０１６１】
[00180]比表面積が５０または６０ｍ２／ｇである、同様にサイズが決められた粒子の場合、褶曲度はそれぞれ、およそ１４および１６になる可能性がある。
【実施例６】
【０１６２】
容量メジアン幾何学径（ＶＭＧＤ）の特徴付けによる、放出された製剤の幾何学的粒度分析
[00181]粉末乾燥吸入器から放出された乾燥粉末製剤のレーザ回折は、粉末に対して行われる解凝集レベルを特徴付けるのに用いられる、一般的な方法である。この方法は、工業規格衝突方法で行われるような空気力学的サイズではなく、幾何学的サイズの尺度を示す。典型的には、放出された粉末の幾何学的サイズは、メジアン粒度、ＶＭＧＤにより特徴付けられる容量分布を含む。重要なことは、放出された粒子の幾何学的サイズが、衝突方法により提供される空気力学的サイズに比べ、高い分解能で認められることである。より小さいサイズが好ましく、個々の粒子が肺管に送達される、より高い可能性が得られる。このように、吸入器の解凝集および最終的な性能の相違は、回折による解決をより容易にすることができる。これらの実験において、実施例３で詳述される吸入器および既存の吸入器を、レーザ回折により、実際の患者の吸気能力に類似した圧力で試験をして、粉末製剤を解凝集する吸入システムの有効性を決定する。具体的には、製剤は、凝集性ジケトピペラジン粉末を、活性インスリンが投入された成分と共におよびこの成分なしで含んでいた。これらの粉末製剤は、特徴的な表面積、異性体比、およびＣａｒｒ指数を保有していた。表５には、ＶＭＧＤと、試験中の容器の排出効率が報告されている。ＦＤＫＰ粉末は、近似的Ｃａｒｒ指数５０を有し、ＴＩ粉末は、近似的Ｃａｒｒ指数４０を有する。
【０１６３】
【表７】
【０１６４】
[00182]表５のこれらのデータは、本明細書に記述された吸入器シテムと比較した場合、既存の吸入器システムよりも粉末の解凝集が改善されたことを示す。１４〜５６ｍ２／ｇに及ぶ表面積を有するジケトピペラジン製剤は、８５％を上回る排出効率および７ミクロン未満のＶＭＧＤを実証した。同様に、ｔｒａｎｓが４５〜６６％に及ぶ異性体比を保有する製剤は、既存の機器よりも改善された性能であることを実証した。最後に、４０〜５０のＣａｒｒ指数により特徴付けられる製剤を有する吸入器システムの性能も、同様に既存の機器よりも改善されたことが示された。全ての場合において、報告されたＶＭＧＤ値は、７ミクロンより下であった。
【実施例７】
【０１６５】
次世代乾燥粉末送達システムで実現されたｉｎ ｖｉｔｒｏ性能の改善
[00183]ＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）製剤は、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）送達システム（ＭＴＤＳ、ＭａｎｎＫｉｎｄ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）により、患者に首尾よく送達されてきた。このシステムは、単回使用カートリッジ内に予め計量されかつ高い抵抗性の呼吸を動力として動かすことができる再使用可能なＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器に挿入された、乾燥粉末製剤を含む。改善された送達システム（実施例１に記述されるＤＰＩ ２）は、ＭＴＤＳの代替例として開発されている。これらのシステムに関するｉｎ ｖｉｔｒｏ粉末性能を、吸入器性能の様々なパラメータに関して比較した。ＤＰＩ ２では、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）システムにおける１カートリッジ当たり２回の放出に比べ、１カートリッジ当たり１回の放出を使用した。
【０１６６】
[00184]上述のようなレーザ回折による粒度測定および放出された塊の定量を、これらの実験では使用した。レーザ回折機器（Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬＯＳ）を、新規な加圧吸入器チャンバと適合させて、粉末噴流の分析を容易にした。ＭＴＤＳカートリッジは、決定当たり２回放出させ、それに対してＤＰＩ ２では１回であった。吸入システムを４ｋＰａのピーク圧力で使用して、粉末排出パーセンテージと容量メジアン幾何学径（ＶＭＧＤ）とをＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）（ＦＤＫＰ吸入粉末）およびＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）インスリン（ＦＤＫＰ−インスリン吸入粉末）製剤で評価した。
【０１６７】
[00185]実験の結果を表６および図３５に示す。まとめると、ＤＰＩ ２の場合、粉末排出パーセンテージは９７．８％（ＦＤＫＰ−インスリン、充填重量３．５ｍｇ；ｎ＝２０）、９６．８％（ＦＤＫＰ−インスリン、充填重量６．７ｍｇ；ｎ＝２０）、および９２．６％（ＦＤＫＰ吸入粉末、充填重量１０．０ｍｇ；ｎ＝１５）であり；ＶＭＧＤ（ミクロン）はそれぞれ４．３７、３．６９、および６．８４であった。ＭＴＤＳの場合、粉末排出パーセンテージは８９．９％（ＦＤＫＰ−インスリン、充填重量５．０ｍｇ；ｎ＝３０）、９１．７％（ＦＤＫＰ−インスリン、充填重量１０．０ｍｇ；ｎ＝３０）、および８９．４％（ＦＤＫＰ吸入粉末、充填重量１０．０ｍｇ；ｎ＝３０）であり；ＶＭＧＤ（ミクロン）はそれぞれ１０．５６、１１．２３、および２１．２１であった。
【０１６８】
[00186]図３５は、各吸入システムごとに行われた全ての試験の平均から得られたデータをグラフで表したものである。図３５に見られるように、粒度の累積分布は、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）の場合よりＤＰＩ ２の場合に小さくなる。ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）と比較した場合、ＤＰＩ ２吸入システムは、より小さい粒子をより大きなパーセンテージで生成する。これは、ＤＰＩ ２システムで提供された、改善された解凝集メカニズムの証拠である。これらのデータは、ＦＤＫＰ吸入粉末製剤を送達するための実現可能な改善された代替例として、ＤＰＩ ２の臨床使用を支持する。排出パーセントはＤＰＩ ２により改善され、ＭＴＤＳでの２回の放出に比べ、使用者に対して１カートリッジ当たり１回の放出という著しい利点をもたらした。メジアン幾何学粒度の減少は、ＤＰＩ ２内での高い粉末解凝集を示唆する。この改善された解凝集の臨床的影響について、次に評価しなければならない。
【０１６９】
【表８】
【実施例８】
【０１７０】
吸入システムの例示的な実施形態によるＦＤＫＰのバイオアベイラビリティの改善
[00187]上記実施例１で記述された、ＤＰＩ １により送達された様々な充填重量のＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）吸入粉末（ＦＤＫＰ−吸入粉末）の安全性および忍容性を評価するために、吸入システム、即ち吸入器および様々な充填重量の乾燥吸入粉末が入っているカートリッジ、修正されたＣＱＬＱ、ＶＡＳ、および吸入器システムのピーク流を使用して測定を行った。ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器システムを、比較のため使用した。実験は、吸入の労作および吸入時間の変化が、ＤＰＩ １吸入器を通したＦＤＫＰ−吸入粉末として吸入されるＦＤＫＰの薬物動態（ＰＫ）に及ぼす影響を評価するために、使用中のシステムからデータを収集するのにも実施した。
【０１７１】
[00188]試験の開始時に、対象をモニターし、使用中の機器から放出された用量の存在を検出することができる米国特許出願第１２／４８８，４６９号に開示された圧力感知機器が適合された吸入システムで、「短い」および「長い」吸入を行う練習をするよう指示した。吸入動作中、患者に対し、３〜４秒の短い吸入または６〜７秒の長い吸入と併せて、名目上の圧力差４〜６ｋＰａを維持するよう指示した。「厳しい」吸入を行うために、対象は、名目上の吸入時間約６．５秒およびピーク圧力７ｋＰａを提供した。逆に、「容易な」吸入を行うために、対象は、名目上の吸入時間約６．５秒およびピーク圧力５ｋＰａを提供した。吸入モニター装置に結合させて、カートリッジから放出された粉末塊の重量測定評価を行った。これにより、各対象ごとの、投薬中の吸入動作、カートリッジ放出質量、および薬物動態プロファイルの決定の間の結合が可能になった。
【０１７２】
[00189]試験は、健康なボランティアの非盲検クロスオーバー２部構成試験であった。第１部では、３元３期クロスオーバー試験の１０および１５ｍｇのＦＤＫＰ吸入粉末を、ＤＰＩ １吸入器に通して吸入し、１０ｍｇをＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器を通して吸入した。１０名の対象にある用量のＦＤＫＰ−吸入粉末を投与し、安全性および忍容性の測定（ＣＱＬＱ、ＶＡＳ、およびピーク流）を行った。対象から血液サンプルを採取した後に投薬し、投薬後５、１０、１５、２５、３０、６０、１２０、２４０、および３６０分で、各処理によるＦＤＫＰの薬物動態を評価した。
【０１７３】
[00190]第２部では、第１部でＦＤＫＰ−吸入粉末の忍容性を決定した後、次いで１０ｍｇを第２部で使用した。第２部は、流量（１５対３０ＬＰＭ）および吸入時間（３対６秒）の影響を評価するために、２部構成２元クロスオーバー試験として実施した。試験した各パラメータごとに（即ち、流量および吸入時間）、１０名の対象を各パラメータごとにクロスオーバーさせ、合計２０名の対象に対し、パラメータの全てに関して行った。ＦＤＫＰの薬物動態は、対象から採取した血液サンプルからの各処理により評価した。肺パラメータ（ＦＥＶ１）の測定は、ＦＤＫＰ−吸入粉末を吸入する前後で行った。これらの実験からの結果を、表７と図３６および３７に示す。
【０１７４】
[00191]実験結果の代表的なデータを下記の表７に示すが、この表は、試験した対象で測定されたＦＤＫＰの平均ＡＵＣ０〜６時間、並びに平均Ｃｍａｘを示している。
【０１７５】
【表９】
【０１７６】
[00192]図３６は、感知機器によりモニターしたときの、１０ｍｇ用量のＦＤＫＰと共にＤＰＩ １を使用した対象のプロファイルの例を示し、約４秒の、粉末なしでの練習時の呼吸と、ＦＤＫＰの粉末用量を用いた約１秒の投薬吸入を示している。図３６は、カートリッジからの放出質量が、重力測定により１０．４７ｍｇと測定されたことも示し、その結果、対象は、３１，４３３ｎｇ・分／ｍＬに等しいＡＵＣ０〜６時間によって特徴付けられたＦＤＫＰ全身曝露量を有することになった。送達されたＦＤＫＰ粉末の標準化ＡＵＣ／ｍｇは、１ｍｇ当たり３，００３ｎｇ・分／ｍＬであった。図３７は、６時間モニターされた血漿中のＦＤＫＰ濃度を示し、約１０分で約２７０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを示す。
【０１７７】
[00193]ＦＤＫＰ粉末１０ｍｇが入っているＤＰＩ １吸入システムは、１０ｍｇが入っているＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）のほぼ２倍のＦＤＫＰを血液中に送達した。平均してＦＤＫＰ−吸入粉末１５ｍｇが入っているＤＰＩ １吸入システムは、著しく高い標準偏差に見られるように、数名の個人が粉末に対して良好な曝露量を有していないので、粉末１０ｍｇが入っているＤＰＩ １システムに比べて曝露量が比例する用量を送達しなかった。実験の第１部におけるデータのばらつきは、投薬中に適正な位置で吸入器を使用しなかった何名かの対象によると考えられる。
【０１７８】
[00194]ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入システムと比較してより長い、より短い、より厳しい、またはより容易な吸入データに関するＤＰＩ １の１０ｍｇ用量の結果を、下記の表８に列挙する。この試験は、表８に示されるように、３部構成で実施した。表８は、実験で得られたＦＤＫＰ値の平均ＡＵＣ０〜∞として測定された、肺循環内へのＦＤＫＰの送達を示す。データは、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入システムと比較したＤＰＩ １吸入システムの有効性および性能の例示であり、ＤＰＩ １は、全身循環内にＦＤＫＰを送達する際により有効であり、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器より約３０％良好であり、ＤＰＩ １の値は、製剤中に放出されたＦＤＫＰ １ｍｇ当たりＡＵＣ０〜∞が２３７５から５２７７ｎｇ・分／ｍＬに及んだことを示す。ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）のＡＵＣ０〜∞は、２回の吸入後に、製剤中に放出されたＦＤＫＰ １ｍｇ当たり１４６５から２４０３ｎｇ・分／ｍＬに及んだ。
【０１７９】
[00195]ＤＰＩ １機器により送達されたＦＤＫＰ １０ｍｇは、ＦＤＫＰ血漿ＡＵＣにより測定した場合、ＦＤＫＰを送達する際に、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）よりほぼ２倍の増加分だけより効率的である。ＦＤＫＰの送達は、吸入時間および吸入の労作とは無関係である。データは、ＦＤＫＰ ＡＵＣと吸入パラメータの変化がＦＤＫＰ ＡＵＣに及ぼす影響とにより評価した場合、ＤＰＩ １は、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）より改善されたバイオアベイラビリティおよび効率を有することを示す。この試験におけるＦＤＫＰのＣ最大は、ＤＰＩ １（１回の吸入）で約１００ｎｇ／ｍＬより大きく、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）（２回の吸入）を使用した値より小さく、即ち９６±３０ｎｇ／ｍＬであった。
【０１８０】
【表１０】
【実施例９】
【０１８１】
例示的な吸入システムによるＦＤＫＰおよびインスリンのバイオアベイラビリティの改善。
[00196]この試験は、インスリンおよびＦＤＫＰの薬物動態（ＰＫ）によって決定されるように、肺吸入送達システム（ＤＰＩ ２）により送達された様々な充填重量のＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）インスリン吸入粉末（ＦＤＫＰ−インスリン）を、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器の場合と比較した、相対的なバイオアベイラビリティを評価するように設計された。
【０１８２】
[00197]これは、健康なボランティアにおける非盲検クロスオーバーＰＫ（インスリンおよびＦＤＫＰ）試験であった。Ｃ−ペプチド補正を使用して、吸入によって送達されたインスリン対内因性由来のインスリンの相対量を決定した。２４名の対象（１アーム当たり１２名）に、ＤＰＩ ２を使用して６．７ｍｇおよび７．３ｍｇの用量のＦＤＫＰ−インスリン吸入粉末を投与し（それぞれ２０Ｕおよび２２Ｕインスリン、および約１０ｗ／ｗ％インスリン）、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）を使用して１０ｍｇのＦＤＫＰ−インスリン吸入粉末を投与した（３０Ｕインスリン）。その後、この試験の３元クロスオーバーアームにおいて、１２名の対象に、ＤＰＩ ２を使用して２０Ｕを与え、またはＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）を介して３０Ｕを与えた。対象からの血液サンプルを、投薬前と、投薬後の７、１５、３０、６０、１２０、２４０、および３６０分後に採取して、各処理によるＦＤＰＫの薬物動態を評価した。
【０１８３】
[00198]データは、ＤＰＩ ２を使用した２０Ｕまたは２２Ｕのインスリンが、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）で投与した３０Ｕのインスリンと比較した場合に同様の曝露量のインスリンおよびＦＤＫＰを送達したことを示す。インスリンの場合、血漿曝露（ＡＵＣ０〜２時）の結果は、ＤＰＩ ２ ２０ＵおよびＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）３０Ｕに関してそれぞれ３４０７±１４６０ｕＵ×分／ｍＬ対４，１５４±１，６８２ｕＵ・分／ｍＬであり、２２Ｕを含有するＤＰＩ ２およびＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）３０Ｕに関してはそれぞれ４，６６１±２，２１８ｕＵ・分／ｍＬ対３，９５７±１，５１９ｕＵ・分／ｍＬであった。３元クロスオーバーアームでは、血漿インスリン曝露量が、ＤＰＩ ２およびＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）に関してそれぞれ４，０９１±１，１８９ｕＵ・分／ｍＬおよび３，７６３±１，６５２ｕＵ・分／ｍＬであった。
【０１８４】
[00199]３元試験からの結果は、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）での２０．８±１８．７分から、ＤＰＩ ２（２０Ｕ）での１４．８±８．９４分およびＤＰＩ ２（２２Ｕ）システムを使用したときの１３．６±４．３分へと、インスリンのＴｍａｘが低下したことも示した。３元クロスオーバー試験では、６．７ｍｇのＦＤＫＰ−インスリンがＤＰＩ ２で送達され、それに対して１０．０ｍｇのＦＤＫＰ−インスリン粉末がＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）で送達された場合、送達された質量に関して標準化されたＦＤＫＰ血漿曝露量（ＡＵＣ０〜２時間）は、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）での１，３２４ｎｇ・分／ｍＬ／ｍｇ（１７名の対象の用量の平均）に比べ、ＤＰＩ ２に関しては２，０５９ｎｇ・分／ｍＬ／ｍｇ（１６名の対象の用量の平均）であった。この例示的な実施形態では、バイオアベイラビリティ試験を、粉末製剤中約１０％のインスリン含量で実施した。したがって、より高いバイオアベイラビリティ（粉末含量に対して標準化されていない。）は、より高い濃度のインスリンを提供することによって得ることができ、同様の結果は、その他の活性成分で実現することができる。同様に、より高い含量の活性成分を含有する製剤は、より低いバイオアベイラビリティのＦＤＫＰ（粉末含量に対して標準化されていない。）をもたらす可能性がある。
【０１８５】
[00200]まとめると、ＤＰＩ ２は、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）より、インスリン血漿曝露によって測定されたようにインスリンを送達する際により効率的である。ＤＰＩ ２システムは、インスリン３０Ｕを用いたＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）の場合のように、インスリン２０Ｕを用いて同様のインスリン曝露量を送達した。
【０１８６】
[00201]上記実験からのさらなる結果を、下記の表に示す。直前の実施例で述べた試験を、２つの追加のパートで継続した。この試験の第２のパートでは、対象に、ＤＰＩ ２を使用してＦＤＫＰ乾燥粉末製剤中１０Ｕの用量のインスリンを与え、またはＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入システムを使用してＦＤＫＰ中１５Ｕのインスリンを与えた。この試験の第３部では、対象に、３元クロスオーバーで、ＤＰＩ ２を使用してＦＤＫＰ製剤中２０Ｕのインスリンを与え、またはＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）を使用して３０Ｕを与えた。血液中のインスリン濃度を測定し、その結果を分析し評価した。
【０１８７】
[00202]ＤＰＩ ２ ２０Ｕを使用して治療した対象から実現された、血漿インスリンおよびＦＤＫＰ曝露（ＡＵＣ０〜２時間）は、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器を使用して対象から得られた場合と同様である。データを表９に示す。示される値は、インスリン２０Ｕを含むＤＰＩ ２を使用した投薬群の全て、第ＩおよびＩＩＩ部から得られ、一方、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器の３０Ｕのインスリンに関する値は、第Ｉ、Ｉａ、およびＩＩＩ部から得られた。ＤＰＩ ２ ２２Ｕに関してインスリンのＡＵＣ血漿曝露量が予測より低いのは、インスリンの最終排出相中の時点が不十分だったことによる可能性が最も高い。後の時点のいくつかは、ＡＵＣの計算に寄与しておらず、修正により、ＡＵＣｌａｓｔに関して改善された結果をもたらすタイミング順序で、上昇することが認識された。ＤＰＩ ２ ２２Ｕインスリンコホートが完了した後の、インスリン薬物動態時点でのこの変化は、後続の濃度時間プロファイルを改善した。ＤＰＩ ２の１０ＵおよびＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器の１５Ｕという、より低い用量も、同様であった。全ての個人からのインスリン濃度を、図３８にプロットする。ＤＰＩ ２ ２０ＵおよびＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器３０ＵからのＦＤＫＰ曝露量、並びにＤＰＩ ２ １０ＵおよびＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器１５Ｕに関するＦＤＫＰ曝露量は、共に、生物均等基準内に包含された。ＦＤＫＰ曝露量およびインスリン曝露量との良好な相関がある。全ての個人からのＦＤＫＰ濃度を、図３９で用量群ごとにプロットした。
【０１８８】
[00203]表９のデータは、本明細書に開示される吸入器システムの性能を表し、実験で対象に関して測定された平均の血漿平均ＡＵＣ０〜無限は、２回の吸入でＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）により放出されたＦＤＫＰ １ｍｇ当たり１，８７９から３，３８３ｎｇ・分／ｍＬに及び、ＤＰＩ ２では、１回の吸入後に製剤中に放出されたＦＤＫＰ １ｍｇ当たり２，７７３から５１２４ｎｇ・分／ｍＬに及んだことを示す。データは、全ての対象に関して製剤中に放出されたＦＤＫＰ塊１ｍｇ当たり、ＦＤＫＰに関して平均中央ＡＵＣ０〜無限は、３，５００または３，５６８ｎｇ・分／ｍＬより大きいことも示す。
【０１８９】
[00204]ＤＰＩ ２に関するこの試験での、血漿インスリン平均中央ＡＵＣ０〜２時間は、１回の吸入で投与された粉末製剤中のインスリン１単位当たり約９６から３１５μＵ・分／ｍＬに及び、インスリンの平均中央値は、１回の吸入で投与された粉末製剤中のインスリン１単位当たり１６８から２１６μＵ・分／ｍＬに及んだ。ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）に関するＡＵＣ０〜無限（ＡＵＣ０〜∞）値は、２回の吸入で投与された粉末製剤中のインスリン１単位当たり約７６から約２３９μＵ・分／ｍＬに及んだ。ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器システムによる最初の吸入は、典型的に使用される１カートリッジ当たり２回の吸入で放出されたインスリンの半分未満（データは図示せず。）を提供し、同じ特徴が、製剤中の送達物質として使用される場合のＦＤＫＰに関して同様に示されることが、先に示されている。
【０１９０】
[00205]食後のグルコース変動を、インスリンＣ−ペプチドの関係を確立するのに使用される試験食事中に、並びにＤＰＩ ２またはＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）によるインスリンの投与後の食事試験中に、各対象において評価した。ＤＰＩ ２またはＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）の間で比較した各個人のグルコース変動を、図４０に表示する。試験で使用した用量は、個人に対して調節せず、したがって応答の大きさは、個人ごとに異なり、しかし、概して同等のグルコース変動が、２種の吸入器による治療間で各個人に見られた。
【０１９１】
【表１１】
【０１９２】
[00206]吸入器のバイオアベイラビリティも、放射性標識ＦＤＫＰを使用して静脈内ボーラスにより投与されたフマリルジケトピペラジンまたはＦＤＫＰのバイオアベイラビリティと比較し、かつＡＵＣ ＡＵＣ０〜∞として評価した。この試験の結果は、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）システムの場合、バイオアベイラビリティが、送達されたＦＤＫＰ粉末１０ｍｇおよび２０ｍｇに関してそれぞれ約２６％および３２％であるように計算されたことを示した。ＦＤＫ １０ｍｇを送達するために、モデル分析でＤＰＩ １を使用して測定することにより得られたバイオアベイラビリティは、ＩＶボーラス注射により投与されたＦＤＫＰ １０ｍｇと比べた場合、５７％であった。ＦＤＫＰ−インスリン製剤を使用して得られたデータのモデル分析は、ＤＰＩ ２および粉末の１回の吸入を使用したＦＤＫＰに関するＡＵＣ０〜∞により測定されるように、吸入器システムの性能または送達された粉末の効率を評価するのに使用した。ＤＰＩ ２は、２回の吸入によるＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）の場合の４６％に比べ、全充填の６．７ｍｇからＦＤＫＰの６４％を全身循環内に送達した。このＦＤＫＰ−インスリン製剤の場合、ＦＤＫＰ含量は約６ｍｇであった。
【０１９３】
[00207]前述の開示は例示的な実施形態である。本明細書に開示された機器、技法、および方法は、本発明の開示の実施の際にうまく機能する代表的な実施形態を明らかにすることが、当業者により理解されるべきである。しかし当業者は、本発明の開示に照らし、開示される特定の実施形態に多くの変更を行うことができ、それでもなお、本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様のまたは類似した結果を得ることができることを理解すべきである。
【０１９４】
[00208]他に指示しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量などの性質、および反応条件などを表す全ての数は、「約」という用語により全ての場合において修飾されることが理解されよう。したがって、逆の場合を示さない限り、下記の明細書および添付される特許請求の範囲に記述される数値パラメータは、本発明により得ることが求められる所望の性質に応じて変えてもよい近似値である。最低限、また特許請求の範囲と均等な原理の適用を限定するものではないが、各数値パラメータは、報告された有効数字の数に照らしかつ通常の丸め技法を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。本発明の広範囲について述べる数値範囲およびパラメータが近似値であるにも関わらず、特定の実施例で記述される数値は、可能な限り正確に報告される。しかし任意の数値は、それぞれの試験測定値に見出される標準偏差から必ず生じる、ある誤差を本来含有する。
【０１９５】
[00209]本発明について記述する文脈（特に、下記の特許請求の範囲の文脈）で使用される、「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語、および同様の指示対象は、本明細書で他に指示しない限りまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含するよう解釈される。本明細書での値の範囲の引用は、その範囲内に包含される個々の値それぞれを個別に指すための簡潔な方法として、単に役割を果たすことが意図される。他に指示しない限り、個々の値それぞれは、あたかも本明細書に個々に引用されるように明細書に組み込まれる。本明細書に記述される全ての方法は、本明細書に他に指示しない限りまたは明らかに文脈と矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書に示される、任意のおよび全ての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良く明らかにするためのものであり、他に特許請求の範囲に示される本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書では、本発明の実施に必要不可欠な特許請求の範囲に示されていない任意の要素を示すと解釈すべき言語はない。
【０１９６】
[00210]特許請求の範囲における「または」という用語の使用は、代替例のみ指すことを他に明示しない限り「および／または」を指すのに使用され、またはこれら代替例は相互に排除されるが、本開示は代替例のみおよび「および／または」を指す定義を支持する。
【０１９７】
[00211]本明細書に開示される本発明の代替の要素または実施形態のグループ分けは、限定されると解釈するものではない。各グループの構成要素は、個々に、またはこのグループのその他の構成要素もしくは本明細書に見出されるその他の要素との任意の組合せで、言及することができかつ特許請求の範囲に記載することができる。グループの１つまたは複数の構成要素は、便宜上および／または特許性を理由として、グループに含めることができまたはグループから排除できることが期待される。任意のそのような包含または排除が行われる場合、本明細書は、修正されたグループを含有すると本明細書では見なされ、したがって添付される特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュ群の書面による記述が実現される。
【０１９８】
[00212]本発明を実施するために、本発明者らに公知の最良の形態を含めた本発明の好ましい実施形態が、本明細書に記述される。当然ながら、これら好ましい実施形態の変形例が、先の記述を読むことによって当業者に明らかにされよう。本発明者らは、当業者がそのような変形例を必要に応じて用いることを予測し、また本発明者らは、本発明を、本明細書に具体的に記述される以外のその他の方法によって実施することを意図するものである。したがって本発明は、適用法により許可されるように、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載される主題の全ての修正例および均等物を含む。さらに、その全ての可能な変形例における上述の要素の任意の組合せは、他に本明細書に支持しない限りまたは他に文脈と明らかに矛盾しない限り、本明細書に包含される。
【０１９９】
[00213]本明細書に開示される特定の実施形態は、言語からなるまたは本質的に言語からなることを使用して、特許請求の範囲でさらに限定される可能性がある。特許請求で使用する場合、補正ごとに出願しても付加しても、「からなる」という移行用語は、特許請求の範囲に指示されていない任意の要素、ステップ、または成分を除外する。「本質的に〜なる」という移行用語は、特許請求の範囲を、指示された材料またはステップと、基本的なおよび新規な（１つまたは複数の）特徴に実質的に影響を及ぼさないものとに限定する。そのように特許請求の範囲に記載された本発明の実施形態は、本明細書に本質的にまたは明確に記述され可能にされる。
【０２００】
[00214]さらに、本明細書の全体を通して、数多くの参照が特許および印刷刊行物になされている。上記引用された参考文献および印刷刊行物のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に個々に組み込まれる。
【０２０１】
[00215]さらに、本明細書に開示される本発明の実施形態は、本発明の原理を例証することが理解される。用いることができるその他の修正例は、本発明の範囲内にある。このように、例として、しかし限定することなく、本発明の代替の構成を本明細書の教示に従い利用することができる。したがって本発明は、図示され記述されるように本発明を精密に限定するものではない。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ））の下、２００９年３月４日に出願された米国仮特許出願第６１／１５７，５０６号、２００９年７月２日に出願された第６１／２２２，８１０号および２００９年１１月４日に出願された米国仮特許出願第６１／２５８，１８４号であってこれら出願のそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれている出願の利益を主張するものである。
【０００２】
[0002]本発明の開示は、糖尿病および肥満などの疾患を治療するために肺管および肺循環に薬物を送達するための、乾燥粉末吸入器、カートリッジ、および医薬品組成物を含む乾燥粉末吸入システムに関する。
【０００３】
[0003]本明細書に引用される全ての参考文献とそれらの参考文献は、追加のまたは代替の詳細、特徴、および／または技術的背景の教示を目的として、適切な場合には、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００４】
[0004]活性成分を循環内に導入する疾患治療用の薬物送達システムは、非常に数が多く、経口、経皮、吸入、皮下、および静脈内投与を含む。吸入によって送達される薬物は、噴射剤により、空気中の大気圧に対して陽圧を使用して典型的には送達される。そのような薬物送達システムは、薬物を、エアロゾルとして、霧状にして、または気化させて送達する。最近になって、肺組織への薬物送達が、乾燥粉末吸入器により実現されてきた。乾燥粉末吸入器は、呼吸により活動化させることができまたは呼吸を動力として動かすことができ、担体中の薬物粒子を、空気流中に引き込まれ、患者によって吸入される微細な乾燥粉末に変換することによって、薬物を送達することができる。乾燥粉末吸入器を使用して送達された薬物は、もはや肺疾患の治療を目的とすることができるだけではなく、特定の薬物を、糖尿病および肥満を含めた多くの状態を治療するのに使用することもできる。
【０００５】
[0005]薬剤を肺に送達するのに使用される乾燥粉末吸入器は、通常、バルク供給される状態または例えば硬質ゼラチンカプセルまたはブリスターパックなどの単位用量区画に入れた各用量に計量された粉末製剤の用量システムを含有する。バルク容器は、吸入直前に粉末から単回用量を取り出すための、患者によって操作される測定システムを備えている。投薬を再現性には、薬物製剤が均一であること、およびその用量を、一貫性のある再現可能な結果が得られるように患者に送達できることが必要である。したがって、理想的には、投薬システムは、患者がその用量を服用するときに、吸気動作中に効果的に製剤の全てを完全に放出するように作動する。しかし、再現性のある投薬を実現することができる限り、完全な放出は必要ではない。粉末製剤の流動特性と、この点に関する長期にわたる物理的および機械的安定性は、単回単位用量区画の場合よりバルク容器の場合に極めて重要である。良好な防湿はブリスターなどの単位用量区画でより容易に実現することができるが、ブリスターの製造に使用される材料は薬物区画内に空気を流入させ、その後、製剤は、長期保存されると存続能を失う。さらに、吸入によって薬剤を送達するためにブリスターを使用する乾燥粉末吸入器は、ブリスターのフィルムの穿孔またはフィルムの剥離から生じる空気コンジット構成のばらつきによって肺への用量送達が不定になる可能性がある。
【０００６】
[0006]その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，３０５，９８６号および第７，４６４，７０６号に記載されているような乾燥粉末吸入器は、カプセル内の粉末製剤を解凝集することによって、吸気動作中に１次薬物粒子または適切な吸入噴流を発生させることができる。吸入中に吸入器のマウスピースから放出された微細な粉末の量は、例えば、粉末製剤中の微粒子間力と、これらの粒子が吸入に適したものになるように分離させる吸入器の効率とに大きく依存する。肺循環を介して薬物を送達することの利益は、非常に数多くあり、動脈循環内への迅速な流入、肝代謝による薬物分解の回避、使い易さ、即ちその他の投与経路による投与の不快感がないことを含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
[0007]肺送達用に開発された乾燥粉末吸入器の製品は、実用性の欠如および／または製造コストに起因して、今日まである程度の成果しかあげられなかった。従来技術の吸入器で観察された永続的な課題のいくつかには、機器の耐久性の欠如、粉末を送達するための噴射剤の使用、投薬の一貫性、設備の不便さ、不十分な解凝集、および／または患者の薬剤服用順守の欠如が含まれる。したがって、本発明者らは、一貫した粉末送達特性、不快感のない使い易さ、およびより良好な患者の薬剤服用順守を可能にすることができる個別的な吸入器構成を有する、吸入器の設計および製造の必要性を明らかにした。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
[0008]実施形態では、乾燥粉末吸入器、肺管に乾燥粉末製剤を迅速かつ効果的に送達するための乾燥粉末吸入器用カートリッジを含む、肺送達用の乾燥粉末吸入システムが本明細書に開示される。吸入システムの乾燥粉末製剤は、糖尿病および肥満を含めた疾患を治療するための活性剤を含む。粉末乾燥吸入器は、呼吸を動力として動かすことができ、コンパクトであり、再使用可能または使い捨て可能であり、様々な形状およびサイズを有し、乾燥粉末薬剤の効果的で迅速な送達のための空気流コンジット経路のシステムを含む。一実施形態では、吸入器は、カートリッジと共にまたはカートリッジなしで使用することができる、単位用量の再使用可能なまたは使い捨て可能な吸入器にすることができる。カートリッジなしでの使用とは、カートリッジが、例えば使用者による使用のために取り付けられているシステムとは対照的に、カートリッジ状の構造が吸入器と一体化しているシステムを指す。別の実施形態では、吸入器は、吸入器に取り付けられた単回単位用量カートリッジと共にまたは吸入器に組み込まれもしくは吸入器の一部として構造的に構成されたカートリッジ状構造と共に使用することができる、使い捨て可能なまたは再使用可能な多回用量吸入器にすることができる。
【０００９】
[0009]別の実施形態では、乾燥粉末吸入システムは、カートリッジを備えまたはカートリッジのない乾燥粉末吸入機器または吸入器と、肺送達用の活性成分を含む医薬品製剤とを含む。いくつかの実施形態では、送達は、肺深部（即ち、肺胞領域）に至り、これらの実施形態のいくつかでは、活性剤が肺循環内に吸収されて全身送達される。システムは、単位用量カートリッジを備えたまたは備えていない乾燥粉末吸入器と、例えばジケトピペラジンおよびインスリンおよびグルカゴン様ペプチド１を含めたペプチドやポリペプチド、タンパク質などの活性成分を含む薬物送達製剤とを含むこともできる。
【００１０】
[0010]一実施形態では、乾燥粉末吸入器は、筐体、可動部材、およびマウスピースを含み、この可動部材は、容器を粉末収容位置から投薬位置まで動かすように動作可能に構成されている。この実施形態およびその他の実施形態では、可動部材は、様々な機構により可動するスレッド、スライドトレイ、またはキャリッジにすることができる。
【００１１】
[0011]別の実施形態では、乾燥粉末吸入器は、開放位置と、閉鎖位置と、前記吸入器が開放位置から閉鎖位置に移動したときに収容位置から定量吐出、投薬、または用量送達位置へとカートリッジを受容し、保持し、および再構成するよう動作可能に構成された機構とを有するように、構造的に構成された筐体およびマウスピースを含む。このタイプの実施形態において、機構は、吸入器が開放されて使用済みのカートリッジが外されたとき、使用後に、投薬位置から収容位置にまで吸入器に取り付けられたカートリッジを再構成することもできる。一実施形態では、機構は、使用後に使い捨てまたは廃棄構成に、カートリッジを再構成することができる。そのような実施形態では、筐体は、ヒンジを含めた様々な機構によって、マウスピースに移動可能に取着されるよう構造的に構成される。収容位置から投薬位置まで、吸入器に取り付けられたカートリッジを受容し再構成するよう構成された機構は、例えば機器を開放構成から閉鎖することによって、吸入器の構成要素が動いたときに手動でまたは自動的に作動するように設計することができる。一実施形態では、カートリッジを再構成するための機構は、マウスピースに取着されかつ筐体に移動可能に取着されたスライドトレイまたはスレッドを含む。別の実施形態では、機構は、吸入器に載置されまたは適合され、例えば吸入機器のヒンジ内に一体的に載置された歯車付き機構を含む。さらに別の実施形態では、収容位置から投薬位置までカートリッジを受容し再構成するよう動作可能に構成された機構は、例えば筐体またはマウスピースの回転によりカートリッジを再構成することができるカムを含む。
【００１２】
[0012]代替の実施形態では、乾燥粉末吸入器は、粉末薬剤を保持するように構成された粉末容器を備えることができる、単回使用の単位用量使い捨て吸入器として作製することができ、吸入器は、第１の構成が収容構成であり第２の構成が定量吐出の投薬構成である、第１および第２の構成を有することができる。この実施形態では、吸入器は、粉末容器を再構成するための機構を備えても備えなくてもよい。後者の実施形態の態様によれば、容器は、使用者が直接再構成することができる。
【００１３】
[0013]さらに別の実施形態では、吸入器は、容器を受容するように構成された容器載置領域と、少なくとも２個の入口アパーチャおよび少なくとも１個の出口アパーチャを有するマウスピースとを含み、少なくとも２個の入口アパーチャのうちの１個の入口アパーチャは、容器領域に流体連絡しており、少なくとも２個の入口アパーチャのうちの１個は、容器領域を迂回するよう構成された流路を介して少なくとも１個の出口アパーチャに流体連絡している。
【００１４】
[0014]一実施形態では、吸入器は、使用者の唇または口に接触するための近位端および遠位端などの対向する端部を有し、マウスピースおよび薬剤容器を含み、このマウスピースは、上面および底面または下面を含む。マウスピースの下面は、封止または収容構成で容器を維持するよう比較的平らに構成された第１の領域と、第１の領域より隆起した第１の領域に隣接する第２の領域とを有する。この実施形態では、容器は、収容構成から投薬構成に移動可能であり、その逆も同様であり、投薬構成では、マウスピースの下面の第２の隆起領域と容器とが空気入口通路を形成しまたは画定して、周囲空気を容器の内部容積内に進入させ、または容器の内部を周囲空気に曝す。一実施形態では、マウスピースは、複数の開口、例えば入口ポート、出口ポート、および定量吐出または投薬位置で薬剤容器に連絡するための少なくとも１個のポートを有することができ、吸入器の底面側から延びかつ吸入器のマウスピースの中心に向かって突出するフランジを有する、一体的に取着されたパネルを有するように構成することができるが、これはトラックとして働き、マウスピース上に容器を支持し、それによって、容器がトラックに沿って収容位置から定量吐出または投薬位置へと移動しかつ望みに応じて収容位置に戻るようにすることができる。一実施形態では、薬剤容器は、マウスピースパネル上のフランジに適合するように、その最上縁から延びる羽根状の突起またはウィングレットと共に構成される。一実施形態では、薬剤容器は、収容位置から投薬位置まで、および投薬後には元の収容位置まで使用者が手動で動かすことができ、またはスレッド、スライドトレイ、もしくはキャリッジを用いて動かすことができる。
【００１５】
[0015]別の実施形態では、単回使用単位用量の使い捨て吸入器は、マウスピースに組み込まれかつ動作可能に構成されたスレッドを有するように構成することができる。この実施形態では、スレッド上のブリッジを薬剤容器の領域に接触させまたは載せることができ、その結果、マウスピースパネルのトラックに沿って収容位置から定量吐出または投薬位置まで容器を動かすことができる。この実施形態では、スレッドは、マウスピーストラック上で容器を動かすために手動で操作することができる。
【００１６】
[0016]一実施形態では、乾燥粉末吸入器は、１個または複数の空気入口と、１個または複数の空気出口とを含む。吸入器が閉鎖している場合、少なくとも１個の空気入口は、吸入器に進入する流れを可能にし、少なくとも１個の空気入口は、カートリッジ区画またはカートリッジの内部または吸入に適合させた容器に進入する流れを可能にする。一実施形態では、吸入器は、カートリッジ容器が投薬位置にある場合、カートリッジ配置領域およびカートリッジ入口ポートに連絡するように構造的に構成された開口を有する。カートリッジ内部に進入する流れは、出口または１個または複数の定量吐出ポートを通してカートリッジから出ることができ、または吸入器の容器に進入する流れは、定量吐出アパーチャの少なくとも１個を通して出て行くことができる。この実施形態では、１個または複数のカートリッジ入口ポートは、カートリッジの内部に進入する空気流の全てまたは一部が出口または１個または複数の定量吐出ポートに向けられるように、構造的に構成される。
【００１７】
[0017]薬剤容器は、空気流の方向を定めることができる２つの対向した相対的に曲線を成す面を有するように、構造的に構成される。この実施形態では、吸入中に空気入口に進入する流れは、定量吐出ポートの軸に対して比較的直角な軸を中心として、容器の内部で循環することができ、それによってこの流れは、カートリッジに収容された粉末薬剤を上昇させ、回転させ、効果的に流動化させることができる。この実施形態およびその他の実施形態では、空気コンジット内で流動化した粉末を、方向または速度を変化させることによって、即ち流れ経路の粒子の加速または減速によって、より微細な粉末粒子へとさらに解凝集することができる。ある実施形態では、例えば１個または複数の定量吐出ポート、マウスピースコンジット、および／またはその界面の角度および幾何形状を変化させることによって、加速または減速の変化を実現することができる。本明細書に記述される吸入器では、粒子が吸入器内を移動するときの粒子の流動化および加速のメカニズムとは、乾燥粉末製剤の解凝集および送達が達成される方法である。
【００１８】
[0018]特定の実施形態において、乾燥粉末製剤を解凝集し分散させるための方法は、容器に進入する流れによって開始され強化された１次容器領域内で回転させるステップ；容器から離れて定量吐出ポートを通る流れの中で粉末を迅速に加速するステップ；粉末が定量吐出ポートを出て行くときに方向または速度を変化させることによって、導入された粉末をさらに加速させるステップ；流れ勾配に捉えられた粉末粒子を剪断するステップであって、粒子の最上面の流れが粒子の底面の流れより速いステップ；マウスピースの空気コンジット内の断面積の増大により、流れを減速させるステップ；より高い圧力領域からより低い圧力領域に移動する粒子により、粒子内に閉じ込められた空気を膨張させるステップ、または流れ通路の任意の点で、粒子と流れコンジットとを衝突させるステップなどの、１つまたは複数のステップを含む。
【００１９】
[0019]別の実施形態では、乾燥粉末吸入器は、マウスピース；スレッド、スライドトレイ、またはキャリッジ；筐体、ヒンジ、およびスレッドまたはスライドトレイの移動を達成するよう構成された歯車機構を含み、マウスピースおよび筐体がヒンジによって移動可能に取着されている。
【００２０】
[0020]乾燥粉末吸入器と共に使用されるカートリッジは、吸入用の任意の乾燥意粉末薬剤を含有するように製造することができる。一実施形態では、カートリッジは、特定の乾燥粉末吸入器に適合可能になるように構造的に構成され、例えば吸入器が、並進運動または回転運動を可能にする機構を有する場合、共に使用される吸入器のサイズおよび形状に応じて任意のサイズおよび形状で作製することができる。一実施形態では、カートリッジは、このカートリッジが使用中固定されるように、例えば吸入器の整合斜縁部に対応してカートリッジの天板に斜縁部を有する定機構と共に構成することができる。一実施形態では、カートリッジは、容器および蓋またはカバーを含み、この容器は、蓋の表面に適合させることができ、蓋に対して移動可能にすることができ、または蓋は、容器上で移動可能にすることができ、その位置に応じて様々な構成を、例えば収容構成、投薬構成、または使用後の構成を実現することができる。あるいは、蓋は取り外し可能にすることができる。
【００２１】
[0021]例示的な実施形態は、エンクロージャ内への流れを可能にする少なくとも１個の入口アパーチャ；エンクロージャから出て行く流れを可能にする少なくとも１個の定量吐出アパーチャを有するように構成された、薬剤を保持するエンクロージャを含むことができ、この入口アパーチャは、流れの少なくとも一部を定量吐出アパーチャに向けるようにまたは圧力勾配に応答してエンクロージャ内の定量吐出アパーチャに近付く粒子に向けるように構成される。１個または複数の定量吐出アパーチャおよび吸気アパーチャは、それぞれ独立に、長円形、長方形、円形、三角形、四角形、および卵形などの形状を有することができ、互いに近接近させることができる。吸入中、投薬位置にある吸入器に適合させたカートリッジは、空気流をエンクロージャに進入させ、粉末と混合して薬剤を流動化させる。流動化した薬剤は、薬剤が定量吐出アパーチャを通して徐々にエンクロージャから出て行くようにエンクロージャ内を移動し、定量吐出アパーチャから出て行く流動化した薬剤は、エンクロージャ内から生じたものではない２次流れによって剪断され希釈される。一実施形態では、内部容積内の空気の流れが円形状に回転し、その結果、容器またはエンクロージャ内の粉末薬剤をまき上げ、かつ引き込まれた粉末粒子または粉末塊を容器の内部容積内で再循環するようになされ、粒子が容器の定量吐出ポートまたは吸入器入口ポートもしくは空気出口もしくは定量吐出アパーチャの１個もしくは複数から出て行く前に流れの混転を促進させ、再循環流は混転を引き起こすことができ、または内部容積内の空気の渦巻き流は、薬剤を解凝集するように作用する。一実施形態では、回転軸が重力に対してほぼ直角である。別の実施形態では、回転軸が重力に対してほぼ平行である。エンクロージャ内から生じたものではない２次流れは、薬剤を解凝集するようにさらに作用する。この実施形態では、圧力差は、使用者の吸気によって生成される。乾燥粉末吸入器用カートリッジは：薬剤を保持するように構成されたエンクロージャ；エンクロージャ内に流入させる少なくとも１個の入口ポートおよびエンクロージャから流出させる少なくとも１個の定量吐出ポートを含み、前記少なくとも１個の入口ポートは、少なくとも１個の入口ポートに進入する流れの少なくとも一部が、圧力差に応答してエンクロージャ内の少なくとも１個の定量吐出ポートに向かうように構成される。
【００２２】
[0022]吸入器用単位用量カートリッジは、実質的に平らなカートリッジ天板であって、構成が矢印状であり、１個または複数の入口アパーチャ、１個または複数の定量吐出アパーチャ、およびそれぞれがトラックを有している下向きに延びる２つの側面パネルを有する天板と；カートリッジ天板の側面パネルのトラックに移動可能に係合された容器であって、２つの比較的平らで平行な側面および比較的丸みを帯びた底面と内部容積を画定する内面とを備えた、比較的カップ様の形状を有するように構成されたチャンバを含む容器とを含み、前記容器は、カートリッジ天板と共に収容位置および投薬位置を実現するよう構成可能であり、吸入中に乾燥粉末吸入器と共に使用する場合、内部容積に進入する流れは、１個または複数の定量吐出アパーチャを通して流れが出て行く部分でおよび内部容積内で流れが回転し定量吐出アパーチャを通して出て行く前に内部容積内の粉末をまき上げる部分で、内部容積に進入するにつれて発散する。
【００２３】
[0023]一実施形態では、肺薬物送達用の吸入システムが提供され、この吸入システムは：筐体、入口および出口ポートを有するマウスピース、入口および出口ポートの間の空気コンジット、およびカートリッジを受容するように構造的に構成された開口を含む、乾燥粉末吸入器と；スレッドなどのカートリッジ載置機構と；乾燥粉末吸入器に適合するように構成されかつ吸入用の乾燥粉末薬剤が入っているカートリッジとを含み、カートリッジは、容器と、１個もしくは複数の入口ポートまたは１個もしくは複数の定量吐出ポートを有する蓋とを含み、使用中の乾燥粉末吸入器システムは、患者に送達される全流量に対し、前記カートリッジを通して所定の空気流平衡分布を有するものである。
【００２４】
[0024]本明細書で開示される実施形態では、乾燥粉末吸入器システムは、吸入器内に所定の物質流量バランスを含む。例えば、吸入器から患者へと出て行く全流量の約２０％から７０％の流量バランスは、定量吐出ポートによって送達されまたはカートリッジを通して通り抜け、一方、約３０％から８０％は、吸入器のその他のコンジットから発生する。さらに、迂回流またはカートリッジに進入せずカートリッジから出て行かない流れを、吸入器内のカートリッジの定量吐出ポートから出て行く流れと組み合わせて、流動化した粉末を希釈し、加速させ、最終的には解凝集することができ、その後、マウスピースから出すことができる。
【００２５】
[0025]本明細書に記述された実施形態では、乾燥粉末吸入器が、比較的剛性の空気コンジットまたは配管システムおよび高い流れ抵抗レベルを備えており、粉末薬剤の解凝集を最大限にし、送達を容易にする。したがって、粉末薬剤放出の有効性および一貫性は、反復使用後の吸入器から得られるが、それは吸入器が、依然として同じであり変化することができない空気コンジット幾何形状を備えているからである。いくつかの実施形態では、乾燥粉末薬剤は、約３秒未満で、一般には１秒未満で、吸入器から一貫した状態で定量吐出される。いくつかの実施形態では、吸入器システムは、高い抵抗値、例えば１分当たり約０．０６５から約０．２００（√ｋＰａ）／リットルを有することができる。したがって、このシステムでは、２から２０ｋＰａの間のピーク吸入圧力降下によって、結果的に１分当たり約７から７０リットルの間のピーク流量がもたらされる。これらの流量では、カートリッジ内容物の７５％超が、１から３０ｍｇの間の充填質量で定量吐出される。いくつかの実施形態では、これらの性能特性は、１回の吸入動作で最終使用者により実現され、その結果、９０％より高いカートリッジ定量吐出パーセンテージがもたらされる。ある実施形態では、吸入器およびカートリッジシステムは、患者に送達される粉末の連続流としてまたは１回もしくは複数回のパルスとして吸入器から粉末を放出することにより、単回用量を提供するよう構成される。
【００２６】
[0026]一実施形態では、乾燥粉末吸入器内で、吸入中に乾燥粉末製剤を効果的に解凝集する方法が提供される。この方法は、空気入口、マウスピースの空気コンジットと連絡する定量吐出ポートを有し、かつ製剤を収容しこの製剤を必要とする対象に製剤を送達する容器を含む、乾燥粉末吸入器を提供するステップと；吸入器に進入する空気流の約２０から約７０％が容器に進入しかつ容器から出て行くように、対象の吸気によって吸入器内に空気流を発生させるステップと；空気流を容器の入口に進入させ、定量吐出ポートに直角な軸で製剤を循環させ混転させて、流動化製剤が得られるように製剤を流動化するステップと；計測された量の流動化製剤を、定量吐出ポートを通してかつ空気コンジット内で加速させ、流動化製剤を含有する空気流を、対象に到達する前に吸入器のマウスピースの空気コンジット内で減速させるステップとを含むことができる。いくつかの特定の実施形態では、吸入器を通る全流量の２０％から６０％が用量送達中にカートリッジ内を通過する。
【００２７】
[0027]別の実施形態では、吸入用の乾燥粉末製剤を解凝集し定量吐出するための方法が提供され、この方法は、マウスピースと、少なくとも１個の入口ポートおよび少なくとも１個の定量吐出ポートを有しかつ乾燥粉末製剤が入っている容器とを含む乾燥粉末吸入器内で空気流を発生させるステップであって、前記容器は、少なくとも１個の入口ポートと少なくとも１個の定量吐出ポートとの間に空気通路を形成するものであり、入口ポートは、容器に進入する空気流の一部を少なくとも１個の定量吐出ポートに向けるものであるステップと；空気流によって、少なくとも１個の定量吐出ポートに実質的に直角な軸で容器内の粉末を混転させ、それによって、容器内の乾燥粉末薬剤をまき上げ混合させるようにして、空気流薬剤混合物を形成するステップと；少なくとも１個の定量吐出ポートを通して容器から出て行く空気流を加速させるステップとを含む。一実施形態では、吸入器のマウスピースは、流れを減速させ、吸入器内の粉末堆積を最小限に抑え、かつ患者への粉末の最大限の送達を促進させるため、徐々に拡大する断面を有するように構成される。一実施形態では、例えば、吸入器の口内配置領域の断面積は、約３ｃｍの近似長で約０．０５ｃｍ２から約０．２５ｃｍ２にすることができる。これらの寸法は、吸入器と共に使用される粉末のタイプと、吸入器それ自体の寸法とに依存する。
【００２８】
[0028]乾燥粉末吸入器用のカートリッジは：カートリッジ天板と、内部容積を画定する容器とを含み、このカートリッジ天板は、容器上を延びる下面を有し；前記下面は、前記容器に係合するように構成され、内部容積を収容する領域と、内部容積を周囲空気に曝す領域とを含む。
【００２９】
[0029]代替の実施形態では、乾燥粉末送達機器を通して粒子を送達するための方法が提供され、この方法は、粒子を閉じ込めるエンクロージャ、定量吐出アパーチャ、および吸気アパーチャを含む、粒子の収容および定量吐出のためのカートリッジを送達機器に挿入するステップであって、これらのエンクロージャ、定量吐出アパーチャ、および吸気アパーチャは、吸気が吸気アパーチャに進入するときに、粒子を分離させるため上述の解凝集の少なくとも１つの形態によって粒子が解凝集するようにかつ粒子が吸気の一部と共に定量吐出アパーチャを通して定量吐出されるように、向きが定められるステップと；定量吐出アパーチャに連絡する送達コンジット内に気体を同時に押し遣り、それによって吸気を吸気アパーチャに進入させ、粒子を解凝集させ、定量吐出アパーチャを通して吸気の一部と共に粒子を定量吐出させるステップと；機器、例えば吸入器のマウスピースの送達コンジット内に、粒子を送達するステップとを含む。本明細書に記述される実施形態では、粉末解凝集を達成するために、乾燥粉末吸入器を構造的に構成することができ、この吸入器には、粉末解凝集の１つまたは複数のゾーンを設けることができ、吸入動作中の解凝集のゾーンは、吸入器に進入する空気流による粉末の混転、粉末を含有する空気流の加速、粉末を含有する流れの減速、粉末粒子の剪断、粉末粒子に捕捉された空気の膨張、および／またはこれらの組合せを容易にすることができる。
【００３０】
[0030]別の実施形態では、吸入システムは、呼吸を動力として動かすことができる乾燥粉末吸入器と、薬剤が入っているカートリッジとを含み、この薬剤は、例えばジケトピペラジンおよび活性剤を含む組成物など、肺送達用の薬物製剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、活性剤は、ペプチドおよびタンパク質、例えばインスリン、グルカゴン様ペプチド１、オキシントモジュリン、ペプチドＹＹ、エキセンジン、副甲状腺ホルモン、およびこれらの類似体などを含む。本発明の吸入システムは、例えば、薬剤の局所送達または全身送達を必要とする状態を治療するための方法で使用することができ、例えば、糖尿病、前糖尿病状態、気道感染症、肺疾患、および肥満を治療するための方法で使用することができる。一実施形態では、吸入システムは、疾患または障害を治療するため吸入システムの構成要素をそれぞれ、少なくとも１種含んだキットを含む。
【００３１】
[0031]一実施形態では、対象の血流に製剤を効果的に送達する方法が提供され、この方法は、ジケトピペラジンを含む製剤が入っているカートリッジを含む吸入器を含んだ吸入システムを含み、この吸入システムは、約２．５μｍから１０μｍに及ぶ容量メジアン幾何学径（ＶＭＧＤ）を有するジケトピペラジンミクロ粒子を含む粉末噴流を、送達するものである。例示的な実施形態では、ミクロ粒子のＶＭＧＤは、約２μｍから約８μｍに及んでもよい。例示的な実施形態では、粉末粒子のＶＭＧＤは、３．５ｍｇから１０ｍｇに及ぶ粉末の充填質量の製剤の１回の吸入で、４μｍから約７μｍとすることができる。この実施形態およびその他の実施形態では、吸入システムは、カートリッジから乾燥粉末製剤の９０％超を送達する。
【００３２】
[0032]別の実施形態では、吸入器と、ジケトピペラジンミクロ粒子を含む全身循環に送達するための乾燥粉末製剤が入っているカートリッジとを含む吸入システムが提供され、ジケトピペラジンミクロ粒子は、１回の吸入で放出されるジケトピペラジンの１ｍｇ当たり１，３００ｎｇ・分／ｍＬから３，２００ｎｇ・分／ｍＬの間のＡＵＣ０〜２時間を有する血漿中濃度（曝露量）のジケトピペラジンを送達する。別の例示的な実施形態では、吸入器と、ジケトピペラジンミクロ粒子を含む全身循環に送達するための乾燥粉末製剤が入っているカートリッジとを含む吸入システムが提供され、ジケトピペラジンミクロ粒子は、１回の吸入で放出される粉末１ｍｇ当たり２，３００ｎｇ・分／ｍＬより高いＡＵＣ０〜∞を有する血漿中濃度のジケトピペラジンを送達する。そのような実施形態の態様では、ＤＫＰがＦＤＫＰである。この実施形態およびその他の実施形態では、ジケトピペラジンミクロ粒子は、肺機能試験により評価され、１秒間強制呼気容量（ＦＥＶ１）として測定される肺機能の低下を引き起こさない。ある実施形態では、対象のＦＤＫＰに関して測定される血漿曝露量を、１回の吸入で放出されたＦＤＫＰ粉末１ｍｇ当たり２，５００ｎｇ・分／ｍＬより高くすることができる。代替的な実施形態では、対象で測定されるＦＤＫＰの血漿曝露量、ＡＵＣ０〜∞は、１回の吸入で放出されたＦＤＫＰ粉末１ｍｇ当たり３，０００ｎｇ・分／ｍＬより高くすることができる。さらに別の実施形態では、対象のＦＤＫＰ ＡＵＣ０〜∞に関して測定された血漿曝露量は、ＦＤＫＰを含む乾燥粉末組成物の１回の吸入で放出されたＦＤＫＰ １ｍｇ当たり約５，５００ｎｇ・分／ｍＬ以下にすることができる。いくつかの実施形態では、記述される曝露量レベルは、個々の曝露量を表す。代替の実施形態では、記述される曝露量レベルは平均曝露量を表す。活性剤の量は、含量および曝露量も含め、代替として活性または質量の単位で表してもよい。
【００３３】
[0033]これらおよびその他の実施形態では、ミクロ粒子は活性剤をさらに含むことができる。特定の実施形態では、活性成分はインスリンである。別の例示的な実施形態では、吸入器と、インスリンを含有するジケトピペラジンミクロ粒子を含んだ全身循環に送達するための乾燥粉末製剤が入っているカートリッジとを含む、吸入システムが提供され、ジケトピペラジンミクロ粒子は、１回の吸入で放出される粉末製剤中のインスリン１単位当たり１６０μＵ・分／ｍＬより高いＡＵＣ０〜２時間である血漿中濃度（曝露量）のインスリンを送達する。この実施形態の態様では、吸入システムは、測定されたインスリンＡＵＣ０〜２時間が、１回の吸入で放出された粉末製剤中のインスリン１単位当たり約１００から１，０００μＵ・分／ｍＬに及ぶインスリン血漿中濃度または曝露量を送達し実現するように構成される。いくつかの実施形態では、記述される曝露量レベルは個々の曝露量を表す。代替の実施形態では、記述される曝露量レベルは平均曝露量を表す。
【００３４】
[0034]別の例示的な実施形態では、吸入器と、インスリンを含むジケトピペラジンミクロ粒子を含んだ全身循環に送達するための乾燥粉末製剤が入っているカートリッジとを含む、吸入システムが提供され、ジケトピペラジンミクロ粒子は、１回の吸入で放出された、充填されたインスリン１Ｕ当たり１００μＵ・分／ｍＬより高いＡＵＣ０〜４時間である血漿中濃度（曝露量）のインスリンを送達する。この実施形態の態様では、吸入システムは、インスリンおよびフマリルジケトピペラジンの製剤を患者に送達するように構成され、１回の吸入で放出されたインスリン充填用量１Ｕ当たり１００から２５０μＵ・分／ｍＬの範囲内で測定されたＡＵＣ０〜４時間を有するインスリンの血漿曝露量を実現する。これらの実施形態の態様では、ＡＵＣ０〜４時間は、１回の吸入で放出された充填済みインスリン１Ｕ当たり１１０、１２５、１５０、または１７５μＵ・分／ｍＬより高くすることができる。この実施形態およびその他の実施形態では、製剤のインスリン含量は、製剤の約１０から約２０％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００３５】
[0035]さらに別の例示的な実施形態では、吸入器と、インスリンを含有するジケトピペラジンミクロ粒子を含んだ全身循環に送達するための乾燥粉末製剤が入っているカートリッジとを含む、吸入システムが提供され、ジケトピペラジンミクロ粒子は、投与から３０分以内に、１回の吸入で放出された粉末１ｍｇ当たり１０μＵ／ｍＬを超えるＣｍａｘを有する血漿中濃度のインスリンを送達する。この実施形態の態様では、投与されたインスリン製剤は、１回の吸入でかつ投与後３０分以内に放出された粉末１ｍｇ当たり約１０から２０μＵ／ｍＬに及ぶＣｍａｘを生成する。この実施形態の別の態様では、インスリンＣｍａｘは、投与から２５、２０、または１５分以内に実現することができる。これらＣｍａｘの実施形態の代替例において、製剤の肺吸入後に実現されたＣｍａｘは、カートリッジに充填されたインスリン１Ｕ当たり３μＵ／ｍＬより高く、またはカートリッジ用量中のインスリン１Ｕ当たり３Ｕから６Ｕ、または４Ｕから６μＵ／ｍＬの範囲にある。
【００３６】
[0036]別の実施形態では：乾燥粉末吸入器と；ジケトピペラジンの複数の粉末粒子を含む乾燥粉末製剤とを含む吸入システムが提供され、この吸入システムは、ジケトピペラジンを対象の肺循環に送達するように構成され、前記ジケトピペラジンは、対象の血漿で測定して、１回の吸入で投与された乾燥粉末製剤中のジケトピペラジン含量１ｍｇ当たり２，３００ｎｇ・分／ｍＬより高い平均曝露量またはＡＵＣ０〜∞を有することができる。一実施形態では、吸入システムは、呼吸を動力として動かすことができる乾燥粉末吸入器に適合するよう構成されたカートリッジをさらに含む。この実施形態およびその他の実施形態では、製剤中のジケトピペラジンは、ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジン（ＦＤＫＰ）である。
【００３７】
[0037]ＦＤＫＰが製剤に使用される実施形態では、システムは、１時間未満のＴｍａｘで、ＦＤＫＰを全身循環に送達することができる。いくつかの実施形態では、ＦＤＫＰのＴ最大は、１回の吸入で、ＦＤＫＰの投与後１５または３０分未満にすることができる。このおよびその他の実施形態では、ＡＵＣは、０から２時間、０から４時間、または０から∞で測定される。
【００３８】
[0038]別の実施形態では、呼吸を動力として動かすことができる乾燥粉末吸入器と、複数のジケトピペラジン粒子を含んだ乾燥粉末製剤とを含む、吸入システムが提供され、吸入システムは、２μｍから８μｍに及ぶ容量メジアン幾何学径と４μｍ未満の幾何標準偏差とを有するジケトピペラジンミクロ粒子を含む粉末噴流を放出するように、動作可能に構成されている。
【００３９】
[0039]さらに別の実施形態では：呼吸を動力として動かすことができる乾燥粉末吸入器と、複数のジケトピペラジン粒子を含んだ乾燥粉末製剤とを含む、薬物を肺送達するための吸入システムが提供され、この吸入システムは、乾燥粉末製剤の９０％超を放出するように動作可能に構成され、３０分未満または２５分未満で溶解し、血液中に吸収されるジケトピペラジン粒子は、乾燥粉末製剤を１回吸入した後に、ピーク濃度のジケトピペラジンをもたらす。いくつかの実施形態では、このシステムは、１回の吸入で粉末粒子の９５％超を放出し、これらの粒子が循環内に吸収される。
【００４０】
[0040]一実施形態では：乾燥粉末吸入器と；インスリンを含む複数の乾燥粉末粒子を含んだ乾燥粉末製剤とを含む、吸入システムが提供され、この吸入システムは、対象の肺循環にインスリンを送達するように構成され、インスリンは、１回の吸入で投与された乾燥粉末製剤で放出されるインスリン１単位当たり１６０ｕＵ・分／ｍＬより高い平均ＡＵＣ０〜２時間を有する曝露量で、対象の血漿で測定することができる。
【００４１】
[0041]一実施形態では、吸入システム、乾燥粉末製剤は、経口吸入によって対象に投与され、この製剤は、対象の全身循環にインスリンを送達することができるインスリンの粉末粒子を含んでおり；インスリンのＣ最大は、１回の吸入で患者に投与してから３０分未満で測定される。
【００４２】
[0042]実施形態では：呼吸を動力として動かすことができる乾燥粉末吸入器と、複数のジケトピペラジン粒子を含んだ粉末製剤とを含む、吸入システムが提供され、この吸入システムは、２μｍから８μｍに及ぶ容量メジアン幾何学径と４μｍ未満の幾何標準偏差とを有するジケトピペラジンミクロ粒子を含む粉末噴流を放出するように、動作可能に構成される。
【００４３】
[0043]さらに別の実施形態では：呼吸を動力として動かすことができる乾燥粉末吸入器と、複数のジケトピペラジン粒子を含んだ粉末製剤とを含む、薬物を肺送達するための吸入システムが提供され、この吸入システムは、３０、２５、２０、または１５分以下で薬物のピーク濃度が得られるよう血液中に吸収される粉末粒子を放出するように、動作可能に構成される。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】[0044]吸入システムで使用される吸入器の例示的な実施形態を示す図であり、閉鎖構成にある吸入器の等角図を示す。
【図２】[0045]図１の吸入器の側面を示す図である。
【図３】[0045]図１の吸入器の上面を示す図である。
【図４】[0045]図１の吸入器の底面を示す図である。
【図５】[0045]図１の吸入器の近位図である。
【図６】[0045]図１の吸入器の遠位図である。
【図７】[0046]対応するカートリッジおよびマウスピースカバーを示す、開放構成にある図１の吸入器を含む吸入システムの実施形態の斜視図である。
【図８】[0047]図６の吸入器の等角図であって、カートリッジが中間縦軸を通る断面でホルダに取り付けられている開放構成にあり、したがってカートリッジがカートリッジホルダに取り付けられかつ収容構成にある状態を示す図である。
【図９】[0047]吸入器が閉鎖構成にあり、かつカートリッジが投薬構成にある状態を示す図である。
【図１０】[0048]乾燥粉末吸入システムの代替の実施形態の斜視図であって、吸入器が開放構成で示されており、吸入器に取り付けることができる対応するカートリッジのタイプおよび向きを示す図である。
【図１１】[0049]開放構成にある、図１０の乾燥粉末吸入器の等角図である。
【図１２】[0050]吸入器の構成部品を示す、図４８の吸入器の実施形態の分解立体図である。
【図１３】[0051]開放構成にあり、かつ吸入器に取り付けられたカートリッジを示す、図１０の吸入器の斜視図である。
【図１４】[0052]図１２に示される吸入器の中間縦断面を示し、収容構成にあり、かつスレッドとこのスレッドに接触している歯車機構とに接触しているカートリッジ容器を示す図である。
【図１５】[0053]閉鎖構成にあり、かつホルダ内にカートリッジを有する、図１０の吸入器の斜視図である。
【図１６】[0054]投薬構成にあるカートリッジ容器と、この容器内を通して確立された空気流経路とを示す、図５３に示される吸入器の中間縦断面を示す図である。
【図１７】[0055]図１の吸入器で使用されるカートリッジの実施形態の斜視図であって、収容構成にあるカートリッジを示す図である。
【図１８】[0056]カートリッジ天板表面の構成要素構造を示す、図１７のカートリッジの実施形態の平面図である。
【図１９】[0057]カートリッジの下面の構成要素構造を示す、図１７のカートリッジの実施形態の底面図である。
【図２０】[0058]中間縦断面で示され、かつ収容構成にある、図１７のカートリッジの実施形態の斜視図である。
【図２１】[0059]中間縦断面で示され、かつ投薬構成にある、図１７のカートリッジの実施形態の斜視図である。
【図２２】[0060]収容構成にあるカートリッジの、代替の実施形態を示す斜視図である。
【図２３】[0061]図２２に示されるカートリッジの実施形態を、平面図で示す図である。
【図２４】[0061]図２２に示されるカートリッジの実施形態を、底面図で示す図である。
【図２５】[0061]図２２に示されるカートリッジの実施形態を、近位図で示す図である。
【図２６】[0061]図２２に示されるカートリッジの実施形態を、遠位図で示す図である。
【図２７】[0061]図２２に示されるカートリッジの実施形態を、側面図で示す図である。
【図２８】[0062]投薬構成にある、図２２に示されるカートリッジの実施形態の斜視図である。
【図２９】[0063]図２２のカートリッジの実施形態の、縦軸に沿った断面を示す図である。
【図３０】[0063]図２８のカートリッジの実施形態の、縦軸に沿った断面を示す図である。
【図３１】[0064]矢印によって示される、乾燥粉末吸入器の粉末収容領域内での流れの動きの概略図である。
【図３２】[0065]矢印によって示される、吸入器内を通る流れ経路および流れ方向を示す、乾燥粉末吸入器の実施形態の概略図である。
【図３３】[0066]吸入器の流れ抵抗の例示的な実施形態に関する、ベルヌーイの法則に基づいた、流れおよび圧力の関係を示す測定値のグラフである。
【図３４】[0067]吸入器と、インスリンおよびフマリルジケトピペラジン粒子を含む吸入用の乾燥粉末製剤が入っているカートリッジとを使用した、レーザ回折装置で得られた粒度分布を示す図である。
【図３５】[0068]実施例の吸入システム（ＤＰＩ ２）およびＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）（ＭＴＣ）に関して行った全ての試験の平均から得られたデータのグラフ表示であり、異なるカートリッジ粉末含量からの、吸入システムから放出された粒子の累積幾何粒度分布を示す図である。
【図３６】[0069]粉末製剤を用いずに（曲線Ａ）および粉末製剤を用いた（曲線Ｂ）、吸入モニタリングシステムによるおよび例示的な吸入システムで対象によって行われた、吸入記録のグラフである。
【図３７】[0070]ＦＤＫＰミクロ粒子を含有する乾燥粉末製剤の吸入後６時間にわたる、図３６の場合と同じ対象から採取したサンプルからの、血漿中のＦＤＫＰの濃度のグラフである。
【図３８】[0071]用量群による、経時的なインスリン濃度のグラフである。
【図３９】[0072]用量群による、経時的なＦＤＫＰ濃度のグラフである。
【図４０】[0073]試験における各個体のグルコース変動のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
[0074]本明細書に開示される実施形態では、乾燥粉末吸入器と、乾燥粉末吸入器用カートリッジと、肺吸入を介して患者に薬学的薬剤を送達するための吸入システムとが開示される。一実施形態では、吸入システムは、呼吸を動力として動かすことができる乾燥粉末吸入器と、医薬品として活性な物質または活性成分および医薬品として許容される担体を含む医薬品製剤が入っているカートリッジとを含む。乾燥粉末吸入器は、様々な形状およびサイズで提供され、再使用可能にまたは単回使用にすることができ、使い易くすることができ、製造が安価であり、プラスチックまたはその他の許容される材料を使用した簡単なステップで大量に生産することができる。完成したシステムに加え、吸入器、充填済みカートリッジ、および空のカートリッジが、本明細書に開示される別の実施形態を構成する。本発明の吸入システムは、任意のタイプの乾燥粉末と使用できるように、設計することができる。一実施形態では、乾燥粉末は、最適な解凝集条件を必要とする比較的凝集力の高い粉末である。一実施形態では、吸入システムは、再使用可能で小型の、呼吸を動力として動かすことができる吸入器を、予め計量された用量の乾燥粉末製剤が入っている単回使用のカートリッジと組み合わせて提供する。
【００４６】
[0075]全身循環への医薬品製剤の効果的で一貫した送達のための方法も開示される。
[0076]本明細書で使用される「単位用量吸入器」という用語は、乾燥粉末製剤の１個の容器を受容するように適合され、かつ容器から使用者に吸入によって単回用量の乾燥粉末製剤が送達される吸入器を指す。ある場合には、指定された投薬を使用者に行うのに、多数の単位用量が必要になることを理解すべきである。
【００４７】
[0077]本明細書で使用される「多回用量吸入器」という用語は、複数の容器を有する吸入器を指し、各容器は予め計量された用量の乾燥粉末薬剤を含んでおり、この吸入器は、単回用量の薬剤粉末を常に吸入によって送達する。
【００４８】
[0078]本明細書で使用される「容器」は、乾燥粉末製剤を保持しまたは入れるように構成されたエンクロージャ、粉末含有エンクロージャであり、蓋付きのまたは蓋なしの構造にすることができる。
【００４９】
[0079]本明細書で使用される「粉末塊」は、粉末粒子の凝集、または幅、直径、および長さなど不規則な幾何形状を有する凝集体を指す。
[0080]本明細書で使用される「ミクロ粒子」という用語は、正確な外部または内部構造とは無関係に、約０．５から約１０００μｍの直径を有する粒子を指す。しかし、１０μｍ未満の４種の肺送達ミクロ粒子が一般に望まれ、特に、直径が約５．８μｍ未満の平均粒度であるものが望まれる。
【００５０】
[0081]本明細書で使用される「単位用量」は、吸入用の予め計量された乾燥粉末製剤を指す。あるいは、単位用量は、計量された単回量として吸入により送達することができる製剤を多回用量分有する１個の容器にすることができる。単位用量のカートリッジ／容器は、単回用量を含有する。あるいはこのカートリッジ／容器は、単回用量がそれぞれ入っている、多数の個々に接触可能な区画を含むことができる。
【００５１】
[0082]本明細書で使用される「約」という用語は、ある値が、この値を決定するのに用いられる機器または方法に関する誤差の標準偏差を含むことを示すのに使用される。
[0083]本発明の機器は、いくつかの方法によって製造することができるが、一実施形態では、吸入器およびカートリッジは、例えば射出成型技法、熱形成により、ポリプロピレン、環状オレフィンコポリマー、ナイロン、およびその他の適合性あるポリマーなどを含めた様々なタイプのプラスチック材料を使用して作製される。ある実施形態では、乾燥粉末吸入器は、個々の構成部品のトップダウンアセンブリを使用して組み立てることができる。いくつかの実施形態で、吸入器は、寸法が約２．５４ｃｍ（約１インチ）から約１２．７ｃｍ（約５インチ）などのコンパクトなサイズで提供され、一般に幅および高さは、機器の長さより短い。ある実施形態では、吸入器は、比較的長方形の本体、円筒形、楕円形、管状、四角形、長円形、および円形を含めた様々な形状で提供される。
【００５２】
[0084]本明細書に記述され具体化される実施形態では、吸入システムが吸入器、カートリッジ、および乾燥粉末製剤を含み、この吸入器は、空気などの気体を吸入器に進入させるため、少なくとも１つの比較的剛性の流れコンジット経路を使用することによって、乾燥粉末製剤が効果的に流動化し、解凝集し、またはエアロゾル化するようにカートリッジと共に構成される。例えば吸入器は、乾燥粉末が入っているカートリッジに進入しかつこのカートリッジから出て行くための第１の空気／気体経路と、カートリッジから出て行く第１の空気流経路と合流することができる第２の空気経路とを備える。流れコンジットは、例えば、吸入器の構成に応じて様々な形状およびサイズを有することができる。
【００５３】
[0085]本明細書で具体化される実施形態では、各吸入器を、適切なカートリッジと共に使用することができる。しかし吸入システムは、吸入器およびカートリッジが互いに対応するように設計されている場合に、より効率的に機能することができる。例えば、吸入器のカートリッジ載置領域は、特定のカートリッジのみ収納するように設計することができ、したがってカートッジと吸入器との開口の構造的構成は、例えば、使用者のための安全性パラメータとして支援することができるキーイング領域または面として、互いに一致しまたは適合する。対応する吸入器およびカートリッジの例を、本明細書では下記に、カートリッジ１７０と共に使用することができる吸入器３０２、およびカートリッジ１５０と共に使用することができる吸入器９００として示す。これらの吸入器およびカートリッジは、追加のまたは代替の詳細、特徴、および／または技術的背景の教示のために、必要に応じて、参照によりその開示全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第１２／４８４，１２５号；第１２／４８４，１２９号、および第１２／４８４，１３７号に開示されている。
【００５４】
[0086]乾燥粉末吸入器の実施形態を図１〜９に例示する。この実施形態において、乾燥粉末吸入器は２つの構成を有し、即ち閉鎖構成が図１から６までおよび９に示されており、開放構成が図７および８に示されている。開放構成の乾燥粉末吸入器３０２は、吸入用の薬剤が入っているカートリッジの設置または除去が可能である。図１〜６は、閉鎖構成の吸入器３０２を様々な視点から見た状態を示し、この吸入器は比較的長方形の本体を有するもので、筐体３２０と、本体の上方にありかつ本体から外向きに延びるマウスピース３３０を含む。マウスピース３３０の一部は、使用者との接触のために末端に向かってテーパ状になっており、開口３３５を有している。吸入器３０２は、歯車機構３６３およびスレッドも含む。吸入器３０２は、トップダウンアセンブリの手法で例えば４個の部品を使用して、製造することができる。マウスピース３３０は、吸入器の縦軸に沿って走るように構成された空気コンジット３４０をさらに含み、口内配置部分３１２と、空気入口３１０と、空気コンジットの縦軸に対してその表面角度を有するように構成されまたは勾配が付された空気出口３３５と、筐体からもしくは使用中に吸入器に設置されたカートリッジから空気コンジット３４０に空気流を進入させるために、筐体３２０および／または筐体３２０に設置されたカートリッジと流体連絡するカートリッジポート開口３５５とを有する。図１は、筐体３２０とマウスピース３３０のカバー部３０８とにより形成された吸入器３００よりも、より細長い本体３０５であって、筐体３２０上に延びかつロック機構３１２によって、例えば突起によって筐体３２０に係合する本体３０５を有する、閉鎖位置にある吸入器３０２を、等角図で示す。図２〜６は、図１の吸入器の側面、平面、底面、近位面、および遠位面をそれぞれ示す。これらの図に示されるように、吸入器３０２は、口内配置セクション３１２と、図７に示される少なくとも１つの位置で筐体３２０に取着することができるカバー３０８として構成された延長部分とを有するマウスピース３３０を含む。マウスピース３３０は、ヒンジ機構３６３によって、ある角度の付いた方向に、使用者の手から、近位位置から開放するように旋回することができる。この実施形態では、吸入器３０２は、筐体３２０に対して吸入器またはマウスピース３３０を開放するためにヒンジ内に一体化された、図８に示される歯車機構３６３を有するようにも構成される。
【００５５】
[0087]歯車機構、またはスレッド３１７の一部であるラック３１９およびピニオン３６３は、ヒンジ機構の一部としてマウスピースと共に構成され、それによって筐体３２０に係合するが、この筐体は、スレッド３１７を収納するように構成することもできる。この実施形態では、スレッド３１７は、個別の部分として構成され、ヒンジ機構上に構成された歯車に係合するラックとして構成された部分を有する。ヒンジ機構３６３は、マウスピース３３０を開放またはカートリッジ装填構成に、および閉鎖構成に、またはある角度の付いた方向にある吸入器３０２の位置へと移動させる。吸入器３００、３０２の歯車機構３６３は、吸入器がマウスピース３３０の動きによって開放しまたは閉鎖するよう動作する場合、筐体３２０内のスレッド３１７の並行移動が可能になるようにスレッドを作動させることができ、このスレッド３１７は、歯車機構３６３の一部としてラック３１９と一体的に構成されている。カートリッジと共に使用する際、吸入器の歯車機構３６３は、カートリッジが吸入器収納または載置領域に設置された後のカートリッジ収容構成から吸入器が閉鎖したときの投薬構成へと、吸入器の閉鎖中にスレッド３１７を移動させることにより、カートリッジを再構成することができる。カートリッジ１７０による吸入後の開放吸入器構成、または、対象が乾燥粉末製剤の投薬を実現した後の使い捨て構成への、マウスピース３３０の動き。本明細書に例示される実施形態では、ヒンジおよび歯車機構は吸入器の遠位端に設けられるが、吸入器が開放し閉鎖することによりクラム状構成としてカートリッジが装填されまたは取り外されるように、その他の構成を提供することができる。
【００５６】
[0088]図１に示されるようにかつ使用中、空気流は、空気入口３１０を通して吸入器に進入し、同時に空気コンジット３４０内に進入し、それが空気入口３５５を通してカートリッジ１７０を通過する。１つの例示的な実施形態では、入口ポート３５５から出口ポート３３５に延びるマウスピース３３０の空気コンジット３４０の内部容積は、約０．２ｃｍ３より大きい。その他の例示的な実施形態では、内部容積は約０．３ｃｍ３、または約０．３ｃｍ３、または約０．４ｃｍ３、または約０．５ｃｍ３である。別の例示的な実施形態では、マウスピースのこの内部容積は、０．２ｃｍ３より大きく、マウスピース３３０の内部容積である。例示的な実施形態では、マウスピースの内部容積は０．２から６．５ｃｍ３に及ぶ。カートリッジ容器１７５内に入っている粉末は、流動化されまたは空気流中に引き込まれて、粉末分の混転を通してカートリッジに進入する。次いで流動化した粉末は、定量吐出ポート１７３、１２７を通してマウスピースの空気コンジット３４０内に徐々に出て行き、さらに解凝集し、空気入口３１０に進入する空気流で希釈され、その後、出口ポート３３５から出て行く。
【００５７】
[0089]一実施形態では、筐体３２０は、１個または複数の構成部品、例えば上部３１６および底部３１８を含む。上部および底部は、密封状態で互いに適合するよう構成され、スレッド３１７およびヒンジおよび／または歯車機構３６３を収納するエンクロージャを形成する。筐体３２０は、空気流を筐体の内部に進入させる１個または複数の開口３０９と、吸入器３０２の閉鎖位置でマウスピースのカバー部分３０８を係合し固定させる突起または止め輪などのロック機構３１３とを有するようにも構成される。筐体３２０は、吸入器内で使用されるカートリッジのタイプに対応するよう構成されたカートリッジホルダまたはカートリッジ載置領域３１５を有するようにも構成される。この実施形態では、カートリッジ配置領域またはホルダは、筐体３２０の上部にある開口であり、この開口によって、カートリッジが吸入器３０２に設置されたときにカートリッジの底部または容器をスレッド３１７上に置くことも可能になる。筐体は、カートリッジを装填しまたは取り外すために吸入器が開放されるようこの吸入器をしっかりと確実に把持するために、吸入器の使用者を支援するよう構成された把持領域３０４、３０７をさらに含むことができる。筐体３２０は、空気チャネルまたはコンジットを画定するよう構成されたフランジをさらに含むことができ、例えば、吸入器の空気入口３１０に空気流を向け、および吸入器内に位置決めされたカートリッジ空気コンジットのカートリッジ空気入口に空気流を向けるようにも構成された２つの並行なフランジ３０３をさらに含むことができる。フランジ３１０は、使用者が吸入器３０２の入口ポート３１０を塞がないようにも構成される。
【００５８】
[0090]図７は、マウスピースのカバー、例えばキャップ３４２と、カートリッジ載置領域に対応するようにかつ使用のためカートリッジホルダ３１５にカートリッジを設置することが可能になるように構成されたカートリッジ１７０とを有する、開放構成の図１の吸入器の等角図を示す。一実施形態では、収容位置からのカートリッジの再構成は、製造後に提供されるように、カートリッジをカートリッジホルダ３１５に設置した後に実現することができ、これは筐体３２０内にかつ吸入器に適合するように構成されるものであり、したがってカートリッジは、吸入器内で適正な向きを有するようになり、ただ１つの手法または向きで挿入しまたは設置することのみできるようになる。例えばカートリッジ１７０は、吸入器の筐体、例えば吸入器載置領域に構成されたロック機構と一致するロック機構３０１と共に構成することができ、またはホルダは、カートリッジの、例えば吸入器に設置されるカートリッジ１７０の、斜縁部１８０に対応可能な斜縁部３０１を含むことができる。この実施形態では、斜縁部は、スレッド３１７の移動中にカートリッジがホルダ３１５から抜け出すのを防止するロック機構を形成する。
【００５９】
[0091]図８および９に示される、ある特定の実施形態では、カートリッジの蓋が斜縁部と共に構成され、したがって蓋は、使用中に筐体載置領域に固定されたままになり、この載置領域は、整合斜縁部を有している。図８および９は、吸入器３０２が、使用者に投薬する準備ができたとき、閉鎖状態の吸入器構成でまたはカートリッジの定量吐出もしくは投薬位置もしくは構成で、（１個または複数の）定量吐出ポートを有するよう構成されたカートリッジ天板の下面の下に容器が位置合わせされるよう、カートリッジ天板の下で滑動可能なカートリッジ１７０のカートリッジ容器１７５の動きを実現するために、スレッド３１７と共に構成されたラック機構３１９も示す。投薬構成において、空気入口ポートは、カートリッジ天板と容器のリムとの境界によって形成されるが、それはカートリッジ天板の下面が収容下面に対して隆起しているからである。この構成では、空気コンジットは、空気入口、周囲空気に曝されているカートリッジの内部容積、およびカートリッジ天板の開口もしくはカートリッジ天板の定量吐出ポートにより、カートリッジを通して画定され、この空気コンジットは、マウスピースの空気コンジット３４０に流体連絡している。
【００６０】
[0092]吸入器３０２は、マウスピースの口内配置部分を保護するために、マウスピースキャップ３４２をさらに含むことができる。図８は、図１の吸入器を、中間縦軸を通した断面で示し、カートリッジはカートリッジホルダに設置されておりかつ開放構成にあり、図９では閉鎖構成にあって、カートリッジの定量吐出または投薬構成にある。
【００６１】
[0093]図８は、ホルダまたは載置領域３１５に設置されたカートリッジ３５０の位置を示し、互いに対する吸入器３０２およびカートリッジ１７０の内部区画部分を示し、定量吐出３２７を有するボス３２６；歯車機構３６０、３６３、および閉鎖構成で機器を維持するのを支援するスナップ３８０を含んでいる。
【００６２】
[0094]図１０〜１６は、吸入システムの乾燥粉末吸入器の、さらに別の実施形態を示す。図１０は、図１〜９に示される吸入器３０２と同様に構造的に構成された、開放構成の吸入器９００を示す。吸入器９００は、マウスピース９３０が筐体サブアセンブリ９２０に対して旋回するように、ヒンジによって互いに取着されたマウスピース９３０と筐体サブアセンブリ９２０とを含む。マウスピース９３０は、筐体９２０より広い、一体的に形成された側面パネル９３２をさらに含み、このパネルが筐体の突起９０５に係合して、吸入器９００の閉鎖構成を実現する。マウスピース９３０は、空気入口９１０、空気出口９３５；使用者の唇または口に接触するために空気入口９１０から空気出口９３５に延びる空気流コンジット９４０、および吸入器の空気流コンジット９４０に連絡する床または底面にあるアパーチャ９５５をさらに含む。図１２は、吸入器９００を分解立体図で示し、マウスピース９３０および筐体サブアセンブリ９２０を含めた吸入器の構成部品を示している。図１２に示されるように、マウスピースは単一構成要素として構成され、筐体９２０に連結するための歯または歯車９１３と共に構成されたバー、シリンダ、またはチューブ９１１をさらに含み、したがって、ある角度をなす向きでの筐体９２０に対するマウスピース９３０の動きは、機器の閉鎖を実現するようになる。空気流をマウスピースの空気入口９１０に向けることができる空気チャネル９１２を、筐体に設けることができる。空気チャネル９１２は、使用中に、チャネル上に置かれた使用者の指が空気コンジット９４０への空気流を制限しまたは塞ぐことができないように構成される。
【００６３】
[0095]図１２は、エンクロージャを作製するよう製造された２個の部品を含み、かつカートリッジ配置または載置領域９０８と、吸入器が閉鎖構成にあるときに空気入口を画定するよう構成された切欠き９１８とを有する上部を含む、筐体サブアセンブリ９２０を示す。図１２は、エンクロージャとしての筐体９２０を示し、製造を容易にするために２個の構成部品をさらに含んでいるが、より少なくまたはより多くの部品を使用することができる。形成される筐体の底部には開口がなく、トレイ９２２を含み、上部またはカバー９２５に接続されて、エンクロージャまたは筐体９２０を形成する。トレイ９２２は、マウスピース９３０と共にヒンジを形成する際に、バー、シリンダ、またはチューブ９１１を収納するその近位端付近に構成された切欠き９１４と共に構成される。トレイ９２２は、スレッド９１７も収納する。スレッド９１７は、トレイ９２２内で移動可能になるよう構成され、カートリッジ受容領域９２１と、マウスピース９３０の歯または歯車９１３と係合するための開口９１５を有するアーム状構造とを有し、したがって使用のために機器が閉鎖している場合、筐体９２０に対するマウスピース９３０の動きによってスレッドが近位方向に移動し、その結果スレッドは、吸入器ホルダまたは載置領域９０８に据えられたカートリッジ容器に接するようになり、容器を収容位置から投薬位置に転位させることができる。この実施形態では、カートリッジホルダ９０８に据えられたカートリッジは、吸入器または使用者の近位端に面して、投薬構成において空気入口開口を有する。筐体カバー９２５は、例えば、固定機構として底面のへりから延びる突起９２６を有することによって、トレイ９２２に確実に取着できるように構成される。図１２は、吸入器の載置領域に設置される、収容構成にあるカートリッジ１５０の位置および向きを示す、開放構成の吸入器９００を示ししている。図１３は、収容構成にあるカートリッジホルダにカートリッジ１５０が据えられた、開放構成にある吸入器９００をさらに示す。図１４は、図１３の吸入器の中間縦断面を示し、カートリッジ容器１５１の収容構成でのスレッド９１７に対する歯車９１３の位置を示しており、スレッド９１７に接している。この実施形態では、容器１５１は、カートリッジ天板１５６に対して移動する。吸入器９００を閉鎖すると（図１５）、およびマウスピース９３０が閉鎖構成を実現するよう動くにつれ、スレッド９１７は、投薬構成が実現されるまで容器１５１を押し、マウスピースのアパーチャ９５５はカートリッジのボス１２６上を滑り、その結果、定量吐出ポート１２７は、マウスピースのコンジット９４０に連絡するようになり、空気流経路は、空気入口アパーチャ９１８、カートリッジ空気入口９１９、および空気コンジット９４０の定量吐出ポート１２７を通して投薬のために確立される。図１６に示されるように、マウスピース９３０は、したがって空気コンジット９４０は、ほぼ中間から遠位端にわたり比較的テーパ状の砂時計の形をした構成を有する。この実施形態では、スレッド９１７は、吸入器が使用後に開放されたとき、スレッドが収容構成に向けてカートリッジを再構成できないように構成される。この実施形態のいくつかの変形例では、使用される粉末薬剤に応じてカートリッジを再構成することが可能でありまたは望ましいと考えられる。
【００６４】
[0096]本明細書に開示される実施形態では、吸入器アパーチャ、例えば３５５、９５５に、封止材、例えば破砕リブ、適合面、ガスケット、およびｏリングを設けて、システム内への空気流の漏れを防止することができ、それによって空気流は、カートリッジ内のみ移動するようになる。その他の実施形態では、封止を実現するために、封止材をカートリッジに設けることができる。吸入器には、１つまたは複数の解凝集ゾーンも設けられ、これらのゾーンは、粉末の蓄積または堆積を最小限に抑えるように構成される。解凝集ゾーンは、例えば、容器および定量吐出ポートを含めたカートリッジ内と、マウスピースの空気コンジット内にある１つまたは複数の位置に設けられる。
【００６５】
[0097]吸入器と共に使用されるカートリッジの実施形態は、図１０、１３、１４、１６〜２１、および図７〜９、２２〜３０にそれぞれ示されるカートリッジ１５０、１７０など、既に記述されている。本発明のカートリッジは、少なくとも２つの構成を有するエンクロージャを形成するように構成され、貯蔵、密封、または収容位置で乾燥粉末薬剤を含有する。この実施形態およびその他の実施形態では、カートリッジは、粉末収容位置から吸入または投薬構成へと、吸入器内で再構成することができる。
【００６６】
[0098]ある実施形態では、カートリッジは、蓋または天板と、１個または複数のアパーチャを有する容器、収容構成および投薬構成、外面、内部容積を画定する内面を含み、収容構成は、内部容積への連絡を制限し、定量吐出構成は、前記内部容積内に空気通路を形成して、空気流が所定の手法で内部容積に進入しかつ内部容積から出て行くことを可能にする。例えばカートリッジ容器は、粉末の放出速度が制御されるよう、カートリッジから離れる薬剤を計量するために、カートリッジの空気入口に進入する空気流が内部容積内の空気出口を越えて導かれるように構成することができ；カートリッジ内の空気流は、内部容積中の粉末を、空気出口の流れ方向に実質的に直角に混転し、混合し流動化することができ、その後に定量吐出アパーチャを通して出て行くことができる。
【００６７】
[0099]一実施形態では、ラベル、エッチング、色、つや消し、フランジ、および隆起などを含めた１つまたは複数の表示を、カートリッジに付すことができる。例えば、色を選択した場合、プラスチックおよび医薬品製剤に適合可能でありまたは医薬品として許容される様々なタイプの着色顔料を、カートリッジの製造中に組み込むことができる。この実施形態およびその他の実施形態では、色は、特定の活性成分または用量強度を示すことができ、例えば緑色の蓋は、６単位のＦＤＫＰおよびインスリンの製剤を示すことができる。医薬品として許容される色は、緑、青、灰色がかった青、オレンジがかった赤、スミレ色、黄色、オレンジなどにすることができる。
【００６８】
[00100]図１７は、内部空間または容積を画定する天板または蓋１５６と容器１５１とを含む、カートリッジ１５０をさらに示す。図１８は、対向する端部を有し、かつリセス領域１５４およびボス１２６を縦軸Ｘの対向する端部に、およびこれらの端部で一体的に構成され天板１５６に取着された比較的長方形のパネルの組１５２を、側面に沿って縦軸Ｘ上に含む、カートリッジ天板１５６をさらに具体化する。カートリッジ天板１５６のへり１５８は下向きに延び、パネル１５２と連続している。パネル１５２は、天板１５６の両側から縦軸Ｘに沿って下向きに延び、縦空間またはスリット１５７によってボス１２６の領域およびリセス領域１５４の領域から切り離されている。図１７〜２１は、容器１５１の突起または羽根１６６に係合するように、容器１５１を支持するように、およびリセス領域１５４の下の収容位置からボス１２６の領域の下の投薬位置まで容器１５１を移動可能にするように、構造的に構成されたフランジ１５３をさらに含む各パネル１５２も示す。パネル１５２は、これらがへり１５８に取着されているそれらの端部を越えて容器１５１が動かないように、各端部でストッパ１３２と共に構造的に構成される。この実施形態では、容器１５１または蓋１５６を、例えば天板１５６上での並進運動によって移動させることができ、または天板１５６を、容器１５１に対して移動させることができる。一実施形態では、容器１５１は、蓋または天板１５６が静止している場合に蓋１５６上のフランジ１５３上を滑らせることによって動かすことができ、または蓋１５６は、吸入構成に応じて静止している容器１５１上で滑らせることによって動かすことができる。ボス１２６付近のへり１５８は、カートリッジの投薬構成における入口ポート１１９の周辺の一部を形成するリセス領域を有する。
【００６９】
[00101]図１９は、カートリッジ１５０の底面を示し、容器１５１、定量吐出ポート１２７、パネル１５２、フランジ１５３、および比較的中空またはリセス形成されているボス１２６の下の領域または下面１６８など、収容構成における構造の関係を示している。図２０は、収容構成にあるカートリッジ１５０の中間縦軸Ｘを通した断面を示し、リセス領域１５４で蓋１５６に緊密に接触しておりかつフランジ１５３によって支持されている、容器１５１を示している。ボス１２６の下面は中空であり、容器１５１の天板のへりより高い位置に比較的見ることができる。図２１は、投薬構成にあるカートリッジ１５０を示し、容器１５１の上縁とボス１２６の領域の下のパネル１５８とが入口ポート１１９を形成し、それによって流れをカートリッジ１５１の内部に進入させる。
【００７０】
[00102]別の実施形態では、並進カートリッジ１７０が図２２〜３０に示されているが、これはカートリッジ１５０の代替の実施形態であり、例えば図１〜９に示される吸入器３０２と共に使用することができる。図２２は、内部空間を画定する天板または蓋１７２と容器１７５とを含んだエンクロージャを含む、カートリッジ１７０を示し、このカートリッジは収容構成にあることが示されている。このカートリッジ構成では、カートリッジの天板１７２は、容器１７５と共に封止状態を形成するように構成され、容器または蓋は、互いに対して動かすことができる。カートリッジ１７０は、カートリッジが使用されていることを示すために、例えばカートリッジの中央で、収容位置（図２２および２９）から投薬位置（図２４〜２８および３０）までおよび使い捨て位置（図示せず）まで構成することができる。図２２は、カートリッジ１７０の様々なフィーチャも示し、天板１７２は、容器の外部を部分的に覆うように構成された側面パネル１７１を有している。各側面パネル１７２は、その下縁部にフランジ１７７を含み、容器１７５の羽根状構造を支持するトラックを形成し、それによって、天板１７２の下縁に沿って容器１７５を移動させることが可能になる。カートリッジの天板１７２は、その一端にある外側の比較的平らな面と、開口または定量吐出ポート１７３を有する比較的長方形のボス１７４と、密封状態で容器１７５の内容物を維持するよう内部に構成された凹状またはリセス領域とをさらに含む。一実施形態では、定量吐出ポートは、様々なサイズを有するように構成することができ、例えば開口の幅および長さは、カートリッジ内部へのその入口で、約０．０２５ｃｍから約０．２５ｃｍの幅におよび約０．１２５ｃｍから約０．６５ｃｍの長さにすることができる。一実施形態では、定量吐出ポートの入口は、幅約０．０６ｃｍから長さ０．３ｃｍの測定値になる。ある実施形態では、カートリッジ天板１７２は、把持面、例えばタブ１７６、１７９と、ホルダ内での適正配置のためにカートリッジを正しい向きに向けるその他の構成と、固定機構、例えば、対応する吸入器に確実に適合させるための面取りまたは斜縁部１８０とを含むことがきる、様々な形状を含むことができる。フランジ、ボスの外部幾何形状、タブ、および様々なその他の形状は、吸入器内でのカートリッジの適正配置を示し、容易にし、および／または必要とすることができる、キーイング面を構成することができる。さらに、これらの構造は、特定の吸入器を有するカートリッジにより提供された特定の薬剤または投薬と相関させるため、１つの吸入器−カートリッジ対偶システムから別のシステムまで様々に変えることができる。そのような手法では、第１の薬剤または投薬に関連した吸入器が意図されるカートリッジは、第２の薬剤または投薬に関連した同様の吸入器内に配置されまたはそのような吸入器と共に操作されることを防止することができる。
【００７１】
[00103]図２３は、ボス１７４、定量吐出ポート１７３、リセス領域１７８、タブ１７６および１７９を有するカートリッジ天板１７２の全体形状を具体化した平面図である。図２４は、天板１７２からの各フランジ１７７によって、その羽根状突起１８２により支持されている投薬位置にある容器１７５を示す、カートリッジ１７０の底面図である。図２５は、カートリッジ天板１７２の切欠きと容器１７５の上縁とによって形成された空気入口１８１をさらに含む、投薬構成にあるカートリッジ１７０を示す。この構成では、空気入口１８１がカートリッジの内部と連絡しており、定量吐出ポート１７３を有する空気コンジットを形成する。使用の際、カートリッジの空気入口１８１は、空気流が定量吐出ポート１７３からカートリッジ内部に進入するように構成される。図２６は、投薬構成の反対側の端部から見たカートリッジ１７０を、または図２５の背面図を示す。
【００７２】
[00104]図２７は、カートリッジ１５０の側面図を示し、容器１７５、ボス１７４、側面パネル１７２、およびタブ１７６など、投薬構成にある構造の関係を示している。図２８は、使用のため投薬構成にあるカートリッジ１７０を示し、容器１７５と、比較的長方形の空気入口１８１、およびカートリッジ天板１７２の上面で比較的中央に位置付けられたボス１７４を貫通する比較的長方形の定量吐出ポート１７３を有する、天板１７２とを含んでいる。ボス１７４は、吸入器のマウスピースの壁面内にあるアパーチャに嵌合するよう構成される。図２９および３０は、それぞれ収容構成および投薬構成にあるカートリッジ１７０の中間縦軸Ｘを通した断面を示し、リセス領域１７８の、蓋１７２の下面に接触しておりかつ容器を１つの位置から別の位置に滑らせるためのトラックを形成するフランジ１７７によって支持されている、容器１７５を示す。図２９に示されるように、収容構成では、容器１７５が、リセス領域１７８でカートリッジ天板１７２の下面と封止状態を形成する。図３０は、投薬構成にあるカートリッジ１７０を示し、容器はリセス領域１８１の反対側の端部にあり、容器１７５およびカートリッジ天板は、周囲空気をカートリッジ１７０に進入させ並びに定量吐出ポート１７３および容器１７５の内部と共に空気コンジットを形成する、空気入口１８１を形成する。この実施形態では、投薬位置が実現されるカートリッジ天板の下面が比較的平らであり、容器１７５の内面は、いくらかＵ字形を有するように構成される。ボス１７４は、カートリッジ天板１７２の上面からわずかに突出するように構成される。
【００７３】
[00105]カートリッジのその他の実施形態では、カートリッジ上面が容器に対して移動可能である場合に吸入器またはカートリッジを収容構成から投薬位置に移動させるために、または定量吐出ポートと容器との位置合わせを実現する際に天板に対して容器を投薬位置まで移動させるために、または容器もしくは天板を収容構成にまで移動させるために、回転可能な機構を有する吸入器と共に使用するのに適切な、乾燥粉末吸入器に適合させることができる。
【００７４】
[00106]本明細書に記述される実施形態において、カートリッジは、１回分の単位の予め計量された用量の乾燥粉末薬剤を、使用される乾燥粉末製剤に応じて様々な量で送達するように構成することができる。カートリッジ１５０、１７０などのカートリッジの例は、ある用量の、例えば０．１ｍｇから約５０ｍｇの乾燥粉末製剤を含有するように、構造的に構成することができる。このように、容器のサイズおよび形状は、吸入器のサイズと送達される粉末薬剤の量または質量に応じて変えることができる。例えば容器は、２つの対向する面が比較的平らでありかつ約０．４ｃｍから約２．０ｃｍの間の近似距離を有する、比較的円筒形状を有することができる。吸入器の性能を最適化するために、Ｙ軸に沿ったカートリッジ内部の高さを、チャンバ内に収容されることが意図される粉末の量に応じて変化させてもよい。例えば、５ｍｇから１５ｍｇの粉末を充填するには、最適な場合、約０．６ｃｍから約１．２ｃｍの高さを必要とする可能性がある。
【００７５】
[00107]ある実施形態において、乾燥粉末吸入器用の薬剤カートリッジが提供され：薬剤を保持するように構成されたエンクロージャと；エンクロージャ内への流れを可能にする少なくとも１個の入口ポートと、エンクロージャから外に出る流れを可能にする少なくとも１個の定量吐出ポートとを含み、少なくとも１個の入口ポートは、少なくとも１個の入口ポートに進入する流れの少なくとも一部を、圧力差に応答してエンクロージャ内の少なくとも１個の定量吐出ポートに向けるように構成される。一実施形態では、吸入器のカートリッジは、高密度ポリエチレンプラスチックから形成される。カートリッジは、内部容積を画定する内面を有しかつ互いに隣接している底面および側壁を含み、さらに１個または複数の開口を有する容器を有している。カートリッジは、カップ状構造を有することができ、リムを備えた１個の開口を有し、１個または複数の入口ポートおよび１個または複数の定量吐出ポートを画定するよう構成可能なカートリッジの天板と容器の底面とによって形成される。カートリッジの天板および容器の底面は、収容位置、および定量吐出または投薬位置に構成可能である。
【００７６】
[00108]本明細書に記述される実施形態において、乾燥粉末吸入器およびカートリッジは、調整可能なまたはモジュラー空気流抵抗を実現するよう構造的に構成することができる吸入システムを形成するが、それはシステムの空気流コンジットの任意のセクションで断面積を変えることにより実現することができるからである。一実施形態では、乾燥粉末吸入器システムは、１分当たり約０．０６５から約０．２００（√ｋＰａ）／リットルの空気流抵抗値を有することができる。その他の実施形態では、所望の抵抗が本明細書に示される範囲内の値に到達する点である、４ｋＰａなどの所望の圧力降下が実現されるまで、吸入器内を通る空気流を防止するのに逆止め弁を用いてもよい。
【００７７】
[00109]本明細書に開示される実施形態では、乾燥粉末吸入器システムは、使用の際に所定の流れ平衡分布を有するように構成され、カートリッジ内を通る第１の流れ経路と例えばマウスピースの空気コンジット内を通る第２の流れ経路とを有する。図３１および図３２は、流れ分布の平衡を定めるカートリッジおよび吸入器の構造構成によって確立された空気コンジットの概略図を示す。図３１は、矢印によって示されるように、乾燥粉末吸入器の定量吐出または投薬位置でのカートリッジ内の流れの概略的な方向を示す。図３２は、乾燥粉末吸入器の実施形態の流れの動きを示し、矢印で示されるように、投薬位置での吸入器の流れ経路を示している。
【００７８】
[00110]吸入器内の質量流の平衡は、カートリッジの流れ経路内を通過する体積が約２０％から７０％であり、マウスピースコンジットの開始部分では約３０％から９０％である。この実施形態では、カートリッジ内を通る空気流分布が薬剤を混転させて混合し、それによって乾燥粉末薬剤をカートリッジ容器内で流動化しエアロゾル化する。次いで容器内の粉末を流動化する空気流は、粉末をまき上げ、カートリッジ容器から定量吐出ポートを通して徐々に粉末粒子を外に出して行き、次いでマウスピースコンジットに進入する空気流からの剪断は、カートリッジ容器から生じる薬剤を含有する空気流を収束させる。所定のまたは計量された、カートリッジから出て行く空気流は、マウスピースの空気コンジットに進入する迂回空気流に収束されて、粉末薬剤をさらに希釈し解凝集し、その後、マウスピースの出口ポートから出て行き患者へと進入する。
【００７９】
[00111]さらに別の実施形態では、容器を受容するよう構成された容器載置領域を含む吸入器と、少なくとも２個の入口アパーチャおよび少なくとも１個の出口アパーチャを有するマウスピースとを含む、乾燥粉末製剤を患者に送達するための吸入システムが提供され、少なくとも２個の入口アパーチャの１個の入口アパーチャは容器領域に流体連絡し、少なくとも２個の入口アパーチャの１個は、患者に乾燥粉末製剤を送達するため容器領域を迂回するよう構成された流路を介して少なくとも１個の出口アパーチャに流体連絡し；容器領域を迂回するよう構成された流れコンジットは、吸入中に吸入器内を通過する全流量の３０％から９０％を送達する。
【００８０】
[00112]別の実施形態では、容器領域を含む乾燥粉末吸入器と容器とを含む、患者に乾燥粉末製剤を送達するための吸入システムも提供され、組み合わされた前記乾燥粉末吸入器および容器は、投薬構成で剛性流コンジットを有するように、かつ使用中に吸入システムの粉末解凝集用機構を提供する複数の構造領域を有するように構成され、解凝集のための複数の機構の少なくとも１つは、０．２５ｍｍから３ｍｍの間の最小寸法を有する容器領域内の凝集体サイズ排除アパーチャである。
【００８１】
[00113]代替の実施形態では、マウスピースおよび容器を含んだ乾燥粉末吸入器を含む、患者に乾燥粉末製剤を送達するための吸入システムが提供され、組み合わされた前記乾燥粉末吸入器および容器は、投薬構成で剛性流コンジットを有するように、かつ使用の際に吸入システムの粉末解凝集用機構を提供する複数の構造領域を有するように構成され、複数の解凝集用機構の少なくとも１つは、容器に流体連絡する出口アパーチャに流れを向ける、マウスピース内に構成された空気コンジットである。特定の実施形態では、吸入システムは、容器に進入する流れを回転させることを目的に案内するよう構成されたカップ状構造を含み、カップ状構造の内部容積内で再循環させ、粉末薬剤をまき上げて、容器から出て行く前に粉末塊が十分小さくなるまで粉末凝集体を流れに引き込むようになされた、凝集性粉末を解凝集するための機構をさらに含んだ容器を含む。この実施形態では、カップ状構造は、流れの停滞を防止するよう構成された１つまたは複数の半径を有する。
【００８２】
[00114]本明細書に記述される実施形態では、水平および垂直軸において定量吐出ポートに近接近した入口開口を有するカートリッジが、構造的に構成される。例えば、入口と定量吐出ポートとの近さは、１つのカートリッジの幅の範囲内にあるように空気入口のすぐ隣りにすることができるが、この関係は、流量、粉末の物理的および化学的性質に応じて変えることができる。この近さのため、入口からの流れは開口を越えてカートリッジ内の定量吐出ポートに至り、流動化粉末または空気流中に引き込まれた粉末がカートリッジから出て行くのを阻止する流れ構成を生成する。このように、吸入動作中、カートリッジ容器に進入する流れは、カートリッジ容器内で乾燥粉末製剤の混転を実現することができ、カートリッジの出口または定量吐出ポートに近付く流動化粉末は、カートリッジの入口ポートに進入する流れによって阻止することができ、それによって、カートリッジ内の流れがカートリッジ容器から出て行くのを制限することができる。慣性、密度、速度、電荷相互作用、流れの位置の差に起因して、ある粒子だけが、定量吐出ポートから出て行くのに必要な経路を辿ることができる。出口ポートを通過しない粒子は、適正な質量、電荷、速度、または位置を保有するまで混転し続けなければならない。この機構は、事実上、カートリッジを離れる薬剤の量を計量することができ、粉末の解凝集に寄与することができる。出て行く流動化粉末の計量をさらに助けるために、定量吐出ポートのサイズおよび数を変化させることができる。一実施形態では、２個の定量吐出ポートが使用され、形状が円形となるように構成され、それぞれ直径０．１０ｃｍであり、空気入口ポートに向かって中心線から約０．２ｃｍまでの、容器の中間中心線を中心とした入口アパーチャ付近に位置決めされる。その他の実施形態は、例えば、長方形を含めた様々な形状の定量吐出ポートを有することができ、１個または複数の定量吐出ポートの断面積は、０．０５ｃｍ２から約０．２５ｃｍ２に及ぶ。いくつかの実施形態では、定量吐出ポートのサイズ範囲は、約０．０５ｃｍから約０．２５ｃｍの直径にすることができる。断面積が本明細書に示される値に類似している限り、その他の形状および断面積を用いることができる。あるいは、より凝集性の高い粉末の場合、より大きな断面積の定量吐出ポートを設けることができる。ある実施形態では、定量吐出ポートの断面積は、ポートの幅に対する長さが大きいままになるように、１個または複数のポートの最小開口寸法に対し、凝集体のサイズに応じて増加させることができる。一実施形態では、吸気アパーチャの寸法が、１個または複数の定量吐出ポートの幅より広い。吸気アパーチャが長方形である実施形態では、空気入口アパーチャが、約０．２ｃｍからカートリッジの最大幅程度に及ぶ幅を含む。一実施形態では、高さが約０．１５ｃｍであり、幅が約０．４０ｃｍである。代替の実施形態では、容器は、約０．０５ｃｍから約０．４０ｃｍの高さを有することができる。特定の実施形態では、容器の幅を約０．４ｃｍから約１．２ｃｍに、高さを約０．６ｃｍから約１．２ｃｍにすることができる。ある実施形態では、容器は、１個または複数の定量吐出ポートを含み、これらポートのそれぞれは、０．０１２ｃｍから約０．２５ｃｍの間の直径を有することができる。
【００８３】
[00115]特定の吸入システムでは、カートリッジ天板および容器を含む乾燥粉末吸入器用のカートリッジが提供され、カートリッジ天板は、比較的平らに構成され、かつ１個または複数の開口と、容器に係合するよう構成されたトラックを有する１個または複数のフランジとを有しており；内部容積を画定する内面を有する前記容器は、カートリッジ天板の１個または複数のフランジのトラックに移動可能に取着され、１個または複数のフランジのトラックに沿って移動させることにより収容位置および定量吐出または投薬位置を実現するよう構成可能である。
【００８４】
[00116]別の実施形態では、吸入システムは、０．５ミリメートル超および３ｍｍ未満の最小寸法を有する乾燥粉末組成物の粉末塊を排除するよう構成された、１個または複数の出口ポートを有するエンクロージャを含む。一実施形態では、乾燥粉末吸入器用カートリッジは、２個以上の剛性部品を有するエンクロージャを含み、カートリッジは１個または複数の入口ポートおよび１個または複数の定量吐出ポートを有し、１個または複数の入口ポートは、定量吐出ポートの全断面積より大きい全断面積を有し、１個または複数の定量吐出ポートの全断面積は０．０５ｃｍ２から約０．２５ｃｍ２に及ぶことが含まれる。
【００８５】
[00117]一実施形態では、吸入のため乾燥粉末製剤を解凝集し分散させるための方法は：マウスピースと、少なくとも１個の入口ポートおよび少なくとも１個定量吐出ポートを有しかつ乾燥粉末製剤が入っている容器とを含む乾燥粉末吸入器内に空気流を発生させるステップであって；前記容器が、少なくとも１個の入口ポートと少なくとも１個の定量吐出ポートとの間に空気コンジットを形成し、前記入口ポートは、前記容器に進入する空気流の一部を少なくとも１個の定量吐出ポートに向けるものであるステップと；空気流によって、容器内で粉末を混転させ、それにより容器内の乾燥粉末薬剤をまき上げ混合するようにして空気流薬剤混合物を形成するステップと；少なくとも１個の定量吐出ポートを通して容器から出て行く空気流を加速させるステップとを含む。この実施形態では、定量吐出ポートを通過する粉末薬剤は、入口ポートより出口ポートの断面積の縮小に起因して即座に加速することができる。この速度変化は、吸入中に、流動化しエアロゾル化した粉末薬剤をさらに解凝集してもよい。さらに、流動化した製剤中の粒子または粒子群の慣性により、定量吐出ポートから離れる粒子の速度は同じではない。マウスピースコンジット内でより速く移動する空気流は、抵抗または剪断力を、出口または定量吐出ポートから離れてゆっくり移動する流動化粉末の各粒子または粒子群に与え、そのため薬剤をさらに解凝集することができる。
【００８６】
[00118]１個または複数の定量吐出ポートを通過する粉末薬剤は、容器より出口または定量吐出ポートの断面積の縮小に起因して即座に加速するが、これらは容器の空気入口より断面積が狭くなるように設計されている。この速度変化は、流動化した粉末薬剤をさらに解凝集してもよい。さらに、流動化した薬剤中の粒子または粒子群の慣性により、定量吐出ポートを離れる粒子速度と定量吐出ポートを通る流れの速度とは同じではない。
【００８７】
[00119]本明細書に記述される実施形態では、定量吐出ポートから出て行く粉末は、例えば流動化した薬剤の方向および／または速度に与えられた変化によって、さらに加速することができる。定量吐出ポートから出て行きかつマウスピースコンジットに進入する流動化粉末の方向の変化は、定量吐出ポートの軸に対して約０°から約１８０°の角度、例えば約９０°の角度で引き起こすことができる。流れの速度および方向の変化により、空気コンジットを通して流動化粉末をさらに解凝集してもよい。方向の変化は、空気流コンジットの幾何構成の変化を通して、および／または定量吐出ポートから出て行く空気流を、マウスピース入口に進入する２次空気流で妨げることによって、実現することができる。マウスピースコンジット内の流動化粉末は、コンジットの断面積増加に起因して、出て行く前に、マウスピースの口内配置部分に進入するにつれて拡張し減速する。凝集体内に捕捉された気体も膨張し、個々の粒子がばらばらになるのを助けることができる。これは、本明細書に記述される実施形態の、別の解凝集機構である。薬剤を含有する空気流は、患者の口腔に進入することができ、例えば肺循環内に効果的に送達することができる。
【００８８】
[00120]本明細書に記述される解凝集機構および吸入システムの一部のそれぞれは、粉末解凝集を最大限にする多段階手法である。粉末の最大限の解凝集および送達は、１つまたは複数の加速／減速コンジット、抵抗、または凝集体内に捕捉された気体の膨張、粉末特性と吸入器構成要素材料の特性との相互作用であって、本発明の吸入器システムに必要不可欠な特徴であるものを含めた、個々の機構それぞれの作用を最適化することによって得ることができる。本明細書に記述される実施形態では、反復使用中に吸入器からの粉末薬剤放出の一貫性が存在するよう、粉末薬剤の解凝集を最大限にするために、吸入器に、比較的剛性の空気コンジットまたは配管システムが設けられる。本発明の吸入器には、剛性でありまたは同じままでありかつ変えることができないコンジットが設けられるので、ブリスターパックを使用する従来技術の吸入器に関連したフィルムの穿刺またはフィルムの剥離から得られる空気コンジット構成のばらつきが回避される。
【００８９】
[00121]一実施形態では、乾燥粉末吸入システムで粉末製剤を解凝集する方法が提供され：内部容積を有する容器内の乾燥粉末製剤を、乾燥粉末吸入器に提供するステップと；粉末製剤が、１個または複数の定量吐出アパーチャを通過してマウスピースに入るよう十分に小さい粉末塊を含むまで、乾燥粉末製剤をまき上げ、引き込み、循環させるために流れの方向を定めるよう構成された前記容器に、流れを進入させるステップとを含む。この実施形態では、方法は、１個または複数の定量吐出アパーチャを離れる流れに引き込まれた粉末塊を加速させ、マウスピースに進入させるステップをさらに含むことができる。
【００９０】
[00122]本明細書に開示される実施形態において、乾燥粉末薬剤は、約２秒未満で吸入器から一貫性を持って定量吐出される。本発明の吸入器システムは、１分当たり約０．０６５から約０．２０（√ｋＰａ）／リットルという高い抵抗値を有する。したがって、カートリッジを含むシステムにおいて、２から２０ｋＰａの間に適応するピーク吸入圧力降下は、システム内で１分当たり約７から７０リットルの間の結果的なピーク流量を生成する。いくつかの実施形態では、吸入器カーリッジシステムの圧力差を２ｋＰａより低くすることができる。これらの流量は、粉末１から３０ｍｇの間の充填質量で定量吐出されたカートリッジ内容物の７５％超をもたらす。いくつかの実施形態では、これらの性能特性は、９０％超のカートリッジ定量吐出パーセンテージをもたらすよう、１回の吸入動作で最終使用者によって実現される。ある実施形態では、吸入器およびカートリッジシステムは、患者に送達される粉末の連続流としてまたは１つもしくは複数のパルスとして吸入器から粉末を放出することによって、単回用量を提供するように構成される。ある実施形態では、患者の肺に乾燥粉末製剤を送達するための吸入システムが提供され、このシステムは、投薬構成での全流れ抵抗が１分当たり０．０６５から約０．２００（√ｋＰａ）／リットルの値に及ぶ流れコンジットを有するように構成された、乾燥粉末吸入器を含む。この実施形態およびその他の実施形態では、吸入システムの全流れ抵抗は、０．５ｋＰａから７ｋＰａの間の圧力差範囲の全域で、比較的一定である。
【００９１】
[00123]吸入システムの構造的構成は、５０％超の呼吸可能画分および５．８μｍ未満の粒子をもたらすように、解凝集機構が可能になる。吸入器は、吸入動作中に、容器に入っている粉末薬剤の８５％超を放出することができる。一般に、図１５に示される本明細書の吸入器は、カートリッジの内容物または容器の内容物の９０％超を最大３０ｍｇまでに及ぶ充填質量のときに２から５ｋＰａの間の圧力差で３秒未満で放出することができる。
【００９２】
[00124]本発明の吸入器は、呼吸を動力として動かすことができるとして主に述べてきたが、いくつかの実施形態では、吸入器には、乾燥粉末製剤を解凝集し送達するのに必要な圧力差を発生させるための、供給源を設けることができる。例えば吸入器は、空気入口ポートに設けることができる、窒素缶からのような、圧縮ガス貯蔵エネルギー源などのガスを動力とした供給源に適合させることができる。スペーサを設けて、噴流を捕獲することにより、患者が快適なペースで吸入できるようにすることができる。
【００９３】
[00125]本明細書に記述される実施形態では、吸入器は、再使用可能な吸入器としてまたは単回使用の吸入器として設けることができる。代替の実施形態では、解凝集の同様の原理を多回用量吸入器に適合することができ、この吸入器は、複数の、例えばカートリッジ状構造を単一トレイに含むことができ、単回用量は、必要に応じて指示選択することができる。この実施形態の変形例では、多回用量吸入器は、例えば１日、１週間、または１カ月にわたる薬剤供給のため、十分な用量を提供するよう構成することができる。本明細書に記述される多回用量の実施形態では、最終使用者の利便性が最適化される。例えば食事計画では、朝食、昼食、および夕食での投薬が、単一の機器で７日間投薬を行うよう構成されたシステムで実現される。追加の最終使用者の利便性は、日および投薬、例えば３日目（Ｄ３）、昼食時（Ｌ）を示す指標機構と共に構成されたシステムによって提供される。
【００９４】
[00126]一実施形態では、乾燥粉末薬剤は、例えばジケトピペラジンおよび医薬品として活性な成分を含んでいてもよい。この実施形態では、医薬品として活性な成分または活性剤は、治療される疾患または状態に応じて、任意のタイプにすることができる。別の実施形態では、ジケトピペラジンは、例えば、体内の標的部位に活性剤を送達する担体システムとして使用できる、粒子およびミクロ粒子などを形成する実用性のある対称分子および非対称ジケトピペラジンを含むことができる。「活性剤」という用語は、本明細書では、ジケトピペラジン製剤に封入され、結合され、接合され、複合化され、または捕捉され、または吸着される、治療薬、またはタンパク質もしくはペプチドもしくは生体分子などの分子を指す。任意の形の活性剤を、ジケトピペラジンと組み合わせることができる。薬物送達システムは、治療的、予防的、または診断的活性を有する生物学的活性剤を送達するのに使用することができる。
【００９５】
[00127]薬物の不安定性および／または低い吸収性など医薬品分野での課題を克服する、ミクロ粒子を生成するのに使用されてきた１つの種類の薬物送達剤は、２，５−ジケトピペラジンである。２，５−ジケトピペラジンは、以下に示される一般式１の化合物により表される（式中、Ｅ＝Ｎである。）。窒素の一方または両方を酸素で置換して、それぞれ置換類似体ジケトモルホリンおよびジケトジオキサンを生成することができる。
【００９６】
【化１】
【００９７】
[00128]本明細書で使用される「ジケトピペラジン」または「ＤＫＰ」は、一般式１の範囲内にあるジケトピペラジンとその塩、誘導体、類似体、および修飾体を含む。
[00129]これらの２，５ジケトピペラジンは、特に酸性Ｒ基を保有するものが、薬物送達で有用であることが示されている（例えば、ジケトピペラジンおよびジケトピペラジン媒介性薬物送達に関する教示にも関わらず、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる「Ｓｅｌｆ Ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ」という名称の米国特許第５，３５２，４６１号；「Ｍｅｔｈｏｄ Ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ」という名称の第５，５０３，８５２号；「Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｆｏｒ Ｌｕｎｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ」という名称の第６，０７１，４９７号；および「Ｃａｒｂｏｎ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ」という名称の第６，３３１，３１８号参照）。ジケトピペラジンは、薬物吸着ミクロ粒子に形成することができる。薬物とジケトピペラジンとのこの組合せは、改善された薬物安定性および／または吸収特性を与えることができる。これらのミクロ粒子は、様々な投与経路により投与することができる。乾燥粉末として、これらミクロ粒子を、肺を含めた呼吸器系の特定領域に吸入によって送達することができる。
【００９８】
[00130]フマリルジケトピペラジン（ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジン；ＦＤＫＰ）は、肺への適用に関して１つの好ましいジケトピペラジンである。
【００９９】
【化２】
【０１００】
[00131]ＦＤＫＰは、酸には低い溶解度を有するが中性または塩基性ｐＨでは容易に溶解できるので、有益なミクロ粒子マトリックスを提供する。これらの性質により、ＦＤＫＰは、酸性条件下で結晶化することが可能になり、結晶は自己集合して粒子を形成する。粒子は、ｐＨが中性である生理学的条件下で容易に溶解する。一実施形態では、本明細書に開示されるミクロ粒子は、インスリンなどの活性剤が導入されたＦＤＫＰミクロ粒子である。
【０１０１】
[00132]ＦＤＫＰは、ＤＫＰ環の置換炭素上の置換基の配置構成に対してｔｒａｎｓおよびｃｉｓ異性体を有するキラル分子である。「Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈ ｄｅｆｉｎｅｄ ｉｓｏｍｅｒ ｃｏｎｔｅｎｔｓ」という名称の米国仮特許出願第６１／１８６，７７９号に記載されるように、異性体含量を約４５〜６５％のｔｒａｎｓに制限することにより、粒子の形成形態のより堅牢な空気力学的性能およびコンシステンシーを得ることができる。異性体の比は、分子の合成および再結晶中に制御することができる。塩基への曝露により、環のエピマー化が促進され、例えば末端カルボキシレート基から保護基を除去する間にラセミ化が生じる。しかし、このステップで溶媒のメタノール含量を増加させることにより、高いｔｒａｎｓ異性体含量をもたらす。ｔｒａｎｓ異性体は、ｃｉｓ異性体より溶解性が低く、再結晶中の温度および溶媒組成の制御を、このステップでのｔｒａｎｓ異性体の富化の促進または低下に使用することができる。
【０１０２】
[00133]約０．５から約１０ミクロンの間の直径を有するミクロ粒子は、天然障壁のほとんどを首尾よく突破して肺に到達することができる。約１０ミクロン未満の直径は、喉の曲がりを辿るのに必要であり、約０．５ミクロン以上の直径は、息が吐き出されるのを避けるのに必要である。約３５から約６７ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有するＤＫＰミクロ粒子は、改善された空気力学的性能および改善された薬物吸着など、薬物を肺に送達するのに有益な特性を示す。
【０１０３】
[00134]「Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈ ｄｅｆｉｎｅｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｕｒｆａｃｅ ａｒｅａｓ」という名称の米国仮特許出願第６１／１８６、７７３号に記載されるように、ＦＤＫＰ結晶のサイズ分布および形状は、新しい結晶の核生成と既存の結晶の成長との間の平衡によって影響を受ける。両方の現象は、溶液中の濃度および過飽和に強く依存する。ＦＤＫＰ結晶の特徴的なサイズは、核生成と成長との相対的速度の表れである。核生成が優位な場合、多くの結晶が形成されるが、これらの結晶は全て、溶液中のＦＤＫＰを目標に競合するので、比較的小さくなる。成長が優位な場合、競合する結晶は少なく、結晶の特徴的サイズはより大きくなる。
【０１０４】
[00135]結晶化は、過飽和に強く依存し、即ち供給流中の成分の濃度に強く依存する。より高い過飽和が多くの小さな結晶の形成に関連し；より低い過飽和がより少ないより大きな結晶を生成する。過飽和に関し：１）ＦＤＫＰ濃度の上昇は過飽和を上昇させ；２）アンモニア濃度の上昇は、より高いｐＨへと系をシフトさせ、平衡溶解度を上昇させ、過飽和を低下させ；および３）酢酸濃度の上昇は、平衡溶解度がより低い状態にあるより低いｐＨへと終点をシフトすることによって、過飽和を上昇させる。これら成分の濃度を低下させると、逆の作用が誘発される。
【０１０５】
[00136]温度は、ＦＤＫＰの溶解度とＦＤＫＰ結晶の核形成および成長の動力学とに対するその作用を通して、ＦＤＫＰミクロ粒子の形成に影響を及ぼす。低温では、高い比表面積を有する小さな結晶が形成される。これら粒子の懸濁液は、強力な分子間引力を示す高い粘度を示す。約１２℃から約２６℃の温度範囲は、本明細書に開示される吸入器システムを含めた様々な吸入システムで許容される（またはより良好な）空気力学的性能を有する粒子を生成した。
【０１０６】
[00137]これら本発明の機器およびシステムは、広範な特性を有する粉末を目的として肺送達に有用である。本発明の実施形態は、吸入器と、一体型または設置可能な単位用量カートリッジと、改善されたまたは最適な範囲の性能を提供する定められた（１つまたは複数の）特性の粉末とを含んだシステムを含む。例えば、機器は効率的な解凝集エンジンを構成し、したがって凝集性粉末を効果的に送達することができる。これは、自由に流動しまたは流動が最適化された粒子をベースにして乾燥粉末吸入システムを開発しようとしている多くのその他の者により追跡された過程とは、全く異なる（例えば、米国特許第５，９９７，８４８号および第７，３９９，５２８号、米国特許出願第２００６／０２６０７７７号と；Ｆｅｒｒａｒｉら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ ２００４；５（４）Ａｒｔｉｃｌｅ ６０を参照されたい）。このように本発明の実施形態は、機器に凝集性粉末を加えたシステムを含む。
【０１０７】
[00138]粉末の凝集性は、その流動性により評価することができ、または形状および褶曲度などの凹凸の評価と相関させることができる。米国薬局方ＵＳＰ２９、２００６、セクション１１７４で論じられるように、粉末の流動性を評価するには、医薬品の分野で４つの技法が一般に使用され、即ち：安息角；圧縮性（Ｃａｒｒ）指数およびＨａｕｓｎｅｒ比；オリフィスを通る流れ；および剪断セル法が使用される。後者の２つの技法では、方法の多様性が原因で、一般的なスケールが開発されていない。オリフィスを通る流れは、流量を測定するために、あるいは流れを可能にする臨界直径を決定するために、使用することができる。直接関係のある変数は、オリフィスの形状および直径、粉末床の直径および高さ、装置が作製される材料である。剪断セル機器は、円筒形、環状、および平面状の種類を含み、かなりの程度の実験制御を提供する。これらの２つの方法のどちらの場合も、設備および方法の記述は極めて重要であるが、一般的なスケールがないにも関わらず、これらの方法は、粉末流動性の定性的および相対的な特徴付けを提供するのに首尾よく使用される。
【０１０８】
[00139]安息角は、そこに注がれる、水平ベースに対する材料の円錐状のパイルによって仮定された角度と決定される。Ｈａｕｓｎｅｒ比は、沈降していない体積をタップ体積（タッピングが、体積にさらなる変化をもたらさなくなった後の体積）で割った値、あるいはタップ密度をバルク密度で割った値である。圧縮性指標（ＣＩ）は、
ＣＩ＝１００×（１−（１／ＨＲ））
としてＨａｕｓｎｅｒ比（ＨＲ）から計算することができる。
【０１０９】
[00140]実験方法の若干の変更にも関わらず、一般に許容される流動特性のスケールは、安息角、圧縮性指標、およびＨａｕｓｎｅｒ比に関して公表されている（Ｃａｒｒ、ＲＬ、Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．１９６５、７２：１６３〜１６８）。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
[00141]ＣＥＭＡコードは、いくらか異なる安息角特性を提供する。
【０１１２】
【表２】
【０１１３】
[00142]優または良の、上述の表による流動特性を有する粉末は、凝集性に関し、非凝集性または最小限に抑えられた凝集性であると特徴付けることができ、流動性が低い粉末は、凝集性であると特徴付けることができ、さらにこの粉末は、中程度の凝集性（普通または可の流動特性に対応）と高度な凝集性（任意の程度の劣である流動可能性に対応）とに分けられる。ＣＥＭＡスケールによる安息角の評価では、安息角≧３０°の粉末を凝集性であると見なすことができ、≧４０°であるものを非常に凝集性があると見なすことができる。これらの範囲のそれぞれの粉末、またはこれらの組合せは、本発明の全く異なる実施形態の態様を構成する。
【０１１４】
[00143]凝集性は、褶曲度、即ち粒子表面の凹凸の尺度に相関させることもできる。褶曲度は、粒子の実際の比表面積と、同等な球の比表面積との比である：
【０１１５】
【数１】
【０１１６】
[00144]通気性など、褶曲度を直接測定するための方法も、当技術分野では公知である。２以上の褶曲度は、高い凝集性に関連付けられている。より大きな粒子（例えば、１００ミクロン程度）が、いくらか高い褶曲度にも関わらず妥当な流動性を有することができるように、粒度も流動性に影響を及ぼすことを心に留めるべきである。しかし、１〜３ミクロンの１次粒子直径を有するような、肺深部に送達するのに有用な粒子の場合、さらに適度に高い褶曲度、即ち２〜６は、凝集性であるとすることができる。高度な凝集性の粉末は、褶曲度≧１０を有することができる（下記の例Ａ参照）。
【０１１７】
[00145]下記の実施例の多くでは、フマリルジケトピペラジン（ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジン；ＦＤＫＰ）を含む乾燥粉末を使用する。構成成分であるミクロ粒子は、結晶質プレートが自己集合した凝集体である。プレート状の表面を有する粒子からなる粉末は、概して不十分な流動性を有することが公知であり、即ち、この粉末は凝集性である。事実、滑らかな球状粒子は一般に最良の流動性を有し、流動性は一般に、粒子が長円形になり、鋭い縁部を有し、実質的に２次元の不規則な形状になり、不規則なインターロック形状を有し、または繊維状になるにつれ、低下する。拘泥するものではないが、ＦＤＫＰミクロ粒子の結晶質プレートは、介挿およびインターロックすることができ、これらを含むバルク粉末の凝集性（流動性の反対）に寄与すること、さらにこのバルク粉末を、それほど凝集性のない粉末より、解凝集するのをより難しくすることが、本出願人が現在理解するところである。さらに、粒子の構造に影響を及ぼす因子は、空気力学的性能に作用する可能性がある。粒子の比表面積が閾値を超えて増大するにつれ、呼吸可能画分として測定されるその空気力学的性能は、低下する傾向にあることが観察されている。さらにＦＤＫＰは、ピペラジン環内に２個のキラル炭素原子を有し、したがってＮ−フマリル−４−アミノブチルのアームは、環の平面に対してｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置をとることができる。ミクロ粒子の作製に使用されるＦＤＫＰのｔｒａｎｓ−ｃｉｓ比が、ラセミ混合物を含めて最適な範囲から外れるにつれ、呼吸可能画分は減少し、好ましい範囲からより大きく外れると、ＳＥＭにおける粒子の形態は目に見えて異なることが観察された。このように本発明の実施形態は、機器に、好ましい範囲内の比表面積を有するＤＫＰ粉末を加えたシステムと、機器に、好ましい範囲内のｔｒａｎｓ−ｃｉｓ異性体比を有するＦＤＫＰ粉末を加えたシステムとを含む。
【０１１８】
[00146]変性していないまたは薬物例えばインスリンを含有するＦＤＫＰミクロ粒子は、高い凝集性の粉末を構成する。ＦＤＫＰミクロ粒子は、１．８のＨａｕｓｎｅｒ比、４７％の圧縮性指標、および４０°の安息角を有するように測定された。インスリンが投入されたＦＤＫＰミクロ粒子（ＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）インスリン；ＴＩ；ＭａｎｎＫｉｎｄ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）は、１．５７のＨａｕｓｎｅｒ比、３６％の圧縮性指標、および５０°±３°の安息角を有することが測定された。さらに、臨界オリフィス試験では、重力下で流れを確立するには、６０〜９０ｃｍ（２から３フィート）程度のオリフィス直径が必要とされる可能性があることが推定された（床高さ約７５ｃｍ（２．５フィート）と仮定；高い圧力は、必要とされる直径のサイズを増大させる。）。同様の条件下、自由に流れる粉末は、わずか１〜２ｃｍ程度のオリフィス直径を必要とする可能性がある（Ｔａｙｌｏｒ，Ｍ．Ｋ．ら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ １、ａｒｔ．１８）。
【０１１９】
[00147]したがって、一実施形態において、本発明の吸入システムは乾燥粉末吸入器を含み、凝集性粉末を解凝集するための容器であって、１６から５０に及ぶＣａｒｒ指数を有する凝集性乾燥粉末を含む容器が提供される。一実施形態では、乾燥粉末製剤は、ＦＤＫＰを含むジケトピペラジンと、インスリン、ＧＬＰ−１、副甲状腺ホルモン、オキシントモジュリン、およびこの開示の他の場所に記述されるような、内分泌ホルモンを含むペプチドまたはタンパク質を含む。
【０１２０】
[00148]約０．５から約１０ミクロンの間の直径を有するミクロ粒子は、天然障壁のほとんどを首尾よく通過して、肺に到達することができる。約１０ミクロン未満の直径が、喉の曲がりを辿るのに必要とされ、約０．５ミクロン以上の直径は、息が吐き出されるのを避けるのに必要とされる。本明細書に開示される実施形態は、比表面積（ＳＳＡ）が約３５から約６７ｍ２／ｇの間のミクロ粒子が、改善された動力学的性能および改善された薬物吸着など、薬物を肺に送達するのに有益な特徴を示すことを示す。
【０１２１】
[00149]本明細書には、約４５から約６５％の特定のｔｒａｎｓ異性体比を有するＦＤＫＰミクロ粒子も開示される。この実施形態では、ミクロ粒子は、改善された飛行性を提供する。
【０１２２】
[00150]一実施形態では、吸入可能な乾燥粉末を送達するためのシステムであって、ａ）薬剤を含む凝集性粉末と、ｂ）粉末を入れるための内部容積を画定するエンクロージャを含んだ吸入器とを含み、このエンクロージャが気体入口および気体出口を含み、これら入口および出口は、入口を通して内部容積に流入する気体が、出口に向かって流れる気体に向けられるように位置決めされているシステムも提供される。ある実施形態では、システムは、１８から５０のＣａｒｒ指数を有する凝集性粉末を解凝集するのに有用である。システムは、凝集性粉末が３０°から５５°の安息角を有する場合に粉末を送達するのに役立てることもできる。凝集性粉末は、ファンネルフローに関しては≦約９６ｃｍ（３．２フィート）の臨界オリフィス寸法、または質量流に関しては≦約７２ｃｍ（２．４フィート）の寸法、褶曲度＞２によって特徴付けることができる。例示的な凝集性粉末粒子は、ＦＤＫＰ結晶を含んだ粒子を含み、ＦＤＫＰ異性体の比はｔｒａｎｓ：ｃｉｓが５０％から６５％の範囲内である。
【０１２３】
[00151]別の実施形態では、吸入システムは、マウスピースを含んだ吸入器を含むことができ、≧２ｋＰａの圧力降下を吸入器全体に適用すると、マウスピースから放出される粒子の噴流が生成され、前記放出された粒子の５０％は≦１０ミクロンのＶＭＧＤを有し、前記放出された粒子の５０％は≦８ミクロンのＶＭＧＤを有し、または前記放出された粒子の５０％は≦４ミクロンのＶＭＧＤを有する。
【０１２４】
[00152]さらに別の実施形態では、吸入可能な乾燥粉末を送達するためのシステムであって：ａ）ＦＤＫＰ異性体の比が５０％から６５％の範囲内のｔｒａｎｓ：ｃｉｓであるＦＤＫＰ結晶および薬剤からなる粒子を含む乾燥粉末と；ｂ）粉末を入れるエンクロージャ、気体入口および気体出口を含むチャンバ；前記チャンバが載置され、２つの流れ経路、即ち気体をチャンバの気体入口に進入させる第１の流れ経路、気体をチャンバの気体入口から迂回させる第２の流れ経路を画定する筐体を含む吸入器とを含み、エンクロージャの気体入口を迂回する流れが、気体出口の流れ方向に実質的に直角にエンクロージャから出て行く流れに衝突するように向けられる、システムである。
【０１２５】
[00153]ある実施形態では、吸入可能な乾燥粉末を送達するためのシステムであって：ａ）ミクロ粒子が、改善された空気力学的性能や改善された１ミリグラム当たりの薬物吸着などの薬物を肺に送達するのに有益な特性を示す約３５から約６７ｍ２／ｇの間の比表面積（ＳＳＡ）を有するＦＤＫＰ結晶、および薬剤からなる粒子を含む乾燥粉末と；ｂ）気体入口および気体出口を含む、粉末を入れるエンクロージャ；および前記チャンバが載置され２つの流れ経路、即ち気体をチャンバの気体入口に進入させる第１の流れ経路、気体をチャンバの気体入口から迂回させる第２の流れ経路を画定する筐体を含む吸入器とを含み、チャンバの気体入口を迂回する流れが、気体出口の流れ方向に実質的に直角にエンクロージャから出て行く流れに衝突するように向けられる、システムが提供される。
【０１２６】
[00154]吸入可能な乾燥粉末を送達するためのシステムであって：ａ）薬剤を含む乾燥粉末と；ｂ）粉末が入っている、気体入口および気体出口を含むカートリッジ、およびカートリッジが載置され２つの流れ経路、即ち気体をカートリッジの気体入口に進入させる第１の流れ経路、気体をエンクロージャの気体入口から迂回させる第２の流れ経路を画定する筐体、およびマウスピースを含み、≧２ｋＰａの圧力降下をエンクロージャ全体に適用すると、粒子の噴流がマウスピースから放出され、前記放出された粒子の５０％が≦１０ミクロンのＶＭＧＤを有する吸入器とを含み、カートリッジの気体入口を迂回する流れが、気体出口の流れ方向に実質的に直角にエンクロージャから出て行く流れに衝突するように向けられる、システムも提供される。
【０１２７】
[00155]本明細書に記述される組成物および方法で使用される活性剤は、任意の医薬品物質を含むことができる。これらには、例えば治療的、予防的、または診断的活性を有する、合成有機化合物、タンパク質およびペプチド、多糖およびその他の糖、脂質、無機化合物、および核酸配列を含めることができる。ペプチド、タンパク質、およびポリペプチドは全て、ペプチド結合により結合されたアミノ酸の鎖である。
【０１２８】
[00156]ジケトピペラジン製剤を使用して、体内の標的または部位に送達することができる活性剤の例には、ホルモン、抗凝血剤、免疫修飾剤、ワクチン、細胞毒性剤、抗生剤、血管作動薬、神経作動薬、麻酔剤または鎮静剤、ステロイド、うっ血除去剤、抗ウイルス薬、アンチセンス、抗原、および抗体が含まれる。より具体的には、これらの化合物には、インスリン、ヘパリン（低分子量ヘパリンを含む。）、カルシトニン、フェルバメート、スマトリプタン、副甲状腺ホルモンおよびその活性断片、成長ホルモン、エリスロポイエチン、ＡＺＴ、ＤＤＩ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ラモトリジン、絨毛性ゴナドトロピン放出因子、黄体形成ホルモン放出ホルモン、β−ガラクトシダーゼ、エキセンジン、血管作動性腸ペプチド、およびアルガトロバンが含まれる。抗体およびその断片には、非限定的に、抗−ＳＳＸ−２４１〜４９（滑膜肉腫、Ｘブレークポイント２）、抗−ＮＹ−ＥＳＯ−１（食道腫瘍関連抗原）、抗−ＰＲＡＭＥ（メラノーマの、優先的に発現する抗原）、抗−ＰＳＭＡ（前立腺特異的膜抗原）、抗−Ｍｅｌａｎ−Ａ（メラノーマ腫瘍関連抗原）、および抗チロシナーゼ（メラノーマ腫瘍関連抗原）を含めることができる。
【０１２９】
[00157]ある実施形態では、肺循環に医薬品製剤を送達するための乾燥粉末製剤は、ペプチド、タンパク質、ホルモン、これらの類似体、およびこれらの組合せを含めた活性成分または物質を含み、活性成分は、インスリン、カルシトニン、成長ホルモン、エリスロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、絨毛性ゴナドトロピン放出因子、黄体形成放出ホルモン、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、血管作動性腸ペプチド、副甲状腺ホルモン（ブラックベアＰＴＨを含む。）、副甲状腺ホルモン放出タンパク質、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンジン、オキシントモジュリン、ペプチドＹＹ、インターロイキン２−誘発性チロシンキナーゼ、Ｂｒｕｔｏｎチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、イノシトール要求キナーゼ１（ＩＲＥ１）、またはこれらの類似体、活性断片、ＰＣ−ＤＡＣ修飾誘導体、もしくはＯ−グリコシル化形態である。特定の実施形態では、医薬品組成物または乾燥粉末製剤がフマリルジケトピペラジンを含み、活性成分は、インスリン、副甲状腺ホルモン１〜３４、ＧＬＰ−１、オキシントモジュリン、ペプチドＹＹ、ヘパリン、およびこれらの類似体から選択された１種または複数である。
【０１３０】
[00158]一実施形態では、乾燥粉末吸入システムにより、ヒトの肺に乾燥粉末製剤を自己投与する方法であって：閉鎖位置にありかつマウスピースを有する乾燥粉末吸入器を得るステップ；収容構成にある、予め計量した用量の乾燥粉末製剤を含むカートリッジを得るステップ；カートリッジを設置するために乾燥粉末吸入器を開放するステップ；用量位置へのカートリッジの移動を行うために、吸入器を閉鎖するステップ；マウスピースを人の口内に置き、１回深く吸入して乾燥粉末製剤を送達するステップを含む方法も提供される。
【０１３１】
[00159]一実施形態では：ａ）ジケトピペラジンおよび活性剤を含む乾燥粉末製剤を有するカートリッジを収容する乾燥粉末吸入器を提供するステップと；ｂ）活性成分または物質を、治療の必要がある個人に送達するステップとを含む、活性成分を送達する方法である。乾燥粉末吸入器システムは、５０％超の呼吸可能な画分および５．８μｍ未満の粒度を有するインスリンＦＤＫＰなどの乾燥粉末製剤を送達することができる。
【０１３２】
[00160]さらになおその他の実施形態では、肥満、高血糖症、インスリン耐性、および／または糖尿病を治療する方法が開示される。この方法は、式２，５−ジケト−３，６−ジ（４−Ｘ−アミノブチル）ピペラジン（式中、Ｘは、スクシニル、グルタリル、メラニル、およびフマリルからなる群から選択される。）を有するジケトピペラジンを含む、吸入可能な乾燥粉末組成物または製剤の投与を含む。この実施形態では、乾燥粉末組成物は、ジケトピペラジン塩を含むことができる。本発明の、さらになお別の実施形態では、ジケトピペラジンが２，５−ジケト−３，６−ジ−（４−フマリル−アミノブチル）ピペラジンであり、医薬品として許容される担体または添加物を含むまたは含まない、乾燥粉末組成物または製剤が提供される。
【０１３３】
[00161]一実施形態では、乾燥粉末製剤を患者の肺に送達するための吸入システムは、投薬構成での流れに対する全抵抗の値が１分当たり０．０６５から約０．２００（√ｋＰａ）／リットルに及ぶ流れコンジットを有するように構成された、乾燥粉末吸入器を含む。
【０１３４】
[00162]一実施形態では、上述の乾燥粉末吸入器と、呼吸器疾患、糖尿病、および肥満などの障害または疾患を治療するための乾燥粉末製剤を含んだ１個または複数の薬剤カートリッジとを含む、乾燥粉末吸入キットが提供される。この実施形態では、キットは、材料を、使用のための取扱説明書と共に含むことができる。
【０１３５】
[00163]本明細書に記述される吸入システムの、改善されたカートリッジの排出および解凝集能力は、乾燥粉末製剤の高いバイオアベイラビリティに寄与する。特定の実施形態では、乾燥粉末はＤＫＰ含有粉末である。バイオアベイラビリティとは、濃度対時間のプロットの曲線下面積（ＡＵＣ）により一般に評価されるように、対象の全身循環内への送達から得られた活性成分（例えば、インスリン）またはＤＫＰ（ＤＫＰ粉末に関するこれらの実施形態では）への曝露量を指す。そのような測定値を、投薬量に対して標準化することにより、システムの特性を明らかにすることができる。曝露量を標準化する際に使用される投薬量は、充填されまたは放出された用量を基にすることができ、粉末の単位質量で表すことができる。あるいは、曝露量は、特定の充填質量のカートリッジに対して標準化することができる。どちらの方法も、特定の製剤の特定のＤＫＰまたは活性成分の含量を考慮するように、曝露量をさらに調節することができ、即ち曝露量は、充填または放出用量における活性剤の量またはＤＫＰの量に対して標準化することができる。対象に関する変数、例えば流体体積は、観察される曝露量に影響を及ぼす可能性があり、したがって様々な実施形態では、システムのバイオアベイラビリティが、範囲または限度として表されることになる。
【０１３６】
[00164]インスリンの薬物動態プロファイルは、その生理学的作用を決定する際の重要な因子である。同様のインスリン曝露量で、迅速に実現されたピークによって特徴付けられる薬物動態プロファイルを提供する製剤のインスリン投与は、Ｃｍａｘレベルへのより遅い上昇をもたらしかつ長い平坦部により特徴付けられるインスリン投与の場合より、抑制された食事グルコース摂取および肝臓グルコース放出でより効果的である。このように、本明細書に開示される吸入システムは、インスリンのより効率的な送達をもたらし、その結果、同様のＣｍａｘレベルは、従来技術のシステムに比べてより少ない用量のインスリンにより実現することができるようなる。他の言い方をすれば、これら吸入システムは、より高い用量の標準化Ｃｍａｘを実現する。
【実施例１】
【０１３７】
乾燥粉末吸入器−カートリッジシステムの抵抗および流れ分布の測定
[00165]いくつかの乾燥粉末吸入器の設計について試験をして、その流れ抵抗−１つには吸入器経路の幾何形状または構成によって決定される重要な特性を、測定した。高い抵抗性を示す吸入器は、より低い抵抗性の吸入器と同じ流量を得るのに、より大きな圧力降下を必要とする。簡単に言うと、各吸入器およびカートリッジシステムの抵抗性を測定するために、様々な流量を吸入器に適用し、吸入器を通して得られた圧力を測定する。これらの測定は、圧力降下を供給するために吸入器のマウスピースに取着された真空ポンプと、流れを変化させかつ得られた圧力を記録するための流れ制御器および圧力計とを利用することによって、実現することができる。ベルヌーイの法則によれば、圧力降下の平方根を流量に対してプロットした場合、吸入器の抵抗性は、曲線の線形部分の勾配である。これらの実験において、本明細書に記述される乾燥粉末吸入器およびカートリッジを含む吸入器システムの抵抗性は、抵抗測定機器を使用して、投薬構成で測定した。投薬構成は、吸入器の空気コンジットを通しておよび吸入器内のカートリッジを通して、空気経路を形成する。
【０１３８】
[00166]異なる吸入器の設計は、それらの空気経路の幾何形状のわずかなばらつきが原因で異なる抵抗値を示すので、特定の設計で使用するための圧力設定に関して理想的な間隔を決定するのに、多数の実験を実施した。圧力の平方根と流量との間の線形性に関するベルヌーイの法則に基づいて、線形性を評価するための間隔を、多数の試験の後に使用される３個の吸入器に関して予め決定し、同じ吸入器の設計のその他のバッチで適切な設定を使用できるようにした。図７に示される吸入システムについて、吸入器に関する例示的なグラフが図３３に見られる。図３３に示されるグラフは、図７に示される吸入システムの抵抗性を、約１０から２５Ｌ／分に及ぶ流量で、ベルヌーイの法則に対する良好な相関で測定できることを示す。このグラフは、例示的な吸入システムの抵抗性が０．０９３√ｋＰａ／ＬＰＭであると決定されたことも示す。図３３は、流れおよび圧力が関係していることを示す。したがって、圧力の平方根対流れのグラフの線の勾配が下がるにつれ、即ち吸入システムがより低い抵抗性を示すにつれ、圧力の所与の変化に関する流れの変化はより大きくなる。したがって、より高い抵抗性の吸入システムは、呼吸を動力として動かすことができるシステムを用いて患者により提供された圧力の所与の変化に関して、流量のばらつきが少ないことを示す。
【０１３９】
[00167]表１のデータは、図１０（ＤＰＩ １）および図７（ＤＰＩ ２）に記述される吸入システムを使用した一組の実験の結果を示す。乾燥粉末吸入器１（ＤＰＩ １）の場合、設計１５０、図１７から２１に示されるカートリッジを使用し、設計１７０、図２２〜３０に示されるカートリッジはＤＰＩ ２と共に使用した。したがって、ＤＰＩ １はカートリッジ１を使用し、ＤＰＩ ２はカートリッジ２を使用した。
【０１４０】
【表３】
【０１４１】
[00168]表１は、本明細書で試験をした吸入システムの抵抗性が、ＤＰＩ １およびＤＰＩ ２に関してそれぞれ
【０１４２】
【数２】
【０１４３】
であることを示す。データは、流れに対する吸入システムの抵抗性が、一部にはカートリッジ内の空気コンジットの幾何形状または構成によって決定されることを示す。
【実施例２】
【０１４４】
インスリン製剤を有する吸入器システムを使用した粒度分布の測定
[00169]アダプタ（ＭａｎｎＫｉｎｄ Ｃｏｒｐ．）を備えたレーザ回折装置（Ｈｅｌｏｓレーザ回折システム、Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｉｎｃ．）による粒度分布の測定は、本明細書に記述されるカートリッジ−吸入器システムで提供される（図２２〜３０に示されるカートリッジ１７０を備えた、図１〜９の吸入器）、インスリンおよびフマリルジケトピペラジン粒子のミリグラム（ｍｇ）を単位とする様々な量の製剤で行った。機器は、管材の一端に取着され、それが流量計（ＴＳＩ，Ｉｎｃ．モデル４０４３）および弁に適合されて、圧縮空気源からの圧力または流れを調節する。レーザシステムが作動し、かつレーザ光が噴流を測定する準備がなされると、空気弁が作動して、粉末を吸入器から放出させる。レーザシステムが、所定の測定条件に基づいて、自動的に吸入機器から出て行く噴流を測定する。レーザ回折システムは、装置に組み込まれたソフトウェアにより操作され、コンピュータプログラムによって制御される。測定を、異なる量の粉末および異なる粉末ロットを含有するサンプルで行った。測定条件は、下記の通りである：
・レーザ測定開始トリガー条件：≧０．６％のレーザ強度が特定の検出器チャネルで検出された場合；
・レーザ測定終了トリガー条件：≦０．４％のレーザ強度が特定の検出器チャネルで検出された場合；
・真空源と吸入器チャンバとの間の距離は約９．５２５ｃｍである。
【０１４５】
[00170]多数の試験を、異なる量の粉末または充填質量を使用してカートリッジで実施した。カートリッジは、１回だけ使用した。カートリッジの重量を、吸入器から放出される前後で決定することにより、放出された粉末の重量を決定した。装置における測定値は、以下の表２に示すように、様々な圧力降下で、かつ多数回繰り返すことによって決定した。粉末噴流を測定したら、データを分析しグラフ化する。表２は、実験から得られたデータを示し、ＣＥは空の（粉末が放出された）カートリッジを示し、Ｑ３は、サンプルの累積粉末粒度分布の５０パーセンタイルの幾何学的直径であり、ｑ３（５．８μｍ）は、幾何学的直径が５．８μｍより小さい粒度分布のパーセンテージを示す。
【０１４６】
【表４】
【０１４７】
[00171]表２のデータは、全粉末充填質量の９２．９％から９８．４％が吸入システムから放出されることを示した。さらにデータは、充填質量とは無関係に、吸入システムから放出された粒子の５０％が、試験がなされた様々な時間および圧力降下で測定されたように、４．７μｍ未満の幾何学的直径を有していたことを示す。さらに、放出された粒子の６０％から７０％の間の粒子は、５．８μｍ未満の幾何学的直径を有していた。
【０１４８】
[00172]図３４は、粉末充填質量１０ｍｇを使用した、別の実験から得られたデータを示す。グラフは、インスリンおよびフマリルジケトピペラジンを含む製剤の粒子を含有するサンプルの粒度分布の結果、測定された粒子の７８．３５％が≦５．８μｍの粒度を有したことを示す。レーザは、上述の測定条件で、０．４８４秒の測定時間中、３７．６７％の光学濃度を検出した。データは、吸入システムが、関連したおよびより低い範囲の使用者の吸入能力で、即ち圧力降下で、インスリン−ＦＤＫＰ製剤を小さいサイズに効果的に解凝集することを示す。この凝集性（Ｃａｒｒ指数＝３６％）製剤に関するこれらの小さな幾何学的サイズは、呼吸可能であると考えられる。
【実施例３】
【０１４９】
吸入システム性能の尺度としてのカートリッジからの粉末放出の測定
[00173]実験は、図２２〜３０に示されるカートリッジ１７０プロトタイプを備えた図１〜９に示される多数の吸入器プロトタイプを使用する、本明細書で記述される吸入システムを使用して実施した。多数のカートリッジを、各吸入器と共に使用した。各カートリッジを、充填前に電子天秤で計量した。カートリッジに所定の質量の粉末を充填し、再度計量し、各充填済みカートリッジを吸入器に配置し、粉末製剤、即ちＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）インスリン（インスリン−ＦＤＫＰ；典型的には３〜４Ｕインスリン／ｍｇ粉末、約１０〜１５％インスリンｗ／ｗ）粉末バッチを空にする効率に関して試験をした。多数の圧力降下を使用して性能の一貫性を特徴付けた。表３は、吸入器当たり３５のカートリッジ放出測定値を使用した、この試験の結果を示す。表３のデータにおいて、全ての試験は、同じバッチの臨床級インスリン−ＦＤＫＰ粉末を使用して実施した。結果は、２から５ｋＰａまで及ぶ、関連ある使用者の圧力降下は、カートリッジから粉末を非常に効率的に排出して空にするのを実証したことを示す。
【０１５０】
【表５】
【実施例４】
【０１５１】
Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケード衝突による予測的堆積の測定：
[00174]実験は、２８．３ＬＭＰの流量を使用して、シミュレートされた用量送達中にステージプレート粉末堆積物を収集するために、Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケード衝突装置を使用して実施した。この流量は、吸入システム（ＤＰＩおよびカートリッジ）全体に約６ｋＰａの圧力降下をもたらした。プレートステージ上の堆積を、フィルタおよび電子天秤を使用して重量測定により分析した。１０ｍｇ、６．６ｍｇおよび３．１ｍｇの充填質量における凝集性粉末の充填重量を、吸入システム性能に関して評価した。各衝突試験は、５個のカートリッジで実施した。ステージ２−Ｆで収集された累積粉末塊を、５．８μｍ未満の空気力学的粒度に従い測定した。収集された粉末塊とカートリッジ充填含量との比を決定し、充填重量での呼吸可能画分（ＲＦ）パーセントとして提供する。データを表４に示す。
【０１５２】
[00175]データは、５０％から７０％に及ぶ呼吸可能画分が多数、粉末バッチで実現したことを示す。この範囲は、吸入システムの標準化された性能特性を表す。
[00176]吸入システム性能測定を、異なるカートリッジで３５回繰り返した。充填質量（ｍｇ）および放出時間（秒）を、使用される各吸入器カートリッジシステムごとに測定した。さらに、粉末中の呼吸可能画分、即ち肺送達に適した粒子のパーセントも測定した。結果を、下記の表４に示す。表中、％ＲＦ／充填は、粉末中の、肺に移動可能なサイズ（≦５．８μｍ）を有する粒子のパーセントに等しく；ＣＥは、空になったカートリッジおよび送達された粉末を示し；ＲＦは、呼吸可能画分を示す。表４では、試験Ｎｏ．１〜１０を、臨床級のインスリン−ＦＤＫＰ粉末の第２のバッチを使用して実施したが、１１〜１７に関する試験粉末は、表３で実施され示された試験と同じ粉末を使用した。
【０１５３】
【表６】
【０１５４】
[00177]上記データは、乾燥粉末吸入器と、凝集性粉末、即ちＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）インスリン（インスリンを含むＦＤＫＰ粒子）が入っているカートリッジとを含む本発明吸入システムが、粉末含量のほとんど全てを効果的に放出できることを示しているが、それは、カートリッジの全粉末含量の８５％超、ほとんどの場合には９５％超が、様々な充填質量および圧力降下で、一貫性を持ってかつ有意な程度の放出により得られたからである。Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケード衝突測定値は、粒子の５０％超が呼吸可能な範囲内にあり、粒子は５．８μｍ未満でありかつ放出された粉末全体の５３．５％から７３％に及ぶことを示した。
【実施例５】
【０１５５】
ＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）インスリン（ＴＩ）の褶曲度
[00178]褶曲度は、粒子の実際の比表面積と、同等な球に関する比表面積との比である。球の比表面積は：
【０１５６】
【数３】
【０１５７】
であり、式中、ｄｅｆｆ＝１．２μｍは、Ｓｙｍｐａｔｅｃ／ＲＯＤＯＳレーザ回折測定からのＴＩ粒子の表面計量直径である。
したがってＴＩ粒子マトリックス（１．４ｇ／ｃｍ３）と同じ密度を有する平均球は、下式のＳＳＡを有する。
【０１５８】
【数４】
【０１５９】
[00179]したがって、比表面積（ＳＳＡ）が約４０ｍ２／ｇのＴＩ粒子に関しては、下記の通りである。
【０１６０】
【数５】
【０１６１】
[00180]比表面積が５０または６０ｍ２／ｇである、同様にサイズが決められた粒子の場合、褶曲度はそれぞれ、およそ１４および１６になる可能性がある。
【実施例６】
【０１６２】
容量メジアン幾何学径（ＶＭＧＤ）の特徴付けによる、放出された製剤の幾何学的粒度分析
[00181]粉末乾燥吸入器から放出された乾燥粉末製剤のレーザ回折は、粉末に対して行われる解凝集レベルを特徴付けるのに用いられる、一般的な方法である。この方法は、工業規格衝突方法で行われるような空気力学的サイズではなく、幾何学的サイズの尺度を示す。典型的には、放出された粉末の幾何学的サイズは、メジアン粒度、ＶＭＧＤにより特徴付けられる容量分布を含む。重要なことは、放出された粒子の幾何学的サイズが、衝突方法により提供される空気力学的サイズに比べ、高い分解能で認められることである。より小さいサイズが好ましく、個々の粒子が肺管に送達される、より高い可能性が得られる。このように、吸入器の解凝集および最終的な性能の相違は、回折による解決をより容易にすることができる。これらの実験において、実施例３で詳述される吸入器および既存の吸入器を、レーザ回折により、実際の患者の吸気能力に類似した圧力で試験をして、粉末製剤を解凝集する吸入システムの有効性を決定する。具体的には、製剤は、凝集性ジケトピペラジン粉末を、活性インスリンが投入された成分と共におよびこの成分なしで含んでいた。これらの粉末製剤は、特徴的な表面積、異性体比、およびＣａｒｒ指数を保有していた。表５には、ＶＭＧＤと、試験中の容器の排出効率が報告されている。ＦＤＫＰ粉末は、近似的Ｃａｒｒ指数５０を有し、ＴＩ粉末は、近似的Ｃａｒｒ指数４０を有する。
【０１６３】
【表７】
【０１６４】
[00182]表５のこれらのデータは、本明細書に記述された吸入器シテムと比較した場合、既存の吸入器システムよりも粉末の解凝集が改善されたことを示す。１４〜５６ｍ２／ｇに及ぶ表面積を有するジケトピペラジン製剤は、８５％を上回る排出効率および７ミクロン未満のＶＭＧＤを実証した。同様に、ｔｒａｎｓが４５〜６６％に及ぶ異性体比を保有する製剤は、既存の機器よりも改善された性能であることを実証した。最後に、４０〜５０のＣａｒｒ指数により特徴付けられる製剤を有する吸入器システムの性能も、同様に既存の機器よりも改善されたことが示された。全ての場合において、報告されたＶＭＧＤ値は、７ミクロンより下であった。
【実施例７】
【０１６５】
次世代乾燥粉末送達システムで実現されたｉｎ ｖｉｔｒｏ性能の改善
[00183]ＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）製剤は、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）送達システム（ＭＴＤＳ、ＭａｎｎＫｉｎｄ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）により、患者に首尾よく送達されてきた。このシステムは、単回使用カートリッジ内に予め計量されかつ高い抵抗性の呼吸を動力として動かすことができる再使用可能なＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器に挿入された、乾燥粉末製剤を含む。改善された送達システム（実施例１に記述されるＤＰＩ ２）は、ＭＴＤＳの代替例として開発されている。これらのシステムに関するｉｎ ｖｉｔｒｏ粉末性能を、吸入器性能の様々なパラメータに関して比較した。ＤＰＩ ２では、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）システムにおける１カートリッジ当たり２回の放出に比べ、１カートリッジ当たり１回の放出を使用した。
【０１６６】
[00184]上述のようなレーザ回折による粒度測定および放出された塊の定量を、これらの実験では使用した。レーザ回折機器（Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬＯＳ）を、新規な加圧吸入器チャンバと適合させて、粉末噴流の分析を容易にした。ＭＴＤＳカートリッジは、決定当たり２回放出させ、それに対してＤＰＩ ２では１回であった。吸入システムを４ｋＰａのピーク圧力で使用して、粉末排出パーセンテージと容量メジアン幾何学径（ＶＭＧＤ）とをＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）（ＦＤＫＰ吸入粉末）およびＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）インスリン（ＦＤＫＰ−インスリン吸入粉末）製剤で評価した。
【０１６７】
[00185]実験の結果を表６および図３５に示す。まとめると、ＤＰＩ ２の場合、粉末排出パーセンテージは９７．８％（ＦＤＫＰ−インスリン、充填重量３．５ｍｇ；ｎ＝２０）、９６．８％（ＦＤＫＰ−インスリン、充填重量６．７ｍｇ；ｎ＝２０）、および９２．６％（ＦＤＫＰ吸入粉末、充填重量１０．０ｍｇ；ｎ＝１５）であり；ＶＭＧＤ（ミクロン）はそれぞれ４．３７、３．６９、および６．８４であった。ＭＴＤＳの場合、粉末排出パーセンテージは８９．９％（ＦＤＫＰ−インスリン、充填重量５．０ｍｇ；ｎ＝３０）、９１．７％（ＦＤＫＰ−インスリン、充填重量１０．０ｍｇ；ｎ＝３０）、および８９．４％（ＦＤＫＰ吸入粉末、充填重量１０．０ｍｇ；ｎ＝３０）であり；ＶＭＧＤ（ミクロン）はそれぞれ１０．５６、１１．２３、および２１．２１であった。
【０１６８】
[00186]図３５は、各吸入システムごとに行われた全ての試験の平均から得られたデータをグラフで表したものである。図３５に見られるように、粒度の累積分布は、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）の場合よりＤＰＩ ２の場合に小さくなる。ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）と比較した場合、ＤＰＩ ２吸入システムは、より小さい粒子をより大きなパーセンテージで生成する。これは、ＤＰＩ ２システムで提供された、改善された解凝集メカニズムの証拠である。これらのデータは、ＦＤＫＰ吸入粉末製剤を送達するための実現可能な改善された代替例として、ＤＰＩ ２の臨床使用を支持する。排出パーセントはＤＰＩ ２により改善され、ＭＴＤＳでの２回の放出に比べ、使用者に対して１カートリッジ当たり１回の放出という著しい利点をもたらした。メジアン幾何学粒度の減少は、ＤＰＩ ２内での高い粉末解凝集を示唆する。この改善された解凝集の臨床的影響について、次に評価しなければならない。
【０１６９】
【表８】
【実施例８】
【０１７０】
吸入システムの例示的な実施形態によるＦＤＫＰのバイオアベイラビリティの改善
[00187]上記実施例１で記述された、ＤＰＩ １により送達された様々な充填重量のＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）吸入粉末（ＦＤＫＰ−吸入粉末）の安全性および忍容性を評価するために、吸入システム、即ち吸入器および様々な充填重量の乾燥吸入粉末が入っているカートリッジ、修正されたＣＱＬＱ、ＶＡＳ、および吸入器システムのピーク流を使用して測定を行った。ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器システムを、比較のため使用した。実験は、吸入の労作および吸入時間の変化が、ＤＰＩ １吸入器を通したＦＤＫＰ−吸入粉末として吸入されるＦＤＫＰの薬物動態（ＰＫ）に及ぼす影響を評価するために、使用中のシステムからデータを収集するのにも実施した。
【０１７１】
[00188]試験の開始時に、対象をモニターし、使用中の機器から放出された用量の存在を検出することができる米国特許出願第１２／４８８，４６９号に開示された圧力感知機器が適合された吸入システムで、「短い」および「長い」吸入を行う練習をするよう指示した。吸入動作中、患者に対し、３〜４秒の短い吸入または６〜７秒の長い吸入と併せて、名目上の圧力差４〜６ｋＰａを維持するよう指示した。「厳しい」吸入を行うために、対象は、名目上の吸入時間約６．５秒およびピーク圧力７ｋＰａを提供した。逆に、「容易な」吸入を行うために、対象は、名目上の吸入時間約６．５秒およびピーク圧力５ｋＰａを提供した。吸入モニター装置に結合させて、カートリッジから放出された粉末塊の重量測定評価を行った。これにより、各対象ごとの、投薬中の吸入動作、カートリッジ放出質量、および薬物動態プロファイルの決定の間の結合が可能になった。
【０１７２】
[00189]試験は、健康なボランティアの非盲検クロスオーバー２部構成試験であった。第１部では、３元３期クロスオーバー試験の１０および１５ｍｇのＦＤＫＰ吸入粉末を、ＤＰＩ １吸入器に通して吸入し、１０ｍｇをＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器を通して吸入した。１０名の対象にある用量のＦＤＫＰ−吸入粉末を投与し、安全性および忍容性の測定（ＣＱＬＱ、ＶＡＳ、およびピーク流）を行った。対象から血液サンプルを採取した後に投薬し、投薬後５、１０、１５、２５、３０、６０、１２０、２４０、および３６０分で、各処理によるＦＤＫＰの薬物動態を評価した。
【０１７３】
[00190]第２部では、第１部でＦＤＫＰ−吸入粉末の忍容性を決定した後、次いで１０ｍｇを第２部で使用した。第２部は、流量（１５対３０ＬＰＭ）および吸入時間（３対６秒）の影響を評価するために、２部構成２元クロスオーバー試験として実施した。試験した各パラメータごとに（即ち、流量および吸入時間）、１０名の対象を各パラメータごとにクロスオーバーさせ、合計２０名の対象に対し、パラメータの全てに関して行った。ＦＤＫＰの薬物動態は、対象から採取した血液サンプルからの各処理により評価した。肺パラメータ（ＦＥＶ１）の測定は、ＦＤＫＰ−吸入粉末を吸入する前後で行った。これらの実験からの結果を、表７と図３６および３７に示す。
【０１７４】
[00191]実験結果の代表的なデータを下記の表７に示すが、この表は、試験した対象で測定されたＦＤＫＰの平均ＡＵＣ０〜６時間、並びに平均Ｃｍａｘを示している。
【０１７５】
【表９】
【０１７６】
[00192]図３６は、感知機器によりモニターしたときの、１０ｍｇ用量のＦＤＫＰと共にＤＰＩ １を使用した対象のプロファイルの例を示し、約４秒の、粉末なしでの練習時の呼吸と、ＦＤＫＰの粉末用量を用いた約１秒の投薬吸入を示している。図３６は、カートリッジからの放出質量が、重力測定により１０．４７ｍｇと測定されたことも示し、その結果、対象は、３１，４３３ｎｇ・分／ｍＬに等しいＡＵＣ０〜６時間によって特徴付けられたＦＤＫＰ全身曝露量を有することになった。送達されたＦＤＫＰ粉末の標準化ＡＵＣ／ｍｇは、１ｍｇ当たり３，００３ｎｇ・分／ｍＬであった。図３７は、６時間モニターされた血漿中のＦＤＫＰ濃度を示し、約１０分で約２７０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを示す。
【０１７７】
[00193]ＦＤＫＰ粉末１０ｍｇが入っているＤＰＩ １吸入システムは、１０ｍｇが入っているＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）のほぼ２倍のＦＤＫＰを血液中に送達した。平均してＦＤＫＰ−吸入粉末１５ｍｇが入っているＤＰＩ １吸入システムは、著しく高い標準偏差に見られるように、数名の個人が粉末に対して良好な曝露量を有していないので、粉末１０ｍｇが入っているＤＰＩ １システムに比べて曝露量が比例する用量を送達しなかった。実験の第１部におけるデータのばらつきは、投薬中に適正な位置で吸入器を使用しなかった何名かの対象によると考えられる。
【０１７８】
[00194]ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入システムと比較してより長い、より短い、より厳しい、またはより容易な吸入データに関するＤＰＩ １の１０ｍｇ用量の結果を、下記の表８に列挙する。この試験は、表８に示されるように、３部構成で実施した。表８は、実験で得られたＦＤＫＰ値の平均ＡＵＣ０〜∞として測定された、肺循環内へのＦＤＫＰの送達を示す。データは、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入システムと比較したＤＰＩ １吸入システムの有効性および性能の例示であり、ＤＰＩ １は、全身循環内にＦＤＫＰを送達する際により有効であり、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器より約３０％良好であり、ＤＰＩ １の値は、製剤中に放出されたＦＤＫＰ １ｍｇ当たりＡＵＣ０〜∞が２３７５から５２７７ｎｇ・分／ｍＬに及んだことを示す。ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）のＡＵＣ０〜∞は、２回の吸入後に、製剤中に放出されたＦＤＫＰ １ｍｇ当たり１４６５から２４０３ｎｇ・分／ｍＬに及んだ。
【０１７９】
[00195]ＤＰＩ １機器により送達されたＦＤＫＰ １０ｍｇは、ＦＤＫＰ血漿ＡＵＣにより測定した場合、ＦＤＫＰを送達する際に、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）よりほぼ２倍の増加分だけより効率的である。ＦＤＫＰの送達は、吸入時間および吸入の労作とは無関係である。データは、ＦＤＫＰ ＡＵＣと吸入パラメータの変化がＦＤＫＰ ＡＵＣに及ぼす影響とにより評価した場合、ＤＰＩ １は、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）より改善されたバイオアベイラビリティおよび効率を有することを示す。この試験におけるＦＤＫＰのＣ最大は、ＤＰＩ １（１回の吸入）で約１００ｎｇ／ｍＬより大きく、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）（２回の吸入）を使用した値より小さく、即ち９６±３０ｎｇ／ｍＬであった。
【０１８０】
【表１０】
【実施例９】
【０１８１】
例示的な吸入システムによるＦＤＫＰおよびインスリンのバイオアベイラビリティの改善。
[00196]この試験は、インスリンおよびＦＤＫＰの薬物動態（ＰＫ）によって決定されるように、肺吸入送達システム（ＤＰＩ ２）により送達された様々な充填重量のＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）インスリン吸入粉末（ＦＤＫＰ−インスリン）を、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器の場合と比較した、相対的なバイオアベイラビリティを評価するように設計された。
【０１８２】
[00197]これは、健康なボランティアにおける非盲検クロスオーバーＰＫ（インスリンおよびＦＤＫＰ）試験であった。Ｃ−ペプチド補正を使用して、吸入によって送達されたインスリン対内因性由来のインスリンの相対量を決定した。２４名の対象（１アーム当たり１２名）に、ＤＰＩ ２を使用して６．７ｍｇおよび７．３ｍｇの用量のＦＤＫＰ−インスリン吸入粉末を投与し（それぞれ２０Ｕおよび２２Ｕインスリン、および約１０ｗ／ｗ％インスリン）、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）を使用して１０ｍｇのＦＤＫＰ−インスリン吸入粉末を投与した（３０Ｕインスリン）。その後、この試験の３元クロスオーバーアームにおいて、１２名の対象に、ＤＰＩ ２を使用して２０Ｕを与え、またはＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）を介して３０Ｕを与えた。対象からの血液サンプルを、投薬前と、投薬後の７、１５、３０、６０、１２０、２４０、および３６０分後に採取して、各処理によるＦＤＰＫの薬物動態を評価した。
【０１８３】
[00198]データは、ＤＰＩ ２を使用した２０Ｕまたは２２Ｕのインスリンが、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）で投与した３０Ｕのインスリンと比較した場合に同様の曝露量のインスリンおよびＦＤＫＰを送達したことを示す。インスリンの場合、血漿曝露（ＡＵＣ０〜２時）の結果は、ＤＰＩ ２ ２０ＵおよびＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）３０Ｕに関してそれぞれ３４０７±１４６０ｕＵ×分／ｍＬ対４，１５４±１，６８２ｕＵ・分／ｍＬであり、２２Ｕを含有するＤＰＩ ２およびＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）３０Ｕに関してはそれぞれ４，６６１±２，２１８ｕＵ・分／ｍＬ対３，９５７±１，５１９ｕＵ・分／ｍＬであった。３元クロスオーバーアームでは、血漿インスリン曝露量が、ＤＰＩ ２およびＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）に関してそれぞれ４，０９１±１，１８９ｕＵ・分／ｍＬおよび３，７６３±１，６５２ｕＵ・分／ｍＬであった。
【０１８４】
[00199]３元試験からの結果は、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）での２０．８±１８．７分から、ＤＰＩ ２（２０Ｕ）での１４．８±８．９４分およびＤＰＩ ２（２２Ｕ）システムを使用したときの１３．６±４．３分へと、インスリンのＴｍａｘが低下したことも示した。３元クロスオーバー試験では、６．７ｍｇのＦＤＫＰ−インスリンがＤＰＩ ２で送達され、それに対して１０．０ｍｇのＦＤＫＰ−インスリン粉末がＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）で送達された場合、送達された質量に関して標準化されたＦＤＫＰ血漿曝露量（ＡＵＣ０〜２時間）は、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）での１，３２４ｎｇ・分／ｍＬ／ｍｇ（１７名の対象の用量の平均）に比べ、ＤＰＩ ２に関しては２，０５９ｎｇ・分／ｍＬ／ｍｇ（１６名の対象の用量の平均）であった。この例示的な実施形態では、バイオアベイラビリティ試験を、粉末製剤中約１０％のインスリン含量で実施した。したがって、より高いバイオアベイラビリティ（粉末含量に対して標準化されていない。）は、より高い濃度のインスリンを提供することによって得ることができ、同様の結果は、その他の活性成分で実現することができる。同様に、より高い含量の活性成分を含有する製剤は、より低いバイオアベイラビリティのＦＤＫＰ（粉末含量に対して標準化されていない。）をもたらす可能性がある。
【０１８５】
[00200]まとめると、ＤＰＩ ２は、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）より、インスリン血漿曝露によって測定されたようにインスリンを送達する際により効率的である。ＤＰＩ ２システムは、インスリン３０Ｕを用いたＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）の場合のように、インスリン２０Ｕを用いて同様のインスリン曝露量を送達した。
【０１８６】
[00201]上記実験からのさらなる結果を、下記の表に示す。直前の実施例で述べた試験を、２つの追加のパートで継続した。この試験の第２のパートでは、対象に、ＤＰＩ ２を使用してＦＤＫＰ乾燥粉末製剤中１０Ｕの用量のインスリンを与え、またはＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入システムを使用してＦＤＫＰ中１５Ｕのインスリンを与えた。この試験の第３部では、対象に、３元クロスオーバーで、ＤＰＩ ２を使用してＦＤＫＰ製剤中２０Ｕのインスリンを与え、またはＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）を使用して３０Ｕを与えた。血液中のインスリン濃度を測定し、その結果を分析し評価した。
【０１８７】
[00202]ＤＰＩ ２ ２０Ｕを使用して治療した対象から実現された、血漿インスリンおよびＦＤＫＰ曝露（ＡＵＣ０〜２時間）は、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器を使用して対象から得られた場合と同様である。データを表９に示す。示される値は、インスリン２０Ｕを含むＤＰＩ ２を使用した投薬群の全て、第ＩおよびＩＩＩ部から得られ、一方、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器の３０Ｕのインスリンに関する値は、第Ｉ、Ｉａ、およびＩＩＩ部から得られた。ＤＰＩ ２ ２２Ｕに関してインスリンのＡＵＣ血漿曝露量が予測より低いのは、インスリンの最終排出相中の時点が不十分だったことによる可能性が最も高い。後の時点のいくつかは、ＡＵＣの計算に寄与しておらず、修正により、ＡＵＣｌａｓｔに関して改善された結果をもたらすタイミング順序で、上昇することが認識された。ＤＰＩ ２ ２２Ｕインスリンコホートが完了した後の、インスリン薬物動態時点でのこの変化は、後続の濃度時間プロファイルを改善した。ＤＰＩ ２の１０ＵおよびＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器の１５Ｕという、より低い用量も、同様であった。全ての個人からのインスリン濃度を、図３８にプロットする。ＤＰＩ ２ ２０ＵおよびＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器３０ＵからのＦＤＫＰ曝露量、並びにＤＰＩ ２ １０ＵおよびＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器１５Ｕに関するＦＤＫＰ曝露量は、共に、生物均等基準内に包含された。ＦＤＫＰ曝露量およびインスリン曝露量との良好な相関がある。全ての個人からのＦＤＫＰ濃度を、図３９で用量群ごとにプロットした。
【０１８８】
[00203]表９のデータは、本明細書に開示される吸入器システムの性能を表し、実験で対象に関して測定された平均の血漿平均ＡＵＣ０〜無限は、２回の吸入でＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）により放出されたＦＤＫＰ １ｍｇ当たり１，８７９から３，３８３ｎｇ・分／ｍＬに及び、ＤＰＩ ２では、１回の吸入後に製剤中に放出されたＦＤＫＰ １ｍｇ当たり２，７７３から５１２４ｎｇ・分／ｍＬに及んだことを示す。データは、全ての対象に関して製剤中に放出されたＦＤＫＰ塊１ｍｇ当たり、ＦＤＫＰに関して平均中央ＡＵＣ０〜無限は、３，５００または３，５６８ｎｇ・分／ｍＬより大きいことも示す。
【０１８９】
[00204]ＤＰＩ ２に関するこの試験での、血漿インスリン平均中央ＡＵＣ０〜２時間は、１回の吸入で投与された粉末製剤中のインスリン１単位当たり約９６から３１５μＵ・分／ｍＬに及び、インスリンの平均中央値は、１回の吸入で投与された粉末製剤中のインスリン１単位当たり１６８から２１６μＵ・分／ｍＬに及んだ。ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）に関するＡＵＣ０〜無限（ＡＵＣ０〜∞）値は、２回の吸入で投与された粉末製剤中のインスリン１単位当たり約７６から約２３９μＵ・分／ｍＬに及んだ。ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器システムによる最初の吸入は、典型的に使用される１カートリッジ当たり２回の吸入で放出されたインスリンの半分未満（データは図示せず。）を提供し、同じ特徴が、製剤中の送達物質として使用される場合のＦＤＫＰに関して同様に示されることが、先に示されている。
【０１９０】
[00205]食後のグルコース変動を、インスリンＣ−ペプチドの関係を確立するのに使用される試験食事中に、並びにＤＰＩ ２またはＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）によるインスリンの投与後の食事試験中に、各対象において評価した。ＤＰＩ ２またはＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）の間で比較した各個人のグルコース変動を、図４０に表示する。試験で使用した用量は、個人に対して調節せず、したがって応答の大きさは、個人ごとに異なり、しかし、概して同等のグルコース変動が、２種の吸入器による治療間で各個人に見られた。
【０１９１】
【表１１】
【０１９２】
[00206]吸入器のバイオアベイラビリティも、放射性標識ＦＤＫＰを使用して静脈内ボーラスにより投与されたフマリルジケトピペラジンまたはＦＤＫＰのバイオアベイラビリティと比較し、かつＡＵＣ ＡＵＣ０〜∞として評価した。この試験の結果は、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）システムの場合、バイオアベイラビリティが、送達されたＦＤＫＰ粉末１０ｍｇおよび２０ｍｇに関してそれぞれ約２６％および３２％であるように計算されたことを示した。ＦＤＫ １０ｍｇを送達するために、モデル分析でＤＰＩ １を使用して測定することにより得られたバイオアベイラビリティは、ＩＶボーラス注射により投与されたＦＤＫＰ １０ｍｇと比べた場合、５７％であった。ＦＤＫＰ−インスリン製剤を使用して得られたデータのモデル分析は、ＤＰＩ ２および粉末の１回の吸入を使用したＦＤＫＰに関するＡＵＣ０〜∞により測定されるように、吸入器システムの性能または送達された粉末の効率を評価するのに使用した。ＤＰＩ ２は、２回の吸入によるＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）の場合の４６％に比べ、全充填の６．７ｍｇからＦＤＫＰの６４％を全身循環内に送達した。このＦＤＫＰ−インスリン製剤の場合、ＦＤＫＰ含量は約６ｍｇであった。
【０１９３】
[00207]前述の開示は例示的な実施形態である。本明細書に開示された機器、技法、および方法は、本発明の開示の実施の際にうまく機能する代表的な実施形態を明らかにすることが、当業者により理解されるべきである。しかし当業者は、本発明の開示に照らし、開示される特定の実施形態に多くの変更を行うことができ、それでもなお、本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様のまたは類似した結果を得ることができることを理解すべきである。
【０１９４】
[00208]他に指示しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量などの性質、および反応条件などを表す全ての数は、「約」という用語により全ての場合において修飾されることが理解されよう。したがって、逆の場合を示さない限り、下記の明細書および添付される特許請求の範囲に記述される数値パラメータは、本発明により得ることが求められる所望の性質に応じて変えてもよい近似値である。最低限、また特許請求の範囲と均等な原理の適用を限定するものではないが、各数値パラメータは、報告された有効数字の数に照らしかつ通常の丸め技法を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。本発明の広範囲について述べる数値範囲およびパラメータが近似値であるにも関わらず、特定の実施例で記述される数値は、可能な限り正確に報告される。しかし任意の数値は、それぞれの試験測定値に見出される標準偏差から必ず生じる、ある誤差を本来含有する。
【０１９５】
[00209]本発明について記述する文脈（特に、下記の特許請求の範囲の文脈）で使用される、「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語、および同様の指示対象は、本明細書で他に指示しない限りまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含するよう解釈される。本明細書での値の範囲の引用は、その範囲内に包含される個々の値それぞれを個別に指すための簡潔な方法として、単に役割を果たすことが意図される。他に指示しない限り、個々の値それぞれは、あたかも本明細書に個々に引用されるように明細書に組み込まれる。本明細書に記述される全ての方法は、本明細書に他に指示しない限りまたは明らかに文脈と矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書に示される、任意のおよび全ての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良く明らかにするためのものであり、他に特許請求の範囲に示される本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書では、本発明の実施に必要不可欠な特許請求の範囲に示されていない任意の要素を示すと解釈すべき言語はない。
【０１９６】
[00210]特許請求の範囲における「または」という用語の使用は、代替例のみ指すことを他に明示しない限り「および／または」を指すのに使用され、またはこれら代替例は相互に排除されるが、本開示は代替例のみおよび「および／または」を指す定義を支持する。
【０１９７】
[00211]本明細書に開示される本発明の代替の要素または実施形態のグループ分けは、限定されると解釈するものではない。各グループの構成要素は、個々に、またはこのグループのその他の構成要素もしくは本明細書に見出されるその他の要素との任意の組合せで、言及することができかつ特許請求の範囲に記載することができる。グループの１つまたは複数の構成要素は、便宜上および／または特許性を理由として、グループに含めることができまたはグループから排除できることが期待される。任意のそのような包含または排除が行われる場合、本明細書は、修正されたグループを含有すると本明細書では見なされ、したがって添付される特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュ群の書面による記述が実現される。
【０１９８】
[00212]本発明を実施するために、本発明者らに公知の最良の形態を含めた本発明の好ましい実施形態が、本明細書に記述される。当然ながら、これら好ましい実施形態の変形例が、先の記述を読むことによって当業者に明らかにされよう。本発明者らは、当業者がそのような変形例を必要に応じて用いることを予測し、また本発明者らは、本発明を、本明細書に具体的に記述される以外のその他の方法によって実施することを意図するものである。したがって本発明は、適用法により許可されるように、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載される主題の全ての修正例および均等物を含む。さらに、その全ての可能な変形例における上述の要素の任意の組合せは、他に本明細書に支持しない限りまたは他に文脈と明らかに矛盾しない限り、本明細書に包含される。
【０１９９】
[00213]本明細書に開示される特定の実施形態は、言語からなるまたは本質的に言語からなることを使用して、特許請求の範囲でさらに限定される可能性がある。特許請求で使用する場合、補正ごとに出願しても付加しても、「からなる」という移行用語は、特許請求の範囲に指示されていない任意の要素、ステップ、または成分を除外する。「本質的に〜なる」という移行用語は、特許請求の範囲を、指示された材料またはステップと、基本的なおよび新規な（１つまたは複数の）特徴に実質的に影響を及ぼさないものとに限定する。そのように特許請求の範囲に記載された本発明の実施形態は、本明細書に本質的にまたは明確に記述され可能にされる。
【０２００】
[00214]さらに、本明細書の全体を通して、数多くの参照が特許および印刷刊行物になされている。上記引用された参考文献および印刷刊行物のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に個々に組み込まれる。
【０２０１】
[00215]さらに、本明細書に開示される本発明の実施形態は、本発明の原理を例証することが理解される。用いることができるその他の修正例は、本発明の範囲内にある。このように、例として、しかし限定することなく、本発明の代替の構成を本明細書の教示に従い利用することができる。したがって本発明は、図示され記述されるように本発明を精密に限定するものではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥粉末吸入器と、
ジケトピペラジンの複数の粉末粒子を含む乾燥粉末製剤と
を含む吸入システムであって、
ジケトピペラジンを対象の肺循環に送達するように構成され、前記ジケトピペラジンは、対象の血漿中で測定して、１回の吸入で投与された乾燥粉末製剤中のジケトピペラジン含量１ｍｇ当たり２，３００ｎｇ・分／ｍＬより大きいＡＵＣ０〜∞を有する、吸入システム。
【請求項２】
前記乾燥粉末吸入器に適合するよう構成されたカートリッジをさらに含む、請求項１に記載の吸入システム。
【請求項３】
乾燥粉末吸入器が、呼吸を動力として動かすことができる吸入器である、請求項１に記載の吸入システム。
【請求項４】
ジケトピペラジンが、ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジンである、請求項３に記載の吸入システム。
【請求項５】
乾燥粉末製剤が活性成分を含む、請求項１に記載の吸入システム。
【請求項６】
乾燥粉末製剤を含有するカートリッジが、収容構成から投薬構成へと吸入器内で再構成可能である、請求項２に記載の吸入システム。
【請求項７】
ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジンが、１時間未満のＴｍａｘを有する、請求項４に記載の吸入システム。
【請求項８】
活性成分が、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、またはこれらの断片である、請求項５に記載の吸入システム。
【請求項９】
活性成分がインスリンである、請求項５に記載の吸入システム。
【請求項１０】
乾燥粉末吸入器と、
複数のジケトピペラジン粒子を含む乾燥粉末製剤と
を含む吸入システムであって、
２μｍから８μｍに及ぶ容量メジアン幾何学径と４μｍ未満の幾何標準偏差とを有するジケトピペラジンミクロ粒子を含む粉末噴流を放出するよう動作可能に構成されている、吸入システム。
【請求項１１】
前記乾燥粉末吸入器に適合するためのカートリッジをさらに含む、請求項１０に記載の吸入システム。
【請求項１２】
乾燥粉末吸入器が、呼吸を動力として動かすことができる吸入器である、請求項１０に記載の吸入システム。
【請求項１３】
ジケトピペラジンが、ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジンである、請求項１０に記載の吸入システム。
【請求項１４】
乾燥粉末製剤が活性成分を含む、請求項１０に記載の吸入システム。
【請求項１５】
活性成分が、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、またはこれらの断片である、請求項１４に記載の吸入システム。
【請求項１６】
活性成分がインスリンである、請求項１４に記載の吸入システム。
【請求項１７】
呼吸を動力として動かすことができる乾燥粉末吸入器と、
複数のジケトピペラジン粒子を含む乾燥粉末製剤と
を含む、薬物を肺送達するための吸入システムであって、
乾燥粉末製剤の９０％超を放出するよう動作可能に構成されており、３０分未満で溶解し血液中に吸収されるジケトピペラジン粒子が乾燥粉末製剤の１回の吸入後にジケトピペラジンのピーク濃度をもたらす、吸入システム。
【請求項１８】
乾燥粉末吸入器と、
インスリンを含む複数の乾燥粉末粒子を含む乾燥粉末製剤と
を含む吸入システムであって、
対象の肺循環にインスリンを送達するよう構成されており、前記インスリンは、対象の血漿中で測定して、１回の吸入で投与された乾燥粉末製剤中で放出されたインスリン１単位当たり１６０ｕＵ・分／ｍＬより大きいＡＵＣ０〜２時間を有する曝露量となることができる吸入システム。
【請求項１９】
インスリンに関するＣｍａｘが、経口吸入により患者に投与した後３０分未満で測定される、請求項１８に記載の吸入システム。
【請求項２０】
粉末製剤がジケトピペラジンを含む、請求項１８に記載の吸入システム。
【請求項２１】
ジケトピペラジンが、ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジンである、請求項１９に記載の吸入システム。
【請求項１】
乾燥粉末吸入器と、
ジケトピペラジンの複数の粉末粒子を含む乾燥粉末製剤と
を含む吸入システムであって、
ジケトピペラジンを対象の肺循環に送達するように構成され、前記ジケトピペラジンは、対象の血漿中で測定して、１回の吸入で投与された乾燥粉末製剤中のジケトピペラジン含量１ｍｇ当たり２，３００ｎｇ・分／ｍＬより大きいＡＵＣ０〜∞を有する、吸入システム。
【請求項２】
前記乾燥粉末吸入器に適合するよう構成されたカートリッジをさらに含む、請求項１に記載の吸入システム。
【請求項３】
乾燥粉末吸入器が、呼吸を動力として動かすことができる吸入器である、請求項１に記載の吸入システム。
【請求項４】
ジケトピペラジンが、ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジンである、請求項３に記載の吸入システム。
【請求項５】
乾燥粉末製剤が活性成分を含む、請求項１に記載の吸入システム。
【請求項６】
乾燥粉末製剤を含有するカートリッジが、収容構成から投薬構成へと吸入器内で再構成可能である、請求項２に記載の吸入システム。
【請求項７】
ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジンが、１時間未満のＴｍａｘを有する、請求項４に記載の吸入システム。
【請求項８】
活性成分が、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、またはこれらの断片である、請求項５に記載の吸入システム。
【請求項９】
活性成分がインスリンである、請求項５に記載の吸入システム。
【請求項１０】
乾燥粉末吸入器と、
複数のジケトピペラジン粒子を含む乾燥粉末製剤と
を含む吸入システムであって、
２μｍから８μｍに及ぶ容量メジアン幾何学径と４μｍ未満の幾何標準偏差とを有するジケトピペラジンミクロ粒子を含む粉末噴流を放出するよう動作可能に構成されている、吸入システム。
【請求項１１】
前記乾燥粉末吸入器に適合するためのカートリッジをさらに含む、請求項１０に記載の吸入システム。
【請求項１２】
乾燥粉末吸入器が、呼吸を動力として動かすことができる吸入器である、請求項１０に記載の吸入システム。
【請求項１３】
ジケトピペラジンが、ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジンである、請求項１０に記載の吸入システム。
【請求項１４】
乾燥粉末製剤が活性成分を含む、請求項１０に記載の吸入システム。
【請求項１５】
活性成分が、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、またはこれらの断片である、請求項１４に記載の吸入システム。
【請求項１６】
活性成分がインスリンである、請求項１４に記載の吸入システム。
【請求項１７】
呼吸を動力として動かすことができる乾燥粉末吸入器と、
複数のジケトピペラジン粒子を含む乾燥粉末製剤と
を含む、薬物を肺送達するための吸入システムであって、
乾燥粉末製剤の９０％超を放出するよう動作可能に構成されており、３０分未満で溶解し血液中に吸収されるジケトピペラジン粒子が乾燥粉末製剤の１回の吸入後にジケトピペラジンのピーク濃度をもたらす、吸入システム。
【請求項１８】
乾燥粉末吸入器と、
インスリンを含む複数の乾燥粉末粒子を含む乾燥粉末製剤と
を含む吸入システムであって、
対象の肺循環にインスリンを送達するよう構成されており、前記インスリンは、対象の血漿中で測定して、１回の吸入で投与された乾燥粉末製剤中で放出されたインスリン１単位当たり１６０ｕＵ・分／ｍＬより大きいＡＵＣ０〜２時間を有する曝露量となることができる吸入システム。
【請求項１９】
インスリンに関するＣｍａｘが、経口吸入により患者に投与した後３０分未満で測定される、請求項１８に記載の吸入システム。
【請求項２０】
粉末製剤がジケトピペラジンを含む、請求項１８に記載の吸入システム。
【請求項２１】
ジケトピペラジンが、ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジンである、請求項１９に記載の吸入システム。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【公表番号】特表２０１２−５１９５５０（Ｐ２０１２−５１９５５０Ａ）
【公表日】平成２４年８月３０日（２０１２．８．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５３１１８（Ｐ２０１１−５５３１１８）
【出願日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２６２７１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０２１４８
【国際公開日】平成２２年９月１０日（２０１０．９．１０）
【出願人】（５０３２０８５５２）マンカインド コーポレイション (50)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月３０日（２０１２．８．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２６２７１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０２１４８
【国際公開日】平成２２年９月１０日（２０１０．９．１０）
【出願人】（５０３２０８５５２）マンカインド コーポレイション (50)
【Ｆターム（参考）】
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