改善された消毒プロファイルを有する眼用溶液
本発明は、抗菌活性を有する眼用溶液に関する。この溶液は、過酸化水素、およびホウ素化合物などの抗菌化合物を含む。一実施形態においては、溶液は、特に消毒およびかかる溶液の中和後の期間、過酸化水素の抗菌活性に加えて抗菌活性を与えるホウ酸ナトリウムなどのホウ素化合物を含む。この追加の活性は、過酸化水素を中和するコンタクトレンズ消毒の適用において微生物増殖の可能性を低下させる。本発明者らは、予想外なことに、過酸化水素とホウ素化合物とを含む中性ｐＨおよびイオン強度の眼用組成物が望ましい消毒プロファイルを有することを発見した。過酸化水素を含む眼用組成物にホウ素化合物を混合すると、過酸化水素が中和もしくは分解されたときに、または過酸化水素の濃度もしくは有効性が経時的に低下したときに、微生物増殖を防止することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００９年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第61/287,231号に対する優先権を米国特許法§１１９の下、主張し、この出願の全内容は本明細書において参照として援用される。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、眼用組成物の抗菌性を改善する方法に関する。本発明は、さらに、過酸化水素とホウ素化合物とを含む、眼用組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
コンタクトレンズなどの眼用製品の消毒は、装着中に眼に放出されると眼組織に不適合である抗菌剤を含む組成物を使用することが多い。したがって、多数のかかる組成物は、望ましくない生物の生存または増殖を許す濃度であるリスクがあるにもかかわらず、毒性を回避するために低濃度で抗菌剤を利用する。一部の手法においては、複数の剤を組み合わせて、許容される総レベルの抗菌活性を与えることができる。
【０００４】
別のコンタクトレンズ消毒手法は、高濃度の抗菌剤を含む組成物が、抗菌剤を分解するまたはその濃度を低下させることによってある期間にわたって「中和される」、消毒プロセスを利用する。このようにして、中和された組成物は、眼組織に適合した濃度の抗菌剤を使用して形成される。例えば、特許文献１は、白金などの遷移金属触媒を使用したリン酸緩衝過酸化水素溶液の中和を記載している。残念ながら、中和後の溶液は、任意の残存微生物が中和溶液中で複製および増殖する機会を与え得る。多数の現行の過酸化物消毒液は、リン酸緩衝系および／またはセルロースポリマー錠剤系、および／または酵素もしくは微生物増殖の栄養源として働き得る別のタンパク質を含む。これらの中和溶液中に長期間放置されたコンタクトレンズは、特に無菌性がコンタクトレンズまたはレンズケースの不適当な取扱いによって損なわれる場合、容認できないレベルの汚染物質に曝露されるおそれがあり、レンズを眼に入れる（ｉｎｓｔｉｌｌ）と病原菌を角膜表面に移すベクターとして働き得る。したがって、例えば、中和後の過酸化水素溶液などの低濃度の抗菌剤を含む溶液中で保存し、抗菌増殖の可能性を低下させる方法が必要である。
【０００５】
ボレートなどのホウ素化合物は、生理的ｐＨにおける良好な緩衝能力、周知の安全性、ならびに広範囲の薬物および防腐剤との適合性という理由から、眼用組成物における一般的な賦形剤である。ボレートは、固有の静菌および静真菌性も有し、したがって組成物の保存に役立つ。
【０００６】
特許文献２（Ｔｓａｏ他）は、中和を必要としない眼用消毒薬における、低濃度（０．００１重量％から０．０１重量％）の過酸化水素の単独の、または別の抗菌剤と組み合わせた、使用を記載している。等張化剤または緩衝剤としてのボレートの使用も開示されている。
【０００７】
特許文献３（Ｋａｒａｇｏｅｚｉａｎ）は、亜塩素酸化合物および比較的低濃度のホウ酸（０．１５重量％から０．３重量％）と組み合わせた、過酸化水素（０．００５重量％から０．０５重量％）などの低濃度の過酸化化合物の使用を記載している。
【０００８】
従来技術は、一般に、低濃度の過酸化水素と組み合わせた、等張化剤または緩衝剤としてのボレートの使用を教示している。しかし、従来技術は、中和後の過酸化水素組成物における、微生物増殖の可能性を低下させるホウ素化合物の使用を開示しておらず、特に低イオン強度およびｐＨを有する過酸化水素組成物においてではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第３，９１２，４５１号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０２４４５０９号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／０１０４７９８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の簡単な要旨
本発明は、過酸化水素とホウ素化合物とを含む、眼用組成物に関する。本発明の組成物は、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、およびＳ．ａｕｒｅｕｓなどの眼の病原体に対して抗菌活性を有する。
【００１１】
本発明者らは、予想外なことに、過酸化水素とホウ素化合物とを含む中性ｐＨおよびイオン強度の眼用組成物が望ましい消毒プロファイルを有することを発見した。過酸化水素を含む眼用組成物にホウ素化合物を混合すると、過酸化水素が中和もしくは分解されたときに、または過酸化水素の濃度もしくは有効性が経時的に低下したときに、微生物増殖を防止することができる。過酸化水素の眼用溶液にホウ素を混合すると、別の利点も提供される。
【００１２】
例えば、本発明の一実施形態においては、ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸からなるホウ素緩衝系を中性ｐＨの過酸化水素溶液に使用して、中和後の抗菌性を付与する。中性ｐＨの組成物においては、ホウ素緩衝系は、系のｐＫａが高い（２５℃で９．１４）ために、有効な抗菌活性を付与するとは予想されない。予想外に、本発明者らは、かかるホウ素緩衝系で緩衝された過酸化物溶液が中性ｐＨでも望ましい抗菌性を有することを見いだした。
【００１３】
理論に拘泥するものではないが、ホウ酸およびボレートなどのホウ素化合物は、過酸化物と結合して、抗菌剤および洗浄剤として作用するペルボレート種を形成すると考えられる。ペルボレートは、中性ｐＨでも、過酸化水素とホウ素化合物との溶液中で急速に形成される。上記実施形態などの水溶液においては、ボレートは、多数の形態で存在し、酸性および中性ｐＨ条件ではホウ酸（Ｈ３ＢＯ３、より正確にはＢ（ＯＨ）３）である。ホウ酸は、水溶液中では解離しないが、水分子と相互作用してテトラヒドロキシボレートを形成するため、酸性である。
【００１４】
【数１】
ボレートは、陰イオンと反応してペルオキソ陰イオンを生成し得る。例えば、ホウ砂と過酸化水素との反応は、過ホウ酸ナトリウムを生成する。
【００１５】
【数２】
本発明の好ましい実施形態は、過酸化水素とホウ酸および／またはホウ酸ナトリウムなどのホウ素化合物とを含む眼用組成物である。かかる組成物においては、ホウ素化合物は、０．０５Ｍから０．１５Ｍの濃度で存在し、組成物のｐＨは６．５から９．０、より好ましくは７．０から７．９、最も好ましくは７．０から７．５である。
【００１６】
上記の短い要約は、本発明のある実施形態の特徴および技術的利点を大まかに記述している。更なる特徴および技術的利点は、以下の本発明の詳細な説明に記述されている。本発明に特有であると考えられる新規な特徴は、本発明の詳細な説明から任意の添付の図に関連して考察するとより良く理解されるであろう。しかし、本明細書の図は、本発明の説明を助けるもの、または本発明を理解するのに役立つものであって、本発明の範囲を定義するものではない。
【００１７】
本発明およびその利点のより完全な理解は、添付図面と併せて以下の記述を参照することによって得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、コンタクトレンズ消毒のための眼用組成物および試験溶液の幾つかを比較した、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓの中和後潜在アッセイ（ｌａｔｅｎｃｙ ａｓｓａｙ）の結果を示すグラフである。
【図２】図２は、コンタクトレンズ消毒のための眼用組成物および試験溶液の幾つかを比較した、Ｅ．ｃｏｌｉの中和後潜在アッセイの結果を示すグラフである。
【図３】図３は、コンタクトレンズ消毒のための眼用組成物および試験溶液の幾つかを比較した、Ｓ．ａｕｒｅｕｓの中和後潜在アッセイの結果を示すグラフである。
【図４】図４は、コンタクトレンズ消毒のための眼用組成物および試験溶液の幾つかを比較した、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓの中和後潜在アッセイの結果を示すグラフである。
【図５】図５は、コンタクトレンズ消毒のための眼用組成物および試験溶液の幾つかを比較した、Ｅ．ｃｏｌｉの中和後潜在アッセイの結果を示すグラフである。
【図６】図６は、コンタクトレンズ消毒のための眼用組成物および試験溶液の幾つかを比較した、Ｓ．ａｕｒｅｕｓの中和後潜在アッセイの結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の眼用組成物は、過酸化水素とホウ素化合物とを含む。本発明の組成物に使用することができるホウ素化合物は、ホウ酸、ならびにホウ酸ナトリウム（ホウ砂）、ホウ酸カリウムなどの他の薬学的に許容されるアルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属塩である。本明細書では「ホウ素化合物」という用語は、ホウ素を含むすべての薬学的に適切な化合物を指す。本明細書では「ホウ素化合物」という用語は、ホウ酸、ホウ酸の塩、他の薬学的に許容されるボレート、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸マンガン、および他のかかるホウ酸塩を含むが、それだけに限定されない。
【００２０】
眼用組成物に含まれる過酸化水素の量は、上述したように変わり得るが、一般に０．１％（ｗ／ｖ）から３．５％（ｗ／ｖ）の量であり、好ましい濃度は２．５％（ｗ／ｖ）から３．５％（ｗ／ｖ）である。本発明の組成物の全ホウ素濃度（１リットル当たりの元素ホウ素のモル）は、一般に０．０５Ｍから０．１５Ｍである。好ましい実施形態においては、全ホウ素化合物濃度は０．１０Ｍから０．１５Ｍである。
【００２１】
本発明の組成物は、必要に応じて、１種類以上の賦形剤を含む。眼用組成物に一般に使用される賦形剤としては、等張化剤、防腐剤、キレート化剤、緩衝剤、界面活性剤、抗酸化剤、可溶化剤、安定剤（例えば、ホスホン酸およびＤＥＱＵＥＳＴ（登録商標）などの有機ホスフェート）、消泡剤、安定剤、快適性増強剤（ｃｏｍｆｏｒｔ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、ポリマー、緩和薬、ｐＨ調節剤、追加の消毒剤、および／または滑沢剤が挙げられるが、それだけに限定されない。ある実施形態においては、賦形剤は、過酸化水素に対する不活性度に基づいて選択される。
【００２２】
適切な張性調節剤としては、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトールなどが挙げられるが、それだけに限定されない。適切な緩衝剤としては、ホスフェート、ボレート、およびアセテートなどが挙げられるが、それだけに限定されない。適切な界面活性剤、消泡剤、快適性増強剤およびポリマーとしては、イオンおよび非イオン界面活性剤（ただし、非イオン界面活性剤が好ましい）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ガー（ｇｕａｒ）ならびにポリオキシエチレン−ポリオキシブチレン（ＰＥＯ−ＰＢＯ）コポリマーが挙げられるが、それだけに限定されない。本発明のある実施形態は、その内容全体を参照により本明細書に援用する「Ｕｓｅ ｏｆ ＰＥＯ−ＰＢＯ Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」と題する同時係属中の米国特許出願第１１／９５３，６５４号（米国特許出願公開第２００８／０１３８３１０号）に記載のものなどのＰＥＯ−ＰＢＯコポリマーを含む。かかる実施形態に使用されるＰＥＯ−ＰＢＯコポリマーとしては、ジブロックおよびトリブロックコポリマー（例えば、ＰＥＯ−ＰＢＯ−ＰＥＯおよびＰＢＯ−ＰＥＯ−ＰＢＯコポリマーなどの逆のトリブロック）が挙げられるが、それだけに限定されない。コポリマーは、一般に、本発明の実施形態においては、０．００１ｗ／ｖ％から１．０ｗ／ｖ％の濃度で、好ましくは０．００１ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％の濃度で使用される。
【００２３】
本発明のある実施形態は、界面活性剤を実質的に含まない、過酸化水素とホウ素化合物とを含む眼用組成物である。これらの実質的に界面活性剤を含まない実施形態は、下記実施例４に示すデータによって示されるように、中和速度論よりも有利な予想外の挙動を示す。界面活性剤を含まない本発明の過酸化物処方物は、界面活性剤を含む処方物よりもゆっくり中和され、したがって中和プロセス中により高濃度の過酸化水素、および付随する抗菌効果を保持することができる。さらに、界面活性剤を含まない実施形態は、下記実施例５に示すリゾチーム洗浄データによって示されるように、予想外に有利な洗浄性を示すこともできる。
【００２４】
本発明の眼用組成物は、１種類以上の追加の防腐剤、消毒剤または抗菌剤を含むことができる。かかる防腐剤および剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、ポリヘキサメチレンビグアナイドなどのグアニジン誘導体、および第四級アンモニウム塩が挙げられるが、それだけに限定されない。ある実施形態においては、組成物は、それ自体で保存性を有し得、保存料が不要である。
【００２５】
本発明の組成物は、好ましくは、等張性またはわずかに低張性である。これは、組成物の浸透圧重量モル濃度を２１０ミリオスモル／キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）〜３２０ミリオスモル／キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）レベルまたはそれに近いレベルにするのに等張化剤を必要とし得る。本発明の組成物は、一般に、２１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧重量モル濃度を有し、好ましくは２２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧重量モル濃度を有する。眼用組成物は、一般に、無菌水溶液として処方される。
【００２６】
本明細書に記載のある組成物は、当業者に既知のプロセスに従ってコンタクトレンズの消毒および／または洗浄に使用することができる。より具体的には、コンタクトレンズを患者の眼から外し、次いでレンズを消毒するのに十分な時間かかる組成物と接触させる。消毒および／または洗浄は、典型的には、レンズを組成物に約４から６時間浸漬する必要があり、その間に中和が起こる。本発明の組成物中の過酸化水素の中和は、当該技術分野で知られた方法（例えば、触媒または酵素による方法）で起こり得る。白金またはカタラーゼによる中和方法は、本発明の組成物と一緒に使用することが好ましい。必須ではないが、コンタクトレンズを含む溶液は、例えば、組成物とコンタクトレンズを含む容器を振とうすることによって撹拌して、レンズからの付着物質の除去を少なくとも促進することができる。コンタクトレンズは、必要に応じて、食塩水または実質的に等張な溶液を使用して手でこすって、更なる付着物質をレンズから除去することができる。洗浄および消毒は、装着者の眼にレンズを戻す前にレンズをリンスすることを含むこともできる。本発明の実施形態は、ヒドロゲルソフトレンズ、ケイ素ヒドロゲル（ＳｉＨ：ｓｉｌｉｃｏｎ ｈｙｄｒｏｇｅｌ）レンズ、ＨＥＭＡレンズ、高含水量ヒドロゲルＨＥＭＡレンズ、および硬質ガス透過性（ＲＧＰ）レンズを含めて、ただしそれだけに限定されない、多数のタイプのコンタクトレンズに使用可能である。
【００２７】
本発明の組成物は、１種類以上の指示化合物を含むこともできる。かかる指示化合物は、組成物が眼に注入された場合に眼の刺激または不快感を防止するのに許容されるレベルまで組成物の過酸化水素濃度が中和後に低下したときに視覚的表示を与える。これらの指示化合物の多くは、当該技術分野で知られており、例えば、Ｈｅｌｌｅｒ他の米国特許第５，６０３，８９７号に開示されたものなどのフェノールフタレインまたはヨウ素発色団が挙げられる。本発明の組成物は、錠剤中和系（特に、参照によりその全体を本明細書に援用するＳｃｈｅｒｅｒ他の米国特許第６，４４０，４１１号に開示されたものなどの指示薬系を含むカタラーゼ錠剤）と一緒に使用することもできる。
【００２８】
以下の実施例は、本発明の選択された実施形態をさらに説明するものである。
【実施例】
【００２９】
（実施例１）
【００３０】
【化１】
（実施例２）
【００３１】
【化２】
（実施例３）
本発明の組成物を潜在アッセイにおいて試験して、ホウ素含有溶液と中和された市販過酸化水素消毒液との差を比較した。ｐＨ７および７．９のホウ素含有溶液を、市販されているＯＸＹＳＥＰＴ（登録商標）およびＣＬＥＡＲＣＡＲＥ（登録商標）という銘柄の過酸化水素消毒液、消毒液ＵＮＩＳＯＬ（登録商標）４、ならびに食塩水（正の対照）に対して試験した。ＵＮＩＳＯＬ（登録商標）４は、負の対照として使用され、ｐＨ７．４においてホウ素を含む。４種類のホウ素含有試験溶液およびＵＮＩＳＯＬ（登録商標）４の組成を下記表１に詳細に示す。
【００３２】
【表１】
試料中の過酸化水素を以下の手順に従ってアッセイした。
【００３３】
１．分析試料０．１ｍｌ（１００μｌ）を１０ｍｌガラスビーカーにピペットで取る。
【００３４】
２．脱塩水５ｍＬ、希塩酸溶液２ｍＬ、ヨウ化カリウム溶液２ｍＬおよびモリブデン酸アンモニウム溶液１ｍｌ滴に添加する。
【００３５】
３．滴定前に試料を覆って暗所で約５分間維持する。
【００３６】
４．淡黄色または麦わら色まで０．１Ｎチオ硫酸ナトリウムで滴定する。滴定中、かき混ぜて、または軽く撹拌して、ヨウ素の減少を最小にする。
【００３７】
５．デンプン指示薬約１〜２ｍＬを添加し、青色がちょうど消えるまで滴定を続ける。
【００３８】
６．（Ｈ２Ｏ２を省いた）水のブランク試料でステップ２〜４を繰り返す。
【００３９】
各試料の過酸化水素百分率を以下の式によって計算する。
【００４０】
％Ｈ２Ｏ２＝（Ｎ−Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ ｍＬ）×（Ｎ）×（０．０１７０１）×（試料ｍｌ）×１００÷試料ｍｌ
ここで、Ｎ＝標準化ヨウ化カリウムの規定度
試料の抗菌活性を以下のようにアッセイした。過酸化水素消毒液試料をラベルの指示に従って十分に中和する。中和後、ＦＤＡ有機質汚れ（ｓｏｉｌ）を塗布した代表的コンタクトレンズを残りの中和溶液に添加し、続いて単一細胞系の微生物を接種する。選択された接種微生物は、Ｅ．ｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ＃８７３９）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ＃６５３８）、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ（ＡＴＣＣ＃２２０１９）などである。１日目から７日目まで生存微生物の増殖のために中和溶液を採取する。７日目の試料後、中和溶液を再投与し、１４日目から２８日目まで追加の試料を採取する。適切な回収システムを使用して生存微生物を経時的に数える。アッセイ結果を示す図１〜３において水平方向の破線によって示された静止状態（ｓｔａｓｉｓ）（増殖なし、真菌の場合は±０．５）が得られた場合、中和溶液の潜在効果（ｌａｔｅｎｃｙ ｅｆｆｅｃｔ）は十分と考えられる。
【００４１】
別の試験方法においては、選択された接種微生物をＦＤＡ有機質汚れと混合し（１００％ｖｏｌ／ｖｏｌ）、１タイプ当たり２枚のレンズにこの混合物を塗布した（５０μｌ／レンズ）。５〜１０分後、塗布されたレンズを中和溶液１０ｍｌに入れる。１日目から７日目まで生存微生物の増殖のために中和溶液を採取する。７日目の試料後、中和溶液を再投与し、１４日目から３５日目まで追加の試料を採取する。適切な回収システムを使用して生存微生物を経時的に数える。アッセイ結果を示す図４〜６において水平方向の破線によって示された静止状態（増殖なし、真菌の場合は±０．５）が得られた場合、中和溶液の潜在効果は十分と考えられる。
【００４２】
両方の試験において、中和された市販品（ＯＸＹＳＥＰＴ（登録商標）およびＣＬＥＡＲＣＡＲＥ（登録商標）という銘柄の過酸化水素消毒液）および食塩水（正の対照）は、試験生物の増殖を最高３５日間支持した。Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓおよびＥ．ｃｏｌｉ試験の場合、この増殖は、食塩水対照および中和された市販品に対して極めて急速であった。ホウ素のみのＵＮＩＳＯＬ（登録商標）４は、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓおよびＳ．ａｕｒｅｕｓ試験では生物を増殖させなかった（それぞれ図１、３、４および６）。しかし、ホウ素のみのＵＮＩＳＯＬ（登録商標）４は、図２および５に示すようにＥ．ｃｏｌｉを徐々に増殖させた。過酸化水素およびホウ素系は、試験ｐＨ範囲（７．０〜７．９）で試験生物すべてに対して中和後の微生物増殖を完全に阻止した。したがって、本発明の組成物中の過酸化水素およびホウ素は、恐らくはペルボレート成分の形成のため、予想外の中和後抗菌プロファイルを示すと考えられる。
【００４３】
（実施例４）
速度論アッセイにおいて２つの３％過酸化水素処方物を比較して、白金による過酸化水素消毒液の中和に対する界面活性剤の可能な効果を評価した。実施例１の組成物に類似した、界面活性剤を含まない試験過酸化水素溶液を、ブロックコポリマー界面活性剤（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）１７Ｒ４）を含むＣＬＥＡＲＣＡＲＥ（登録商標）過酸化水素消毒液と比較した。速度論アッセイ手順においては、試験処方物１０ｍＬをコンタクトレンズケースにピペットで取った。２個の白金円盤のうち１個を有するキャップをケースに入れ、締めた。種々の時点（３０分、６０分、１２０分、３６０分および１０８０分）において、キャップを外し、溶液の過酸化水素をアッセイした。２種類の白金触媒を使用して各溶液を中和した。速度論アッセイ結果を下記表２に示す。
【００４４】
【表２】
表２に示すように、界面活性剤を含まない過酸化物処方物は、界面活性剤を含むＣＬＥＡＲＣＡＲＥ（登録商標）処方物よりも、白金円盤２を用いたすべての時点においてかなり高い濃度の過酸化水素を保持した。界面活性剤を含まない過酸化物処方物は、白金円盤１で中和されたときにも、ＣＬＥＡＲＣＡＲＥ（登録商標）処方物よりも、１２０分、３６０分および１０８０分の時点でかなり高い濃度の過酸化水素を保持し、３０分および６０分の時点で同等の濃度を保持した。
【００４５】
（実施例５）
実施例１の処方物に類似した試験過酸化水素コンタクトレンズ消毒系の洗浄性を、一方は界面活性剤を含み（ＣＬＥＡＲＣＡＲＥ（登録商標））、他方は界面活性剤を含まない（ＯＸＹＳＥＰＴ（登録商標））２つの市販処方物と一緒に評価した。試験処方物および２つの市販処方物対照のリゾチーム洗浄効力をＡｃｕｖｕｅ（登録商標）２レンズについて評価した。
【００４６】
Ａｃｕｖｕｅ（登録商標）２レンズを、１．５ｍｇ／ｍＬリゾチーム溶液３ｍＬを含む８ｍＬ Ｗｈｅａｔｏｎガラス試料バイアルに入れた。バイアルをプラスチックスナップキャップで閉じ、３７℃の恒温水浴中で２４時間インキュベートした。インキュベーション後、汚れたレンズをバイアルから取り出し、蒸留水に浸漬してリンスした。汚れた各レンズをレンズバスケット（２個／バスケット、溶液１種類当たり２バスケット）中の試験溶液１０ｍＬ中に室温で１６時間入れる。浸漬／洗浄期間後、レンズをそれぞれの試験溶液から取り出し、リンスする。次いで、洗浄したレンズをシンチレーションバイアル中でトリフルオロ酢酸／アセトニトリル溶液を使用して抽出手順に供し、レンズ抽出物のリゾチーム含有量を蛍光分光光度計によって定量する。各レンズに残ったリゾチーム量を（対照レンズによって測定される）付着総量から減算し、次いで総量で割り、１００％を掛けることによって、各試験溶液の洗浄効力を計算する。
【００４７】
界面活性剤を含まない試験溶液のリゾチーム洗浄効力は、１８．０±６．２％であり、これは、ＣＬＥＡＲＣＡＲＥ（登録商標）（３２．７±５．０％）よりも統計的に低いが、ＯＸＹＳＥＰＴ（登録商標）（１０．０±３．６％）よりは統計的に高い。リゾチーム洗浄効力は、試験溶液によって実証され、界面活性剤の非存在下では、イオン交換機序によって機能すると考えられる。
【００４８】
本発明およびその実施形態を詳述した。しかし、本発明の範囲は、本明細書に記載の任意のプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法および／またはステップの特定の実施形態に限定されるものではない。本発明の趣旨および／または本質的特性から逸脱することなく、種々の改変、置換および変更を開示材料に行うことができる。したがって、当業者は、本明細書に記載の実施形態と実質的に同じ機能を果たす、または実質的に同じ結果をもたらす、その後の改変、置換および／または変更が、本発明のかかる関連実施形態に従って利用できることを本開示から容易に理解するであろう。したがって、以下の特許請求の範囲は、本明細書に開示するプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法および／またはステップの改変、置換および変更をその範囲に包含するものとする。
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００９年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第61/287,231号に対する優先権を米国特許法§１１９の下、主張し、この出願の全内容は本明細書において参照として援用される。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、眼用組成物の抗菌性を改善する方法に関する。本発明は、さらに、過酸化水素とホウ素化合物とを含む、眼用組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
コンタクトレンズなどの眼用製品の消毒は、装着中に眼に放出されると眼組織に不適合である抗菌剤を含む組成物を使用することが多い。したがって、多数のかかる組成物は、望ましくない生物の生存または増殖を許す濃度であるリスクがあるにもかかわらず、毒性を回避するために低濃度で抗菌剤を利用する。一部の手法においては、複数の剤を組み合わせて、許容される総レベルの抗菌活性を与えることができる。
【０００４】
別のコンタクトレンズ消毒手法は、高濃度の抗菌剤を含む組成物が、抗菌剤を分解するまたはその濃度を低下させることによってある期間にわたって「中和される」、消毒プロセスを利用する。このようにして、中和された組成物は、眼組織に適合した濃度の抗菌剤を使用して形成される。例えば、特許文献１は、白金などの遷移金属触媒を使用したリン酸緩衝過酸化水素溶液の中和を記載している。残念ながら、中和後の溶液は、任意の残存微生物が中和溶液中で複製および増殖する機会を与え得る。多数の現行の過酸化物消毒液は、リン酸緩衝系および／またはセルロースポリマー錠剤系、および／または酵素もしくは微生物増殖の栄養源として働き得る別のタンパク質を含む。これらの中和溶液中に長期間放置されたコンタクトレンズは、特に無菌性がコンタクトレンズまたはレンズケースの不適当な取扱いによって損なわれる場合、容認できないレベルの汚染物質に曝露されるおそれがあり、レンズを眼に入れる（ｉｎｓｔｉｌｌ）と病原菌を角膜表面に移すベクターとして働き得る。したがって、例えば、中和後の過酸化水素溶液などの低濃度の抗菌剤を含む溶液中で保存し、抗菌増殖の可能性を低下させる方法が必要である。
【０００５】
ボレートなどのホウ素化合物は、生理的ｐＨにおける良好な緩衝能力、周知の安全性、ならびに広範囲の薬物および防腐剤との適合性という理由から、眼用組成物における一般的な賦形剤である。ボレートは、固有の静菌および静真菌性も有し、したがって組成物の保存に役立つ。
【０００６】
特許文献２（Ｔｓａｏ他）は、中和を必要としない眼用消毒薬における、低濃度（０．００１重量％から０．０１重量％）の過酸化水素の単独の、または別の抗菌剤と組み合わせた、使用を記載している。等張化剤または緩衝剤としてのボレートの使用も開示されている。
【０００７】
特許文献３（Ｋａｒａｇｏｅｚｉａｎ）は、亜塩素酸化合物および比較的低濃度のホウ酸（０．１５重量％から０．３重量％）と組み合わせた、過酸化水素（０．００５重量％から０．０５重量％）などの低濃度の過酸化化合物の使用を記載している。
【０００８】
従来技術は、一般に、低濃度の過酸化水素と組み合わせた、等張化剤または緩衝剤としてのボレートの使用を教示している。しかし、従来技術は、中和後の過酸化水素組成物における、微生物増殖の可能性を低下させるホウ素化合物の使用を開示しておらず、特に低イオン強度およびｐＨを有する過酸化水素組成物においてではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第３，９１２，４５１号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０２４４５０９号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／０１０４７９８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の簡単な要旨
本発明は、過酸化水素とホウ素化合物とを含む、眼用組成物に関する。本発明の組成物は、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、およびＳ．ａｕｒｅｕｓなどの眼の病原体に対して抗菌活性を有する。
【００１１】
本発明者らは、予想外なことに、過酸化水素とホウ素化合物とを含む中性ｐＨおよびイオン強度の眼用組成物が望ましい消毒プロファイルを有することを発見した。過酸化水素を含む眼用組成物にホウ素化合物を混合すると、過酸化水素が中和もしくは分解されたときに、または過酸化水素の濃度もしくは有効性が経時的に低下したときに、微生物増殖を防止することができる。過酸化水素の眼用溶液にホウ素を混合すると、別の利点も提供される。
【００１２】
例えば、本発明の一実施形態においては、ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸からなるホウ素緩衝系を中性ｐＨの過酸化水素溶液に使用して、中和後の抗菌性を付与する。中性ｐＨの組成物においては、ホウ素緩衝系は、系のｐＫａが高い（２５℃で９．１４）ために、有効な抗菌活性を付与するとは予想されない。予想外に、本発明者らは、かかるホウ素緩衝系で緩衝された過酸化物溶液が中性ｐＨでも望ましい抗菌性を有することを見いだした。
【００１３】
理論に拘泥するものではないが、ホウ酸およびボレートなどのホウ素化合物は、過酸化物と結合して、抗菌剤および洗浄剤として作用するペルボレート種を形成すると考えられる。ペルボレートは、中性ｐＨでも、過酸化水素とホウ素化合物との溶液中で急速に形成される。上記実施形態などの水溶液においては、ボレートは、多数の形態で存在し、酸性および中性ｐＨ条件ではホウ酸（Ｈ３ＢＯ３、より正確にはＢ（ＯＨ）３）である。ホウ酸は、水溶液中では解離しないが、水分子と相互作用してテトラヒドロキシボレートを形成するため、酸性である。
【００１４】
【数１】
ボレートは、陰イオンと反応してペルオキソ陰イオンを生成し得る。例えば、ホウ砂と過酸化水素との反応は、過ホウ酸ナトリウムを生成する。
【００１５】
【数２】
本発明の好ましい実施形態は、過酸化水素とホウ酸および／またはホウ酸ナトリウムなどのホウ素化合物とを含む眼用組成物である。かかる組成物においては、ホウ素化合物は、０．０５Ｍから０．１５Ｍの濃度で存在し、組成物のｐＨは６．５から９．０、より好ましくは７．０から７．９、最も好ましくは７．０から７．５である。
【００１６】
上記の短い要約は、本発明のある実施形態の特徴および技術的利点を大まかに記述している。更なる特徴および技術的利点は、以下の本発明の詳細な説明に記述されている。本発明に特有であると考えられる新規な特徴は、本発明の詳細な説明から任意の添付の図に関連して考察するとより良く理解されるであろう。しかし、本明細書の図は、本発明の説明を助けるもの、または本発明を理解するのに役立つものであって、本発明の範囲を定義するものではない。
【００１７】
本発明およびその利点のより完全な理解は、添付図面と併せて以下の記述を参照することによって得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、コンタクトレンズ消毒のための眼用組成物および試験溶液の幾つかを比較した、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓの中和後潜在アッセイ（ｌａｔｅｎｃｙ ａｓｓａｙ）の結果を示すグラフである。
【図２】図２は、コンタクトレンズ消毒のための眼用組成物および試験溶液の幾つかを比較した、Ｅ．ｃｏｌｉの中和後潜在アッセイの結果を示すグラフである。
【図３】図３は、コンタクトレンズ消毒のための眼用組成物および試験溶液の幾つかを比較した、Ｓ．ａｕｒｅｕｓの中和後潜在アッセイの結果を示すグラフである。
【図４】図４は、コンタクトレンズ消毒のための眼用組成物および試験溶液の幾つかを比較した、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓの中和後潜在アッセイの結果を示すグラフである。
【図５】図５は、コンタクトレンズ消毒のための眼用組成物および試験溶液の幾つかを比較した、Ｅ．ｃｏｌｉの中和後潜在アッセイの結果を示すグラフである。
【図６】図６は、コンタクトレンズ消毒のための眼用組成物および試験溶液の幾つかを比較した、Ｓ．ａｕｒｅｕｓの中和後潜在アッセイの結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の眼用組成物は、過酸化水素とホウ素化合物とを含む。本発明の組成物に使用することができるホウ素化合物は、ホウ酸、ならびにホウ酸ナトリウム（ホウ砂）、ホウ酸カリウムなどの他の薬学的に許容されるアルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属塩である。本明細書では「ホウ素化合物」という用語は、ホウ素を含むすべての薬学的に適切な化合物を指す。本明細書では「ホウ素化合物」という用語は、ホウ酸、ホウ酸の塩、他の薬学的に許容されるボレート、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸マンガン、および他のかかるホウ酸塩を含むが、それだけに限定されない。
【００２０】
眼用組成物に含まれる過酸化水素の量は、上述したように変わり得るが、一般に０．１％（ｗ／ｖ）から３．５％（ｗ／ｖ）の量であり、好ましい濃度は２．５％（ｗ／ｖ）から３．５％（ｗ／ｖ）である。本発明の組成物の全ホウ素濃度（１リットル当たりの元素ホウ素のモル）は、一般に０．０５Ｍから０．１５Ｍである。好ましい実施形態においては、全ホウ素化合物濃度は０．１０Ｍから０．１５Ｍである。
【００２１】
本発明の組成物は、必要に応じて、１種類以上の賦形剤を含む。眼用組成物に一般に使用される賦形剤としては、等張化剤、防腐剤、キレート化剤、緩衝剤、界面活性剤、抗酸化剤、可溶化剤、安定剤（例えば、ホスホン酸およびＤＥＱＵＥＳＴ（登録商標）などの有機ホスフェート）、消泡剤、安定剤、快適性増強剤（ｃｏｍｆｏｒｔ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、ポリマー、緩和薬、ｐＨ調節剤、追加の消毒剤、および／または滑沢剤が挙げられるが、それだけに限定されない。ある実施形態においては、賦形剤は、過酸化水素に対する不活性度に基づいて選択される。
【００２２】
適切な張性調節剤としては、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトールなどが挙げられるが、それだけに限定されない。適切な緩衝剤としては、ホスフェート、ボレート、およびアセテートなどが挙げられるが、それだけに限定されない。適切な界面活性剤、消泡剤、快適性増強剤およびポリマーとしては、イオンおよび非イオン界面活性剤（ただし、非イオン界面活性剤が好ましい）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ガー（ｇｕａｒ）ならびにポリオキシエチレン−ポリオキシブチレン（ＰＥＯ−ＰＢＯ）コポリマーが挙げられるが、それだけに限定されない。本発明のある実施形態は、その内容全体を参照により本明細書に援用する「Ｕｓｅ ｏｆ ＰＥＯ−ＰＢＯ Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」と題する同時係属中の米国特許出願第１１／９５３，６５４号（米国特許出願公開第２００８／０１３８３１０号）に記載のものなどのＰＥＯ−ＰＢＯコポリマーを含む。かかる実施形態に使用されるＰＥＯ−ＰＢＯコポリマーとしては、ジブロックおよびトリブロックコポリマー（例えば、ＰＥＯ−ＰＢＯ−ＰＥＯおよびＰＢＯ−ＰＥＯ−ＰＢＯコポリマーなどの逆のトリブロック）が挙げられるが、それだけに限定されない。コポリマーは、一般に、本発明の実施形態においては、０．００１ｗ／ｖ％から１．０ｗ／ｖ％の濃度で、好ましくは０．００１ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％の濃度で使用される。
【００２３】
本発明のある実施形態は、界面活性剤を実質的に含まない、過酸化水素とホウ素化合物とを含む眼用組成物である。これらの実質的に界面活性剤を含まない実施形態は、下記実施例４に示すデータによって示されるように、中和速度論よりも有利な予想外の挙動を示す。界面活性剤を含まない本発明の過酸化物処方物は、界面活性剤を含む処方物よりもゆっくり中和され、したがって中和プロセス中により高濃度の過酸化水素、および付随する抗菌効果を保持することができる。さらに、界面活性剤を含まない実施形態は、下記実施例５に示すリゾチーム洗浄データによって示されるように、予想外に有利な洗浄性を示すこともできる。
【００２４】
本発明の眼用組成物は、１種類以上の追加の防腐剤、消毒剤または抗菌剤を含むことができる。かかる防腐剤および剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、ポリヘキサメチレンビグアナイドなどのグアニジン誘導体、および第四級アンモニウム塩が挙げられるが、それだけに限定されない。ある実施形態においては、組成物は、それ自体で保存性を有し得、保存料が不要である。
【００２５】
本発明の組成物は、好ましくは、等張性またはわずかに低張性である。これは、組成物の浸透圧重量モル濃度を２１０ミリオスモル／キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）〜３２０ミリオスモル／キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）レベルまたはそれに近いレベルにするのに等張化剤を必要とし得る。本発明の組成物は、一般に、２１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧重量モル濃度を有し、好ましくは２２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧重量モル濃度を有する。眼用組成物は、一般に、無菌水溶液として処方される。
【００２６】
本明細書に記載のある組成物は、当業者に既知のプロセスに従ってコンタクトレンズの消毒および／または洗浄に使用することができる。より具体的には、コンタクトレンズを患者の眼から外し、次いでレンズを消毒するのに十分な時間かかる組成物と接触させる。消毒および／または洗浄は、典型的には、レンズを組成物に約４から６時間浸漬する必要があり、その間に中和が起こる。本発明の組成物中の過酸化水素の中和は、当該技術分野で知られた方法（例えば、触媒または酵素による方法）で起こり得る。白金またはカタラーゼによる中和方法は、本発明の組成物と一緒に使用することが好ましい。必須ではないが、コンタクトレンズを含む溶液は、例えば、組成物とコンタクトレンズを含む容器を振とうすることによって撹拌して、レンズからの付着物質の除去を少なくとも促進することができる。コンタクトレンズは、必要に応じて、食塩水または実質的に等張な溶液を使用して手でこすって、更なる付着物質をレンズから除去することができる。洗浄および消毒は、装着者の眼にレンズを戻す前にレンズをリンスすることを含むこともできる。本発明の実施形態は、ヒドロゲルソフトレンズ、ケイ素ヒドロゲル（ＳｉＨ：ｓｉｌｉｃｏｎ ｈｙｄｒｏｇｅｌ）レンズ、ＨＥＭＡレンズ、高含水量ヒドロゲルＨＥＭＡレンズ、および硬質ガス透過性（ＲＧＰ）レンズを含めて、ただしそれだけに限定されない、多数のタイプのコンタクトレンズに使用可能である。
【００２７】
本発明の組成物は、１種類以上の指示化合物を含むこともできる。かかる指示化合物は、組成物が眼に注入された場合に眼の刺激または不快感を防止するのに許容されるレベルまで組成物の過酸化水素濃度が中和後に低下したときに視覚的表示を与える。これらの指示化合物の多くは、当該技術分野で知られており、例えば、Ｈｅｌｌｅｒ他の米国特許第５，６０３，８９７号に開示されたものなどのフェノールフタレインまたはヨウ素発色団が挙げられる。本発明の組成物は、錠剤中和系（特に、参照によりその全体を本明細書に援用するＳｃｈｅｒｅｒ他の米国特許第６，４４０，４１１号に開示されたものなどの指示薬系を含むカタラーゼ錠剤）と一緒に使用することもできる。
【００２８】
以下の実施例は、本発明の選択された実施形態をさらに説明するものである。
【実施例】
【００２９】
（実施例１）
【００３０】
【化１】
（実施例２）
【００３１】
【化２】
（実施例３）
本発明の組成物を潜在アッセイにおいて試験して、ホウ素含有溶液と中和された市販過酸化水素消毒液との差を比較した。ｐＨ７および７．９のホウ素含有溶液を、市販されているＯＸＹＳＥＰＴ（登録商標）およびＣＬＥＡＲＣＡＲＥ（登録商標）という銘柄の過酸化水素消毒液、消毒液ＵＮＩＳＯＬ（登録商標）４、ならびに食塩水（正の対照）に対して試験した。ＵＮＩＳＯＬ（登録商標）４は、負の対照として使用され、ｐＨ７．４においてホウ素を含む。４種類のホウ素含有試験溶液およびＵＮＩＳＯＬ（登録商標）４の組成を下記表１に詳細に示す。
【００３２】
【表１】
試料中の過酸化水素を以下の手順に従ってアッセイした。
【００３３】
１．分析試料０．１ｍｌ（１００μｌ）を１０ｍｌガラスビーカーにピペットで取る。
【００３４】
２．脱塩水５ｍＬ、希塩酸溶液２ｍＬ、ヨウ化カリウム溶液２ｍＬおよびモリブデン酸アンモニウム溶液１ｍｌ滴に添加する。
【００３５】
３．滴定前に試料を覆って暗所で約５分間維持する。
【００３６】
４．淡黄色または麦わら色まで０．１Ｎチオ硫酸ナトリウムで滴定する。滴定中、かき混ぜて、または軽く撹拌して、ヨウ素の減少を最小にする。
【００３７】
５．デンプン指示薬約１〜２ｍＬを添加し、青色がちょうど消えるまで滴定を続ける。
【００３８】
６．（Ｈ２Ｏ２を省いた）水のブランク試料でステップ２〜４を繰り返す。
【００３９】
各試料の過酸化水素百分率を以下の式によって計算する。
【００４０】
％Ｈ２Ｏ２＝（Ｎ−Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ ｍＬ）×（Ｎ）×（０．０１７０１）×（試料ｍｌ）×１００÷試料ｍｌ
ここで、Ｎ＝標準化ヨウ化カリウムの規定度
試料の抗菌活性を以下のようにアッセイした。過酸化水素消毒液試料をラベルの指示に従って十分に中和する。中和後、ＦＤＡ有機質汚れ（ｓｏｉｌ）を塗布した代表的コンタクトレンズを残りの中和溶液に添加し、続いて単一細胞系の微生物を接種する。選択された接種微生物は、Ｅ．ｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ＃８７３９）、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ＃６５３８）、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ（ＡＴＣＣ＃２２０１９）などである。１日目から７日目まで生存微生物の増殖のために中和溶液を採取する。７日目の試料後、中和溶液を再投与し、１４日目から２８日目まで追加の試料を採取する。適切な回収システムを使用して生存微生物を経時的に数える。アッセイ結果を示す図１〜３において水平方向の破線によって示された静止状態（ｓｔａｓｉｓ）（増殖なし、真菌の場合は±０．５）が得られた場合、中和溶液の潜在効果（ｌａｔｅｎｃｙ ｅｆｆｅｃｔ）は十分と考えられる。
【００４１】
別の試験方法においては、選択された接種微生物をＦＤＡ有機質汚れと混合し（１００％ｖｏｌ／ｖｏｌ）、１タイプ当たり２枚のレンズにこの混合物を塗布した（５０μｌ／レンズ）。５〜１０分後、塗布されたレンズを中和溶液１０ｍｌに入れる。１日目から７日目まで生存微生物の増殖のために中和溶液を採取する。７日目の試料後、中和溶液を再投与し、１４日目から３５日目まで追加の試料を採取する。適切な回収システムを使用して生存微生物を経時的に数える。アッセイ結果を示す図４〜６において水平方向の破線によって示された静止状態（増殖なし、真菌の場合は±０．５）が得られた場合、中和溶液の潜在効果は十分と考えられる。
【００４２】
両方の試験において、中和された市販品（ＯＸＹＳＥＰＴ（登録商標）およびＣＬＥＡＲＣＡＲＥ（登録商標）という銘柄の過酸化水素消毒液）および食塩水（正の対照）は、試験生物の増殖を最高３５日間支持した。Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓおよびＥ．ｃｏｌｉ試験の場合、この増殖は、食塩水対照および中和された市販品に対して極めて急速であった。ホウ素のみのＵＮＩＳＯＬ（登録商標）４は、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓおよびＳ．ａｕｒｅｕｓ試験では生物を増殖させなかった（それぞれ図１、３、４および６）。しかし、ホウ素のみのＵＮＩＳＯＬ（登録商標）４は、図２および５に示すようにＥ．ｃｏｌｉを徐々に増殖させた。過酸化水素およびホウ素系は、試験ｐＨ範囲（７．０〜７．９）で試験生物すべてに対して中和後の微生物増殖を完全に阻止した。したがって、本発明の組成物中の過酸化水素およびホウ素は、恐らくはペルボレート成分の形成のため、予想外の中和後抗菌プロファイルを示すと考えられる。
【００４３】
（実施例４）
速度論アッセイにおいて２つの３％過酸化水素処方物を比較して、白金による過酸化水素消毒液の中和に対する界面活性剤の可能な効果を評価した。実施例１の組成物に類似した、界面活性剤を含まない試験過酸化水素溶液を、ブロックコポリマー界面活性剤（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）１７Ｒ４）を含むＣＬＥＡＲＣＡＲＥ（登録商標）過酸化水素消毒液と比較した。速度論アッセイ手順においては、試験処方物１０ｍＬをコンタクトレンズケースにピペットで取った。２個の白金円盤のうち１個を有するキャップをケースに入れ、締めた。種々の時点（３０分、６０分、１２０分、３６０分および１０８０分）において、キャップを外し、溶液の過酸化水素をアッセイした。２種類の白金触媒を使用して各溶液を中和した。速度論アッセイ結果を下記表２に示す。
【００４４】
【表２】
表２に示すように、界面活性剤を含まない過酸化物処方物は、界面活性剤を含むＣＬＥＡＲＣＡＲＥ（登録商標）処方物よりも、白金円盤２を用いたすべての時点においてかなり高い濃度の過酸化水素を保持した。界面活性剤を含まない過酸化物処方物は、白金円盤１で中和されたときにも、ＣＬＥＡＲＣＡＲＥ（登録商標）処方物よりも、１２０分、３６０分および１０８０分の時点でかなり高い濃度の過酸化水素を保持し、３０分および６０分の時点で同等の濃度を保持した。
【００４５】
（実施例５）
実施例１の処方物に類似した試験過酸化水素コンタクトレンズ消毒系の洗浄性を、一方は界面活性剤を含み（ＣＬＥＡＲＣＡＲＥ（登録商標））、他方は界面活性剤を含まない（ＯＸＹＳＥＰＴ（登録商標））２つの市販処方物と一緒に評価した。試験処方物および２つの市販処方物対照のリゾチーム洗浄効力をＡｃｕｖｕｅ（登録商標）２レンズについて評価した。
【００４６】
Ａｃｕｖｕｅ（登録商標）２レンズを、１．５ｍｇ／ｍＬリゾチーム溶液３ｍＬを含む８ｍＬ Ｗｈｅａｔｏｎガラス試料バイアルに入れた。バイアルをプラスチックスナップキャップで閉じ、３７℃の恒温水浴中で２４時間インキュベートした。インキュベーション後、汚れたレンズをバイアルから取り出し、蒸留水に浸漬してリンスした。汚れた各レンズをレンズバスケット（２個／バスケット、溶液１種類当たり２バスケット）中の試験溶液１０ｍＬ中に室温で１６時間入れる。浸漬／洗浄期間後、レンズをそれぞれの試験溶液から取り出し、リンスする。次いで、洗浄したレンズをシンチレーションバイアル中でトリフルオロ酢酸／アセトニトリル溶液を使用して抽出手順に供し、レンズ抽出物のリゾチーム含有量を蛍光分光光度計によって定量する。各レンズに残ったリゾチーム量を（対照レンズによって測定される）付着総量から減算し、次いで総量で割り、１００％を掛けることによって、各試験溶液の洗浄効力を計算する。
【００４７】
界面活性剤を含まない試験溶液のリゾチーム洗浄効力は、１８．０±６．２％であり、これは、ＣＬＥＡＲＣＡＲＥ（登録商標）（３２．７±５．０％）よりも統計的に低いが、ＯＸＹＳＥＰＴ（登録商標）（１０．０±３．６％）よりは統計的に高い。リゾチーム洗浄効力は、試験溶液によって実証され、界面活性剤の非存在下では、イオン交換機序によって機能すると考えられる。
【００４８】
本発明およびその実施形態を詳述した。しかし、本発明の範囲は、本明細書に記載の任意のプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法および／またはステップの特定の実施形態に限定されるものではない。本発明の趣旨および／または本質的特性から逸脱することなく、種々の改変、置換および変更を開示材料に行うことができる。したがって、当業者は、本明細書に記載の実施形態と実質的に同じ機能を果たす、または実質的に同じ結果をもたらす、その後の改変、置換および／または変更が、本発明のかかる関連実施形態に従って利用できることを本開示から容易に理解するであろう。したがって、以下の特許請求の範囲は、本明細書に開示するプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法および／またはステップの改変、置換および変更をその範囲に包含するものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
過酸化水素とホウ素化合物とを含む眼用組成物であって、前記組成物のｐＨが６．５から９．０である、眼用組成物。
【請求項２】
過酸化水素濃度が０．１ｗ／ｖ％から３．５ｗ／ｖ％であり、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸およびその組合せからなる群から選択されるホウ素化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物の全ホウ素濃度が０．０５Ｍから０．１５Ｍである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物のｐＨが７．０から７．９である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物のｐＨが７．０から７．５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物の浸透圧重量モル濃度が２１０ｍＯｓｍ／ｋｇから３２０ｍＯｓｍ／ｋｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が界面活性剤を実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が指示化合物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよび塩化ナトリウムをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
過酸化水素を含む改善された眼用組成物であって、前記組成物が、前記過酸化水素の中和後に前記組成物中の微生物増殖を抑制または防止するのに十分な濃度のホウ素をさらに含む、眼用組成物。
【請求項１１】
前記組成物のｐＨが７．０から７．５である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物の全ホウ素濃度が０．１０Ｍから０．１５Ｍである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が界面活性剤を実質的に含まない、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が指示化合物をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
過酸化水素を含む眼用組成物にコンタクトレンズを浸漬することを含む、コンタクトレンズを消毒する方法において、改善が、過酸化水素とホウ素化合物とを含む眼用組成物にコンタクトレンズを浸漬することからなり、前記ホウ素化合物が、前記組成物中の微生物増殖を抑制または防止するのに十分な濃度で存在する、方法。
【請求項１６】
前記組成物の全ホウ素濃度が０．０５Ｍから０．１５Ｍである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物の全ホウ素濃度が０．１０Ｍから０．１５Ｍである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が界面活性剤を実質的に含まない、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が指示化合物をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ａ）３．０ｗ／ｖ％過酸化水素、
ｂ）０．３３ｗ／ｖ％ホウ酸ナトリウム、
ｃ）０．４１ｗ／ｖ％ホウ酸、
ｄ）０．１３６ｗ／ｖ％リン酸二水素ナトリウム、
ｅ）０．０６２ｗ／ｖ％リン酸水素二ナトリウム、
ｆ）０．１２ｗ／ｖ％ＤＥＱＵＥＳＴ（登録商標）２０６０Ｓ、
ｇ）０．４７ｗ／ｖ％塩化ナトリウム、
ｈ）組成物のｐＨを７．０にするのに十分な量のｐＨ調節剤、および
ｉ）精製水
から本質的になる、眼用組成物。
【請求項１】
過酸化水素とホウ素化合物とを含む眼用組成物であって、前記組成物のｐＨが６．５から９．０である、眼用組成物。
【請求項２】
過酸化水素濃度が０．１ｗ／ｖ％から３．５ｗ／ｖ％であり、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸およびその組合せからなる群から選択されるホウ素化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物の全ホウ素濃度が０．０５Ｍから０．１５Ｍである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物のｐＨが７．０から７．９である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物のｐＨが７．０から７．５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物の浸透圧重量モル濃度が２１０ｍＯｓｍ／ｋｇから３２０ｍＯｓｍ／ｋｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が界面活性剤を実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が指示化合物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよび塩化ナトリウムをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
過酸化水素を含む改善された眼用組成物であって、前記組成物が、前記過酸化水素の中和後に前記組成物中の微生物増殖を抑制または防止するのに十分な濃度のホウ素をさらに含む、眼用組成物。
【請求項１１】
前記組成物のｐＨが７．０から７．５である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物の全ホウ素濃度が０．１０Ｍから０．１５Ｍである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が界面活性剤を実質的に含まない、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が指示化合物をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
過酸化水素を含む眼用組成物にコンタクトレンズを浸漬することを含む、コンタクトレンズを消毒する方法において、改善が、過酸化水素とホウ素化合物とを含む眼用組成物にコンタクトレンズを浸漬することからなり、前記ホウ素化合物が、前記組成物中の微生物増殖を抑制または防止するのに十分な濃度で存在する、方法。
【請求項１６】
前記組成物の全ホウ素濃度が０．０５Ｍから０．１５Ｍである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物の全ホウ素濃度が０．１０Ｍから０．１５Ｍである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が界面活性剤を実質的に含まない、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が指示化合物をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ａ）３．０ｗ／ｖ％過酸化水素、
ｂ）０．３３ｗ／ｖ％ホウ酸ナトリウム、
ｃ）０．４１ｗ／ｖ％ホウ酸、
ｄ）０．１３６ｗ／ｖ％リン酸二水素ナトリウム、
ｅ）０．０６２ｗ／ｖ％リン酸水素二ナトリウム、
ｆ）０．１２ｗ／ｖ％ＤＥＱＵＥＳＴ（登録商標）２０６０Ｓ、
ｇ）０．４７ｗ／ｖ％塩化ナトリウム、
ｈ）組成物のｐＨを７．０にするのに十分な量のｐＨ調節剤、および
ｉ）精製水
から本質的になる、眼用組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２０１３−５１５００１（Ｐ２０１３−５１５００１Ａ）
【公表日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４４９１５（Ｐ２０１２−５４４９１５）
【出願日】平成２２年１２月１７日（２０１０．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６１１２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７５６８５
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５０８１８５０７４）アルコン リサーチ， リミテッド (160)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１７日（２０１０．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６１１２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７５６８５
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５０８１８５０７４）アルコン リサーチ， リミテッド (160)
【Ｆターム（参考）】
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