改変された生分解速度論を有する多孔性構造
生分解性の多孔性の物体、例えば多孔性のケイ素の物体の生分解速度論は、その物体の外側表面上に配置されたポリマー鎖、例えばポリエチレングリコール鎖の分子量により制御することができる。生分解性の多孔性の物体を提供し、それらの生分解速度論はその配置されたポリマー鎖の分子量により制御される。そのような生分解性の多孔性の物体を作る方法、およびそのような生分解性の多孔性の物体を有効薬剤、例えば療法剤および／または造影剤の送達のために用いる方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府により資金助成された研究に関する記載
本発明の基礎をなすいくつかの研究は、助成金番号ＳＡ２３−０６−０１７の下でＮＡＳＡからの、ならびに助成金番号Ｗ８１ＸＷＨ−０４−２−００３５およびＷ８１ＸＷＨ−０７−２−０１０１の下で国防総省からの政府資金により援助された。米国政府はこの発明において一定の権利を有することができる。
【０００２】
分野
本開示は概して有効薬剤、例えば療法または造影剤の送達のための生分解性構造に関し、特に、有効薬剤の送達のための生分解性多孔性構造、例えば生分解性多孔性ケイ素構造ならびにそのような構造を作る、および用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
多孔性ケイ素（ｐＳｉ）は１９５０年代半ばにベル研究所においてＵｈｌｉｒにより発見され、［１］（上付き引用に対する説明は“参考文献”の節にある）現在生物医学研究の様々な分野において、生体分子のスクリーニング、［２］光学バイオセンシング（ｏｐｔｉｃａｌ ｂｉｏｓｅｎｓｉｎｇ）、［３，４］注入可能なキャリヤーによる薬物送達［５，６］および植え込み可能な仕掛け（ｄｅｖｉｃｅ）［７］、ならびに向上した生物学的利用能を有する経口投与される薬物［８］を含む多様な適用で用いられている。既にいくつかのＦＤＡに認可されて市場に出されているｐＳｉ技術に基づく製品が存在し、それは眼科学においてそれらの適所を見出しており［９］、放射性３２ＰでドープしたｐＳｉに基づく他の製品が、手術不能肝癌の可能性のある新規の小線源療法処置として現在臨床試験にある［１０］。
【０００４】
多孔性の物体、例えば多孔性ケイ素の物体が薬物送達の適用において用いられる場合、有効薬剤、例えば療法および／または造影剤はその多孔性の物体の小孔内に捕えられることができる。次いで、時間の経過に伴う多孔性物質の分解により、捕えられた有効薬剤の放出を達成することができる。
【０００５】
多孔性の物体、例えば多孔性ケイ素構造は、それらの細孔の内部により小さい粒子（“第２段階粒子）を含むことができるより大きい粒子（“第１段階”粒子）としての多段階薬物送達システムにおける使用に関しても提案された。［６］
典型的な多孔性ケイ素薬物送達構造において、多孔性物質の生分解速度論は主にその多孔性特性、例えば孔径および／または多孔度に依存し［１１−１３］、従ってそれはその構造の装填容量と結びついている。
【０００６】
装填容量および生分解速度論が結びついていない多孔性薬物送達システム、すなわち装填容量および生分解速度論を互いに切り離して制御することができるシステムを開発する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００７】
１態様に従って、生分解性の物体は外側表面および前記の外側表面上に配置されたポリマー鎖を有する多孔性の本体を含み、ここでその物体の生分解速度論はその多孔性の本体における孔径およびそのポリマー鎖の分子量により決定される。
【０００８】
別の態様に従って、生分解性の物体を作る方法は以下を含む：Ａ）多孔性の本体および外側表面を有する物体を得る、ここで、生分解時間はｉ）その多孔性の本体の孔径により決定され、ｉｉ）望まれる生分解時間の値より小さい；ならびにＢ）その物体の生分解時間を、その物体の外側表面上にポリマー鎖を配置することにより望まれる生分解時間の値に改変する、ここで、その物体の改変された生分解時間は、その多孔性の本体の孔径およびそのポリマー鎖の分子量により決定される。
【０００９】
さらに別の態様に従って、送達方法は対象の体の中に多孔性の本体、外側表面および前記の外側表面の上に配置されたポリマー鎖を含む生分解性の物体を導入することを含み、ここでその物体の生分解速度論はその多孔性の本体における孔径およびそのポリマー鎖の分子量により決定される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、多孔性Ｓｉ粒子のＡＰＴＥＳおよびＰＥＧ分子による化学修飾を図式的に説明する。
【図２】図２（Ａ）〜（Ｂ）は、ＩＣＰ−ＡＥＳにより評価した大きい細孔のＰＥＧ化Ｓｉマイクロ粒子の分解速度論のグラフを示す。分解速度論のプロフィールは、分解媒体：（Ａ）ＰＢＳ ｐＨ７．２；（Ｂ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）に放出された総Ｓｉ含有量の百分率として表される。
【図３】図３（Ａ）〜（Ｃ） ＰＢＳ ｐＨ７．２中での分解プロセスの間のＳｉ粒子のＳＥＭ画像。示されている系：Ａ）ＡＰＴＥＳ粒子；Ｂ）ＰＥＧ８６１で修飾した粒子；Ｃ）ＰＥＧ５０００で修飾した粒子。時点：２、８、１８および４８時間。
【図４】図４（Ａ）〜（Ｂ）は、分解媒体：（Ａ）ＰＢＳ；（Ｂ）ＦＢＳ中で蛍光定量法により追跡した、粒子表面からの蛍光ＰＥＧ対低ＭＷプローブの浸食（ｅｒｏｓｉｏｎ）のグラフを示す。
【図５】図５（Ａ）〜（Ｂ）は、Ｊ７４４マクロファージによるＰＥＧ化（５０００Ｄ）および非ＰＥＧ化酸化多孔性ケイ素粒子の内在化のＳＥＭ画像を示す。
【図６】図６（Ａ）〜（Ｂ）は、ＰＥＧ化および非ＰＥＧ化粒子と共に保温した後のＨＵＶＥＣ細胞による炎症誘発性サイトカイン（Ａ）ＩＬ−６および（Ｂ）ＩＬ−８の放出を示す。
【図７】図７（Ａ）〜（Ｃ）は、ＴＨＰ−１単球のマクロファージへの分化に対するＰＭＡ濃度の影響を示す（図７Ａ）。様々な表面修飾を有する多孔性Ｓｉ粒子と共に保温した後の、分化したＴＨＰ−１細胞による炎症誘発性サイトカインＩＬ−６（図７Ｂ）およびＩＬ−８（図７Ｃ）の放出。
【図８】図８（Ａ）〜（Ｂ）は、大きい（３０〜４０ｎｍ）、および小さい（１０ｎｍ）細孔を有する多孔性ケイ素粒子のＰＢＳ、ｐＨ７．２中での時間の経過に伴う分解に関する：（Ａ）粒子分解のＳＥＭ画像および（Ｂ）ＩＣＰデータ。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
関連出願
下記の研究論文および特許文書は本発明を理解するために有用である可能性があり、それらを全て本明細書にそのまま援用する：
１） ２００７年１０月２５日に公開された、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ２００７／１２０２４８；
２） ２００８年４月１０日に公開された、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ２００８／０４１９７０；
３） ２００８年２月２１日に公開された、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ２００８／０２１９０８；
４） ２００８年５月１日に公開された、米国特許出願公開番号２００８／０１０２０３０；
５） ２００３年６月１９日に公開された、米国特許出願公開番号２００３／０１１４３６６；
６） ２００８年８月２８日に公開された、米国特許出願公開番号２００８／０２０６３４４；
７） ２００８年１１月１３日に公開された、米国特許出願公開番号２００８／０２８０１４０；
８） ２００８年１２月２３日に出願された、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１４００１；
９） Tasciotti E. et al, 2008 Nature Nanotechnology 3, 151 - 157。
【００１２】
定義
別途明記しない限り、”ａ”または”ａｎ”は１以上を意味する。
”マイクロ粒子”は、１ミクロンから１０００ミクロンまで、または１ミクロンから１００ミクロンまでの最大特徴寸法を有する粒子を意味する。”ナノ粒子”は、１ミクロン未満の最大特徴寸法を有する粒子を意味する。
【００１３】
”ナノ多孔性（Ｎａｎｏｐｏｒｏｕｓ）”または”ナノポア（ｎａｎｏｐｏｒｅｓ）”は、１ミクロン未満の平均寸法を有する細孔を指す。
”生分解性物質”は、生理的媒体、例えばＰＢＳまたは血清中で溶解または分解することができる物質を指す。
【００１４】
”生体適合性”は、それが生きた細胞にさらされた際に細胞内で望ましくない作用、例えば細胞の生命周期の変化；炎症誘発性サイトカインの放出；細胞の増殖速度の変化および細胞毒性作用を引き起こすことなく細胞の適切な細胞活動を維持するであろう物質を指す。
【００１５】
ＡＰＴＥＳは３−アミノプロピルトリエトキシシランを表す。
ＰＥＧはポリエチレングリコールを指す。
ＩＣＰ−ＡＥＳは誘導結合プラズマ−原子発光分光法を表す。
【００１６】
ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水を表す。
ＦＢＳはウシ胎児血清を表す。
ＳＥＭは走査型電子顕微鏡を表す。
【００１７】
ＨＵＶＥＣはヒト臍帯静脈内皮細胞を表す。
ＰＭＡはホルボールミリステートアセテートを表す。
ＭＷは分子量を表す。
【００１８】
生分解速度論は、生分解プロセスの時間経過を指す。生分解性の物体の生分解速度論は、その中でその生分解プロセスが起こる個々の生理的媒体に依存し得る。異なる物体に関する生分解速度論の間の比較は、同じ生理的媒体に関してなされるべきである。
【００１９】
生分解速度論は、生分解速度論プロフィールとして図表で表すことができる。
生分解時間は、生分解性の物体が個々の生理的媒体中で完全に分解するのに必要な時間を指す。
【００２０】
装填容量または装填効率は、多孔性の物体の細孔中に含まれることができる装填物の量を指す。
生理的条件は、標準状態にある哺乳類の体、例えば人体中の血漿の条件に近い条件、例えば温度、モル浸透圧濃度、ｐＨおよび動きを表す。
【００２１】
開示
本発明者らは、多孔性の生分解性の物体、例えば多孔性インプラントまたは多孔性粒子の表面修飾はその物体の生分解速度論を制御するために用いることができることを発見した。従って、その物体の生分解速度論をその物体の多孔性特性、すなわち多孔度および／または孔径から、従ってその物体の装填容量から切り離すことができる。言い換えると、その物体の装填容量を実質的に変化させること無くその物体の生分解速度論を改変することができる。
【００２２】
表面修飾は、その物体の外側表面の修飾を指す可能性がある。表面修飾は、生分解性の多孔性の物体の外側表面上にポリマー鎖、例えば親水性ポリマー鎖を配置することにより実施することができる。
【００２３】
従って、１態様は生分解性の多孔性の物体、例えば多孔性インプラントまたは多孔性粒子であることができ、それはその多孔性特性により決定される生分解速度論とは異なる生分解速度論を有することができる。
【００２４】
生分解性の多孔性の物体は、外側表面およびその外側表面上に配置されたポリマー鎖、好ましくは親水性ポリマー鎖を有する多孔性の本体を含むことができる。その物体は、その生分解速度論が事実上その多孔性の本体の孔径（または多孔度）およびその物体上に配置されたポリマー鎖の分子量により決定されるようなものであることができる。言い換えると、そのポリマー鎖の分子量は、その配置されたポリマー鎖が、配置されたポリマー鎖を持たない、他の点では類似した多孔性の物体の生分解速度論と比較してその物体の生分解速度論を改変するようなものである。
【００２５】
別の態様は、望ましい生分解速度論または時間を有する生分解性の物体を作る方法であることができる。その方法は、望まれる生分解時間または速度論を選択する；それの多孔性特性、すなわちそれの孔径および／または多孔度により決定されるそれの生分解時間（この分解時間は望まれる生分解時間よりも短い）を有する最初の多孔性の物体を得る；およびその物体の外側表面上にポリマー鎖を配置し、それにより物体の生分解時間を望まれる値に改変することを含むことができる。その改変された生分解時間は、事実上その多孔性の本体の多孔性特性、すなわち孔径および／または多孔度および配置されたポリマー鎖の分子量の組み合わせにより決定されることができる。
【００２６】
改変された生分解速度論
表面修飾、例えばポリマー鎖の堆積は、その生分解性の多孔性の物体の生分解を妨げる、すなわちその物体の生分解時間を表面修飾無しの他の点では類似した生分解性の多孔性の物体と比較して増大させることができる。例えば、５から２００ｎｍまで、または５から１５０ｎｍまで、または５から１２０ｎｍまで、または１０から１００ｎｍまで、または１０から８０ｎｍまで、または２０から７０ｎｍまで、または２５から６０ｎｍまで、または３０ｎｍから５０ｎｍまで、またはこれらの範囲内のあらゆる整数の平均孔径を有する多孔性ケイ素の物体に関して、生理的条件における生分解時間は少なくとも２４時間、または少なくとも３６時間、または少なくとも４８時間、または少なくとも６０時間、または少なくとも７２時間、または少なくとも８４時間、または少なくとも９６時間、または少なくとも１０８時間、または少なくとも１２０時間、または少なくとも１３２時間、または少なくとも１４４時間、または少なくとも１５６時間、または少なくとも１６８時間、または少なくとも１８０時間、または少なくとも１９２時間であることができる。
【００２７】
表面修飾、例えばポリマー鎖の堆積は不均一な生分解プロフィールをもたらすことができ、それは分解した物質が第１期間の間に、分解した物質が第２期間の間に放出される速度とは異なる速度で放出されるような第１期間および第２期間を含むことができる。その不均一なプロフィールは、異なる放出速度を有する２個より多くの期間を含むことができる。ある場合において、その不均一なプロフィールはａ）その生分解性の物体が生理的媒体中に導入された際に始まり、その間に分解が起こらない、または実質的に分解が起こらないような第１期間；ｂ）その間にその物体の実質的な分解が起こる第２期間を含むことができる。一部の態様において、分解が起こらない、または実質的に分解が起こらないその第１期間は、５から２００ｎｍまで、または５から１５０ｎｍまで、または５から１２０ｎｍまで、または１０から１００ｎｍまで、または１０から８０ｎｍまで、または２０から７０ｎｍまで、または２５から６０ｎｍまで、または３０ｎｍから５０ｎｍまで、またはこれらの範囲内のあらゆる整数の平均孔径を有する多孔性ケイ素の物体に関して、生理的条件において、少なくとも６時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも１５時間、または少なくとも１８時間であることができる。
【００２８】
ポリマー鎖
生分解性の多孔性の物体の外側表面上に配置されたポリマー鎖は、好ましくは親水性ポリマー鎖、例えばポリエチレングリコール類（ＰＥＧ類）または合成グリコカリックス（ｇｌｙｃｏｃａｌｉｘ）鎖である。先行技術において、ＰＥＧ類は主に古典的な薬物送達システム、すなわち非多孔性システムにおいて、および医薬剤形において、細網内皮系（ＲＥＳ）の取込みを避けるために、従って生体内分布および循環時間を制御するために用いられる。［１３］ＰＥＧ類はＦＤＡにより食品、化粧品ならびに注射用、局所用、直腸内、および経鼻配合物を含む医薬における使用に関して認可されている。ＰＥＧ分子はほとんど毒性を示さず、代謝されること無く、３０ｋＤａ未満のＰＥＧ類に関しては腎臓、またはより長いＰＥＧ類に関しては便中でのどちらかにより体から排除される。
【００２９】
より重い分子量のポリマー鎖は、多孔性の生分解性物質の生分解に、より低い分子量よりも強く影響を与えることができる。その配置された鎖がそれに関してその生分解性の多孔性の物体の生分解速度論を有効に改変し始めるポリマー鎖の分子量の個々の値は、その多孔性の物体の孔径を含むいくつかの要素に依存する可能性がある。例えば、２５から６０ｎｍの範囲の平均孔径を有する多孔性ケイ素の物体に関して、その物体上に配置された場合に生分解速度論を改変することができるポリマー鎖は、４００より小さくない、または８００より小さくない、または８００から３０，０００まで、または８００から２０，０００まで、または８００から１０，０００まで、または８００から７０００まで、または１０００から６０００まで、または２０００から６０００まで、または３０００から６０００まで、またはこれらの範囲の間のあらゆる整数の分子量を有する。
【００３０】
ポリマー鎖は生分解性の多孔性の物体の外側表面に共有結合させることができる。その物体の表面物質が、多孔性ケイ素の生分解性の物体の場合の酸化ケイ素のように酸化物を含む場合、そのポリマー鎖はシラン化学を用いて結合させることができる。例えば、まずアミノシラン、例えば３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＡＰＴＥＳ）を外側表面上に配置することができ、次いでスクシンイミジル−エステル（ＳＣＭ）で終結するポリマー鎖をそのアミノシランのアミノ基に結合させることができる。ポリマー鎖の共有結合のためにＳＣＭ−アミン以外のカップリング化学を用いることもできる。
【００３１】
標的化部分（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｍｏｉｅｔｉｅｓ）
その多孔性の物体が多孔性粒子である場合、その外側表面は１個以上の標的化部分、例えばデンドリマー、抗体、アプタマー（それはチオアプタマーであることができる）、結合基、例えばＥ−セレクチンもしくはＰ−セレクチン、または生体分子、例えばＲＧＤペプチドを含むことができる。その標的化部分は、その粒子を対象の体内の特定の部位に向ける、および／または局在させるために用いることができる。その標的化される部位は脈管構造部位であることができる。一部の態様において、その脈管構造部位は腫瘍の脈管構造、例えば血管新生の脈管構造、組み込まれた（ｃｏｏｐｔｅｄ）脈管構造または再正常化された脈管構造であることができる。
【００３２】
標的化の選択性は、その粒子の表面の化学的部分を変更することにより調整することができる。例えば、組み込まれた脈管構造は、アンジオポエチン２に対する抗体を用いて特異的に認識することができ；血管新生の脈管構造は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ＦＧＦｂ）またはαｖβ３インテグリンのような内皮マーカーに対する抗体を使用して認識することができ、一方、再正常化された脈管構造は、癌胎児抗原関連細胞接着分子１（ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｉｏｎｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ−ｒｅｌａｔｅｄ ｖｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ １）（ＣＥＡＣＡＭ１）、エンドセリン−Ｂ受容体（ＥＴ−Ｂ）、血管内皮成長因子阻害剤グラビン（ｇｒａｖｉｎ）／ＡＫＡＰ１２、プロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＣに関する足場形成（ｓｃａｌｌｏｆｌｄｏｉｎｇ）タンパク質を用いて認識することができる；例えばRobert S. Korbel “抗血管新生療法：癌に関する普遍的な化学増感戦略？”, Science ２００６年５月２６日, vol 312, no. 5777, 1171-1175を参照。
【００３３】
一部の態様において、その標的化部分はその粒子の表面に共有結合的に、または非共有結合的に直接結合させることができる。さらに、一部の態様において、その標的化部分はその粒子の外側表面上に配置されたポリマー鎖に共有結合的に、または非共有結合的に結合させることができる。
【００３４】
多孔性の物体
多孔性の物体は多孔性インプラントまたは多孔性粒子であることができる。
多孔性インプラントは様々な形状および大きさを有することができる。多孔性インプラントの寸法は特に限定されておらず、適用に依存する。一部の態様において、多孔性インプラントは０．１ｍｍより小さくない、または０．２ｍｍより小さくない、０．２ｍｍより小さくない、または０．３ｍｍより小さくない、または０．５ｍｍより小さくない、または１．０ｍｍより小さくない、または２ｍｍより小さくない、または５ｍｍより小さくない、または１０ｍｍより小さくない、または２０ｍｍより小さくない最小寸法を有することができる。一部の態様において、多孔性インプラントは０．１ｍｍより小さくない、または０．２ｍｍより小さくない、０．２ｍｍより小さくない、または０．３ｍｍより小さくない、または０．５ｍｍより小さくない、または１．０ｍｍより小さくない、または２ｍｍより小さくない、または５ｍｍより小さくない、または１０ｍｍより小さくない、または２０ｍｍより小さくない少なくとも２つの寸法を有することができる。多孔性ケイ素のインプラントは例えばＷＯ９９／５３８９８において開示されており、それをそのまま本明細書に援用する。
【００３５】
多孔性粒子も様々な形状および大きさを有することができる。多孔性粒子の寸法は特に限定されておらず、適用に依存する。例えば、脈管内投与に関して、その粒子の最大特徴寸法は、ヒトに関しては約４〜５ミクロンである対象中の最も小さい毛細血管の半径よりも小さいことが可能である。一部の態様において、多孔性粒子の最大特徴寸法は約１００ミクロンよりも小さくてよく、または約５０ミクロンよりも小さくてよく、または約２０ミクロンよりも小さくてよく、または約１０ミクロンよりも小さくてよく、または約５ミクロンよりも小さくてよく、または約４ミクロンよりも小さくてよく、または約３ミクロンよりも小さくてよく、または約２ミクロンよりも小さくてよく、または約１ミクロンよりも小さくてよい。さらに、一部の態様において、多孔性粒子の最大特徴寸法は１００ｎｍから３ミクロンまで、または２００ｎｍから３ミクロンまで、または５００ｎｍから３ミクロンまで、または７００ｎｍから２ミクロンまでであってよい。
【００３６】
さらに、一部の態様において、多孔性粒子の最大特徴寸法は約２ミクロンよりも大きくてよく、または約５ミクロンよりも大きくてよく、または約１０ミクロンよりも大きくてよい。
【００３７】
多孔性粒子の形状は特に限定されていない。一部の態様において、その粒子は球形粒子であることができる。さらに、一部の態様において、その粒子は非球形粒子であることができる。一部の態様において、その粒子は対称的な形状を有していることができる。さらに、一部の態様において、その粒子は非対称な形状を有していることができる。
【００３８】
一部の態様において、その粒子は、その粒子と標的部位の表面、例えば炎症を起こした脈管構造の内皮表面の間の接触を促進するように形作られた、選択された非球形の形状を有していることができる。適切な形状の例には偏球、円盤、または円柱が含まれるが、それらに限定されない。一部の態様において、その粒子は、それの外側表面の一部のみがその粒子と標的部位の表面、例えば内皮表面の間の接触を促進するように形作られた形状を定め、一方で外側表面の残りの部分はそれを定めないようなものであることができる。例えば、その粒子は切り詰められた偏球形粒子であることができる。
【００３９】
その粒子と標的部位の表面の間の接触を促進することができる粒子の寸法および形状は、米国特許出願公開番号２００８／０２０６３４４および２００８年７月２９日に出願された米国出願番号１２／１８１，７５９において開示されている方法を用いて評価することができる。
【００４０】
多孔性物質
多孔性の物体、例えばインプラントまたは粒子は、多孔性物質を含む。多くの態様において、その多孔性物質はポリマーではない多孔性物質、例えば多孔性酸化物物質または多孔性のエッチングされた物質であることができる。多孔性酸化物物質の例には、多孔性酸化ケイ素、多孔性酸化アルミニウム、多孔性酸化チタンおよび多孔性酸化鉄が含まれるが、それらに限定されない。用語“多孔性のエッチングされた物質”は、細孔が湿式エッチングの技法、例えば電気化学エッチングにより導入された物質を指す。多孔性のエッチングされた物質の例には、多孔性半導体物質、例えば多孔性ケイ素、多孔性ゲルマニウム、多孔性ＧａＡ類、多孔性ＩｎＰ、多孔性ＳｉＣ、多孔性ＳｉｘＧｅ１−ｘ、多孔性ＧａＰ、多孔性ＧａＮが含まれる。多孔性のエッチングされた粒子を作る方法は、例えば米国特許出願公開番号２００８／０２８０１４０において開示されている。
【００４１】
多くの態様において、その多孔性の物体はナノ多孔性の物体であることができる。
一部の態様において、その多孔性の物体の平均孔径は、約１ｎｍから約１ミクロンまで、または約１ｎｍから約８００ｎｍまで、または約１ｎｍから約５００ｎｍまで、または約１ｎｍから約３００ｎｍまで、または約１ｎｍから約２００ｎｍまで、または約２ｎｍから約１００ｎｍまで、またはこれらの範囲内のあらゆる整数であってよい。
【００４２】
一部の態様において、その多孔性の物体の平均孔径は、１ミクロンより大きくない、または８００ｎｍより大きくない、または５００ｎｍより大きい、または３００ｎｍより大きい、または２００ｎｍより大きくない、または１００ｎｍより大きくない、または８０ｎｍより大きくない、または５０ｎｍより大きくないことが可能である。
【００４３】
一部の態様において、その多孔性の物体の平均孔径は、約５から２００ｎｍまで、または５から１５０ｎｍまで、または５から１２０ｎｍまで、または１０から１００ｎｍまで、または１０から８０ｎｍまで、または２０から７０ｎｍまで、または２５から６０ｎｍまで、または３０ｎｍから５０ｎｍまで、またはこれらの範囲内のあらゆる整数の大きさであることができる。
【００４４】
一部の態様において、その多孔性粒子の平均孔径は、約３ｎｍから約１０ｎｍまで、または約３ｎｍから約１０ｎｍまで、または約３ｎｍから約７ｎｍまで、またはこれらの範囲内のあらゆる整数であることができる。
【００４５】
一般に、孔径はＮ２吸着／脱着および顕微鏡法、例えば走査電子顕微鏡法を含むいくつかの技法を用いて決定されてよい。
一部の態様において、その多孔性粒子の細孔は線状の細孔であってよい。さらに、一部の態様において、その多孔性粒子の細孔はスポンジ様の細孔であってよい。
【００４６】
多孔性ケイ素粒子およびそれらの製作の方法は、例えばCohen 15 M. H. et al Biomedical Microdevices 5:3, 253-259, 2003；米国特許出願公開番号２００３／０１１４３６６；米国特許第６，１０７，１０２号および第６，３５５，２７０号；米国特許出願公開番号２００８／０２８０１４０；ＰＣＴ公開番号ＷＯ ２００８／０２１９０８；Foraker, A.B. et al. Pharma. Res. 20 (1), 110-116 (2003); Salonen, J. et al. Jour. Contr. Rel. 108, 362-374 (2005)において開示されている。多孔性酸化ケイ素粒子およびそれらの製作の方法は、例えばPaik J. A. et al. J. Mater. Res., Vol 17, Aug 2002, p. 2121において開示されている。
【００４７】
製作
多孔性の物体、例えば多孔性インプラントまたは多孔性粒子は、多くの技法を用いて調製されてよい。
【００４８】
例えば、一部の態様において、その多孔性の物体はトップダウン（ｔｏｐ−ｄｏｗｎ）で製作された物体、すなわちトップダウンのマイクロ製作またはナノ製作技法、例えばフォトリソグラフィー、電子ビームリソグラフィー、Ｘ線リソグラフィー、深紫外リソグラフィー、ナノインプリントリソグラフィーまたは浸漬ペンナノリソグラフィーを利用して製造された物体であってよい。その製作法は、寸法が均一、または実質的に同一である多孔性粒子のスケールアップ製造を可能とすることができる。
【００４９】
生体適合性
改変された生分解速度論を有する生分解性の多孔性の物体は、生体適合性であることができる。特に、その改変された生分解速度論を有する生分解性の多孔性の物体は、それらが生分解の間にＩＬ−６およびＩＬ−８のような炎症誘発性サイトカインの放出を誘導しないようなものであることができる。
【００５０】
装填
有効薬剤および／またはより小さい粒子を、米国特許出願番号ＵＳ２００８２８０１４０および２００３０１１４３６６において；ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００８０２１９０８２およびＷＯ９９／５３８９８において開示されている方法を含む多くの方法を用いてその生分解性の多孔性の物体の細孔の中に装填することができる。
【００５１】
適用
改変された生分解速度論を有する生分解性の多孔性の物体は、医薬、化粧、医学、獣医学、診断および研究の適用のために用いることができる。例えば、その生分解性の多孔性の物体は、対象の体内に導入された際に、有効薬剤、例えば療法剤および／または造影剤を送達するために用いることができ、それは例えば哺乳類、例えばヒトであることができる。従って、その生分解性の物体は、対象において疾患または病気を処置する、予防する、または監視するために用いることができる。個々の疾患／病気は個々の有効薬剤に依存することができる。疾患／病気の限定的で無い例には、癌および炎症、神経変性疾患、皮膚障害、心臓血管の病気、内分泌学的障害、妊娠、糖尿病、感染性の（例えば微生物、寄生生物、真菌による）疾患が含まれる。
【００５２】
一部の態様において、その有効薬剤は多孔性の本体の細孔の内部に含まれていることができる。例えば、その有効薬剤は特異的および／または非特異的相互作用によりその細孔の内部に捕えられた化学分子であることができる。
【００５３】
一部の態様において、その生分解性の多孔性の物体の細孔は、有効薬剤を含むことができるより小さい大きさの粒子を含むことができる。そのような場合、その生分解性の多孔性の物体は、例えば米国特許出願番号ＵＳ２００８２８０１４０において、およびＰＣＴ公開番号ＷＯ２００８０２１９０８において開示されているタイプのような多段階薬物送達システムの一部であることができる。
【００５４】
一部の態様において、その多孔性の物体の多孔性の本体は有効薬剤を含むことができる。例えば、その多孔性の物体の多孔性の本体は放射性物質で作られていることができる。そのような放射性の多孔性の物体は癌、例えば乳癌、前立腺癌、子宮頚癌、肝癌、リンパ腫、卵巣癌およびメラノーマの放射線療法処置のために用いることができる。放射性の多孔性の物体の１つの限定的で無い例は、放射性３２Ｐでドープした多孔性ケイ素であることができる。
【００５５】
有効薬剤
有効薬剤は療法剤、造影剤またはそれらの組み合わせであることができる。有効薬剤の選択は個々の適用に依存する。
【００５６】
療法剤
療法剤は、動物、例えば哺乳類またはヒトの標的部位において望まれる生物学的作用をもたらすことのできるあらゆる生理的に、または薬理学的に活性な物質であってよい。療法剤は、限定するわけでは無いが、ペプチド、タンパク質、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡおよびＤＮＡを含む核酸、ポリマーならびに小さい分子を含むあらゆる無機または有機化合物であってよく、そのいずれも特徴付けられていてよく、または特徴付けられていなくてよい。療法剤は様々な形、例えば未変化の分子、分子複合体、薬理学的に許容できる塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、亜硝酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、サリチル酸塩、および同様のものであってよい。酸性の療法剤に関して、金属、アミンまたは有機陽イオン、例えば第四級アンモニウムの塩を用いることができる。薬物の誘導体、例えば塩基、エステルおよびアミドを療法剤として用いることもできる。水に不溶性である療法剤は、その水溶性誘導体である形で、またはその塩基誘導体（ｂａｓｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）として用いることができ、それはいずれの場合でも、またはその送達により、酵素により変換されて、体のｐＨにより、もしくは他の代謝プロセスにより加水分解されて、その本来の療法上有効な形になる。
【００５７】
療法剤の例には、抗癌剤、例えば抗増殖剤、抗血管新生剤；抗マラリア剤；ＯＴＣ薬物、例えば下熱剤、麻酔薬、咳止め薬；抗感染剤；駆虫薬（ａｎｔｉｐａｒａｓｉｔｅｓ）、例えば抗マラリア剤、例えばジヒドロアルテミシン（Ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎ）；抗生物質、例えばペニシリン類、セファロスポリン類、マクロライド類、テトラサイクリン類、アミノグリコシド類、抗結核剤；抗真菌／抗カビ剤；遺伝分子、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド類、核酸類、オリゴヌクレオチド類、ＤＮＡ、ＲＮＡ；抗原虫剤；抗ウイルス剤、例えばアシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、抗ＨＩＶ剤、抗肝炎剤；抗炎症剤、例えばＮＳＡＩＤ類、ステロイド系薬剤、カンナビノイド類；抗アレルギー剤、例えば抗ヒスタミン薬、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ））；気管支拡張薬；ワクチンまたは免疫原性薬剤、例えば破傷風トキソイド、減量ジフテリアトキソイド、無細胞百日咳ワクチン、おたふくかぜ（ｍｕｍｓ）ワクチン、天然痘ワクチン、抗ＨＩＶワクチン、肝炎ワクチン、肺炎ワクチン、インフルエンザワクチン；局所麻酔薬を含む麻酔薬；解熱薬、例えばパラセタモール、イブプロフェン、ジクロフェナク、アスピリン；重篤な事象、例えば心臓血管の発作（ａｔｔａｃｋｓ）、発作（ｓｅｉｚｕｒｅｓ）、低血糖症の処置のための薬剤；制吐薬および抗嘔吐剤；免疫調節薬および免疫賦活薬；心臓血管用薬物、例えばベータ−遮断薬、アルファ−遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬；ペプチドおよびステロイドホルモン類、例えばインスリン、インスリン誘導体、インスリンデテミール、インスリン単量体、オキシトシン、ＬＨＲＨ、ＬＨＲＨ類似体、副腎皮質刺激ホルモン、ソマトロピン、ロイプロリド、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、エストロゲン類、テストステロン、副腎皮質ステロイド類、メゲストロール、プロゲステロン、性ホルモン類、成長ホルモン類、成長因子；ペプチドおよびタンパク質関連薬物、例えばアミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質；ビタミン類、例えばビタミンＡ、Ｂ群からのビタミン類、葉酸、Ｖｉｔ Ｃ、Ｖｉｔ Ｄ、Ｖｉｔ Ｅ、Ｖｉｔ Ｋ、ナイアシン、Ｖｉｔ Ｄの誘導体；自律神経系薬物；受精剤（ｆｅｒｔｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；抗うつ薬、例えばブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ベンゾジアゼピン類、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、３環系抗うつ薬、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、リチウム、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、セルトラリン、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）；禁煙のための薬剤、例えばブプロピオン、ニコチン；脂質低下剤、例えば３ ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼの阻害剤、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｒｏｖａｓｔａｔｉｎｌ）；ＣＮＳまたは脊髄のための薬剤、例えばベンゾジアゼピン類、ロラゼパム、ヒドロモルホン、ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）、アセトアミノフェン、４’−ヒドロキシアセトアニリド、バルビツレート類、麻酔薬；抗てんかん剤、例えばバルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ）およびその誘導体、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎ）；アンギオテンシン拮抗薬、例えばバルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）；抗精神病剤および抗統合失調症剤、例えばクエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）；パーキンソン症候群の処置のための薬剤、例えばＬ−ドーパおよびその誘導体、トリヘキシフェニジル；抗アルツハイマー病剤、例えばコリンエステラーゼ阻害剤、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、タクリン、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）拮抗薬；インスリン非依存性糖尿病の処置のための薬剤、例えばメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｅ）、勃起不全に対する薬剤、例えばシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、タダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）、パパベリン（ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ）、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）、ＰＧＥ１；プロスタグランジン類；膀胱機能不全に関する薬剤、例えばオキシブチニン、臭化プロパンテリン、トロスピウム、コハク酸ソリフェナシン；更年期症候群の処置のための薬剤、例えばエストロゲン類、非エストロゲン化合物、閉経後の女性におけるのぼせの処置のための薬剤；原発性または続発性性腺機能低下の処置のための薬剤、例えばテストステロン；サイトカイン類、例えばＴＮＦ、インターフェロン類、ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータ、インターロイキン類；ＣＮＳ刺激薬；筋弛緩薬；抗麻痺ガス剤；麻薬および拮抗薬、例えばオピエート類、オキシコドン；鎮痛剤、例えばオピエート類、エンドルフィン類、トラマドール、コデイン、ＮＳＡＩＤ類、ガバペンチン；催眠薬、例えばゾルピデム（Ｚｏｌｐｉｄｅｍ）、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、ラメルテオン（ｒａｍｅｌｔｅｏｎ）；ヒスタミン類および抗ヒスタミン薬；抗片頭痛薬、例えばイミプラミン、プロプラノロール、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）；診断用薬剤、例えばフェノールスルホンフタレイン、色素Ｔ−１８２４、生体染色色素（Ｖｉｔａｌ Ｄｙｅｓ）、フェロシアン化カリウム、セクレチン、ペンタガストリン、セルレイン；局所用うっ血除去薬または抗炎症剤；抗にきび剤、例えばレチノイン酸誘導体、ドキシシリン（ｄｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、ミノサイクリン；ＡＤＨＤ関連薬剤、例えばメチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、ｄ−およびｌ−アンフェタミンのラセミ混合物、ペモリン；利尿剤；抗骨粗鬆症剤、例えばビスホスホネート類、アレンドロネート（ａｌｅｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、チルホスチン類（ｔｉｒｐｈｏｓｔｉｎｓ）；骨形成剤；抗喘息剤；抗けいれん剤（ａｎｔｉ−Ｓｐａｓｍｏｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、例えばパパベリン；多発性硬化症および他の神経変性障害の処置のための薬剤、例えばミトキサントロン、グラチラマーアセテート、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ；葉（ｌｅａｖｅ）、根、花、種子、茎または枝の抽出物からの植物由来の薬剤。
【００５８】
療法剤は、化学療法剤、免疫抑制剤、サイトカイン、細胞毒性剤、核酸分解化合物、放射性同位体、受容体、およびプロドラッグ活性化酵素であることができ、それは天然に存在するもの、または合成もしくは組換え法により製造されるもの、またはそれらのあらゆる組み合わせであってよい。
【００５９】
古典的な多剤耐性により影響を受ける薬物、例えばビンカアルカロイド類（例えばビンブラスチンおよびビンクリスチン）、アントラサイクリン類（例えばドキソルビシンおよびダウノルビシン）、ＲＮＡ転写阻害剤（例えばアクチノマイシン−Ｄ）および微小管安定化薬（例えばパクリタキセル）は、療法剤として特定の有用性を有する可能性がある。
【００６０】
癌化学療法剤は好ましい療法剤である可能性がある。有用な癌化学療法薬には、ナイトロジェンマスタード類、ニトロソ尿素類、エチレンイミン、アルカンスルホネート類、テトラジン、白金化合物、ピリミジン類似体、プリン類似体、代謝拮抗薬、葉酸類似体、アントラサイクリン類、タキサン類、ビンカアルカロイド類、トポイソメラーゼ阻害剤およびホルモン剤が含まれる。代表的な化学療法薬は、アクチノマイシン−Ｄ、アルケラン、Ａｒａ−Ｃ、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、アスパラギナーゼ、ＢｉＣＮＵ、ビカルタミド（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルボプラチン、カルボプラチナ（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）、カルムスチン、ＣＣＮＵ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、ＣＰＴ−１１、シクロホスファミド、シタラビン、シトシンアラビノシド、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デクスラゾキサン（Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ドセタキセル、ドキソルビシン、ＤＴＩＣ、エピルビシン、エチレンイミン、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホテムスチン、ゲムシタビン、ハーセプチン、ヘキサメチルアミン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、プロカルバジン、リツキシマブ、ステロイド類、ストレプトゾシン、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テトラジン、チオグアニン、チオテパ、Ｔｏｍｕｄｅｘ、トポテカン、トレオスルファン（Ｔｒｅｏｓｕｌｐｈａｎ）、トリメトレキセート、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ＶＰ−１６、およびゼローダである。
【００６１】
有用な癌化学療法薬には以下のものも含まれる：アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）；アルキルスルホネート類、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン類、例えばベンゾドーパ（Ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（Ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドーパ（Ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）およびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミン類およびメチルメラミン類（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；ナイトロジェンマスタード類、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（Ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビエヒン（Ｎｏｖｅｍｂｉｅｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロ尿素類、例えばカンヌスチン（Ｃａｎｎｕｓｔｉｎｅ）、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン；抗生物質、例えばアクラシノマイシン類（Ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（Ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモイニシン類（Ｃｈｒｏｍｏｉｎｙｃｉｎｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダムビシン（Ｉｄａｍｂｉｃｉｎ）、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、およびゾルビシン；代謝拮抗薬、例えばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、およびトリメトレキセート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、およびチオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、および５−ＦＵ；アンドロゲン類、例えばカルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、ルネピチオスタン（Ｒｎｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｅ）、およびテストラクトン；抗副腎薬（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、およびトリロスタン；葉酸補充物質（ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、例えばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン（Ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン（Ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）；ジアジコン（Ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）；エトグルシド（Ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（Ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）；ミトグアゾン（Ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）；ミトキサントロン；モピダモール（Ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）；ニトラクリン（Ｎｉｔｒａｃｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット（Ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン（Ｒａｚｏｘａｎｅ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム（Ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）；テヌアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；トリアジコン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン（Ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）；ガシトシン（Ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（“Ａｒａ−Ｃ”）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）およびドキセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、アントニー、フランス）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン類；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸または誘導体。腫瘍へのホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール類、４ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）を含む抗エストロゲン薬；ならびに抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸または誘導体も含まれる。
【００６２】
サイトカイン類も治療剤として用いることができる。そのようなサイトカイン類の例は、リンホカイン類、モノカイン類、および伝統的なポリペプチドホルモン類である。サイトカイン類の中に含まれるのは、成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、およびウシ成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；糖タンパク質ホルモン類、例えば濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、および黄体形成ホルモン（ＬＨ）；肝成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；腫瘍壊死因子−αおよび−β；ミュラー管抑制物質；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；神経成長因子類、例えばＮＧＦ−β；血小板成長因子；トランスフォーミング成長因子類（ＴＧＦ類）、例えばＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β；インスリン様成長因子−Ｉおよび−ＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子類；インターフェロン類、例えばインターフェロン−α、−βおよび−γ；コロニー刺激因子類（ＣＳＦ類）、例えばマクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）；顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）；および顆粒球−ＣＳＦ（ＧＣＳＦ）；インターロイキン類（ＩＬ類）、例えばＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５；腫瘍壊死因子、例えばＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−β；ならびにＬＩＦおよびｋｉｔリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子である。本明細書で用いられる用語（ｔｅｒｎ）サイトカインには、天然源からの、または組み換え細胞培養物からのタンパク質、およびその天然の配列のサイトカインの生物学的に活性な均等物が含まれる。
【００６３】
一部の態様において、その療法剤は抗体に基づく療法剤、例えばハーセプチンであることができる。
一部の態様において、その療法剤はナノ粒子であることができる。例えば、一部の態様において、そのナノ粒子は熱奉納（ｔｈｅｒｍａｌ ｏｂｌａｔｉｏｎ）または熱療法のために用いることができるナノ粒子であることができる。そのようなナノ粒子の例には、鉄および金のナノ粒子が含まれる。
【００６４】
造影剤
造影剤は、動物、例えば哺乳類またはヒトの体内の標的部位についての画像情報を提供することができる物質であることができる。造影剤は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）のための磁気材料、例えば酸化鉄またはガドリニウムを含む化合物を含むことができる。光学的画像法に関しては、有効薬剤は、例えば半導体ナノ結晶または量子ドットであることができる。光コヒーレンストモグラフィー画像法に関しては、造影剤は金属、例えば金または銀、ナノケージ粒子であることができる。造影剤は超音波コントラスト剤、例えばマイクロもしくはナノバブルまたは酸化鉄マイクロもしくはナノ粒子であることもできる。一部の態様において、その造影剤は、粒子の表面に共有結合的に、または非共有結合的に結合させることができる分子造影剤であることができる。
【００６５】
投与
その多孔性の生分解性の物体が多孔性のマイクロまたはナノ粒子（単数または複数）である場合、それは複数のその粒子を含む組成物の一部として対象、例えばヒトに、生理的状態、例えば病気を処置、予防および／または監視するために、適切な投与法により投与することができる。
【００６６】
特定の適用のために用いられる個々の方法は主治医が決定することができる。典型的には、その組成物は次の経路の内の１種類により投与することができる：局所、非経口、吸入／肺、経口、眼内、鼻内、バッカル（ｂｕｃａｌ）、膣および肛門。その粒子は腫瘍学的適用に、すなわち癌または癌と関係する腫瘍のような状態の処置および／または監視に特に有用である可能性がある。
【００６７】
療法的適用の大部分は、いくつかのタイプの非経口投与を含む可能性があり、それには静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）および皮下（ｓ．ｃ．）注射が含まれる。その粒子の投与は、全身性または局所性であることができる。上記で列挙した投与の内の非経口ではない例は、局所投与の例である。血管内投与は、局所性または全身性のどちらであることもできる。局所血管内送達は、ガイドカテーテルシステム、例えばＣＡＴスキャンガイドカテーテル、門脈注射（ｐｏｒｔａｌ ｖｅｉｎ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｒ）の使用により、既知の病巣の近傍に療法物質を導くために使用することができる。一般的な注射、例えば大量ｉ．ｖ．注射または連続／点滴供給（ｔｒｉｃｋｌｅ−ｆｅｅｄ）ｉ．ｖ．注入は、典型的には全身性である。
【００６８】
好ましくは、粒子を含む組成物はｉ．ｖ．注入により、管内投与により、または腫瘍内経路により投与される。
その粒子は、複数の粒子を含む懸濁液として配合されてよい。好ましくは、その粒子はそれらの寸法およびそれらの内容物において均一である。懸濁液を形成するために、上記のような粒子はあらゆる適当な水性キャリヤービヒクル中に懸濁させることができる。適当な医薬的キャリヤーは、使用される投与量および濃度において受容者に対して非毒性であり、配合物中の他の成分と適合性であるものであってよい。微細製作された粒子の懸濁液の調製は、例えば、米国特許出願公開番号２００３０１１４３６６において開示されている。
【００６９】
本明細書において記述された態様は下記の実動する実施例によりさらに説明されるが、それに限定されるわけでは決して無い。
【実施例】
【００７０】
実施例
メソ多孔性の半球形のケイ素のマイクロ粒子を、以前に記述されたように、フォトリソグラフィーおよび電気化学エッチングにより製作した。［６］この試験において、ケイ素に基づく材料のために開発された標準的な表面修飾の手順を用いた（図１において図式的に示した）。
【００７１】
酸化プロセスの間、粒子表面の部分的な浸食が遊離ヒドロキシル基の導入をもたらし、その粒子に負のゼータ電位（−３１．５ｍＶ）を与えた。シラン化学によりそのヒドロキシル表面基を正に荷電した３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＡＰＴＥＳ）に共有結合させ、その粒子の正味の表面電荷を＋１４．７３ｍＶに逆転させた。
【００７２】
ＡＰＴＥＳアミン基はさらに、その粒子表面に分子を結合させるためのバックグラウンドの役目を果たした。まず、表面修飾物のさらなるコンジュゲーションに適したモル比の範囲を見積もるため、反応媒体中の蛍光プローブ濃度のケイ素粒子の蛍光に対する作用を評価した。反応媒体中の４８８−Ｄｙｌｉｇｈｔの３．７５〜１５ｍＭの濃度範囲では、粒子の正味の蛍光強度はプラトーに達し、それは粒子表面上の結合部位の飽和の結果であると考えることができる。プローブのより高い濃度において粒子の蛍光強度のわずかな低下が観察され、それは表面上でのプローブの消光効果に関係する可能性がある。この一般的なふるまいは、異なる実験の間で、ｐＳｉマイクロ粒子のわずかに異なる表面積および特性のため蛍光強度の数値がわずかに異なるにもかかわらず、一貫していて反復性であった。これらの結果に基づいて、粒子表面上の修飾物の飽和を得るために、ＰＥＧの１０ｍＭの濃度を選択した。蛍光プローブの場合のように、ＰＥＧ分子（２４５から５０００までのＭＷ）はＡＰＴＥＳアミン基を通して粒子に結合した。ＰＥＧ分子の長さとゼータ電位の値の間に直接の相関は観察されなかったが（表１参照）、ＡＰＴＥＳアミン基に結合した全てのＰＥＧおよび蛍光プローブは結果としてＡＰＴＥＳにより導入された正電荷の中和をもたらし、従ってわずかに負のゼータ電位を引き起こし、それはＰＥＧバックボーンの電荷遮蔽効果により部分的に説明できるであろう。
【００７３】
表１．調べたマイクロ粒子の記述およびゼータ電位の値。
【００７４】
【表１】
【００７５】
粒子の分解速度を模擬の生理的条件下で評価するため、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．２）およびウシ胎児血清血清（ＦＢＳ）中での小さい細孔（１０ｎｍ）および大きい細孔（３０〜５０ｎｍ）の非ＰＥＧ化ＡＰＴＥＳ粒子の分解を最初に試験した。公開されている文献と一致して、メソ多孔性Ｓｉ粒子の分解速度論は細孔の大きさに強く依存していた［１２］。小さい細孔を有する粒子は大きい細孔を有する粒子よりもはるかに遅く分解した。
【００７６】
次の段階として、様々なＰＥＧを用いた修飾のその粒子の分解速度論に対する影響を評価した。異なる分子量を有する７種類のＰＥＧを用いた：２４５、３３３、５０９、６８６、１２１４、３４００および５０００Ｄａ。図２Ａ〜Ｂは、大きい細孔のＰＥＧ化された粒子の、インビトロでのＰＢＳおよび１００％血清中での３７℃における分解プロフィールを示す。概して、粒子は血清中でより速く分解し、そのＰＥＧの分子量がより高いほど、その粒子の分解プロフィールは両方の生理的媒体中でより遅かった。最も低い分子量を有するＰＥＧのその多孔性物質の表面へのコンジュゲーションは血清中での分解速度論のいかなる変化も引き起こさなかったが、分解を抑制し、結果としてオルトケイ酸の緩衝液中への放出を抑制した。より長い鎖を有するＰＥＧを評価した際、粒子からのＳｉの質量の低下が遅くなり、それらは血清中で１８〜２４時間以内に、ＰＢＳ中で４８時間以内にほとんど完全に分解した。
【００７７】
ＰＥＧ３４００および５０００に関して最も劇的な効果が観察され、それはその系の分解を非常に顕著に抑制し、完全な分解は４日後に達成された。これらの粒子に関して、分解の早期の間に、質量の低下がほとんどまたは全く無い“遅延”期間が存在した。
【００７８】
図２Ａ〜Ｂにおいて示されているような時間の関数としての分解プロセスは、２つの段階に分けることができる：段階Ｉ、約２４時間まで；および段階ＩＩ、２４時間から先。時間の経過に伴い溶液中で放出されるＳｉの百分率（Ｍｔ）は、両方の段階において一般的なべき乗法則αｔβを用いて異なるスケーリング係数（ｓｃａｌｉｎｇ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ）で極めて正確に記述することができる。段階Ｉに関して、ＡＰＴＥＳ修飾された表面および短いＰＥＧ鎖（ＰＥＧ２４５）は同様にふるまい、Ｍｔは平方根の関係
【００７９】
【化１】
【００８０】
に従って、それぞれα＝２３．１０および２３．４８で時間と共に増大する（表２のようにＲ２＝０．９６５および０．９８４）。
表２
【００８１】
【表２−１】
【００８２】
【表２−２】
【００８３】
より長いＰＥＧ鎖を用いて作られたコーティングに関して、指数βは表２にリストしたようにポリマーの長さと共に増大し、βは０．７から１．５までの範囲であり；一方でαは減少してより長い分解時間をもたらす。ＰＥＧ３４００およびＰＥＧ５０００に関してＭｔ＝αｔ３であるより高次の分解法則が観察され、それぞれα＝０．００４７およびα＝０．００２０であり、表２のように両方の場合においてＲ２＝０．９９９であった。段階ＩＩに関して、ＰＥＧ３４００およびＰＥＧ５０００でコートされた粒子のみが著しい分解を示し、一方でＡＰＴＥＳ修飾されたものおよび短いＰＥＧ鎖（ＰＥＧ１２１４まで）を有する粒子は１８時間後にほとんど完全に分解した。ＰＥＧ３４００およびＰＥＧ５０００に関して、その分解法則は再びαｔβ型の一般的なべき乗法則により記述することができ、β＝０．６ならびにそれぞれα＝６．８７（Ｒ２＝０．９７１）およびα＝５．５０（Ｒ２＝０．９９２）であった。驚いたことに、ＡＰＴＥＳ修飾された、およびＰＥＧ２４５でコートされた粒子に関して、その分解法則は平方根のふるまいを示し、それはあるいはその多孔性ケイ素母材から周囲の溶液中へのケイ酸の拡散放出と関係している可能性がある。粒子表面上に結合したＰＥＧ鎖の長さが増大するにつれ、そこで分解のほとんどがおこる細孔から周囲の媒体へのケイ酸の拡散は、あるいは表面のポリマー鎖との立体相互作用によりますます妨げられている可能性がある。特に、ＰＥＧ３４００およびＰＥＧ５０００に関して段階ＩＩの間に類似のふるまいが観察され、分解法則は指数β＝０．６を示し、それは純粋な拡散と関係する指数（β＝０．５）に非常に近い。これは、段階ＩＩの間に、第１多孔性層の分解のため粒子表面を飾っているＰＥＧ鎖のほとんどが取り除かれて周囲の媒体中に放出されたことを示唆している可能性がある。
【００８４】
ｐＳｉマイクロ粒子の表面形態の時間の経過に伴う劣化を、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）により評価した。図３Ａ〜Ｃは、分解プロセスの間の粒子のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。マイクロ粒子の劣化の速度はＳｉの化学的分解の速度と関係しており、より高い分子量のＰＥＧにコンジュゲートしたマイクロ粒子ははるかに遅い速度での表面の劣化を示した。ＡＰＴＥＳ修飾された（非ＰＥＧ化）粒子の時間の経過に伴う分解は、粒子表面の、および細孔の浸食により起こったことが分かる。試験が進むにつれ、細孔の大きさはより広くなり、粒子の表面はより滑らかで無くなり、より不規則になった。
【００８５】
中程度のＰＥＧ（ＭＷ ８６１）では、インビトロでの分解プロセスの間に粒子の外観が変化した。細孔において、粒子の外側表面と比較して最も顕著な浸食を見ることができる。本発明は運用理論により限定されるわけではないが、この異なる分解パターンは親水性ポリマー分子の立体障害に起因すると考えることができ、それはおそらく細孔の外側でより効率的に粒子表面を覆っており、そうして分解プロセスにおいて重要な役割を果たす水および他の構成要素の浸透を妨げている可能性がある。
【００８６】
高ＭＷのＰＥＧ（５０００）の場合では、最初の４８時間の内はほとんど分解が見られず、それはＩＣＰ−ＡＥＳ分析により得られたデータを確証することができる。
粒子の表面分解の速度論を評価するため、ＡＰＴＥＳおよびＰＥＧ３４００粒子をＤｙｌｉｇｈｔ４８８蛍光プローブで標識した。そのプローブの粒子表面から分解媒体中への放出速度論を、蛍光強度およびＦＡＣＳにより追跡した。蛍光分析に基づき、非ＰＥＧ化粒子に関して、表面にコンジュゲートした蛍光プローブは分解媒体に依存して８〜１６時間以内に分解媒体中に放出された。ＰＥＧ化粒子に関して、表面浸食速度が有意に延長され、蛍光プローブは２４〜４８時間後にようやく粒子表面から放出された（図４Ａ〜Ｂ）。得られたプロフィールは、ＩＣＰ−ＡＥＳおよびＳＥＭにより評価された粒子表面の分解速度論に関するデータと一致していた。
【００８７】
医薬的システムからの薬物（療法剤）および造影剤の放出を制御する能力は、多くの臨床適用に関して決定的に重要である可能性がある。ｐＳｉの細孔の内部に第２段階ナノ粒子を含む第１段階マイクロ粒子を含む多段階送達キャリヤー［６］の場合では、第１段階ｐＳｉマイクロ粒子からの第２段階ナノ粒子の放出は、それらの細孔の外側での拡散を含むいくつかの機構に、および同時に起こる母材のＳｉの浸食および分解に依存する可能性がある。分解および生分解性制御放出システムからの薬物の放出の機構は、一般に３種類の基本的なパラメーターの点から記述することができる。第１に、そのシステムにおける加水分解的に不安定な結合のタイプおよびその位置。第２に、そのシステムが生分解する方式（表面で、またはその母材全体を通して均一に、のどちらか）は仕掛けの性能に実質的に影響を及ぼす可能性がある。第３の重要な因子は、システムの幾何学および形態に関して、ならびに療法剤の装填の機構に関して直面する、その薬物送達システムの設計である可能性がある。例えば、有効薬剤が粒子母材に共有結合していて薬物とポリマーの間の結合が切れた時に放出されてよい。
【００８８】
多孔性Ｓｉにおける細孔の大きさおよび数はその生理化学的特性に影響を及ぼす可能性があり、結果として、異なるタイプのメソ多孔性Ｓｉ粒子は水溶液および生物学的流体中で異なる速度で分解する可能性がある。粒子の細孔はボイド画分と考えることができ、分解流体と絶えず接触しており、おそらく多孔性ケイ素の分解産物であるオルトケイ酸を生じさせている。オルトケイ酸Ｓｉ（ＯＨ）４はケイ素（Ｓｉ）の生物学的に関係のある水溶性の形であり、最近骨およびコラーゲンの成長において重要な役割を果たしていることが証明された。多孔性Ｓｉフィルムは水溶液中で生理的ｐＨ範囲においてＳｉ−Ｏ結合の加水分解によりＳｉ（ＯＨ）４（ケイ酸）を放出することができ、［１６］それは害を与えずに腎臓を通って尿中で排泄されることができる。［１７］本試験は、ｐＳｉ表面のＰＥＧによる表面修飾がどのように分解速度論に影響を及ぼし得るかという疑問に取り組んだ。ＡＰＴＥＳ粒子は均一な表面分解の対象であり、浸食は粒子および細孔の表面全体を通して均一に起こる。ＰＥＧ化Ｓｉ粒子の場合では、得られた分解プロフィールは、表面領域に加えての不均一な浸食として定義することができ、粒子の幾何学および形態は粒子表面を覆うポリマー鎖の長さによっても定義される。この場合におけるＰＥＧ化は、溶質のその粒子のＳｉ母材中への浸透を制御する因子であり得る。
【００８９】
外来の物質の体内への投与の後に起こる事象は急性または慢性の炎症を引き起こす可能性があり、その最後の１つはマクロファージの存在および炎症性サイトカイン類の放出により特性付けることができる。注射可能な生体材料は、免疫原性および炎症性の応答が無い点で生体適合性であることが期待される。ケイ素は結合組織、特に軟骨および骨形成に関与する体内の必須の微量元素として認識されてきたが、［１９］結晶性二酸化ケイ素のいくつかの形はマクロファージにおける細胞毒性薬剤として知られている。［２０，２１］従って、様々な表面修飾を有するｐＳｉマイクロ粒子のヒト免疫細胞に対する作用を評価することは重要である。これを念頭において、そのシステムのヒト単球由来の分化した培養マクロファージとの生体適合性を評価した。データは、試験したシステムがＴＨＰ−１マクロファージにおいて４８時間の期間を経て炎症誘発性サイトカインＩＬ−６およびＩＬ−８の放出を誘導しなかったことを明確に示している（図７（Ａ）〜（Ｃ））。一方、その細胞を陽性対照であるザイモサン粒子と共に培養した場合、非常に顕著なサイトカイン類の放出の増大が観察された。マクロファージ上の食作用受容体はザイモサンに結合し、粒子の抱き込みおよびサイトカイン類の放出を刺激する。この薬剤がマクロファージにおいてｔｏｌｌ様受容体ＴＬＲ２およびＴＬＲ６を通して炎症性シグナルを誘導することは周知である。
【００９０】
メソ多孔性ケイ素構造の分解および放出速度論の優れた対照は、多段階および多機能送達システムの開発において根本的に重要である可能性がある。ｐＳｉマイクロキャリヤーは全身的に投与することができ、異なる性質のペイロード（ｐａｙｌｏａｄ）（療法剤、造影剤）を送達するために用いることができる。ｐＳｉ構造の細孔および表面化学は、製作過程の間およびその後に制御することができる。様々なバックボーンの長さを有するＰＥＧ類の、多孔を持たせた（ｐｏｒｏｓｉｆｉｅｄ）ケイ素マイクロ粒子へのコンジュゲーションにより、大きい孔径を有する材料の分解速度論を細かく調整することが可能であることが分かった。ＰＥＧ３４００および５０００に関してほとんど劇的な効果が観察され、それはそのシステムの分解を３日よりも長い期間にわたって抑制した。これらのデータは、ＰＥＧ化によりメソ多孔性ケイ素マイクロ粒子および仕掛けの分解を制御できる可能性を示しており、重要な臨床的意味を有する。
【００９１】
実験
多孔性ケイ素粒子の製作、表面修飾および特性付け
メソ多孔性ケイ素マイクロ粒子は、オースティンのテキサス大学のマイクロエレクトロニクス研究センターにおいて、以前に記述されたように［６］フォトリソグラフィーおよび電気化学エッチングにより製作された。大きい細孔（ＬＰ、３０〜４０ｎｍの細孔）のケイ素粒子を、フッ化水素酸（４９％ＨＦ）およびエタノールの混合物（３：７ ｖ／ｖ）中で、８０ｍＡ ｃｍ−２の電流密度の２５秒間の適用により形成した。高多孔性層を、３２０ｍＡ ｃｍ−２の電流密度の６秒間の適用により形成した。小さい細孔（ＳＰ、１０ｎｍ）のケイ素粒子の製作に関して、ＨＦの溶液およびエタノールを１：１（ｖ／ｖ）の比率で用い、６ｍＡ ｃｍ−２の電流密度を１．７５分間適用した。窒化物層をＨＦにより除去した後、粒子をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中で１分間の超音波により放出させた。
【００９２】
ＩＰＡ中のケイ素微粒子をガラスビーカー中で加熱する（８０〜９０℃）ことにより乾燥させ、次いでピラニア溶液（１：２ Ｈ２Ｏ２：濃Ｈ２ＳＯ４（ｖ／ｖ））中で１００〜１１０℃で２時間酸化し、断続的に超音波処理して凝集塊を分散させ、ＤＩ水中で洗浄し、さらなる使用までＤＩ水中で４℃で保管した。３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＡＰＴＥＳ，Ｓｉｇｍａ）による修飾の前に。次いでその粒子をＤＩ水、続いてＩＰＡで洗浄し、ＡＰＴＥＳを含むＩＰＡ（０．５％ ｖ／ｖ）中で室温で４５分間懸濁し、ＩＰＡで５回洗浄し、ＩＰＡ中で４℃で保管した。
【００９３】
ＡＰＴＥＳ修飾された大きい細孔の粒子を、４００〜５００μｌのアセトニトリル中で１０ｍＭ ｍＰＥＧ−ＳＣＭまたはＮＨＳ−ｍ−ｄＰＥＧと１．５時間反応させた。ＰＥＧ上のスクシンイミジルエステルはＡＰＴＥＳ粒子の表面上に露出しているアミノ基と反応してＰＥＧの粒子への安定な化学結合を与える。次いでその粒子を脱イオン水中で（遠心分離により）４〜６回洗浄してあらゆる未反応のＰＥＧを除去した。その粒子を脱イオン水またはＩＰＡ中で４℃においてさらなる使用まで保管した。
【００９４】
体積粒径、大きさの分布および計数は、Ｚ２ Ｃｏｕｌｔｅｒ（登録商標）粒子計数器および大きさ分析器（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、米国カリフォルニア州フラートン）を用いて得られた。分析の前に、試料を平衡電解質溶液（ＩＳＯＴＯＮ（登録商標）ＩＩ希釈液、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、米国カリフォルニア州フラートン）中で分散させ、５秒間超音波処理して均一な分散を確実にした。
【００９５】
ケイ素粒子のゼータ電位は、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ ｎａｎｏ ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．、米国マサチューセッツ州サウスボロ）を用いて分析した。分析のため、安定なゼータ値の評価を得るために少なくとも２×１０５個の粒子を含む２μＬの粒子懸濁液を、リン酸緩衝液（ＰＢ、１．４ｍＬ、ｐＨ７．３）で満たされた（ｆｉｌｅｄ ｗｉｔｈ）試料セルカウンター（ｃｏｕｎｔｅｒｉｎｇ）の中に注入した。セルを２分間超音波処理し、次いで電極−プローブをセルの中に置いた。測定は室温（２３℃）で３通りで行った。
【００９６】
模擬の生理的条件での分解試験
分解速度論を評価するため、１０７個の粒子をＰＢＳ（１．５ｍＬ、ｐＨ７．２）または１００％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）に添加した。試料（ｎ＝３）を適切な時点が経過するまで３７℃で保温し、ロータリーシェーカーを用いて絶えず混合した。部分量（８５μＬ）をそのチューブから取り出し：７５μＬを遠心濾過し（ｆｉｌｔｅｒ−ｓｐｕｎ）（０．４５μｍフィルター）、分解媒体から分解しなかった粒子を分離し、得られた液体を後の誘導結合プラズマ原子発光分光計（ＩＣＰ−ＡＥＳ）による総ケイ素の分析のために４℃で保管した。残った１０μＬを脱イオン（ＤＩ）水で大規模に（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙ）洗浄して塩類を除去し、格子上に置き、乾燥機中で乾燥させ、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により粒子の形態に関してさらに分析した。粒子の表面にコンジュゲートした蛍光ＰＥＧの場合、その試料（１５０μＬ）を４５００ｒｐｍ×２０分間で遠心沈殿させ、その上清を９６ウェルプレート中に集め、粒子から放出された蛍光体の量に関して蛍光定量法により、およびＳｉ含有量に関してＩＣＰ−ＡＥＳにより分析した。分解プロセスの間に粒子から放出されたケイ素含有量を、Ｖａｒｉａｎ Ｖｉｓｔａ−Ｐｒｏ ＩＣＰ−ＡＥＳを用いて測定した。Ｓｉは２５０．６９、２５１．４３、２５１．６１および２８８．１５８ｎｍにおいて検出された。それぞれのグループの１ｗ試料（１ｗｓａｍｐｌｅ）（１００％）の前に内部対照（イッテリウム、１ｐｐｍ）を含む較正運転を行い、粒子を１Ｎ ＮａＯＨ中で３７℃において４時間溶解させた。さらに、全ての結果を媒体に放出されたケイ酸の％として表した。粒子の構造および形態を調べるためにＳＥＭを適用した。試料をＣｒＣ−１５０スパッタリングシステム（Ｔｏｒｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ニューヨーク州ニューウィンザー）を用いて１０ｎｍにおいて金で２分間スパッタコートし、ＦＥＩ Ｑｕａｎｔａ ４００電界放射型走査電子顕微鏡（ＦＥＩ Ｃｏｍｐａｎｙ、オレゴン州ヒルズボロ）の下で、２０ｋＶの加速電圧、０．４５Ｔｏｒｒのチャンバー圧、およびスポットサイズ５．０で観察した。
【００９７】
ＦＩＴＣ−ＰＥＧ（ＭＷ ３４００）にコンジュゲートした粒子の蛍光を、ＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて評価した。対数側方散乱（ＳＳＣ）対対数前方散乱（ＦＳＣ）を定める二変数ドットプロットを用いて、未標識のケイ素粒子（直径３μｍ、高さ１．５μｍ）の大きさおよび形状を評価し、分析から非特異的事象を排除した。多角形領域（Ｒ１）は、未分解の粒子に関する関心（ｉｎｔｅｒｅｓｔ）の主な集団の中心の周囲の電子ゲートとして定義され、それは血球計数器のシグナル対ノイズ比の限界に近すぎる事象を排除した。試料のそれぞれにおいて同定されたピークを対応する蛍光ヒストグラムで分析し、幾何平均値を記録した。粒子の検出に関して、用いた検出器はＦＳＣ Ｅ−１およびＳＳＣであり、電圧の設定は４７４ボルト（Ｖ）であった。蛍光検出器ＦＬ１は８００Ｖで設定し、緑色蛍光をＦＬ１で、５３０／３０ｎｍ帯域通過フィルターを用いて検出した。それぞれの分析に関して、５０，０００〜２００，０００のゲートで制御された（ｇａｔｅｄ）事象を集めた。機器の較正は、データの獲得のためのそれぞれの一連の実験の前、間、および後にＢＤ Ｃａｌｉｂｒｉｔｅ（商標）ビーズ（大きさ３．５μｍ）を用いて実行した。
【００９８】
蛍光強度分析の分析のため、試料を９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃｌｏｎ、デンマーク）上に置き、粒子表面から放出されたＦＩＴＣ−ＰＥＧの量をＢＭＧ ＦｌｕｏＳＴＡＲマイクロプレート可変波長蛍光分光光度計（Ｇａｌａｘｙ、励起４８８ｎｍ、発光５２３ｎｍ）を用いて３通りで決定した。
【００９９】
観察された実験結果に基づき、数学的モデルを同定し、それを用いて、粒子の分解へのＰＥＧ化の作用に関わる基礎となる物理的および化学的プロセスへのさらなる洞察を得た。
【０１００】
ＰＥＧ化粒子とヒトマクロファージのインビトロでの生体適合性の評価
ＴＨＰ−１単球細胞株は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）（バージニア州マナッサス）から得た。細胞を熱非働化ＦＣＳ（１０％ ｗ／ｖ）、グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を含むＲＰＭＩ１６４０中で０．４〜２×１０６細胞／ｍＬで培養し、３７℃で５％ＣＯ２の下で維持した。全ての試薬および培地はＡＴＣＣおよびＧｉｂｃｏ ＢＲＬ（メリーランド州ゲーサーズバーグ）から購入した。ＴＨＰ−１細胞（０．２×１０６細胞／ウェル）を、１ｍＬ培地／ウェルを含む２４ウェルプレート中で、ホルボールエステル（８０ｎｇ、ＰＭＡ、Ｓｉｇｍａ 米国）を用いて７２時間かけてマクロファージに分化させた。ＰＭＡのストック溶液は、ＰＭＡを無菌のジメチルスルホキシド（Ｓｉｇｍａ）中で溶解させることにより調製した。そのストック溶液を−２０℃で凍結させて保管した。使用の直前に、そのＰＭＡストック溶液をＲＰＭＩ培地中で希釈した。ＰＭＡのＴＨＰ−１細胞に関する分化誘導用量は、予備的な用量反応実験で決定した（データは示していない）。ＴＨＰ−１細胞の分化に関する基準は細胞接着、細胞形態の変化、および細胞表面マーカーの発現プロフィールの変化であった。７２時間の培養の後、細胞を培地で２回洗浄し、粒子と共に保温した（粒子５個／細胞）。上清を集めてサイトカイン分析まで−７０℃で保管した。
【０１０１】
炎症誘発性サイトカイン類であるインターロイキン−６（ＩＬ−６）およびインターロイキン−８（ＩＬ−８）を、市販のＥＬＩＳＡキット（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて分析した。
【０１０２】
参考文献：
【０１０３】
【化２】
【０１０４】
【化３】
【０１０５】
上文は特定の好ましい態様に関するが、本発明がそのように限定されるわけではないことは理解されるであろう。当業者には、開示された態様に様々な修正がなされてよく、その修正は本発明の範囲内であることが意図されていることが思い当たるであろう。
【０１０６】
この明細書において引用されている刊行物、特許出願および特許の全てを本明細書にそのまま援用する。
【技術分野】
【０００１】
連邦政府により資金助成された研究に関する記載
本発明の基礎をなすいくつかの研究は、助成金番号ＳＡ２３−０６−０１７の下でＮＡＳＡからの、ならびに助成金番号Ｗ８１ＸＷＨ−０４−２−００３５およびＷ８１ＸＷＨ−０７−２−０１０１の下で国防総省からの政府資金により援助された。米国政府はこの発明において一定の権利を有することができる。
【０００２】
分野
本開示は概して有効薬剤、例えば療法または造影剤の送達のための生分解性構造に関し、特に、有効薬剤の送達のための生分解性多孔性構造、例えば生分解性多孔性ケイ素構造ならびにそのような構造を作る、および用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
多孔性ケイ素（ｐＳｉ）は１９５０年代半ばにベル研究所においてＵｈｌｉｒにより発見され、［１］（上付き引用に対する説明は“参考文献”の節にある）現在生物医学研究の様々な分野において、生体分子のスクリーニング、［２］光学バイオセンシング（ｏｐｔｉｃａｌ ｂｉｏｓｅｎｓｉｎｇ）、［３，４］注入可能なキャリヤーによる薬物送達［５，６］および植え込み可能な仕掛け（ｄｅｖｉｃｅ）［７］、ならびに向上した生物学的利用能を有する経口投与される薬物［８］を含む多様な適用で用いられている。既にいくつかのＦＤＡに認可されて市場に出されているｐＳｉ技術に基づく製品が存在し、それは眼科学においてそれらの適所を見出しており［９］、放射性３２ＰでドープしたｐＳｉに基づく他の製品が、手術不能肝癌の可能性のある新規の小線源療法処置として現在臨床試験にある［１０］。
【０００４】
多孔性の物体、例えば多孔性ケイ素の物体が薬物送達の適用において用いられる場合、有効薬剤、例えば療法および／または造影剤はその多孔性の物体の小孔内に捕えられることができる。次いで、時間の経過に伴う多孔性物質の分解により、捕えられた有効薬剤の放出を達成することができる。
【０００５】
多孔性の物体、例えば多孔性ケイ素構造は、それらの細孔の内部により小さい粒子（“第２段階粒子）を含むことができるより大きい粒子（“第１段階”粒子）としての多段階薬物送達システムにおける使用に関しても提案された。［６］
典型的な多孔性ケイ素薬物送達構造において、多孔性物質の生分解速度論は主にその多孔性特性、例えば孔径および／または多孔度に依存し［１１−１３］、従ってそれはその構造の装填容量と結びついている。
【０００６】
装填容量および生分解速度論が結びついていない多孔性薬物送達システム、すなわち装填容量および生分解速度論を互いに切り離して制御することができるシステムを開発する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００７】
１態様に従って、生分解性の物体は外側表面および前記の外側表面上に配置されたポリマー鎖を有する多孔性の本体を含み、ここでその物体の生分解速度論はその多孔性の本体における孔径およびそのポリマー鎖の分子量により決定される。
【０００８】
別の態様に従って、生分解性の物体を作る方法は以下を含む：Ａ）多孔性の本体および外側表面を有する物体を得る、ここで、生分解時間はｉ）その多孔性の本体の孔径により決定され、ｉｉ）望まれる生分解時間の値より小さい；ならびにＢ）その物体の生分解時間を、その物体の外側表面上にポリマー鎖を配置することにより望まれる生分解時間の値に改変する、ここで、その物体の改変された生分解時間は、その多孔性の本体の孔径およびそのポリマー鎖の分子量により決定される。
【０００９】
さらに別の態様に従って、送達方法は対象の体の中に多孔性の本体、外側表面および前記の外側表面の上に配置されたポリマー鎖を含む生分解性の物体を導入することを含み、ここでその物体の生分解速度論はその多孔性の本体における孔径およびそのポリマー鎖の分子量により決定される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、多孔性Ｓｉ粒子のＡＰＴＥＳおよびＰＥＧ分子による化学修飾を図式的に説明する。
【図２】図２（Ａ）〜（Ｂ）は、ＩＣＰ−ＡＥＳにより評価した大きい細孔のＰＥＧ化Ｓｉマイクロ粒子の分解速度論のグラフを示す。分解速度論のプロフィールは、分解媒体：（Ａ）ＰＢＳ ｐＨ７．２；（Ｂ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）に放出された総Ｓｉ含有量の百分率として表される。
【図３】図３（Ａ）〜（Ｃ） ＰＢＳ ｐＨ７．２中での分解プロセスの間のＳｉ粒子のＳＥＭ画像。示されている系：Ａ）ＡＰＴＥＳ粒子；Ｂ）ＰＥＧ８６１で修飾した粒子；Ｃ）ＰＥＧ５０００で修飾した粒子。時点：２、８、１８および４８時間。
【図４】図４（Ａ）〜（Ｂ）は、分解媒体：（Ａ）ＰＢＳ；（Ｂ）ＦＢＳ中で蛍光定量法により追跡した、粒子表面からの蛍光ＰＥＧ対低ＭＷプローブの浸食（ｅｒｏｓｉｏｎ）のグラフを示す。
【図５】図５（Ａ）〜（Ｂ）は、Ｊ７４４マクロファージによるＰＥＧ化（５０００Ｄ）および非ＰＥＧ化酸化多孔性ケイ素粒子の内在化のＳＥＭ画像を示す。
【図６】図６（Ａ）〜（Ｂ）は、ＰＥＧ化および非ＰＥＧ化粒子と共に保温した後のＨＵＶＥＣ細胞による炎症誘発性サイトカイン（Ａ）ＩＬ−６および（Ｂ）ＩＬ−８の放出を示す。
【図７】図７（Ａ）〜（Ｃ）は、ＴＨＰ−１単球のマクロファージへの分化に対するＰＭＡ濃度の影響を示す（図７Ａ）。様々な表面修飾を有する多孔性Ｓｉ粒子と共に保温した後の、分化したＴＨＰ−１細胞による炎症誘発性サイトカインＩＬ−６（図７Ｂ）およびＩＬ−８（図７Ｃ）の放出。
【図８】図８（Ａ）〜（Ｂ）は、大きい（３０〜４０ｎｍ）、および小さい（１０ｎｍ）細孔を有する多孔性ケイ素粒子のＰＢＳ、ｐＨ７．２中での時間の経過に伴う分解に関する：（Ａ）粒子分解のＳＥＭ画像および（Ｂ）ＩＣＰデータ。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
関連出願
下記の研究論文および特許文書は本発明を理解するために有用である可能性があり、それらを全て本明細書にそのまま援用する：
１） ２００７年１０月２５日に公開された、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ２００７／１２０２４８；
２） ２００８年４月１０日に公開された、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ２００８／０４１９７０；
３） ２００８年２月２１日に公開された、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ２００８／０２１９０８；
４） ２００８年５月１日に公開された、米国特許出願公開番号２００８／０１０２０３０；
５） ２００３年６月１９日に公開された、米国特許出願公開番号２００３／０１１４３６６；
６） ２００８年８月２８日に公開された、米国特許出願公開番号２００８／０２０６３４４；
７） ２００８年１１月１３日に公開された、米国特許出願公開番号２００８／０２８０１４０；
８） ２００８年１２月２３日に出願された、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１４００１；
９） Tasciotti E. et al, 2008 Nature Nanotechnology 3, 151 - 157。
【００１２】
定義
別途明記しない限り、”ａ”または”ａｎ”は１以上を意味する。
”マイクロ粒子”は、１ミクロンから１０００ミクロンまで、または１ミクロンから１００ミクロンまでの最大特徴寸法を有する粒子を意味する。”ナノ粒子”は、１ミクロン未満の最大特徴寸法を有する粒子を意味する。
【００１３】
”ナノ多孔性（Ｎａｎｏｐｏｒｏｕｓ）”または”ナノポア（ｎａｎｏｐｏｒｅｓ）”は、１ミクロン未満の平均寸法を有する細孔を指す。
”生分解性物質”は、生理的媒体、例えばＰＢＳまたは血清中で溶解または分解することができる物質を指す。
【００１４】
”生体適合性”は、それが生きた細胞にさらされた際に細胞内で望ましくない作用、例えば細胞の生命周期の変化；炎症誘発性サイトカインの放出；細胞の増殖速度の変化および細胞毒性作用を引き起こすことなく細胞の適切な細胞活動を維持するであろう物質を指す。
【００１５】
ＡＰＴＥＳは３−アミノプロピルトリエトキシシランを表す。
ＰＥＧはポリエチレングリコールを指す。
ＩＣＰ−ＡＥＳは誘導結合プラズマ−原子発光分光法を表す。
【００１６】
ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水を表す。
ＦＢＳはウシ胎児血清を表す。
ＳＥＭは走査型電子顕微鏡を表す。
【００１７】
ＨＵＶＥＣはヒト臍帯静脈内皮細胞を表す。
ＰＭＡはホルボールミリステートアセテートを表す。
ＭＷは分子量を表す。
【００１８】
生分解速度論は、生分解プロセスの時間経過を指す。生分解性の物体の生分解速度論は、その中でその生分解プロセスが起こる個々の生理的媒体に依存し得る。異なる物体に関する生分解速度論の間の比較は、同じ生理的媒体に関してなされるべきである。
【００１９】
生分解速度論は、生分解速度論プロフィールとして図表で表すことができる。
生分解時間は、生分解性の物体が個々の生理的媒体中で完全に分解するのに必要な時間を指す。
【００２０】
装填容量または装填効率は、多孔性の物体の細孔中に含まれることができる装填物の量を指す。
生理的条件は、標準状態にある哺乳類の体、例えば人体中の血漿の条件に近い条件、例えば温度、モル浸透圧濃度、ｐＨおよび動きを表す。
【００２１】
開示
本発明者らは、多孔性の生分解性の物体、例えば多孔性インプラントまたは多孔性粒子の表面修飾はその物体の生分解速度論を制御するために用いることができることを発見した。従って、その物体の生分解速度論をその物体の多孔性特性、すなわち多孔度および／または孔径から、従ってその物体の装填容量から切り離すことができる。言い換えると、その物体の装填容量を実質的に変化させること無くその物体の生分解速度論を改変することができる。
【００２２】
表面修飾は、その物体の外側表面の修飾を指す可能性がある。表面修飾は、生分解性の多孔性の物体の外側表面上にポリマー鎖、例えば親水性ポリマー鎖を配置することにより実施することができる。
【００２３】
従って、１態様は生分解性の多孔性の物体、例えば多孔性インプラントまたは多孔性粒子であることができ、それはその多孔性特性により決定される生分解速度論とは異なる生分解速度論を有することができる。
【００２４】
生分解性の多孔性の物体は、外側表面およびその外側表面上に配置されたポリマー鎖、好ましくは親水性ポリマー鎖を有する多孔性の本体を含むことができる。その物体は、その生分解速度論が事実上その多孔性の本体の孔径（または多孔度）およびその物体上に配置されたポリマー鎖の分子量により決定されるようなものであることができる。言い換えると、そのポリマー鎖の分子量は、その配置されたポリマー鎖が、配置されたポリマー鎖を持たない、他の点では類似した多孔性の物体の生分解速度論と比較してその物体の生分解速度論を改変するようなものである。
【００２５】
別の態様は、望ましい生分解速度論または時間を有する生分解性の物体を作る方法であることができる。その方法は、望まれる生分解時間または速度論を選択する；それの多孔性特性、すなわちそれの孔径および／または多孔度により決定されるそれの生分解時間（この分解時間は望まれる生分解時間よりも短い）を有する最初の多孔性の物体を得る；およびその物体の外側表面上にポリマー鎖を配置し、それにより物体の生分解時間を望まれる値に改変することを含むことができる。その改変された生分解時間は、事実上その多孔性の本体の多孔性特性、すなわち孔径および／または多孔度および配置されたポリマー鎖の分子量の組み合わせにより決定されることができる。
【００２６】
改変された生分解速度論
表面修飾、例えばポリマー鎖の堆積は、その生分解性の多孔性の物体の生分解を妨げる、すなわちその物体の生分解時間を表面修飾無しの他の点では類似した生分解性の多孔性の物体と比較して増大させることができる。例えば、５から２００ｎｍまで、または５から１５０ｎｍまで、または５から１２０ｎｍまで、または１０から１００ｎｍまで、または１０から８０ｎｍまで、または２０から７０ｎｍまで、または２５から６０ｎｍまで、または３０ｎｍから５０ｎｍまで、またはこれらの範囲内のあらゆる整数の平均孔径を有する多孔性ケイ素の物体に関して、生理的条件における生分解時間は少なくとも２４時間、または少なくとも３６時間、または少なくとも４８時間、または少なくとも６０時間、または少なくとも７２時間、または少なくとも８４時間、または少なくとも９６時間、または少なくとも１０８時間、または少なくとも１２０時間、または少なくとも１３２時間、または少なくとも１４４時間、または少なくとも１５６時間、または少なくとも１６８時間、または少なくとも１８０時間、または少なくとも１９２時間であることができる。
【００２７】
表面修飾、例えばポリマー鎖の堆積は不均一な生分解プロフィールをもたらすことができ、それは分解した物質が第１期間の間に、分解した物質が第２期間の間に放出される速度とは異なる速度で放出されるような第１期間および第２期間を含むことができる。その不均一なプロフィールは、異なる放出速度を有する２個より多くの期間を含むことができる。ある場合において、その不均一なプロフィールはａ）その生分解性の物体が生理的媒体中に導入された際に始まり、その間に分解が起こらない、または実質的に分解が起こらないような第１期間；ｂ）その間にその物体の実質的な分解が起こる第２期間を含むことができる。一部の態様において、分解が起こらない、または実質的に分解が起こらないその第１期間は、５から２００ｎｍまで、または５から１５０ｎｍまで、または５から１２０ｎｍまで、または１０から１００ｎｍまで、または１０から８０ｎｍまで、または２０から７０ｎｍまで、または２５から６０ｎｍまで、または３０ｎｍから５０ｎｍまで、またはこれらの範囲内のあらゆる整数の平均孔径を有する多孔性ケイ素の物体に関して、生理的条件において、少なくとも６時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも１５時間、または少なくとも１８時間であることができる。
【００２８】
ポリマー鎖
生分解性の多孔性の物体の外側表面上に配置されたポリマー鎖は、好ましくは親水性ポリマー鎖、例えばポリエチレングリコール類（ＰＥＧ類）または合成グリコカリックス（ｇｌｙｃｏｃａｌｉｘ）鎖である。先行技術において、ＰＥＧ類は主に古典的な薬物送達システム、すなわち非多孔性システムにおいて、および医薬剤形において、細網内皮系（ＲＥＳ）の取込みを避けるために、従って生体内分布および循環時間を制御するために用いられる。［１３］ＰＥＧ類はＦＤＡにより食品、化粧品ならびに注射用、局所用、直腸内、および経鼻配合物を含む医薬における使用に関して認可されている。ＰＥＧ分子はほとんど毒性を示さず、代謝されること無く、３０ｋＤａ未満のＰＥＧ類に関しては腎臓、またはより長いＰＥＧ類に関しては便中でのどちらかにより体から排除される。
【００２９】
より重い分子量のポリマー鎖は、多孔性の生分解性物質の生分解に、より低い分子量よりも強く影響を与えることができる。その配置された鎖がそれに関してその生分解性の多孔性の物体の生分解速度論を有効に改変し始めるポリマー鎖の分子量の個々の値は、その多孔性の物体の孔径を含むいくつかの要素に依存する可能性がある。例えば、２５から６０ｎｍの範囲の平均孔径を有する多孔性ケイ素の物体に関して、その物体上に配置された場合に生分解速度論を改変することができるポリマー鎖は、４００より小さくない、または８００より小さくない、または８００から３０，０００まで、または８００から２０，０００まで、または８００から１０，０００まで、または８００から７０００まで、または１０００から６０００まで、または２０００から６０００まで、または３０００から６０００まで、またはこれらの範囲の間のあらゆる整数の分子量を有する。
【００３０】
ポリマー鎖は生分解性の多孔性の物体の外側表面に共有結合させることができる。その物体の表面物質が、多孔性ケイ素の生分解性の物体の場合の酸化ケイ素のように酸化物を含む場合、そのポリマー鎖はシラン化学を用いて結合させることができる。例えば、まずアミノシラン、例えば３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＡＰＴＥＳ）を外側表面上に配置することができ、次いでスクシンイミジル−エステル（ＳＣＭ）で終結するポリマー鎖をそのアミノシランのアミノ基に結合させることができる。ポリマー鎖の共有結合のためにＳＣＭ−アミン以外のカップリング化学を用いることもできる。
【００３１】
標的化部分（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｍｏｉｅｔｉｅｓ）
その多孔性の物体が多孔性粒子である場合、その外側表面は１個以上の標的化部分、例えばデンドリマー、抗体、アプタマー（それはチオアプタマーであることができる）、結合基、例えばＥ−セレクチンもしくはＰ−セレクチン、または生体分子、例えばＲＧＤペプチドを含むことができる。その標的化部分は、その粒子を対象の体内の特定の部位に向ける、および／または局在させるために用いることができる。その標的化される部位は脈管構造部位であることができる。一部の態様において、その脈管構造部位は腫瘍の脈管構造、例えば血管新生の脈管構造、組み込まれた（ｃｏｏｐｔｅｄ）脈管構造または再正常化された脈管構造であることができる。
【００３２】
標的化の選択性は、その粒子の表面の化学的部分を変更することにより調整することができる。例えば、組み込まれた脈管構造は、アンジオポエチン２に対する抗体を用いて特異的に認識することができ；血管新生の脈管構造は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ＦＧＦｂ）またはαｖβ３インテグリンのような内皮マーカーに対する抗体を使用して認識することができ、一方、再正常化された脈管構造は、癌胎児抗原関連細胞接着分子１（ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｉｏｎｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ−ｒｅｌａｔｅｄ ｖｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ １）（ＣＥＡＣＡＭ１）、エンドセリン−Ｂ受容体（ＥＴ−Ｂ）、血管内皮成長因子阻害剤グラビン（ｇｒａｖｉｎ）／ＡＫＡＰ１２、プロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＣに関する足場形成（ｓｃａｌｌｏｆｌｄｏｉｎｇ）タンパク質を用いて認識することができる；例えばRobert S. Korbel “抗血管新生療法：癌に関する普遍的な化学増感戦略？”, Science ２００６年５月２６日, vol 312, no. 5777, 1171-1175を参照。
【００３３】
一部の態様において、その標的化部分はその粒子の表面に共有結合的に、または非共有結合的に直接結合させることができる。さらに、一部の態様において、その標的化部分はその粒子の外側表面上に配置されたポリマー鎖に共有結合的に、または非共有結合的に結合させることができる。
【００３４】
多孔性の物体
多孔性の物体は多孔性インプラントまたは多孔性粒子であることができる。
多孔性インプラントは様々な形状および大きさを有することができる。多孔性インプラントの寸法は特に限定されておらず、適用に依存する。一部の態様において、多孔性インプラントは０．１ｍｍより小さくない、または０．２ｍｍより小さくない、０．２ｍｍより小さくない、または０．３ｍｍより小さくない、または０．５ｍｍより小さくない、または１．０ｍｍより小さくない、または２ｍｍより小さくない、または５ｍｍより小さくない、または１０ｍｍより小さくない、または２０ｍｍより小さくない最小寸法を有することができる。一部の態様において、多孔性インプラントは０．１ｍｍより小さくない、または０．２ｍｍより小さくない、０．２ｍｍより小さくない、または０．３ｍｍより小さくない、または０．５ｍｍより小さくない、または１．０ｍｍより小さくない、または２ｍｍより小さくない、または５ｍｍより小さくない、または１０ｍｍより小さくない、または２０ｍｍより小さくない少なくとも２つの寸法を有することができる。多孔性ケイ素のインプラントは例えばＷＯ９９／５３８９８において開示されており、それをそのまま本明細書に援用する。
【００３５】
多孔性粒子も様々な形状および大きさを有することができる。多孔性粒子の寸法は特に限定されておらず、適用に依存する。例えば、脈管内投与に関して、その粒子の最大特徴寸法は、ヒトに関しては約４〜５ミクロンである対象中の最も小さい毛細血管の半径よりも小さいことが可能である。一部の態様において、多孔性粒子の最大特徴寸法は約１００ミクロンよりも小さくてよく、または約５０ミクロンよりも小さくてよく、または約２０ミクロンよりも小さくてよく、または約１０ミクロンよりも小さくてよく、または約５ミクロンよりも小さくてよく、または約４ミクロンよりも小さくてよく、または約３ミクロンよりも小さくてよく、または約２ミクロンよりも小さくてよく、または約１ミクロンよりも小さくてよい。さらに、一部の態様において、多孔性粒子の最大特徴寸法は１００ｎｍから３ミクロンまで、または２００ｎｍから３ミクロンまで、または５００ｎｍから３ミクロンまで、または７００ｎｍから２ミクロンまでであってよい。
【００３６】
さらに、一部の態様において、多孔性粒子の最大特徴寸法は約２ミクロンよりも大きくてよく、または約５ミクロンよりも大きくてよく、または約１０ミクロンよりも大きくてよい。
【００３７】
多孔性粒子の形状は特に限定されていない。一部の態様において、その粒子は球形粒子であることができる。さらに、一部の態様において、その粒子は非球形粒子であることができる。一部の態様において、その粒子は対称的な形状を有していることができる。さらに、一部の態様において、その粒子は非対称な形状を有していることができる。
【００３８】
一部の態様において、その粒子は、その粒子と標的部位の表面、例えば炎症を起こした脈管構造の内皮表面の間の接触を促進するように形作られた、選択された非球形の形状を有していることができる。適切な形状の例には偏球、円盤、または円柱が含まれるが、それらに限定されない。一部の態様において、その粒子は、それの外側表面の一部のみがその粒子と標的部位の表面、例えば内皮表面の間の接触を促進するように形作られた形状を定め、一方で外側表面の残りの部分はそれを定めないようなものであることができる。例えば、その粒子は切り詰められた偏球形粒子であることができる。
【００３９】
その粒子と標的部位の表面の間の接触を促進することができる粒子の寸法および形状は、米国特許出願公開番号２００８／０２０６３４４および２００８年７月２９日に出願された米国出願番号１２／１８１，７５９において開示されている方法を用いて評価することができる。
【００４０】
多孔性物質
多孔性の物体、例えばインプラントまたは粒子は、多孔性物質を含む。多くの態様において、その多孔性物質はポリマーではない多孔性物質、例えば多孔性酸化物物質または多孔性のエッチングされた物質であることができる。多孔性酸化物物質の例には、多孔性酸化ケイ素、多孔性酸化アルミニウム、多孔性酸化チタンおよび多孔性酸化鉄が含まれるが、それらに限定されない。用語“多孔性のエッチングされた物質”は、細孔が湿式エッチングの技法、例えば電気化学エッチングにより導入された物質を指す。多孔性のエッチングされた物質の例には、多孔性半導体物質、例えば多孔性ケイ素、多孔性ゲルマニウム、多孔性ＧａＡ類、多孔性ＩｎＰ、多孔性ＳｉＣ、多孔性ＳｉｘＧｅ１−ｘ、多孔性ＧａＰ、多孔性ＧａＮが含まれる。多孔性のエッチングされた粒子を作る方法は、例えば米国特許出願公開番号２００８／０２８０１４０において開示されている。
【００４１】
多くの態様において、その多孔性の物体はナノ多孔性の物体であることができる。
一部の態様において、その多孔性の物体の平均孔径は、約１ｎｍから約１ミクロンまで、または約１ｎｍから約８００ｎｍまで、または約１ｎｍから約５００ｎｍまで、または約１ｎｍから約３００ｎｍまで、または約１ｎｍから約２００ｎｍまで、または約２ｎｍから約１００ｎｍまで、またはこれらの範囲内のあらゆる整数であってよい。
【００４２】
一部の態様において、その多孔性の物体の平均孔径は、１ミクロンより大きくない、または８００ｎｍより大きくない、または５００ｎｍより大きい、または３００ｎｍより大きい、または２００ｎｍより大きくない、または１００ｎｍより大きくない、または８０ｎｍより大きくない、または５０ｎｍより大きくないことが可能である。
【００４３】
一部の態様において、その多孔性の物体の平均孔径は、約５から２００ｎｍまで、または５から１５０ｎｍまで、または５から１２０ｎｍまで、または１０から１００ｎｍまで、または１０から８０ｎｍまで、または２０から７０ｎｍまで、または２５から６０ｎｍまで、または３０ｎｍから５０ｎｍまで、またはこれらの範囲内のあらゆる整数の大きさであることができる。
【００４４】
一部の態様において、その多孔性粒子の平均孔径は、約３ｎｍから約１０ｎｍまで、または約３ｎｍから約１０ｎｍまで、または約３ｎｍから約７ｎｍまで、またはこれらの範囲内のあらゆる整数であることができる。
【００４５】
一般に、孔径はＮ２吸着／脱着および顕微鏡法、例えば走査電子顕微鏡法を含むいくつかの技法を用いて決定されてよい。
一部の態様において、その多孔性粒子の細孔は線状の細孔であってよい。さらに、一部の態様において、その多孔性粒子の細孔はスポンジ様の細孔であってよい。
【００４６】
多孔性ケイ素粒子およびそれらの製作の方法は、例えばCohen 15 M. H. et al Biomedical Microdevices 5:3, 253-259, 2003；米国特許出願公開番号２００３／０１１４３６６；米国特許第６，１０７，１０２号および第６，３５５，２７０号；米国特許出願公開番号２００８／０２８０１４０；ＰＣＴ公開番号ＷＯ ２００８／０２１９０８；Foraker, A.B. et al. Pharma. Res. 20 (1), 110-116 (2003); Salonen, J. et al. Jour. Contr. Rel. 108, 362-374 (2005)において開示されている。多孔性酸化ケイ素粒子およびそれらの製作の方法は、例えばPaik J. A. et al. J. Mater. Res., Vol 17, Aug 2002, p. 2121において開示されている。
【００４７】
製作
多孔性の物体、例えば多孔性インプラントまたは多孔性粒子は、多くの技法を用いて調製されてよい。
【００４８】
例えば、一部の態様において、その多孔性の物体はトップダウン（ｔｏｐ−ｄｏｗｎ）で製作された物体、すなわちトップダウンのマイクロ製作またはナノ製作技法、例えばフォトリソグラフィー、電子ビームリソグラフィー、Ｘ線リソグラフィー、深紫外リソグラフィー、ナノインプリントリソグラフィーまたは浸漬ペンナノリソグラフィーを利用して製造された物体であってよい。その製作法は、寸法が均一、または実質的に同一である多孔性粒子のスケールアップ製造を可能とすることができる。
【００４９】
生体適合性
改変された生分解速度論を有する生分解性の多孔性の物体は、生体適合性であることができる。特に、その改変された生分解速度論を有する生分解性の多孔性の物体は、それらが生分解の間にＩＬ−６およびＩＬ−８のような炎症誘発性サイトカインの放出を誘導しないようなものであることができる。
【００５０】
装填
有効薬剤および／またはより小さい粒子を、米国特許出願番号ＵＳ２００８２８０１４０および２００３０１１４３６６において；ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００８０２１９０８２およびＷＯ９９／５３８９８において開示されている方法を含む多くの方法を用いてその生分解性の多孔性の物体の細孔の中に装填することができる。
【００５１】
適用
改変された生分解速度論を有する生分解性の多孔性の物体は、医薬、化粧、医学、獣医学、診断および研究の適用のために用いることができる。例えば、その生分解性の多孔性の物体は、対象の体内に導入された際に、有効薬剤、例えば療法剤および／または造影剤を送達するために用いることができ、それは例えば哺乳類、例えばヒトであることができる。従って、その生分解性の物体は、対象において疾患または病気を処置する、予防する、または監視するために用いることができる。個々の疾患／病気は個々の有効薬剤に依存することができる。疾患／病気の限定的で無い例には、癌および炎症、神経変性疾患、皮膚障害、心臓血管の病気、内分泌学的障害、妊娠、糖尿病、感染性の（例えば微生物、寄生生物、真菌による）疾患が含まれる。
【００５２】
一部の態様において、その有効薬剤は多孔性の本体の細孔の内部に含まれていることができる。例えば、その有効薬剤は特異的および／または非特異的相互作用によりその細孔の内部に捕えられた化学分子であることができる。
【００５３】
一部の態様において、その生分解性の多孔性の物体の細孔は、有効薬剤を含むことができるより小さい大きさの粒子を含むことができる。そのような場合、その生分解性の多孔性の物体は、例えば米国特許出願番号ＵＳ２００８２８０１４０において、およびＰＣＴ公開番号ＷＯ２００８０２１９０８において開示されているタイプのような多段階薬物送達システムの一部であることができる。
【００５４】
一部の態様において、その多孔性の物体の多孔性の本体は有効薬剤を含むことができる。例えば、その多孔性の物体の多孔性の本体は放射性物質で作られていることができる。そのような放射性の多孔性の物体は癌、例えば乳癌、前立腺癌、子宮頚癌、肝癌、リンパ腫、卵巣癌およびメラノーマの放射線療法処置のために用いることができる。放射性の多孔性の物体の１つの限定的で無い例は、放射性３２Ｐでドープした多孔性ケイ素であることができる。
【００５５】
有効薬剤
有効薬剤は療法剤、造影剤またはそれらの組み合わせであることができる。有効薬剤の選択は個々の適用に依存する。
【００５６】
療法剤
療法剤は、動物、例えば哺乳類またはヒトの標的部位において望まれる生物学的作用をもたらすことのできるあらゆる生理的に、または薬理学的に活性な物質であってよい。療法剤は、限定するわけでは無いが、ペプチド、タンパク質、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡおよびＤＮＡを含む核酸、ポリマーならびに小さい分子を含むあらゆる無機または有機化合物であってよく、そのいずれも特徴付けられていてよく、または特徴付けられていなくてよい。療法剤は様々な形、例えば未変化の分子、分子複合体、薬理学的に許容できる塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、亜硝酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、サリチル酸塩、および同様のものであってよい。酸性の療法剤に関して、金属、アミンまたは有機陽イオン、例えば第四級アンモニウムの塩を用いることができる。薬物の誘導体、例えば塩基、エステルおよびアミドを療法剤として用いることもできる。水に不溶性である療法剤は、その水溶性誘導体である形で、またはその塩基誘導体（ｂａｓｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）として用いることができ、それはいずれの場合でも、またはその送達により、酵素により変換されて、体のｐＨにより、もしくは他の代謝プロセスにより加水分解されて、その本来の療法上有効な形になる。
【００５７】
療法剤の例には、抗癌剤、例えば抗増殖剤、抗血管新生剤；抗マラリア剤；ＯＴＣ薬物、例えば下熱剤、麻酔薬、咳止め薬；抗感染剤；駆虫薬（ａｎｔｉｐａｒａｓｉｔｅｓ）、例えば抗マラリア剤、例えばジヒドロアルテミシン（Ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎ）；抗生物質、例えばペニシリン類、セファロスポリン類、マクロライド類、テトラサイクリン類、アミノグリコシド類、抗結核剤；抗真菌／抗カビ剤；遺伝分子、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド類、核酸類、オリゴヌクレオチド類、ＤＮＡ、ＲＮＡ；抗原虫剤；抗ウイルス剤、例えばアシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、抗ＨＩＶ剤、抗肝炎剤；抗炎症剤、例えばＮＳＡＩＤ類、ステロイド系薬剤、カンナビノイド類；抗アレルギー剤、例えば抗ヒスタミン薬、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ））；気管支拡張薬；ワクチンまたは免疫原性薬剤、例えば破傷風トキソイド、減量ジフテリアトキソイド、無細胞百日咳ワクチン、おたふくかぜ（ｍｕｍｓ）ワクチン、天然痘ワクチン、抗ＨＩＶワクチン、肝炎ワクチン、肺炎ワクチン、インフルエンザワクチン；局所麻酔薬を含む麻酔薬；解熱薬、例えばパラセタモール、イブプロフェン、ジクロフェナク、アスピリン；重篤な事象、例えば心臓血管の発作（ａｔｔａｃｋｓ）、発作（ｓｅｉｚｕｒｅｓ）、低血糖症の処置のための薬剤；制吐薬および抗嘔吐剤；免疫調節薬および免疫賦活薬；心臓血管用薬物、例えばベータ−遮断薬、アルファ−遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬；ペプチドおよびステロイドホルモン類、例えばインスリン、インスリン誘導体、インスリンデテミール、インスリン単量体、オキシトシン、ＬＨＲＨ、ＬＨＲＨ類似体、副腎皮質刺激ホルモン、ソマトロピン、ロイプロリド、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、エストロゲン類、テストステロン、副腎皮質ステロイド類、メゲストロール、プロゲステロン、性ホルモン類、成長ホルモン類、成長因子；ペプチドおよびタンパク質関連薬物、例えばアミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質；ビタミン類、例えばビタミンＡ、Ｂ群からのビタミン類、葉酸、Ｖｉｔ Ｃ、Ｖｉｔ Ｄ、Ｖｉｔ Ｅ、Ｖｉｔ Ｋ、ナイアシン、Ｖｉｔ Ｄの誘導体；自律神経系薬物；受精剤（ｆｅｒｔｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；抗うつ薬、例えばブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ベンゾジアゼピン類、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、３環系抗うつ薬、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、リチウム、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、セルトラリン、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）；禁煙のための薬剤、例えばブプロピオン、ニコチン；脂質低下剤、例えば３ ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼの阻害剤、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｒｏｖａｓｔａｔｉｎｌ）；ＣＮＳまたは脊髄のための薬剤、例えばベンゾジアゼピン類、ロラゼパム、ヒドロモルホン、ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）、アセトアミノフェン、４’−ヒドロキシアセトアニリド、バルビツレート類、麻酔薬；抗てんかん剤、例えばバルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ）およびその誘導体、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎ）；アンギオテンシン拮抗薬、例えばバルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）；抗精神病剤および抗統合失調症剤、例えばクエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）；パーキンソン症候群の処置のための薬剤、例えばＬ−ドーパおよびその誘導体、トリヘキシフェニジル；抗アルツハイマー病剤、例えばコリンエステラーゼ阻害剤、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、タクリン、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）拮抗薬；インスリン非依存性糖尿病の処置のための薬剤、例えばメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｅ）、勃起不全に対する薬剤、例えばシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、タダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）、パパベリン（ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ）、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）、ＰＧＥ１；プロスタグランジン類；膀胱機能不全に関する薬剤、例えばオキシブチニン、臭化プロパンテリン、トロスピウム、コハク酸ソリフェナシン；更年期症候群の処置のための薬剤、例えばエストロゲン類、非エストロゲン化合物、閉経後の女性におけるのぼせの処置のための薬剤；原発性または続発性性腺機能低下の処置のための薬剤、例えばテストステロン；サイトカイン類、例えばＴＮＦ、インターフェロン類、ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータ、インターロイキン類；ＣＮＳ刺激薬；筋弛緩薬；抗麻痺ガス剤；麻薬および拮抗薬、例えばオピエート類、オキシコドン；鎮痛剤、例えばオピエート類、エンドルフィン類、トラマドール、コデイン、ＮＳＡＩＤ類、ガバペンチン；催眠薬、例えばゾルピデム（Ｚｏｌｐｉｄｅｍ）、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、ラメルテオン（ｒａｍｅｌｔｅｏｎ）；ヒスタミン類および抗ヒスタミン薬；抗片頭痛薬、例えばイミプラミン、プロプラノロール、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）；診断用薬剤、例えばフェノールスルホンフタレイン、色素Ｔ−１８２４、生体染色色素（Ｖｉｔａｌ Ｄｙｅｓ）、フェロシアン化カリウム、セクレチン、ペンタガストリン、セルレイン；局所用うっ血除去薬または抗炎症剤；抗にきび剤、例えばレチノイン酸誘導体、ドキシシリン（ｄｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、ミノサイクリン；ＡＤＨＤ関連薬剤、例えばメチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、ｄ−およびｌ−アンフェタミンのラセミ混合物、ペモリン；利尿剤；抗骨粗鬆症剤、例えばビスホスホネート類、アレンドロネート（ａｌｅｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、チルホスチン類（ｔｉｒｐｈｏｓｔｉｎｓ）；骨形成剤；抗喘息剤；抗けいれん剤（ａｎｔｉ−Ｓｐａｓｍｏｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、例えばパパベリン；多発性硬化症および他の神経変性障害の処置のための薬剤、例えばミトキサントロン、グラチラマーアセテート、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ；葉（ｌｅａｖｅ）、根、花、種子、茎または枝の抽出物からの植物由来の薬剤。
【００５８】
療法剤は、化学療法剤、免疫抑制剤、サイトカイン、細胞毒性剤、核酸分解化合物、放射性同位体、受容体、およびプロドラッグ活性化酵素であることができ、それは天然に存在するもの、または合成もしくは組換え法により製造されるもの、またはそれらのあらゆる組み合わせであってよい。
【００５９】
古典的な多剤耐性により影響を受ける薬物、例えばビンカアルカロイド類（例えばビンブラスチンおよびビンクリスチン）、アントラサイクリン類（例えばドキソルビシンおよびダウノルビシン）、ＲＮＡ転写阻害剤（例えばアクチノマイシン−Ｄ）および微小管安定化薬（例えばパクリタキセル）は、療法剤として特定の有用性を有する可能性がある。
【００６０】
癌化学療法剤は好ましい療法剤である可能性がある。有用な癌化学療法薬には、ナイトロジェンマスタード類、ニトロソ尿素類、エチレンイミン、アルカンスルホネート類、テトラジン、白金化合物、ピリミジン類似体、プリン類似体、代謝拮抗薬、葉酸類似体、アントラサイクリン類、タキサン類、ビンカアルカロイド類、トポイソメラーゼ阻害剤およびホルモン剤が含まれる。代表的な化学療法薬は、アクチノマイシン−Ｄ、アルケラン、Ａｒａ−Ｃ、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、アスパラギナーゼ、ＢｉＣＮＵ、ビカルタミド（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルボプラチン、カルボプラチナ（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）、カルムスチン、ＣＣＮＵ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、ＣＰＴ−１１、シクロホスファミド、シタラビン、シトシンアラビノシド、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デクスラゾキサン（Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ドセタキセル、ドキソルビシン、ＤＴＩＣ、エピルビシン、エチレンイミン、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホテムスチン、ゲムシタビン、ハーセプチン、ヘキサメチルアミン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、プロカルバジン、リツキシマブ、ステロイド類、ストレプトゾシン、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テトラジン、チオグアニン、チオテパ、Ｔｏｍｕｄｅｘ、トポテカン、トレオスルファン（Ｔｒｅｏｓｕｌｐｈａｎ）、トリメトレキセート、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ＶＰ−１６、およびゼローダである。
【００６１】
有用な癌化学療法薬には以下のものも含まれる：アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）；アルキルスルホネート類、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン類、例えばベンゾドーパ（Ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（Ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドーパ（Ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）およびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミン類およびメチルメラミン類（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；ナイトロジェンマスタード類、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（Ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビエヒン（Ｎｏｖｅｍｂｉｅｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロ尿素類、例えばカンヌスチン（Ｃａｎｎｕｓｔｉｎｅ）、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン；抗生物質、例えばアクラシノマイシン類（Ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（Ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモイニシン類（Ｃｈｒｏｍｏｉｎｙｃｉｎｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダムビシン（Ｉｄａｍｂｉｃｉｎ）、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、およびゾルビシン；代謝拮抗薬、例えばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、およびトリメトレキセート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、およびチオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、および５−ＦＵ；アンドロゲン類、例えばカルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、ルネピチオスタン（Ｒｎｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｅ）、およびテストラクトン；抗副腎薬（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、およびトリロスタン；葉酸補充物質（ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、例えばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン（Ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン（Ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）；ジアジコン（Ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）；エトグルシド（Ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（Ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）；ミトグアゾン（Ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）；ミトキサントロン；モピダモール（Ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）；ニトラクリン（Ｎｉｔｒａｃｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット（Ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン（Ｒａｚｏｘａｎｅ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム（Ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）；テヌアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；トリアジコン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン（Ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）；ガシトシン（Ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（“Ａｒａ−Ｃ”）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）およびドキセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、アントニー、フランス）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン類；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸または誘導体。腫瘍へのホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール類、４ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）を含む抗エストロゲン薬；ならびに抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸または誘導体も含まれる。
【００６２】
サイトカイン類も治療剤として用いることができる。そのようなサイトカイン類の例は、リンホカイン類、モノカイン類、および伝統的なポリペプチドホルモン類である。サイトカイン類の中に含まれるのは、成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、およびウシ成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；糖タンパク質ホルモン類、例えば濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、および黄体形成ホルモン（ＬＨ）；肝成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；腫瘍壊死因子−αおよび−β；ミュラー管抑制物質；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；神経成長因子類、例えばＮＧＦ−β；血小板成長因子；トランスフォーミング成長因子類（ＴＧＦ類）、例えばＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β；インスリン様成長因子−Ｉおよび−ＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子類；インターフェロン類、例えばインターフェロン−α、−βおよび−γ；コロニー刺激因子類（ＣＳＦ類）、例えばマクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）；顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）；および顆粒球−ＣＳＦ（ＧＣＳＦ）；インターロイキン類（ＩＬ類）、例えばＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５；腫瘍壊死因子、例えばＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−β；ならびにＬＩＦおよびｋｉｔリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子である。本明細書で用いられる用語（ｔｅｒｎ）サイトカインには、天然源からの、または組み換え細胞培養物からのタンパク質、およびその天然の配列のサイトカインの生物学的に活性な均等物が含まれる。
【００６３】
一部の態様において、その療法剤は抗体に基づく療法剤、例えばハーセプチンであることができる。
一部の態様において、その療法剤はナノ粒子であることができる。例えば、一部の態様において、そのナノ粒子は熱奉納（ｔｈｅｒｍａｌ ｏｂｌａｔｉｏｎ）または熱療法のために用いることができるナノ粒子であることができる。そのようなナノ粒子の例には、鉄および金のナノ粒子が含まれる。
【００６４】
造影剤
造影剤は、動物、例えば哺乳類またはヒトの体内の標的部位についての画像情報を提供することができる物質であることができる。造影剤は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）のための磁気材料、例えば酸化鉄またはガドリニウムを含む化合物を含むことができる。光学的画像法に関しては、有効薬剤は、例えば半導体ナノ結晶または量子ドットであることができる。光コヒーレンストモグラフィー画像法に関しては、造影剤は金属、例えば金または銀、ナノケージ粒子であることができる。造影剤は超音波コントラスト剤、例えばマイクロもしくはナノバブルまたは酸化鉄マイクロもしくはナノ粒子であることもできる。一部の態様において、その造影剤は、粒子の表面に共有結合的に、または非共有結合的に結合させることができる分子造影剤であることができる。
【００６５】
投与
その多孔性の生分解性の物体が多孔性のマイクロまたはナノ粒子（単数または複数）である場合、それは複数のその粒子を含む組成物の一部として対象、例えばヒトに、生理的状態、例えば病気を処置、予防および／または監視するために、適切な投与法により投与することができる。
【００６６】
特定の適用のために用いられる個々の方法は主治医が決定することができる。典型的には、その組成物は次の経路の内の１種類により投与することができる：局所、非経口、吸入／肺、経口、眼内、鼻内、バッカル（ｂｕｃａｌ）、膣および肛門。その粒子は腫瘍学的適用に、すなわち癌または癌と関係する腫瘍のような状態の処置および／または監視に特に有用である可能性がある。
【００６７】
療法的適用の大部分は、いくつかのタイプの非経口投与を含む可能性があり、それには静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）および皮下（ｓ．ｃ．）注射が含まれる。その粒子の投与は、全身性または局所性であることができる。上記で列挙した投与の内の非経口ではない例は、局所投与の例である。血管内投与は、局所性または全身性のどちらであることもできる。局所血管内送達は、ガイドカテーテルシステム、例えばＣＡＴスキャンガイドカテーテル、門脈注射（ｐｏｒｔａｌ ｖｅｉｎ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｒ）の使用により、既知の病巣の近傍に療法物質を導くために使用することができる。一般的な注射、例えば大量ｉ．ｖ．注射または連続／点滴供給（ｔｒｉｃｋｌｅ−ｆｅｅｄ）ｉ．ｖ．注入は、典型的には全身性である。
【００６８】
好ましくは、粒子を含む組成物はｉ．ｖ．注入により、管内投与により、または腫瘍内経路により投与される。
その粒子は、複数の粒子を含む懸濁液として配合されてよい。好ましくは、その粒子はそれらの寸法およびそれらの内容物において均一である。懸濁液を形成するために、上記のような粒子はあらゆる適当な水性キャリヤービヒクル中に懸濁させることができる。適当な医薬的キャリヤーは、使用される投与量および濃度において受容者に対して非毒性であり、配合物中の他の成分と適合性であるものであってよい。微細製作された粒子の懸濁液の調製は、例えば、米国特許出願公開番号２００３０１１４３６６において開示されている。
【００６９】
本明細書において記述された態様は下記の実動する実施例によりさらに説明されるが、それに限定されるわけでは決して無い。
【実施例】
【００７０】
実施例
メソ多孔性の半球形のケイ素のマイクロ粒子を、以前に記述されたように、フォトリソグラフィーおよび電気化学エッチングにより製作した。［６］この試験において、ケイ素に基づく材料のために開発された標準的な表面修飾の手順を用いた（図１において図式的に示した）。
【００７１】
酸化プロセスの間、粒子表面の部分的な浸食が遊離ヒドロキシル基の導入をもたらし、その粒子に負のゼータ電位（−３１．５ｍＶ）を与えた。シラン化学によりそのヒドロキシル表面基を正に荷電した３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＡＰＴＥＳ）に共有結合させ、その粒子の正味の表面電荷を＋１４．７３ｍＶに逆転させた。
【００７２】
ＡＰＴＥＳアミン基はさらに、その粒子表面に分子を結合させるためのバックグラウンドの役目を果たした。まず、表面修飾物のさらなるコンジュゲーションに適したモル比の範囲を見積もるため、反応媒体中の蛍光プローブ濃度のケイ素粒子の蛍光に対する作用を評価した。反応媒体中の４８８−Ｄｙｌｉｇｈｔの３．７５〜１５ｍＭの濃度範囲では、粒子の正味の蛍光強度はプラトーに達し、それは粒子表面上の結合部位の飽和の結果であると考えることができる。プローブのより高い濃度において粒子の蛍光強度のわずかな低下が観察され、それは表面上でのプローブの消光効果に関係する可能性がある。この一般的なふるまいは、異なる実験の間で、ｐＳｉマイクロ粒子のわずかに異なる表面積および特性のため蛍光強度の数値がわずかに異なるにもかかわらず、一貫していて反復性であった。これらの結果に基づいて、粒子表面上の修飾物の飽和を得るために、ＰＥＧの１０ｍＭの濃度を選択した。蛍光プローブの場合のように、ＰＥＧ分子（２４５から５０００までのＭＷ）はＡＰＴＥＳアミン基を通して粒子に結合した。ＰＥＧ分子の長さとゼータ電位の値の間に直接の相関は観察されなかったが（表１参照）、ＡＰＴＥＳアミン基に結合した全てのＰＥＧおよび蛍光プローブは結果としてＡＰＴＥＳにより導入された正電荷の中和をもたらし、従ってわずかに負のゼータ電位を引き起こし、それはＰＥＧバックボーンの電荷遮蔽効果により部分的に説明できるであろう。
【００７３】
表１．調べたマイクロ粒子の記述およびゼータ電位の値。
【００７４】
【表１】
【００７５】
粒子の分解速度を模擬の生理的条件下で評価するため、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．２）およびウシ胎児血清血清（ＦＢＳ）中での小さい細孔（１０ｎｍ）および大きい細孔（３０〜５０ｎｍ）の非ＰＥＧ化ＡＰＴＥＳ粒子の分解を最初に試験した。公開されている文献と一致して、メソ多孔性Ｓｉ粒子の分解速度論は細孔の大きさに強く依存していた［１２］。小さい細孔を有する粒子は大きい細孔を有する粒子よりもはるかに遅く分解した。
【００７６】
次の段階として、様々なＰＥＧを用いた修飾のその粒子の分解速度論に対する影響を評価した。異なる分子量を有する７種類のＰＥＧを用いた：２４５、３３３、５０９、６８６、１２１４、３４００および５０００Ｄａ。図２Ａ〜Ｂは、大きい細孔のＰＥＧ化された粒子の、インビトロでのＰＢＳおよび１００％血清中での３７℃における分解プロフィールを示す。概して、粒子は血清中でより速く分解し、そのＰＥＧの分子量がより高いほど、その粒子の分解プロフィールは両方の生理的媒体中でより遅かった。最も低い分子量を有するＰＥＧのその多孔性物質の表面へのコンジュゲーションは血清中での分解速度論のいかなる変化も引き起こさなかったが、分解を抑制し、結果としてオルトケイ酸の緩衝液中への放出を抑制した。より長い鎖を有するＰＥＧを評価した際、粒子からのＳｉの質量の低下が遅くなり、それらは血清中で１８〜２４時間以内に、ＰＢＳ中で４８時間以内にほとんど完全に分解した。
【００７７】
ＰＥＧ３４００および５０００に関して最も劇的な効果が観察され、それはその系の分解を非常に顕著に抑制し、完全な分解は４日後に達成された。これらの粒子に関して、分解の早期の間に、質量の低下がほとんどまたは全く無い“遅延”期間が存在した。
【００７８】
図２Ａ〜Ｂにおいて示されているような時間の関数としての分解プロセスは、２つの段階に分けることができる：段階Ｉ、約２４時間まで；および段階ＩＩ、２４時間から先。時間の経過に伴い溶液中で放出されるＳｉの百分率（Ｍｔ）は、両方の段階において一般的なべき乗法則αｔβを用いて異なるスケーリング係数（ｓｃａｌｉｎｇ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ）で極めて正確に記述することができる。段階Ｉに関して、ＡＰＴＥＳ修飾された表面および短いＰＥＧ鎖（ＰＥＧ２４５）は同様にふるまい、Ｍｔは平方根の関係
【００７９】
【化１】
【００８０】
に従って、それぞれα＝２３．１０および２３．４８で時間と共に増大する（表２のようにＲ２＝０．９６５および０．９８４）。
表２
【００８１】
【表２−１】
【００８２】
【表２−２】
【００８３】
より長いＰＥＧ鎖を用いて作られたコーティングに関して、指数βは表２にリストしたようにポリマーの長さと共に増大し、βは０．７から１．５までの範囲であり；一方でαは減少してより長い分解時間をもたらす。ＰＥＧ３４００およびＰＥＧ５０００に関してＭｔ＝αｔ３であるより高次の分解法則が観察され、それぞれα＝０．００４７およびα＝０．００２０であり、表２のように両方の場合においてＲ２＝０．９９９であった。段階ＩＩに関して、ＰＥＧ３４００およびＰＥＧ５０００でコートされた粒子のみが著しい分解を示し、一方でＡＰＴＥＳ修飾されたものおよび短いＰＥＧ鎖（ＰＥＧ１２１４まで）を有する粒子は１８時間後にほとんど完全に分解した。ＰＥＧ３４００およびＰＥＧ５０００に関して、その分解法則は再びαｔβ型の一般的なべき乗法則により記述することができ、β＝０．６ならびにそれぞれα＝６．８７（Ｒ２＝０．９７１）およびα＝５．５０（Ｒ２＝０．９９２）であった。驚いたことに、ＡＰＴＥＳ修飾された、およびＰＥＧ２４５でコートされた粒子に関して、その分解法則は平方根のふるまいを示し、それはあるいはその多孔性ケイ素母材から周囲の溶液中へのケイ酸の拡散放出と関係している可能性がある。粒子表面上に結合したＰＥＧ鎖の長さが増大するにつれ、そこで分解のほとんどがおこる細孔から周囲の媒体へのケイ酸の拡散は、あるいは表面のポリマー鎖との立体相互作用によりますます妨げられている可能性がある。特に、ＰＥＧ３４００およびＰＥＧ５０００に関して段階ＩＩの間に類似のふるまいが観察され、分解法則は指数β＝０．６を示し、それは純粋な拡散と関係する指数（β＝０．５）に非常に近い。これは、段階ＩＩの間に、第１多孔性層の分解のため粒子表面を飾っているＰＥＧ鎖のほとんどが取り除かれて周囲の媒体中に放出されたことを示唆している可能性がある。
【００８４】
ｐＳｉマイクロ粒子の表面形態の時間の経過に伴う劣化を、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）により評価した。図３Ａ〜Ｃは、分解プロセスの間の粒子のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。マイクロ粒子の劣化の速度はＳｉの化学的分解の速度と関係しており、より高い分子量のＰＥＧにコンジュゲートしたマイクロ粒子ははるかに遅い速度での表面の劣化を示した。ＡＰＴＥＳ修飾された（非ＰＥＧ化）粒子の時間の経過に伴う分解は、粒子表面の、および細孔の浸食により起こったことが分かる。試験が進むにつれ、細孔の大きさはより広くなり、粒子の表面はより滑らかで無くなり、より不規則になった。
【００８５】
中程度のＰＥＧ（ＭＷ ８６１）では、インビトロでの分解プロセスの間に粒子の外観が変化した。細孔において、粒子の外側表面と比較して最も顕著な浸食を見ることができる。本発明は運用理論により限定されるわけではないが、この異なる分解パターンは親水性ポリマー分子の立体障害に起因すると考えることができ、それはおそらく細孔の外側でより効率的に粒子表面を覆っており、そうして分解プロセスにおいて重要な役割を果たす水および他の構成要素の浸透を妨げている可能性がある。
【００８６】
高ＭＷのＰＥＧ（５０００）の場合では、最初の４８時間の内はほとんど分解が見られず、それはＩＣＰ−ＡＥＳ分析により得られたデータを確証することができる。
粒子の表面分解の速度論を評価するため、ＡＰＴＥＳおよびＰＥＧ３４００粒子をＤｙｌｉｇｈｔ４８８蛍光プローブで標識した。そのプローブの粒子表面から分解媒体中への放出速度論を、蛍光強度およびＦＡＣＳにより追跡した。蛍光分析に基づき、非ＰＥＧ化粒子に関して、表面にコンジュゲートした蛍光プローブは分解媒体に依存して８〜１６時間以内に分解媒体中に放出された。ＰＥＧ化粒子に関して、表面浸食速度が有意に延長され、蛍光プローブは２４〜４８時間後にようやく粒子表面から放出された（図４Ａ〜Ｂ）。得られたプロフィールは、ＩＣＰ−ＡＥＳおよびＳＥＭにより評価された粒子表面の分解速度論に関するデータと一致していた。
【００８７】
医薬的システムからの薬物（療法剤）および造影剤の放出を制御する能力は、多くの臨床適用に関して決定的に重要である可能性がある。ｐＳｉの細孔の内部に第２段階ナノ粒子を含む第１段階マイクロ粒子を含む多段階送達キャリヤー［６］の場合では、第１段階ｐＳｉマイクロ粒子からの第２段階ナノ粒子の放出は、それらの細孔の外側での拡散を含むいくつかの機構に、および同時に起こる母材のＳｉの浸食および分解に依存する可能性がある。分解および生分解性制御放出システムからの薬物の放出の機構は、一般に３種類の基本的なパラメーターの点から記述することができる。第１に、そのシステムにおける加水分解的に不安定な結合のタイプおよびその位置。第２に、そのシステムが生分解する方式（表面で、またはその母材全体を通して均一に、のどちらか）は仕掛けの性能に実質的に影響を及ぼす可能性がある。第３の重要な因子は、システムの幾何学および形態に関して、ならびに療法剤の装填の機構に関して直面する、その薬物送達システムの設計である可能性がある。例えば、有効薬剤が粒子母材に共有結合していて薬物とポリマーの間の結合が切れた時に放出されてよい。
【００８８】
多孔性Ｓｉにおける細孔の大きさおよび数はその生理化学的特性に影響を及ぼす可能性があり、結果として、異なるタイプのメソ多孔性Ｓｉ粒子は水溶液および生物学的流体中で異なる速度で分解する可能性がある。粒子の細孔はボイド画分と考えることができ、分解流体と絶えず接触しており、おそらく多孔性ケイ素の分解産物であるオルトケイ酸を生じさせている。オルトケイ酸Ｓｉ（ＯＨ）４はケイ素（Ｓｉ）の生物学的に関係のある水溶性の形であり、最近骨およびコラーゲンの成長において重要な役割を果たしていることが証明された。多孔性Ｓｉフィルムは水溶液中で生理的ｐＨ範囲においてＳｉ−Ｏ結合の加水分解によりＳｉ（ＯＨ）４（ケイ酸）を放出することができ、［１６］それは害を与えずに腎臓を通って尿中で排泄されることができる。［１７］本試験は、ｐＳｉ表面のＰＥＧによる表面修飾がどのように分解速度論に影響を及ぼし得るかという疑問に取り組んだ。ＡＰＴＥＳ粒子は均一な表面分解の対象であり、浸食は粒子および細孔の表面全体を通して均一に起こる。ＰＥＧ化Ｓｉ粒子の場合では、得られた分解プロフィールは、表面領域に加えての不均一な浸食として定義することができ、粒子の幾何学および形態は粒子表面を覆うポリマー鎖の長さによっても定義される。この場合におけるＰＥＧ化は、溶質のその粒子のＳｉ母材中への浸透を制御する因子であり得る。
【００８９】
外来の物質の体内への投与の後に起こる事象は急性または慢性の炎症を引き起こす可能性があり、その最後の１つはマクロファージの存在および炎症性サイトカイン類の放出により特性付けることができる。注射可能な生体材料は、免疫原性および炎症性の応答が無い点で生体適合性であることが期待される。ケイ素は結合組織、特に軟骨および骨形成に関与する体内の必須の微量元素として認識されてきたが、［１９］結晶性二酸化ケイ素のいくつかの形はマクロファージにおける細胞毒性薬剤として知られている。［２０，２１］従って、様々な表面修飾を有するｐＳｉマイクロ粒子のヒト免疫細胞に対する作用を評価することは重要である。これを念頭において、そのシステムのヒト単球由来の分化した培養マクロファージとの生体適合性を評価した。データは、試験したシステムがＴＨＰ−１マクロファージにおいて４８時間の期間を経て炎症誘発性サイトカインＩＬ−６およびＩＬ−８の放出を誘導しなかったことを明確に示している（図７（Ａ）〜（Ｃ））。一方、その細胞を陽性対照であるザイモサン粒子と共に培養した場合、非常に顕著なサイトカイン類の放出の増大が観察された。マクロファージ上の食作用受容体はザイモサンに結合し、粒子の抱き込みおよびサイトカイン類の放出を刺激する。この薬剤がマクロファージにおいてｔｏｌｌ様受容体ＴＬＲ２およびＴＬＲ６を通して炎症性シグナルを誘導することは周知である。
【００９０】
メソ多孔性ケイ素構造の分解および放出速度論の優れた対照は、多段階および多機能送達システムの開発において根本的に重要である可能性がある。ｐＳｉマイクロキャリヤーは全身的に投与することができ、異なる性質のペイロード（ｐａｙｌｏａｄ）（療法剤、造影剤）を送達するために用いることができる。ｐＳｉ構造の細孔および表面化学は、製作過程の間およびその後に制御することができる。様々なバックボーンの長さを有するＰＥＧ類の、多孔を持たせた（ｐｏｒｏｓｉｆｉｅｄ）ケイ素マイクロ粒子へのコンジュゲーションにより、大きい孔径を有する材料の分解速度論を細かく調整することが可能であることが分かった。ＰＥＧ３４００および５０００に関してほとんど劇的な効果が観察され、それはそのシステムの分解を３日よりも長い期間にわたって抑制した。これらのデータは、ＰＥＧ化によりメソ多孔性ケイ素マイクロ粒子および仕掛けの分解を制御できる可能性を示しており、重要な臨床的意味を有する。
【００９１】
実験
多孔性ケイ素粒子の製作、表面修飾および特性付け
メソ多孔性ケイ素マイクロ粒子は、オースティンのテキサス大学のマイクロエレクトロニクス研究センターにおいて、以前に記述されたように［６］フォトリソグラフィーおよび電気化学エッチングにより製作された。大きい細孔（ＬＰ、３０〜４０ｎｍの細孔）のケイ素粒子を、フッ化水素酸（４９％ＨＦ）およびエタノールの混合物（３：７ ｖ／ｖ）中で、８０ｍＡ ｃｍ−２の電流密度の２５秒間の適用により形成した。高多孔性層を、３２０ｍＡ ｃｍ−２の電流密度の６秒間の適用により形成した。小さい細孔（ＳＰ、１０ｎｍ）のケイ素粒子の製作に関して、ＨＦの溶液およびエタノールを１：１（ｖ／ｖ）の比率で用い、６ｍＡ ｃｍ−２の電流密度を１．７５分間適用した。窒化物層をＨＦにより除去した後、粒子をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中で１分間の超音波により放出させた。
【００９２】
ＩＰＡ中のケイ素微粒子をガラスビーカー中で加熱する（８０〜９０℃）ことにより乾燥させ、次いでピラニア溶液（１：２ Ｈ２Ｏ２：濃Ｈ２ＳＯ４（ｖ／ｖ））中で１００〜１１０℃で２時間酸化し、断続的に超音波処理して凝集塊を分散させ、ＤＩ水中で洗浄し、さらなる使用までＤＩ水中で４℃で保管した。３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＡＰＴＥＳ，Ｓｉｇｍａ）による修飾の前に。次いでその粒子をＤＩ水、続いてＩＰＡで洗浄し、ＡＰＴＥＳを含むＩＰＡ（０．５％ ｖ／ｖ）中で室温で４５分間懸濁し、ＩＰＡで５回洗浄し、ＩＰＡ中で４℃で保管した。
【００９３】
ＡＰＴＥＳ修飾された大きい細孔の粒子を、４００〜５００μｌのアセトニトリル中で１０ｍＭ ｍＰＥＧ−ＳＣＭまたはＮＨＳ−ｍ−ｄＰＥＧと１．５時間反応させた。ＰＥＧ上のスクシンイミジルエステルはＡＰＴＥＳ粒子の表面上に露出しているアミノ基と反応してＰＥＧの粒子への安定な化学結合を与える。次いでその粒子を脱イオン水中で（遠心分離により）４〜６回洗浄してあらゆる未反応のＰＥＧを除去した。その粒子を脱イオン水またはＩＰＡ中で４℃においてさらなる使用まで保管した。
【００９４】
体積粒径、大きさの分布および計数は、Ｚ２ Ｃｏｕｌｔｅｒ（登録商標）粒子計数器および大きさ分析器（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、米国カリフォルニア州フラートン）を用いて得られた。分析の前に、試料を平衡電解質溶液（ＩＳＯＴＯＮ（登録商標）ＩＩ希釈液、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、米国カリフォルニア州フラートン）中で分散させ、５秒間超音波処理して均一な分散を確実にした。
【００９５】
ケイ素粒子のゼータ電位は、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ ｎａｎｏ ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．、米国マサチューセッツ州サウスボロ）を用いて分析した。分析のため、安定なゼータ値の評価を得るために少なくとも２×１０５個の粒子を含む２μＬの粒子懸濁液を、リン酸緩衝液（ＰＢ、１．４ｍＬ、ｐＨ７．３）で満たされた（ｆｉｌｅｄ ｗｉｔｈ）試料セルカウンター（ｃｏｕｎｔｅｒｉｎｇ）の中に注入した。セルを２分間超音波処理し、次いで電極−プローブをセルの中に置いた。測定は室温（２３℃）で３通りで行った。
【００９６】
模擬の生理的条件での分解試験
分解速度論を評価するため、１０７個の粒子をＰＢＳ（１．５ｍＬ、ｐＨ７．２）または１００％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）に添加した。試料（ｎ＝３）を適切な時点が経過するまで３７℃で保温し、ロータリーシェーカーを用いて絶えず混合した。部分量（８５μＬ）をそのチューブから取り出し：７５μＬを遠心濾過し（ｆｉｌｔｅｒ−ｓｐｕｎ）（０．４５μｍフィルター）、分解媒体から分解しなかった粒子を分離し、得られた液体を後の誘導結合プラズマ原子発光分光計（ＩＣＰ−ＡＥＳ）による総ケイ素の分析のために４℃で保管した。残った１０μＬを脱イオン（ＤＩ）水で大規模に（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙ）洗浄して塩類を除去し、格子上に置き、乾燥機中で乾燥させ、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により粒子の形態に関してさらに分析した。粒子の表面にコンジュゲートした蛍光ＰＥＧの場合、その試料（１５０μＬ）を４５００ｒｐｍ×２０分間で遠心沈殿させ、その上清を９６ウェルプレート中に集め、粒子から放出された蛍光体の量に関して蛍光定量法により、およびＳｉ含有量に関してＩＣＰ−ＡＥＳにより分析した。分解プロセスの間に粒子から放出されたケイ素含有量を、Ｖａｒｉａｎ Ｖｉｓｔａ−Ｐｒｏ ＩＣＰ−ＡＥＳを用いて測定した。Ｓｉは２５０．６９、２５１．４３、２５１．６１および２８８．１５８ｎｍにおいて検出された。それぞれのグループの１ｗ試料（１ｗｓａｍｐｌｅ）（１００％）の前に内部対照（イッテリウム、１ｐｐｍ）を含む較正運転を行い、粒子を１Ｎ ＮａＯＨ中で３７℃において４時間溶解させた。さらに、全ての結果を媒体に放出されたケイ酸の％として表した。粒子の構造および形態を調べるためにＳＥＭを適用した。試料をＣｒＣ−１５０スパッタリングシステム（Ｔｏｒｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ニューヨーク州ニューウィンザー）を用いて１０ｎｍにおいて金で２分間スパッタコートし、ＦＥＩ Ｑｕａｎｔａ ４００電界放射型走査電子顕微鏡（ＦＥＩ Ｃｏｍｐａｎｙ、オレゴン州ヒルズボロ）の下で、２０ｋＶの加速電圧、０．４５Ｔｏｒｒのチャンバー圧、およびスポットサイズ５．０で観察した。
【００９７】
ＦＩＴＣ−ＰＥＧ（ＭＷ ３４００）にコンジュゲートした粒子の蛍光を、ＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて評価した。対数側方散乱（ＳＳＣ）対対数前方散乱（ＦＳＣ）を定める二変数ドットプロットを用いて、未標識のケイ素粒子（直径３μｍ、高さ１．５μｍ）の大きさおよび形状を評価し、分析から非特異的事象を排除した。多角形領域（Ｒ１）は、未分解の粒子に関する関心（ｉｎｔｅｒｅｓｔ）の主な集団の中心の周囲の電子ゲートとして定義され、それは血球計数器のシグナル対ノイズ比の限界に近すぎる事象を排除した。試料のそれぞれにおいて同定されたピークを対応する蛍光ヒストグラムで分析し、幾何平均値を記録した。粒子の検出に関して、用いた検出器はＦＳＣ Ｅ−１およびＳＳＣであり、電圧の設定は４７４ボルト（Ｖ）であった。蛍光検出器ＦＬ１は８００Ｖで設定し、緑色蛍光をＦＬ１で、５３０／３０ｎｍ帯域通過フィルターを用いて検出した。それぞれの分析に関して、５０，０００〜２００，０００のゲートで制御された（ｇａｔｅｄ）事象を集めた。機器の較正は、データの獲得のためのそれぞれの一連の実験の前、間、および後にＢＤ Ｃａｌｉｂｒｉｔｅ（商標）ビーズ（大きさ３．５μｍ）を用いて実行した。
【００９８】
蛍光強度分析の分析のため、試料を９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃｌｏｎ、デンマーク）上に置き、粒子表面から放出されたＦＩＴＣ−ＰＥＧの量をＢＭＧ ＦｌｕｏＳＴＡＲマイクロプレート可変波長蛍光分光光度計（Ｇａｌａｘｙ、励起４８８ｎｍ、発光５２３ｎｍ）を用いて３通りで決定した。
【００９９】
観察された実験結果に基づき、数学的モデルを同定し、それを用いて、粒子の分解へのＰＥＧ化の作用に関わる基礎となる物理的および化学的プロセスへのさらなる洞察を得た。
【０１００】
ＰＥＧ化粒子とヒトマクロファージのインビトロでの生体適合性の評価
ＴＨＰ−１単球細胞株は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）（バージニア州マナッサス）から得た。細胞を熱非働化ＦＣＳ（１０％ ｗ／ｖ）、グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を含むＲＰＭＩ１６４０中で０．４〜２×１０６細胞／ｍＬで培養し、３７℃で５％ＣＯ２の下で維持した。全ての試薬および培地はＡＴＣＣおよびＧｉｂｃｏ ＢＲＬ（メリーランド州ゲーサーズバーグ）から購入した。ＴＨＰ−１細胞（０．２×１０６細胞／ウェル）を、１ｍＬ培地／ウェルを含む２４ウェルプレート中で、ホルボールエステル（８０ｎｇ、ＰＭＡ、Ｓｉｇｍａ 米国）を用いて７２時間かけてマクロファージに分化させた。ＰＭＡのストック溶液は、ＰＭＡを無菌のジメチルスルホキシド（Ｓｉｇｍａ）中で溶解させることにより調製した。そのストック溶液を−２０℃で凍結させて保管した。使用の直前に、そのＰＭＡストック溶液をＲＰＭＩ培地中で希釈した。ＰＭＡのＴＨＰ−１細胞に関する分化誘導用量は、予備的な用量反応実験で決定した（データは示していない）。ＴＨＰ−１細胞の分化に関する基準は細胞接着、細胞形態の変化、および細胞表面マーカーの発現プロフィールの変化であった。７２時間の培養の後、細胞を培地で２回洗浄し、粒子と共に保温した（粒子５個／細胞）。上清を集めてサイトカイン分析まで−７０℃で保管した。
【０１０１】
炎症誘発性サイトカイン類であるインターロイキン−６（ＩＬ−６）およびインターロイキン−８（ＩＬ−８）を、市販のＥＬＩＳＡキット（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて分析した。
【０１０２】
参考文献：
【０１０３】
【化２】
【０１０４】
【化３】
【０１０５】
上文は特定の好ましい態様に関するが、本発明がそのように限定されるわけではないことは理解されるであろう。当業者には、開示された態様に様々な修正がなされてよく、その修正は本発明の範囲内であることが意図されていることが思い当たるであろう。
【０１０６】
この明細書において引用されている刊行物、特許出願および特許の全てを本明細書にそのまま援用する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外側表面および前記の外側表面の上に配置されたポリマー鎖を有する多孔性の本体を含む生分解性の物体であって、その物体の生分解速度論が多孔性の本体における孔径およびポリマー鎖の分子量により決定される物体。
【請求項２】
前記の物体が複数のマイクロ粒子またはナノ粒子を含む、請求項１に記載の物体。
【請求項３】
インプラントである、請求項１に記載の物体。
【請求項４】
その多孔性の本体が多孔性のエッチングされた物質を含む、請求項１に記載の物体。
【請求項５】
その多孔性の本体が多孔性のケイ素を含む、請求項４に記載の物体。
【請求項６】
その多孔性の本体がナノ多孔性の物質を含む、請求項１に記載の物体。
【請求項７】
そのポリマー鎖が親水性ポリマー鎖である、請求項１に記載の物体。
【請求項８】
そのポリマー鎖がポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載の物体。
【請求項９】
そのポリマー鎖が外側表面に共有結合している、請求項１に記載の物体。
【請求項１０】
その多孔性の本体が２５から１２０ｎｍまでの孔径を有する、請求項１に記載の物体。
【請求項１１】
その多孔性の本体が３０から６０ｎｍまでの孔径を有する、請求項１０に記載の物体。
【請求項１２】
そのポリマー鎖が約８００から約１０，０００までの分子量を有する、請求項１０に記載の物体。
【請求項１３】
そのポリマー鎖が約８００から約７，０００までの分子量を有する、請求項１０に記載の物体。
【請求項１４】
生体適合性である、請求項１に記載の物体。
【請求項１５】
さらにその多孔性の本体の細孔中に有効薬剤を含む、請求項１に記載の物体。
【請求項１６】
その有効薬剤が療法剤を含む、請求項１５に記載の物体。
【請求項１７】
その有効薬剤が造影剤を含む、請求項１５に記載の物体。
【請求項１８】
不均一な生分解プロフィールを有する、請求項１に記載の物体。
【請求項１９】
以下：
Ａ）多孔性の本体および外側表面を有する物体を得る、ここで、生分解時間はｉ）その多孔性の本体の孔径により決定され、ｉｉ）望まれる生分解時間の値より小さい；ならびに
Ｂ）その物体の生分解時間を、その物体の外側表面上にポリマー鎖を配置することにより望まれる生分解時間の値に改変する、ここで、その物体の改変された生分解時間は、その多孔性の本体の孔径およびそのポリマー鎖の分子量により決定される；
を含む、生分解性の物体を作る方法。
【請求項２０】
その物体の多孔性の本体が多孔性のエッチングされた物質を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
その物体の多孔性の本体が多孔性のケイ素を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
その物体の多孔性の本体がナノ多孔性の物質を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
そのポリマー鎖が親水性ポリマー鎖である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
そのポリマー鎖がポリエチレングリコール鎖である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
その多孔性の本体が２５から１２０ｎｍまでの孔径を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
そのポリマー鎖が約８００から約１０，０００までの分子量を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
そのポリマー鎖が約８００から約７，０００までの分子量を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記の配置の後にその物体が不均一な生分解プロフィールを有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
さらに、その物体の多孔性の本体の細孔中に有効薬剤を装填することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
前記の物体がインプラントである、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
前記の物体が複数のマイクロまたはナノ粒子を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
前記の配置がポリマー鎖を外側表面に共有結合させることを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
対象の体の中に請求項１９に記載の方法に従って作られた生分解性の物体を導入することを含む送達方法。
【請求項３４】
前記の導入が対象において前記の物体を血管内に注射することを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記の導入が前記の物体を対象に植え込むことを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
対象の体の中に多孔性の本体、外側表面および前記の外側表面の上に配置されたポリマー鎖を含む生分解性の物体を導入することを含む送達方法であって、その物体の生分解速度論がその多孔性の本体における孔径およびそのポリマー鎖の分子量により決定される方法。
【請求項３７】
前記の物体がマイクロまたはナノ粒子の母材を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記の導入が対象において前記の物体を血管内に注射することを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記の物体が植え込み可能な仕掛けを含み、前記の導入が前記の物体を対象に植え込むことを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
その多孔性の本体が多孔性のエッチングされた物質を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
その多孔性の本体が多孔性のケイ素を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
その多孔性の本体がナノ多孔性の物質を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
そのポリマー鎖が親水性ポリマー鎖である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
そのポリマー鎖がポリエチレングリコール鎖である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
そのポリマー鎖が外側表面に共有結合している、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
その多孔性の本体が２５から１２０ｎｍまでの孔径を有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
その多孔性の本体が３０から５０ｎｍまでの孔径を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
そのポリマー鎖が約８００から約１０，０００までの分子量を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
そのポリマー鎖が約８００から約７，０００までの分子量を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
その物体がさらにその多孔性の本体の細孔中に有効薬剤を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項５１】
その有効薬剤が療法剤を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
その有効薬剤が造影剤を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
その物体が不均一な生分解プロフィールを有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項５４】
その対象がヒトである、請求項３７に記載の方法。
【請求項１】
外側表面および前記の外側表面の上に配置されたポリマー鎖を有する多孔性の本体を含む生分解性の物体であって、その物体の生分解速度論が多孔性の本体における孔径およびポリマー鎖の分子量により決定される物体。
【請求項２】
前記の物体が複数のマイクロ粒子またはナノ粒子を含む、請求項１に記載の物体。
【請求項３】
インプラントである、請求項１に記載の物体。
【請求項４】
その多孔性の本体が多孔性のエッチングされた物質を含む、請求項１に記載の物体。
【請求項５】
その多孔性の本体が多孔性のケイ素を含む、請求項４に記載の物体。
【請求項６】
その多孔性の本体がナノ多孔性の物質を含む、請求項１に記載の物体。
【請求項７】
そのポリマー鎖が親水性ポリマー鎖である、請求項１に記載の物体。
【請求項８】
そのポリマー鎖がポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載の物体。
【請求項９】
そのポリマー鎖が外側表面に共有結合している、請求項１に記載の物体。
【請求項１０】
その多孔性の本体が２５から１２０ｎｍまでの孔径を有する、請求項１に記載の物体。
【請求項１１】
その多孔性の本体が３０から６０ｎｍまでの孔径を有する、請求項１０に記載の物体。
【請求項１２】
そのポリマー鎖が約８００から約１０，０００までの分子量を有する、請求項１０に記載の物体。
【請求項１３】
そのポリマー鎖が約８００から約７，０００までの分子量を有する、請求項１０に記載の物体。
【請求項１４】
生体適合性である、請求項１に記載の物体。
【請求項１５】
さらにその多孔性の本体の細孔中に有効薬剤を含む、請求項１に記載の物体。
【請求項１６】
その有効薬剤が療法剤を含む、請求項１５に記載の物体。
【請求項１７】
その有効薬剤が造影剤を含む、請求項１５に記載の物体。
【請求項１８】
不均一な生分解プロフィールを有する、請求項１に記載の物体。
【請求項１９】
以下：
Ａ）多孔性の本体および外側表面を有する物体を得る、ここで、生分解時間はｉ）その多孔性の本体の孔径により決定され、ｉｉ）望まれる生分解時間の値より小さい；ならびに
Ｂ）その物体の生分解時間を、その物体の外側表面上にポリマー鎖を配置することにより望まれる生分解時間の値に改変する、ここで、その物体の改変された生分解時間は、その多孔性の本体の孔径およびそのポリマー鎖の分子量により決定される；
を含む、生分解性の物体を作る方法。
【請求項２０】
その物体の多孔性の本体が多孔性のエッチングされた物質を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
その物体の多孔性の本体が多孔性のケイ素を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
その物体の多孔性の本体がナノ多孔性の物質を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
そのポリマー鎖が親水性ポリマー鎖である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
そのポリマー鎖がポリエチレングリコール鎖である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
その多孔性の本体が２５から１２０ｎｍまでの孔径を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
そのポリマー鎖が約８００から約１０，０００までの分子量を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
そのポリマー鎖が約８００から約７，０００までの分子量を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記の配置の後にその物体が不均一な生分解プロフィールを有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
さらに、その物体の多孔性の本体の細孔中に有効薬剤を装填することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
前記の物体がインプラントである、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
前記の物体が複数のマイクロまたはナノ粒子を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
前記の配置がポリマー鎖を外側表面に共有結合させることを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
対象の体の中に請求項１９に記載の方法に従って作られた生分解性の物体を導入することを含む送達方法。
【請求項３４】
前記の導入が対象において前記の物体を血管内に注射することを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記の導入が前記の物体を対象に植え込むことを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
対象の体の中に多孔性の本体、外側表面および前記の外側表面の上に配置されたポリマー鎖を含む生分解性の物体を導入することを含む送達方法であって、その物体の生分解速度論がその多孔性の本体における孔径およびそのポリマー鎖の分子量により決定される方法。
【請求項３７】
前記の物体がマイクロまたはナノ粒子の母材を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記の導入が対象において前記の物体を血管内に注射することを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記の物体が植え込み可能な仕掛けを含み、前記の導入が前記の物体を対象に植え込むことを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
その多孔性の本体が多孔性のエッチングされた物質を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
その多孔性の本体が多孔性のケイ素を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
その多孔性の本体がナノ多孔性の物質を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
そのポリマー鎖が親水性ポリマー鎖である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
そのポリマー鎖がポリエチレングリコール鎖である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
そのポリマー鎖が外側表面に共有結合している、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
その多孔性の本体が２５から１２０ｎｍまでの孔径を有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
その多孔性の本体が３０から５０ｎｍまでの孔径を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
そのポリマー鎖が約８００から約１０，０００までの分子量を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
そのポリマー鎖が約８００から約７，０００までの分子量を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
その物体がさらにその多孔性の本体の細孔中に有効薬剤を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項５１】
その有効薬剤が療法剤を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
その有効薬剤が造影剤を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
その物体が不均一な生分解プロフィールを有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項５４】
その対象がヒトである、請求項３７に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２０１２−５１５２０１（Ｐ２０１２−５１５２０１Ａ）
【公表日】平成２４年７月５日（２０１２．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４６２３４（Ｐ２０１１−５４６２３４）
【出願日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０００２３９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８２９１０
【国際公開日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【出願人】（５０６１４０４７９）ボード・オブ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・システム (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月５日（２０１２．７．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０００２３９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８２９１０
【国際公開日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【出願人】（５０６１４０４７９）ボード・オブ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・システム (5)
【Ｆターム（参考）】
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