改変トランスフェリン−抗体の融合タンパク質
増大した血清半減期または血清安定性を有する、トランスフェリンおよび治療タンパク質または治療ペプチド（好ましくは抗体可変領域）の改変された融合タンパク質が開示されている。好ましい融合タンパク質には、トランスフェリン成分が、全くグリコシル化されないかグリコシル化が低下している、鉄に対して全く結合しないか結合が低下している、トランスフェリン受容体に対して全く結合しないか結合が低下している、の少なくともいずれかであるように改変された融合タンパク質が含まれる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの抗体可変領域に融合されたトランスフェリン（Ｔｆ）タンパク質を含む融合タンパク質であって、上記Ｔｆタンパク質が野生型Ｔｆタンパク質に対して低下したグリコシル化を示す融合タンパク質。
【請求項２】
抗体可変領域が、ＶＨ領域、ＶＬ領域またはＣＤＲ領域を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３】
少なくとも２つの抗体可変領域を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項４】
ＶＨ領域およびＶＬ領域、ＶＨ領域およびＶＨ領域、またはＶＬ領域およびＶＬ領域を少なくとも含む、請求項３に記載の融合タンパク質。
【請求項５】
少なくとも２つの異なる抗体可変領域を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項６】
異なる抗体可変領域が異なる抗原と特異的に結合する、請求項５に記載の融合タンパク質。
【請求項７】
抗体可変領域が接近して存在するように操作されている、請求項３に記載の融合タンパク質。
【請求項８】
抗体可変領域が、２つの隣接するＴｆループの中に挿入される、請求項７に記載の融合タンパク質。
【請求項９】
１つの抗体可変領域がＴｆのＣ末端に融合され、１つの抗体可変領域が隣接するＴｆループの中に挿入される、請求項８に記載の融合タンパク質。
【請求項１０】
１つの抗体可変領域がＴｆのＮ末端に融合され、１つの抗体可変領域が隣接するＴｆループの中に挿入される、請求項８に記載の融合タンパク質。
【請求項１１】
ＴｆのＣ末端プロリン残基が欠失されるか、別のアミノ酸で置換される、請求項９に記載の融合タンパク質。
【請求項１２】
ＴｆのＣ末端システインループが欠失される、請求項９に記載の融合タンパク質。
【請求項１３】
抗体可変領域がＴｆのＮ末端およびＣ末端に融合される、請求項８に記載の融合タンパク質。
【請求項１４】
抗体可変領域が少なくとも１つのＣＤＲペプチドを含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項１５】
ＣＤＲペプチドが抗原と特異的に結合する、請求項１４に記載の融合タンパク質。
【請求項１６】
ＣＤＲペプチドが抗体に由来する、請求項１４に記載の融合タンパク質。
【請求項１７】
ＣＤＲペプチドがペプチドライブラリーに由来する、請求項１４に記載の融合タンパク質。
【請求項１８】
抗体可変領域が腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）に特異的に結合する、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項１９】
ＣＤＲがＴＮＦに特異的に結合する、請求項１４に記載の融合タンパク質。
【請求項２０】
少なくとも１つの抗体可変領域が、抗体のＶＨ領域またはＶＬ領域のアミノ末端ドメインを含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項２１】
アミノ末端ドメインが少なくとも１つのＣＤＲを含む、請求項２０に記載の融合タンパク質。
【請求項２２】
アミノ末端ドメインが３つのＣＤＲを含む、請求項２１に記載の融合タンパク質。
【請求項２３】
抗体可変領域がＴｆのＣ末端に融合される、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項２４】
抗体可変領域がＴｆのＮ末端に融合される、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項２５】
抗体可変領域がＴｆの少なくとも１つのループの中に挿入される、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項２６】
Ｔｆタンパク質がトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対する低下した親和性を有する、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項２７】
Ｔｆタンパク質がラクトトランスフェリン（ラクトフェリン）である、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項２８】
Ｔｆタンパク質がＴｆＲと結合しない、請求項２６に記載の融合タンパク質。
【請求項２９】
Ｔｆタンパク質が鉄イオンに対する低下した親和性を有する、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３０】
Ｔｆタンパク質が鉄イオンと結合しない、請求項２９に記載の融合タンパク質。
【請求項３１】
Ｔｆタンパク質がグリコシル化を妨げる変異を少なくとも１つ含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３２】
Ｔｆタンパク質がラクトトランスフェリン（ラクトフェリン）である、請求項３１に記載の融合タンパク質。
【請求項３３】
グリコシル化を阻害する化合物の存在下で発現させられる、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３４】
Ｔｆタンパク質が、Ｔｆタンパク質のＮドメインの一部、架橋ペプチド、およびＴｆタンパク質のＣドメインの一部を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３５】
架橋ペプチドにより抗体可変領域がＴｆに連結される、請求項３４に記載の融合タンパク質。
【請求項３６】
抗体可変領域がＴｆタンパク質のＮドメインとＣドメインとの間に挿入される、請求項３４に記載の融合タンパク質。
【請求項３７】
Ｔｆタンパク質が、Ｔｆヒンジ領域において、少なくとも１つのアミノ酸の置換、欠失または付加を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３８】
ヒンジ領域が、配列番号３の残基９４付近〜残基９６付近、配列番号３の残基２４５付近〜残基２４７付近、配列番号３の残基３１６付近〜残基３１８付近、配列番号３の残基４２５付近〜残基４２７付近、配列番号３の残基５８１付近〜残基５８２付近、および配列番号３の残基６５２付近〜残基６５８付近からなる群から選択される、請求項３７に記載の融合タンパク質。
【請求項３９】
Ｔｆタンパク質が、Ａｓｐ６３、Ｇｌｙ６５、Ｔｙｒ９５、Ｔｙｒ１８８、Ｌｙｓ２０６、Ｈｉｓ２０７、Ｈｉｓ２４９、Ａｓｐ３９２、Ｔｙｒ４２６、Ｔｙｒ５１４、Ｔｙｒ５１７、Ｈｉｓ５８５、Ｔｈｒ１２０、Ａｒｇ１２４、Ａｌａ１２６、Ｇｌｙ１２７、Ｔｈｒ４５２、Ａｒｇ４５６、Ａｌａ４５８およびＧｌｙ４５９からなる群から選択される配列番号３内の位置において、少なくとも１つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有する、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項４０】
抗体可変領域によりＴｆの少なくとも１つのループが置換される、請求項２５に記載の融合タンパク質。
【請求項４１】
グリコシル化部位がアミノ酸Ｎ４１３およびアミノ酸Ｎ６１１に対応するアミノ酸残基からなる群から選択される、請求項３１に記載の融合タンパク質。
【請求項４２】
Ｔｆが、Ａｓｐ６３、Ｇｌｙ６５、Ｔｙｒ９５、Ｔｙｒ１８８、Ｌｙｓ２０６、Ｈｉｓ２０７、Ｈｉｓ２４９、Ａｓｐ３９２、Ｔｙｒ４２６、Ｔｙｒ５１４、Ｔｙｒ５１７、Ｈｉｓ５８５、Ｔｈｒ１２０、Ａｒｇ１２４、Ａｌａ１２６、Ｇｌｙ１２７、Ｔｈｒ４５２、Ａｒｇ４５６、Ａｌａ４５８およびＧｌｙ４５９からなる群から選択される配列番号３のアミノ酸に対応するアミノ酸残基において、少なくとも１つのアミノ酸の置換、欠失または付加を含む、請求項２６または２８に記載の融合タンパク質。
【請求項４３】
少なくとも１つの抗体可変領域に融合された、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対する低下した親和性を示すトランスフェリン（Ｔｆ）タンパク質を含む融合タンパク質。
【請求項４４】
少なくとも２つの抗体可変領域を含む、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項４５】
ＶＨ領域およびＶＬ領域、ＶＨ領域およびＶＨ領域、またはＶＬ領域およびＶＬ領域を少なくとも含む、請求項４４に記載の融合タンパク質。
【請求項４６】
少なくとも２つの異なる抗体可変領域を含む、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項４７】
異なる抗体可変領域が異なる抗原と特異的に結合する、請求項４６に記載の融合タンパク質。
【請求項４８】
抗体可変領域が接近して存在するように操作される、請求項４４に記載の融合タンパク質。
【請求項４９】
抗体可変領域が２つの隣接するＴｆループの中に挿入される、請求項４８に記載の融合タンパク質。
【請求項５０】
１つの抗体可変領域がＴｆのＣ末端に融合され、１つの抗体可変領域が隣接するＴｆループの中に挿入される、請求項４９に記載の融合タンパク質。
【請求項５１】
１つの抗体可変領域がＴｆのＮ末端に融合され、１つの抗体可変領域が隣接するＴｆループの中に挿入される、請求項４９に記載の融合タンパク質。
【請求項５２】
ＴｆのＣ末端プロリン残基が欠失される、請求項５０に記載の融合タンパク質。
【請求項５３】
ＴｆのＣ末端システインループが欠失される、請求項５０に記載の融合タンパク質。
【請求項５４】
抗体可変領域がＴｆのＮ末端およびＣ末端に融合される、請求項４９に記載の融合タンパク質。
【請求項５５】
抗体可変領域が少なくとも１つのＣＤＲペプチドを含む、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項５６】
ＣＤＲペプチドが抗原と特異的に結合する、請求項５５に記載の融合タンパク質。
【請求項５７】
ＣＤＲペプチドが抗体に由来する、請求項５５に記載の融合タンパク質。
【請求項５８】
ＣＤＲペプチドがペプチドライブラリーに由来する、請求項５５に記載の融合タンパク質。
【請求項５９】
抗体可変領域が腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に特異的に結合する、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項６０】
ＣＤＲがＴＮＦαに特異的に結合する、請求項５５に記載の融合タンパク質。
【請求項６１】
抗体可変領域が抗体のＶＨ領域またはＶＬ領域のアミノ末端ドメインを含む、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項６２】
アミノ末端ドメインが少なくとも１つのＣＤＲを含む、請求項６１に記載の融合タンパク質。
【請求項６３】
アミノ末端ドメインが３つのＣＤＲを含む、請求項６２に記載の融合タンパク質。
【請求項６４】
抗体可変領域の血清半減期が非融合状態の抗体可変領域の血清半減期よりも増大している、請求項１または４３に記載の融合タンパク質。
【請求項６５】
治療タンパク質または治療ペプチドがＴｆのＣ末端に融合される、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項６６】
治療タンパク質または治療ペプチドがＴｆのＮ末端に融合される、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項６７】
治療タンパク質または治療ペプチドがＴｆの少なくとも１つのループの中に挿入される、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項６８】
Ｔｆタンパク質がＴｆＲと結合しない、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項６９】
Ｔｆタンパク質が鉄に対する低下した親和性を有する、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項７０】
Ｔｆタンパク質が鉄と結合しない、請求項６９に記載の融合タンパク質。
【請求項７１】
Ｔｆタンパク質が、低下したグリコシル化を示すか、またはグリコシル化を示さない、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項７２】
グリコシル化を妨げる変異を少なくとも１つ含む、請求項７１に記載の融合タンパク質。
【請求項７３】
Ｔｆタンパク質が、Ｔｆタンパク質のＮドメインの一部、架橋ペプチド、およびＴｆタンパク質のＣドメインの一部を含む、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項７４】
架橋ペプチドにより治療タンパク質または治療ペプチドがＴｆに連結される、請求項７３に記載の融合タンパク質。
【請求項７５】
治療タンパク質、治療ペプチドまたは治療ポリペプチドが、Ｔｆタンパク質のＮドメインとＣドメインとの間に挿入される、請求項７３に記載の融合タンパク質。
【請求項７６】
Ｔｆタンパク質が、Ｔｆヒンジ領域において、少なくとも１つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有する、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項７７】
ヒンジ領域が、残基９４付近〜残基９６付近、残基２４５付近〜残基２４７付近、残基３１６付近〜残基３１８付近、残基４２５付近〜残基４２７付近、残基５８１付近〜残基５８２付近、および残基６５２付近〜残基６５８付近からなる群から選択される、請求項７６に記載の融合タンパク質。
【請求項７８】
Ｔｆタンパク質が、Ａｓｐ６３、Ｇｌｙ６５、Ｔｙｒ９５、Ｔｙｒ１８８、Ｌｙｓ２０６、Ｈｉｓ２０７、Ｈｉｓ２４９、Ａｓｐ３９２、Ｔｙｒ４２６、Ｔｙｒ５１４、Ｔｙｒ５１７、Ｈｉｓ５８５、Ｔｈｒ１２０、Ａｒｇ１２４、Ａｌａ１２６、Ｇｌｙ１２７、Ｔｈｒ４５２、Ａｒｇ４５６、Ａｌａ４５８およびＧｌｙ４５９からなる群から選択される位置において、少なくとも１つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有する、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項７９】
治療タンパク質または治療ペプチドにより少なくとも１つのループが置換される、請求項６７に記載の融合タンパク質。
【請求項８０】
グリコシル化部位が、アミノ酸Ｎ４１３およびアミノ酸Ｎ６１１に対応するアミノ酸残基からなる群から選択される、請求項７１に記載の融合タンパク質。
【請求項８１】
請求項１または４３のいずれかに記載される融合タンパク質をコードする核酸分子。
【請求項８２】
請求項８１に記載される核酸分子を含むベクター。
【請求項８３】
請求項８２に記載されるベクターを含む宿主細胞。
【請求項８４】
請求項８１に記載される核酸分子を含む宿主細胞。
【請求項８５】
コードされた融合タンパク質を発現させる条件のもとで請求項８３に記載の宿主を培養することを含む、Ｔｆ融合タンパク質を発現させる方法。
【請求項８６】
コードされた融合タンパク質を発現させる条件のもとで請求項８４に記載の宿主を培養することを含む、Ｔｆ融合タンパク質を発現させる方法。
【請求項８７】
原核生物または真核生物である、請求項８３に記載の宿主細胞。
【請求項８８】
原核生物または真核生物である、請求項８４に記載の宿主細胞。
【請求項８９】
酵母細胞である、請求項８７に記載の宿主細胞。
【請求項９０】
酵母細胞である、請求項８８に記載の宿主細胞。
【請求項９１】
請求項８１に記載される核酸分子を含む遺伝子組換え動物。
【請求項９２】
請求項９１に記載される遺伝子組換え動物から融合タンパク質を単離することを含むＴｆ融合タンパク質の製造方法。
【請求項９３】
Ｔｆ融合タンパク質がラクトフェリンを含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
融合タンパク質が遺伝子組換え動物から得られる生物学的液体から単離される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
液体が血清または乳汁である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
請求項１または請求項４３に記載される融合タンパク質を投与するステップを含む、患者の疾患または疾患症状を治療する方法。
【請求項９７】
Ｔｆタンパク質がタンパク質のそれぞれの端部にＮ末端ドメインを有する、請求項１または請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項９８】
抗体可変領域がＴｆタンパク質のそれぞれのＮ末端ドメインに融合される、請求項９７に記載の融合タンパク質。
【請求項９９】
抗体可変領域が毒素と特異的に結合する、請求項１または請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項１００】
抗体可変領域がＴＮＦに結合する、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
疾患が、敗血症ショック；エンドトキシンショック；細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、新生物疾患に関連する悪液質症候群；自己免疫疾患、炎症性疾患、関節炎、および移植片拒絶の予防のための治療に関連した有害作用からなる群から選択される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
Ｔｆタンパク質がＮドメインを１つだけ含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項１０３】
Ｔｆにおけるシステインが１つ以上置換されている、請求項９に記載の融合タンパク質。
【請求項１０４】
１つ以上のシステインがセリンで置換される、請求項１０３に記載の融合タンパク質。
【請求項１０５】
前記化合物がツニカマイシンである、請求項３３に記載の融合タンパク質。
【請求項１０６】
炭水化物の一部またはすべてを脱グリコシル化するために酵素で処理されている、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項１０７】
抗体可変領域により、Ｔｆループの一部およびそのＴｆループに隣接する一部が置換される、請求項２５に記載の融合タンパク質。
【請求項１】
少なくとも１つの抗体可変領域に融合されたトランスフェリン（Ｔｆ）タンパク質を含む融合タンパク質であって、上記Ｔｆタンパク質が野生型Ｔｆタンパク質に対して低下したグリコシル化を示す融合タンパク質。
【請求項２】
抗体可変領域が、ＶＨ領域、ＶＬ領域またはＣＤＲ領域を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３】
少なくとも２つの抗体可変領域を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項４】
ＶＨ領域およびＶＬ領域、ＶＨ領域およびＶＨ領域、またはＶＬ領域およびＶＬ領域を少なくとも含む、請求項３に記載の融合タンパク質。
【請求項５】
少なくとも２つの異なる抗体可変領域を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項６】
異なる抗体可変領域が異なる抗原と特異的に結合する、請求項５に記載の融合タンパク質。
【請求項７】
抗体可変領域が接近して存在するように操作されている、請求項３に記載の融合タンパク質。
【請求項８】
抗体可変領域が、２つの隣接するＴｆループの中に挿入される、請求項７に記載の融合タンパク質。
【請求項９】
１つの抗体可変領域がＴｆのＣ末端に融合され、１つの抗体可変領域が隣接するＴｆループの中に挿入される、請求項８に記載の融合タンパク質。
【請求項１０】
１つの抗体可変領域がＴｆのＮ末端に融合され、１つの抗体可変領域が隣接するＴｆループの中に挿入される、請求項８に記載の融合タンパク質。
【請求項１１】
ＴｆのＣ末端プロリン残基が欠失されるか、別のアミノ酸で置換される、請求項９に記載の融合タンパク質。
【請求項１２】
ＴｆのＣ末端システインループが欠失される、請求項９に記載の融合タンパク質。
【請求項１３】
抗体可変領域がＴｆのＮ末端およびＣ末端に融合される、請求項８に記載の融合タンパク質。
【請求項１４】
抗体可変領域が少なくとも１つのＣＤＲペプチドを含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項１５】
ＣＤＲペプチドが抗原と特異的に結合する、請求項１４に記載の融合タンパク質。
【請求項１６】
ＣＤＲペプチドが抗体に由来する、請求項１４に記載の融合タンパク質。
【請求項１７】
ＣＤＲペプチドがペプチドライブラリーに由来する、請求項１４に記載の融合タンパク質。
【請求項１８】
抗体可変領域が腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）に特異的に結合する、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項１９】
ＣＤＲがＴＮＦに特異的に結合する、請求項１４に記載の融合タンパク質。
【請求項２０】
少なくとも１つの抗体可変領域が、抗体のＶＨ領域またはＶＬ領域のアミノ末端ドメインを含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項２１】
アミノ末端ドメインが少なくとも１つのＣＤＲを含む、請求項２０に記載の融合タンパク質。
【請求項２２】
アミノ末端ドメインが３つのＣＤＲを含む、請求項２１に記載の融合タンパク質。
【請求項２３】
抗体可変領域がＴｆのＣ末端に融合される、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項２４】
抗体可変領域がＴｆのＮ末端に融合される、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項２５】
抗体可変領域がＴｆの少なくとも１つのループの中に挿入される、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項２６】
Ｔｆタンパク質がトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対する低下した親和性を有する、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項２７】
Ｔｆタンパク質がラクトトランスフェリン（ラクトフェリン）である、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項２８】
Ｔｆタンパク質がＴｆＲと結合しない、請求項２６に記載の融合タンパク質。
【請求項２９】
Ｔｆタンパク質が鉄イオンに対する低下した親和性を有する、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３０】
Ｔｆタンパク質が鉄イオンと結合しない、請求項２９に記載の融合タンパク質。
【請求項３１】
Ｔｆタンパク質がグリコシル化を妨げる変異を少なくとも１つ含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３２】
Ｔｆタンパク質がラクトトランスフェリン（ラクトフェリン）である、請求項３１に記載の融合タンパク質。
【請求項３３】
グリコシル化を阻害する化合物の存在下で発現させられる、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３４】
Ｔｆタンパク質が、Ｔｆタンパク質のＮドメインの一部、架橋ペプチド、およびＴｆタンパク質のＣドメインの一部を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３５】
架橋ペプチドにより抗体可変領域がＴｆに連結される、請求項３４に記載の融合タンパク質。
【請求項３６】
抗体可変領域がＴｆタンパク質のＮドメインとＣドメインとの間に挿入される、請求項３４に記載の融合タンパク質。
【請求項３７】
Ｔｆタンパク質が、Ｔｆヒンジ領域において、少なくとも１つのアミノ酸の置換、欠失または付加を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３８】
ヒンジ領域が、配列番号３の残基９４付近〜残基９６付近、配列番号３の残基２４５付近〜残基２４７付近、配列番号３の残基３１６付近〜残基３１８付近、配列番号３の残基４２５付近〜残基４２７付近、配列番号３の残基５８１付近〜残基５８２付近、および配列番号３の残基６５２付近〜残基６５８付近からなる群から選択される、請求項３７に記載の融合タンパク質。
【請求項３９】
Ｔｆタンパク質が、Ａｓｐ６３、Ｇｌｙ６５、Ｔｙｒ９５、Ｔｙｒ１８８、Ｌｙｓ２０６、Ｈｉｓ２０７、Ｈｉｓ２４９、Ａｓｐ３９２、Ｔｙｒ４２６、Ｔｙｒ５１４、Ｔｙｒ５１７、Ｈｉｓ５８５、Ｔｈｒ１２０、Ａｒｇ１２４、Ａｌａ１２６、Ｇｌｙ１２７、Ｔｈｒ４５２、Ａｒｇ４５６、Ａｌａ４５８およびＧｌｙ４５９からなる群から選択される配列番号３内の位置において、少なくとも１つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有する、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項４０】
抗体可変領域によりＴｆの少なくとも１つのループが置換される、請求項２５に記載の融合タンパク質。
【請求項４１】
グリコシル化部位がアミノ酸Ｎ４１３およびアミノ酸Ｎ６１１に対応するアミノ酸残基からなる群から選択される、請求項３１に記載の融合タンパク質。
【請求項４２】
Ｔｆが、Ａｓｐ６３、Ｇｌｙ６５、Ｔｙｒ９５、Ｔｙｒ１８８、Ｌｙｓ２０６、Ｈｉｓ２０７、Ｈｉｓ２４９、Ａｓｐ３９２、Ｔｙｒ４２６、Ｔｙｒ５１４、Ｔｙｒ５１７、Ｈｉｓ５８５、Ｔｈｒ１２０、Ａｒｇ１２４、Ａｌａ１２６、Ｇｌｙ１２７、Ｔｈｒ４５２、Ａｒｇ４５６、Ａｌａ４５８およびＧｌｙ４５９からなる群から選択される配列番号３のアミノ酸に対応するアミノ酸残基において、少なくとも１つのアミノ酸の置換、欠失または付加を含む、請求項２６または２８に記載の融合タンパク質。
【請求項４３】
少なくとも１つの抗体可変領域に融合された、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対する低下した親和性を示すトランスフェリン（Ｔｆ）タンパク質を含む融合タンパク質。
【請求項４４】
少なくとも２つの抗体可変領域を含む、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項４５】
ＶＨ領域およびＶＬ領域、ＶＨ領域およびＶＨ領域、またはＶＬ領域およびＶＬ領域を少なくとも含む、請求項４４に記載の融合タンパク質。
【請求項４６】
少なくとも２つの異なる抗体可変領域を含む、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項４７】
異なる抗体可変領域が異なる抗原と特異的に結合する、請求項４６に記載の融合タンパク質。
【請求項４８】
抗体可変領域が接近して存在するように操作される、請求項４４に記載の融合タンパク質。
【請求項４９】
抗体可変領域が２つの隣接するＴｆループの中に挿入される、請求項４８に記載の融合タンパク質。
【請求項５０】
１つの抗体可変領域がＴｆのＣ末端に融合され、１つの抗体可変領域が隣接するＴｆループの中に挿入される、請求項４９に記載の融合タンパク質。
【請求項５１】
１つの抗体可変領域がＴｆのＮ末端に融合され、１つの抗体可変領域が隣接するＴｆループの中に挿入される、請求項４９に記載の融合タンパク質。
【請求項５２】
ＴｆのＣ末端プロリン残基が欠失される、請求項５０に記載の融合タンパク質。
【請求項５３】
ＴｆのＣ末端システインループが欠失される、請求項５０に記載の融合タンパク質。
【請求項５４】
抗体可変領域がＴｆのＮ末端およびＣ末端に融合される、請求項４９に記載の融合タンパク質。
【請求項５５】
抗体可変領域が少なくとも１つのＣＤＲペプチドを含む、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項５６】
ＣＤＲペプチドが抗原と特異的に結合する、請求項５５に記載の融合タンパク質。
【請求項５７】
ＣＤＲペプチドが抗体に由来する、請求項５５に記載の融合タンパク質。
【請求項５８】
ＣＤＲペプチドがペプチドライブラリーに由来する、請求項５５に記載の融合タンパク質。
【請求項５９】
抗体可変領域が腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に特異的に結合する、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項６０】
ＣＤＲがＴＮＦαに特異的に結合する、請求項５５に記載の融合タンパク質。
【請求項６１】
抗体可変領域が抗体のＶＨ領域またはＶＬ領域のアミノ末端ドメインを含む、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項６２】
アミノ末端ドメインが少なくとも１つのＣＤＲを含む、請求項６１に記載の融合タンパク質。
【請求項６３】
アミノ末端ドメインが３つのＣＤＲを含む、請求項６２に記載の融合タンパク質。
【請求項６４】
抗体可変領域の血清半減期が非融合状態の抗体可変領域の血清半減期よりも増大している、請求項１または４３に記載の融合タンパク質。
【請求項６５】
治療タンパク質または治療ペプチドがＴｆのＣ末端に融合される、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項６６】
治療タンパク質または治療ペプチドがＴｆのＮ末端に融合される、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項６７】
治療タンパク質または治療ペプチドがＴｆの少なくとも１つのループの中に挿入される、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項６８】
Ｔｆタンパク質がＴｆＲと結合しない、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項６９】
Ｔｆタンパク質が鉄に対する低下した親和性を有する、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項７０】
Ｔｆタンパク質が鉄と結合しない、請求項６９に記載の融合タンパク質。
【請求項７１】
Ｔｆタンパク質が、低下したグリコシル化を示すか、またはグリコシル化を示さない、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項７２】
グリコシル化を妨げる変異を少なくとも１つ含む、請求項７１に記載の融合タンパク質。
【請求項７３】
Ｔｆタンパク質が、Ｔｆタンパク質のＮドメインの一部、架橋ペプチド、およびＴｆタンパク質のＣドメインの一部を含む、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項７４】
架橋ペプチドにより治療タンパク質または治療ペプチドがＴｆに連結される、請求項７３に記載の融合タンパク質。
【請求項７５】
治療タンパク質、治療ペプチドまたは治療ポリペプチドが、Ｔｆタンパク質のＮドメインとＣドメインとの間に挿入される、請求項７３に記載の融合タンパク質。
【請求項７６】
Ｔｆタンパク質が、Ｔｆヒンジ領域において、少なくとも１つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有する、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項７７】
ヒンジ領域が、残基９４付近〜残基９６付近、残基２４５付近〜残基２４７付近、残基３１６付近〜残基３１８付近、残基４２５付近〜残基４２７付近、残基５８１付近〜残基５８２付近、および残基６５２付近〜残基６５８付近からなる群から選択される、請求項７６に記載の融合タンパク質。
【請求項７８】
Ｔｆタンパク質が、Ａｓｐ６３、Ｇｌｙ６５、Ｔｙｒ９５、Ｔｙｒ１８８、Ｌｙｓ２０６、Ｈｉｓ２０７、Ｈｉｓ２４９、Ａｓｐ３９２、Ｔｙｒ４２６、Ｔｙｒ５１４、Ｔｙｒ５１７、Ｈｉｓ５８５、Ｔｈｒ１２０、Ａｒｇ１２４、Ａｌａ１２６、Ｇｌｙ１２７、Ｔｈｒ４５２、Ａｒｇ４５６、Ａｌａ４５８およびＧｌｙ４５９からなる群から選択される位置において、少なくとも１つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有する、請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項７９】
治療タンパク質または治療ペプチドにより少なくとも１つのループが置換される、請求項６７に記載の融合タンパク質。
【請求項８０】
グリコシル化部位が、アミノ酸Ｎ４１３およびアミノ酸Ｎ６１１に対応するアミノ酸残基からなる群から選択される、請求項７１に記載の融合タンパク質。
【請求項８１】
請求項１または４３のいずれかに記載される融合タンパク質をコードする核酸分子。
【請求項８２】
請求項８１に記載される核酸分子を含むベクター。
【請求項８３】
請求項８２に記載されるベクターを含む宿主細胞。
【請求項８４】
請求項８１に記載される核酸分子を含む宿主細胞。
【請求項８５】
コードされた融合タンパク質を発現させる条件のもとで請求項８３に記載の宿主を培養することを含む、Ｔｆ融合タンパク質を発現させる方法。
【請求項８６】
コードされた融合タンパク質を発現させる条件のもとで請求項８４に記載の宿主を培養することを含む、Ｔｆ融合タンパク質を発現させる方法。
【請求項８７】
原核生物または真核生物である、請求項８３に記載の宿主細胞。
【請求項８８】
原核生物または真核生物である、請求項８４に記載の宿主細胞。
【請求項８９】
酵母細胞である、請求項８７に記載の宿主細胞。
【請求項９０】
酵母細胞である、請求項８８に記載の宿主細胞。
【請求項９１】
請求項８１に記載される核酸分子を含む遺伝子組換え動物。
【請求項９２】
請求項９１に記載される遺伝子組換え動物から融合タンパク質を単離することを含むＴｆ融合タンパク質の製造方法。
【請求項９３】
Ｔｆ融合タンパク質がラクトフェリンを含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
融合タンパク質が遺伝子組換え動物から得られる生物学的液体から単離される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
液体が血清または乳汁である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
請求項１または請求項４３に記載される融合タンパク質を投与するステップを含む、患者の疾患または疾患症状を治療する方法。
【請求項９７】
Ｔｆタンパク質がタンパク質のそれぞれの端部にＮ末端ドメインを有する、請求項１または請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項９８】
抗体可変領域がＴｆタンパク質のそれぞれのＮ末端ドメインに融合される、請求項９７に記載の融合タンパク質。
【請求項９９】
抗体可変領域が毒素と特異的に結合する、請求項１または請求項４３に記載の融合タンパク質。
【請求項１００】
抗体可変領域がＴＮＦに結合する、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
疾患が、敗血症ショック；エンドトキシンショック；細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、新生物疾患に関連する悪液質症候群；自己免疫疾患、炎症性疾患、関節炎、および移植片拒絶の予防のための治療に関連した有害作用からなる群から選択される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
Ｔｆタンパク質がＮドメインを１つだけ含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項１０３】
Ｔｆにおけるシステインが１つ以上置換されている、請求項９に記載の融合タンパク質。
【請求項１０４】
１つ以上のシステインがセリンで置換される、請求項１０３に記載の融合タンパク質。
【請求項１０５】
前記化合物がツニカマイシンである、請求項３３に記載の融合タンパク質。
【請求項１０６】
炭水化物の一部またはすべてを脱グリコシル化するために酵素で処理されている、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項１０７】
抗体可変領域により、Ｔｆループの一部およびそのＴｆループに隣接する一部が置換される、請求項２５に記載の融合タンパク質。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【公表番号】特表２００６−５０６０５３（Ｐ２００６−５０６０５３Ａ）
【公表日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３１５０６（Ｐ２００４−５３１５０６）
【出願日】平成１５年８月２８日（２００３．８．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２６７４４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２０４０４
【国際公開日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【出願人】（５０４０６２４３０）バイオレクシス ファーマシューティカル コーポレイション (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年８月２８日（２００３．８．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２６７４４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２０４０４
【国際公開日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【出願人】（５０４０６２４３０）バイオレクシス ファーマシューティカル コーポレイション (4)
【Ｆターム（参考）】
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