改良された放射性医薬組成物
本発明は、テトロフォスミン及び放射線防護剤を特定のモル比範囲で含んでなる９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬組成物を提供する。本発明の放射性医薬組成物を調製するためのキット及び多用量キット、並びに放射性医薬組成物の複数回分の単位患者用量の調製方法及び放射性医薬組成物の単位用量も提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は改良された放射性医薬組成物に関する。詳しくは、本発明は９９ｍＴｃ−テトロフォスミンを含んでなる放射性医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射性同位体テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）を基剤とするインビボイメージング用放射性医薬品は、（例えば腎臓の）機能検査並びに（特に心臓及び脳の）灌流検査をはじめとする各種の臨床用途のために知られている。放射性同位体９９ｍＴｃは６時間の半減期を有するので、９９ｍＴｃ放射性医薬品はいわゆる「キット」から使用直前に調製されるのが普通である。
【０００３】
９９ｍＴｃ放射性医薬品を調製するためのかかるキットは、ユーザーが必要な反応体を収容した非放射性凍結乾燥バイアルのストックを維持することを可能にする。かかるバイアルは、９９ｍＴｃ供給源からの９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩（ＴｃＯ４−）を用いて再構成することで所望の無菌９９ｍＴｃ放射性医薬品が容易に得られるように設計されている。等張食塩水中の９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩の無菌溶液は、当技術分野で公知の通り、テクネチウムジェネレーターを無菌食塩水で溶出することで得られる。
【０００４】
９９ｍＴｃ放射性医薬品調製用のキットは、通例、下記の成分を含んでいる。
（ｉ）９９ｍＴｃと金属錯体を形成するリガンド、及び
（ｉｉ）過テクネチウム酸塩（即ち、Ｔｃ（ＶＩＩ））を所望の９９ｍＴｃ金属錯体生成物のそれより低い酸化状態に還元できる生体適合性還元剤。
【０００５】
９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩用の生体適合性還元剤は、通例は第一スズイオン（即ち、Ｓｎ（ＩＩ））である。キットは、キット成分の取扱い及び凍結乾燥を容易にするため、弱キレート化剤（例えば、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、酒石酸塩、ホスホン酸塩又はＥＤＴＡ）、安定剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、可溶化剤或いは増量剤（例えば、マンニトール、イノシトール、炭酸水素ナトリウム又は塩化ナトリウム）のような追加の添加剤を含むことができる。貯蔵及び分配を容易にするため、非放射性キットはクロージャーを備えた無菌バイアルに入れて凍結乾燥状態で供給されるのが普通である。凍結乾燥製剤はまた、最終ユーザーが食塩水中の無菌９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩を用いて容易に再構成することでヒトに使用するための所望の無菌で注射可能な９９ｍＴｃ放射性医薬品を得ることも可能にする。非放射性テクネチウムキットの貯蔵寿命は数ヶ月であり得る。
【０００６】
放射性医薬品は、通例はプラスチックで作られた使い捨ての臨床グレード注射器によって日常的に投与されている。注射の準備中に放射性医薬品が接触する表面（注射器の表面を含む）への放射性医薬品の吸着のため、放射性医薬品の不完全な送達が起こり得ることが知られている。望まれない結果は、注射される放射能の減少である。これは注射用量中の放射能を不十分にするので、さらに高放射能の試料を調製することが必要となり、調製中における放射能被曝を増加させるという望ましくない結果をもたらすことがある。したがって、放射性医薬品の吸着を最小限に抑えるべきことは明らかである。使い捨ての臨床グレード注射器に吸着することが知られている特定の放射性医薬品は９９ｍＴｃ−テトロフォスミンであり、いくつかの研究がこの現象を評価している。
【０００７】
Ｂａｒｔｏｓｃｈ ｅｔ ａｌ（１９９８，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．，２５（９），ｐｐ１３３３−５）は、Ｈｅｎｋｅ Ｓａｓｓ Ｗｏｌｆ ＧｍｂＨから入手した２ｍｌの使い捨てプラスチック注射器に対する再構成Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）中の９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの保持を調査した。これらの注射器では、９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの保持に関する最大測定値は注射器中での３０分間の貯蔵後に約５％であることが判明した。
【０００８】
別の研究では、若干の常用放射性医薬品の残留放射能に関して各種銘柄の使い捨てプラスチック注射器が比較された（Ｇｕｎａｓｋｅｒａ ｅｔ ａｌ，１９９６，Ｊ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．，２３，ｐ１２５０ ＆ ２００１，Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．Ｃｏｍｍ．，２２，ｐｐ４９３−４９７）。この研究は、再構成Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）中の９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの結合量が注射器の銘柄に応じてかなり変動することを実証した。例えば、注射器中に３０分間置いた後、Ｂｒａｕｎ（約６％）使い捨て注射器に対する９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの結合は、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ（約３０％）及びＳｈｅｒｗｏｏｄ（約１６％）使い捨て注射器に比べて少ないことが認められた。このようなばらつきの確認は、２ｍｌの使い捨てプラスチック注射器上への再構成Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）中の９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの吸着をさらに分析することで実証された（Ｊａｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ，１９９８，Ｊ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，２６，ｐｐ１９６−９）。この研究では、使い捨て注射器に対する９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの結合が、Ｂｒａｕｎ Ｉｎｊｅｋｔ（約３％）、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｄｉｓｃａｒｄｉｔ（約８％）、Ｃｏｒｄａｎ Ｏｎｃｅ（約１５％）、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｐｌａｓｔｉｐａｋ（約２２％）の順序で少ないことが見出された。
【０００９】
ある種の使い捨て注射器タイプに対する９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの高い吸着量の問題を解消するための解決策は、９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの投与のために特定の注射器タイプを使用するように指示することであろう。しかし、特定の注射器タイプに関してもバッチ間に一定量のばらつきが存在すると仮定すれば、同一の注射器タイプに関してもバッチ間で吸着量が変動すると推測するのが妥当であろう。したがって、病院や放射線薬局がその好ましい調製方法を変更しなくても済むように、いかなる注射器タイプのいかなるバッチにも利用できる解決策を得ることが好ましいであろう。すべての注射器タイプに関して保持放射能を減少させることは有利であろう。
【００１０】
Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）キットは、下記の凍結乾燥製剤を収容した１０ｍｌバイアルである。
テトロフォスミン ０．２３ｍｇ
塩化第一スズ二水和物 ３０μｇ
スルホサリチル酸二ナトリウム ０．３２ｍｇ
Ｄ−グルコン酸ナトリウム １．０ｍｇ
炭酸水素ナトリウム １．８ｍｇ
再構成後のｐＨ ８．３〜９．１
この製剤は窒素ガスＵＳＰ／ＮＦ下で１０ｍｌガラスバイアル内に封入されていて、これを無菌（９９ｍＴｃ）過テクネチウム酸ナトリウム注射液ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．で再構成すれば、心臓イメージング用の放射性医薬品９９ｍＴｃ−テトロフォスミンを含む溶液が得られる。テトロフォスミンのモル濃度は、再構成体積に応じて変化する。製造業者の説明書（パッケージリーフレット）通りに再構成した場合、凍結乾燥Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）製剤を再構成するために使用される体積は４〜８ｍｌの範囲内にある。これは０．１５ｍＭテトロフォスミン（１Ｍテトロフォスミン＝３８２．４５ｇ／Ｌ）の最大モル濃度を与える。
【００１１】
日本では、Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）の別の市販形態として、注射剤型又は「コンジュゲート」型のものが１９９７年から販売されている。この「コンジュゲート」型は、水溶液中に予め形成した９９ｍＴｃ−テトロフォスミンテクネチウム錯体をシリンジ−バイアル（即ち、独立したプランジャー及び針を備えたバイアル）内に収容したもので、容易に組み立てて放射性医薬品を含む注射器を与えるように設計されている。Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）「コンジュゲート」溶液は、０．１４ｍｇ／ｍｌ（０．３７ｍＭ）の濃度でテトロフォスミンを含むと共に、１．３６ｍｇ／ｍｌ（７．７ｍＭ）の濃度でアスコルビン酸を含んでいる。したがって、この製剤中におけるテトロフォスミン：アスコルビン酸のモル比は０．０５：１．０である。
【００１２】
国際公開第２００２／０５３１９２号には、９９ｍＴｃ金属錯体を含む安定化９９ｍＴｃ放射性医薬製剤が記載されている。このキットは、抗菌保存剤と共に放射線防護剤も含む点で標準のＭｙｏｖｉｅｗ（商標）キットと異なっている。放射線防護剤は、アスコルビン酸、ｐ−アミノ安息香酸及びゲンチシン酸から選択される。抗菌保存剤は次式のパラベンである。
【００１３】
【化１】
【００１４】
式中、ＲはＣ１−４アルキルであり、ＭはＨ又は生体適合性陽イオンである。国際公開第２００２／０５３１９２号は、９９ｍＴｃ放射性医薬品がＭｙｏｖｉｅｗ（商標）でありかつ放射性防護剤がアスコルビン酸である場合、アスコルビン酸は０．４〜１．５ｍｇ／ｃｍ３（２．５〜１０ｍＭ）の範囲内で存在することを教示している。国際公開第２００２／０５３１９２号の実験例は、９９ｍＴｃ−テトロフォスミンを含む放射性医薬組成物であって、テトロフォスミンとアスコルビン酸とのモル比が約０．０４５：１．０であるものが教示されている。
【００１５】
国際公開第２００６／０６４１７５号には、アスコルビン酸及びそれの生体適合性陽イオンとの塩から選択される放射線防護剤を含むＭｙｏｖｉｅｗ（商標）キットが提供されている。アスコルビン酸に関しては、好適な濃度範囲は０．０５〜１００ｍｇ／ｃｍ３（又は０．２８〜５６８ｍＭ）、好ましい範囲は０．２〜１０ｍｇ／ｃｍ３（１．１４〜５７ｍＭ）、最も好ましい範囲は０．４〜１．５ｍｇ／ｃｍ３（２．５〜１０ｍＭ）と開示されている。国際公開第２００６／０６４１７５号の実験例では、テトロフォスミンとアスコルビン酸とのモル比が約０．０６：１．０であることが教示されているが、これは国際公開第２００２／０５３１９２号に教示された比と同様な大きさである。
【００１６】
このたび本発明者らは、国際公開第２００６／０６４１７５号に例示された製剤に関し、ある種の使い捨てプラスチック注射器上への９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの保持放射能が許容し得ないほどに高い（２０〜２５％）ことを見出した。本発明によって解決される課題は、各種の臨床グレードプラスチック注射器上における再構成放射性医薬組成物中の９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの保持放射能が許容し得る程度であるアスコルビン酸安定化テトロフォスミン製剤を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
国際公開第２００７／１４８０８８号パンフレット
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、テトロフォスミン及び放射線防護剤を特定のモル比範囲で含んでなる９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬組成物を提供する。本発明の放射性医薬組成物を調製するためのキット及び多用量キット、並びに放射性医薬組成物の複数回分の単位患者用量の調製方法及び放射性医薬組成物の単位用量も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
放射性医薬組成物
一態様では、本発明は、
（ｉ）生体適合性キャリヤー中にあるテトロフォスミンの９９ｍＴｃ錯体、
（ｉｉ）テトロフォスミン、並びに
（ｉｉｉ）アスコルビン酸及びそれの生体適合性陽イオンとの塩から選択される放射線防護剤
を含んでなる放射性医薬組成物であって、テトロフォスミンと放射線防護剤とのモル比が０．１０：１．０〜１．０：１．０の範囲内にある放射性医薬組成物を提供する。
【００２０】
本明細書中で使用する「テトロフォスミンと放射線防護剤とのモル比」という用語は、放射性医薬組成物中の総テトロフォスミンのモル濃度の比をいう。「総テトロフォスミン」という用語は、９９ｍＴｃと錯体化されたテトロフォスミン及び錯体化されていないテトロフォスミンの和、即ち上記（ｉ）及び（ｉｉ）の和を意味する。
【００２１】
「放射線防護剤」という用語は、核医学分野の当業者にとって公知の用語である。大多数の放射性医薬品はインビボイメージングのために使用されており、これらは通例は単光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）又はポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）による検出に適した放出物を有する放射性核種を含んでいる。かかる放射性核種を哺乳動物への投与に適した形態で生体適合性キャリヤーと共に含んでなるのが「放射性医薬組成物」である。放射性医薬品の概観に関しては、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ”（Ｗｅｌｃｈ ＆ Ｒｅｄｖａｎｌｙ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ，２００３）、特に９９ｍＴｃ−テトロフォスミンを詳細に論じている３２９頁及び５３０頁を参照されたい。
【００２２】
「テトロフォスミン」という用語は、下記に示すようなエーテル置換ジホスフィンキレート化剤である１，２−ビス［ビス（エトキシエチル）ホスフィノ］エタンを意味し、これは９９ｍＴｃ−テトロフォスミン（即ち、９９ｍＴｃ（Ｏ）２（テトロフォスミン）２＋）を調製するための、Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）と呼ばれる市販９９ｍＴｃキット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）中に用いられている。
【００２３】
【化２】
【００２４】
テトロフォスミンは、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ（Ｚｈｏｎｇ．Ｈｅｙｉｘ．Ｚａｚｈｉ，１９９７，１７（１）：１３−１５）又はＲｅｉｄ ｅｔ ａｌ（Ｓｙｎｔｈ．Ａｐｐｌ．Ｉｓｏｔｏｐ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．，２０００，Ｖｏｌ ７：２５２−２５５）に記載されているようにして製造できる。通常の合成では、まず１，２−ビス（ホスフィノ）エタン又はＨ２ＰＣＨ２ＣＨ２ＰＨ２を製造した後、実施例１に記載されるような遊離基開始剤を用いて過剰のエチルビニルエーテルの遊離基付加を行う。
【００２５】
「生体適合性キャリヤー」とは、組成物が生理学的に認容できるようにして（即ち、毒性又は耐え難い不快感なしに投与できるようにして）放射性医薬品を懸濁又は溶解するための流体（特に液体）である。生体適合性キャリヤー媒質は、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、或いは１種以上の張度調整物質（例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えば、グルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）又は他の非イオン性ポリオール物質（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。生体適合性キャリヤーはまた、エタノールのような生体適合性有機溶媒を含んでいてもよい。かかる有機溶媒は、親油性化合物又は製剤を可溶化するために有用である。好ましくは、生体適合性キャリヤーはパイロジェンフリー注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。生体適合性キャリヤーは、好ましくは水性溶媒からなり、最も好ましくは等張生理食塩水からなる。
【００２６】
「放射線防護剤」という用語は、水の放射線分解から生じる含酸素遊離基のような高反応性遊離基を捕捉することにより、レドックス過程のような分解反応を阻止する化合物を意味する。本発明の放射線防護剤は、好適には、アスコルビン酸及びそれの生体適合性陽イオンとの塩から選択される。
【００２７】
「生体適合性陽イオン」という用語は、イオン化して負に帯電した陰イオン基と塩を形成する正に帯電した対イオンであって、前記正に帯電した対イオンも所要の用量において無毒であり、したがって哺乳動物体（特に人体）への投与に適したものを意味する。好適な生体適合性陽イオンの例には、アルカリ金属であるナトリウム及びカリウム、アルカリ土類金属であるカルシウム及びマグネシウム、並びにアンモニウムイオンがある。好ましい生体適合性陽イオンはナトリウム及びカリウムであり、最も好ましくはナトリウムである。
【００２８】
好ましい放射線防護剤はアスコルビン酸である。好ましくは、テトロフォスミンとアスコルビン酸とのモル比は、０．２：１．０〜１．０：１．０、最も好ましくは０．２：１．０〜０．５：１．０、最も特に好ましくは０．３：１．０〜０．５：１．０、とりわけ０．４：１．０〜１．０：１．０の範囲内にある。テトロフォスミンとアスコルビン酸との好ましいモル比の若干の非限定的な例は、０．１４：１．０、０．２１：１．０、０．３２：１．０及び０．４７：１．０である。
【００２９】
放射性医薬組成物はさらに、生体適合性還元剤、ｐＨ調整剤、トランスキレーター又は充填剤のような追加成分を任意に含むことができる。
【００３０】
「生体適合性還元剤」という用語は、Ｔｃ（ＶＩＩ）過テクネチウム酸塩をそれより低いテクネチウムの酸化状態に還元するのに適する還元剤であって、所要の用量において無毒であり、したがって哺乳動物体（特に人体）への投与に適したものを意味する。好適なかかる還元剤には、亜ジチオン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ホルムアミジンスルフィン酸、第一スズイオン、Ｆｅ（ＩＩ）又はＣｕ（Ｉ）がある。生体適合性還元剤は、好ましくは塩化第一スズ又は酒石酸第一スズのような第一スズ塩である。
【００３１】
「ｐＨ調整剤」という用語は、放射性医薬組成物のｐＨがヒト又は哺乳動物への投与のための許容範囲（およそｐＨ４．０〜１０．５）内にあることを保証するために有用な化合物又は化合物の混合物を意味する。好適なかかるｐＨ調整剤には、トリシン、リン酸塩又はＴＲＩＳ［即ち、トリス（ヒドロキシルメチル）アミノメタン］のような薬学的に許容される緩衝剤、及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物のような薬学的に許容される塩基がある。本発明の放射性医薬組成物にとって好ましいｐＨ調整剤は重炭酸ナトリウムである。
【００３２】
「トランスキレーター」とは、テクネチウムと迅速に反応して弱い錯体を形成し、次いでリガンドで置換される化合物である。これは、テクネチウムの錯体形成と競合する過テクネチウム酸塩の迅速な還元によって還元型加水分解テクネチウム（ＲＨＴ）が生成するリスクを最小限に抑える。好適なかかるトランスキレーターは、有機酸（特に３〜７の範囲内のｐＫａを有する弱有機酸）と生体適合性陽イオンとの塩である。好適なかかる弱有機酸は、酢酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、フェノール類又はホスホン酸である。したがって、好適な塩は酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、フェノレート又はホスホン酸塩である。好ましいかかる塩は酒石酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩又はホスホン酸塩であり、最も好ましくはホスホン酸塩、特にジホスホン酸塩である。好ましいかかるトランスキレーターは、グルコン酸と生体適合性陽イオンとの塩、特にグルコン酸ナトリウムである。その他の好ましいトランスキレーターは、５−スルホサリチル酸又はそれの生体適合性陽イオンとの塩である。２種以上のトランスキレーターを併用してもよく、本発明の放射性医薬組成物は最も好ましくは５−スルホサリチル酸ナトリウム（ＳＳＡ）とグルコン酸ナトリウムの組合せを含む。ＳＳＡの利点は、それが放射線防護剤としても作用することで、満足すべき放射性標識、放射化学純度及び調製後の安定性を維持しながら放射性医薬組成物中のアスコルビン酸の量の減少を容易にすることである。ＳＳＡはアスコルビン酸と同様にしてヒドロキシ基を捕捉するので、ＳＳＡの増加はスカベンジャー効果の増大をもたらすと考えられる。さらに、ＳＳＡはテトロフォスミン−ＳＳＡを出発原料として使用することで容易に混入できる。ＳＳＡは、好ましくはアスコルビン酸に対して０．１５：１．０〜０．４：１．０のモル比で本発明の放射性医薬組成物中に存在する。好ましくは、ＳＳＡとアスコルビン酸との比は０．１６：１．０〜０．３７：１．０、最も好ましくは０．２４：１．０〜０．３７：１．０の範囲内にある。
【００３３】
「充填剤」という用語は、本発明の放射性医薬組成物を調製するための凍結乾燥キットの製造時における材料の取扱いを容易にし得る薬学的に許容される増量剤を意味する。好適な充填剤には、塩化ナトリウムのような無機塩、及びスクロース、マルトース、マンニトール又はトレハロースのような水溶性糖類又は糖アルコールがある。ある種のｐＨ調整剤は増量剤としても機能し得る。好ましいかかる二重機能充填剤は重炭酸ナトリウムである。本発明の放射性医薬組成物を調製するための好ましいキットは、凍結乾燥を容易にするための充填剤を含んでいる。好ましいかかる充填剤は、二重機能充填剤の重炭酸ナトリウムである。
【００３４】
本発明の放射性医薬組成物によれば、下記の利点が得られる。
（ｉ）一定範囲の臨床グレードプラスチック注射器に対する保持放射能が減少すること、
（ｉｉ）公知の放射線防護剤含有９９ｍＴｃ−テトロフォスミン組成物に比べて放射化学安定性が向上すること、及び
（ｉｉｉ）公知の９９ｍＴｃ−テトロフォスミン組成物に比べて放射化学純度が向上すること。
【００３５】
実施例２では、テトロフォスミンとアスコルビン酸とのモル比が本発明の範囲内にある凍結乾燥製剤を用いて調製された組成物に関し、プラスチック注射器（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌｕｅｒ−Ｌｏｋ（商標）３ｍｌ）に対する放射能の吸着が分析される。分析したすべての組成物に関し、プラスチック注射器に対して許容し得る量の保持放射能が認められた。
【００３６】
実施例３では、本発明に包含される組成物に関するプラスチック注射器への許容し得る吸着と共に、優れた関連放射化学純度（ＲＣＰ）値が実証される。
【００３７】
実施例４では、実験室内で見出された特性を放射線薬局で再現できることが実証される。本発明の製剤は、公知のＭｙｏｖｉｅｗ（商標）製剤に比べて一層良好な付着性及び向上したＲＣＰを有することが示された。
【００３８】
ミリモル濃度（ｍＭ）は、１．０ｍＭが０．００１Ｍに等しいというものである。本発明の放射性医薬組成物中のテトロフォスミンの濃度は、好ましくは０．０８〜０．４０ｍＭ、最も好ましくは０．１０〜０．２０ｍＭ、最も特に好ましくは０．１２〜０．１８ｍＭの範囲内にある。放射線防護剤がアスコルビン酸である場合、放射線防護剤のミリモル濃度は好ましくは０．３０〜０．６０ｍＭ、最も好ましくは０．３８〜０．５７ｍＭの範囲内にある。
【００３９】
本発明の放射性医薬組成物中におけるアスコルビン酸の濃度は、先行技術のアスコルビン酸含有９９ｍＴｃ−テトロフォスミン組成物に比べて、テトロフォスミンの濃度より格段に低い。本発明者らは、アスコルビン酸が酸なので、（ｉ）テトロフォスミンの９９ｍＴｃ放射性標識、（ｉｉ）再構成後の安定性及び（ｉｉｉ）患者への投与適性のためにキットの最適ｐＨを確実に維持するため、ｐＨ調整剤の量を調整する必要があることを見出した。放射性医薬組成物は、好ましくは水又は食塩水中の溶液のｐＨが８．０〜９．２、最も好ましくは８．０〜８．６であるように処方される。組成物中のアスコルビン酸が少なければ、ｐＨ調整は少なくて済むことになる。
【００４０】
本発明の放射性医薬組成物をヒトに投与する場合、使用する放射能の好適な量は１用量当たり１５０〜１５００ＭＢｑ（４〜４０ｍＣｉ）である。心臓イメージングに関しては、休息時及び負荷時の注射を同日に行う場合、第１の線量は１８５〜４４４ＭＢｑ（５〜１２ｍＣｉ）、その約１〜４時間後に投与する第２の線量は５５５〜１２２１ＭＢｑ（１５〜３３ｍＣｉ）とすべきである。したがって、本発明の９９ｍＴｃ−テトロフォスミン組成物中の初期９９ｍＴｃ放射能は０．２〜１００ＧＢｑの範囲内にあり、そのため９９ｍＴｃの放射性崩壊を考慮した後でも同じ製剤から複数回の投与が可能である。
【００４１】
非放射性キット
本発明の別の態様は本発明の放射性医薬組成物を調製するための非放射性キットであって、前記キットは
（ｉ）テトロフォスミン、
（ｉｉ）アスコルビン酸及びそれの生体適合性陽イオンとの塩から選択される放射線防護剤、並びに
（ｉｉｉ）生体適合性還元剤
を含む製剤を内部に収容した適当な容器を含んでなり、テトロフォスミンと放射線防護剤とのモル比は本発明の放射性医薬組成物に関して上記に定義した通りである。
【００４２】
本発明のキットに関しては、「テトロフォスミン」、「放射線防護剤」、「生体適合性陽イオン」及び「生体適合性還元剤」という用語並びにこれらの好ましい実施形態は、放射性医薬組成物に関して上記に定義した通りである。
【００４３】
本発明のキットで使用するための「適当な容器」とは、本発明の放射性医薬組成物のいずれの成分とも反応せず、無菌健全性の維持を可能にし、注射器による溶液の添加及び抜取りを許しながら不活性ヘッドスペースガス（例えば、窒素又はアルゴン）の維持を可能にするものである。かかる容器は好ましい液密のアンプル及びバイアルであり、蓋、栓又は隔膜のような液密又は気密のクロージャーによってシールが施される。最も好ましいかかる容器は、気密クロージャーを（通例はアルミニウムからなる）オーバーシールと共にクリンプ加工した隔膜封止バイアルである。かかる容器は、例えばヘッドスペースガスの変更又は溶液のガス抜きのために所望される場合にはクロージャーが真空に耐え得ると共に、例えば容器からの溶液の取出しを助けるための過圧にも耐え得るという追加の利点を有している。気密シールは、皮下注射針による複数回の穿刺に適している。好ましいかかる容器は医薬品グレードのバイアルである。バイアルは、好適には医薬品グレードの材料、通例はガラス又はプラスチック、好ましくはガラスで作られている。容器のガラスは、当技術分野で公知の通り、ガラスからの浸出物を抑制するため任意に被覆できる。好ましいかかるコーティングはシリカ（ＳｉＯ２）である。高純度シリカで被覆された医薬品グレードのガラスバイアルは、Ｓｃｈｏｔｔ Ｇｌａｓｗｅｒｋｅ ＡＧ及び他の供給業者から商業的に入手できる。
【００４４】
好ましい実施形態では、キットの容器には、シール健全性を維持しながら皮下注射針による穿刺に適したクロージャを備えている。前記クロージャーは、容器内容物に接触するその表面がエチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ）又はその改質バージョンを含むコーティングで被覆されている。「改質バージョン」とは、大協精工社からＦｌｕｒｏｔｅｃ（商標）として市販されているものである。コーティングは、好ましくはクロージャー上に貼り合わされたフィルムであり、好ましくは０．０１〜０．２ｍｍの厚さを有している。かかるクロージャーは国際公開第２００７／１４８０８８号に記載されている。
【００４５】
クロージャー本体は、その上のコーティングとは異なり、好ましくは合成エラストマーポリマーで作られる。クロージャー本体は塩素化又は臭素化ブチルゴム或いはネオプレンで作られることが好ましいが、これはかかるポリマーが低い酸素透過性を有するからである。最も好ましくは、クロージャー本体は塩素化ブチルゴムで作られる。
【００４６】
本発明のキットで使用するための好適なクロージャーは、Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．（ｗｗｗ．ｗｅｓｔｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ，１０１ Ｇｏｒｄｏｎ Ｄｒｉｖｅ，ＰＯ Ｂｏｘ ６４５ Ｌｉｏｎｖｉｌｌｅ，１９３４１，米国ペンシルヴェニア州）又は大協精工社（東京都墨田区墨田３丁目３８−２、１３１−００３１、日本）から商業的に入手でき、これらは改質ＥＴＦＥコーティングＦｌｕｒｏｔｅｃ（商標）を有している。好ましいクロージャーは、大協精工社からのＤ２１シリーズである。そのシリーズからの好ましいバイアルクロージャーは、構造Ｖ１０Ｆ４５１Ｗを有すると共に、Ｄ２１−７Ｓと表されるクロロブチルゴム配合物を有している。本発明者らは、好ましいバイアルクロージャーに関しては、クロージャーの４〜３０回の貫通後に放射能の漏れがないことを見出した。さらに、好ましいバイアルクロージャー中に残留する放射能の量は、５５ＧＢｑ／３０ｍｌ及び５．５ＢＢｑ／５ｍｌで再構成されたバイアルに関しては０．１％未満であった。
【００４７】
通常の薬学的慣行ではオートクレーブ処理が使用されるが、本発明のキットのクロージャーは好ましくはγ線照射によって滅菌される。それは、オートクレーブ処理がクロージャーの内部に微量の残留水分を残すが、９９ｍＴｃ−テトロフォスミンに関してはクロージャーの含水量を抑制することが極めて好ましいからである。
【００４８】
非放射性キットはさらに、上記に定義されたようなｐＨ調整剤、トランスキレーター又は充填剤のような追加成分を任意に含むことができる。
【００４９】
好ましくは、製剤はキット中に凍結乾燥形態で存在している。「凍結乾燥」という用語は通常の意味を有し、即ち凍結乾燥組成物、好ましくは無菌状態で調製されたものをいう。本発明者らは、アスコルビン酸の量を減少させたことにより、凍結乾燥ケーキの外観が先行技術のアスコルビン酸含有９９ｍＴｃ−テトロフォスミンに比べて向上したことを認めた。これは、アスコルビン酸の低いガラス転移温度（−５４℃）が恐らくは製剤のガラス転移温度を低下させることに原因すると考えられる。
【００５０】
好ましい実施形態では、テトロフォスミンはテトロフォスミン−ＳＳＡとしてキット製剤中に導入される。
【００５１】
多用量キット
好ましい実施形態では、本発明のキットは多用量キットである。この「多用量キット」は、溶液の添加及び抜取りが可能なクロージャを備えた密封無菌容器内に本発明の製剤を含んでいて、１つの多用量キットから９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品の４〜３０回分の単位患者用量を得ることができるようなものである。多用量キットの容器及びクロージャーの好ましい態様は、本発明のキットに関して上記に記載した通りである。
【００５２】
多用量キットは、通常のＭｙｏｖｉｅｗ（商標）キットより格段に高いレベルの放射能に耐え、またより大きな体積の溶液に耐えるほど十分に頑強でなければならない。多用量バイアル用の容器は、好適には２０〜５０ｃｍ３、好ましくは２０〜４０ｃｍ３、最も好ましくは３０ｃｍ３の容積を有する。
【００５３】
多用量キットは複数の患者用量のために十分な物質（例えば、最大で１バイアル当たり１００ＧＢｑの９９ｍＴｃ）を含み、したがって臨床状況に合わせて単位患者用量を安定化製剤の有効寿命中に様々な時間間隔で臨床グレード注射器中に抜き取ることができる。別法として、９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品の単位用量を、上記に記載したように密封容器に入れて提供することもできる。「単位患者用量」又は「単位用量」という用語は、１人の患者に投与した後のインビボイメージングに適した９９ｍＴｃ放射能含有量を有する９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬組成物を意味する。かかる「単位用量」は、本発明の追加の態様（下記）でさらに詳しく説明する。本発明の多用量キットは、一定範囲の９９ｍＴｃジェネレーター溶出液に関し、９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品の４〜３０回分、好ましくは６〜２４回分のかかる単位用量を再現可能に得るために適するように処方される。しかし、多用量キットを使用することで、１〜４０回分、また恐らくは４０回分を超える単位用量を得ることも可能であろう。
【００５４】
国際公開第２００６／０６４１７５号に記載されている通り、多用量キットに付随する利点が存在している。多用量キットは再構成プロトコル中に空気導入段階を必要とせず、これは重要な利点である。多用量キットではまた、複数の９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品の調製に関して格段に迅速な調製時間も可能となり、オペレーターの被曝線量が実質的に減る。通常のＭｙｏｖｉｅｗ（商標）キットの貯蔵寿命安定性が３７週である一方、多用量キットは７８週以上に延長した貯蔵寿命安定性も示す。多用量キットの追加の利点は、下記の多用量調製方法で説明する。
【００５５】
特に好ましい実施形態では、本発明の多用量キットは下記の製剤を含んでおり、これは９９ｍＴｃジェネレーターからの最大３０ｍｌの溶出液で再構成するように設計されている。
【００５６】
【表１】
【００５７】
１種の特に好ましい多用量キット製剤では、テトロフォスミン、スルホサリチル酸二ナトリウム及びアスコルビン酸は、各３．０ｍｇのテトロフォスミン−ＳＳＡ及びアスコルビン酸を出発原料として用いて導入される。別法として、４．５ｍｇのテトロフォスミン−ＳＳＡ及び２．０ｍｇ又は３．０ｍｇのアスコルビン酸を出発原料として用いることもできる。
【００５８】
複数回分の単位患者用量の調製方法
本発明の別の態様は、９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品の複数回分の単位患者用量の調製方法であって、
（ｉ）本発明の多用量キットを９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩の無菌溶液で再構成するか、或いは最初に生体適合性キャリヤーで、次いで９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩の無菌溶液で再構成する段階、
（ｉｉ）任意には、段階（ｉ）を抗菌保存剤の存在下で実施する段階、
（ｉｉｉ）９９ｍＴｃ−テトロフォスミン錯体を形成させて、所望の９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品のバルク供給材料を含む溶液を得る段階、
（ｉｖ）任意には、９９ｍＴｃ−テトロフォスミン錯体のバルク供給材料の放射化学純度を確認する段階、
（ｖ）段階（ｉｉｉ）のバルク供給材料から単位用量を適当な注射器又は容器内に抜き取る段階、及び
（ｖｉ）後の時点で追加の注射器又は容器を用いて段階（ｖ）を繰り返すことで追加の単位用量を得る段階
を含んでなる方法である。
【００５９】
本発明のこの態様に関する単位用量は、本明細書中で前記に定義した通りであり、本発明の追加の態様において下記に一層詳しく説明される。本発明のこの態様に関する生体適合性キャリヤー及びその好ましい実施形態は、本明細書中で既に定義した通りである。本方法用の好ましい生体適合性キャリヤーは無菌食塩水である。
【００６０】
本方法は、好ましくは抗菌保存剤の不存在下で実施される。
【００６１】
９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩の無菌溶液は、好ましくはテクネチウムジェネレータから得られる。段階（ｉ）で使用する９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩の放射能含有量は、好適には０．２〜１００ＧＢｑ、好ましくは５〜７５ＧＢｑの範囲内にある。９９ｍＴｃの放射能濃度は、好ましくは１０ＧＢｑ／ｃｍ３以下、最も好ましくは２．５ＧＢｑ／ｃｍ３以下である。調製した後、所望の９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品のバルク供給材料は、最大１２時間の使用可能な貯蔵寿命を有している。
【００６２】
９９ｍＴｃ−テトロフォスミン錯体形成、即ち段階（ｉｉｉ）は、通常は室温で１５分以内に完了する。
【００６３】
本発明の方法は、複数の個別Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）１０ｍｌバイアルを再構成する代替法をに比べて下記の利点を有している。
（ａ）調製された９９ｍＴｃ−テトロフォスミンは、使い捨てプラスチック注射器に対して付着性の減少を示す。
（ｂ）放射能（９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩）が関与する操作の数が格段に減少する。
（ｃ）空気導入段階を必要としない。
（ｄ）投与量ごとのＱＣ決定と異なり、単位用量のバッチごとにただ１回のＱＣ決定しか必要とされない。
（ｅ）製剤が一定範囲の９９ｍＴｃジェネレータ溶出液条件に耐え得るようにしてバルクバイアルが処方される。
（ｆ）必要とされる段階が減少するので、自動化が容易となる。
（ｇ）必要とされる非放射性キットバイアルが減少するので、冷蔵庫の貯蔵空間が節約される。
【００６４】
重要な結果として、放射能の吸着が減少し、オペレーターの処理時間が減少し（即ち、効率が高まり）、オペレーターの被曝線量が減り、その程度は調製すべき単位用量の数が多くなるほど大きくなる。
【００６５】
単位用量
本発明はまた、１人の患者のイメージングに適した９９ｍＴｃ放射能含有量を有する本発明の放射性医薬組成物を含んでなる９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品の単位用量を提供する。
【００６６】
単位患者用量は本発明の多用量キットに関連して上記に定義した通りであり、適当な容器又は注射器に入れてヒトへの投与に適した無菌形態で提供される。かかる注射器は臨床での使用に適したものであり、好ましくは注射器が常に個々の患者にしか使用されないような使い捨てのものである。注射器には、施術者を放射線量から保護するためのシリンジシールドを任意に設けることができる。好適なかかる放射性医薬品用シリンジシールドは商業的に入手でき、好ましくはＬｏｇａｎ（１９９３，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，２１（３），ｐｐ１６７−１７０）によって記載されているように鉛又はタングステンを含んでいる。
【００６７】
別法として、９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品の単位用量は、皮下注射針で複数回穿刺するのに適したシール（例えば、クリンプ加工した隔膜封止クロージャー）を有する容器に入れて供給することもできる。本発明の単位用量は、好ましくは臨床グレード注射器に入れて供給され、最も好ましくはシリンジシールドが設けられる。
【００６８】
単位用量の９９ｍＴｃ放射能含有量は、好適には１５０〜１５００ＭＢｑ（４〜４０ｍＣｉ）、好ましくは１８５〜１２５０ＭＢｑ（５〜３４ｍＣｉ）である。休息時及び負荷時の注射を同日に行う場合、第１の線量は１８５〜４４４ＭＢｑ（５〜１２ｍＣｉ）、その１〜４時間後に投与する第２の線量は５５５〜１２２１ＭＢｑ（１５〜３３ｍＣｉ）とすべきである。単位用量中に使用する好ましい組成物は、本発明の放射性医薬組成物に関して上記に記載した通りである。
【実施例】
【００６９】
下記の非限定的な実施例によって本発明を例示する。
【００７０】
実施例の簡単な説明
実施例１では、テトロフォスミンの合成を記載する。
【００７１】
実施例２では、様々な濃度のテトロフォスミン、アスコルビン酸及び炭酸水素ナトリウムを含む製剤に関し、プラスチック注射器に対する９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの吸着を比較する。製剤中のテトロフォスミンの量を増加させることにより、注射器上への保持放射能の顕著な減少が得られた。
【００７２】
実施例３では、様々な濃度のテトロフォスミン及びアスコルビン酸を含む製剤に関し、プラスチック注射器に対する９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの吸着を比較する。テトロフォスミンの量を増加させれば、注射器上への保持放射能の量は２〜５百分率ポイントだけ減少する（保持放射能の約２０〜３５％の減少）。２４時間後のＲＣＰは３０ｍｌバイアル当たり３ｍｇのテトロフォスミンを含む試料に関してわずかに良好であり、これはテトロフォスミン−スルホサリチル酸の量の増加がＲＣＰを損なわずにアスコルビン酸の量を減少させ得ることを表している。
【００７３】
実施例４では、Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）及び本発明の多用量製剤に関し、放射線薬局環境においてプラスチック注射器に対する９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの吸着を比較する。結果は２つの放射線薬局間で一致した。本発明の製剤に関しては、注射器中に１．０ｍｌを抜き取った場合、再構成から６〜１２時間後の保持放射能は６〜１２％であった。Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）に関しては、同様な実験条件下で試験した場合の残留放射能は１２〜１５％であった。したがって、本発明の再構成製剤はＭｙｏｖｉｅｗ（商標）に比べて良好な保持放射能特性を有している。
【００７４】
【表２】
【００７５】
実施例１：テトロフォスミンの合成
すべての反応及び操作は、真空中又は酸素を含まない窒素雰囲気下で行った。溶媒は乾燥し、使用前に窒素パージによって脱気した。α−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）及びエチルビニルエーテルは、それぞれＢＤＨ社及びＡｌｄｒｉｃｈ社から入手した。ビス（ジホスフィノ）エタンは、文献（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ １４，１０）に従って製造した。
【００７６】
Ｔｅｆｌｏｎ（商標）撹拌棒を備えたＦｉｓｃｈｅｒ耐圧瓶に、エチルビニルエーテル（５ｃｍ３、５２．３ｍｍｏｌ）、ビス（ジホスフィノ）エタン（１ｃｍ３、１０ｍｍｏｌ）及びα−アゾイソブチロニトリル（０．１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。次いで、反応混合物を撹拌し、７５℃で１６時間加熱した。冷却して室温に戻した後、粘稠な液体を５０ｃｍ３丸底フラスコに移した。真空下で加熱して揮発性物質の除去を行った。得られた不揮発性物質は、ＮＭＲによれば純粋であった。収量：３．０ｇ、８０％。
【００７７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（１２Ｈ，ｄｔ Ｊ＝１．１６Ｈｚ，７．１５Ｈｚ；ＯＣＨ２ＣＨ３）、１．５１（４Ｈ，ｂｒ ｍ；ＰＣ２Ｈ４Ｐ）、１．７（８Ｈ；ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ；ＰＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ）、３．４（８Ｈ，ｄｔ Ｊ＝１．１６Ｈｚ，７．１５Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）、３．４９（８Ｈ；ｂｒ ｍ；ＰＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ）ｐｐｍ。
【００７８】
３１Ｐ ＮＭＲ：δ−３３．１７ｐｐｍ。
【００７９】
エタノール中で２．３〜２．５モル当量の５−スルホサリチル酸と室温で反応させ、次いでエタノール／エーテルから再結晶することにより、テトロフォスミンをテトロフォスミン−スルホサリチル酸に転化させた。
【００８０】
実施例２：様々な濃度のテトロフォスミン、アスコルビン酸及び炭酸水素ナトリウムを含む製剤の比較
下記の凍結乾燥製剤を調製した。
【００８１】
【表３】
【００８２】
これらの製剤の各々を、５５ＧＢｑの放射能を有するＤｒｙｔｅｃ（商標）ジェネレーター（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）からの９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩（ＴｃＯ４−）３０ｍｌで再構成することで、５０ｍＣｉ／ｍｌを有する放射性医薬組成物を調製した。放射性医薬組成物の１ｍｌ試料を３ｍｌのＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社）注射器中に抜き取った。注射器を直立状態で暗所に室温で６時間貯蔵した。貯蔵後、各注射器をプラスチック管内に配置し、針を取り付けた注射器全体の放射能をイオンチャンバー（Ｃａｎｂｅｒｒａ ＣＲＣ １５Ｒ）内で測定した。空の注射器の放射能をイオンチャンバー内で測定した。針を取り除き、針なしの注射器の放射能を記録した。崩壊に関して放射能を調整し、保持放射能を計算した。下記の結果が得られた。
【００８３】
【表４】
【００８４】
実施例３：様々な濃度のテトロフォスミン及びアスコルビン酸を含む製剤の比較
下記の凍結乾燥製剤を調製した。
【００８５】
【表５】
【００８６】
これらの製剤を上記実施例２に記載したようにして再構成し、貯蔵し、放射能を測定した。再構成時及び再構成から２４時間後に、ＲＣＰをＩＴＬＣ及びＰＣによって測定した。下記の結果が得られた。
【００８７】
【表６】
【００８８】
実施例４：放射線薬局におけるＭｙｏｖｉｅｗ（商標）と本発明の多用量キットとの比較
下記の凍結乾燥製剤を調製した。
【００８９】
【表７】
【００９０】
各製剤のバイアル２００を２つの別々の放射線薬局で試験した。製剤の再構成は、ＢＭＳジェネレーターからの９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩（ＴｃＯ４−）を用いて行った。Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）製剤は１０ｍｌ［１８．５ＧＢｑ（５００ｍＣｉ）］で再構成し、本発明の多用量キットは３０ｍｌ［５５．５ＧＢｑ（１５００ｍＣｉ）］で再構成した。３ｍｌのＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社）注射器に、気泡を避けながら１．０ｍｌの再構成製剤を装填した。
【００９１】
各装填注射器を直立状態で６時間又は１２時間貯蔵した。貯蔵後、注射器をプラスチック管内に配置し、排出の前後に針を取り付けた注射器の放射能を測定し、また排出後に針を取り除いて測定した。放射能値は崩壊に関して調整した。
【００９２】
薬局１に関しては下記の値が得られた。
【００９３】
【表８】
【００９４】
薬局２に関しては下記の値が得られた。
【００９５】
【表９】
【技術分野】
【０００１】
本発明は改良された放射性医薬組成物に関する。詳しくは、本発明は９９ｍＴｃ−テトロフォスミンを含んでなる放射性医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射性同位体テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）を基剤とするインビボイメージング用放射性医薬品は、（例えば腎臓の）機能検査並びに（特に心臓及び脳の）灌流検査をはじめとする各種の臨床用途のために知られている。放射性同位体９９ｍＴｃは６時間の半減期を有するので、９９ｍＴｃ放射性医薬品はいわゆる「キット」から使用直前に調製されるのが普通である。
【０００３】
９９ｍＴｃ放射性医薬品を調製するためのかかるキットは、ユーザーが必要な反応体を収容した非放射性凍結乾燥バイアルのストックを維持することを可能にする。かかるバイアルは、９９ｍＴｃ供給源からの９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩（ＴｃＯ４−）を用いて再構成することで所望の無菌９９ｍＴｃ放射性医薬品が容易に得られるように設計されている。等張食塩水中の９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩の無菌溶液は、当技術分野で公知の通り、テクネチウムジェネレーターを無菌食塩水で溶出することで得られる。
【０００４】
９９ｍＴｃ放射性医薬品調製用のキットは、通例、下記の成分を含んでいる。
（ｉ）９９ｍＴｃと金属錯体を形成するリガンド、及び
（ｉｉ）過テクネチウム酸塩（即ち、Ｔｃ（ＶＩＩ））を所望の９９ｍＴｃ金属錯体生成物のそれより低い酸化状態に還元できる生体適合性還元剤。
【０００５】
９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩用の生体適合性還元剤は、通例は第一スズイオン（即ち、Ｓｎ（ＩＩ））である。キットは、キット成分の取扱い及び凍結乾燥を容易にするため、弱キレート化剤（例えば、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、酒石酸塩、ホスホン酸塩又はＥＤＴＡ）、安定剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、可溶化剤或いは増量剤（例えば、マンニトール、イノシトール、炭酸水素ナトリウム又は塩化ナトリウム）のような追加の添加剤を含むことができる。貯蔵及び分配を容易にするため、非放射性キットはクロージャーを備えた無菌バイアルに入れて凍結乾燥状態で供給されるのが普通である。凍結乾燥製剤はまた、最終ユーザーが食塩水中の無菌９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩を用いて容易に再構成することでヒトに使用するための所望の無菌で注射可能な９９ｍＴｃ放射性医薬品を得ることも可能にする。非放射性テクネチウムキットの貯蔵寿命は数ヶ月であり得る。
【０００６】
放射性医薬品は、通例はプラスチックで作られた使い捨ての臨床グレード注射器によって日常的に投与されている。注射の準備中に放射性医薬品が接触する表面（注射器の表面を含む）への放射性医薬品の吸着のため、放射性医薬品の不完全な送達が起こり得ることが知られている。望まれない結果は、注射される放射能の減少である。これは注射用量中の放射能を不十分にするので、さらに高放射能の試料を調製することが必要となり、調製中における放射能被曝を増加させるという望ましくない結果をもたらすことがある。したがって、放射性医薬品の吸着を最小限に抑えるべきことは明らかである。使い捨ての臨床グレード注射器に吸着することが知られている特定の放射性医薬品は９９ｍＴｃ−テトロフォスミンであり、いくつかの研究がこの現象を評価している。
【０００７】
Ｂａｒｔｏｓｃｈ ｅｔ ａｌ（１９９８，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．，２５（９），ｐｐ１３３３−５）は、Ｈｅｎｋｅ Ｓａｓｓ Ｗｏｌｆ ＧｍｂＨから入手した２ｍｌの使い捨てプラスチック注射器に対する再構成Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）中の９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの保持を調査した。これらの注射器では、９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの保持に関する最大測定値は注射器中での３０分間の貯蔵後に約５％であることが判明した。
【０００８】
別の研究では、若干の常用放射性医薬品の残留放射能に関して各種銘柄の使い捨てプラスチック注射器が比較された（Ｇｕｎａｓｋｅｒａ ｅｔ ａｌ，１９９６，Ｊ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．，２３，ｐ１２５０ ＆ ２００１，Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．Ｃｏｍｍ．，２２，ｐｐ４９３−４９７）。この研究は、再構成Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）中の９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの結合量が注射器の銘柄に応じてかなり変動することを実証した。例えば、注射器中に３０分間置いた後、Ｂｒａｕｎ（約６％）使い捨て注射器に対する９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの結合は、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ（約３０％）及びＳｈｅｒｗｏｏｄ（約１６％）使い捨て注射器に比べて少ないことが認められた。このようなばらつきの確認は、２ｍｌの使い捨てプラスチック注射器上への再構成Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）中の９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの吸着をさらに分析することで実証された（Ｊａｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ，１９９８，Ｊ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，２６，ｐｐ１９６−９）。この研究では、使い捨て注射器に対する９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの結合が、Ｂｒａｕｎ Ｉｎｊｅｋｔ（約３％）、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｄｉｓｃａｒｄｉｔ（約８％）、Ｃｏｒｄａｎ Ｏｎｃｅ（約１５％）、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｐｌａｓｔｉｐａｋ（約２２％）の順序で少ないことが見出された。
【０００９】
ある種の使い捨て注射器タイプに対する９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの高い吸着量の問題を解消するための解決策は、９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの投与のために特定の注射器タイプを使用するように指示することであろう。しかし、特定の注射器タイプに関してもバッチ間に一定量のばらつきが存在すると仮定すれば、同一の注射器タイプに関してもバッチ間で吸着量が変動すると推測するのが妥当であろう。したがって、病院や放射線薬局がその好ましい調製方法を変更しなくても済むように、いかなる注射器タイプのいかなるバッチにも利用できる解決策を得ることが好ましいであろう。すべての注射器タイプに関して保持放射能を減少させることは有利であろう。
【００１０】
Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）キットは、下記の凍結乾燥製剤を収容した１０ｍｌバイアルである。
テトロフォスミン ０．２３ｍｇ
塩化第一スズ二水和物 ３０μｇ
スルホサリチル酸二ナトリウム ０．３２ｍｇ
Ｄ−グルコン酸ナトリウム １．０ｍｇ
炭酸水素ナトリウム １．８ｍｇ
再構成後のｐＨ ８．３〜９．１
この製剤は窒素ガスＵＳＰ／ＮＦ下で１０ｍｌガラスバイアル内に封入されていて、これを無菌（９９ｍＴｃ）過テクネチウム酸ナトリウム注射液ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．で再構成すれば、心臓イメージング用の放射性医薬品９９ｍＴｃ−テトロフォスミンを含む溶液が得られる。テトロフォスミンのモル濃度は、再構成体積に応じて変化する。製造業者の説明書（パッケージリーフレット）通りに再構成した場合、凍結乾燥Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）製剤を再構成するために使用される体積は４〜８ｍｌの範囲内にある。これは０．１５ｍＭテトロフォスミン（１Ｍテトロフォスミン＝３８２．４５ｇ／Ｌ）の最大モル濃度を与える。
【００１１】
日本では、Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）の別の市販形態として、注射剤型又は「コンジュゲート」型のものが１９９７年から販売されている。この「コンジュゲート」型は、水溶液中に予め形成した９９ｍＴｃ−テトロフォスミンテクネチウム錯体をシリンジ−バイアル（即ち、独立したプランジャー及び針を備えたバイアル）内に収容したもので、容易に組み立てて放射性医薬品を含む注射器を与えるように設計されている。Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）「コンジュゲート」溶液は、０．１４ｍｇ／ｍｌ（０．３７ｍＭ）の濃度でテトロフォスミンを含むと共に、１．３６ｍｇ／ｍｌ（７．７ｍＭ）の濃度でアスコルビン酸を含んでいる。したがって、この製剤中におけるテトロフォスミン：アスコルビン酸のモル比は０．０５：１．０である。
【００１２】
国際公開第２００２／０５３１９２号には、９９ｍＴｃ金属錯体を含む安定化９９ｍＴｃ放射性医薬製剤が記載されている。このキットは、抗菌保存剤と共に放射線防護剤も含む点で標準のＭｙｏｖｉｅｗ（商標）キットと異なっている。放射線防護剤は、アスコルビン酸、ｐ−アミノ安息香酸及びゲンチシン酸から選択される。抗菌保存剤は次式のパラベンである。
【００１３】
【化１】
【００１４】
式中、ＲはＣ１−４アルキルであり、ＭはＨ又は生体適合性陽イオンである。国際公開第２００２／０５３１９２号は、９９ｍＴｃ放射性医薬品がＭｙｏｖｉｅｗ（商標）でありかつ放射性防護剤がアスコルビン酸である場合、アスコルビン酸は０．４〜１．５ｍｇ／ｃｍ３（２．５〜１０ｍＭ）の範囲内で存在することを教示している。国際公開第２００２／０５３１９２号の実験例は、９９ｍＴｃ−テトロフォスミンを含む放射性医薬組成物であって、テトロフォスミンとアスコルビン酸とのモル比が約０．０４５：１．０であるものが教示されている。
【００１５】
国際公開第２００６／０６４１７５号には、アスコルビン酸及びそれの生体適合性陽イオンとの塩から選択される放射線防護剤を含むＭｙｏｖｉｅｗ（商標）キットが提供されている。アスコルビン酸に関しては、好適な濃度範囲は０．０５〜１００ｍｇ／ｃｍ３（又は０．２８〜５６８ｍＭ）、好ましい範囲は０．２〜１０ｍｇ／ｃｍ３（１．１４〜５７ｍＭ）、最も好ましい範囲は０．４〜１．５ｍｇ／ｃｍ３（２．５〜１０ｍＭ）と開示されている。国際公開第２００６／０６４１７５号の実験例では、テトロフォスミンとアスコルビン酸とのモル比が約０．０６：１．０であることが教示されているが、これは国際公開第２００２／０５３１９２号に教示された比と同様な大きさである。
【００１６】
このたび本発明者らは、国際公開第２００６／０６４１７５号に例示された製剤に関し、ある種の使い捨てプラスチック注射器上への９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの保持放射能が許容し得ないほどに高い（２０〜２５％）ことを見出した。本発明によって解決される課題は、各種の臨床グレードプラスチック注射器上における再構成放射性医薬組成物中の９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの保持放射能が許容し得る程度であるアスコルビン酸安定化テトロフォスミン製剤を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
国際公開第２００７／１４８０８８号パンフレット
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、テトロフォスミン及び放射線防護剤を特定のモル比範囲で含んでなる９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬組成物を提供する。本発明の放射性医薬組成物を調製するためのキット及び多用量キット、並びに放射性医薬組成物の複数回分の単位患者用量の調製方法及び放射性医薬組成物の単位用量も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
放射性医薬組成物
一態様では、本発明は、
（ｉ）生体適合性キャリヤー中にあるテトロフォスミンの９９ｍＴｃ錯体、
（ｉｉ）テトロフォスミン、並びに
（ｉｉｉ）アスコルビン酸及びそれの生体適合性陽イオンとの塩から選択される放射線防護剤
を含んでなる放射性医薬組成物であって、テトロフォスミンと放射線防護剤とのモル比が０．１０：１．０〜１．０：１．０の範囲内にある放射性医薬組成物を提供する。
【００２０】
本明細書中で使用する「テトロフォスミンと放射線防護剤とのモル比」という用語は、放射性医薬組成物中の総テトロフォスミンのモル濃度の比をいう。「総テトロフォスミン」という用語は、９９ｍＴｃと錯体化されたテトロフォスミン及び錯体化されていないテトロフォスミンの和、即ち上記（ｉ）及び（ｉｉ）の和を意味する。
【００２１】
「放射線防護剤」という用語は、核医学分野の当業者にとって公知の用語である。大多数の放射性医薬品はインビボイメージングのために使用されており、これらは通例は単光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）又はポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）による検出に適した放出物を有する放射性核種を含んでいる。かかる放射性核種を哺乳動物への投与に適した形態で生体適合性キャリヤーと共に含んでなるのが「放射性医薬組成物」である。放射性医薬品の概観に関しては、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ”（Ｗｅｌｃｈ ＆ Ｒｅｄｖａｎｌｙ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ，２００３）、特に９９ｍＴｃ−テトロフォスミンを詳細に論じている３２９頁及び５３０頁を参照されたい。
【００２２】
「テトロフォスミン」という用語は、下記に示すようなエーテル置換ジホスフィンキレート化剤である１，２−ビス［ビス（エトキシエチル）ホスフィノ］エタンを意味し、これは９９ｍＴｃ−テトロフォスミン（即ち、９９ｍＴｃ（Ｏ）２（テトロフォスミン）２＋）を調製するための、Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）と呼ばれる市販９９ｍＴｃキット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）中に用いられている。
【００２３】
【化２】
【００２４】
テトロフォスミンは、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ（Ｚｈｏｎｇ．Ｈｅｙｉｘ．Ｚａｚｈｉ，１９９７，１７（１）：１３−１５）又はＲｅｉｄ ｅｔ ａｌ（Ｓｙｎｔｈ．Ａｐｐｌ．Ｉｓｏｔｏｐ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．，２０００，Ｖｏｌ ７：２５２−２５５）に記載されているようにして製造できる。通常の合成では、まず１，２−ビス（ホスフィノ）エタン又はＨ２ＰＣＨ２ＣＨ２ＰＨ２を製造した後、実施例１に記載されるような遊離基開始剤を用いて過剰のエチルビニルエーテルの遊離基付加を行う。
【００２５】
「生体適合性キャリヤー」とは、組成物が生理学的に認容できるようにして（即ち、毒性又は耐え難い不快感なしに投与できるようにして）放射性医薬品を懸濁又は溶解するための流体（特に液体）である。生体適合性キャリヤー媒質は、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、或いは１種以上の張度調整物質（例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えば、グルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）又は他の非イオン性ポリオール物質（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。生体適合性キャリヤーはまた、エタノールのような生体適合性有機溶媒を含んでいてもよい。かかる有機溶媒は、親油性化合物又は製剤を可溶化するために有用である。好ましくは、生体適合性キャリヤーはパイロジェンフリー注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。生体適合性キャリヤーは、好ましくは水性溶媒からなり、最も好ましくは等張生理食塩水からなる。
【００２６】
「放射線防護剤」という用語は、水の放射線分解から生じる含酸素遊離基のような高反応性遊離基を捕捉することにより、レドックス過程のような分解反応を阻止する化合物を意味する。本発明の放射線防護剤は、好適には、アスコルビン酸及びそれの生体適合性陽イオンとの塩から選択される。
【００２７】
「生体適合性陽イオン」という用語は、イオン化して負に帯電した陰イオン基と塩を形成する正に帯電した対イオンであって、前記正に帯電した対イオンも所要の用量において無毒であり、したがって哺乳動物体（特に人体）への投与に適したものを意味する。好適な生体適合性陽イオンの例には、アルカリ金属であるナトリウム及びカリウム、アルカリ土類金属であるカルシウム及びマグネシウム、並びにアンモニウムイオンがある。好ましい生体適合性陽イオンはナトリウム及びカリウムであり、最も好ましくはナトリウムである。
【００２８】
好ましい放射線防護剤はアスコルビン酸である。好ましくは、テトロフォスミンとアスコルビン酸とのモル比は、０．２：１．０〜１．０：１．０、最も好ましくは０．２：１．０〜０．５：１．０、最も特に好ましくは０．３：１．０〜０．５：１．０、とりわけ０．４：１．０〜１．０：１．０の範囲内にある。テトロフォスミンとアスコルビン酸との好ましいモル比の若干の非限定的な例は、０．１４：１．０、０．２１：１．０、０．３２：１．０及び０．４７：１．０である。
【００２９】
放射性医薬組成物はさらに、生体適合性還元剤、ｐＨ調整剤、トランスキレーター又は充填剤のような追加成分を任意に含むことができる。
【００３０】
「生体適合性還元剤」という用語は、Ｔｃ（ＶＩＩ）過テクネチウム酸塩をそれより低いテクネチウムの酸化状態に還元するのに適する還元剤であって、所要の用量において無毒であり、したがって哺乳動物体（特に人体）への投与に適したものを意味する。好適なかかる還元剤には、亜ジチオン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ホルムアミジンスルフィン酸、第一スズイオン、Ｆｅ（ＩＩ）又はＣｕ（Ｉ）がある。生体適合性還元剤は、好ましくは塩化第一スズ又は酒石酸第一スズのような第一スズ塩である。
【００３１】
「ｐＨ調整剤」という用語は、放射性医薬組成物のｐＨがヒト又は哺乳動物への投与のための許容範囲（およそｐＨ４．０〜１０．５）内にあることを保証するために有用な化合物又は化合物の混合物を意味する。好適なかかるｐＨ調整剤には、トリシン、リン酸塩又はＴＲＩＳ［即ち、トリス（ヒドロキシルメチル）アミノメタン］のような薬学的に許容される緩衝剤、及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物のような薬学的に許容される塩基がある。本発明の放射性医薬組成物にとって好ましいｐＨ調整剤は重炭酸ナトリウムである。
【００３２】
「トランスキレーター」とは、テクネチウムと迅速に反応して弱い錯体を形成し、次いでリガンドで置換される化合物である。これは、テクネチウムの錯体形成と競合する過テクネチウム酸塩の迅速な還元によって還元型加水分解テクネチウム（ＲＨＴ）が生成するリスクを最小限に抑える。好適なかかるトランスキレーターは、有機酸（特に３〜７の範囲内のｐＫａを有する弱有機酸）と生体適合性陽イオンとの塩である。好適なかかる弱有機酸は、酢酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、フェノール類又はホスホン酸である。したがって、好適な塩は酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、フェノレート又はホスホン酸塩である。好ましいかかる塩は酒石酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩又はホスホン酸塩であり、最も好ましくはホスホン酸塩、特にジホスホン酸塩である。好ましいかかるトランスキレーターは、グルコン酸と生体適合性陽イオンとの塩、特にグルコン酸ナトリウムである。その他の好ましいトランスキレーターは、５−スルホサリチル酸又はそれの生体適合性陽イオンとの塩である。２種以上のトランスキレーターを併用してもよく、本発明の放射性医薬組成物は最も好ましくは５−スルホサリチル酸ナトリウム（ＳＳＡ）とグルコン酸ナトリウムの組合せを含む。ＳＳＡの利点は、それが放射線防護剤としても作用することで、満足すべき放射性標識、放射化学純度及び調製後の安定性を維持しながら放射性医薬組成物中のアスコルビン酸の量の減少を容易にすることである。ＳＳＡはアスコルビン酸と同様にしてヒドロキシ基を捕捉するので、ＳＳＡの増加はスカベンジャー効果の増大をもたらすと考えられる。さらに、ＳＳＡはテトロフォスミン−ＳＳＡを出発原料として使用することで容易に混入できる。ＳＳＡは、好ましくはアスコルビン酸に対して０．１５：１．０〜０．４：１．０のモル比で本発明の放射性医薬組成物中に存在する。好ましくは、ＳＳＡとアスコルビン酸との比は０．１６：１．０〜０．３７：１．０、最も好ましくは０．２４：１．０〜０．３７：１．０の範囲内にある。
【００３３】
「充填剤」という用語は、本発明の放射性医薬組成物を調製するための凍結乾燥キットの製造時における材料の取扱いを容易にし得る薬学的に許容される増量剤を意味する。好適な充填剤には、塩化ナトリウムのような無機塩、及びスクロース、マルトース、マンニトール又はトレハロースのような水溶性糖類又は糖アルコールがある。ある種のｐＨ調整剤は増量剤としても機能し得る。好ましいかかる二重機能充填剤は重炭酸ナトリウムである。本発明の放射性医薬組成物を調製するための好ましいキットは、凍結乾燥を容易にするための充填剤を含んでいる。好ましいかかる充填剤は、二重機能充填剤の重炭酸ナトリウムである。
【００３４】
本発明の放射性医薬組成物によれば、下記の利点が得られる。
（ｉ）一定範囲の臨床グレードプラスチック注射器に対する保持放射能が減少すること、
（ｉｉ）公知の放射線防護剤含有９９ｍＴｃ−テトロフォスミン組成物に比べて放射化学安定性が向上すること、及び
（ｉｉｉ）公知の９９ｍＴｃ−テトロフォスミン組成物に比べて放射化学純度が向上すること。
【００３５】
実施例２では、テトロフォスミンとアスコルビン酸とのモル比が本発明の範囲内にある凍結乾燥製剤を用いて調製された組成物に関し、プラスチック注射器（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌｕｅｒ−Ｌｏｋ（商標）３ｍｌ）に対する放射能の吸着が分析される。分析したすべての組成物に関し、プラスチック注射器に対して許容し得る量の保持放射能が認められた。
【００３６】
実施例３では、本発明に包含される組成物に関するプラスチック注射器への許容し得る吸着と共に、優れた関連放射化学純度（ＲＣＰ）値が実証される。
【００３７】
実施例４では、実験室内で見出された特性を放射線薬局で再現できることが実証される。本発明の製剤は、公知のＭｙｏｖｉｅｗ（商標）製剤に比べて一層良好な付着性及び向上したＲＣＰを有することが示された。
【００３８】
ミリモル濃度（ｍＭ）は、１．０ｍＭが０．００１Ｍに等しいというものである。本発明の放射性医薬組成物中のテトロフォスミンの濃度は、好ましくは０．０８〜０．４０ｍＭ、最も好ましくは０．１０〜０．２０ｍＭ、最も特に好ましくは０．１２〜０．１８ｍＭの範囲内にある。放射線防護剤がアスコルビン酸である場合、放射線防護剤のミリモル濃度は好ましくは０．３０〜０．６０ｍＭ、最も好ましくは０．３８〜０．５７ｍＭの範囲内にある。
【００３９】
本発明の放射性医薬組成物中におけるアスコルビン酸の濃度は、先行技術のアスコルビン酸含有９９ｍＴｃ−テトロフォスミン組成物に比べて、テトロフォスミンの濃度より格段に低い。本発明者らは、アスコルビン酸が酸なので、（ｉ）テトロフォスミンの９９ｍＴｃ放射性標識、（ｉｉ）再構成後の安定性及び（ｉｉｉ）患者への投与適性のためにキットの最適ｐＨを確実に維持するため、ｐＨ調整剤の量を調整する必要があることを見出した。放射性医薬組成物は、好ましくは水又は食塩水中の溶液のｐＨが８．０〜９．２、最も好ましくは８．０〜８．６であるように処方される。組成物中のアスコルビン酸が少なければ、ｐＨ調整は少なくて済むことになる。
【００４０】
本発明の放射性医薬組成物をヒトに投与する場合、使用する放射能の好適な量は１用量当たり１５０〜１５００ＭＢｑ（４〜４０ｍＣｉ）である。心臓イメージングに関しては、休息時及び負荷時の注射を同日に行う場合、第１の線量は１８５〜４４４ＭＢｑ（５〜１２ｍＣｉ）、その約１〜４時間後に投与する第２の線量は５５５〜１２２１ＭＢｑ（１５〜３３ｍＣｉ）とすべきである。したがって、本発明の９９ｍＴｃ−テトロフォスミン組成物中の初期９９ｍＴｃ放射能は０．２〜１００ＧＢｑの範囲内にあり、そのため９９ｍＴｃの放射性崩壊を考慮した後でも同じ製剤から複数回の投与が可能である。
【００４１】
非放射性キット
本発明の別の態様は本発明の放射性医薬組成物を調製するための非放射性キットであって、前記キットは
（ｉ）テトロフォスミン、
（ｉｉ）アスコルビン酸及びそれの生体適合性陽イオンとの塩から選択される放射線防護剤、並びに
（ｉｉｉ）生体適合性還元剤
を含む製剤を内部に収容した適当な容器を含んでなり、テトロフォスミンと放射線防護剤とのモル比は本発明の放射性医薬組成物に関して上記に定義した通りである。
【００４２】
本発明のキットに関しては、「テトロフォスミン」、「放射線防護剤」、「生体適合性陽イオン」及び「生体適合性還元剤」という用語並びにこれらの好ましい実施形態は、放射性医薬組成物に関して上記に定義した通りである。
【００４３】
本発明のキットで使用するための「適当な容器」とは、本発明の放射性医薬組成物のいずれの成分とも反応せず、無菌健全性の維持を可能にし、注射器による溶液の添加及び抜取りを許しながら不活性ヘッドスペースガス（例えば、窒素又はアルゴン）の維持を可能にするものである。かかる容器は好ましい液密のアンプル及びバイアルであり、蓋、栓又は隔膜のような液密又は気密のクロージャーによってシールが施される。最も好ましいかかる容器は、気密クロージャーを（通例はアルミニウムからなる）オーバーシールと共にクリンプ加工した隔膜封止バイアルである。かかる容器は、例えばヘッドスペースガスの変更又は溶液のガス抜きのために所望される場合にはクロージャーが真空に耐え得ると共に、例えば容器からの溶液の取出しを助けるための過圧にも耐え得るという追加の利点を有している。気密シールは、皮下注射針による複数回の穿刺に適している。好ましいかかる容器は医薬品グレードのバイアルである。バイアルは、好適には医薬品グレードの材料、通例はガラス又はプラスチック、好ましくはガラスで作られている。容器のガラスは、当技術分野で公知の通り、ガラスからの浸出物を抑制するため任意に被覆できる。好ましいかかるコーティングはシリカ（ＳｉＯ２）である。高純度シリカで被覆された医薬品グレードのガラスバイアルは、Ｓｃｈｏｔｔ Ｇｌａｓｗｅｒｋｅ ＡＧ及び他の供給業者から商業的に入手できる。
【００４４】
好ましい実施形態では、キットの容器には、シール健全性を維持しながら皮下注射針による穿刺に適したクロージャを備えている。前記クロージャーは、容器内容物に接触するその表面がエチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ）又はその改質バージョンを含むコーティングで被覆されている。「改質バージョン」とは、大協精工社からＦｌｕｒｏｔｅｃ（商標）として市販されているものである。コーティングは、好ましくはクロージャー上に貼り合わされたフィルムであり、好ましくは０．０１〜０．２ｍｍの厚さを有している。かかるクロージャーは国際公開第２００７／１４８０８８号に記載されている。
【００４５】
クロージャー本体は、その上のコーティングとは異なり、好ましくは合成エラストマーポリマーで作られる。クロージャー本体は塩素化又は臭素化ブチルゴム或いはネオプレンで作られることが好ましいが、これはかかるポリマーが低い酸素透過性を有するからである。最も好ましくは、クロージャー本体は塩素化ブチルゴムで作られる。
【００４６】
本発明のキットで使用するための好適なクロージャーは、Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．（ｗｗｗ．ｗｅｓｔｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ，１０１ Ｇｏｒｄｏｎ Ｄｒｉｖｅ，ＰＯ Ｂｏｘ ６４５ Ｌｉｏｎｖｉｌｌｅ，１９３４１，米国ペンシルヴェニア州）又は大協精工社（東京都墨田区墨田３丁目３８−２、１３１−００３１、日本）から商業的に入手でき、これらは改質ＥＴＦＥコーティングＦｌｕｒｏｔｅｃ（商標）を有している。好ましいクロージャーは、大協精工社からのＤ２１シリーズである。そのシリーズからの好ましいバイアルクロージャーは、構造Ｖ１０Ｆ４５１Ｗを有すると共に、Ｄ２１−７Ｓと表されるクロロブチルゴム配合物を有している。本発明者らは、好ましいバイアルクロージャーに関しては、クロージャーの４〜３０回の貫通後に放射能の漏れがないことを見出した。さらに、好ましいバイアルクロージャー中に残留する放射能の量は、５５ＧＢｑ／３０ｍｌ及び５．５ＢＢｑ／５ｍｌで再構成されたバイアルに関しては０．１％未満であった。
【００４７】
通常の薬学的慣行ではオートクレーブ処理が使用されるが、本発明のキットのクロージャーは好ましくはγ線照射によって滅菌される。それは、オートクレーブ処理がクロージャーの内部に微量の残留水分を残すが、９９ｍＴｃ−テトロフォスミンに関してはクロージャーの含水量を抑制することが極めて好ましいからである。
【００４８】
非放射性キットはさらに、上記に定義されたようなｐＨ調整剤、トランスキレーター又は充填剤のような追加成分を任意に含むことができる。
【００４９】
好ましくは、製剤はキット中に凍結乾燥形態で存在している。「凍結乾燥」という用語は通常の意味を有し、即ち凍結乾燥組成物、好ましくは無菌状態で調製されたものをいう。本発明者らは、アスコルビン酸の量を減少させたことにより、凍結乾燥ケーキの外観が先行技術のアスコルビン酸含有９９ｍＴｃ−テトロフォスミンに比べて向上したことを認めた。これは、アスコルビン酸の低いガラス転移温度（−５４℃）が恐らくは製剤のガラス転移温度を低下させることに原因すると考えられる。
【００５０】
好ましい実施形態では、テトロフォスミンはテトロフォスミン−ＳＳＡとしてキット製剤中に導入される。
【００５１】
多用量キット
好ましい実施形態では、本発明のキットは多用量キットである。この「多用量キット」は、溶液の添加及び抜取りが可能なクロージャを備えた密封無菌容器内に本発明の製剤を含んでいて、１つの多用量キットから９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品の４〜３０回分の単位患者用量を得ることができるようなものである。多用量キットの容器及びクロージャーの好ましい態様は、本発明のキットに関して上記に記載した通りである。
【００５２】
多用量キットは、通常のＭｙｏｖｉｅｗ（商標）キットより格段に高いレベルの放射能に耐え、またより大きな体積の溶液に耐えるほど十分に頑強でなければならない。多用量バイアル用の容器は、好適には２０〜５０ｃｍ３、好ましくは２０〜４０ｃｍ３、最も好ましくは３０ｃｍ３の容積を有する。
【００５３】
多用量キットは複数の患者用量のために十分な物質（例えば、最大で１バイアル当たり１００ＧＢｑの９９ｍＴｃ）を含み、したがって臨床状況に合わせて単位患者用量を安定化製剤の有効寿命中に様々な時間間隔で臨床グレード注射器中に抜き取ることができる。別法として、９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品の単位用量を、上記に記載したように密封容器に入れて提供することもできる。「単位患者用量」又は「単位用量」という用語は、１人の患者に投与した後のインビボイメージングに適した９９ｍＴｃ放射能含有量を有する９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬組成物を意味する。かかる「単位用量」は、本発明の追加の態様（下記）でさらに詳しく説明する。本発明の多用量キットは、一定範囲の９９ｍＴｃジェネレーター溶出液に関し、９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品の４〜３０回分、好ましくは６〜２４回分のかかる単位用量を再現可能に得るために適するように処方される。しかし、多用量キットを使用することで、１〜４０回分、また恐らくは４０回分を超える単位用量を得ることも可能であろう。
【００５４】
国際公開第２００６／０６４１７５号に記載されている通り、多用量キットに付随する利点が存在している。多用量キットは再構成プロトコル中に空気導入段階を必要とせず、これは重要な利点である。多用量キットではまた、複数の９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品の調製に関して格段に迅速な調製時間も可能となり、オペレーターの被曝線量が実質的に減る。通常のＭｙｏｖｉｅｗ（商標）キットの貯蔵寿命安定性が３７週である一方、多用量キットは７８週以上に延長した貯蔵寿命安定性も示す。多用量キットの追加の利点は、下記の多用量調製方法で説明する。
【００５５】
特に好ましい実施形態では、本発明の多用量キットは下記の製剤を含んでおり、これは９９ｍＴｃジェネレーターからの最大３０ｍｌの溶出液で再構成するように設計されている。
【００５６】
【表１】
【００５７】
１種の特に好ましい多用量キット製剤では、テトロフォスミン、スルホサリチル酸二ナトリウム及びアスコルビン酸は、各３．０ｍｇのテトロフォスミン−ＳＳＡ及びアスコルビン酸を出発原料として用いて導入される。別法として、４．５ｍｇのテトロフォスミン−ＳＳＡ及び２．０ｍｇ又は３．０ｍｇのアスコルビン酸を出発原料として用いることもできる。
【００５８】
複数回分の単位患者用量の調製方法
本発明の別の態様は、９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品の複数回分の単位患者用量の調製方法であって、
（ｉ）本発明の多用量キットを９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩の無菌溶液で再構成するか、或いは最初に生体適合性キャリヤーで、次いで９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩の無菌溶液で再構成する段階、
（ｉｉ）任意には、段階（ｉ）を抗菌保存剤の存在下で実施する段階、
（ｉｉｉ）９９ｍＴｃ−テトロフォスミン錯体を形成させて、所望の９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品のバルク供給材料を含む溶液を得る段階、
（ｉｖ）任意には、９９ｍＴｃ−テトロフォスミン錯体のバルク供給材料の放射化学純度を確認する段階、
（ｖ）段階（ｉｉｉ）のバルク供給材料から単位用量を適当な注射器又は容器内に抜き取る段階、及び
（ｖｉ）後の時点で追加の注射器又は容器を用いて段階（ｖ）を繰り返すことで追加の単位用量を得る段階
を含んでなる方法である。
【００５９】
本発明のこの態様に関する単位用量は、本明細書中で前記に定義した通りであり、本発明の追加の態様において下記に一層詳しく説明される。本発明のこの態様に関する生体適合性キャリヤー及びその好ましい実施形態は、本明細書中で既に定義した通りである。本方法用の好ましい生体適合性キャリヤーは無菌食塩水である。
【００６０】
本方法は、好ましくは抗菌保存剤の不存在下で実施される。
【００６１】
９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩の無菌溶液は、好ましくはテクネチウムジェネレータから得られる。段階（ｉ）で使用する９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩の放射能含有量は、好適には０．２〜１００ＧＢｑ、好ましくは５〜７５ＧＢｑの範囲内にある。９９ｍＴｃの放射能濃度は、好ましくは１０ＧＢｑ／ｃｍ３以下、最も好ましくは２．５ＧＢｑ／ｃｍ３以下である。調製した後、所望の９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品のバルク供給材料は、最大１２時間の使用可能な貯蔵寿命を有している。
【００６２】
９９ｍＴｃ−テトロフォスミン錯体形成、即ち段階（ｉｉｉ）は、通常は室温で１５分以内に完了する。
【００６３】
本発明の方法は、複数の個別Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）１０ｍｌバイアルを再構成する代替法をに比べて下記の利点を有している。
（ａ）調製された９９ｍＴｃ−テトロフォスミンは、使い捨てプラスチック注射器に対して付着性の減少を示す。
（ｂ）放射能（９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩）が関与する操作の数が格段に減少する。
（ｃ）空気導入段階を必要としない。
（ｄ）投与量ごとのＱＣ決定と異なり、単位用量のバッチごとにただ１回のＱＣ決定しか必要とされない。
（ｅ）製剤が一定範囲の９９ｍＴｃジェネレータ溶出液条件に耐え得るようにしてバルクバイアルが処方される。
（ｆ）必要とされる段階が減少するので、自動化が容易となる。
（ｇ）必要とされる非放射性キットバイアルが減少するので、冷蔵庫の貯蔵空間が節約される。
【００６４】
重要な結果として、放射能の吸着が減少し、オペレーターの処理時間が減少し（即ち、効率が高まり）、オペレーターの被曝線量が減り、その程度は調製すべき単位用量の数が多くなるほど大きくなる。
【００６５】
単位用量
本発明はまた、１人の患者のイメージングに適した９９ｍＴｃ放射能含有量を有する本発明の放射性医薬組成物を含んでなる９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品の単位用量を提供する。
【００６６】
単位患者用量は本発明の多用量キットに関連して上記に定義した通りであり、適当な容器又は注射器に入れてヒトへの投与に適した無菌形態で提供される。かかる注射器は臨床での使用に適したものであり、好ましくは注射器が常に個々の患者にしか使用されないような使い捨てのものである。注射器には、施術者を放射線量から保護するためのシリンジシールドを任意に設けることができる。好適なかかる放射性医薬品用シリンジシールドは商業的に入手でき、好ましくはＬｏｇａｎ（１９９３，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，２１（３），ｐｐ１６７−１７０）によって記載されているように鉛又はタングステンを含んでいる。
【００６７】
別法として、９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品の単位用量は、皮下注射針で複数回穿刺するのに適したシール（例えば、クリンプ加工した隔膜封止クロージャー）を有する容器に入れて供給することもできる。本発明の単位用量は、好ましくは臨床グレード注射器に入れて供給され、最も好ましくはシリンジシールドが設けられる。
【００６８】
単位用量の９９ｍＴｃ放射能含有量は、好適には１５０〜１５００ＭＢｑ（４〜４０ｍＣｉ）、好ましくは１８５〜１２５０ＭＢｑ（５〜３４ｍＣｉ）である。休息時及び負荷時の注射を同日に行う場合、第１の線量は１８５〜４４４ＭＢｑ（５〜１２ｍＣｉ）、その１〜４時間後に投与する第２の線量は５５５〜１２２１ＭＢｑ（１５〜３３ｍＣｉ）とすべきである。単位用量中に使用する好ましい組成物は、本発明の放射性医薬組成物に関して上記に記載した通りである。
【実施例】
【００６９】
下記の非限定的な実施例によって本発明を例示する。
【００７０】
実施例の簡単な説明
実施例１では、テトロフォスミンの合成を記載する。
【００７１】
実施例２では、様々な濃度のテトロフォスミン、アスコルビン酸及び炭酸水素ナトリウムを含む製剤に関し、プラスチック注射器に対する９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの吸着を比較する。製剤中のテトロフォスミンの量を増加させることにより、注射器上への保持放射能の顕著な減少が得られた。
【００７２】
実施例３では、様々な濃度のテトロフォスミン及びアスコルビン酸を含む製剤に関し、プラスチック注射器に対する９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの吸着を比較する。テトロフォスミンの量を増加させれば、注射器上への保持放射能の量は２〜５百分率ポイントだけ減少する（保持放射能の約２０〜３５％の減少）。２４時間後のＲＣＰは３０ｍｌバイアル当たり３ｍｇのテトロフォスミンを含む試料に関してわずかに良好であり、これはテトロフォスミン−スルホサリチル酸の量の増加がＲＣＰを損なわずにアスコルビン酸の量を減少させ得ることを表している。
【００７３】
実施例４では、Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）及び本発明の多用量製剤に関し、放射線薬局環境においてプラスチック注射器に対する９９ｍＴｃ−テトロフォスミンの吸着を比較する。結果は２つの放射線薬局間で一致した。本発明の製剤に関しては、注射器中に１．０ｍｌを抜き取った場合、再構成から６〜１２時間後の保持放射能は６〜１２％であった。Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）に関しては、同様な実験条件下で試験した場合の残留放射能は１２〜１５％であった。したがって、本発明の再構成製剤はＭｙｏｖｉｅｗ（商標）に比べて良好な保持放射能特性を有している。
【００７４】
【表２】
【００７５】
実施例１：テトロフォスミンの合成
すべての反応及び操作は、真空中又は酸素を含まない窒素雰囲気下で行った。溶媒は乾燥し、使用前に窒素パージによって脱気した。α−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）及びエチルビニルエーテルは、それぞれＢＤＨ社及びＡｌｄｒｉｃｈ社から入手した。ビス（ジホスフィノ）エタンは、文献（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ １４，１０）に従って製造した。
【００７６】
Ｔｅｆｌｏｎ（商標）撹拌棒を備えたＦｉｓｃｈｅｒ耐圧瓶に、エチルビニルエーテル（５ｃｍ３、５２．３ｍｍｏｌ）、ビス（ジホスフィノ）エタン（１ｃｍ３、１０ｍｍｏｌ）及びα−アゾイソブチロニトリル（０．１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。次いで、反応混合物を撹拌し、７５℃で１６時間加熱した。冷却して室温に戻した後、粘稠な液体を５０ｃｍ３丸底フラスコに移した。真空下で加熱して揮発性物質の除去を行った。得られた不揮発性物質は、ＮＭＲによれば純粋であった。収量：３．０ｇ、８０％。
【００７７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（１２Ｈ，ｄｔ Ｊ＝１．１６Ｈｚ，７．１５Ｈｚ；ＯＣＨ２ＣＨ３）、１．５１（４Ｈ，ｂｒ ｍ；ＰＣ２Ｈ４Ｐ）、１．７（８Ｈ；ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ；ＰＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ）、３．４（８Ｈ，ｄｔ Ｊ＝１．１６Ｈｚ，７．１５Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）、３．４９（８Ｈ；ｂｒ ｍ；ＰＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ）ｐｐｍ。
【００７８】
３１Ｐ ＮＭＲ：δ−３３．１７ｐｐｍ。
【００７９】
エタノール中で２．３〜２．５モル当量の５−スルホサリチル酸と室温で反応させ、次いでエタノール／エーテルから再結晶することにより、テトロフォスミンをテトロフォスミン−スルホサリチル酸に転化させた。
【００８０】
実施例２：様々な濃度のテトロフォスミン、アスコルビン酸及び炭酸水素ナトリウムを含む製剤の比較
下記の凍結乾燥製剤を調製した。
【００８１】
【表３】
【００８２】
これらの製剤の各々を、５５ＧＢｑの放射能を有するＤｒｙｔｅｃ（商標）ジェネレーター（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）からの９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩（ＴｃＯ４−）３０ｍｌで再構成することで、５０ｍＣｉ／ｍｌを有する放射性医薬組成物を調製した。放射性医薬組成物の１ｍｌ試料を３ｍｌのＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社）注射器中に抜き取った。注射器を直立状態で暗所に室温で６時間貯蔵した。貯蔵後、各注射器をプラスチック管内に配置し、針を取り付けた注射器全体の放射能をイオンチャンバー（Ｃａｎｂｅｒｒａ ＣＲＣ １５Ｒ）内で測定した。空の注射器の放射能をイオンチャンバー内で測定した。針を取り除き、針なしの注射器の放射能を記録した。崩壊に関して放射能を調整し、保持放射能を計算した。下記の結果が得られた。
【００８３】
【表４】
【００８４】
実施例３：様々な濃度のテトロフォスミン及びアスコルビン酸を含む製剤の比較
下記の凍結乾燥製剤を調製した。
【００８５】
【表５】
【００８６】
これらの製剤を上記実施例２に記載したようにして再構成し、貯蔵し、放射能を測定した。再構成時及び再構成から２４時間後に、ＲＣＰをＩＴＬＣ及びＰＣによって測定した。下記の結果が得られた。
【００８７】
【表６】
【００８８】
実施例４：放射線薬局におけるＭｙｏｖｉｅｗ（商標）と本発明の多用量キットとの比較
下記の凍結乾燥製剤を調製した。
【００８９】
【表７】
【００９０】
各製剤のバイアル２００を２つの別々の放射線薬局で試験した。製剤の再構成は、ＢＭＳジェネレーターからの９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩（ＴｃＯ４−）を用いて行った。Ｍｙｏｖｉｅｗ（商標）製剤は１０ｍｌ［１８．５ＧＢｑ（５００ｍＣｉ）］で再構成し、本発明の多用量キットは３０ｍｌ［５５．５ＧＢｑ（１５００ｍＣｉ）］で再構成した。３ｍｌのＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社）注射器に、気泡を避けながら１．０ｍｌの再構成製剤を装填した。
【００９１】
各装填注射器を直立状態で６時間又は１２時間貯蔵した。貯蔵後、注射器をプラスチック管内に配置し、排出の前後に針を取り付けた注射器の放射能を測定し、また排出後に針を取り除いて測定した。放射能値は崩壊に関して調整した。
【００９２】
薬局１に関しては下記の値が得られた。
【００９３】
【表８】
【００９４】
薬局２に関しては下記の値が得られた。
【００９５】
【表９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）生体適合性キャリヤー中にあるテトロフォスミンの９９ｍＴｃ錯体、
（ｉｉ）テトロフォスミン、並びに
（ｉｉｉ）アスコルビン酸及びそれの生体適合性陽イオンとの塩から選択される放射線防護剤
を含んでなる放射性医薬組成物であって、テトロフォスミン（ｉ）＋（ｉｉ）と放射線防護剤（ｉｉｉ）とのモル比が０．１０：１．０〜１．０：１．０の範囲内にある放射性医薬組成物。
【請求項２】
テトロフォスミンと放射線防護剤とのモル比が０．２：１．０〜１．０：１．０の範囲内にある、請求項１記載の放射性医薬組成物。
【請求項３】
テトロフォスミンと放射線防護剤とのモル比が０．２：１．０〜０．５：１．０の範囲内にある、請求項１又は請求項２記載の放射性医薬組成物。
【請求項４】
さらに生体適合性還元剤を含む、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項５】
生体適合性還元剤が第一スズイオンを含む、請求項４記載の放射性医薬組成物。
【請求項６】
さらにｐＨ調整剤を含む、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項７】
前記ｐＨ調整剤が重炭酸ナトリウムを含む、請求項６記載の放射性医薬組成物。
【請求項８】
さらに、５−スルホサリチル酸及びグルコン酸並びにこれらの生体適合性陽イオンとの塩から選択される１種以上のトランスキレーターを含む、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項９】
テトロフォスミンの濃度が０．０８〜０．４０ｍＭの範囲内にある、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項１０】
テトロフォスミンの濃度が０．１０〜０．２０ｍＭの範囲内にある、請求項９記載の放射性医薬組成物。
【請求項１１】
放射線防護剤の濃度が０．３０〜０．６０ｍＭの範囲内にある、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項１２】
放射線防護剤の濃度が０．３８〜０．５７ｍＭの範囲内にある、請求項１１記載の放射性医薬組成物。
【請求項１３】
放射線防護剤がアスコルビン酸である、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項１４】
生体適合性キャリヤーが食塩水を含む、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の放射性医薬組成物を臨床グレードの容器又は注射器内に収容してなる９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品の単位患者用量であって、放射性医薬品の９９ｍＴｃ放射能含有量が１人の患者のイメージングに適している、単位患者用量。
【請求項１６】
施術者を放射線量から保護するためのシリンジシールドを有する注射器に入れて供給される、請求項１５記載の単位患者用量。
【請求項１７】
請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の放射性医薬組成物を調製するための非放射性キットであって、当該キットが、
（ｉ）テトロフォスミン、
（ｉｉ）アスコルビン酸及びそれの生体適合性陽イオンとの塩から選択される放射線防護剤、並びに
（ｉｉｉ）生体適合性還元剤
を含む製剤を内部に収容した適当な容器を含んでなり、テトロフォスミンと放射線防護剤とのモル比は請求項１乃至請求項３のいずれか１項に定義した通りである、非放射性キット。
【請求項１８】
前記製剤が凍結乾燥されている、請求項１７記載の非放射性キット。
【請求項１９】
前記容器が、無菌健全性を維持しながら溶液の添加及び抜取りを許すクロージャーを備えた密封無菌容器である、請求項１７又は請求項１８記載の非放射性キット。
【請求項２０】
前記クロージャーは、容器内容物に接触するその表面がエチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ）又はその改質バージョンを含むコーティングで被覆されている、請求項１９記載の非放射性キット。
【請求項２１】
単一の多用量キットから４〜３０回分の単位患者用量の９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品を得ることができるように処方された多用量キットであり、前記単位用量が請求項１５又は請求項１６で定義した通りである、請求項１９又は請求項２０記載のキット。
【請求項２２】
容器が容積２０〜４０ｃｍ３の隔膜封止バイアルである、請求項２１記載のキット。
【請求項２３】
９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品の複数回分の単位患者用量の調製方法であって、
（ｉ）請求項２１又は請求項２２のいずれかに記載の多用量キットを９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩の無菌溶液で再構成するか、或いは最初に生体適合性キャリヤーで、次いで９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩の無菌溶液で再構成する段階、
（ｉｉ）任意には、段階（ｉ）を抗菌保存剤の存在下で実施する段階、
（ｉｉｉ）９９ｍＴｃ−テトロフォスミン錯体を形成させて、所望の９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品のバルク供給材料を含む溶液を得る段階、
（ｉｖ）任意には、９９ｍＴｃ−テトロフォスミン錯体のバルク供給材料の放射化学純度を確認する段階、
（ｖ）段階（ｉｉｉ）のバルク供給材料から単位用量を適当な注射器又は容器内に抜き取る段階、及び
（ｖｉ）後の時点で追加の注射器又は容器を用いて段階（ｖ）を繰り返すことで追加の単位用量を得る段階
を含んでなる方法。
【請求項２４】
段階（ｉ）で使用する９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩が０．２〜１００ＧＢｑの範囲内の放射能含有量を有する、請求項２３記載の方法。
【請求項１】
（ｉ）生体適合性キャリヤー中にあるテトロフォスミンの９９ｍＴｃ錯体、
（ｉｉ）テトロフォスミン、並びに
（ｉｉｉ）アスコルビン酸及びそれの生体適合性陽イオンとの塩から選択される放射線防護剤
を含んでなる放射性医薬組成物であって、テトロフォスミン（ｉ）＋（ｉｉ）と放射線防護剤（ｉｉｉ）とのモル比が０．１０：１．０〜１．０：１．０の範囲内にある放射性医薬組成物。
【請求項２】
テトロフォスミンと放射線防護剤とのモル比が０．２：１．０〜１．０：１．０の範囲内にある、請求項１記載の放射性医薬組成物。
【請求項３】
テトロフォスミンと放射線防護剤とのモル比が０．２：１．０〜０．５：１．０の範囲内にある、請求項１又は請求項２記載の放射性医薬組成物。
【請求項４】
さらに生体適合性還元剤を含む、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項５】
生体適合性還元剤が第一スズイオンを含む、請求項４記載の放射性医薬組成物。
【請求項６】
さらにｐＨ調整剤を含む、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項７】
前記ｐＨ調整剤が重炭酸ナトリウムを含む、請求項６記載の放射性医薬組成物。
【請求項８】
さらに、５−スルホサリチル酸及びグルコン酸並びにこれらの生体適合性陽イオンとの塩から選択される１種以上のトランスキレーターを含む、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項９】
テトロフォスミンの濃度が０．０８〜０．４０ｍＭの範囲内にある、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項１０】
テトロフォスミンの濃度が０．１０〜０．２０ｍＭの範囲内にある、請求項９記載の放射性医薬組成物。
【請求項１１】
放射線防護剤の濃度が０．３０〜０．６０ｍＭの範囲内にある、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項１２】
放射線防護剤の濃度が０．３８〜０．５７ｍＭの範囲内にある、請求項１１記載の放射性医薬組成物。
【請求項１３】
放射線防護剤がアスコルビン酸である、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項１４】
生体適合性キャリヤーが食塩水を含む、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の放射性医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の放射性医薬組成物を臨床グレードの容器又は注射器内に収容してなる９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品の単位患者用量であって、放射性医薬品の９９ｍＴｃ放射能含有量が１人の患者のイメージングに適している、単位患者用量。
【請求項１６】
施術者を放射線量から保護するためのシリンジシールドを有する注射器に入れて供給される、請求項１５記載の単位患者用量。
【請求項１７】
請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の放射性医薬組成物を調製するための非放射性キットであって、当該キットが、
（ｉ）テトロフォスミン、
（ｉｉ）アスコルビン酸及びそれの生体適合性陽イオンとの塩から選択される放射線防護剤、並びに
（ｉｉｉ）生体適合性還元剤
を含む製剤を内部に収容した適当な容器を含んでなり、テトロフォスミンと放射線防護剤とのモル比は請求項１乃至請求項３のいずれか１項に定義した通りである、非放射性キット。
【請求項１８】
前記製剤が凍結乾燥されている、請求項１７記載の非放射性キット。
【請求項１９】
前記容器が、無菌健全性を維持しながら溶液の添加及び抜取りを許すクロージャーを備えた密封無菌容器である、請求項１７又は請求項１８記載の非放射性キット。
【請求項２０】
前記クロージャーは、容器内容物に接触するその表面がエチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ）又はその改質バージョンを含むコーティングで被覆されている、請求項１９記載の非放射性キット。
【請求項２１】
単一の多用量キットから４〜３０回分の単位患者用量の９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品を得ることができるように処方された多用量キットであり、前記単位用量が請求項１５又は請求項１６で定義した通りである、請求項１９又は請求項２０記載のキット。
【請求項２２】
容器が容積２０〜４０ｃｍ３の隔膜封止バイアルである、請求項２１記載のキット。
【請求項２３】
９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品の複数回分の単位患者用量の調製方法であって、
（ｉ）請求項２１又は請求項２２のいずれかに記載の多用量キットを９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩の無菌溶液で再構成するか、或いは最初に生体適合性キャリヤーで、次いで９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩の無菌溶液で再構成する段階、
（ｉｉ）任意には、段階（ｉ）を抗菌保存剤の存在下で実施する段階、
（ｉｉｉ）９９ｍＴｃ−テトロフォスミン錯体を形成させて、所望の９９ｍＴｃ−テトロフォスミン放射性医薬品のバルク供給材料を含む溶液を得る段階、
（ｉｖ）任意には、９９ｍＴｃ−テトロフォスミン錯体のバルク供給材料の放射化学純度を確認する段階、
（ｖ）段階（ｉｉｉ）のバルク供給材料から単位用量を適当な注射器又は容器内に抜き取る段階、及び
（ｖｉ）後の時点で追加の注射器又は容器を用いて段階（ｖ）を繰り返すことで追加の単位用量を得る段階
を含んでなる方法。
【請求項２４】
段階（ｉ）で使用する９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩が０．２〜１００ＧＢｑの範囲内の放射能含有量を有する、請求項２３記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５３９２２２（Ｐ２０１０−５３９２２２Ａ）
【公表日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２５３５９（Ｐ２０１０−５２５３５９）
【出願日】平成２０年９月１９日（２００８．９．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６２５２８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３７３３６
【国際公開日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【出願人】（３０５０４０７１０）ジーイー・ヘルスケア・リミテッド (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月１９日（２００８．９．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６２５２８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３７３３６
【国際公開日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【出願人】（３０５０４０７１０）ジーイー・ヘルスケア・リミテッド (99)
【Ｆターム（参考）】
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