放射性標識ハロゲン化キサンテンを使用する陽電子放出イメージング用の診断薬および放射性標識ハロゲン化キサンテン診断薬による陽電子放出イメージング方法
陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用の新しい診断薬およびヒトまたは動物組織のイメージングのためのかかる薬剤の使用方法が記載されており、かかる薬剤の主要な有効成分が放射性標識ハロゲン化キサンテンまたはハロゲン化キサンテン誘導体である。好ましくは、放射性標識ハロゲン化キサンテンは放射性標識ローズベンガルまたはローズベンガルの機能的誘導体である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を使用する医用イメージングのための、新しい診断薬、およびかかる薬剤の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＥＴは、身体の三次元画像を生成する核医学イメージング法である。ＰＥＴイメージングは、身体内構造および組織およびかかる構造および組織の機能および健康に関する非侵襲情報を得るために一般的に使用される。ＰＥＴでは代謝活性分子および（活性分子を放射性標識する）短寿命放射性トレーサーアイソトープを診断薬として使用する。アイソトープは陽電子を放出することによって崩壊する。ＰＥＴ診断薬が身体に投与されると、目的とする特定の組織に保持され、または蓄積し、それによって放射性標識ＰＥＴ診断薬から放出される陽電子の消滅とともに生成されるガンマ線光子の検出に基づく組織のイメージングを促進させる。かかる消滅は、放出陽電子が放出物の近くに存在する電子と衝突すると発生し、結果としてほぼ反対方向で放出される２つの５１１ＫｅＶ光子が生じる。通常、かかるＰＥＴ診断薬は、陽電子放出を示す１つもしくはそれ以上の原子（１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、および８２Ｒｂを含む炭素、窒素、酸素、フッ素、またはルビジウムの特定のアイソトープなど）で放射性標識されている（すなわち、含有する）。放出陽電子（すなわち、その後に放出されるガンマ線光子）の効果は、通常、原データを目的とする部位の二次元または三次元画像に変換する身体外に配置された検出デバイスによって検出される。次いで、それらの結果は核医学医師または放射線科医によって読まれ、患者の診断および治療に関してそれらの結果を解釈する。
【０００３】
癌性組織と非癌性組織間など、さまざまな解剖学的特徴間のコントラストを改善するＰＥＴ診断薬の開発には相当の努力が注ぎ込まれている。医学における継続的進歩は、かかる診断可能性におけるオプションの改善を命じ、同様に改善された診断薬のさらなる開発を命じる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明の目的は、これらの特徴に対応し、従来の方法および薬剤における欠点を克服し、かつこれら従来の方法および薬剤における改善を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ＰＥＴイメージング用の特定の診断薬および陽電子放出を示すかかる薬剤を使用するための方法に関する。
好ましい実施形態において、かかる診断薬の主要な成分は、１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉを含む、炭素、酸素、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素の少なくとも１つの陽電子放出アイソトープで放射性標識されているハロゲン化キサンテンまたはハロゲン化キサンテンの機能的誘導体である。さらに好ましい実施形態において、この放射性標識ハロゲン化キサンテンはローズベンガルまたはローズベンガルの機能的誘導体である。
【０００６】
これら発明された薬剤は、診断薬を患者に投与し、前記診断薬の一部は目的とする組織に保持され、前記診断薬は陽電子を放出するステップと、診断薬から放出される前記陽電子の効果に基づく前記組織をイメージングし、ここで前記診断薬が放射性標識ハロゲン化キサンテンであるステップとを含んで成るヒトまたは動物組織をイメージングするための方法において使用されうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、ＰＥＴイメージング用の特定の診断薬および陽電子放出を示すかかる薬剤の使用方法に関する。
好ましい実施形態において、かかる診断薬の主要な成分は、１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉを含む炭素、酸素、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の１つもしくはそれ以上の陽電子放出アイソトープで放射性標識されているハロゲン化キサンテンまたはハロゲン化キサンテンの機能的誘導体である。さらに好ましい実施形態においては、この放射性標識ハロゲン化キサンテンはローズベンガル（すなわち、４，５，６，７−テトラクロロ−２’，４’，５’，７’−テトラヨードフルオレセイン）またはローズベンガルの機能的誘導体である。
【０００８】
ハロゲン化キサンテンは、高濃度で特定の組織に選択的かつ安全に送達されうるきわめて有用な薬剤のファミリーを構成する。ハロゲン化キサンテンの一定の特徴は、１９９８年１１月２日出願の米国特許出願第０９／１８４，３８８号、１９９８年１２月２１日出願の米国特許出願第０９／２１６，７８７号、２０００年８月９日出願の米国特許出願第０９／６３５，２７６号、２００１年３月６日出願の米国特許出願第０９／７９９，７８５号、２００１年３月２６日出願の米国特許出願第０９／８１７，４４８号、２００１年７月６日出願の米国特許出願第０９／９００，３５５号、および２００２年１２月９日出願の米国特許出願第１０／３１４，８４０号に記載されており、これらはその全体が参照することにより本明細書で援用される。一般に、ハロゲン化キサンテンは、低濃度での低い細胞毒性（細胞に対する毒性）、特定の組織および細胞における選択的濃度または保持の傾向、かかる濃度または保持に対する高い細胞毒性によって、および局所化学環境または下記のＲ１およびＲ２の位置での機能的誘導体の付着によって実質的に影響されない化学的および物理的特性によって特徴づけられる。
【０００９】
ハロゲン化キサンテンの一般化化学構造は図１ａに示されており、式中の記号Ｘ、Ｙ、およびＺは指定位置に存在するさまざまな元素を表し、記号Ｒ１およびＲ２は指定位置に存在するさまざまな官能基を表す。ハロゲン化キサンテンの具体例、ローズベンガルの化学構造は図１ｂに示されている。代表的なハロゲン化キサンテンの物理特性は添付の表１に要約されている。一般に、ハロゲン化キサンテンは実験式、Ｃ２０ＨｎＯ５ＦａＣｌｂＢｒｃＩｄ，Ｒ１，Ｒ２［式中ｎ≧２、およびａ、ｂ、ｃ、およびｄはゼロ以上の整数である］を有する。例えば、ローズベンガルの２ナトリウム塩の実験式は、Ｃ２０Ｈ２Ｏ５Ｆ０Ｃｌ４Ｂｒ０Ｉ４，Ｒ１，Ｒ２［式中Ｒ１およびＲ２は各々ナトリウム原子を表す］、もしくはより単純には、Ｃ２０Ｈ２Ｏ５Ｃｌ４Ｉ４，Ｎａ２である。
【００１０】
その非放射性標識形態において、ハロゲン化キサンテンは、食用色素、生物学的染料、光線感作物質（すなわち、例えば米国特許出願第０９／６３５，２７６号および第０９／７９９，７８５号に開示されている光線力学イメージングまたは治療用の光とともに使用される薬剤）、放射線増感剤（すなわち、例えば米国特許出願第０９／２１６，７８７号および第０９／８１７，４４８号に開示されたイメージングおよび放射線療法用に適用される電離放射線とともに使用される薬剤）、および化学除去剤または化学療法剤（例えば米国特許出願第０９／９００，３５５号など）として有用である。ヨウ素の特定のガンマ放出アイソトープ（すなわち、１３１Ｉおよび１２５Ｉ）で標識されると、ハロゲン化キサンテンの１つ（ローズベンガル）は、かかる放射性標識分子からのガンマ放出のパターンの異なった排出またはイメージングのいずれかの測定に基づく肝機能の診断に有用であることが判明した（例えば、セラフィニ（Ｓｅｒａｆｉｎｉ）ら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１６（１９７５年）６２９−６３３頁に記載）。
【００１１】
本発明者は、ハロゲン化キサンテンが特定の種類の組織における選択的保持を示し、特に、米国特許出願第０９／６３５，２７６号、同第０９／７９９，７８５号、同第０９／２１６，７８７号、同第０９／８１７，４４８号、および同第０９／９００，３５５号に開示されている癌症状または前癌症状（すなわち、新生組織形成、異形成、および過形成）を示すことを以前に発見し、開示したチームの一部である。かかる保持は（例えば、Ｘ線コンピュータ断層撮影または超音波イメージングを使用する）診断および（例えば、光線力学療法または放射線増感を使用する）療法に有用でありうる。
【００１２】
本発明者は今や、ＰＥＴイメージング用の診断薬としての使用が可能であるハロゲン化キサンテンファミリーの新しい同位体標識（すなわち、放射性標識）メンバーを発見した。より具体的には、出願人は、新しいハロゲン化キサンテン化合物を生成したが、ここでハロゲン化キサンテンまたはハロゲン化キサンテンの機能的誘導体は、１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉを含む炭素、酸素、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の１つもしくはそれ以上の陽電子放出アイソトープで放射性標識されている。当業者であれば、本出願において提供される追加の情報とともにハロゲン化キサンテンの既知の化学的性質を使用することにより、これら新しい化合物を合成し、製造することができる。例えば、非放射性標識ハロゲン化キサンテンの合成および製造ならびにかかる化合物の化学的性質は周知である。たとえば、臭素またはヨウ素の好ましい放射性アイソトープ（すなわち、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉ）などの放射性アイソトープによる標識は、上記のセラフィニ（Ｓｅｒａｆｉｎｉ）において開示されているものなど標準のハロゲン交換法を使用することによって達成されうる。本明細書に記載されたこれら放射性アイソトープおよび他の放射性アイソトープでは、放射性標識は所望のハロゲン化キサンテンの合成における放射性標識出発原料（例えば、放射性標識レソルシノールまたは無水フタル酸）を使用し、それによって直接、放射性標識キサンテンを合成することによって達成されうる。
【００１３】
本発明者はさらに、１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉを含む炭素、酸素、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の１つもしくはそれ以上の陽電子放出アイソトープで放射性標識されているハロゲン化キサンテンまたはハロゲン化キサンテンの機能的誘導体が、ＰＥＴイメージング用の診断薬における有効成分として有用でありうることを発見した。この非天然由来の新しい組成物は、上記のハロゲン化キサンテンの所望の特異性、毒性、および他の顕著な医薬特性を保持する。炭素、酸素、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素の好ましい陽電子放出アイソトープの重要な物理的特性の一部は表２に要約されている。半減期がきわめて短い陽電子放出アイソトープは、その適時の製造およびその後の患者への送達におけるロジスティック上の難点により診断法における使用には実用的ではないため、およそ１分を上回る半減期を示すアイソトープが好ましく、かつより有用である。これら好ましい長寿命の陽電子放出アイソトープとしては、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉが挙げられる。消滅前に放出陽電子が移動する距離は画像解像度に悪影響を及ぼすため（ここで移動距離は陽電子エネルギーに比例する）ため、低エネルギーを放出する長寿命のアイソトープがより好ましい。したがって、より好ましい長寿命の低エネルギー陽電子放出アイソトープとしては、１１Ｃ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２１Ｉ、１２４Ｉ、および１２６Ｉが挙げられる。
【００１４】
したがって、１つもしくはそれ以上の前述の陽電子放出元素で放射性標識されたハロゲン化キサンテンを含有する診断薬はＰＥＴ用の診断薬として使用されうる。
したがって、本発明の１つの好ましい実施形態は、約０．００１％以上〜約２０％未満の濃度で、１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉより成る群から選択される１つもしくはそれ以上の陽電子放出アイソトープで放射性標識された少なくとも１つのハロゲン化キサンテン（すなわち放射性標識ハロゲン化キサンテン）を活性成分として含有する診断薬である。この放射性標識ハロゲン化キサンテンが、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉより成る群から選択される１つもしくはそれ以上の長寿命の陽電子アイソトープで放射性標識されていることがさらに好ましい。この放射性標識ハロゲン化キサンテンが、１１Ｃ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２１Ｉ、１２４Ｉ、および１２６Ｉより成る群から選択される１つもしくはそれ以上の長寿命の低エネルギー陽電子放出アイソトープで放射性標識されていることがさらに好ましい。
【００１５】
この放射性標識ハロゲン化キサンテンが放射性標識ローズベンガルであることがさらに好ましい。
【００１６】
本発明の診断薬において使用されうる放射性標識ハロゲン化キサンテンの例としては、以下の１つもしくはそれ以上が挙げられる。すなわち、
放射性標識４’，５’−ジクロロフルオレセイン、
放射性標識２’，７’−ジクロロフルオレセイン、
放射性標識４，５，６，７−テトラクロロフルオレセイン、
放射性標識２’，４’，５’，７’−テトラクロロフルオレセイン、
放射性標識ジブロモフルオレセイン、
放射性標識ソルベントレッド７２、
放射性標識ジヨードフルオレセイン、
放射性標識エオシンＢ、
放射性標識エオシンＹ、
放射性標識エチルエオシン、
放射性標識エリトロシンＢ、
放射性標識フロキシンＢ、
放射性標識ローズベンガル、
放射性標識４，５，６，７−テトラブロモエリトロシン、
放射性標識モノ−、ジ−、またはトリブロモエリトロシン、
放射性標識モノ−、ジ−、またはトリクロロエリトロシン、
放射性標識モノ−、ジ−、またはトリフルオロエリトロシン、
放射性標識２’，７’−ジクロロ−４，５，６，７−テトラフルオロフルオレセイン、
放射性標識２’，４，５，６，７，７’−ヘキサフルオロフルオレセイン、
放射性標識４，５，６，７−テトラフルオロフルオレセイン，
放射性標識２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、
放射性標識２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、
放射性標識２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、
放射性標識２’，４’，５，５’，６，７，７’−ヘプタヨードフルオレセイン、
放射性標識４−クロロ−２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、
放射性標識４−クロロ−２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、
放射性標識４−クロロ−２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、
放射性標識４−クロロ−２’，４’，５，５’，６，７，７’−ヘプタヨードフルオレセイン、
放射性標識４，５−ジクロロ−２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、
放射性標識４，６−ジクロロ−２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、および
放射性標識４，７−ジクロロ−２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、
ここで前記放射性標識は、１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉより成る群から選択される１つもしくはそれ以上の陽電子放出アイソトープの取込みを含んで成る。
【００１７】
別の好ましい実施形態においては、陽電子放出断層撮影が使用され、約０．００１％以上〜約２０％未満の濃度で、少なくとも１つの放射性標識ハロゲン化キサンテンを含有する診断薬の存在を撮像し、検出し、または別の方法で観察する。この診断薬がハロゲン化キサンテンローズベンガルの放射性標識形態を含むことがさらに好ましい。
この説明は例示的目的のみに示され、本出願の発明を限定することは意図されていない。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】
新たに請求され、かつ特許証によって保護されることが望ましいものは、添付の請求の範囲に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１ａ】ハロゲン化キサンテンの化学構造を示す図である。
【図１ｂ】ローズベンガルの化学構造を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を使用する医用イメージングのための、新しい診断薬、およびかかる薬剤の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＥＴは、身体の三次元画像を生成する核医学イメージング法である。ＰＥＴイメージングは、身体内構造および組織およびかかる構造および組織の機能および健康に関する非侵襲情報を得るために一般的に使用される。ＰＥＴでは代謝活性分子および（活性分子を放射性標識する）短寿命放射性トレーサーアイソトープを診断薬として使用する。アイソトープは陽電子を放出することによって崩壊する。ＰＥＴ診断薬が身体に投与されると、目的とする特定の組織に保持され、または蓄積し、それによって放射性標識ＰＥＴ診断薬から放出される陽電子の消滅とともに生成されるガンマ線光子の検出に基づく組織のイメージングを促進させる。かかる消滅は、放出陽電子が放出物の近くに存在する電子と衝突すると発生し、結果としてほぼ反対方向で放出される２つの５１１ＫｅＶ光子が生じる。通常、かかるＰＥＴ診断薬は、陽電子放出を示す１つもしくはそれ以上の原子（１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、および８２Ｒｂを含む炭素、窒素、酸素、フッ素、またはルビジウムの特定のアイソトープなど）で放射性標識されている（すなわち、含有する）。放出陽電子（すなわち、その後に放出されるガンマ線光子）の効果は、通常、原データを目的とする部位の二次元または三次元画像に変換する身体外に配置された検出デバイスによって検出される。次いで、それらの結果は核医学医師または放射線科医によって読まれ、患者の診断および治療に関してそれらの結果を解釈する。
【０００３】
癌性組織と非癌性組織間など、さまざまな解剖学的特徴間のコントラストを改善するＰＥＴ診断薬の開発には相当の努力が注ぎ込まれている。医学における継続的進歩は、かかる診断可能性におけるオプションの改善を命じ、同様に改善された診断薬のさらなる開発を命じる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明の目的は、これらの特徴に対応し、従来の方法および薬剤における欠点を克服し、かつこれら従来の方法および薬剤における改善を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ＰＥＴイメージング用の特定の診断薬および陽電子放出を示すかかる薬剤を使用するための方法に関する。
好ましい実施形態において、かかる診断薬の主要な成分は、１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉを含む、炭素、酸素、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素の少なくとも１つの陽電子放出アイソトープで放射性標識されているハロゲン化キサンテンまたはハロゲン化キサンテンの機能的誘導体である。さらに好ましい実施形態において、この放射性標識ハロゲン化キサンテンはローズベンガルまたはローズベンガルの機能的誘導体である。
【０００６】
これら発明された薬剤は、診断薬を患者に投与し、前記診断薬の一部は目的とする組織に保持され、前記診断薬は陽電子を放出するステップと、診断薬から放出される前記陽電子の効果に基づく前記組織をイメージングし、ここで前記診断薬が放射性標識ハロゲン化キサンテンであるステップとを含んで成るヒトまたは動物組織をイメージングするための方法において使用されうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、ＰＥＴイメージング用の特定の診断薬および陽電子放出を示すかかる薬剤の使用方法に関する。
好ましい実施形態において、かかる診断薬の主要な成分は、１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉを含む炭素、酸素、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の１つもしくはそれ以上の陽電子放出アイソトープで放射性標識されているハロゲン化キサンテンまたはハロゲン化キサンテンの機能的誘導体である。さらに好ましい実施形態においては、この放射性標識ハロゲン化キサンテンはローズベンガル（すなわち、４，５，６，７−テトラクロロ−２’，４’，５’，７’−テトラヨードフルオレセイン）またはローズベンガルの機能的誘導体である。
【０００８】
ハロゲン化キサンテンは、高濃度で特定の組織に選択的かつ安全に送達されうるきわめて有用な薬剤のファミリーを構成する。ハロゲン化キサンテンの一定の特徴は、１９９８年１１月２日出願の米国特許出願第０９／１８４，３８８号、１９９８年１２月２１日出願の米国特許出願第０９／２１６，７８７号、２０００年８月９日出願の米国特許出願第０９／６３５，２７６号、２００１年３月６日出願の米国特許出願第０９／７９９，７８５号、２００１年３月２６日出願の米国特許出願第０９／８１７，４４８号、２００１年７月６日出願の米国特許出願第０９／９００，３５５号、および２００２年１２月９日出願の米国特許出願第１０／３１４，８４０号に記載されており、これらはその全体が参照することにより本明細書で援用される。一般に、ハロゲン化キサンテンは、低濃度での低い細胞毒性（細胞に対する毒性）、特定の組織および細胞における選択的濃度または保持の傾向、かかる濃度または保持に対する高い細胞毒性によって、および局所化学環境または下記のＲ１およびＲ２の位置での機能的誘導体の付着によって実質的に影響されない化学的および物理的特性によって特徴づけられる。
【０００９】
ハロゲン化キサンテンの一般化化学構造は図１ａに示されており、式中の記号Ｘ、Ｙ、およびＺは指定位置に存在するさまざまな元素を表し、記号Ｒ１およびＲ２は指定位置に存在するさまざまな官能基を表す。ハロゲン化キサンテンの具体例、ローズベンガルの化学構造は図１ｂに示されている。代表的なハロゲン化キサンテンの物理特性は添付の表１に要約されている。一般に、ハロゲン化キサンテンは実験式、Ｃ２０ＨｎＯ５ＦａＣｌｂＢｒｃＩｄ，Ｒ１，Ｒ２［式中ｎ≧２、およびａ、ｂ、ｃ、およびｄはゼロ以上の整数である］を有する。例えば、ローズベンガルの２ナトリウム塩の実験式は、Ｃ２０Ｈ２Ｏ５Ｆ０Ｃｌ４Ｂｒ０Ｉ４，Ｒ１，Ｒ２［式中Ｒ１およびＲ２は各々ナトリウム原子を表す］、もしくはより単純には、Ｃ２０Ｈ２Ｏ５Ｃｌ４Ｉ４，Ｎａ２である。
【００１０】
その非放射性標識形態において、ハロゲン化キサンテンは、食用色素、生物学的染料、光線感作物質（すなわち、例えば米国特許出願第０９／６３５，２７６号および第０９／７９９，７８５号に開示されている光線力学イメージングまたは治療用の光とともに使用される薬剤）、放射線増感剤（すなわち、例えば米国特許出願第０９／２１６，７８７号および第０９／８１７，４４８号に開示されたイメージングおよび放射線療法用に適用される電離放射線とともに使用される薬剤）、および化学除去剤または化学療法剤（例えば米国特許出願第０９／９００，３５５号など）として有用である。ヨウ素の特定のガンマ放出アイソトープ（すなわち、１３１Ｉおよび１２５Ｉ）で標識されると、ハロゲン化キサンテンの１つ（ローズベンガル）は、かかる放射性標識分子からのガンマ放出のパターンの異なった排出またはイメージングのいずれかの測定に基づく肝機能の診断に有用であることが判明した（例えば、セラフィニ（Ｓｅｒａｆｉｎｉ）ら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１６（１９７５年）６２９−６３３頁に記載）。
【００１１】
本発明者は、ハロゲン化キサンテンが特定の種類の組織における選択的保持を示し、特に、米国特許出願第０９／６３５，２７６号、同第０９／７９９，７８５号、同第０９／２１６，７８７号、同第０９／８１７，４４８号、および同第０９／９００，３５５号に開示されている癌症状または前癌症状（すなわち、新生組織形成、異形成、および過形成）を示すことを以前に発見し、開示したチームの一部である。かかる保持は（例えば、Ｘ線コンピュータ断層撮影または超音波イメージングを使用する）診断および（例えば、光線力学療法または放射線増感を使用する）療法に有用でありうる。
【００１２】
本発明者は今や、ＰＥＴイメージング用の診断薬としての使用が可能であるハロゲン化キサンテンファミリーの新しい同位体標識（すなわち、放射性標識）メンバーを発見した。より具体的には、出願人は、新しいハロゲン化キサンテン化合物を生成したが、ここでハロゲン化キサンテンまたはハロゲン化キサンテンの機能的誘導体は、１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉを含む炭素、酸素、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の１つもしくはそれ以上の陽電子放出アイソトープで放射性標識されている。当業者であれば、本出願において提供される追加の情報とともにハロゲン化キサンテンの既知の化学的性質を使用することにより、これら新しい化合物を合成し、製造することができる。例えば、非放射性標識ハロゲン化キサンテンの合成および製造ならびにかかる化合物の化学的性質は周知である。たとえば、臭素またはヨウ素の好ましい放射性アイソトープ（すなわち、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉ）などの放射性アイソトープによる標識は、上記のセラフィニ（Ｓｅｒａｆｉｎｉ）において開示されているものなど標準のハロゲン交換法を使用することによって達成されうる。本明細書に記載されたこれら放射性アイソトープおよび他の放射性アイソトープでは、放射性標識は所望のハロゲン化キサンテンの合成における放射性標識出発原料（例えば、放射性標識レソルシノールまたは無水フタル酸）を使用し、それによって直接、放射性標識キサンテンを合成することによって達成されうる。
【００１３】
本発明者はさらに、１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉを含む炭素、酸素、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の１つもしくはそれ以上の陽電子放出アイソトープで放射性標識されているハロゲン化キサンテンまたはハロゲン化キサンテンの機能的誘導体が、ＰＥＴイメージング用の診断薬における有効成分として有用でありうることを発見した。この非天然由来の新しい組成物は、上記のハロゲン化キサンテンの所望の特異性、毒性、および他の顕著な医薬特性を保持する。炭素、酸素、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素の好ましい陽電子放出アイソトープの重要な物理的特性の一部は表２に要約されている。半減期がきわめて短い陽電子放出アイソトープは、その適時の製造およびその後の患者への送達におけるロジスティック上の難点により診断法における使用には実用的ではないため、およそ１分を上回る半減期を示すアイソトープが好ましく、かつより有用である。これら好ましい長寿命の陽電子放出アイソトープとしては、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉが挙げられる。消滅前に放出陽電子が移動する距離は画像解像度に悪影響を及ぼすため（ここで移動距離は陽電子エネルギーに比例する）ため、低エネルギーを放出する長寿命のアイソトープがより好ましい。したがって、より好ましい長寿命の低エネルギー陽電子放出アイソトープとしては、１１Ｃ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２１Ｉ、１２４Ｉ、および１２６Ｉが挙げられる。
【００１４】
したがって、１つもしくはそれ以上の前述の陽電子放出元素で放射性標識されたハロゲン化キサンテンを含有する診断薬はＰＥＴ用の診断薬として使用されうる。
したがって、本発明の１つの好ましい実施形態は、約０．００１％以上〜約２０％未満の濃度で、１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉより成る群から選択される１つもしくはそれ以上の陽電子放出アイソトープで放射性標識された少なくとも１つのハロゲン化キサンテン（すなわち放射性標識ハロゲン化キサンテン）を活性成分として含有する診断薬である。この放射性標識ハロゲン化キサンテンが、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉより成る群から選択される１つもしくはそれ以上の長寿命の陽電子アイソトープで放射性標識されていることがさらに好ましい。この放射性標識ハロゲン化キサンテンが、１１Ｃ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２１Ｉ、１２４Ｉ、および１２６Ｉより成る群から選択される１つもしくはそれ以上の長寿命の低エネルギー陽電子放出アイソトープで放射性標識されていることがさらに好ましい。
【００１５】
この放射性標識ハロゲン化キサンテンが放射性標識ローズベンガルであることがさらに好ましい。
【００１６】
本発明の診断薬において使用されうる放射性標識ハロゲン化キサンテンの例としては、以下の１つもしくはそれ以上が挙げられる。すなわち、
放射性標識４’，５’−ジクロロフルオレセイン、
放射性標識２’，７’−ジクロロフルオレセイン、
放射性標識４，５，６，７−テトラクロロフルオレセイン、
放射性標識２’，４’，５’，７’−テトラクロロフルオレセイン、
放射性標識ジブロモフルオレセイン、
放射性標識ソルベントレッド７２、
放射性標識ジヨードフルオレセイン、
放射性標識エオシンＢ、
放射性標識エオシンＹ、
放射性標識エチルエオシン、
放射性標識エリトロシンＢ、
放射性標識フロキシンＢ、
放射性標識ローズベンガル、
放射性標識４，５，６，７−テトラブロモエリトロシン、
放射性標識モノ−、ジ−、またはトリブロモエリトロシン、
放射性標識モノ−、ジ−、またはトリクロロエリトロシン、
放射性標識モノ−、ジ−、またはトリフルオロエリトロシン、
放射性標識２’，７’−ジクロロ−４，５，６，７−テトラフルオロフルオレセイン、
放射性標識２’，４，５，６，７，７’−ヘキサフルオロフルオレセイン、
放射性標識４，５，６，７−テトラフルオロフルオレセイン，
放射性標識２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、
放射性標識２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、
放射性標識２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、
放射性標識２’，４’，５，５’，６，７，７’−ヘプタヨードフルオレセイン、
放射性標識４−クロロ−２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、
放射性標識４−クロロ−２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、
放射性標識４−クロロ−２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、
放射性標識４−クロロ−２’，４’，５，５’，６，７，７’−ヘプタヨードフルオレセイン、
放射性標識４，５−ジクロロ−２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、
放射性標識４，６−ジクロロ−２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、および
放射性標識４，７−ジクロロ−２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、
ここで前記放射性標識は、１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉより成る群から選択される１つもしくはそれ以上の陽電子放出アイソトープの取込みを含んで成る。
【００１７】
別の好ましい実施形態においては、陽電子放出断層撮影が使用され、約０．００１％以上〜約２０％未満の濃度で、少なくとも１つの放射性標識ハロゲン化キサンテンを含有する診断薬の存在を撮像し、検出し、または別の方法で観察する。この診断薬がハロゲン化キサンテンローズベンガルの放射性標識形態を含むことがさらに好ましい。
この説明は例示的目的のみに示され、本出願の発明を限定することは意図されていない。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】
新たに請求され、かつ特許証によって保護されることが望ましいものは、添付の請求の範囲に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１ａ】ハロゲン化キサンテンの化学構造を示す図である。
【図１ｂ】ローズベンガルの化学構造を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの陽電子放出放射性標識ハロゲン化キサンテンを主要な有効成分として含んで成る診断薬であって、前記薬剤がヒトおよび動物組織の陽電子放出イメージングに有用であることを特徴とする診断薬。
【請求項２】
前記放射性標識ハロゲン化キサンテンが、放射性標識４’，５’−ジクロロフルオレセイン、放射性標識２’，７’−ジクロロフルオレセイン、放射性標識４，５，６，７−テトラクロロフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５’，７’−テトラクロロフルオレセイン、放射性標識ジブロモフルオレセイン、放射性標識ソルベントレッド７２、放射性標識ジヨードフルオレセイン、放射性標識エオシンＢ、放射性標識エオシンＹ、放射性標識エチルエオシン、放射性標識エリトロシンＢ、放射性標識フロキシンＢ、放射性標識ローズベンガル、放射性標識４，５，６，７−テトラブロモエリトロシン、放射性標識モノ−、ジ−、またはトリブロモエリトロシン、放射性標識モノ−、ジ−、またはトリクロロエリトロシン、放射性標識モノ−、ジ−、またはトリフルオロエリトロシン、放射性標識２’，７’−ジクロロ−４，５，６，７−テトラフルオロフルオレセイン、放射性標識２’，４，５，６，７，７’−ヘキサフルオロフルオレセイン、放射性標識４，５，６，７−テトラフルオロフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５，５’，６，７，７’−ヘプタヨードフルオレセイン、放射性標識４−クロロ−２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識４−クロロ−２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識４−クロロ−２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識４−クロロ−２’，４’，５，５’，６，７，７’−ヘプタヨードフルオレセイン、放射性標識４，５−ジクロロ−２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識４，６−ジクロロ−２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、および放射性標識４，７−ジクロロ−２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセインより成る群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の診断薬。
【請求項３】
前記放射性標識が、１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉより成る群から選択される１つもしくはそれ以上の陽電子放出アイソトープの前記ハロゲン化キサンテンへの取込みを含んで成ることを特徴とする、請求項１に記載の診断薬。
【請求項４】
前記放射性標識ハロゲン化キサンテンが、約０．００１％以上〜約２０％未満の濃度で存在することを特徴とする、請求項１に記載の診断薬。
【請求項５】
少なくとも１つのハロゲン化キサンテンを主要な有効成分として含んで成り、前記ハロゲン化キサンテンが、炭素、酸素、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素より成る要素の群から選択される少なくとも１つの陽電子放出アイソトープで放射性標識されていることを特徴とする診断薬。
【請求項６】
前記陽電子放出アイソトープが、１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉより成る群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の診断薬。
【請求項７】
前記ハロゲン化キサンテンが、約０．００１％以上〜約２０％未満の濃度で存在することを特徴とする、請求項5に記載の診断薬。
【請求項８】
少なくとも１つの陽電子放出放射性標識ハロゲン化キサンテンを主要な有効成分として含んで成り、前記放射性標識ハロゲン化キサンテンがローズベンガルまたはローズベンガルの機能的誘導体であることを特徴とする診断薬。
【請求項９】
前記放射性標識ハロゲン化キサンテンが、約０．００１％以上〜約２０％未満の濃度で存在することを特徴とする、請求項８に記載の診断薬。
【請求項１０】
１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉより成る群から選択される少なくとも１つの陽電子放出アイソトープで放射性標識されていることを特徴とする陽電子放出ハロゲン化キサンテン。
【請求項１１】
ヒトまたは動物組織をイメージングするための方法であって、
患者に診断薬を投与し、前記診断薬の一部が目的とする組織に保持され、前記診断薬が陽電子を放出するステップと、
診断薬から放出された前記陽電子の効果に基づき前記組織をイメージングするステップとを含んで成り、
前記診断薬が陽電子放出放射性標識ハロゲン化キサンテンを含んで成ることを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記放射性標識ハロゲン化キサンテンが、約０．００１％以上〜約２０％未満の濃度で存在することを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記放射性標識ハロゲン化キサンテンが放射性標識ローズベンガルであることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記放射性標識ハロゲン化キサンテンが、放射性標識４’，５’−ジクロロフルオレセイン、放射性標識２’，７’−ジクロロフルオレセイン，放射性標識４，５，６，７−テトラクロロフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５’，７’−テトラクロロフルオレセイン、放射性標識ジブロモフルオレセイン、放射性標識ソルベントレッド７２、放射性標識ジヨードフルオレセイン、放射性標識エオシンＢ、放射性標識エオシンＹ、放射性標識エチルエオシン、放射性標識エリトロシンＢ、放射性標識フロキシンＢ、放射性標識４，５，６，７−テトラブロモエリトロシン、放射性標識モノ−、ジ−、またはトリブロモエリトロシン、放射性標識モノ−、ジ−、またはトリクロロエリトロシン、放射性標識モノ−、ジ−、またはトリフルオロエリトロシン、放射性標識２’，７’−ジクロロ−４，５，６，７−テトラフルオロフルオレセイン、放射性標識２’，４，５，６，７，７’−ヘキサフルオロフルオレセイン、放射性標識４，５，６，７−テトラフルオロフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５，５’，６，７，７’−ヘプタヨードフルオレセイン、放射性標識４−クロロ−２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識４−クロロ−２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識４−クロロ−２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識４−クロロ−２’，４’，５，５’，６，７，７’−ヘプタヨードフルオレセイン、放射性標識４，５−ジクロロ−２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識４，６−ジクロロ−２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、および放射性標識４，７−ジクロロ−２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセインより成る群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記放射性標識が、１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉより成る群から選択される１つもしくはそれ以上の陽電子放出アイソトープの前記ハロゲン化キサンテンへの取込みを含んで成ることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１】
少なくとも１つの陽電子放出放射性標識ハロゲン化キサンテンを主要な有効成分として含んで成る診断薬であって、前記薬剤がヒトおよび動物組織の陽電子放出イメージングに有用であることを特徴とする診断薬。
【請求項２】
前記放射性標識ハロゲン化キサンテンが、放射性標識４’，５’−ジクロロフルオレセイン、放射性標識２’，７’−ジクロロフルオレセイン、放射性標識４，５，６，７−テトラクロロフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５’，７’−テトラクロロフルオレセイン、放射性標識ジブロモフルオレセイン、放射性標識ソルベントレッド７２、放射性標識ジヨードフルオレセイン、放射性標識エオシンＢ、放射性標識エオシンＹ、放射性標識エチルエオシン、放射性標識エリトロシンＢ、放射性標識フロキシンＢ、放射性標識ローズベンガル、放射性標識４，５，６，７−テトラブロモエリトロシン、放射性標識モノ−、ジ−、またはトリブロモエリトロシン、放射性標識モノ−、ジ−、またはトリクロロエリトロシン、放射性標識モノ−、ジ−、またはトリフルオロエリトロシン、放射性標識２’，７’−ジクロロ−４，５，６，７−テトラフルオロフルオレセイン、放射性標識２’，４，５，６，７，７’−ヘキサフルオロフルオレセイン、放射性標識４，５，６，７−テトラフルオロフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５，５’，６，７，７’−ヘプタヨードフルオレセイン、放射性標識４−クロロ−２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識４−クロロ−２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識４−クロロ−２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識４−クロロ−２’，４’，５，５’，６，７，７’−ヘプタヨードフルオレセイン、放射性標識４，５−ジクロロ−２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識４，６−ジクロロ−２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、および放射性標識４，７−ジクロロ−２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセインより成る群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の診断薬。
【請求項３】
前記放射性標識が、１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉより成る群から選択される１つもしくはそれ以上の陽電子放出アイソトープの前記ハロゲン化キサンテンへの取込みを含んで成ることを特徴とする、請求項１に記載の診断薬。
【請求項４】
前記放射性標識ハロゲン化キサンテンが、約０．００１％以上〜約２０％未満の濃度で存在することを特徴とする、請求項１に記載の診断薬。
【請求項５】
少なくとも１つのハロゲン化キサンテンを主要な有効成分として含んで成り、前記ハロゲン化キサンテンが、炭素、酸素、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素より成る要素の群から選択される少なくとも１つの陽電子放出アイソトープで放射性標識されていることを特徴とする診断薬。
【請求項６】
前記陽電子放出アイソトープが、１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉより成る群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の診断薬。
【請求項７】
前記ハロゲン化キサンテンが、約０．００１％以上〜約２０％未満の濃度で存在することを特徴とする、請求項5に記載の診断薬。
【請求項８】
少なくとも１つの陽電子放出放射性標識ハロゲン化キサンテンを主要な有効成分として含んで成り、前記放射性標識ハロゲン化キサンテンがローズベンガルまたはローズベンガルの機能的誘導体であることを特徴とする診断薬。
【請求項９】
前記放射性標識ハロゲン化キサンテンが、約０．００１％以上〜約２０％未満の濃度で存在することを特徴とする、請求項８に記載の診断薬。
【請求項１０】
１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉより成る群から選択される少なくとも１つの陽電子放出アイソトープで放射性標識されていることを特徴とする陽電子放出ハロゲン化キサンテン。
【請求項１１】
ヒトまたは動物組織をイメージングするための方法であって、
患者に診断薬を投与し、前記診断薬の一部が目的とする組織に保持され、前記診断薬が陽電子を放出するステップと、
診断薬から放出された前記陽電子の効果に基づき前記組織をイメージングするステップとを含んで成り、
前記診断薬が陽電子放出放射性標識ハロゲン化キサンテンを含んで成ることを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記放射性標識ハロゲン化キサンテンが、約０．００１％以上〜約２０％未満の濃度で存在することを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記放射性標識ハロゲン化キサンテンが放射性標識ローズベンガルであることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記放射性標識ハロゲン化キサンテンが、放射性標識４’，５’−ジクロロフルオレセイン、放射性標識２’，７’−ジクロロフルオレセイン，放射性標識４，５，６，７−テトラクロロフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５’，７’−テトラクロロフルオレセイン、放射性標識ジブロモフルオレセイン、放射性標識ソルベントレッド７２、放射性標識ジヨードフルオレセイン、放射性標識エオシンＢ、放射性標識エオシンＹ、放射性標識エチルエオシン、放射性標識エリトロシンＢ、放射性標識フロキシンＢ、放射性標識４，５，６，７−テトラブロモエリトロシン、放射性標識モノ−、ジ−、またはトリブロモエリトロシン、放射性標識モノ−、ジ−、またはトリクロロエリトロシン、放射性標識モノ−、ジ−、またはトリフルオロエリトロシン、放射性標識２’，７’−ジクロロ−４，５，６，７−テトラフルオロフルオレセイン、放射性標識２’，４，５，６，７，７’−ヘキサフルオロフルオレセイン、放射性標識４，５，６，７−テトラフルオロフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識２’，４’，５，５’，６，７，７’−ヘプタヨードフルオレセイン、放射性標識４−クロロ−２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識４−クロロ−２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識４−クロロ−２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識４−クロロ−２’，４’，５，５’，６，７，７’−ヘプタヨードフルオレセイン、放射性標識４，５−ジクロロ−２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、放射性標識４，６−ジクロロ−２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン、および放射性標識４，７−ジクロロ−２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセインより成る群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記放射性標識が、１０Ｃ、１１Ｃ、１３Ｏ、１４Ｏ、１５Ｏ、１７Ｆ、１８Ｆ、３２Ｃｌ、３３Ｃｌ、３４Ｃｌ、７４Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、７８Ｂｒ、１１７Ｉ、１１８Ｉ、１１９Ｉ、１２０Ｉ、１２１Ｉ、１２２Ｉ、１２４Ｉ、１２６Ｉ、および１２８Ｉより成る群から選択される１つもしくはそれ以上の陽電子放出アイソトープの前記ハロゲン化キサンテンへの取込みを含んで成ることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【図１ａ】
【図１ｂ】
【図１ｂ】
【公表番号】特表２００８−５０２７１７（Ｐ２００８−５０２７１７Ａ）
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２７３１９（Ｐ２００７−５２７３１９）
【出願日】平成１７年５月１３日（２００５．５．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６８３６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００１９２５
【国際公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【出願人】（５０５２０５４１０）ザンテック ファーマスーティカルズ，インク． (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月１３日（２００５．５．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６８３６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００１９２５
【国際公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【出願人】（５０５２０５４１０）ザンテック ファーマスーティカルズ，インク． (3)
【Ｆターム（参考）】
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