放射性画像診断のための窒化テクネチウム錯体の中間体化合物
次式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立に、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｎは１〜６の整数である）で表されるビスホスホノアミン化合物は、放射性画像診断のための窒化テクネチウム錯体を調製するための中間体として極めて有用である。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立に、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｎは１〜６の整数である）で表されるビスホスホノアミン化合物は、放射性画像診断のための窒化テクネチウム錯体を調製するための中間体として極めて有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性画像診断のために使用される窒化テクネチウム錯体の中間体化合物に関する。更に具体的に言えば、本発明は、放射性画像診断のために使用される窒化テクネチウム錯体を調製するための中間体化合物、即ち、ビスホスホノアミン化合物、中間体化合物の調製方法、中間体化合物を使用して窒化テクネチウム錯体を調製する方法、及び上記方法で調製される窒化テクネチウム錯体を活性成分として含む放射性薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射性薬剤で使用される放射性遷移金属の中で、Ｔｃ−９９ｍは、例えば、Ｔｃ−９９ｍにより発せられるγ−線のエネルギーが１４１ｋｅＶであり、Ｔｃ−９９ｍの半減期が６時間であるので、Ｔｃ−９９ｍが画像化に適する点、及びＴｃ−９９ｍが、９９Ｍｏ−９９ｍＴｃ発生器により簡単に得ることができる点で有利であるので、放射性画像診断の分野で最も多く使用される核種である。従って、生理学的に活性な物質が、活性を損なうことなくこの核種に結合することができれば、得られる化合物は診断剤として有用であると考えられる。
【０００３】
下記の通り、そのような結合を達成するために種々の試みがなされてきている。遷移金属窒化物錯体は、加水分解に対する安定性において優れている。従って、遷移金属窒化物錯体が、生理学的活性を有する任意の種々のリガンドとの交換反応にかけられる場合、窒化物錯体の窒化物基は金属原子に強力に結合して残ることができる。従って、種々の置換基を有する窒化テクネチウム錯体が提案されている。例えば、ＷＯ９０／０６１３７は、ジエチルビスジチオカルバメート−Ｔｃ−窒化物錯体、ジメチルビスジチオカルバメート−Ｔｃ−窒化物錯体、ジ−ｎ−プロピルビスジチオカルバメート−Ｔｃ−窒化物錯体及びＮ−エチル−Ｎ−（２−エトキシエチル）ビスジチオカルバメート−Ｔｃ−窒化物錯体を開示している。更に、ＷＯ８９／０８６５７、ＷＯ９２／００９８２及びＷＯ９３／０１８３９は、テクネチウムに対する還元剤としてのポリホスフィンと酸化テクネチウムとを反応させる工程、金属の窒化物又は窒化物のための窒素源としてのアンモニウムを反応生成物と反応させてそれを相当する窒化物へ転換する工程、及び生理学的に活性なモノクローナル抗体とこの窒化物とを配位させる工程を含む、窒化テクネチウム錯体の製造方法を開示している。
【０００４】
これらの方法では、生理学的に活性なリガンドの選択は、それが、得られる薬剤の性質を決定するので非常に重要である。それにもかかわらず、金属窒化物錯体は、単座から四座の種々の数の配位位置を有することができるので、複数の形態で形成される。従って、特定の生理学的に活性なリガンドを有する、化学量論的に単一の錯体を得ることが困難であった。
【０００５】
ＷＯ９８／２７１００は、ビスホスフィン化合物が、テクネチウム−９９ｍ窒化物の４つの配位位置の２つに配位し、電子供与原子対を有する二座リガンドが残りの２つの配位位置で配位する場合、二座リガンドは化学量論的に配位して、単一のテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体が安定的に得られることを開示している。
【０００６】
ＪＰ２００４−５０５０６４Ａは、ビスホスフィン化合物が、この４つの配位位置の２つに配位し、特定の二座リガンドが、この残りの２つの配位位置で配位する、テクネチウム−９９ｍ窒化物錯体を記載している。更に、ＪＰ２００４−５０５０６４Ａは、テクネチウム−９９ｍ窒化物錯体が、心臓及び副腎等の特定組織に著しく蓄積し、従って、放射性画像診断のために有用であることを記載している。しかし、テクネチウム−９９ｍ窒化物錯体を調製するための中間体であるビスホスフィン化合物を調製することは極端に複雑で困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そのような状況に鑑みて、本発明は、心臓及び副腎等の特定組織に著しく蓄積し、従って、放射性画像診断のために極めて有用であるテクネチウム窒化物錯体を効果的に調製するために有用な中間体化合物を提供することを意図するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、本発明は、次式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立に、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｎは１〜６の整数である）で表されるビスホスホノアミン化合物に関する。
【０００９】
更に、本発明は、次式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は上で定義されている通りである）のビニルホスホノ化合物と、次式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは上で定義されている通りである）のホスホノアミン化合物とを縮合反応触媒の存在下で反応させる工程を含む、式（Ｉ）で表されるビスホスホノアミン化合物の調製方法に関する。
【００１０】
更に、本発明は、次式（ＩＶ）：
【化４】
（式中、Ｒ５及びｎは上で定義されている通りであり、Ｒ６は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｍは１〜６の整数である）のビスホスフィノアミン化合物の調製方法であって、
式（Ｉ）で表されるビスホスホノアミン化合物を還元剤で還元して、次式（Ｖ）
【化５】
（式中、Ｒ５及びｎは上で定義されている通りである）のビスホスフィノアミン化合物を製造する工程、及び
式（Ｖ）の化合物と、次式（ＶＩ）：
Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ６ （ＶＩ）
（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ６及びｍは上で定義されている通りである）のハロゲン化化合物とを反応させる工程を含む方法に関する。
【００１１】
更に、本発明は、次式（ＶＩＩ）：
［９９ｍＴｃ（Ｎ）（ＰＮＰ）（ＤＴＣ）］＋ （ＶＩＩ）
（式中、ＰＮＰは、式（ＩＶ）のビスホスフィノアミン化合物であり、ＤＴＣは、ジチオカルバメートである）の窒化テクネチウム錯体の調製方法であって、
式（ＩＶ）のビスホスフィノアミンを製造するために上述の方法を実施する工程、
式（ＩＶ）のビスホスフィノアミン化合物及びジチオカルバメートと酸化テクネチウムとを窒素供与体の存在下で反応させる工程を含む方法に関する。
【００１２】
更に、本発明は、活性成分として、上述の方法により調製される窒化テクネチウム錯体を含む、画像診断のための放射性薬剤組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
式（Ｉ）のビスホスホノアミン化合物は、放射性画像診断のために有用な式（ＶＩＩ）の窒化テクネチウム錯体を最終的に調製するために更に使用される式（ＩＶ）のビスホスフィノアミン化合物を調製するために極めて有用な中間体である。
【００１４】
式（Ｉ）のビスホスホノアミン化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立に、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｎは１〜６の整数である。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は互いに同じである。そのようなアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソ−プロピルが挙げられる。
【００１５】
式（Ｉ）の好ましいビスホスホノアミン化合物としては、以下の：
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジメチル ２−ホスホノ）エチル］メトキシエチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジメチル ２−ホスホノ）エチル］メトキシプロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジメチル ２−ホスホノ）エチル］エトキシエチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジメチル ２−ホスホノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジメチル ２−ホスホノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジメチル ２−ホスホノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジメチル ２−ホスホノ）エチル］イソ−プロポキシエチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジメチル ２−ホスホノ）エチル］イソ−プロポキシプロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］メトキシエチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］メトキシプロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］エトキシエチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］イソ−プロポキシエチルアミン；及び
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］イソ−プロポキシプロピルアミン
が挙げられる。
【００１６】
式（Ｉ）のビスホスホノアミン化合物は、以下の反応スキームＡで示される様に、式（ＩＩ）のビニルホスホノ化合物と式（ＩＩＩ）のホスホノアミン化合物とを縮合反応触媒の存在下で反応させることにより調製される。
【００１７】
【化６】
【００１８】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、上で定義されている通りである。縮合反応触媒としては、好ましくは、過塩素酸リチウムが挙げられる。式（ＩＩ）のビニルホスホノ化合物と式（ＩＩＩ）のホスホノアミン化合物との反応は、それらを、縮合反応触媒の存在下で、油浴中で、６０〜８０℃の温度で、５〜１０時間加熱することにより行うことができる。反応後、得られた反応生成物は、トリクロロメタン等の有機溶剤で抽出され、式（Ｉ）のビスホスホノアミン化合物を生成する。
【００１９】
反応スキームＡで使用される式（ＩＩ）のビニルホスホノ化合物及び式（ＩＩＩ）のホスホノアミン化合物は、以下の反応スキームＢの方法により得られてもよい。
【００２０】
【化７】
【００２１】
反応スキームＢにおいて、式（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ’）のハロゲン化化合物（ここで、Ｙは、臭素、フッ素、ヨウ素又は塩素等のハロゲン原子である）は市販されており、又は既知の通常の方法で簡単に調製されてもよい。例えば、ハロゲン化化合物は、トリエチルホスファイトと、過剰量のジハロゲン化エタン、例えば、１，２−ジブロモエタン及び１，２−ジクロロエタン等とを６０〜７０℃の温度で反応させることにより調製されてもよい。又、式（ＩＸ）のアミン化合物は市販されており、又は既知の通常の方法で簡単に調製されてもよい。アミン化合物としては、好ましくは、２−メトキシエチルアミン、２−エトキシエチルアミン、２−プロパノキシエチルアミン、２−イソプロパノキシエチルアミン、３−メトキシエチルアミン、３−エトキシプロピルアミン、３−プロパノキシプロピルアミン及び３−イソプロパノキシプロピルアミンが挙げられる。更に好ましくは、アミン化合物としては、２−メトキシエチルアミン及び２−エトキシエチルアミンが挙げられる。
【００２２】
式（ＶＩＩＩ）のハロゲン化合物は、式（ＩＸ）のアミン化合物と、水中で、１００〜１１０℃の温度で、２〜７時間反応し、次いで、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等の塩基性化合物で処理されて、式（ＩＩＩ）のホスホノアミン化合物を製造する。式（ＶＩＩＩ’）のハロゲン化化合物は、エタノール等の溶媒中で、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウム等の塩基性化合物の存在下で、４０〜８０℃の温度で０．５〜１時間加熱されて、式（ＩＩ）のビニル化合物を製造する。
【００２３】
さもなければ、以下の反応スキームＣで示される様に、式（ＶＩＩＩ）のハロゲン化化合物は、式（ＩＸ）のアミン化合物と、炭酸カリウムの存在下で、アセトニトリル中で６０〜７０℃の温度で２〜３時間反応して、式（ＩＩ’）のビニルホスホノ化合物と一緒に式（ＩＩＩ）のホスホノアミン化合物を製造する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で定義されている様に互いに同じであってもよいので、式（ＩＩ）及び（ＩＩ’）のビニルホスホノ化合物は、又、互いに同じであってもよい。従って、反応スキームＣによれば、式（ＩＩ）のビニルホスホノ化合物と一緒の式（ＩＩＩ）のホスホノアミン化合物は、単一反応で都合よく調製されてもよい。
【００２４】
【化８】
【００２５】
中間体としての式（Ｉ）のビスホスホノアミン化合物から、式（ＩＶ）のビスホスフィノアミン化合物は、以下の反応スキームＤで示される様な方法により調製することができる。
【００２６】
【化９】
【００２７】
初めに、式（Ｉ）のビスホスホノアミン化合物は、有機溶媒中で還元剤で還元されて式（Ｖ）のビスホスフィンアミン化合物を製造する。還元剤は、好ましくは、強力な還元活性を有するものである。そのような還元剤としては、好ましくは、アルミニウムリチウム水素化物及びジクロロアラン（ｄｉｃｈｌｏｒｏａｌａｎｅ）が挙げられる。有機溶媒としては、好ましくは、乾燥ジエチルエーテルが挙げられる。ビスホスホノアミン化合物の還元は、それを、還元剤と、有機溶媒中で、−５〜５℃の温度で、０．７５〜１時間反応させることにより行われてもよい。この様にして製造された式（Ｖ）のビスホスフィンアミン化合物としては、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）メトキシエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）エトキシエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）メトキシプロピルアミン及びＮ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）エトキシプロピルアミンが挙げられる。
【００２８】
次に、この様に製造された式（Ｖ）のビスホスフィンアミン化合物は、式（ＶＩ）のハロゲン化化合物と反応して、式（ＩＶ）の目的化合物を製造する。式（ＶＩ）のハロゲン化化合物としては、好ましくは、１−メトキシ−３−クロロプロパン、１−エトキシ−３−クロロプロパン、１−メトキシ−２−クロロエタン及び１−エトキシ−２−クロロエタンが挙げられる。
【００２９】
ビスホスフィンアミン化合物とハロゲン化化合物との反応は、初めに、ビスホスフィンアミン化合物とアルキルリチウム、例えば、ｎ−ブチルリチウム等とを有機溶媒、例えば、乾燥テトラヒドロフラン等において反応させ、次いで、得られた反応生成物をハロゲン化化合物と、−１８〜０℃の温度で２〜１０時間反応させることにより行うことができる。
【００３０】
この様にして、式（ＩＶ）の目的のビスホスフィノアミン化合物は調製することができる。好ましくは、そのようなビスホスフィノアミン化合物としては、次のもの：
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシプロポキシルアミン；
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］イソプロポキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］イソプロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシプロポキシルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］イソプロポキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］イソプロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシプロポキシルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］イソプロポキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］イソプロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシプロポキシルアミン；
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］イソプロポキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］イソプロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシプロポキシルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］イソプロポキシエチルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］イソプロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシプロポキシルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］イソプロポキシエチルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］イソプロパノキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシプロポキシルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］イソプロポキシエチルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］イソプロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシプロポキシルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン
ビス［（ジ−イソ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］イソプロポキシエチルアミン；及び
ビス［（ジ−イソ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］イソプロポキシプロピルアミン；
が挙げられる。
より好ましくは、ビスホフィノアミン化合物には、次のもの：
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；及び
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミンが挙げられる。
最も好ましくは、ビスホフィノアミン化合物には、次のもの：
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；及び
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミンが挙げられる。
【００３１】
上述の式（ＩＶ）のビスホスフィノアミン化合物を使用することにより、放射性画像診断のために使用される窒化テクネチウム錯体が調製できる。即ち、次式（ＶＩＩ）：
［９９ｍＴｃ（Ｎ）（ＰＮＰ）（ＤＴＣ）］＋ （ＶＩＩ）
（式中、ＰＮＰは、式（ＩＶ）のビスホスフィノアミン化合物であり、ＤＴＣは、ジチオカルバメートである）の窒化テクネチウム錯体は、式（ＩＶ）のビスホスフィノアミン化合物及びジチオカルバメートと酸化テクネチウムとを窒素供与体の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００３２】
ジチオカルバメートとしては、好ましくは、ピロリジンジチオカルバメート、ピペリジンジチオカルバメート、４−エチル−ピペラジンジチオカルバメート、Ｎ−ジエトキシエチルジチオカルバメート、Ｎ−ジメチルジチオカルバメート、Ｎ−ジエチルジチオカルバメート、Ｎ−ジプロピルジチオカルバメート、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルジチオカルバメート、Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−エチルジチオカルバメート、Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−エチルジチオカルバメート、Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−ブチルジチオカルバメート、Ｎ−ジメトキシエチルジチオカルバメート、Ｎ−ジエトキシプロピルジチオカルバメート、Ｎ−ジエトキシブチルジチオカルバメート、Ｎ−ジプロポキシエチルジチオカルバメート、Ｎ−ジブトキシエチルジチオカルバメート、Ｎ−ジメトキシプロピルジチオカルバメート、Ｎ−ジメトキシイソプロピルジチオカルバメート、Ｎ−エトキシ−Ｎ−エチルジチオカルバメート、Ｎ−エトキシプロピル−Ｎ−プロピルジチオカルバメート、Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−イソプロピルジチオカルバメート、Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−イソプロピルジチオカルバメート、Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−プロピルジチオカルバメート、Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−エチルジチオカルバメート及びＮ−プロポキシ−Ｎ−エチルジチオカルバメートが挙げられる。更に好ましくは、ジチオカルバメートとしては、ピロリジンジチオカルバメート、ピペリジンジチオカルバメート、４−エチル−ピペラジンジチオカルバメート、Ｎ−ジエトキシエチルジチオカルバメート、Ｎ−ジメチルジチオカルバメート、Ｎ−ジエチルジチオカルバメート、Ｎ−ジプロピルジチオカルバメート、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルジチオカルバメート、Ｎ−エトキシ−Ｎ−エチルジチオカルバメート、Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−エチルジチオカルバメート、Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−イソプロピルジチオカルバメート、Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−エチルジチオカルバメート、Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−エチルジチオカルバメート及びＮ−ジメトキシエチルジチオカルバメートが挙げられる。最も好ましくは、ジチオカルバメートとしては、ピロリジンジチオカルバメート、ピペリジンジチオカルバメート、４−エチル−ピペラジンジチオカルバメート、Ｎ−ジエトキシエチルジチオカルバメートが挙げられる。
【００３３】
窒素供与体としては、好ましくは、ジチオカルバジン酸、ジチオカルバジン酸誘導体、ヒドラジン、ヒドラジン誘導体及びヒドラジド誘導体並びにホスフィノアミンが挙げられる。窒素供与体と一緒に、還元剤が使用されてもよい。そのような還元剤としては、好ましくは、塩化第一スズ、亜硫酸水素ナトリウム、ホウ化水素ナトリウム、第三級ホスフィン及びトリス−（ｍ−スルホナトフェニル）ホスフィンが挙げられる。
【００３４】
具体的に言えば、式（ＶＩＩ）の窒化テクネチウム錯体は、次の通りに調製することができる。初めに、９９ｍＴｃＮ中間体は、窒素供与体、還元剤及び９９Ｍｏ−９９ｍＴｃ発生器から溶出された、酸化テクネチウムとしてのＮａ［９９ｍＴｃＯ４］を混合することにより得られる。次いで、９９ｍＴｃＮ中間体は、２つの異なるリガンド、即ち、ＰＮＰのビスホスフィノアミン化合物及びジチオカルバメートの二座リガンド、及び好ましくは、ＰＮＰに対する溶解剤と反応する。この様にして、目的の窒化テクネチウム錯体は得られる。
【００３５】
さもなければ、式（ＶＩＩ）の窒化テクネチウム錯体は、上述の錯体を形成するために必要な成分を含むキットを使用して簡単に調製することができる。例えば、窒素供与体、還元剤、及び好ましくは安定剤並びにｐＨ調整剤を含むバイアル１、及び２つの異なるリガンド、即ち、ＰＮＰのビスホスフィノアミン化合物とジチオカルバメートの二座リガンド、及びＰＮＰのための溶剤を含むバイアル２が調製される。次いで、９９Ｍｏ−９９ｍＴｃ発生器から溶出された、酸化テクネチウムとしてのＮａ［９９ｍＴｃＯ４］がバイアル１に入れられる。一方、生理食塩水が内容物を十分に溶解するためにバイアル２に入れられ、得られた溶液の明確な量がバイアル１に入れられ、約１００℃で加熱することにより、窒化テクネチウム錯体を得ることができる。
【００３６】
上記方法において、安定剤として、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）が好ましくは使用される。ｐＨ調整剤としては、リン酸ナトリウム緩衝液及び炭酸ナトリウム緩衝液が好ましくは使用される。更に、例えば、γ−シクロデキストリンが、ゴム及びシリンジ壁への親油性窒化テクネチム錯体の付着を防ぐために、界面活性剤として好ましくは使用される。又、溶解剤は、ＰＮＰのビスホスフィノアミン化合物に対して使用されてもよい。
【００３７】
この様にして得られた窒化テクネチウム錯体は、心臓及び副腎に著しく蓄積するので、心臓及び副腎の画像診断のために極めて有用である。
【００３８】
窒化テクネチウム錯体は、無菌状態の下で、薬剤として許容される添加剤、例えば、アスコルビン酸及びｐ−アミノ安息香酸等の安定剤；炭酸ナトリウム緩衝液及びリン酸ナトリウム緩衝液等のｐＨ調整剤；α、β、γ−シクロデキストリン、メグルミン等の溶解剤；及びＤ−マンニトール等の賦形剤と一緒に混合して、画像診断のための放射性薬剤組成物に調剤されてもよい。画像診断のための放射性薬剤組成物は、使用時の即時製剤のためのキットの形態で提供されてもよい。そのようなキットは、窒化テクネチム錯体と上記添加剤とを組み合わせることにより得られる。
【００３９】
放射性薬剤組成物は、通常の非経口方式、例えば、静脈内投与等により投与されてもよく、その投与量は、患者の年齢及び体重、治療される疾患の状態、使用される放射性画像装置等に照らして画像化が可能と考えられる放射能水準によって決定される。投与量は、テクネチウム−９９ｍの放射能に関して、通常、３７ＭＢｑ〜１，８５０ＭＢｑ、好ましくは、１８５ＭＢｑ〜７４０ＭＢｑである。
【００４０】
本発明は、実施例で更に詳細に以下で例示されるが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【実施例】
【００４１】
（参照例１）
既知方法によるビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン（ＰＮＰ５）の合成
（ｉ）３−メトキシ−１−プロパノール（１）の合成
【化１０】
【００４２】
オーブン乾燥した１２Ｌフラスコをアルゴンでフラッシュし、リチウムアルミニウム水素化物（７８ｇ、２．１モル）及びエーテル（３Ｌ）を入れた。メチル−３−メトキシプロピオネート（４２４ｇ、３．５９モル）を４時間かけて滴状添加した。添加が完了後、混合物を更に３０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。反応を、水（７８ｍＬ）、続いて１５％水酸化ナトリウム（７８ｍＬ）、最後に水（２３４ｍＬ）の慎重な滴状添加により急冷した。セライト（２００ｇ）を濾過助剤として添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。
【００４３】
褐色懸濁液を濾過し、フィルターケーキをエーテル（５００ｍＬ）で徹底的に洗浄した。一緒にした濾液を抽出漏斗に移した。水性相を排出し、有機相を、４Ｌエルレンマイヤーフラスコ中に排出した。無水硫酸マグネシウム（１００ｇ）をフラスコに添加し、３０分間撹拌した。無機塩を溶媒溶液から濾過し、濾液を大気圧で回転蒸発器で濃縮し、２８５ｇの透明な無色油を得た。この油を、室温で家庭用真空下で一晩中撹拌して、１９６ｇ（６０％）の透明な無色油を得た。この中間体を、更なる精製なしで次工程で使用した。
【００４４】
（ｉｉ）３−メトキシ−１−クロロプロパン（２）の合成
【化１１】
【００４５】
オーブン乾燥した２Ｌフラスコをアルゴンでフラッシュし、３−メトキシプロパノール（１）（１９６ｇ、２．１７モル）及び無水ピリジン（１７６ｍＬ、２．１７モル）を入れた。フラスコを氷水浴で１０℃に冷却した。塩化チオニル（３８８ｇ、３．２６モル）を、１０℃〜３０℃に留めた温度を確実にするために４時間かけて滴状添加した。添加が完了後、混合物を７０℃に４時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。
【００４６】
粗反応混合物を、激しく撹拌しながら、氷（６００ｇ）及び濃塩酸（１１０ｍＬ）のスラリー上へ注ぎ込んだ。２相溶液を抽出漏斗に移した。有機相をフラスコ中に集め、水性相をエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を５％炭酸カリウム（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を炭酸カリウム（１００ｇ）で乾燥した。有機相を濾過し、濾液を回転蒸発器で濃縮して、４００ｍｌの黄色液体を得た。
【００４７】
この粗生成物を、大気圧で、１０５〜１０８℃で蒸留して、１６６．５ｇ（７１％）の透明な無色油を得た。
【００４８】
（ｉｉｉ）テトラキス（３−メトキシプロピル）ジホスファンジスルフィド（３）の合成
【化１２】
【００４９】
オーブン乾燥した３Ｌフラスコをアルゴンでフラッシュし、３−メトキシ−１−クロロプロパン（２）（６６ｇ、０．６１モル）、マグネシウムの削り屑（３７．２ｇ、１．５３モル）、及びエーテル（１Ｌ）を入れた。混合物を１０分間撹拌し、次いで、１０分間放置した。ヨウ素の単一の小さな結晶をフラスコ中へ落とし、マグネシウムの削り屑の表面上に置いた。エーテルが沸騰を開始したら（およそ１５分）、残りの化合物２（１００ｇ、０．９２モル）を添加した。出発物質の全量は１６６ｇ、１．５３モルであった。
【００５０】
沸騰が停止した後、エーテル（３６３ｍＬ）中の塩化チオホスホリル（５４ｍＬ、０．５４モル）の溶液をアルゴン下で調製し、添加漏斗に置いた。グリニャール試薬を０℃に冷却し、塩化チオホスホリル溶液を、０℃〜５℃の温度を保ちながら、１時間かけて反応混合物へ滴状添加した。添加が完了後、反応フラスコを、撹拌を続けながら室温まで温め、次いで、反応を２時間還流した。その後、０℃まで冷却した。
【００５１】
粗反応混合物を、激しく撹拌しながら氷（３．３Ｌ）及び硫酸（１３４ｍＬ）のスラリー中へ注ぎ込んだ。得られた２相溶液を室温で一晩中撹拌した。溶液を、アルゴン雰囲気下で抽出漏斗へ加圧によって移した。有機相を集め、回転蒸発器で濃縮して、４８ｇ（４２％）の透明な無色油を得た。この中間体を、精製なしで次工程で使用した。
【００５２】
（ｉｖ）ビス（３−メトキシプロピル）ホスフィン（４）の合成
【化１３】
【００５３】
オーブン乾燥した２Ｌフラスコをアルゴンでフラッシュし、ＴＨＦ（１６８ｍＬ、１６８ミリモル）中の１Ｍ リチウムアルミニウム水素化物を入れた。テトラキス（３−メトキシプロパン）ジホスファンジスルフィド（３）（６４ｇ、１５３ミリモル）を、脱気したテトラヒドロフラン（３７５ｍＬ）に溶解した。この溶液を、撹拌しながら４時間かけて反応フラスコへ滴状添加した。溶液を、６０℃で３時間還流した。
【００５４】
反応を０℃に冷却した。慎重に、脱気した水（６．４ｍＬ）を、激しく撹拌しながら滴状添加した。脱気した１５％水酸化ナトリウム（６．４ｍＬ）を添加し、最後に、脱気した水（１９．２ｍＬ）を添加した。撹拌を続け、混合物を、アルゴン下で一晩中室温で放置した。脱気したエーテル（５００ｍＬ）及び脱気した水（５００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。撹拌を停止し、相を分離させた。上部有機相を３Ｌフラスコへ加圧により移した。水性相をエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム（３００ｇ）で一晩中乾燥した。乾燥した有機相を、インラインフィルターを使用して３Ｌフラスコ中へ加圧によりデカントした。溶液を、家庭用真空下で、ドライアイス／イソプロパノール充填コンデンサー及び最少量の加熱で濃縮した。
【００５５】
粗生成物を、１００ｍＬフラスコへ加圧により移し、５５℃〜６０℃で真空蒸留して（０．４ｍｍＨｇ）、９．５５ｇ（１８％）の透明な無色油を得た。この中間体を、なんらの更なる精製なしで最終工程で使用した。
【００５６】
（ｖ）Ｎ−エトキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジエタノールアミン（５）の合成
【化１４】
【００５７】
オーブン乾燥した３Ｌフラスコをアルゴンでフラッシュし、無水エタノール（２４０ｍＬ）、炭酸カリウム（２７６ｇ、１．９７モル）、及びジエタノールアミン（１２０ｍＬ、１．１４モル）を入れた。ブロモエチルエチルエーテル（３０４ｇ、１．９７モル）を、３時間かけて滴状添加した。混合物を、アルゴン下で２日間還流した。混合物を０℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキをエタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、一緒にした濾液を回転蒸発器で濃縮して、８００ｇの黄色油を得た。
【００５８】
粗生成物を、１２５℃〜１２７℃で真空蒸留して（０．５ｍｍＨｇ）、１２１ｇ（６０％）の淡黄色油を得た。この中間体を、ジクロロメタン（１０Ｌ）中の１０％メタノールを使用してシリカゲル（１ｋｇ）で更に精製し、６０ｇ（３０％）の精製生成物を得た。
【００５９】
（ｖｉ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−エトキシエチルアミン（６）の合成
【化１５】
【００６０】
オーブン乾燥した１Ｌフラスコをアルゴンでフラッシュし、無水ピリジン（２５ｍＬ、３０４ミリモル）、及びＮ−エトキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジエタノールアミン（５）（２７ｇ、１５２ミリモル）を入れた。フラスコを、ＮａＣｌ／氷水浴で０℃に冷却した。塩化チオニル（１０８．５ｇ、９１２ミリモル）を、０℃〜１０℃の温度に保ちながら、６時間かけて滴状添加した。粘稠な反応溶液を、アルゴン下で、室温で、一晩中、光の不存在下で撹拌した。
【００６１】
コンデンサーを蒸留ヘッドで置換え、未反応塩化チオニルを真空蒸留で除去した。粗反応混合物を０℃に冷却した。慎重に、水（２００ｍＬ）を、激しく撹拌しながらフラスコへ滴状添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。次いで、温度を−５℃まで下げ、炭酸ナトリウム（４０ｇ）を、激しく撹拌しながら分割添加した。撹拌を１時間続け、その混合物は室温になった。エーテル（４００ｍＬ）を添加し、撹拌を中止して相を分離させた。２相溶液を抽出漏斗へ移した。有機相を取り除いて置き、水性相をエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム（１００ｇ）で乾燥し、濾過し、濾液を、トルエン（２０ｍＬ）の存在下で回転蒸発器で濃縮して、３７ｇの黄色油を得た。
【００６２】
粗生成物を、ヘキサン／エーテル（５／１）［３Ｌ］を使用してシリカゲル（４００ｇ）のクロマトグラフにかけた。適当な画分をプールし、回転蒸発器で濃縮した。精製生成物を室温で一晩中家庭用真空下で撹拌して、１９ｇ（５８％）の透明な黄色油を得た。３週間にわたるこの中間体の貯蔵は、有害であることが判明したので、最終工程７でそれを使用する前に、同じ条件下で二度目のクロマトグラフにかけねばならなかった。
【００６３】
（ｖｉｉ）ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン（ＰＮＰ５）の合成
【化１６】
【００６４】
オーブン乾燥した５００ｍＬフラスコをアルゴンでフラッシュし、ビス（３−メトキシプロピル）ホスフィン（４）（９．５ｇ、５３．３ミリモル）及び無水ＴＨＦ（１１５ｍＬ）を入れた。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ）［２３．４ｍＬ、５８．６ミリモル］を、４時間かけて滴状添加した。反応フラスコを０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−エトキシエチルアミン（６）（５．７ｇ、２６．７ミリモル）を含む溶液を３時間かけて滴状添加した。次いで、反応を室温で一晩中撹拌した。
【００６５】
冷たい脱気した水（４０ｍＬ）を、反応フラスコへ慎重に滴状添加した。脱気したエーテル（１００ｍＬ）を添加し、２相溶液を抽出漏斗へ加圧により移した。水性層を排出して、アルゴン下で取り除いて置いた。有機相も排出して、アルゴン下で取り除いて置いた。水性相を、脱気したエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥し、アルゴンの傘の下で濾過し、濾液を回転蒸発器で濃縮した。粗生成物を家庭用真空下で一晩中撹拌して、１２．１７ｇ（９２％）の、ＨＰＬＣによる純度９０％の淡黄色油を得た。
【００６６】
粗生成物をシリカ（１５０ｍＬの床容量）のクロマトグラフにかけた。ヘキサン／エーテル（１／１）［２Ｌ］を使用して少量の極性不純物をカラムから洗浄除去した。所望の生成物を、ジクロロメタン中の５％メタノールでカラムから溶出させた。適当な画分をプールし、濃縮して、１０ｇ（７５％）の、ＨＰＬＣによる純度９４％の淡黄色油を得た。最初と同じシリカゲルクロマトグラフィーによる二番目の精製で、６ｇ（４５％）の、ＨＰＬＣによる純度９５．３％の淡黄色油を得た。精製生成物をアルゴン下で貯蔵した。
【００６７】
【化１７】
【００６８】
上記参照例１から明らかな様に、ビスホスフィノアミン化合物は、Ｃｌａｕｄｉｏ Ｂｉａｎｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ １９９５年、１４、１４８９頁〜１５０２頁に記載されている既知の方法により７工程で調製された。
【００６９】
（実施例１）
本発明方法によるビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン（ＰＮＰ５）の合成
（ｉ）ジエチル（２−ブロモエチル）ホスホネート（１）の合成
【化１８】
【００７０】
１，２−ジブロモエタン（６９ｍｌ、０．８モル）を、二口の１５０ｍＬ丸底フラスコに注ぎ入れた。トリエチルホスファイト（３４．３ｍｌ、０．２モル）を撹拌しながら添加し、次いで、混合物を２時間還流した。過剰の１，２−ジブロモエタンを、回転蒸発器で、６０〜７０℃で穏やかに温めながら除去した。残渣を減圧下で蒸留した（２ｍｍＨｇ、９５〜１０５℃又は１ｍｍＨｇ、７５℃）。収率９５％。
【００７１】
【化１９】
【００７２】
（ｉｉ）Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２ ホスホノ）エチル］エトキシエチルアミン（４）の合成
【化２０】
【００７３】
自動撹拌機及びヒーター、並びにコンデンサーを備えた５０ｍＬ二口の丸底フラスコに、ジエチル（２−ブロモエチル）ホスホネート（１）（０．４５ｍｌ、２．５ミリモル）、２−エトキシエチルアミン（０．２６ｍｌ、２．５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．３４６ｇ、２．５ミリモル）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）を添加した。混合物を、撹拌下で３時間、油浴で７０℃に維持した。冷却後、混合物を濾過し（Ｇ３フリット）、アセトニトリルで洗浄した（２×３ｍｌ）。溶媒を回転蒸発器で全部除去して黄色油を得た（ＣＤＣｌ３での３１Ｐ｛１Ｈ｝ＮＭＲは、モノ置換中間体２及び化学量論的過剰のビニル誘導体中間体３のそれぞれに相当する、３１．２及び１８．０ｐｐｍにほぼ等しい強度の２つのシグナルを示した）。
【００７４】
上で回収した０．７０ｍｌの黄色油を、ＬｉＣｌＯ４（１３３ｍｇ、１．２５ミリモル）と一緒に、２ｍｌバイアルへ添加した。バイアルを二窒素で脱気し、次いで、素早く、きっちりと密閉した。バイアルを、７時間、７５℃で油浴に漬けた。得られた黄色油をＣＨＣｌ３で取り出し（３×２ｍｌ）、次いで、分離漏斗で、Ｈ２Ｏ（６ｍｌ）で処理し、下部有機層を回収した。水相を再度ＣＨＣｌ３（３ｍｌ）で処理した。一緒にした有機相を、最後に、二窒素流で、次いで、真空ポンプ下で（過剰の未反応３を放出するために）濃縮した。粘稠な黄色油が得られた（収率８５％）。
【００７５】
【化２１】
【００７６】
（ｉｉｉ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）エトキシエチルアミン（５）の合成
【化２２】
【００７７】
新たに蒸留した無水ジエチルエーテルを、二窒素雰囲下でＮ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］エトキシエチルアミン（４）（５３３ｍｇ、１．２８ミリモル）を含む、１００ｍｌの二口丸底フラスコへ添加した。フラスコを氷浴で０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ溶液中の１．０Ｍ；８ｍＬ、８ミリモル）を、シリンジを伴うゴムセプタムを通してゆっくりと（３分）添加した。水素ガスの放出が、Ｐ（ＩＩＩ）の特有の臭いと一緒に観察された。氷浴を除去し、白っぽく濁った混合物を、室温で４５分間撹拌した。次いで、フラスコを再度０℃（氷浴）に冷却し、脱気したＮａ２ＳＯ４の飽和水溶液（５ｍｌ）を二窒素下で滴状添加した（必要に応じて、更にジエチルエーテルが、反応混合物の容量を一定に維持するために添加されてもよい）。撹拌下で、更なる固体無水Ｎａ２ＳＯ４（３００〜５００ｍｇ）を、水を完全に除去するために白色懸濁液へ添加した。次いで、混合物を二窒素雰囲気下で濾過し（Ｇ２フリット）、濾液を二口の５０ｍＬフラスコに集めた。フリット上の固体をジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）及びジクロロメタンで（２×１０ｍｌ）洗浄した。一緒にした有機相を二窒素流下で、次いで真空下で濃縮した（殆ど定量的な収率）。
【００７８】
【化２３】
【００７９】
（ｉｖ）ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン（ＰＮＰ５）の合成
【化２４】
【００８０】
僅かに過剰のｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中の２．５Ｍ；２ｍＬ、４．８７ミリモル）を、カニューレを介して、二窒素雰囲気下で、ゴムセプタムを通して、新たに蒸留したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）エトキシエチルアミン（５）（２４３ｍｇ、１．１６ミリモル）を含むフラスコへ添加した。溶液は、淡い黄緑色に着色した。フラスコを氷浴で０℃に冷却し、撹拌下で、１−メトキシ−３−クロロプロパン（５０４ｍｇ、４．６４ミリモル）を滴状添加した。混合物を室温に達するまで放置した。次いで、混合物を、二窒素の穏やかな流れで、初期容量の１／３まで減少させた。フラスコを再度氷浴で冷却し、脱気した水（５ｍＬ）を滴状添加した。２相が形成された。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を、大気との接触を避けるためにカニューレを介して分離漏斗に移した。常に二窒素雰囲気下で、下部水性相を別の分離漏斗に回収し、更なるジエチルエーテル（２０ｍＬ）で処理した。次いで、水性相を排出し、一緒にしたエーテルを含む相を、無水Ｎａ２ＳＯ４（５００ｍｇ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。固体を濾過し、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄した（２×１０ｍｌ）。一緒にした、エーテルを含む相を二窒素下で、次いで、真空下で濃縮した（収率５８％）。
【００８１】
【化２５】
【００８２】
（実施例２）
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン（ＰＮＰ７）の合成
【化２６】
【００８３】
僅かに過剰のｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中の２．５Ｍ；１．６１ｍＬ、１．５３ｍＬに相当する化学量論量に関して約５％過剰、３．８４ミリモル）を、カニューレを介して、ゴムセプタムを通して、新たに蒸留したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）エトキシエチルアミン（５）（２００ｍｇ、０．９６ミリモル）を含むフラスコへ添加した。溶液は、黄緑色に着色した。フラスコを氷浴で０℃に冷却し、撹拌下で、２−クロロエチルメチルエーテル（３７９ｍｇ、４．０２ミリモル）を滴状添加した。混合物を室温に達するまで放置した。次いで、混合物を、二窒素の穏やかな流れで、初期容量の１／３まで減少させた。フラスコを再度氷浴で冷却し、脱気した水（５ｍＬ）を滴状添加した。２相が形成された：上部有機相は褐色−緑色に着色し、これに反して水性相は殆ど無色であった。脱気したジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を、大気との接触を避けるためにカニューレを介して分離漏斗（二窒素を前以て流した）に移した。常に二窒素雰囲気下で、下部水性相を別の分離漏斗に回収し、更なるジエチルエーテル（２０ｍＬ）で処理した。次いで、水性相を排出し、一緒にしたエーテルを含む相を、無水Ｎａ２ＳＯ４（約５００ｍｇ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。固体を濾過し、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄した（２×１０ｍｌ）。一緒にした、エーテルを含む相を二窒素下で、次いで、真空下で濃縮した（収率、約５０％）。
【００８４】
【化２７】
【００８５】
上述の実施例１から明らかな様に、ビスホスフィノアミン化合物は、本発明方法により、４工程でジエチル（２−ブロモエチル）ホスホネートから調製された。
【００８６】
（実施例３）
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン（ＰＮＰ１０）の合成
（ｉ）Ｎ−（ジエチル ２−ホスホノ）エチルエトキシエチルアミン（２’）の合成
【化２８】
【００８７】
２５ｍｌの二口丸底フラスコに、ジエチル（２−ブロモエチル）ホスホネート（１）（２．４５ｇ、０．０１モル）を入れた。水（２ｍｌ）及び２−メトキシエチルアミン（６ｍｌ、０．０７モル）を添加した。更なる水（４ｍｌ）を添加し、混合物を３時間還流した。冷却後、混合物は無色で粘稠であった。１０％ＮａＯＨ（５ｍｌ）を添加し、次いで混合物は、過剰の未反応アミン及び水を除去するために回転蒸発器で容量を減少させられた。粘稠な残渣を、激しく撹拌しながらジエチルエーテルで処理した（３×３０ｍｌ）。一緒にした、エーテルを含む相をＮａ２ＳＯ４（約５００ｍｇ）で処理し、濾過し、穏やかな窒素流で濃縮し、残渣を真空ポンプ下で乾燥した（収率５５％）。
【００８８】
【化２９】
【００８９】
（ｉｉ）ジエチルビニルホスホネート（３）の合成
【化３０】
【００９０】
１５０ｍｌの二口丸底フラスコをＥｔＯＨ（８５ｍｌ）で満たした。ＫＯＨペレット（２．５２ｇ、０．０４５モル）を添加した。混合物を氷浴中で、ＫＯＨの溶解が完了するまで撹拌した。ジエチル（２−ブロモエチル）ホスホネート（１）（８．１ｍｌ、０．０４５モル）を、均等圧力漏斗で滴状添加（３０分）した。その間に白色固体が形成した。混合物を１５分間還流し、冷却後、フリットを使用して濾過した。白色固体を無水ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を回転蒸発器で蒸発させ、最後に真空ポンプ下で１５分間乾燥した。残渣を、マイクロ蒸留器で蒸留した。最初の画分（４３℃、０．５ｍｍＨｇ）は、純粋なジエチルビニルホスホネート（３）に相当した（収率９０％）。
【００９１】
【化３１】
【００９２】
（ｉｉｉ）Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］メトキシエチルアミン（４’）の合成
【化３２】
【００９３】
２ｍｌバイアルに、Ｎ−（ジエチル ２−ホスホノ）エチルエトキシエチルアミン（２’）（１４８．３ｍｇ、０．６２５ミリモル）、ジエチルビニルホスホネート（３）（６６．５ｍｇ、０．６２５ミリモル）及びＬｉＣｌＯ４（６６．５ｍｇ、０．６２５ミリモル）を添加した。バイアルを二窒素で脱気し、次いで、素早く、きっちりと密閉した。バイアルを、７時間、７５℃で油浴に漬けた。次いで、得られた黄色油をＣＨＣｌ３で処理し（３×２ｍｌ）、分離漏斗で、Ｈ２Ｏ（６ｍｌ）で抽出した。下部有機層を回収し、一方、水相を再度ＣＨＣｌ３（３ｍｌ）で処理した。一緒にした有機相を、Ｎ２流で蒸発させて油状残渣を得た。過剰の化合物３を真空下（２時間、１０−２）で除去した。収率８９％。
【００９４】
【化３３】
【００９５】
（ｉｖ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）メトキシエチルアミン（５’）の合成
【化３４】
【００９６】
全ての以下の操作をＮ２下で行った。全ての溶媒は前以て脱気した。
【００９７】
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］メトキシエチルアミン（４’）（５３３ｍｇ、１．３２ミリモル）を、オーブン乾燥した二口フラスコ（５０ｍｌ）に入れ、新たに蒸留した無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）を添加した。フラスコを氷浴で０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ溶液中の１Ｍ；８ｍＬ、８ミリモル）を、シリンジを伴うゴムセプタムを通して３分でゆっくりと添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で４５分間撹拌した。最後に溶液は白く濁った。次いで、フラスコを再度０℃（氷浴）に冷却し、脱気したＮａ２ＳＯ４の飽和水溶液（５ｍｌ）を慎重に添加した（必要に応じて、別のＥｔ２Ｏアリコット（それぞれ５ｍＬ）が、一定容量を維持するために添加された）。無水Ｎａ２ＳＯ４を、全ての水の量を除去するために添加した（約４００ｍｇ）。１５分後に、固体をＧ２フリットでの濾過により分離した。濾液を、予め計量した二口フラスコ（５０ｍｌ）に集めた。エーテルを含む溶液をＮ２流で蒸発させ、続いて、真空ポンプで吸引した（１０−２で３０分）。収率８８％。
【００９８】
【化３５】
【００９９】
（ｖ）ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン（ＰＮＰ１０）の合成
【化３６】
【０１００】
過剰のｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中の２．５Ｍ；１．０ｍＬ、正確な化学量論量は０．５０ｍＬに相当する、１．２４ミリモル）を、カニューレを介して、ゴムセプタムを通して、新たに蒸留したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）メトキシエチルアミン（５’）（６０ｍｇ、０．３１ミリモル）を含むフラスコへ添加した。溶液は黒っぽくなった（暗紫色に着色した）。なお０℃で、撹拌下に、蒸留したＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した２−クロロエチルメチルエーテル（２３６ｍｇ、２．４８ミリモル）を滴状添加した。混合物を室温に達するまで一晩中放置し、黄金色に着色した。次いで、混合物を、二窒素の穏やかな流れで、初期容量の１／３まで減少させた。蒸留したジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。フラスコを再度氷浴で冷却し、脱気した水（５ｍＬ）を滴状添加した。２相が形成された：上部有機相は黄金色に着色し、これに反して水性相は殆ど無色であった。脱気したジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を、大気との接触を避けるためにカニューレを介して分離漏斗（二窒素を前以て流した）に移した。常に二窒素雰囲気下で、下部水性相を別の分離漏斗に回収し、更なるジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で処理した。次いで、水性相を排出し、一緒にしたエーテルを含む相を、無水Ｎａ２ＳＯ４（約５００ｍｇ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。固体を二窒素下で濾過し、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄した（２×１０ｍｌ）。一緒にしたエーテルを含む相を二窒素下で、次いで、真空下で濃縮した（収率、約６０％）。
【０１０１】
【化３７】
【０１０２】
（実施例４）
９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ５−ＤＢＯＤＣの調製
９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ５−ＤＢＯＤＣの窒化テクネチウム錯体を実施例４で調製した。ここで、ＰＮＰ５及びＤＢＯＤＣは、次の通り：
ＰＮＰ５：ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン
ＤＢＯＤＣ：ジエトキシエチルジチオカルバメート
を示す。
【０１０３】
無水塩化第一スズ（０．１ｍｇ、Ｎａｋａｒａｉｔｅｓｕｋ Ｌｏｔ．ＶＩＰ５０１４）、再結晶化琥珀酸ヒドラジド（ＳＤＨ）（１ｍｇ、Ａｒｄｒｉｃｈ Ｌｏｔ．００２２９ＥＱ）及びエチレンジアミン四酢酸２ナトリウム２水和物（１ｍｇ、Ｄｏｊｉｎ Ｋａｇａｋｕ、Ｌｏｔ．ＫＫＯ７８）を生理食塩水（０．１ｍＬ）に溶解した。この溶液へ、過テクネチウム−９９ｍ酸（９９ｍＴｃＯ４−）の溶液（０．８５ｍＬ、６５１ＭＢｑ／ｍＬ）を添加し、室温で１５分間放置した。得られた溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液（０．１モル／Ｌ）２０μＬを添加してｐＨ約６．５に調整した。この様にして、９９ｍＴｃＮ中間体溶液を得た。
【０１０４】
この中間体溶液へ、溶液（４ｍｇ／ｍＬ）０．５ｍＬ（安定剤として４ｍｇ／ｍＬの濃度でγ−シクロデキストリン（Ｗａｋｏ、Ｌｏｔ．ＬＤＫ１２４２）を含む）及びＤＢＯＤＣの溶液（４ｍｇ／ｍＬ）０．５ｍＬを添加した。更に、得られた溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液（０．１モル／Ｌ）２０μＬを添加してｐＨ約９に調整した。次いで、調整した溶液を１００℃の温度で１５分間加熱して、９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ５−ＤＢＯＤＣの溶液を得た。
【０１０５】
得られた９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ５−ＤＢＯＤＣの溶液に対して、ＴＬＣ分析を、以下に記載する条件により行い、ピーク面積％の測定により放射化学の純度を決定した。結果として、９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ５−ＤＢＯＤＣの溶液は純度９２．１％を示した。
【０１０６】
ＴＬＣ条件：
ＴＬＣプレート：シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）
展開相：エタノール／クロロホルム／トルエン／０．５Ｍ酢酸アンモニウム＝５／３／３／０．５
展開長：１０ｃｍ
検出器：Ｒａｄｉｏｃｈｌｏｍａｔｏｇｌａｍｓｃｈａｎａ（Ａｒｏｋａ、ＰＳ−２０１型）
【０１０７】
（実施例５）
９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ７−ＤＢＯＤＣ及び９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ１０−ＤＢＯＤＣの調製
９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ７−ＤＢＯＤＣ及び９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ１０−ＤＢＯＤＣの窒化テクネチウム錯体を実施例５で調製した。ここで、ＰＮＰ７及びＰＮＰ１０は、次の通り：
ＰＮＰ７：ビス（ジメトキシエチルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン
ＰＮＰ１０：ビス（ジメトキシエチルホスフィノエチル）メトキシエチルアミン
を示す。
【０１０８】
無水塩化第一スズ（０．１ｍｇ、Ｎａｋａｒａｉｔｅｓｕｋ Ｌｏｔ．ＶＩＰ５０１４）、クエン酸ヒドラジド（ＳＤＨ）（１ｍｇ、Ｔｏｋｙｏ Ｋａｓｅｉ）及びエチレンジアミン四酢酸２ナトリウム２水和物（１ｍｇ、Ｄｏｊｉｎ Ｋａｇａｋｕ、Ｌｏｔ．ＫＫＯ７８）を生理食塩水（０．１ｍＬ）に溶解した。この溶液へ、過テクネチウム−９９ｍ酸（９９ｍＴｃＯ４−）の溶液（１．５ｍＬ、ＰＮＰ７の場合は３４６０ＭＢｑ／ｍＬ、ＰＮＰ１０の場合は３７７８ＭＢｑ／ｍＬ）を添加し、室温で１５分間放置した。得られた溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液（０．１モル／Ｌ）２０μＬを添加してｐＨ約６．５に調整した。この様にして、９９ｍＴｃＮ中間体溶液を得た。
【０１０９】
この中間体溶液へ、ＰＮＰ７又はＰＮＰ１０の溶液（１ｍｇ／ｍＬ）０．５ｍＬ（安定剤として４ｍｇ／ｍＬの濃度でγ−シクロデキストリン（Ｗａｋｏ、Ｌｏｔ．ＬＤＫ１２４２）を含む）及びＤＢＯＤＣの溶液（４ｍｇ／ｍＬ）０．１ｍＬを添加した。更に、得られた溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液（０．１モル／Ｌ）３０μＬを添加してｐＨ約９に調整した。次いで、調整した溶液を１００℃の温度で１５分間加熱して、９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ７−ＤＢＯＤＣ又は９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ１０−ＤＢＯＤＣの溶液を得た。
【０１１０】
得られた溶液を、９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ７−ＤＢＯＤＣ又は９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ１０−ＤＢＯＤＣを精製して、回収するために以下に記載する条件下でＨＰＬＣにかけた。
【０１１１】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｂｅｃｋｍａｎ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ ４．６ｍｍ×２５ｃｍ＋Ｇｕａｒｄ Ｃｏｌｕｍｎ ４．６ｍｍ×４．５ｃｍ
移動相：８０％ ＭｅＯＨ／２０％ ０．０２ ＭＰＢ（ｐＨ７．４）
流量：１．０ｍＬ／分
検出器：ＲＩ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｓｔｅｆｆｉ）、紫外線吸光光度法
【０１１２】
９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ７−ＤＢＯＤＣ及び９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ１０−ＤＢＯＤＣの保持時間（ＲＴ）は、それぞれ、１４．５分及び１１．７分であった。画分化した溶液を蒸発させ、アルゴン雰囲気下で乾燥した。得られた残渣へＥｔＯＨの水溶液（１０％）を添加した。
【０１１３】
９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ７−ＤＢＯＤＣ又は９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ１０−ＤＢＯＤＣの最後に得られた溶液に対して、ＴＬＣ分析を、以下に記載する条件により行い、ピーク面積％の測定により放射化学の純度を決定した。結果として、９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ７−ＤＢＯＤＣ及び９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ１０−ＤＢＯＤＣの溶液は、それぞれ、純度９２．７％及び９１．０％を示した。
【０１１４】
ＴＬＣ条件：
ＴＬＣプレート：シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）
展開相：エタノール／クロロホルム／トルエン／０．５Ｍ酢酸アンモニウム＝５／３／３／０．５
展開長：１０ｃｍ
検出器：Ｒａｄｉｏｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｓｃｈａｎａ（Ａｒｏｋａ、ＰＳ−２０１型）
【０１１５】
（実施例６）
窒化テクネチウム錯体の生体内分布
実施例４及び５で得た窒化テクネチウム錯体の生体内分布を、これらの錯体をネズミに投与した場合で評価した。
【０１１６】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙネズミ（ＳＤネズミ、メス、１０週齢）を、ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）（８０ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（ｘｉｌａｚｉｎｅ）（１９ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射で麻酔にかけた。４５分後に、ネズミは麻酔に罹り、９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ５−ＤＢＯＤＣ、９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ７−ＤＢＯＤＣ及び９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ１０−ＤＢＯＤＣのそれぞれを、１４０〜１８０ＭＢｑ／ｍＬの放射能濃度でネズミの尻尾の血管中へ投与した。投与後２分及び６分で、血液をネズミの腹大動脈から回収した。次いで、ネズミを苦痛のない様に殺し、組織をネズミから除去した。除去した組織を計量し、単チャンネル分析器（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、７０１−ＩＣ型）で放射能を測定した。こうして得られた放射能の値から、各組織における窒化テクネチウム錯体の蓄積速度（％ＩＤ／ｇ）は、次の様に式を使用して計算された：
各組織における蓄積速度（％ＩＤ／ｇ）＝（各組織の放射能（ｃｐｍ）−バックグラウンド（ｃｐｍ））／（各組織の放射能の合計（時間について補正された値）×各組織の重量（ｇ））×１００
【０１１７】
更に、得られた蓄積速度を基にして、又、心臓／肺及び心臓／肝臓の比も得た。
【０１１８】
上記実験では、測定を３〜４回繰り返した。
【０１１９】
得られた結果は表１に示される。
【０１２０】
【表１】
【０１２１】
表１の結果から分かる様に、錯体の投与後６０分で、全ての錯体の一掃が、心臓を除く全ての組織で観察された。この様に、心臓／肺及び心臓／肝臓の比は優れていて、本発明方法により調製された錯体は心臓に著しく蓄積することができ、従って、放射性画像診断にとって極めて有用であることが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【０１２２】
本発明方法は、中間体化合物、即ち、放射性画像診断のための窒化テクネチウム錯体を調製するために使用されるビスホスホノアミン化合物の工業的に有利かつ有効な調製を可能にする。従って、本発明方法によれば、窒化テクネチウム錯体は有利かつ有効に調製することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性画像診断のために使用される窒化テクネチウム錯体の中間体化合物に関する。更に具体的に言えば、本発明は、放射性画像診断のために使用される窒化テクネチウム錯体を調製するための中間体化合物、即ち、ビスホスホノアミン化合物、中間体化合物の調製方法、中間体化合物を使用して窒化テクネチウム錯体を調製する方法、及び上記方法で調製される窒化テクネチウム錯体を活性成分として含む放射性薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射性薬剤で使用される放射性遷移金属の中で、Ｔｃ−９９ｍは、例えば、Ｔｃ−９９ｍにより発せられるγ−線のエネルギーが１４１ｋｅＶであり、Ｔｃ−９９ｍの半減期が６時間であるので、Ｔｃ−９９ｍが画像化に適する点、及びＴｃ−９９ｍが、９９Ｍｏ−９９ｍＴｃ発生器により簡単に得ることができる点で有利であるので、放射性画像診断の分野で最も多く使用される核種である。従って、生理学的に活性な物質が、活性を損なうことなくこの核種に結合することができれば、得られる化合物は診断剤として有用であると考えられる。
【０００３】
下記の通り、そのような結合を達成するために種々の試みがなされてきている。遷移金属窒化物錯体は、加水分解に対する安定性において優れている。従って、遷移金属窒化物錯体が、生理学的活性を有する任意の種々のリガンドとの交換反応にかけられる場合、窒化物錯体の窒化物基は金属原子に強力に結合して残ることができる。従って、種々の置換基を有する窒化テクネチウム錯体が提案されている。例えば、ＷＯ９０／０６１３７は、ジエチルビスジチオカルバメート−Ｔｃ−窒化物錯体、ジメチルビスジチオカルバメート−Ｔｃ−窒化物錯体、ジ−ｎ−プロピルビスジチオカルバメート−Ｔｃ−窒化物錯体及びＮ−エチル−Ｎ−（２−エトキシエチル）ビスジチオカルバメート−Ｔｃ−窒化物錯体を開示している。更に、ＷＯ８９／０８６５７、ＷＯ９２／００９８２及びＷＯ９３／０１８３９は、テクネチウムに対する還元剤としてのポリホスフィンと酸化テクネチウムとを反応させる工程、金属の窒化物又は窒化物のための窒素源としてのアンモニウムを反応生成物と反応させてそれを相当する窒化物へ転換する工程、及び生理学的に活性なモノクローナル抗体とこの窒化物とを配位させる工程を含む、窒化テクネチウム錯体の製造方法を開示している。
【０００４】
これらの方法では、生理学的に活性なリガンドの選択は、それが、得られる薬剤の性質を決定するので非常に重要である。それにもかかわらず、金属窒化物錯体は、単座から四座の種々の数の配位位置を有することができるので、複数の形態で形成される。従って、特定の生理学的に活性なリガンドを有する、化学量論的に単一の錯体を得ることが困難であった。
【０００５】
ＷＯ９８／２７１００は、ビスホスフィン化合物が、テクネチウム−９９ｍ窒化物の４つの配位位置の２つに配位し、電子供与原子対を有する二座リガンドが残りの２つの配位位置で配位する場合、二座リガンドは化学量論的に配位して、単一のテクネチウム−９９ｍ窒化物ヘテロ錯体が安定的に得られることを開示している。
【０００６】
ＪＰ２００４−５０５０６４Ａは、ビスホスフィン化合物が、この４つの配位位置の２つに配位し、特定の二座リガンドが、この残りの２つの配位位置で配位する、テクネチウム−９９ｍ窒化物錯体を記載している。更に、ＪＰ２００４−５０５０６４Ａは、テクネチウム−９９ｍ窒化物錯体が、心臓及び副腎等の特定組織に著しく蓄積し、従って、放射性画像診断のために有用であることを記載している。しかし、テクネチウム−９９ｍ窒化物錯体を調製するための中間体であるビスホスフィン化合物を調製することは極端に複雑で困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そのような状況に鑑みて、本発明は、心臓及び副腎等の特定組織に著しく蓄積し、従って、放射性画像診断のために極めて有用であるテクネチウム窒化物錯体を効果的に調製するために有用な中間体化合物を提供することを意図するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、本発明は、次式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立に、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｎは１〜６の整数である）で表されるビスホスホノアミン化合物に関する。
【０００９】
更に、本発明は、次式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は上で定義されている通りである）のビニルホスホノ化合物と、次式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは上で定義されている通りである）のホスホノアミン化合物とを縮合反応触媒の存在下で反応させる工程を含む、式（Ｉ）で表されるビスホスホノアミン化合物の調製方法に関する。
【００１０】
更に、本発明は、次式（ＩＶ）：
【化４】
（式中、Ｒ５及びｎは上で定義されている通りであり、Ｒ６は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｍは１〜６の整数である）のビスホスフィノアミン化合物の調製方法であって、
式（Ｉ）で表されるビスホスホノアミン化合物を還元剤で還元して、次式（Ｖ）
【化５】
（式中、Ｒ５及びｎは上で定義されている通りである）のビスホスフィノアミン化合物を製造する工程、及び
式（Ｖ）の化合物と、次式（ＶＩ）：
Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ６ （ＶＩ）
（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ６及びｍは上で定義されている通りである）のハロゲン化化合物とを反応させる工程を含む方法に関する。
【００１１】
更に、本発明は、次式（ＶＩＩ）：
［９９ｍＴｃ（Ｎ）（ＰＮＰ）（ＤＴＣ）］＋ （ＶＩＩ）
（式中、ＰＮＰは、式（ＩＶ）のビスホスフィノアミン化合物であり、ＤＴＣは、ジチオカルバメートである）の窒化テクネチウム錯体の調製方法であって、
式（ＩＶ）のビスホスフィノアミンを製造するために上述の方法を実施する工程、
式（ＩＶ）のビスホスフィノアミン化合物及びジチオカルバメートと酸化テクネチウムとを窒素供与体の存在下で反応させる工程を含む方法に関する。
【００１２】
更に、本発明は、活性成分として、上述の方法により調製される窒化テクネチウム錯体を含む、画像診断のための放射性薬剤組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
式（Ｉ）のビスホスホノアミン化合物は、放射性画像診断のために有用な式（ＶＩＩ）の窒化テクネチウム錯体を最終的に調製するために更に使用される式（ＩＶ）のビスホスフィノアミン化合物を調製するために極めて有用な中間体である。
【００１４】
式（Ｉ）のビスホスホノアミン化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立に、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｎは１〜６の整数である。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は互いに同じである。そのようなアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソ−プロピルが挙げられる。
【００１５】
式（Ｉ）の好ましいビスホスホノアミン化合物としては、以下の：
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジメチル ２−ホスホノ）エチル］メトキシエチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジメチル ２−ホスホノ）エチル］メトキシプロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジメチル ２−ホスホノ）エチル］エトキシエチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジメチル ２−ホスホノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジメチル ２−ホスホノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジメチル ２−ホスホノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジメチル ２−ホスホノ）エチル］イソ−プロポキシエチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジメチル ２−ホスホノ）エチル］イソ−プロポキシプロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］メトキシエチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］メトキシプロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］エトキシエチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］イソ−プロポキシエチルアミン；及び
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］イソ−プロポキシプロピルアミン
が挙げられる。
【００１６】
式（Ｉ）のビスホスホノアミン化合物は、以下の反応スキームＡで示される様に、式（ＩＩ）のビニルホスホノ化合物と式（ＩＩＩ）のホスホノアミン化合物とを縮合反応触媒の存在下で反応させることにより調製される。
【００１７】
【化６】
【００１８】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、上で定義されている通りである。縮合反応触媒としては、好ましくは、過塩素酸リチウムが挙げられる。式（ＩＩ）のビニルホスホノ化合物と式（ＩＩＩ）のホスホノアミン化合物との反応は、それらを、縮合反応触媒の存在下で、油浴中で、６０〜８０℃の温度で、５〜１０時間加熱することにより行うことができる。反応後、得られた反応生成物は、トリクロロメタン等の有機溶剤で抽出され、式（Ｉ）のビスホスホノアミン化合物を生成する。
【００１９】
反応スキームＡで使用される式（ＩＩ）のビニルホスホノ化合物及び式（ＩＩＩ）のホスホノアミン化合物は、以下の反応スキームＢの方法により得られてもよい。
【００２０】
【化７】
【００２１】
反応スキームＢにおいて、式（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ’）のハロゲン化化合物（ここで、Ｙは、臭素、フッ素、ヨウ素又は塩素等のハロゲン原子である）は市販されており、又は既知の通常の方法で簡単に調製されてもよい。例えば、ハロゲン化化合物は、トリエチルホスファイトと、過剰量のジハロゲン化エタン、例えば、１，２−ジブロモエタン及び１，２−ジクロロエタン等とを６０〜７０℃の温度で反応させることにより調製されてもよい。又、式（ＩＸ）のアミン化合物は市販されており、又は既知の通常の方法で簡単に調製されてもよい。アミン化合物としては、好ましくは、２−メトキシエチルアミン、２−エトキシエチルアミン、２−プロパノキシエチルアミン、２−イソプロパノキシエチルアミン、３−メトキシエチルアミン、３−エトキシプロピルアミン、３−プロパノキシプロピルアミン及び３−イソプロパノキシプロピルアミンが挙げられる。更に好ましくは、アミン化合物としては、２−メトキシエチルアミン及び２−エトキシエチルアミンが挙げられる。
【００２２】
式（ＶＩＩＩ）のハロゲン化合物は、式（ＩＸ）のアミン化合物と、水中で、１００〜１１０℃の温度で、２〜７時間反応し、次いで、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等の塩基性化合物で処理されて、式（ＩＩＩ）のホスホノアミン化合物を製造する。式（ＶＩＩＩ’）のハロゲン化化合物は、エタノール等の溶媒中で、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウム等の塩基性化合物の存在下で、４０〜８０℃の温度で０．５〜１時間加熱されて、式（ＩＩ）のビニル化合物を製造する。
【００２３】
さもなければ、以下の反応スキームＣで示される様に、式（ＶＩＩＩ）のハロゲン化化合物は、式（ＩＸ）のアミン化合物と、炭酸カリウムの存在下で、アセトニトリル中で６０〜７０℃の温度で２〜３時間反応して、式（ＩＩ’）のビニルホスホノ化合物と一緒に式（ＩＩＩ）のホスホノアミン化合物を製造する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で定義されている様に互いに同じであってもよいので、式（ＩＩ）及び（ＩＩ’）のビニルホスホノ化合物は、又、互いに同じであってもよい。従って、反応スキームＣによれば、式（ＩＩ）のビニルホスホノ化合物と一緒の式（ＩＩＩ）のホスホノアミン化合物は、単一反応で都合よく調製されてもよい。
【００２４】
【化８】
【００２５】
中間体としての式（Ｉ）のビスホスホノアミン化合物から、式（ＩＶ）のビスホスフィノアミン化合物は、以下の反応スキームＤで示される様な方法により調製することができる。
【００２６】
【化９】
【００２７】
初めに、式（Ｉ）のビスホスホノアミン化合物は、有機溶媒中で還元剤で還元されて式（Ｖ）のビスホスフィンアミン化合物を製造する。還元剤は、好ましくは、強力な還元活性を有するものである。そのような還元剤としては、好ましくは、アルミニウムリチウム水素化物及びジクロロアラン（ｄｉｃｈｌｏｒｏａｌａｎｅ）が挙げられる。有機溶媒としては、好ましくは、乾燥ジエチルエーテルが挙げられる。ビスホスホノアミン化合物の還元は、それを、還元剤と、有機溶媒中で、−５〜５℃の温度で、０．７５〜１時間反応させることにより行われてもよい。この様にして製造された式（Ｖ）のビスホスフィンアミン化合物としては、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）メトキシエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）エトキシエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）メトキシプロピルアミン及びＮ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）エトキシプロピルアミンが挙げられる。
【００２８】
次に、この様に製造された式（Ｖ）のビスホスフィンアミン化合物は、式（ＶＩ）のハロゲン化化合物と反応して、式（ＩＶ）の目的化合物を製造する。式（ＶＩ）のハロゲン化化合物としては、好ましくは、１−メトキシ−３−クロロプロパン、１−エトキシ−３−クロロプロパン、１−メトキシ−２−クロロエタン及び１−エトキシ−２−クロロエタンが挙げられる。
【００２９】
ビスホスフィンアミン化合物とハロゲン化化合物との反応は、初めに、ビスホスフィンアミン化合物とアルキルリチウム、例えば、ｎ−ブチルリチウム等とを有機溶媒、例えば、乾燥テトラヒドロフラン等において反応させ、次いで、得られた反応生成物をハロゲン化化合物と、−１８〜０℃の温度で２〜１０時間反応させることにより行うことができる。
【００３０】
この様にして、式（ＩＶ）の目的のビスホスフィノアミン化合物は調製することができる。好ましくは、そのようなビスホスフィノアミン化合物としては、次のもの：
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシプロポキシルアミン；
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］イソプロポキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］イソプロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシプロポキシルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］イソプロポキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］イソプロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシプロポキシルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］イソプロポキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］イソプロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシプロポキシルアミン；
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］イソプロポキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］イソプロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシプロポキシルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］イソプロポキシエチルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］イソプロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシプロポキシルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］イソプロポキシエチルアミン；
ビス［（ジ−ｎ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］イソプロパノキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシプロポキシルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］イソプロポキシエチルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシエチルホスフィノ）エチル］イソプロポキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシプロポキシルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシプロピルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシエチルアミン；
ビス［（ジ−イソ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］ｎ−プロポキシプロピルアミン
ビス［（ジ−イソ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］イソプロポキシエチルアミン；及び
ビス［（ジ−イソ−プロポキシプロピルホスフィノ）エチル］イソプロポキシプロピルアミン；
が挙げられる。
より好ましくは、ビスホフィノアミン化合物には、次のもの：
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；及び
ビス［（ジエトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミンが挙げられる。
最も好ましくは、ビスホフィノアミン化合物には、次のもの：
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン；
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン；及び
ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミンが挙げられる。
【００３１】
上述の式（ＩＶ）のビスホスフィノアミン化合物を使用することにより、放射性画像診断のために使用される窒化テクネチウム錯体が調製できる。即ち、次式（ＶＩＩ）：
［９９ｍＴｃ（Ｎ）（ＰＮＰ）（ＤＴＣ）］＋ （ＶＩＩ）
（式中、ＰＮＰは、式（ＩＶ）のビスホスフィノアミン化合物であり、ＤＴＣは、ジチオカルバメートである）の窒化テクネチウム錯体は、式（ＩＶ）のビスホスフィノアミン化合物及びジチオカルバメートと酸化テクネチウムとを窒素供与体の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００３２】
ジチオカルバメートとしては、好ましくは、ピロリジンジチオカルバメート、ピペリジンジチオカルバメート、４−エチル−ピペラジンジチオカルバメート、Ｎ−ジエトキシエチルジチオカルバメート、Ｎ−ジメチルジチオカルバメート、Ｎ−ジエチルジチオカルバメート、Ｎ−ジプロピルジチオカルバメート、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルジチオカルバメート、Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−エチルジチオカルバメート、Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−エチルジチオカルバメート、Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−ブチルジチオカルバメート、Ｎ−ジメトキシエチルジチオカルバメート、Ｎ−ジエトキシプロピルジチオカルバメート、Ｎ−ジエトキシブチルジチオカルバメート、Ｎ−ジプロポキシエチルジチオカルバメート、Ｎ−ジブトキシエチルジチオカルバメート、Ｎ−ジメトキシプロピルジチオカルバメート、Ｎ−ジメトキシイソプロピルジチオカルバメート、Ｎ−エトキシ−Ｎ−エチルジチオカルバメート、Ｎ−エトキシプロピル−Ｎ−プロピルジチオカルバメート、Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−イソプロピルジチオカルバメート、Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−イソプロピルジチオカルバメート、Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−プロピルジチオカルバメート、Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−エチルジチオカルバメート及びＮ−プロポキシ−Ｎ−エチルジチオカルバメートが挙げられる。更に好ましくは、ジチオカルバメートとしては、ピロリジンジチオカルバメート、ピペリジンジチオカルバメート、４−エチル−ピペラジンジチオカルバメート、Ｎ−ジエトキシエチルジチオカルバメート、Ｎ−ジメチルジチオカルバメート、Ｎ−ジエチルジチオカルバメート、Ｎ−ジプロピルジチオカルバメート、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルジチオカルバメート、Ｎ−エトキシ−Ｎ−エチルジチオカルバメート、Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−エチルジチオカルバメート、Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−イソプロピルジチオカルバメート、Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−エチルジチオカルバメート、Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−エチルジチオカルバメート及びＮ−ジメトキシエチルジチオカルバメートが挙げられる。最も好ましくは、ジチオカルバメートとしては、ピロリジンジチオカルバメート、ピペリジンジチオカルバメート、４−エチル−ピペラジンジチオカルバメート、Ｎ−ジエトキシエチルジチオカルバメートが挙げられる。
【００３３】
窒素供与体としては、好ましくは、ジチオカルバジン酸、ジチオカルバジン酸誘導体、ヒドラジン、ヒドラジン誘導体及びヒドラジド誘導体並びにホスフィノアミンが挙げられる。窒素供与体と一緒に、還元剤が使用されてもよい。そのような還元剤としては、好ましくは、塩化第一スズ、亜硫酸水素ナトリウム、ホウ化水素ナトリウム、第三級ホスフィン及びトリス−（ｍ−スルホナトフェニル）ホスフィンが挙げられる。
【００３４】
具体的に言えば、式（ＶＩＩ）の窒化テクネチウム錯体は、次の通りに調製することができる。初めに、９９ｍＴｃＮ中間体は、窒素供与体、還元剤及び９９Ｍｏ−９９ｍＴｃ発生器から溶出された、酸化テクネチウムとしてのＮａ［９９ｍＴｃＯ４］を混合することにより得られる。次いで、９９ｍＴｃＮ中間体は、２つの異なるリガンド、即ち、ＰＮＰのビスホスフィノアミン化合物及びジチオカルバメートの二座リガンド、及び好ましくは、ＰＮＰに対する溶解剤と反応する。この様にして、目的の窒化テクネチウム錯体は得られる。
【００３５】
さもなければ、式（ＶＩＩ）の窒化テクネチウム錯体は、上述の錯体を形成するために必要な成分を含むキットを使用して簡単に調製することができる。例えば、窒素供与体、還元剤、及び好ましくは安定剤並びにｐＨ調整剤を含むバイアル１、及び２つの異なるリガンド、即ち、ＰＮＰのビスホスフィノアミン化合物とジチオカルバメートの二座リガンド、及びＰＮＰのための溶剤を含むバイアル２が調製される。次いで、９９Ｍｏ−９９ｍＴｃ発生器から溶出された、酸化テクネチウムとしてのＮａ［９９ｍＴｃＯ４］がバイアル１に入れられる。一方、生理食塩水が内容物を十分に溶解するためにバイアル２に入れられ、得られた溶液の明確な量がバイアル１に入れられ、約１００℃で加熱することにより、窒化テクネチウム錯体を得ることができる。
【００３６】
上記方法において、安定剤として、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）が好ましくは使用される。ｐＨ調整剤としては、リン酸ナトリウム緩衝液及び炭酸ナトリウム緩衝液が好ましくは使用される。更に、例えば、γ−シクロデキストリンが、ゴム及びシリンジ壁への親油性窒化テクネチム錯体の付着を防ぐために、界面活性剤として好ましくは使用される。又、溶解剤は、ＰＮＰのビスホスフィノアミン化合物に対して使用されてもよい。
【００３７】
この様にして得られた窒化テクネチウム錯体は、心臓及び副腎に著しく蓄積するので、心臓及び副腎の画像診断のために極めて有用である。
【００３８】
窒化テクネチウム錯体は、無菌状態の下で、薬剤として許容される添加剤、例えば、アスコルビン酸及びｐ−アミノ安息香酸等の安定剤；炭酸ナトリウム緩衝液及びリン酸ナトリウム緩衝液等のｐＨ調整剤；α、β、γ−シクロデキストリン、メグルミン等の溶解剤；及びＤ−マンニトール等の賦形剤と一緒に混合して、画像診断のための放射性薬剤組成物に調剤されてもよい。画像診断のための放射性薬剤組成物は、使用時の即時製剤のためのキットの形態で提供されてもよい。そのようなキットは、窒化テクネチム錯体と上記添加剤とを組み合わせることにより得られる。
【００３９】
放射性薬剤組成物は、通常の非経口方式、例えば、静脈内投与等により投与されてもよく、その投与量は、患者の年齢及び体重、治療される疾患の状態、使用される放射性画像装置等に照らして画像化が可能と考えられる放射能水準によって決定される。投与量は、テクネチウム−９９ｍの放射能に関して、通常、３７ＭＢｑ〜１，８５０ＭＢｑ、好ましくは、１８５ＭＢｑ〜７４０ＭＢｑである。
【００４０】
本発明は、実施例で更に詳細に以下で例示されるが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【実施例】
【００４１】
（参照例１）
既知方法によるビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン（ＰＮＰ５）の合成
（ｉ）３−メトキシ−１−プロパノール（１）の合成
【化１０】
【００４２】
オーブン乾燥した１２Ｌフラスコをアルゴンでフラッシュし、リチウムアルミニウム水素化物（７８ｇ、２．１モル）及びエーテル（３Ｌ）を入れた。メチル−３−メトキシプロピオネート（４２４ｇ、３．５９モル）を４時間かけて滴状添加した。添加が完了後、混合物を更に３０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。反応を、水（７８ｍＬ）、続いて１５％水酸化ナトリウム（７８ｍＬ）、最後に水（２３４ｍＬ）の慎重な滴状添加により急冷した。セライト（２００ｇ）を濾過助剤として添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。
【００４３】
褐色懸濁液を濾過し、フィルターケーキをエーテル（５００ｍＬ）で徹底的に洗浄した。一緒にした濾液を抽出漏斗に移した。水性相を排出し、有機相を、４Ｌエルレンマイヤーフラスコ中に排出した。無水硫酸マグネシウム（１００ｇ）をフラスコに添加し、３０分間撹拌した。無機塩を溶媒溶液から濾過し、濾液を大気圧で回転蒸発器で濃縮し、２８５ｇの透明な無色油を得た。この油を、室温で家庭用真空下で一晩中撹拌して、１９６ｇ（６０％）の透明な無色油を得た。この中間体を、更なる精製なしで次工程で使用した。
【００４４】
（ｉｉ）３−メトキシ−１−クロロプロパン（２）の合成
【化１１】
【００４５】
オーブン乾燥した２Ｌフラスコをアルゴンでフラッシュし、３−メトキシプロパノール（１）（１９６ｇ、２．１７モル）及び無水ピリジン（１７６ｍＬ、２．１７モル）を入れた。フラスコを氷水浴で１０℃に冷却した。塩化チオニル（３８８ｇ、３．２６モル）を、１０℃〜３０℃に留めた温度を確実にするために４時間かけて滴状添加した。添加が完了後、混合物を７０℃に４時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。
【００４６】
粗反応混合物を、激しく撹拌しながら、氷（６００ｇ）及び濃塩酸（１１０ｍＬ）のスラリー上へ注ぎ込んだ。２相溶液を抽出漏斗に移した。有機相をフラスコ中に集め、水性相をエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を５％炭酸カリウム（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を炭酸カリウム（１００ｇ）で乾燥した。有機相を濾過し、濾液を回転蒸発器で濃縮して、４００ｍｌの黄色液体を得た。
【００４７】
この粗生成物を、大気圧で、１０５〜１０８℃で蒸留して、１６６．５ｇ（７１％）の透明な無色油を得た。
【００４８】
（ｉｉｉ）テトラキス（３−メトキシプロピル）ジホスファンジスルフィド（３）の合成
【化１２】
【００４９】
オーブン乾燥した３Ｌフラスコをアルゴンでフラッシュし、３−メトキシ−１−クロロプロパン（２）（６６ｇ、０．６１モル）、マグネシウムの削り屑（３７．２ｇ、１．５３モル）、及びエーテル（１Ｌ）を入れた。混合物を１０分間撹拌し、次いで、１０分間放置した。ヨウ素の単一の小さな結晶をフラスコ中へ落とし、マグネシウムの削り屑の表面上に置いた。エーテルが沸騰を開始したら（およそ１５分）、残りの化合物２（１００ｇ、０．９２モル）を添加した。出発物質の全量は１６６ｇ、１．５３モルであった。
【００５０】
沸騰が停止した後、エーテル（３６３ｍＬ）中の塩化チオホスホリル（５４ｍＬ、０．５４モル）の溶液をアルゴン下で調製し、添加漏斗に置いた。グリニャール試薬を０℃に冷却し、塩化チオホスホリル溶液を、０℃〜５℃の温度を保ちながら、１時間かけて反応混合物へ滴状添加した。添加が完了後、反応フラスコを、撹拌を続けながら室温まで温め、次いで、反応を２時間還流した。その後、０℃まで冷却した。
【００５１】
粗反応混合物を、激しく撹拌しながら氷（３．３Ｌ）及び硫酸（１３４ｍＬ）のスラリー中へ注ぎ込んだ。得られた２相溶液を室温で一晩中撹拌した。溶液を、アルゴン雰囲気下で抽出漏斗へ加圧によって移した。有機相を集め、回転蒸発器で濃縮して、４８ｇ（４２％）の透明な無色油を得た。この中間体を、精製なしで次工程で使用した。
【００５２】
（ｉｖ）ビス（３−メトキシプロピル）ホスフィン（４）の合成
【化１３】
【００５３】
オーブン乾燥した２Ｌフラスコをアルゴンでフラッシュし、ＴＨＦ（１６８ｍＬ、１６８ミリモル）中の１Ｍ リチウムアルミニウム水素化物を入れた。テトラキス（３−メトキシプロパン）ジホスファンジスルフィド（３）（６４ｇ、１５３ミリモル）を、脱気したテトラヒドロフラン（３７５ｍＬ）に溶解した。この溶液を、撹拌しながら４時間かけて反応フラスコへ滴状添加した。溶液を、６０℃で３時間還流した。
【００５４】
反応を０℃に冷却した。慎重に、脱気した水（６．４ｍＬ）を、激しく撹拌しながら滴状添加した。脱気した１５％水酸化ナトリウム（６．４ｍＬ）を添加し、最後に、脱気した水（１９．２ｍＬ）を添加した。撹拌を続け、混合物を、アルゴン下で一晩中室温で放置した。脱気したエーテル（５００ｍＬ）及び脱気した水（５００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。撹拌を停止し、相を分離させた。上部有機相を３Ｌフラスコへ加圧により移した。水性相をエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム（３００ｇ）で一晩中乾燥した。乾燥した有機相を、インラインフィルターを使用して３Ｌフラスコ中へ加圧によりデカントした。溶液を、家庭用真空下で、ドライアイス／イソプロパノール充填コンデンサー及び最少量の加熱で濃縮した。
【００５５】
粗生成物を、１００ｍＬフラスコへ加圧により移し、５５℃〜６０℃で真空蒸留して（０．４ｍｍＨｇ）、９．５５ｇ（１８％）の透明な無色油を得た。この中間体を、なんらの更なる精製なしで最終工程で使用した。
【００５６】
（ｖ）Ｎ−エトキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジエタノールアミン（５）の合成
【化１４】
【００５７】
オーブン乾燥した３Ｌフラスコをアルゴンでフラッシュし、無水エタノール（２４０ｍＬ）、炭酸カリウム（２７６ｇ、１．９７モル）、及びジエタノールアミン（１２０ｍＬ、１．１４モル）を入れた。ブロモエチルエチルエーテル（３０４ｇ、１．９７モル）を、３時間かけて滴状添加した。混合物を、アルゴン下で２日間還流した。混合物を０℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキをエタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、一緒にした濾液を回転蒸発器で濃縮して、８００ｇの黄色油を得た。
【００５８】
粗生成物を、１２５℃〜１２７℃で真空蒸留して（０．５ｍｍＨｇ）、１２１ｇ（６０％）の淡黄色油を得た。この中間体を、ジクロロメタン（１０Ｌ）中の１０％メタノールを使用してシリカゲル（１ｋｇ）で更に精製し、６０ｇ（３０％）の精製生成物を得た。
【００５９】
（ｖｉ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−エトキシエチルアミン（６）の合成
【化１５】
【００６０】
オーブン乾燥した１Ｌフラスコをアルゴンでフラッシュし、無水ピリジン（２５ｍＬ、３０４ミリモル）、及びＮ−エトキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジエタノールアミン（５）（２７ｇ、１５２ミリモル）を入れた。フラスコを、ＮａＣｌ／氷水浴で０℃に冷却した。塩化チオニル（１０８．５ｇ、９１２ミリモル）を、０℃〜１０℃の温度に保ちながら、６時間かけて滴状添加した。粘稠な反応溶液を、アルゴン下で、室温で、一晩中、光の不存在下で撹拌した。
【００６１】
コンデンサーを蒸留ヘッドで置換え、未反応塩化チオニルを真空蒸留で除去した。粗反応混合物を０℃に冷却した。慎重に、水（２００ｍＬ）を、激しく撹拌しながらフラスコへ滴状添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。次いで、温度を−５℃まで下げ、炭酸ナトリウム（４０ｇ）を、激しく撹拌しながら分割添加した。撹拌を１時間続け、その混合物は室温になった。エーテル（４００ｍＬ）を添加し、撹拌を中止して相を分離させた。２相溶液を抽出漏斗へ移した。有機相を取り除いて置き、水性相をエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム（１００ｇ）で乾燥し、濾過し、濾液を、トルエン（２０ｍＬ）の存在下で回転蒸発器で濃縮して、３７ｇの黄色油を得た。
【００６２】
粗生成物を、ヘキサン／エーテル（５／１）［３Ｌ］を使用してシリカゲル（４００ｇ）のクロマトグラフにかけた。適当な画分をプールし、回転蒸発器で濃縮した。精製生成物を室温で一晩中家庭用真空下で撹拌して、１９ｇ（５８％）の透明な黄色油を得た。３週間にわたるこの中間体の貯蔵は、有害であることが判明したので、最終工程７でそれを使用する前に、同じ条件下で二度目のクロマトグラフにかけねばならなかった。
【００６３】
（ｖｉｉ）ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン（ＰＮＰ５）の合成
【化１６】
【００６４】
オーブン乾燥した５００ｍＬフラスコをアルゴンでフラッシュし、ビス（３−メトキシプロピル）ホスフィン（４）（９．５ｇ、５３．３ミリモル）及び無水ＴＨＦ（１１５ｍＬ）を入れた。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ）［２３．４ｍＬ、５８．６ミリモル］を、４時間かけて滴状添加した。反応フラスコを０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−エトキシエチルアミン（６）（５．７ｇ、２６．７ミリモル）を含む溶液を３時間かけて滴状添加した。次いで、反応を室温で一晩中撹拌した。
【００６５】
冷たい脱気した水（４０ｍＬ）を、反応フラスコへ慎重に滴状添加した。脱気したエーテル（１００ｍＬ）を添加し、２相溶液を抽出漏斗へ加圧により移した。水性層を排出して、アルゴン下で取り除いて置いた。有機相も排出して、アルゴン下で取り除いて置いた。水性相を、脱気したエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥し、アルゴンの傘の下で濾過し、濾液を回転蒸発器で濃縮した。粗生成物を家庭用真空下で一晩中撹拌して、１２．１７ｇ（９２％）の、ＨＰＬＣによる純度９０％の淡黄色油を得た。
【００６６】
粗生成物をシリカ（１５０ｍＬの床容量）のクロマトグラフにかけた。ヘキサン／エーテル（１／１）［２Ｌ］を使用して少量の極性不純物をカラムから洗浄除去した。所望の生成物を、ジクロロメタン中の５％メタノールでカラムから溶出させた。適当な画分をプールし、濃縮して、１０ｇ（７５％）の、ＨＰＬＣによる純度９４％の淡黄色油を得た。最初と同じシリカゲルクロマトグラフィーによる二番目の精製で、６ｇ（４５％）の、ＨＰＬＣによる純度９５．３％の淡黄色油を得た。精製生成物をアルゴン下で貯蔵した。
【００６７】
【化１７】
【００６８】
上記参照例１から明らかな様に、ビスホスフィノアミン化合物は、Ｃｌａｕｄｉｏ Ｂｉａｎｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ １９９５年、１４、１４８９頁〜１５０２頁に記載されている既知の方法により７工程で調製された。
【００６９】
（実施例１）
本発明方法によるビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン（ＰＮＰ５）の合成
（ｉ）ジエチル（２−ブロモエチル）ホスホネート（１）の合成
【化１８】
【００７０】
１，２−ジブロモエタン（６９ｍｌ、０．８モル）を、二口の１５０ｍＬ丸底フラスコに注ぎ入れた。トリエチルホスファイト（３４．３ｍｌ、０．２モル）を撹拌しながら添加し、次いで、混合物を２時間還流した。過剰の１，２−ジブロモエタンを、回転蒸発器で、６０〜７０℃で穏やかに温めながら除去した。残渣を減圧下で蒸留した（２ｍｍＨｇ、９５〜１０５℃又は１ｍｍＨｇ、７５℃）。収率９５％。
【００７１】
【化１９】
【００７２】
（ｉｉ）Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２ ホスホノ）エチル］エトキシエチルアミン（４）の合成
【化２０】
【００７３】
自動撹拌機及びヒーター、並びにコンデンサーを備えた５０ｍＬ二口の丸底フラスコに、ジエチル（２−ブロモエチル）ホスホネート（１）（０．４５ｍｌ、２．５ミリモル）、２−エトキシエチルアミン（０．２６ｍｌ、２．５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．３４６ｇ、２．５ミリモル）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）を添加した。混合物を、撹拌下で３時間、油浴で７０℃に維持した。冷却後、混合物を濾過し（Ｇ３フリット）、アセトニトリルで洗浄した（２×３ｍｌ）。溶媒を回転蒸発器で全部除去して黄色油を得た（ＣＤＣｌ３での３１Ｐ｛１Ｈ｝ＮＭＲは、モノ置換中間体２及び化学量論的過剰のビニル誘導体中間体３のそれぞれに相当する、３１．２及び１８．０ｐｐｍにほぼ等しい強度の２つのシグナルを示した）。
【００７４】
上で回収した０．７０ｍｌの黄色油を、ＬｉＣｌＯ４（１３３ｍｇ、１．２５ミリモル）と一緒に、２ｍｌバイアルへ添加した。バイアルを二窒素で脱気し、次いで、素早く、きっちりと密閉した。バイアルを、７時間、７５℃で油浴に漬けた。得られた黄色油をＣＨＣｌ３で取り出し（３×２ｍｌ）、次いで、分離漏斗で、Ｈ２Ｏ（６ｍｌ）で処理し、下部有機層を回収した。水相を再度ＣＨＣｌ３（３ｍｌ）で処理した。一緒にした有機相を、最後に、二窒素流で、次いで、真空ポンプ下で（過剰の未反応３を放出するために）濃縮した。粘稠な黄色油が得られた（収率８５％）。
【００７５】
【化２１】
【００７６】
（ｉｉｉ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）エトキシエチルアミン（５）の合成
【化２２】
【００７７】
新たに蒸留した無水ジエチルエーテルを、二窒素雰囲下でＮ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］エトキシエチルアミン（４）（５３３ｍｇ、１．２８ミリモル）を含む、１００ｍｌの二口丸底フラスコへ添加した。フラスコを氷浴で０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ溶液中の１．０Ｍ；８ｍＬ、８ミリモル）を、シリンジを伴うゴムセプタムを通してゆっくりと（３分）添加した。水素ガスの放出が、Ｐ（ＩＩＩ）の特有の臭いと一緒に観察された。氷浴を除去し、白っぽく濁った混合物を、室温で４５分間撹拌した。次いで、フラスコを再度０℃（氷浴）に冷却し、脱気したＮａ２ＳＯ４の飽和水溶液（５ｍｌ）を二窒素下で滴状添加した（必要に応じて、更にジエチルエーテルが、反応混合物の容量を一定に維持するために添加されてもよい）。撹拌下で、更なる固体無水Ｎａ２ＳＯ４（３００〜５００ｍｇ）を、水を完全に除去するために白色懸濁液へ添加した。次いで、混合物を二窒素雰囲気下で濾過し（Ｇ２フリット）、濾液を二口の５０ｍＬフラスコに集めた。フリット上の固体をジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）及びジクロロメタンで（２×１０ｍｌ）洗浄した。一緒にした有機相を二窒素流下で、次いで真空下で濃縮した（殆ど定量的な収率）。
【００７８】
【化２３】
【００７９】
（ｉｖ）ビス［（ジメトキシプロピルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン（ＰＮＰ５）の合成
【化２４】
【００８０】
僅かに過剰のｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中の２．５Ｍ；２ｍＬ、４．８７ミリモル）を、カニューレを介して、二窒素雰囲気下で、ゴムセプタムを通して、新たに蒸留したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）エトキシエチルアミン（５）（２４３ｍｇ、１．１６ミリモル）を含むフラスコへ添加した。溶液は、淡い黄緑色に着色した。フラスコを氷浴で０℃に冷却し、撹拌下で、１−メトキシ−３−クロロプロパン（５０４ｍｇ、４．６４ミリモル）を滴状添加した。混合物を室温に達するまで放置した。次いで、混合物を、二窒素の穏やかな流れで、初期容量の１／３まで減少させた。フラスコを再度氷浴で冷却し、脱気した水（５ｍＬ）を滴状添加した。２相が形成された。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を、大気との接触を避けるためにカニューレを介して分離漏斗に移した。常に二窒素雰囲気下で、下部水性相を別の分離漏斗に回収し、更なるジエチルエーテル（２０ｍＬ）で処理した。次いで、水性相を排出し、一緒にしたエーテルを含む相を、無水Ｎａ２ＳＯ４（５００ｍｇ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。固体を濾過し、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄した（２×１０ｍｌ）。一緒にした、エーテルを含む相を二窒素下で、次いで、真空下で濃縮した（収率５８％）。
【００８１】
【化２５】
【００８２】
（実施例２）
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］エトキシエチルアミン（ＰＮＰ７）の合成
【化２６】
【００８３】
僅かに過剰のｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中の２．５Ｍ；１．６１ｍＬ、１．５３ｍＬに相当する化学量論量に関して約５％過剰、３．８４ミリモル）を、カニューレを介して、ゴムセプタムを通して、新たに蒸留したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）エトキシエチルアミン（５）（２００ｍｇ、０．９６ミリモル）を含むフラスコへ添加した。溶液は、黄緑色に着色した。フラスコを氷浴で０℃に冷却し、撹拌下で、２−クロロエチルメチルエーテル（３７９ｍｇ、４．０２ミリモル）を滴状添加した。混合物を室温に達するまで放置した。次いで、混合物を、二窒素の穏やかな流れで、初期容量の１／３まで減少させた。フラスコを再度氷浴で冷却し、脱気した水（５ｍＬ）を滴状添加した。２相が形成された：上部有機相は褐色−緑色に着色し、これに反して水性相は殆ど無色であった。脱気したジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を、大気との接触を避けるためにカニューレを介して分離漏斗（二窒素を前以て流した）に移した。常に二窒素雰囲気下で、下部水性相を別の分離漏斗に回収し、更なるジエチルエーテル（２０ｍＬ）で処理した。次いで、水性相を排出し、一緒にしたエーテルを含む相を、無水Ｎａ２ＳＯ４（約５００ｍｇ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。固体を濾過し、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄した（２×１０ｍｌ）。一緒にした、エーテルを含む相を二窒素下で、次いで、真空下で濃縮した（収率、約５０％）。
【００８４】
【化２７】
【００８５】
上述の実施例１から明らかな様に、ビスホスフィノアミン化合物は、本発明方法により、４工程でジエチル（２−ブロモエチル）ホスホネートから調製された。
【００８６】
（実施例３）
ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン（ＰＮＰ１０）の合成
（ｉ）Ｎ−（ジエチル ２−ホスホノ）エチルエトキシエチルアミン（２’）の合成
【化２８】
【００８７】
２５ｍｌの二口丸底フラスコに、ジエチル（２−ブロモエチル）ホスホネート（１）（２．４５ｇ、０．０１モル）を入れた。水（２ｍｌ）及び２−メトキシエチルアミン（６ｍｌ、０．０７モル）を添加した。更なる水（４ｍｌ）を添加し、混合物を３時間還流した。冷却後、混合物は無色で粘稠であった。１０％ＮａＯＨ（５ｍｌ）を添加し、次いで混合物は、過剰の未反応アミン及び水を除去するために回転蒸発器で容量を減少させられた。粘稠な残渣を、激しく撹拌しながらジエチルエーテルで処理した（３×３０ｍｌ）。一緒にした、エーテルを含む相をＮａ２ＳＯ４（約５００ｍｇ）で処理し、濾過し、穏やかな窒素流で濃縮し、残渣を真空ポンプ下で乾燥した（収率５５％）。
【００８８】
【化２９】
【００８９】
（ｉｉ）ジエチルビニルホスホネート（３）の合成
【化３０】
【００９０】
１５０ｍｌの二口丸底フラスコをＥｔＯＨ（８５ｍｌ）で満たした。ＫＯＨペレット（２．５２ｇ、０．０４５モル）を添加した。混合物を氷浴中で、ＫＯＨの溶解が完了するまで撹拌した。ジエチル（２−ブロモエチル）ホスホネート（１）（８．１ｍｌ、０．０４５モル）を、均等圧力漏斗で滴状添加（３０分）した。その間に白色固体が形成した。混合物を１５分間還流し、冷却後、フリットを使用して濾過した。白色固体を無水ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を回転蒸発器で蒸発させ、最後に真空ポンプ下で１５分間乾燥した。残渣を、マイクロ蒸留器で蒸留した。最初の画分（４３℃、０．５ｍｍＨｇ）は、純粋なジエチルビニルホスホネート（３）に相当した（収率９０％）。
【００９１】
【化３１】
【００９２】
（ｉｉｉ）Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］メトキシエチルアミン（４’）の合成
【化３２】
【００９３】
２ｍｌバイアルに、Ｎ−（ジエチル ２−ホスホノ）エチルエトキシエチルアミン（２’）（１４８．３ｍｇ、０．６２５ミリモル）、ジエチルビニルホスホネート（３）（６６．５ｍｇ、０．６２５ミリモル）及びＬｉＣｌＯ４（６６．５ｍｇ、０．６２５ミリモル）を添加した。バイアルを二窒素で脱気し、次いで、素早く、きっちりと密閉した。バイアルを、７時間、７５℃で油浴に漬けた。次いで、得られた黄色油をＣＨＣｌ３で処理し（３×２ｍｌ）、分離漏斗で、Ｈ２Ｏ（６ｍｌ）で抽出した。下部有機層を回収し、一方、水相を再度ＣＨＣｌ３（３ｍｌ）で処理した。一緒にした有機相を、Ｎ２流で蒸発させて油状残渣を得た。過剰の化合物３を真空下（２時間、１０−２）で除去した。収率８９％。
【００９４】
【化３３】
【００９５】
（ｉｖ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）メトキシエチルアミン（５’）の合成
【化３４】
【００９６】
全ての以下の操作をＮ２下で行った。全ての溶媒は前以て脱気した。
【００９７】
Ｎ，Ｎ−ビス［（ジエチル ２−ホスホノ）エチル］メトキシエチルアミン（４’）（５３３ｍｇ、１．３２ミリモル）を、オーブン乾燥した二口フラスコ（５０ｍｌ）に入れ、新たに蒸留した無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）を添加した。フラスコを氷浴で０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ溶液中の１Ｍ；８ｍＬ、８ミリモル）を、シリンジを伴うゴムセプタムを通して３分でゆっくりと添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で４５分間撹拌した。最後に溶液は白く濁った。次いで、フラスコを再度０℃（氷浴）に冷却し、脱気したＮａ２ＳＯ４の飽和水溶液（５ｍｌ）を慎重に添加した（必要に応じて、別のＥｔ２Ｏアリコット（それぞれ５ｍＬ）が、一定容量を維持するために添加された）。無水Ｎａ２ＳＯ４を、全ての水の量を除去するために添加した（約４００ｍｇ）。１５分後に、固体をＧ２フリットでの濾過により分離した。濾液を、予め計量した二口フラスコ（５０ｍｌ）に集めた。エーテルを含む溶液をＮ２流で蒸発させ、続いて、真空ポンプで吸引した（１０−２で３０分）。収率８８％。
【００９８】
【化３５】
【００９９】
（ｖ）ビス［（ジメトキシエチルホスフィノ）エチル］メトキシエチルアミン（ＰＮＰ１０）の合成
【化３６】
【０１００】
過剰のｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中の２．５Ｍ；１．０ｍＬ、正確な化学量論量は０．５０ｍＬに相当する、１．２４ミリモル）を、カニューレを介して、ゴムセプタムを通して、新たに蒸留したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）メトキシエチルアミン（５’）（６０ｍｇ、０．３１ミリモル）を含むフラスコへ添加した。溶液は黒っぽくなった（暗紫色に着色した）。なお０℃で、撹拌下に、蒸留したＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した２−クロロエチルメチルエーテル（２３６ｍｇ、２．４８ミリモル）を滴状添加した。混合物を室温に達するまで一晩中放置し、黄金色に着色した。次いで、混合物を、二窒素の穏やかな流れで、初期容量の１／３まで減少させた。蒸留したジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。フラスコを再度氷浴で冷却し、脱気した水（５ｍＬ）を滴状添加した。２相が形成された：上部有機相は黄金色に着色し、これに反して水性相は殆ど無色であった。脱気したジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を、大気との接触を避けるためにカニューレを介して分離漏斗（二窒素を前以て流した）に移した。常に二窒素雰囲気下で、下部水性相を別の分離漏斗に回収し、更なるジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で処理した。次いで、水性相を排出し、一緒にしたエーテルを含む相を、無水Ｎａ２ＳＯ４（約５００ｍｇ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。固体を二窒素下で濾過し、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄した（２×１０ｍｌ）。一緒にしたエーテルを含む相を二窒素下で、次いで、真空下で濃縮した（収率、約６０％）。
【０１０１】
【化３７】
【０１０２】
（実施例４）
９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ５−ＤＢＯＤＣの調製
９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ５−ＤＢＯＤＣの窒化テクネチウム錯体を実施例４で調製した。ここで、ＰＮＰ５及びＤＢＯＤＣは、次の通り：
ＰＮＰ５：ビス（ジメトキシプロピルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン
ＤＢＯＤＣ：ジエトキシエチルジチオカルバメート
を示す。
【０１０３】
無水塩化第一スズ（０．１ｍｇ、Ｎａｋａｒａｉｔｅｓｕｋ Ｌｏｔ．ＶＩＰ５０１４）、再結晶化琥珀酸ヒドラジド（ＳＤＨ）（１ｍｇ、Ａｒｄｒｉｃｈ Ｌｏｔ．００２２９ＥＱ）及びエチレンジアミン四酢酸２ナトリウム２水和物（１ｍｇ、Ｄｏｊｉｎ Ｋａｇａｋｕ、Ｌｏｔ．ＫＫＯ７８）を生理食塩水（０．１ｍＬ）に溶解した。この溶液へ、過テクネチウム−９９ｍ酸（９９ｍＴｃＯ４−）の溶液（０．８５ｍＬ、６５１ＭＢｑ／ｍＬ）を添加し、室温で１５分間放置した。得られた溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液（０．１モル／Ｌ）２０μＬを添加してｐＨ約６．５に調整した。この様にして、９９ｍＴｃＮ中間体溶液を得た。
【０１０４】
この中間体溶液へ、溶液（４ｍｇ／ｍＬ）０．５ｍＬ（安定剤として４ｍｇ／ｍＬの濃度でγ−シクロデキストリン（Ｗａｋｏ、Ｌｏｔ．ＬＤＫ１２４２）を含む）及びＤＢＯＤＣの溶液（４ｍｇ／ｍＬ）０．５ｍＬを添加した。更に、得られた溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液（０．１モル／Ｌ）２０μＬを添加してｐＨ約９に調整した。次いで、調整した溶液を１００℃の温度で１５分間加熱して、９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ５−ＤＢＯＤＣの溶液を得た。
【０１０５】
得られた９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ５−ＤＢＯＤＣの溶液に対して、ＴＬＣ分析を、以下に記載する条件により行い、ピーク面積％の測定により放射化学の純度を決定した。結果として、９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ５−ＤＢＯＤＣの溶液は純度９２．１％を示した。
【０１０６】
ＴＬＣ条件：
ＴＬＣプレート：シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）
展開相：エタノール／クロロホルム／トルエン／０．５Ｍ酢酸アンモニウム＝５／３／３／０．５
展開長：１０ｃｍ
検出器：Ｒａｄｉｏｃｈｌｏｍａｔｏｇｌａｍｓｃｈａｎａ（Ａｒｏｋａ、ＰＳ−２０１型）
【０１０７】
（実施例５）
９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ７−ＤＢＯＤＣ及び９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ１０−ＤＢＯＤＣの調製
９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ７−ＤＢＯＤＣ及び９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ１０−ＤＢＯＤＣの窒化テクネチウム錯体を実施例５で調製した。ここで、ＰＮＰ７及びＰＮＰ１０は、次の通り：
ＰＮＰ７：ビス（ジメトキシエチルホスフィノエチル）エトキシエチルアミン
ＰＮＰ１０：ビス（ジメトキシエチルホスフィノエチル）メトキシエチルアミン
を示す。
【０１０８】
無水塩化第一スズ（０．１ｍｇ、Ｎａｋａｒａｉｔｅｓｕｋ Ｌｏｔ．ＶＩＰ５０１４）、クエン酸ヒドラジド（ＳＤＨ）（１ｍｇ、Ｔｏｋｙｏ Ｋａｓｅｉ）及びエチレンジアミン四酢酸２ナトリウム２水和物（１ｍｇ、Ｄｏｊｉｎ Ｋａｇａｋｕ、Ｌｏｔ．ＫＫＯ７８）を生理食塩水（０．１ｍＬ）に溶解した。この溶液へ、過テクネチウム−９９ｍ酸（９９ｍＴｃＯ４−）の溶液（１．５ｍＬ、ＰＮＰ７の場合は３４６０ＭＢｑ／ｍＬ、ＰＮＰ１０の場合は３７７８ＭＢｑ／ｍＬ）を添加し、室温で１５分間放置した。得られた溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液（０．１モル／Ｌ）２０μＬを添加してｐＨ約６．５に調整した。この様にして、９９ｍＴｃＮ中間体溶液を得た。
【０１０９】
この中間体溶液へ、ＰＮＰ７又はＰＮＰ１０の溶液（１ｍｇ／ｍＬ）０．５ｍＬ（安定剤として４ｍｇ／ｍＬの濃度でγ−シクロデキストリン（Ｗａｋｏ、Ｌｏｔ．ＬＤＫ１２４２）を含む）及びＤＢＯＤＣの溶液（４ｍｇ／ｍＬ）０．１ｍＬを添加した。更に、得られた溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液（０．１モル／Ｌ）３０μＬを添加してｐＨ約９に調整した。次いで、調整した溶液を１００℃の温度で１５分間加熱して、９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ７−ＤＢＯＤＣ又は９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ１０−ＤＢＯＤＣの溶液を得た。
【０１１０】
得られた溶液を、９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ７−ＤＢＯＤＣ又は９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ１０−ＤＢＯＤＣを精製して、回収するために以下に記載する条件下でＨＰＬＣにかけた。
【０１１１】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｂｅｃｋｍａｎ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ ４．６ｍｍ×２５ｃｍ＋Ｇｕａｒｄ Ｃｏｌｕｍｎ ４．６ｍｍ×４．５ｃｍ
移動相：８０％ ＭｅＯＨ／２０％ ０．０２ ＭＰＢ（ｐＨ７．４）
流量：１．０ｍＬ／分
検出器：ＲＩ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｓｔｅｆｆｉ）、紫外線吸光光度法
【０１１２】
９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ７−ＤＢＯＤＣ及び９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ１０−ＤＢＯＤＣの保持時間（ＲＴ）は、それぞれ、１４．５分及び１１．７分であった。画分化した溶液を蒸発させ、アルゴン雰囲気下で乾燥した。得られた残渣へＥｔＯＨの水溶液（１０％）を添加した。
【０１１３】
９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ７−ＤＢＯＤＣ又は９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ１０−ＤＢＯＤＣの最後に得られた溶液に対して、ＴＬＣ分析を、以下に記載する条件により行い、ピーク面積％の測定により放射化学の純度を決定した。結果として、９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ７−ＤＢＯＤＣ及び９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ１０−ＤＢＯＤＣの溶液は、それぞれ、純度９２．７％及び９１．０％を示した。
【０１１４】
ＴＬＣ条件：
ＴＬＣプレート：シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）
展開相：エタノール／クロロホルム／トルエン／０．５Ｍ酢酸アンモニウム＝５／３／３／０．５
展開長：１０ｃｍ
検出器：Ｒａｄｉｏｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｓｃｈａｎａ（Ａｒｏｋａ、ＰＳ−２０１型）
【０１１５】
（実施例６）
窒化テクネチウム錯体の生体内分布
実施例４及び５で得た窒化テクネチウム錯体の生体内分布を、これらの錯体をネズミに投与した場合で評価した。
【０１１６】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙネズミ（ＳＤネズミ、メス、１０週齢）を、ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）（８０ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（ｘｉｌａｚｉｎｅ）（１９ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射で麻酔にかけた。４５分後に、ネズミは麻酔に罹り、９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ５−ＤＢＯＤＣ、９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ７−ＤＢＯＤＣ及び９９ｍＴｃＮ−ＰＮＰ１０−ＤＢＯＤＣのそれぞれを、１４０〜１８０ＭＢｑ／ｍＬの放射能濃度でネズミの尻尾の血管中へ投与した。投与後２分及び６分で、血液をネズミの腹大動脈から回収した。次いで、ネズミを苦痛のない様に殺し、組織をネズミから除去した。除去した組織を計量し、単チャンネル分析器（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、７０１−ＩＣ型）で放射能を測定した。こうして得られた放射能の値から、各組織における窒化テクネチウム錯体の蓄積速度（％ＩＤ／ｇ）は、次の様に式を使用して計算された：
各組織における蓄積速度（％ＩＤ／ｇ）＝（各組織の放射能（ｃｐｍ）−バックグラウンド（ｃｐｍ））／（各組織の放射能の合計（時間について補正された値）×各組織の重量（ｇ））×１００
【０１１７】
更に、得られた蓄積速度を基にして、又、心臓／肺及び心臓／肝臓の比も得た。
【０１１８】
上記実験では、測定を３〜４回繰り返した。
【０１１９】
得られた結果は表１に示される。
【０１２０】
【表１】
【０１２１】
表１の結果から分かる様に、錯体の投与後６０分で、全ての錯体の一掃が、心臓を除く全ての組織で観察された。この様に、心臓／肺及び心臓／肝臓の比は優れていて、本発明方法により調製された錯体は心臓に著しく蓄積することができ、従って、放射性画像診断にとって極めて有用であることが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【０１２２】
本発明方法は、中間体化合物、即ち、放射性画像診断のための窒化テクネチウム錯体を調製するために使用されるビスホスホノアミン化合物の工業的に有利かつ有効な調製を可能にする。従って、本発明方法によれば、窒化テクネチウム錯体は有利かつ有効に調製することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立に、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｎは１〜６の整数である）で表されるビスホスホノアミン化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が互いに同じである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソ−プロピルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソ−プロピルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）で表されるビスホスホノアミン化合物の調製方法であって、
次式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）のビニルホスホノ化合物と、次式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立に、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｎは１〜６の整数である）のホスホノアミン化合物とを縮合反応触媒の存在下で反応させる工程を含む方法。
【請求項６】
縮合反応触媒が過塩素酸リチウムである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
次式（ＩＶ）：
【化４】
（式中、Ｒ５は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｎは１〜６の整数であり、Ｒ６は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｍは１〜６の整数である）のビスホスフィノアミン化合物の調製方法であって、
式（Ｉ）で表されるビスホスホノアミン化合物を還元剤で還元して、次式（Ｖ）
【化５】
（式中、Ｒ５及びｎは上で定義されている通りである）のビスホスフィンアミン化合物を製造する工程、及び
式（Ｖ）の化合物と、次式（ＶＩ）：
Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ６ （ＶＩ）
（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ６及びｍは上で定義されている通りである）のハロゲン化化合物とを反応させる工程、
を含む方法。
【請求項８】
還元剤が、アルミニウムリチウム水素化物又はジクロロアランである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式（Ｖ）のビスホスフィンアミン化合物が、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）メトキシエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）エトキシエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）メトキシプロピルアミン又はＮ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）エトキシプロピルアミンである、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＶＩ）のハロゲン化化合物が、１−メトキシ−３−クロロプロパン、１−メトキシ−３−クロロエタン又は１−エトキシ−３−クロロエタンである、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
次式（ＶＩＩ）：
［９９ｍＴｃ（Ｎ）（ＰＮＰ）（ＤＴＣ）］＋ （ＶＩＩ）
（式中、ＰＮＰは、式（ＩＶ）のビスホスフィノアミン化合物であり、ＤＴＣは、ジチオカルバメートである）の窒化テクネチウム錯体の調製方法であって、
式（ＩＶ）のビスホスフィノアミンを製造するために請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法を実施する工程、
式（ＩＶ）のビスホスフィノアミン化合物及びジチオカルバメートと酸化テクネチウムとを窒素供与体及び還元剤の存在下で反応させる工程、
を含む方法。
【請求項１２】
ジチオカルバメートが、ピロリジンジチオカルバメート、ピペリジンジチオカルバメート、４−エチル−ピペラジンジチオカルバメート又はＮ−ジエトキシエチルジチオカルバメートである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
活性成分として、請求項１１又は１２に記載の方法により調製される放射能標識テクネチウム化合物を含む、画像診断のための放射性薬剤組成物。
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立に、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｎは１〜６の整数である）で表されるビスホスホノアミン化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が互いに同じである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソ−プロピルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソ−プロピルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）で表されるビスホスホノアミン化合物の調製方法であって、
次式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）のビニルホスホノ化合物と、次式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立に、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｎは１〜６の整数である）のホスホノアミン化合物とを縮合反応触媒の存在下で反応させる工程を含む方法。
【請求項６】
縮合反応触媒が過塩素酸リチウムである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
次式（ＩＶ）：
【化４】
（式中、Ｒ５は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｎは１〜６の整数であり、Ｒ６は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｍは１〜６の整数である）のビスホスフィノアミン化合物の調製方法であって、
式（Ｉ）で表されるビスホスホノアミン化合物を還元剤で還元して、次式（Ｖ）
【化５】
（式中、Ｒ５及びｎは上で定義されている通りである）のビスホスフィンアミン化合物を製造する工程、及び
式（Ｖ）の化合物と、次式（ＶＩ）：
Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ６ （ＶＩ）
（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ６及びｍは上で定義されている通りである）のハロゲン化化合物とを反応させる工程、
を含む方法。
【請求項８】
還元剤が、アルミニウムリチウム水素化物又はジクロロアランである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式（Ｖ）のビスホスフィンアミン化合物が、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）メトキシエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）エトキシエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）メトキシプロピルアミン又はＮ，Ｎ−ビス（２−ホスフィノエチル）エトキシプロピルアミンである、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＶＩ）のハロゲン化化合物が、１−メトキシ−３−クロロプロパン、１−メトキシ−３−クロロエタン又は１−エトキシ−３−クロロエタンである、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
次式（ＶＩＩ）：
［９９ｍＴｃ（Ｎ）（ＰＮＰ）（ＤＴＣ）］＋ （ＶＩＩ）
（式中、ＰＮＰは、式（ＩＶ）のビスホスフィノアミン化合物であり、ＤＴＣは、ジチオカルバメートである）の窒化テクネチウム錯体の調製方法であって、
式（ＩＶ）のビスホスフィノアミンを製造するために請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法を実施する工程、
式（ＩＶ）のビスホスフィノアミン化合物及びジチオカルバメートと酸化テクネチウムとを窒素供与体及び還元剤の存在下で反応させる工程、
を含む方法。
【請求項１２】
ジチオカルバメートが、ピロリジンジチオカルバメート、ピペリジンジチオカルバメート、４−エチル−ピペラジンジチオカルバメート又はＮ−ジエトキシエチルジチオカルバメートである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
活性成分として、請求項１１又は１２に記載の方法により調製される放射能標識テクネチウム化合物を含む、画像診断のための放射性薬剤組成物。
【公表番号】特表２００９−５２３７０２（Ｐ２００９−５２３７０２Ａ）
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３４５８９（Ｐ２００８−５３４５８９）
【出願日】平成１８年１月２０日（２００６．１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０１２６０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８３３９５
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（０００２３０２５０）日本メジフィジックス株式会社 (75)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月２０日（２００６．１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０１２６０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８３３９５
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（０００２３０２５０）日本メジフィジックス株式会社 (75)
【Ｆターム（参考）】
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