放射線療法中の頭頸部癌患者において動的ＡＣＥ−ＰＥＴを用いる腫瘍の灌流及び酸化的代謝のイメージング
本発明は、頭頸部癌を診断するための最適ＰＥＴトレーサーの使用方法を提供する。腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、頭頸部癌の放射線療法（ＲＴ）及び唾液腺機能の評価で使用するのに適したＰＥＴトレーサーを用いるインビボイメージングのための方法が提供される。かかるＰＥＴトレーサーを含む医薬品及びかかる医薬品を調製するためのキットも提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、頭頸部癌の放射線療法に関するイメージングのために使用できる陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーの開発に関する。本発明は、具体的には、腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、頭頸部癌の放射線療法（ＲＴ）及び唾液腺機能の評価に適したＰＥＴトレーサーのインビボイメージング用途のための方法に関する。かかる化合物を含む医薬品及びかかる医薬品を調製するためのキットも提供される。
【背景技術】
【０００２】
短寿命の陽電子放出型放射性核種（例えば、18Ｆ及び11Ｃ）で標識されたトレーサーは、多くの受容体イメージング試験のために好ましい陽電子放出核種である。したがって、放射性標識リガンドは多種多様の疾患を定量的に検出しかつ特徴づけるために陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）で有用であるので、大きな臨床的可能性を有している。
【０００３】
頭頸部の扁平上皮癌は、初期段階で診断されれば治癒可能である。腫瘍の正確な診断及びステージングは共に、予後及び治療戦略の決定にとって重要である。コンピューター断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及び超音波検査のような通常の解剖学的イメージング技術は、サイズ及び局部的腫瘍伸展の評価のため日常的に使用されている。しかし、これらの技術のすべてに関連する固有の制限が存在する（Vermeersch H, Loose D, Ham H, Otte A, Van de Wiele C. Nuclear medicine imaging for the assessment of primary and recurrent head and neck carcinoma using routinely available tracers. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30:1689-700）。
【０００４】
陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）は、腫瘍の生物学的特性を非侵襲的に検出する能力を向上させることができる。頭頸部癌における腫瘍のステージング、腫瘍再発の識別及び治療応答の予測のため、18Ｆ−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）−ＰＥＴが広く適用されてきた（Greven KM. Positron-emission tomography for head and neck cancer. Semin Radiat Oncol 2004; 14:121-9, Schwartz DL, Ford EC, Rajendran J, Yueh B, Coltrera MD, Virgin J, et al. FDG-PET/CT-guided intensity modulated head and neck radiotherapy: a pilot investigation. Head Neck 2005; 27:478-87, Avril NE, Weber WA. Monitoring response to treatment in patients utilizing PET. Radiol Clin North Am 2005; 43:189-204）。また、総腫瘍体積の画定におけるＰＥＴの使用も増加している（Paulino AC, Johnstone PA. FDG-PET in radiotherapy treatment planning: Pandora's box? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59:4-5）。
【０００５】
ＦＤＧは、エネルギー要求量の増加のため、悪性細胞中への取込みが高いグルコース類似体である（Strauss LG, Conti PS. The applications of PET in clinical oncology. J Nucl Med 1991; 32:623-48）。しかし、ＦＤＧは特異的な腫瘍マーカーではない。それは炎症組織中に蓄積し、また十分に分化した腫瘍を発見するには限界がある（Goerres GW, Von Schulthess GK, Hany TF. Positron emission tomography and PET CT of the head and neck: FDG uptake in normal anatomy, in benign lesions, and in changes resulting from treatment. AJR Am J Roentgenol 2002; 179:1337-43, Delbeke D, Coleman RE, Guiberteau MJ, Brown ML, Royal HD, Siegel BA, et al. Procedure guideline for tumor imaging with 18F-FDG PET/CT 1.0. J Nucl Med 2006; 47:885-95）。したがって、頭頸部癌におけるＰＥＴの効率を向上させるための新しいトレーサーの開発が必要である。
【０００６】
いくつかの最近の研究は、11Ｃ−アセテート（「ＡＣＥ」）が若干の癌タイプ（例えば、肺癌、肝細胞癌、腎臓癌、前立腺癌及び星状細胞腫）に対する有用なトレーサーであり得ることを実証している（Higashi K, Ueda Y, Matsunari I, Kodama Y, Ikeda R, Miura K, et al. 11C-acetate PET imaging of lung cancer: comparison with 18F-FDG PET and 99mTc-MIBI SPET. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31:13-21, Ho CL, Yu SC, Yeung DW. 11C-acetate PET imaging in hepatocellular carcinoma and other liver masses. J Nucl Med 2003; 44:213-21, Fricke E, Machtens S, Hofmann M, van den Hoff J, Bergh S, Brunkhorst T, et al. Positron emission tomography with 11C-acetate and 18F-FDG in prostate cancer patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30:607-11, Shreve P, Chiao PC, Humes HD, Schwaiger M, Gross MD. Carbon-11-acetate PET imaging in renal disease. J Nucl Med 1995; 36:1595-601, Liu RS, Chang CP, Chu LS, Chu YK, Hsieh HJ, Chang CW, et al. PET imaging of brain astrocytoma with 1-(11)C-acetate. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006; 33:420-7）。Ｈｏ他（Ho CL, Yu SC, Yeung DW. 11C-acetate PET imaging in hepatocellular carcinoma and other liver masses. J Nucl Med 2003; 44:213-21）は、十分に分化した肝細胞癌が増加したＡＣＥ取込み及び最少のＦＤＧ取込みを示すことを報告した。これらの所見は、ＡＣＥ及び18Ｆ−アセテートが肝細胞癌のＰＥＴイメージングにおいてＦＤＧを補足するラジオトレーサーとして高い感度及び特異性を有し得ることを表していた。
【０００７】
しかし、頭頸部癌におけるＡＣＥ−ＰＥＴ及び18Ｆ−アセテートＰＥＴに関する現在の知識はわずかである。頭頸部癌は致命的な悪性疾患であって、その治療目的のためには外科手術、化学療法及び／又は放射線療法（ＲＴ）の組合せが使用される。したがって、この分野におい高い感度及び特異性を有する新しい分子イメージング技術を開発することがますます要望されている。増加しつつある証拠の数々は、癌における中間代謝の変化を治療結果に結び付けている。したがって本発明は、ＡＣＥ−ＰＥＴを用いて被験体における腫瘍の灌流及び酸化的代謝をインビボで評価するための非破壊的方法を提供する。この方法は、放射線療法に対する不良な応答を予測する代謝異常を文書化するために使用できる。このように、腫瘍の酸化的代謝の回復は癌療法を改善するための可能な標的である。
【０００８】
本明細書中における参考文献の考察又は引用は、かかる参考文献が本発明に対する先行技術であることを容認するものと解すべきでない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００８／０２３２５１号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
長く感じられていた頭頸部癌の最適ステージングの必要性に鑑み、腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するためのさらに進んだ非侵襲的方法が要求されている。これらの方法は、頭頸部癌を有する被験体にＰＥＴトレーサーを投与することを含むであろう。かかる化合物を含む医薬品及びかかる医薬品を調製するためのキットも提供される。
【００１１】
本発明の一実施形態では、腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、頭頸部癌を有する被験体に対するＰＥＴトレーサーのインビボ投与を含む方法が開示される。この場合、ＰＥＴトレーサーはＡＣＥ又は18Ｆ−アセテートであり得る。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、頭頸部癌を有する被験体において腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、ＰＥＴトレーサーの医薬組成物の投与を含む方法である。本発明のさらに別の実施形態では、ＰＥＴトレーサーを哺乳動物への投与に適した形態で生体適合性キャリヤーと共に含んでなる医薬組成物が開示される。
【００１３】
本発明のさらに別の実施形態では、被験体における頭頸部癌に対する個人別ＲＴ治療を含む、腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、ＰＥＴトレーサーの化合物の医薬組成物を投与する段階、腫瘍の輪郭を描写する段階、及び腫瘍に個人別放射線量を与える段階を含む方法が開示される。
【００１４】
本発明はまた、被験体における頭頸部癌に対する個人別ＲＴ治療を含む、腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、ＰＥＴトレーサーの化合物の医薬組成物を投与する段階、唾液腺機能を評価する段階、及び腫瘍に個人別放射線量を与える段階を含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、完全寛解（ＣＲ）及び部分寛解（ＰＲ）を有する患者において、酸化的代謝速度（ＯＸｍ）を放射線量に対してプロットして示している。（*）ベースラインに対してＰ＜０．０５。
【図２】図２は、完全寛解（ＣＲ）及び部分寛解（ＰＲ）を有する患者において、平均腫瘍相対灌流（ｒＦ）累積線量に対してプロットして示している。２群間に有意差は観られなかった。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、癌における中間代謝の変化と治療結果との間のリンクを明らかにする。詳しくは、ＡＣＥ−ＰＥＴを用いて腫瘍の酸化的代謝及び栄養灌流がインビボで測定される。本発明はさらに、コンピューター断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング断層撮影（ＭＲＩ）及びＦＤＧ−ＰＥＴより最適のステージングを有する陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）によって明らかになる最適ＰＥＴトレーサー取込みを調べることで頭頸部癌を有する患者を検査することにも関する。
【００１７】
ＰＥＴイメージングは、陽電子を放出する放射性トレーサー分子を使用する断層撮影用核イメージング技術である。陽電子が電子に出会った場合、両者は消滅し、結果としてγ線の形態でエネルギーが放出され、これがＰＥＴスキャナーによって検出される。生体によって使用される天然物質をトレーサー分子として使用することで、ＰＥＴは生体内の構造に関する情報を提供するばかりでなく、生体又はその特定領域の生理学的機能に関する情報も提供する。さらに、トレーサー分子の選択は何を走査するかに依存する。一般に、検査対象領域に蓄積するか、或いは特定タイプの組織（例えば、癌細胞）によって選択的に取り込まれるトレーサーが選択される。走査は、放射性トレーサー分子が検査対象の生化学的プロセスに入る時間間隔後に得られる動的シリーズ又は静止画像からなる。スキャナーは、トレーサー分子の空間的及び時間的分布を検出する。ＰＥＴはまた、放射性トレーサー分子の領域濃度の測定を可能にする定量的イメージング方法でもある。ＰＥＴトレーサー中に常用される放射性核種は、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、13Ｎ又は76Ｂｒである。
【００１８】
さらに、短寿命の陽電子放出型放射性核種（例えば、11Ｃ、ｔ1/2＝２０．３分）で標識されたトレーサーが、ＰＥＴと組み合わされた各種の非侵襲的インビボ試験においてしばしば使用される。標識物質の放射性、短い半減期及びマイクロモル以下の量のため、これらのトレーサーの製造には普通と異なる合成方法が必要とされる。これらの方法を構築する際の重要な部分は、新しい11Ｃ及び18Ｆ標識前駆体の開発及び取扱いである。これは、新しいタイプの化合物を標識するためばかりでなく、所定の化合物を様々な位置で標識する可能性を高めるためにも重要である。
【００１９】
化合物が11Ｃで標識される場合、比放射能を最大にすることが通常重要である。これを達成するためには、同位体希釈度及び合成時間を最小にしなければならない。標識反応で［11Ｃ］二酸化炭素を使用する場合、大気中二酸化炭素からの同位体希釈度は実質的に大きい。一酸化炭素の低い反応性及び低い大気中濃度（ＣＯ2に関する３．４×１０4ｐｐｍに対して０．１ｐｐｍ）のため、この問題は［11Ｃ］一酸化炭素を用いる反応によって低減される。
【００２０】
本発明では、被験体において頭頸部癌を診断するためばかりでなく、さらに進んだ治療の必要な癌患者のサブグループを同定するためにも最適のＰＥＴトレーサーとしてＡＣＥ及び18Ｆ−アセテートが開発される。頭頸部癌の診断にＰＥＴ技術及び最適のＰＥＴトレーサーを使用することには、いくつかの利点がある。１つの利点は、本発明の方法が、ＣＴ、ＭＲＩ又はＦＤＧ−ＰＥＴを用いてもすべての患者では達成されないこの癌の最適ステージングを可能にすることである。別の利点は、本発明の方法が、ＲＴアプローチを個人化することで新規な治療機会（例えば、強度変調放射線治療）へのドアを開くためのさらに進んだ分子イメージングプローブを提供することである。第三に、唾液腺が機能していない症例では、本発明の方法は唾液腺を避ける必要がないＲＴ線量計画を可能にし、副作用の増加なしに一層高い線量を腫瘍に与えることができる。
【００２１】
ＦａｓｔＬａｂ（登録商標）又はＴｒａｃｅｒｌａｂ（登録商標）のような自動化システムを用いてＡＣＥ及び18Ｆ−アセテートを得た後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて類似体の構造が確認される。さらに、計算研究を行って各種類似体の物理的性質及び３Ｄ画像を探求する追加のツールを用いて類似体の構造が確認された。かかる計算研究は、ＣＡＣｈｅ（登録商標）としても知られるコンピューター支援分子設計モデリングツールを用いて行うことができる。ＣＡＣｈｅ（登録商標）は、分子を描画及びモデル化すると共に、分子に関する計算を実施して分子特性及びエネルギー値を発見することができる。かかる計算は、古典力学及び量子力学からの方程式を分子に適用するコンピューターアプリケーションによって実施される。
【００２２】
さらに、局部的に進行した頭頸部癌では、放射線療法、化学療法及び外科手術を併用しても５年無進行生存率は４７％にすぎない。治療の失敗は複数の要因に関係するが、その一部は実験的によく特徴づけられているものの、結果を向上させるという点から見た進歩は遅い。不良な腫瘍酸素供給は放射線耐性及び局所不全を引き起こすので、腫瘍の低酸素症は治療応答を決定する重要な要因である。細胞内酸素は放射線によって誘発されたＤＮＡ損傷を定着させるために必要であるが、腫瘍が酸化的リン酸化を維持するためにも必要である。不十分な灌流から生じる酸素欠乏は、腫瘍細胞に呼吸から生存のための嫌気性解糖へのスイッチングを強いるであろう。しかし、多くの癌がたとえ酸素の存在下でも共通の解糖表現型を共有することは、Ｗａｒｂｕｒｇ（Warburg O., On respiratory impairment in cancer cells. Science 1956; 124: 269-270）の時代からよく知られている。Ｗａｒｂｕｒｇは、この現象をミトコンドリア機能の乱れが酸化的リン酸化の障害及び疾患進行を引き起こすことに帰因させた。この線に沿った最近のインビトロ研究は、Ｗａｒｂｕｒｇの考えを確認しているように思われる。酸化的代謝能力の欠如した腫瘍細胞は一層悪性の表現型を示し、酸化的代謝は癌の増殖を制御する上での重要な因子であり得る。腫瘍解糖の増加は［18Ｆ］−フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）−ＰＥＴによってインビボで検出でき、ＰＥＴを用いた腫瘍ＦＤＧ取込みの定量化は予後情報を与えるように思われる。なお、グルコース取込みは低酸素症の分布に無関係であるように思われる。これらの所見は、インビボでの腫瘍の酸化的代謝及び灌流のイメージングがこれらの機序に対する洞察を可能にし、結局は腫瘍応答を予測することを示唆している。
【００２３】
アセテートはすべての生物の中間代謝において枢軸的役割を有しており、１−［11Ｃ］アセテートは１０年前に心筋の酸化的代謝のＰＥＴトレーサーとして開発されかつ有効と確認された。外因性ＡＣＥは大抵の組織中に活発に抽出され、抽出速度は例えば心筋層（１７）における血流速度にほぼ等しい。細胞内部では、ＡＣＥは［11Ｃ］アセチル−ＣｏＡに転化され、効果的に捕捉される。ミトコンドリアでは、トリカルボン酸（ＴＣＡ）回路を通しての［11Ｃ］アセチル−ＣｏＡの末端酸化により、［11Ｃ］ＣＯ2の生成及び循環中への戻り拡散による組織からの放射能のクリアランスが起こる。さらに最近では、ＡＣＥ−ＰＥＴは、ＦＤＧに貪欲でない各種の癌の位置を決定するため臨床的に使用されてきた（Oyama N, Akino H, Kanamaru H, Suzuki Y, Muramoto S, Yonekura Y, et al. 11C-acetate PET imaging of prostate cancer. J Nucl Med 2002; 43: 181-186）。
【００２４】
この態様のイメージングでは、酸化で消費されないアセチル単位が増殖支持のため同化的に使用されるという事実が利用される。放射線療法で治療されている患者における連続動的ＡＣＥ−ＰＥＴ走査は、結果に対する腫瘍灌流及びミトコンドリア機能の役割をインビボで評価することを可能にする。
【００２５】
以下、頭頸部癌の放射線療法（ＲＴ）及び唾液腺機能の評価に適したＰＥＴトレーサーのインビボイメージング用途のために腫瘍灌流及び酸化的代謝を評価する非侵襲的方法の詳細な説明が示される。かかる化合物を含む医薬品及びかかる医薬品を調製するためのキットも提供される。
【００２６】
本発明の一実施形態では、腫瘍灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、頭頸部癌を有する被験体に対するＰＥＴトレーサーのインビボ投与を含む方法が開示される。この場合、ＰＥＴトレーサーはＡＣＥ又は18Ｆ−アセテートであり得る。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、頭頸部癌を有する被験体において腫瘍灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、ＰＥＴトレーサーの医薬組成物の投与を含む方法である。本発明のさらに別の実施形態では、ＰＥＴトレーサーを哺乳動物への投与に適した形態で生体適合性キャリヤーと共に含んでなる医薬組成物が開示される。
【００２８】
本発明のさらに別の実施形態では、被験体における頭頸部癌に対する個人別ＲＴ治療を含む、腫瘍灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、ＰＥＴトレーサーの化合物の医薬組成物を投与する段階、腫瘍の輪郭を描写する段階、及び腫瘍に個人別放射線量を与える段階を含む方法が開示される。
【００２９】
本発明のさらに別の実施形態では、ＰＥＴトレーサーを哺乳動物への投与に適した形態で生体適合性キャリヤーと共に含んでなる医薬組成物が開示される。
【００３０】
本発明のさらに別の実施形態は、ＰＥＴトレーサー或いはその塩又は溶媒和物を含むキットであって、その医薬組成物の調製に適したキットを示している。
【００３１】
かかるキットは、好ましくは無菌でパイロジェンフリーの形態にある第２の実施形態の適当な前駆体であって、イメージング成分の無菌供給源との反応により最小数の操作で所望の医薬品が得られるような前駆体を含んでいる。かかる考慮事項は、放射性医薬品（特に、放射性同位体が比較的短い半減期を有する放射性医薬品）の場合において、取扱いを容易にし、したがって放射性薬剤師に対する放射線量を低減させるために特に重要である。かくして、かかるキットの再構成用の反応媒質は好ましくは上記に定義したような「生体適合性キャリヤー」であり、最も好ましくは水性のものである。
【００３２】
好適なキット容器は、注射器による溶液の追加及び抜取りを許しながら、無菌保全性及び／又は放射能安全性の維持、さらに任意には不活性ヘッドスペースガス（例えば、窒素又はアルゴン）の維持を可能にする密封容器を含んでいる。好ましいかかる容器は、気密クロージャーを（通例はアルミニウムからなる）オーバーシールと共にクリンプ加工した隔壁密封バイアルである。かかる容器は、例えばヘッドスペースガスの変更又は溶液のガス抜きのために所望される場合、クロージャーが真空に耐え得るという追加の利点を有している。
【００３３】
かかるキットはさらに、放射線防護剤、抗菌防腐剤、ｐＨ調整剤又はフィラーのような追加成分を任意に含むことができる。「放射線防護剤」という用語は、水の放射線分解から生じる含酸素遊離基のような高反応性遊離基を捕捉することにより、レドックス過程のような分解反応を阻止する化合物を意味する。本発明の放射線防護剤は、好適にはアスコルビン酸、ｐ−アミノ安息香酸（即ち−アミノ安息香酸）、ゲンチシン酸（即ち、２，５−ジヒドロキシ安息香酸）及びこれらと生体適合性陽イオンとの塩から選択される。「生体適合性陽イオン」及びその好ましい実施形態は、上記に記載した通りである。「抗菌防腐剤」という用語は、潜在的に有害な微生物（例えば、細菌、酵母又はかび）の増殖を阻止する薬剤を意味する。抗菌防腐剤はまた、用量に応じて多少の殺菌性を示すこともある。本発明の抗菌防腐剤の主な役割は、再構成後の医薬組成物（即ち、放射性イメージング生成物そのもの）中におけるこのような微生物の増殖を阻止することである。しかし、抗菌防腐剤は、任意には再構成に先立って本発明の非放射性キットの１種以上の成分中における潜在的に有害な微生物の増殖を阻止するためにも使用できる。好適な抗菌防腐剤には、パラベン類（即ち、メチル、エチル、プロピル又はブチルパラベン或いはこれらの混合物）、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールがある。好ましい抗菌防腐剤はパラベン類である。
【００３４】
「ｐＨ調整剤」という用語は、再構成キットのｐＨがヒト又は哺乳動物への投与のために許容し得る範囲（およそｐＨ４．０〜１０．５）内にあることを保証するために有用な化合物又は化合物の混合物を意味する。好適なかかるｐＨ調整剤には、トリシン、リン酸塩又はＴＲＩＳ［即ち、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］のような薬学的に許容し得る緩衝剤、及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物のような薬学的に許容し得る塩基がある。コンジュゲートを酸性塩の形態で使用する場合には、ｐＨ調整剤を任意には独立のバイアル又は容器に入れて供給することができ、その結果としてキットのユーザーは多段操作の一部としてｐＨを調整することができる。
【００３５】
「フィラー」という用語は、製造及び凍結乾燥中における材料の取扱いを容易にすることができる薬学的に許容し得る増量剤を意味する。好適なフィラーには、塩化ナトリウムのような無機塩、及びスクロース、マルトース、マンニトール又はトレハロースのような水溶性糖又は糖アルコールがある。
【００３６】
「生体適合性キャリヤー」とは、組成物が生理学的に許容され得るようにして（即ち、毒性又は過度の不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにして）化合物を懸濁又は溶解するための流体（特に液体）である。生体適合性キャリヤー媒質は、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、（有利には注射用の最終生成物が等張性又は非低張性になるように平衡させ得る）食塩水のような水溶液、或いは或いは１種以上の張度調整物質（例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えば、グルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）又は他の非イオン性ポリオール物質（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。生体適合性キャリヤー媒質はまた、エタノールのような生体適合性有機溶媒を含んでいてもよい。かかる有機溶媒は、親油性の高い化合物又は配合物を可溶化するために有用である。好ましくは、生体適合性キャリヤー媒質はパイロジェンフリー注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。静脈内注射用生体適合性キャリヤー媒質のｐＨは好適には４．０〜１０．５の範囲内にある。
【００３７】
さらに、医薬組成物は好適には、無菌保全性を維持しながら皮下注射針による１回又は数回の穿刺に適したシール（例えば、クリンプ加工した隔壁シールクロージャー）を備えた容器に入れた状態で供給される。かかる容器は１回分又は複数回分の患者用量を含むことができる。好ましい複数用量容器は、複数回分の患者用量を含む（例えば、容積１０〜３０ｃｍ3の）単一のバルクバイアルからなり、したがって臨床的状況に合わせて製剤の実用寿命中に様々な時間間隔で１回分の患者用量を臨床グレードの注射器に抜き取ることができる。予備充填注射器は１回分のヒト用量又は「単位用量」を含むように設計され、したがって好ましくは臨床用に適した使い捨て注射器又は他の注射器である。放射性医薬組成物に関しては、予備充填注射器には、施術者を放射性の薬用量から防護するための注射器シールドを任意に設けることができる。好適なかかる放射性医薬品注射器シールドは当技術分野で公知であり、好ましくは鉛又はタングステンを含んでいる。放射性医薬品は、ＰＥＴイメージングのためには、所望の信号を生み出すのに十分な量で患者に投与すればよい。通常、体重７０ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍＣｉ、好ましくは０．１〜５０ｍＣｉの典型的な放射性核種投与量で十分であろう。
【００３８】
本発明のさらに別の実施形態では、被験体における頭頸部癌に対する個人別ＲＴ治療のための方法であって、ＰＥＴトレーサーの化合物を含む医薬組成物を投与する段階、腫瘍の輪郭を描写する段階、及び腫瘍中に個人別放射線量を与える段階を含む方法が特許請求される。
【００３９】
標準的なＲＴアプローチを使用すれば、腫瘍中に蓄積される放射線量はすべての患者について同じである。新規な治療機会（例えば、強度変調放射線治療）では、ＲＴアプローチを個人化するためのさらに進んだ分子イメージングプローブが要求される。１つの臨床的問題は、腫瘍の輪郭描写及び腫瘍内部での線量の差別に関係している。ＡＣＥ及び18Ｆ−アセテートＰＥＴ画像から導かれる腫瘍体積はＦＤＧ−ＰＥＴからの体積より顕著に大きく、これは放射性標識アセテートが既存の方法より良好なＲＴのための腫瘍輪郭描写を可能にすることを実証している。
【００４０】
本発明はまた、被験体における頭頸部癌に対する個人別ＲＴ治療を含む、腫瘍灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、ＰＥＴトレーサーの化合物の医薬組成物を投与する段階、唾液腺機能を評価する段階、及び腫瘍中に個人別放射線量を与える段階を含む方法を提供する。
【００４１】
また、有害な副作用を回避するため、正常組織（具体的には頭部の唾液腺）に対するＲＴ線量を低減させることもますます要求されている。若干の症例では、唾液腺は機能していない。これらの症例をルーチンスキャンの一部として検出することができれば、ＲＴ線量計画は唾液腺を避ける必要がなく、副作用の増加なしに一層高い線量を腫瘍に与えることができる。ＡＣＥ及び18Ｆ−アセテートＰＥＴは、唾液腺機能の評価のために有用である。この情報を線量計画アルゴリズム中に組み込むことは、頭頸部癌におけるＲＴの治療結果を向上させる。
【実施例】
【００４２】
以下の実施例で本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は決して本発明の技術的範囲を限定するものではない。
【００４３】
実験的研究
患者
本研究には、組織学的に確認された扁平上皮癌を頭頸部に有する９名の患者における下記の研究結果が含まれている。すべての患者は本研究前には治療を受けておらず、放射線療法の候補者であった。原発腫瘍のステージ及び位置を含む臨床的特性を表１に示す。腫瘍のステージングは、ＣＴ又はＭＲＩ、組織学的検査及び臨床検査によって実施した。すべての関係する患者にはインフォームドコンセントを与えた。９名の患者の研究は、放射線療法で治療を受けている被験体におけるＡＣＥ−ＰＥＴ走査によれば、結果に対する腫瘍灌流及びミトコンドリア機能の役割をインビボで評価できることを表している。アセテート取込みの増加は、本研究に含まれる頭頸部扁平上皮癌の原発腫瘍及びリンパ節転移の目立った特徴である。ＡＣＥ−ＰＥＴは良好な品質の診断画像を提供し、癌患者の部分集合におけるＦＤＧ−ＰＥＴよりも鋭敏な頭頸部腫瘍のステージング用ツールであり得る。腫瘍体積決定のためにＡＣＥ−ＰＥＴを使用したところ、ＦＤＧ−ＰＥＴより５１％大きい体積が得られた。
【００４４】
原発腫瘍のステージ及び位置を含む臨床的特性を表１に示す。かかる腫瘍の通常のステージングをＣＴ（ｎ＝９）、ＭＲＩ（ｎ＝１）、組織学的検査及び臨床検査によって実施した。すべての原発腫瘍及び多くの転移部位において、誘導生検によって組織学的確認を得た。生検で確認されなかった転移（ｎ＝５）は、すべての利用可能な情報の組合せに基づいて悪性と見なされ、３ヶ月追跡調査に含まれた。本研究に関係するすべての患者にはインフォームドコンセントを与えた。本研究は、関係する病院の倫理委員会によって承認された。
【００４５】
ＰＥＴイメージング
９名の患者において、２９回の動的ＡＣＥ−ＰＥＴスキャンを実施例した。５名の患者は専用のＰＥＴ装置（Ｓｉｅｍｅｎｓ ＥＣＡＴ ＨＲ+、ノックスビル、米国テネシー州）でスキャンし、ＰＥＴ画像を解剖学的位置決定用の線量計画ＣＴ画像と同時記録した。４名の患者はハイブリッドＰＥＴ−ＣＴ装置（ＧＥ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＳＴ、米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）でスキャンした。ＡＣＥ−ＰＥＴは、放射線療法の開始前７日以内にすべての患者で試験した（ベースライン）。ロジスティック（ｌｏｇｉｓｔｉｃ）な問題のため、すべての患者をそれに続くすべての時点でスキャンできたわけではなかった。５名の患者が１５Ｇｙの平均線量（線量範囲９．６〜２０Ｇｙ）後にスキャンされ、７名の患者が３０Ｇｙの平均線量（線量範囲２４〜３７Ｇｙ）後にスキャンされ、８名の患者が５５Ｇｙの平均線量（線量範囲４２〜６８Ｇｙ）後にスキャンされた。
【００４６】
ＡＣＥスキャンセッションの部分集合（ｎ＝２３）では、０．５ＭＢｑ／ｋｇ体重のＡＣＥボーラスの注射直後における心臓の動的イメージングにより、腫瘍灌流の絶対定量化のための画像誘導動脈入力関数を取得した。
【００４７】
心臓スキャンから１０分後、１０ＭＢｑ／ｋｇ体重のＡＣＥの静脈内ボーラス注射直後に頭頸部領域のイメージングを行った。走査時間は３２分であって、時間フレームは１２×５秒、６×１０秒、４×３０秒、４×６０秒、２×１２０秒及び４×３００秒であった。
【００４８】
標準的な臨床全身プロトコルを用いて、ベースライン位置でＦＤＧ−ＰＥＴを実施した。この場合、５ＭＢｑ／ｋｇ体重のＦＤＧの静脈内注射から１時間後に頭頸部領域をスキャンした。ベースラインＡＣＥ及びＦＤＧスキャンは、同日又は隣接した日に実施した。
【００４９】
アセテートＰＥＴイメージング
６名の患者は専用のＰＥＴで試験し、４名の患者はＰＥＴ／ＣＴで検査した。１０ＭＢｑ／ｋｇ体重のＡＣＥの静脈内注射直後に３２分の動的放出スキャンを実施した。走査時間は１２×５秒、６×１０秒、４×３０秒、４×６０秒、２×１２０秒及び４×３００秒であった。フレーム３０（注射から１７〜２２分後）は、一般に最高の腫瘍／バックグラウンド比を有する最良の画像品質を与え、したがって以後のデータ解析のために選択された。
【００５０】
ＦＤＧ−ＰＥＴイメージング
５ＭＢｑ／ｋｇ体重のＦＤＧの静脈内注射から１時間後に全身走査を実施した。６名の患者はＰＥＴ／ＣＴで検査し、４名の患者はＰＥＴのみで試験した。患者には、取込み期間中は横臥姿勢を保ち、発声及びその他の頸部筋肉使用を避けるように指示した。
【００５１】
データ解析
Ｈｅｒｍｅｓ Ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｉｔｙ（商標）ソフトウェア（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社、スウェーデン国ストックホルム）を用いた手動補正によって支援される正規化相互情報操作により、すべての患者においてＰＥＴ画像をＣＴ又はＭＲＩ画像と共に同時記録した。Ｈｅｒｍｅｓ Ｖｏｌｕｍｅ Ｄｉｓｐｌａｙ（商標）バージョンＶ２βを用いて、ＦＤＧ−ＰＥＴ及びＡＣＥ−ＰＥＴ画像を定性的及び定量的に解析した。定性的解析では、２人の核医学医師がＰＥＴ画像を目視で解釈し、不一致があれば総意によって解決した。ＦＤＧ及びＡＣＥの腫瘍取込みは、反対側又は周囲の組織に比べて無視可能（negligible）、軽度（mild）、中等度（moderate）及び強度（intensive）に格付けした。軽度以上の異常な取込みは陽性と見なした。定量的解析では、平均標準化取込み値（ＳＵＶ）並びにＡＣＥ及びＦＤＧ−ＰＥＴによって画定された腫瘍体積を評価した。ＳＵＶは、体積中の平均放射能濃度（Ｂｑ／ｃｃ）を体重１キログラム当たりの注射量（Ｂｑ）で割った値として計算した。無視可能な病変に関しては、同様な腫瘍体積を視覚的に相関させた融合画像によって手作業で描いた。
【００５２】
ＦＤＧ−ＰＥＴ及びＡＣＥ−ＰＥＴにおける各腫瘍体積は、バックグラウンドに対して補正された最大放射能の５０％閾値に設定された同一ピクセル値を追跡することで自動的に画定した。バックグラウンドは、腫瘍に隣接しながらもそれから安全な距離に独立に描かれた検査対象領域（ＲＯＩ）から測定した。各体積の同一ピクセル値は次式に従って計算した。
【００５３】
同一ピクセル値＝（ＭＰＶtumor＋ＡＰＶbackground）×５０％
ＭＰＶは最大ピクセル値であり、ＡＰＶはバックグラウンドＲＯＩの平均ピクセル値である。このアプローチは可変バックグラウンド活性を考慮に入れており、腫瘍体積測定値に対する変動バックグラウンド取込みの効果を効果的に抹消し、極めて再現可能であることが判明した。腫瘍の位置がＡＣＥの正常に高い生理学的取込みを有する唾液腺に近い症例では、腫瘍体積をＣＴ及びＰＥＴの総合情報に基づいて手作業で調整した。このような理由によって手作業の調整が必要であったのは、１例の原発腫瘍及び５例の転移のみであった。
【００５４】
統計的分析
ＦＤＧ ＳＵＶとＡＣＥ ＳＵＶとの関係をＰｅａｒｓｏｎの相関係数によって決定した。ＡＮＯＶＡ検定を用いてトレーサー取込みを組織学的細胞分化と比較した。ＦＤＧ及びＡＣＥによるＳＵＶ及び体積の差は、ノンパラメトリックＷｉｌｃｏｘｏｎ符号付きランク検定によって分析した。転移の体積は中央値±四分位数で示されたが、これはそれが正規分布を示さなかったからである。０．０５より小さいｐ値は統計的に有意であると見なした。計算はＳＰＳＳバージョン１１．５によって実施した。
【００５５】
腫瘍のクリアランス速度
原発腫瘍はすべてのスキャンにおいて明確に可視化された。すべてのＡＣＥスキャンにおける最高取込みを画定する検査対象領域（ＲＯＩ）から、原発腫瘍の時間−活性曲線（ＴＡＣ）を求めた。指数関数曲線を４〜３２分に収集されたデータに当てはめることでＴＡＣを分析した。腫瘍の酸化的代謝は下記の式から導いた。
【００５６】
Ｙ＝Ａｅ-OXm*t
式中、腫瘍の放射能（Ｂｑ／ｃｃ）、Ａは定数、ｔは時間（分）、ＯＸｍはｍｉｎ-1単位の［11Ｃ］クリアランス速度である。当てはめの平均Ｒ2は０．９３であった。
【００５７】
腫瘍の灌流
心臓スキャンの左心室キャビティ内に小さいＲＯＩを配置して初回のボーラス通過のＴＡＣを求めることで動脈血入力関数を導いた。チャンバーを通る初回ボーラス通過の曲線下面積で動脈血活性を積分し、以後の腫瘍スキャンの注射量に対して基準化した。
【００５８】
初回ボーラス通過の終了時に蓄積した原発腫瘍のピーク活性を評価した。体循環が心臓スキャンと腫瘍スキャンとの間で変化しなかったと仮定して、初回通過時のピーク腫瘍活性を動脈血積分で割ることで（ｍＬ／分／ｍＬ組織で表される）絶対抽出速度を計算した。動脈入力はすべてのセッションで得られなかったので、腫瘍中の初期ピーク保持率と小脳の初期ピーク保持率との比によって相対灌流指数（ｒＦ）を定量化した。小脳を基準として選択したのは、この領域が放射線療法から除外され、すべての患者においてスキャンセッション間の変動が最小である極めて安定な抽出速度（０．０８±０．０３ｍＬ／分／ｍＬ）を有していたからである。２３回のスキャンにおける腫瘍灌流の絶対定量化により、０．４７±０．０１ｍＬ／分／ｍＬの平均が得られた。同時ｒＦ測定の平均は５．８７±０．３９であり、２つの方法は直線的に相関していた（ｒ＝０．５７、ｐ＝０．００５）。
【００５９】
腫瘍のグルコース取込み
ＦＤＧデータから、腫瘍ＲＯＩの放射能濃度を体重１グラム当たりの注射活性で割った標準取込み値（ＳＵＶ）として腫瘍グルコース取込み（Ｔｇｌｕ）を求めた。
【００６０】
放射線療法及び腫瘍応答
標準化技術により、３Ｄ治療計画を用いて原発腫瘍及びリンパ節転移に外部ビーム放射線療法を施した。総線量は６８Ｇｙであり、一般には１フラクション当たり２Ｇｙ、１週当たり５フラクションであった。
【００６１】
結果は、放射線療法の完了から６〜８週後に臨床検査、汎内視鏡検査及びＣＴ又はＭＲＩ走査によって評価した。腫瘍応答は、標準基準（２２）に従って完全応答（ＣＲ）、部分応答（ＰＲ）、安定疾患及び進行性疾患として記録した。１名の患者は、攻撃的な腫瘍増殖のため、放射線療法後に手術を受けた。患者は、本論文の提出又は死亡まで、定期的に追跡調査を受けた。追跡調査期間の中央値は２６ヶ月（範囲１．５〜４５ヶ月）であった。６名の患者がＣＲと見なされ（表２）、そのうちの５名が論文提出時に生きていた。３名の患者はＰＲを示し、全員が追跡調査中に死亡した。ＣＲ及びＰＲ患者群の間における処方放射線量の差は存在しなかった。
【００６２】
結果：
腫瘍の酸化的代謝
腫瘍のＯＸｍ値を表２及び図１に示す。放射線療法前、ＣＲの平均ＯＸｍはＰＲの平均ＯＸｍのほぼ２倍であり（ｐ＝０．０２）、群間でのオーバーラップはなかった。ＣＲのＯＸｍは、放射線療法中に有意に変化しなかった。それとは対照的に、ＰＲのＯＸｍはベースラインに比べて３０Ｇｙ（ｐ＝０．００２）及び５５Ｇｙ（ｐ＝０．００８）で有意に増加した。ＰＲでは、１名の患者のみが１５Ｇｙでスキャンされ、したがってＡＮＯＶＡ解析に含めなかった。３０Ｇｙ又は５５Ｇｙでは、ＣＲ及びＰＲの間にＯＸｍの有意差はなかった。
【００６３】
腫瘍の灌流
表３及び図２は、ＣＲ及びＰＲの原発腫瘍ｒＦを示している。ＣＲ群では、腫瘍ｒＦはベースラインから１５Ｇｙまで増加する傾向を示し（ｐ＝０．０６）、３０Ｇｙでは比較的安定であり、次いで５５Ｇｙでは減少した（１５ＧｙでのｒＦに比べてｐ＝０．０３）。ＰＲでは、ｒＦの有意差は認められなかった（ｐ＝０．４１）。ＣＲ及びＰＲの間では、同じ線量におけるｒＦの有意差は見られなかった。
【００６４】
腫瘍のグルコース取込み
すべての原発腫瘍においてＦＤＧ取込みの増加が見られ（表１）、Ｔｇｌｕは１０．９±２．４ＳＵＶであった。ＴｇｌｕはＣＲよりＰＲにおいて有意に高かった（ｐ＝０．０４）。
【００６５】
相関関係
ＣＲでは、総合的なＯＸｍ及びｒＦに正の相関が見られ（ｒ＝０．６９、ｐ＝０．００１）、この相関はベースラインにおいてほぼ完全であった（ｒ＝０．９３、ｐ＝０．００８）。ＰＲでは、ＯＸｍ及びｒＦは相関していなかった。ベースラインＴｇｌｕはＯＸｍと逆の相関（ｒ＝−０．５７、ｐ＝０．１１）を示す傾向があったが、ｒＦとは有意に相関していなかった。
【００６６】
結論
この研究は、非侵襲的な分子イメージング方法を用いて、ヒトの癌の中間代謝を放射線療法への応答の点から探求した。腫瘍組織からの炭素単位の終末クリアランス速度を腫瘍の酸化的代謝の指標として使用したが、不良な結果を示す患者では有意に低かった。酸化的代謝の障害は、強い灌流にもかかわらず増加した解糖に関連していた。腫瘍の灌流はすべての癌において実質的であったが、好ましい結果を示す癌においてだけは酸化的代謝組織と連動していた。
【００６７】
本明細書中に開示されたデータは、酸化的代謝から、頭頸部癌において放射線療法への耐性に関連した好気的解糖への生体エネルギースイッチの存在をインビボで示している。ＯＸｍのベースライン評価は、治療結果を予測した。最低のＯＸｍ速度は部分応答を示す腫瘍において記録され、すべてのＰＲ患者は放射線療法から２６ヶ月以内に死亡した。注目すべきことには、患者Ｎｏ３は高度に分化した腫瘍を有するＴ２Ｎ０Ｍ０としてステージングされたが、攻撃的な腫瘍増殖及び転移のため６ヶ月以内に死亡した。この患者はすべての患者のうちで最低のＯＸｍ及び最高のＴｇｌｕを有していた。これは、生体エネルギーシフトが結果に影響を与えると共に、標準的な診断評価では直ちに明らかとならないことを表している。
【００６８】
癌細胞が生体エネルギー的に劣る解糖表現型を発現するには、恐らくいくつかの異なる機序が存在している。以前の研究では、これらの変化がミトコンドリアＤＮＡの突然変異、低酸素症、及び両生体エネルギー経路中の酵素調節の変化並びに増殖の促進に関連することが指摘されていた。最もありそうなのは、この表現型が、酸素依存性を最小にするか又はミトコンドリアのプロアポトーシス的役割をダウンレギュレートするすることで生存を容易にすることである。我々のデータは原因を示す結論を与えないが、腫瘍の生体エネルギー状態と臨床状況との関連に関する以前のインビトロ所見を拡張する。治療学的観点からは、最近の研究によれば、腫瘍細胞を強制的に解糖からミトコンドリアの酸化的代謝に移行させると癌の増殖が阻止されることが示され、腫瘍の侵襲性が呼吸と逆比例関係にある可能性があると仮定された。この線に沿った試みで患者を階層化するためには、定量的な代謝イメージングが極めて重要であろう。
【００６９】
ＰＲ腫瘍ではＯＸｍが放射線療法中に増加したが、これは放射線耐性癌におけるミトコンドリアの機能障害が可逆的である可能性を高める。この群では放射線によって灌流はあまり変化しなかったので、減圧及び再灌流による受動的な再酸素供給のみでＯＸｍの増加を説明することはできなかろう。４％Ｏ2中で増加させた癌細胞はその酸素消費を増加させ、低線量の放射線で処置した場合に酸素正常状態で増殖させた細胞よりも早く死滅する。これは、結果予測因子としての低酸素症の役割が完全には解明されていないことを示唆している。基質利用可能性の変化のみが、ミトコンドリア機能を変化させることはあり得る。さらに、酸化的代謝の低下した癌細胞は放射線療法中にミトコンドリア質量を増加させるが、このことも所見を説明できよう。それでも、インビボでの放射線療法に対するミトコンドリア応答は十分に理解されておらず、この領域での向上した翻訳研究のためには恐らくさらに統合的なアプローチが必要である。
【００７０】
ＡＣＥ−ＰＥＴは、栄養灌流及び酸化的代謝の定量的推定値を与えた。代謝は、簡単な当てはめ操作でＯＸｍ（組織からの［11Ｃ］クリアランス速度）を計算することによって評価した。ＯＸｍ及びＡＣＥ−ＰＥＴは、心筋組織中における局所的な酸素消費量の非侵襲的測定のためのゴールデンスタンダードであり、最近には腎臓動物モデルにおいても有効性が確認された。安静時の正常志願者における心筋Ｏ2消費量は３〜４マイクロモル／分／グラムであり、０．０５〜０．０７ｍｉｎ-1のＯＸｍ値に関連していた。それに応じて、癌におけるＯＸｍ値は心筋のＯＸｍ値より実質的に低かった。異なる組織からのＯＸｍが絶対表現のままで直接に比較できるかどうかは知られていない。得られた値はこの材料に関連して意味があるように思われ、さらなる確認が必要である。
【００７１】
ＰＥＴを用いた灌流の速度論的推定には、動脈試料又は実質的な血液隔室からの血液入力関数が画像中に要求される。動脈試料採取は本研究においては侵襲的すぎると思われ、また頸部血管における血管内活性は部分体積効果のため正確には測定できない。したがって我々は、定量的心臓ＰＥＴにおける標準的な方法であるほぼ同時の左心室血液プールイメージングからの動脈ＡＣＥ活性を評価した。絶対ＡＣＥ抽出速度は平均して０．４７ｍＬ／分／ｍＬであり、同じ技術を用いて安静時の健常心筋で記録された灌流速度及び他の方法を用いて得られたヒトの癌における以前のデータの灌流速度に近かった。このアプローチは本研究の複雑さを増加させたので、すべての時点で心臓スキャンを求めることはしなかった。小脳基準を用いた代替血液活性により、腫瘍の栄養灌流の簡単な指標が成功裡に得られた。
【００７２】
局所灌流が組織の要求によって規定されることは正常生理学における基本原理である。ＣＲ患者では、ＯＸｍ及びｒＦは高度に相関していた。これは、この基本原理が放射線感受性の癌では有効であること、及びこれらの腫瘍が放射線療法中にもエネルギー生成のために主として呼吸に頼ることを共に示す新規な所見である。ＣＲ腫瘍の灌流は、１５Ｇｙで増加する傾向を示し、次いで５５Ｇｙで減少した。この所見は、成功した放射線療法の早期における細胞死が腫瘍の減圧を引き起こし、再灌流をもたらすという概念によく合致している。大部分の腫瘍細胞が死んだ療法の終了時には、総代謝要求量が低下し、血流は少なくて済んだ。治療中におけるインビボでの腫瘍灌流に関する報告は少なく、多少矛盾している。本研究で測定された灌流は、結果とは直接に関係していなかった。
【００７３】
動的ＡＣＥ−ＰＥＴは、ただ１回のトレーサー注射、短時間走査プロトコル及び簡単な評価技術を用いて、頭頸部癌患者における腫瘍の酸化的代謝及び灌流の同時で非侵襲的な評価を可能にした。腫瘍塊の可視化は優れていた。この方法の使用は、オンサイトのサイクロトロンを備えたＰＥＴ施設に限定され、これが欠点である。限られた患者数が解釈に影響を与えたかもしれないので、追認及び確認のための研究が必要である。
【００７４】
したがって、本発明は、動的ＡＣＥ−ＰＥＴを用いて患者における腫瘍の灌流及び酸化的代謝を同時に評価するための新しい非侵襲的方法を提供する。この方法は、放射線療法に対する不良な応答を予測する代謝異常を文書化するために使用できる。腫瘍の酸化的代謝の回復は、癌療法を改善するための可能な標的である。
【００７５】
【表１】
【００７６】
【表２】
【００７７】
【表３】
特定の実施形態及び参考文献の引用
本発明は、本明細書中に記載された特定の実施形態によって技術的範囲が限定されるべきでない。実際、本明細書中に記載されたものに加えて、当業者には本発明の様々な変更態様が上述の説明及び添付の図面から明らかとなろう。かかる変更態様は添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。
【００７８】
様々な刊行物及び特許出願が本明細書中に引用されているが、その開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、頭頸部癌の放射線療法に関するイメージングのために使用できる陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーの開発に関する。本発明は、具体的には、腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、頭頸部癌の放射線療法（ＲＴ）及び唾液腺機能の評価に適したＰＥＴトレーサーのインビボイメージング用途のための方法に関する。かかる化合物を含む医薬品及びかかる医薬品を調製するためのキットも提供される。
【背景技術】
【０００２】
短寿命の陽電子放出型放射性核種（例えば、18Ｆ及び11Ｃ）で標識されたトレーサーは、多くの受容体イメージング試験のために好ましい陽電子放出核種である。したがって、放射性標識リガンドは多種多様の疾患を定量的に検出しかつ特徴づけるために陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）で有用であるので、大きな臨床的可能性を有している。
【０００３】
頭頸部の扁平上皮癌は、初期段階で診断されれば治癒可能である。腫瘍の正確な診断及びステージングは共に、予後及び治療戦略の決定にとって重要である。コンピューター断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及び超音波検査のような通常の解剖学的イメージング技術は、サイズ及び局部的腫瘍伸展の評価のため日常的に使用されている。しかし、これらの技術のすべてに関連する固有の制限が存在する（Vermeersch H, Loose D, Ham H, Otte A, Van de Wiele C. Nuclear medicine imaging for the assessment of primary and recurrent head and neck carcinoma using routinely available tracers. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30:1689-700）。
【０００４】
陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）は、腫瘍の生物学的特性を非侵襲的に検出する能力を向上させることができる。頭頸部癌における腫瘍のステージング、腫瘍再発の識別及び治療応答の予測のため、18Ｆ−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）−ＰＥＴが広く適用されてきた（Greven KM. Positron-emission tomography for head and neck cancer. Semin Radiat Oncol 2004; 14:121-9, Schwartz DL, Ford EC, Rajendran J, Yueh B, Coltrera MD, Virgin J, et al. FDG-PET/CT-guided intensity modulated head and neck radiotherapy: a pilot investigation. Head Neck 2005; 27:478-87, Avril NE, Weber WA. Monitoring response to treatment in patients utilizing PET. Radiol Clin North Am 2005; 43:189-204）。また、総腫瘍体積の画定におけるＰＥＴの使用も増加している（Paulino AC, Johnstone PA. FDG-PET in radiotherapy treatment planning: Pandora's box? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59:4-5）。
【０００５】
ＦＤＧは、エネルギー要求量の増加のため、悪性細胞中への取込みが高いグルコース類似体である（Strauss LG, Conti PS. The applications of PET in clinical oncology. J Nucl Med 1991; 32:623-48）。しかし、ＦＤＧは特異的な腫瘍マーカーではない。それは炎症組織中に蓄積し、また十分に分化した腫瘍を発見するには限界がある（Goerres GW, Von Schulthess GK, Hany TF. Positron emission tomography and PET CT of the head and neck: FDG uptake in normal anatomy, in benign lesions, and in changes resulting from treatment. AJR Am J Roentgenol 2002; 179:1337-43, Delbeke D, Coleman RE, Guiberteau MJ, Brown ML, Royal HD, Siegel BA, et al. Procedure guideline for tumor imaging with 18F-FDG PET/CT 1.0. J Nucl Med 2006; 47:885-95）。したがって、頭頸部癌におけるＰＥＴの効率を向上させるための新しいトレーサーの開発が必要である。
【０００６】
いくつかの最近の研究は、11Ｃ−アセテート（「ＡＣＥ」）が若干の癌タイプ（例えば、肺癌、肝細胞癌、腎臓癌、前立腺癌及び星状細胞腫）に対する有用なトレーサーであり得ることを実証している（Higashi K, Ueda Y, Matsunari I, Kodama Y, Ikeda R, Miura K, et al. 11C-acetate PET imaging of lung cancer: comparison with 18F-FDG PET and 99mTc-MIBI SPET. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31:13-21, Ho CL, Yu SC, Yeung DW. 11C-acetate PET imaging in hepatocellular carcinoma and other liver masses. J Nucl Med 2003; 44:213-21, Fricke E, Machtens S, Hofmann M, van den Hoff J, Bergh S, Brunkhorst T, et al. Positron emission tomography with 11C-acetate and 18F-FDG in prostate cancer patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30:607-11, Shreve P, Chiao PC, Humes HD, Schwaiger M, Gross MD. Carbon-11-acetate PET imaging in renal disease. J Nucl Med 1995; 36:1595-601, Liu RS, Chang CP, Chu LS, Chu YK, Hsieh HJ, Chang CW, et al. PET imaging of brain astrocytoma with 1-(11)C-acetate. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006; 33:420-7）。Ｈｏ他（Ho CL, Yu SC, Yeung DW. 11C-acetate PET imaging in hepatocellular carcinoma and other liver masses. J Nucl Med 2003; 44:213-21）は、十分に分化した肝細胞癌が増加したＡＣＥ取込み及び最少のＦＤＧ取込みを示すことを報告した。これらの所見は、ＡＣＥ及び18Ｆ−アセテートが肝細胞癌のＰＥＴイメージングにおいてＦＤＧを補足するラジオトレーサーとして高い感度及び特異性を有し得ることを表していた。
【０００７】
しかし、頭頸部癌におけるＡＣＥ−ＰＥＴ及び18Ｆ−アセテートＰＥＴに関する現在の知識はわずかである。頭頸部癌は致命的な悪性疾患であって、その治療目的のためには外科手術、化学療法及び／又は放射線療法（ＲＴ）の組合せが使用される。したがって、この分野におい高い感度及び特異性を有する新しい分子イメージング技術を開発することがますます要望されている。増加しつつある証拠の数々は、癌における中間代謝の変化を治療結果に結び付けている。したがって本発明は、ＡＣＥ−ＰＥＴを用いて被験体における腫瘍の灌流及び酸化的代謝をインビボで評価するための非破壊的方法を提供する。この方法は、放射線療法に対する不良な応答を予測する代謝異常を文書化するために使用できる。このように、腫瘍の酸化的代謝の回復は癌療法を改善するための可能な標的である。
【０００８】
本明細書中における参考文献の考察又は引用は、かかる参考文献が本発明に対する先行技術であることを容認するものと解すべきでない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００８／０２３２５１号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
長く感じられていた頭頸部癌の最適ステージングの必要性に鑑み、腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するためのさらに進んだ非侵襲的方法が要求されている。これらの方法は、頭頸部癌を有する被験体にＰＥＴトレーサーを投与することを含むであろう。かかる化合物を含む医薬品及びかかる医薬品を調製するためのキットも提供される。
【００１１】
本発明の一実施形態では、腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、頭頸部癌を有する被験体に対するＰＥＴトレーサーのインビボ投与を含む方法が開示される。この場合、ＰＥＴトレーサーはＡＣＥ又は18Ｆ−アセテートであり得る。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、頭頸部癌を有する被験体において腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、ＰＥＴトレーサーの医薬組成物の投与を含む方法である。本発明のさらに別の実施形態では、ＰＥＴトレーサーを哺乳動物への投与に適した形態で生体適合性キャリヤーと共に含んでなる医薬組成物が開示される。
【００１３】
本発明のさらに別の実施形態では、被験体における頭頸部癌に対する個人別ＲＴ治療を含む、腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、ＰＥＴトレーサーの化合物の医薬組成物を投与する段階、腫瘍の輪郭を描写する段階、及び腫瘍に個人別放射線量を与える段階を含む方法が開示される。
【００１４】
本発明はまた、被験体における頭頸部癌に対する個人別ＲＴ治療を含む、腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、ＰＥＴトレーサーの化合物の医薬組成物を投与する段階、唾液腺機能を評価する段階、及び腫瘍に個人別放射線量を与える段階を含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、完全寛解（ＣＲ）及び部分寛解（ＰＲ）を有する患者において、酸化的代謝速度（ＯＸｍ）を放射線量に対してプロットして示している。（*）ベースラインに対してＰ＜０．０５。
【図２】図２は、完全寛解（ＣＲ）及び部分寛解（ＰＲ）を有する患者において、平均腫瘍相対灌流（ｒＦ）累積線量に対してプロットして示している。２群間に有意差は観られなかった。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、癌における中間代謝の変化と治療結果との間のリンクを明らかにする。詳しくは、ＡＣＥ−ＰＥＴを用いて腫瘍の酸化的代謝及び栄養灌流がインビボで測定される。本発明はさらに、コンピューター断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング断層撮影（ＭＲＩ）及びＦＤＧ−ＰＥＴより最適のステージングを有する陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）によって明らかになる最適ＰＥＴトレーサー取込みを調べることで頭頸部癌を有する患者を検査することにも関する。
【００１７】
ＰＥＴイメージングは、陽電子を放出する放射性トレーサー分子を使用する断層撮影用核イメージング技術である。陽電子が電子に出会った場合、両者は消滅し、結果としてγ線の形態でエネルギーが放出され、これがＰＥＴスキャナーによって検出される。生体によって使用される天然物質をトレーサー分子として使用することで、ＰＥＴは生体内の構造に関する情報を提供するばかりでなく、生体又はその特定領域の生理学的機能に関する情報も提供する。さらに、トレーサー分子の選択は何を走査するかに依存する。一般に、検査対象領域に蓄積するか、或いは特定タイプの組織（例えば、癌細胞）によって選択的に取り込まれるトレーサーが選択される。走査は、放射性トレーサー分子が検査対象の生化学的プロセスに入る時間間隔後に得られる動的シリーズ又は静止画像からなる。スキャナーは、トレーサー分子の空間的及び時間的分布を検出する。ＰＥＴはまた、放射性トレーサー分子の領域濃度の測定を可能にする定量的イメージング方法でもある。ＰＥＴトレーサー中に常用される放射性核種は、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、13Ｎ又は76Ｂｒである。
【００１８】
さらに、短寿命の陽電子放出型放射性核種（例えば、11Ｃ、ｔ1/2＝２０．３分）で標識されたトレーサーが、ＰＥＴと組み合わされた各種の非侵襲的インビボ試験においてしばしば使用される。標識物質の放射性、短い半減期及びマイクロモル以下の量のため、これらのトレーサーの製造には普通と異なる合成方法が必要とされる。これらの方法を構築する際の重要な部分は、新しい11Ｃ及び18Ｆ標識前駆体の開発及び取扱いである。これは、新しいタイプの化合物を標識するためばかりでなく、所定の化合物を様々な位置で標識する可能性を高めるためにも重要である。
【００１９】
化合物が11Ｃで標識される場合、比放射能を最大にすることが通常重要である。これを達成するためには、同位体希釈度及び合成時間を最小にしなければならない。標識反応で［11Ｃ］二酸化炭素を使用する場合、大気中二酸化炭素からの同位体希釈度は実質的に大きい。一酸化炭素の低い反応性及び低い大気中濃度（ＣＯ2に関する３．４×１０4ｐｐｍに対して０．１ｐｐｍ）のため、この問題は［11Ｃ］一酸化炭素を用いる反応によって低減される。
【００２０】
本発明では、被験体において頭頸部癌を診断するためばかりでなく、さらに進んだ治療の必要な癌患者のサブグループを同定するためにも最適のＰＥＴトレーサーとしてＡＣＥ及び18Ｆ−アセテートが開発される。頭頸部癌の診断にＰＥＴ技術及び最適のＰＥＴトレーサーを使用することには、いくつかの利点がある。１つの利点は、本発明の方法が、ＣＴ、ＭＲＩ又はＦＤＧ−ＰＥＴを用いてもすべての患者では達成されないこの癌の最適ステージングを可能にすることである。別の利点は、本発明の方法が、ＲＴアプローチを個人化することで新規な治療機会（例えば、強度変調放射線治療）へのドアを開くためのさらに進んだ分子イメージングプローブを提供することである。第三に、唾液腺が機能していない症例では、本発明の方法は唾液腺を避ける必要がないＲＴ線量計画を可能にし、副作用の増加なしに一層高い線量を腫瘍に与えることができる。
【００２１】
ＦａｓｔＬａｂ（登録商標）又はＴｒａｃｅｒｌａｂ（登録商標）のような自動化システムを用いてＡＣＥ及び18Ｆ−アセテートを得た後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて類似体の構造が確認される。さらに、計算研究を行って各種類似体の物理的性質及び３Ｄ画像を探求する追加のツールを用いて類似体の構造が確認された。かかる計算研究は、ＣＡＣｈｅ（登録商標）としても知られるコンピューター支援分子設計モデリングツールを用いて行うことができる。ＣＡＣｈｅ（登録商標）は、分子を描画及びモデル化すると共に、分子に関する計算を実施して分子特性及びエネルギー値を発見することができる。かかる計算は、古典力学及び量子力学からの方程式を分子に適用するコンピューターアプリケーションによって実施される。
【００２２】
さらに、局部的に進行した頭頸部癌では、放射線療法、化学療法及び外科手術を併用しても５年無進行生存率は４７％にすぎない。治療の失敗は複数の要因に関係するが、その一部は実験的によく特徴づけられているものの、結果を向上させるという点から見た進歩は遅い。不良な腫瘍酸素供給は放射線耐性及び局所不全を引き起こすので、腫瘍の低酸素症は治療応答を決定する重要な要因である。細胞内酸素は放射線によって誘発されたＤＮＡ損傷を定着させるために必要であるが、腫瘍が酸化的リン酸化を維持するためにも必要である。不十分な灌流から生じる酸素欠乏は、腫瘍細胞に呼吸から生存のための嫌気性解糖へのスイッチングを強いるであろう。しかし、多くの癌がたとえ酸素の存在下でも共通の解糖表現型を共有することは、Ｗａｒｂｕｒｇ（Warburg O., On respiratory impairment in cancer cells. Science 1956; 124: 269-270）の時代からよく知られている。Ｗａｒｂｕｒｇは、この現象をミトコンドリア機能の乱れが酸化的リン酸化の障害及び疾患進行を引き起こすことに帰因させた。この線に沿った最近のインビトロ研究は、Ｗａｒｂｕｒｇの考えを確認しているように思われる。酸化的代謝能力の欠如した腫瘍細胞は一層悪性の表現型を示し、酸化的代謝は癌の増殖を制御する上での重要な因子であり得る。腫瘍解糖の増加は［18Ｆ］−フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）−ＰＥＴによってインビボで検出でき、ＰＥＴを用いた腫瘍ＦＤＧ取込みの定量化は予後情報を与えるように思われる。なお、グルコース取込みは低酸素症の分布に無関係であるように思われる。これらの所見は、インビボでの腫瘍の酸化的代謝及び灌流のイメージングがこれらの機序に対する洞察を可能にし、結局は腫瘍応答を予測することを示唆している。
【００２３】
アセテートはすべての生物の中間代謝において枢軸的役割を有しており、１−［11Ｃ］アセテートは１０年前に心筋の酸化的代謝のＰＥＴトレーサーとして開発されかつ有効と確認された。外因性ＡＣＥは大抵の組織中に活発に抽出され、抽出速度は例えば心筋層（１７）における血流速度にほぼ等しい。細胞内部では、ＡＣＥは［11Ｃ］アセチル−ＣｏＡに転化され、効果的に捕捉される。ミトコンドリアでは、トリカルボン酸（ＴＣＡ）回路を通しての［11Ｃ］アセチル−ＣｏＡの末端酸化により、［11Ｃ］ＣＯ2の生成及び循環中への戻り拡散による組織からの放射能のクリアランスが起こる。さらに最近では、ＡＣＥ−ＰＥＴは、ＦＤＧに貪欲でない各種の癌の位置を決定するため臨床的に使用されてきた（Oyama N, Akino H, Kanamaru H, Suzuki Y, Muramoto S, Yonekura Y, et al. 11C-acetate PET imaging of prostate cancer. J Nucl Med 2002; 43: 181-186）。
【００２４】
この態様のイメージングでは、酸化で消費されないアセチル単位が増殖支持のため同化的に使用されるという事実が利用される。放射線療法で治療されている患者における連続動的ＡＣＥ−ＰＥＴ走査は、結果に対する腫瘍灌流及びミトコンドリア機能の役割をインビボで評価することを可能にする。
【００２５】
以下、頭頸部癌の放射線療法（ＲＴ）及び唾液腺機能の評価に適したＰＥＴトレーサーのインビボイメージング用途のために腫瘍灌流及び酸化的代謝を評価する非侵襲的方法の詳細な説明が示される。かかる化合物を含む医薬品及びかかる医薬品を調製するためのキットも提供される。
【００２６】
本発明の一実施形態では、腫瘍灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、頭頸部癌を有する被験体に対するＰＥＴトレーサーのインビボ投与を含む方法が開示される。この場合、ＰＥＴトレーサーはＡＣＥ又は18Ｆ−アセテートであり得る。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、頭頸部癌を有する被験体において腫瘍灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、ＰＥＴトレーサーの医薬組成物の投与を含む方法である。本発明のさらに別の実施形態では、ＰＥＴトレーサーを哺乳動物への投与に適した形態で生体適合性キャリヤーと共に含んでなる医薬組成物が開示される。
【００２８】
本発明のさらに別の実施形態では、被験体における頭頸部癌に対する個人別ＲＴ治療を含む、腫瘍灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、ＰＥＴトレーサーの化合物の医薬組成物を投与する段階、腫瘍の輪郭を描写する段階、及び腫瘍に個人別放射線量を与える段階を含む方法が開示される。
【００２９】
本発明のさらに別の実施形態では、ＰＥＴトレーサーを哺乳動物への投与に適した形態で生体適合性キャリヤーと共に含んでなる医薬組成物が開示される。
【００３０】
本発明のさらに別の実施形態は、ＰＥＴトレーサー或いはその塩又は溶媒和物を含むキットであって、その医薬組成物の調製に適したキットを示している。
【００３１】
かかるキットは、好ましくは無菌でパイロジェンフリーの形態にある第２の実施形態の適当な前駆体であって、イメージング成分の無菌供給源との反応により最小数の操作で所望の医薬品が得られるような前駆体を含んでいる。かかる考慮事項は、放射性医薬品（特に、放射性同位体が比較的短い半減期を有する放射性医薬品）の場合において、取扱いを容易にし、したがって放射性薬剤師に対する放射線量を低減させるために特に重要である。かくして、かかるキットの再構成用の反応媒質は好ましくは上記に定義したような「生体適合性キャリヤー」であり、最も好ましくは水性のものである。
【００３２】
好適なキット容器は、注射器による溶液の追加及び抜取りを許しながら、無菌保全性及び／又は放射能安全性の維持、さらに任意には不活性ヘッドスペースガス（例えば、窒素又はアルゴン）の維持を可能にする密封容器を含んでいる。好ましいかかる容器は、気密クロージャーを（通例はアルミニウムからなる）オーバーシールと共にクリンプ加工した隔壁密封バイアルである。かかる容器は、例えばヘッドスペースガスの変更又は溶液のガス抜きのために所望される場合、クロージャーが真空に耐え得るという追加の利点を有している。
【００３３】
かかるキットはさらに、放射線防護剤、抗菌防腐剤、ｐＨ調整剤又はフィラーのような追加成分を任意に含むことができる。「放射線防護剤」という用語は、水の放射線分解から生じる含酸素遊離基のような高反応性遊離基を捕捉することにより、レドックス過程のような分解反応を阻止する化合物を意味する。本発明の放射線防護剤は、好適にはアスコルビン酸、ｐ−アミノ安息香酸（即ち−アミノ安息香酸）、ゲンチシン酸（即ち、２，５−ジヒドロキシ安息香酸）及びこれらと生体適合性陽イオンとの塩から選択される。「生体適合性陽イオン」及びその好ましい実施形態は、上記に記載した通りである。「抗菌防腐剤」という用語は、潜在的に有害な微生物（例えば、細菌、酵母又はかび）の増殖を阻止する薬剤を意味する。抗菌防腐剤はまた、用量に応じて多少の殺菌性を示すこともある。本発明の抗菌防腐剤の主な役割は、再構成後の医薬組成物（即ち、放射性イメージング生成物そのもの）中におけるこのような微生物の増殖を阻止することである。しかし、抗菌防腐剤は、任意には再構成に先立って本発明の非放射性キットの１種以上の成分中における潜在的に有害な微生物の増殖を阻止するためにも使用できる。好適な抗菌防腐剤には、パラベン類（即ち、メチル、エチル、プロピル又はブチルパラベン或いはこれらの混合物）、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールがある。好ましい抗菌防腐剤はパラベン類である。
【００３４】
「ｐＨ調整剤」という用語は、再構成キットのｐＨがヒト又は哺乳動物への投与のために許容し得る範囲（およそｐＨ４．０〜１０．５）内にあることを保証するために有用な化合物又は化合物の混合物を意味する。好適なかかるｐＨ調整剤には、トリシン、リン酸塩又はＴＲＩＳ［即ち、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］のような薬学的に許容し得る緩衝剤、及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物のような薬学的に許容し得る塩基がある。コンジュゲートを酸性塩の形態で使用する場合には、ｐＨ調整剤を任意には独立のバイアル又は容器に入れて供給することができ、その結果としてキットのユーザーは多段操作の一部としてｐＨを調整することができる。
【００３５】
「フィラー」という用語は、製造及び凍結乾燥中における材料の取扱いを容易にすることができる薬学的に許容し得る増量剤を意味する。好適なフィラーには、塩化ナトリウムのような無機塩、及びスクロース、マルトース、マンニトール又はトレハロースのような水溶性糖又は糖アルコールがある。
【００３６】
「生体適合性キャリヤー」とは、組成物が生理学的に許容され得るようにして（即ち、毒性又は過度の不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにして）化合物を懸濁又は溶解するための流体（特に液体）である。生体適合性キャリヤー媒質は、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、（有利には注射用の最終生成物が等張性又は非低張性になるように平衡させ得る）食塩水のような水溶液、或いは或いは１種以上の張度調整物質（例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えば、グルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）又は他の非イオン性ポリオール物質（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。生体適合性キャリヤー媒質はまた、エタノールのような生体適合性有機溶媒を含んでいてもよい。かかる有機溶媒は、親油性の高い化合物又は配合物を可溶化するために有用である。好ましくは、生体適合性キャリヤー媒質はパイロジェンフリー注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。静脈内注射用生体適合性キャリヤー媒質のｐＨは好適には４．０〜１０．５の範囲内にある。
【００３７】
さらに、医薬組成物は好適には、無菌保全性を維持しながら皮下注射針による１回又は数回の穿刺に適したシール（例えば、クリンプ加工した隔壁シールクロージャー）を備えた容器に入れた状態で供給される。かかる容器は１回分又は複数回分の患者用量を含むことができる。好ましい複数用量容器は、複数回分の患者用量を含む（例えば、容積１０〜３０ｃｍ3の）単一のバルクバイアルからなり、したがって臨床的状況に合わせて製剤の実用寿命中に様々な時間間隔で１回分の患者用量を臨床グレードの注射器に抜き取ることができる。予備充填注射器は１回分のヒト用量又は「単位用量」を含むように設計され、したがって好ましくは臨床用に適した使い捨て注射器又は他の注射器である。放射性医薬組成物に関しては、予備充填注射器には、施術者を放射性の薬用量から防護するための注射器シールドを任意に設けることができる。好適なかかる放射性医薬品注射器シールドは当技術分野で公知であり、好ましくは鉛又はタングステンを含んでいる。放射性医薬品は、ＰＥＴイメージングのためには、所望の信号を生み出すのに十分な量で患者に投与すればよい。通常、体重７０ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍＣｉ、好ましくは０．１〜５０ｍＣｉの典型的な放射性核種投与量で十分であろう。
【００３８】
本発明のさらに別の実施形態では、被験体における頭頸部癌に対する個人別ＲＴ治療のための方法であって、ＰＥＴトレーサーの化合物を含む医薬組成物を投与する段階、腫瘍の輪郭を描写する段階、及び腫瘍中に個人別放射線量を与える段階を含む方法が特許請求される。
【００３９】
標準的なＲＴアプローチを使用すれば、腫瘍中に蓄積される放射線量はすべての患者について同じである。新規な治療機会（例えば、強度変調放射線治療）では、ＲＴアプローチを個人化するためのさらに進んだ分子イメージングプローブが要求される。１つの臨床的問題は、腫瘍の輪郭描写及び腫瘍内部での線量の差別に関係している。ＡＣＥ及び18Ｆ−アセテートＰＥＴ画像から導かれる腫瘍体積はＦＤＧ−ＰＥＴからの体積より顕著に大きく、これは放射性標識アセテートが既存の方法より良好なＲＴのための腫瘍輪郭描写を可能にすることを実証している。
【００４０】
本発明はまた、被験体における頭頸部癌に対する個人別ＲＴ治療を含む、腫瘍灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、ＰＥＴトレーサーの化合物の医薬組成物を投与する段階、唾液腺機能を評価する段階、及び腫瘍中に個人別放射線量を与える段階を含む方法を提供する。
【００４１】
また、有害な副作用を回避するため、正常組織（具体的には頭部の唾液腺）に対するＲＴ線量を低減させることもますます要求されている。若干の症例では、唾液腺は機能していない。これらの症例をルーチンスキャンの一部として検出することができれば、ＲＴ線量計画は唾液腺を避ける必要がなく、副作用の増加なしに一層高い線量を腫瘍に与えることができる。ＡＣＥ及び18Ｆ−アセテートＰＥＴは、唾液腺機能の評価のために有用である。この情報を線量計画アルゴリズム中に組み込むことは、頭頸部癌におけるＲＴの治療結果を向上させる。
【実施例】
【００４２】
以下の実施例で本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は決して本発明の技術的範囲を限定するものではない。
【００４３】
実験的研究
患者
本研究には、組織学的に確認された扁平上皮癌を頭頸部に有する９名の患者における下記の研究結果が含まれている。すべての患者は本研究前には治療を受けておらず、放射線療法の候補者であった。原発腫瘍のステージ及び位置を含む臨床的特性を表１に示す。腫瘍のステージングは、ＣＴ又はＭＲＩ、組織学的検査及び臨床検査によって実施した。すべての関係する患者にはインフォームドコンセントを与えた。９名の患者の研究は、放射線療法で治療を受けている被験体におけるＡＣＥ−ＰＥＴ走査によれば、結果に対する腫瘍灌流及びミトコンドリア機能の役割をインビボで評価できることを表している。アセテート取込みの増加は、本研究に含まれる頭頸部扁平上皮癌の原発腫瘍及びリンパ節転移の目立った特徴である。ＡＣＥ−ＰＥＴは良好な品質の診断画像を提供し、癌患者の部分集合におけるＦＤＧ−ＰＥＴよりも鋭敏な頭頸部腫瘍のステージング用ツールであり得る。腫瘍体積決定のためにＡＣＥ−ＰＥＴを使用したところ、ＦＤＧ−ＰＥＴより５１％大きい体積が得られた。
【００４４】
原発腫瘍のステージ及び位置を含む臨床的特性を表１に示す。かかる腫瘍の通常のステージングをＣＴ（ｎ＝９）、ＭＲＩ（ｎ＝１）、組織学的検査及び臨床検査によって実施した。すべての原発腫瘍及び多くの転移部位において、誘導生検によって組織学的確認を得た。生検で確認されなかった転移（ｎ＝５）は、すべての利用可能な情報の組合せに基づいて悪性と見なされ、３ヶ月追跡調査に含まれた。本研究に関係するすべての患者にはインフォームドコンセントを与えた。本研究は、関係する病院の倫理委員会によって承認された。
【００４５】
ＰＥＴイメージング
９名の患者において、２９回の動的ＡＣＥ−ＰＥＴスキャンを実施例した。５名の患者は専用のＰＥＴ装置（Ｓｉｅｍｅｎｓ ＥＣＡＴ ＨＲ+、ノックスビル、米国テネシー州）でスキャンし、ＰＥＴ画像を解剖学的位置決定用の線量計画ＣＴ画像と同時記録した。４名の患者はハイブリッドＰＥＴ−ＣＴ装置（ＧＥ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＳＴ、米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）でスキャンした。ＡＣＥ−ＰＥＴは、放射線療法の開始前７日以内にすべての患者で試験した（ベースライン）。ロジスティック（ｌｏｇｉｓｔｉｃ）な問題のため、すべての患者をそれに続くすべての時点でスキャンできたわけではなかった。５名の患者が１５Ｇｙの平均線量（線量範囲９．６〜２０Ｇｙ）後にスキャンされ、７名の患者が３０Ｇｙの平均線量（線量範囲２４〜３７Ｇｙ）後にスキャンされ、８名の患者が５５Ｇｙの平均線量（線量範囲４２〜６８Ｇｙ）後にスキャンされた。
【００４６】
ＡＣＥスキャンセッションの部分集合（ｎ＝２３）では、０．５ＭＢｑ／ｋｇ体重のＡＣＥボーラスの注射直後における心臓の動的イメージングにより、腫瘍灌流の絶対定量化のための画像誘導動脈入力関数を取得した。
【００４７】
心臓スキャンから１０分後、１０ＭＢｑ／ｋｇ体重のＡＣＥの静脈内ボーラス注射直後に頭頸部領域のイメージングを行った。走査時間は３２分であって、時間フレームは１２×５秒、６×１０秒、４×３０秒、４×６０秒、２×１２０秒及び４×３００秒であった。
【００４８】
標準的な臨床全身プロトコルを用いて、ベースライン位置でＦＤＧ−ＰＥＴを実施した。この場合、５ＭＢｑ／ｋｇ体重のＦＤＧの静脈内注射から１時間後に頭頸部領域をスキャンした。ベースラインＡＣＥ及びＦＤＧスキャンは、同日又は隣接した日に実施した。
【００４９】
アセテートＰＥＴイメージング
６名の患者は専用のＰＥＴで試験し、４名の患者はＰＥＴ／ＣＴで検査した。１０ＭＢｑ／ｋｇ体重のＡＣＥの静脈内注射直後に３２分の動的放出スキャンを実施した。走査時間は１２×５秒、６×１０秒、４×３０秒、４×６０秒、２×１２０秒及び４×３００秒であった。フレーム３０（注射から１７〜２２分後）は、一般に最高の腫瘍／バックグラウンド比を有する最良の画像品質を与え、したがって以後のデータ解析のために選択された。
【００５０】
ＦＤＧ−ＰＥＴイメージング
５ＭＢｑ／ｋｇ体重のＦＤＧの静脈内注射から１時間後に全身走査を実施した。６名の患者はＰＥＴ／ＣＴで検査し、４名の患者はＰＥＴのみで試験した。患者には、取込み期間中は横臥姿勢を保ち、発声及びその他の頸部筋肉使用を避けるように指示した。
【００５１】
データ解析
Ｈｅｒｍｅｓ Ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｉｔｙ（商標）ソフトウェア（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社、スウェーデン国ストックホルム）を用いた手動補正によって支援される正規化相互情報操作により、すべての患者においてＰＥＴ画像をＣＴ又はＭＲＩ画像と共に同時記録した。Ｈｅｒｍｅｓ Ｖｏｌｕｍｅ Ｄｉｓｐｌａｙ（商標）バージョンＶ２βを用いて、ＦＤＧ−ＰＥＴ及びＡＣＥ−ＰＥＴ画像を定性的及び定量的に解析した。定性的解析では、２人の核医学医師がＰＥＴ画像を目視で解釈し、不一致があれば総意によって解決した。ＦＤＧ及びＡＣＥの腫瘍取込みは、反対側又は周囲の組織に比べて無視可能（negligible）、軽度（mild）、中等度（moderate）及び強度（intensive）に格付けした。軽度以上の異常な取込みは陽性と見なした。定量的解析では、平均標準化取込み値（ＳＵＶ）並びにＡＣＥ及びＦＤＧ−ＰＥＴによって画定された腫瘍体積を評価した。ＳＵＶは、体積中の平均放射能濃度（Ｂｑ／ｃｃ）を体重１キログラム当たりの注射量（Ｂｑ）で割った値として計算した。無視可能な病変に関しては、同様な腫瘍体積を視覚的に相関させた融合画像によって手作業で描いた。
【００５２】
ＦＤＧ−ＰＥＴ及びＡＣＥ−ＰＥＴにおける各腫瘍体積は、バックグラウンドに対して補正された最大放射能の５０％閾値に設定された同一ピクセル値を追跡することで自動的に画定した。バックグラウンドは、腫瘍に隣接しながらもそれから安全な距離に独立に描かれた検査対象領域（ＲＯＩ）から測定した。各体積の同一ピクセル値は次式に従って計算した。
【００５３】
同一ピクセル値＝（ＭＰＶtumor＋ＡＰＶbackground）×５０％
ＭＰＶは最大ピクセル値であり、ＡＰＶはバックグラウンドＲＯＩの平均ピクセル値である。このアプローチは可変バックグラウンド活性を考慮に入れており、腫瘍体積測定値に対する変動バックグラウンド取込みの効果を効果的に抹消し、極めて再現可能であることが判明した。腫瘍の位置がＡＣＥの正常に高い生理学的取込みを有する唾液腺に近い症例では、腫瘍体積をＣＴ及びＰＥＴの総合情報に基づいて手作業で調整した。このような理由によって手作業の調整が必要であったのは、１例の原発腫瘍及び５例の転移のみであった。
【００５４】
統計的分析
ＦＤＧ ＳＵＶとＡＣＥ ＳＵＶとの関係をＰｅａｒｓｏｎの相関係数によって決定した。ＡＮＯＶＡ検定を用いてトレーサー取込みを組織学的細胞分化と比較した。ＦＤＧ及びＡＣＥによるＳＵＶ及び体積の差は、ノンパラメトリックＷｉｌｃｏｘｏｎ符号付きランク検定によって分析した。転移の体積は中央値±四分位数で示されたが、これはそれが正規分布を示さなかったからである。０．０５より小さいｐ値は統計的に有意であると見なした。計算はＳＰＳＳバージョン１１．５によって実施した。
【００５５】
腫瘍のクリアランス速度
原発腫瘍はすべてのスキャンにおいて明確に可視化された。すべてのＡＣＥスキャンにおける最高取込みを画定する検査対象領域（ＲＯＩ）から、原発腫瘍の時間−活性曲線（ＴＡＣ）を求めた。指数関数曲線を４〜３２分に収集されたデータに当てはめることでＴＡＣを分析した。腫瘍の酸化的代謝は下記の式から導いた。
【００５６】
Ｙ＝Ａｅ-OXm*t
式中、腫瘍の放射能（Ｂｑ／ｃｃ）、Ａは定数、ｔは時間（分）、ＯＸｍはｍｉｎ-1単位の［11Ｃ］クリアランス速度である。当てはめの平均Ｒ2は０．９３であった。
【００５７】
腫瘍の灌流
心臓スキャンの左心室キャビティ内に小さいＲＯＩを配置して初回のボーラス通過のＴＡＣを求めることで動脈血入力関数を導いた。チャンバーを通る初回ボーラス通過の曲線下面積で動脈血活性を積分し、以後の腫瘍スキャンの注射量に対して基準化した。
【００５８】
初回ボーラス通過の終了時に蓄積した原発腫瘍のピーク活性を評価した。体循環が心臓スキャンと腫瘍スキャンとの間で変化しなかったと仮定して、初回通過時のピーク腫瘍活性を動脈血積分で割ることで（ｍＬ／分／ｍＬ組織で表される）絶対抽出速度を計算した。動脈入力はすべてのセッションで得られなかったので、腫瘍中の初期ピーク保持率と小脳の初期ピーク保持率との比によって相対灌流指数（ｒＦ）を定量化した。小脳を基準として選択したのは、この領域が放射線療法から除外され、すべての患者においてスキャンセッション間の変動が最小である極めて安定な抽出速度（０．０８±０．０３ｍＬ／分／ｍＬ）を有していたからである。２３回のスキャンにおける腫瘍灌流の絶対定量化により、０．４７±０．０１ｍＬ／分／ｍＬの平均が得られた。同時ｒＦ測定の平均は５．８７±０．３９であり、２つの方法は直線的に相関していた（ｒ＝０．５７、ｐ＝０．００５）。
【００５９】
腫瘍のグルコース取込み
ＦＤＧデータから、腫瘍ＲＯＩの放射能濃度を体重１グラム当たりの注射活性で割った標準取込み値（ＳＵＶ）として腫瘍グルコース取込み（Ｔｇｌｕ）を求めた。
【００６０】
放射線療法及び腫瘍応答
標準化技術により、３Ｄ治療計画を用いて原発腫瘍及びリンパ節転移に外部ビーム放射線療法を施した。総線量は６８Ｇｙであり、一般には１フラクション当たり２Ｇｙ、１週当たり５フラクションであった。
【００６１】
結果は、放射線療法の完了から６〜８週後に臨床検査、汎内視鏡検査及びＣＴ又はＭＲＩ走査によって評価した。腫瘍応答は、標準基準（２２）に従って完全応答（ＣＲ）、部分応答（ＰＲ）、安定疾患及び進行性疾患として記録した。１名の患者は、攻撃的な腫瘍増殖のため、放射線療法後に手術を受けた。患者は、本論文の提出又は死亡まで、定期的に追跡調査を受けた。追跡調査期間の中央値は２６ヶ月（範囲１．５〜４５ヶ月）であった。６名の患者がＣＲと見なされ（表２）、そのうちの５名が論文提出時に生きていた。３名の患者はＰＲを示し、全員が追跡調査中に死亡した。ＣＲ及びＰＲ患者群の間における処方放射線量の差は存在しなかった。
【００６２】
結果：
腫瘍の酸化的代謝
腫瘍のＯＸｍ値を表２及び図１に示す。放射線療法前、ＣＲの平均ＯＸｍはＰＲの平均ＯＸｍのほぼ２倍であり（ｐ＝０．０２）、群間でのオーバーラップはなかった。ＣＲのＯＸｍは、放射線療法中に有意に変化しなかった。それとは対照的に、ＰＲのＯＸｍはベースラインに比べて３０Ｇｙ（ｐ＝０．００２）及び５５Ｇｙ（ｐ＝０．００８）で有意に増加した。ＰＲでは、１名の患者のみが１５Ｇｙでスキャンされ、したがってＡＮＯＶＡ解析に含めなかった。３０Ｇｙ又は５５Ｇｙでは、ＣＲ及びＰＲの間にＯＸｍの有意差はなかった。
【００６３】
腫瘍の灌流
表３及び図２は、ＣＲ及びＰＲの原発腫瘍ｒＦを示している。ＣＲ群では、腫瘍ｒＦはベースラインから１５Ｇｙまで増加する傾向を示し（ｐ＝０．０６）、３０Ｇｙでは比較的安定であり、次いで５５Ｇｙでは減少した（１５ＧｙでのｒＦに比べてｐ＝０．０３）。ＰＲでは、ｒＦの有意差は認められなかった（ｐ＝０．４１）。ＣＲ及びＰＲの間では、同じ線量におけるｒＦの有意差は見られなかった。
【００６４】
腫瘍のグルコース取込み
すべての原発腫瘍においてＦＤＧ取込みの増加が見られ（表１）、Ｔｇｌｕは１０．９±２．４ＳＵＶであった。ＴｇｌｕはＣＲよりＰＲにおいて有意に高かった（ｐ＝０．０４）。
【００６５】
相関関係
ＣＲでは、総合的なＯＸｍ及びｒＦに正の相関が見られ（ｒ＝０．６９、ｐ＝０．００１）、この相関はベースラインにおいてほぼ完全であった（ｒ＝０．９３、ｐ＝０．００８）。ＰＲでは、ＯＸｍ及びｒＦは相関していなかった。ベースラインＴｇｌｕはＯＸｍと逆の相関（ｒ＝−０．５７、ｐ＝０．１１）を示す傾向があったが、ｒＦとは有意に相関していなかった。
【００６６】
結論
この研究は、非侵襲的な分子イメージング方法を用いて、ヒトの癌の中間代謝を放射線療法への応答の点から探求した。腫瘍組織からの炭素単位の終末クリアランス速度を腫瘍の酸化的代謝の指標として使用したが、不良な結果を示す患者では有意に低かった。酸化的代謝の障害は、強い灌流にもかかわらず増加した解糖に関連していた。腫瘍の灌流はすべての癌において実質的であったが、好ましい結果を示す癌においてだけは酸化的代謝組織と連動していた。
【００６７】
本明細書中に開示されたデータは、酸化的代謝から、頭頸部癌において放射線療法への耐性に関連した好気的解糖への生体エネルギースイッチの存在をインビボで示している。ＯＸｍのベースライン評価は、治療結果を予測した。最低のＯＸｍ速度は部分応答を示す腫瘍において記録され、すべてのＰＲ患者は放射線療法から２６ヶ月以内に死亡した。注目すべきことには、患者Ｎｏ３は高度に分化した腫瘍を有するＴ２Ｎ０Ｍ０としてステージングされたが、攻撃的な腫瘍増殖及び転移のため６ヶ月以内に死亡した。この患者はすべての患者のうちで最低のＯＸｍ及び最高のＴｇｌｕを有していた。これは、生体エネルギーシフトが結果に影響を与えると共に、標準的な診断評価では直ちに明らかとならないことを表している。
【００６８】
癌細胞が生体エネルギー的に劣る解糖表現型を発現するには、恐らくいくつかの異なる機序が存在している。以前の研究では、これらの変化がミトコンドリアＤＮＡの突然変異、低酸素症、及び両生体エネルギー経路中の酵素調節の変化並びに増殖の促進に関連することが指摘されていた。最もありそうなのは、この表現型が、酸素依存性を最小にするか又はミトコンドリアのプロアポトーシス的役割をダウンレギュレートするすることで生存を容易にすることである。我々のデータは原因を示す結論を与えないが、腫瘍の生体エネルギー状態と臨床状況との関連に関する以前のインビトロ所見を拡張する。治療学的観点からは、最近の研究によれば、腫瘍細胞を強制的に解糖からミトコンドリアの酸化的代謝に移行させると癌の増殖が阻止されることが示され、腫瘍の侵襲性が呼吸と逆比例関係にある可能性があると仮定された。この線に沿った試みで患者を階層化するためには、定量的な代謝イメージングが極めて重要であろう。
【００６９】
ＰＲ腫瘍ではＯＸｍが放射線療法中に増加したが、これは放射線耐性癌におけるミトコンドリアの機能障害が可逆的である可能性を高める。この群では放射線によって灌流はあまり変化しなかったので、減圧及び再灌流による受動的な再酸素供給のみでＯＸｍの増加を説明することはできなかろう。４％Ｏ2中で増加させた癌細胞はその酸素消費を増加させ、低線量の放射線で処置した場合に酸素正常状態で増殖させた細胞よりも早く死滅する。これは、結果予測因子としての低酸素症の役割が完全には解明されていないことを示唆している。基質利用可能性の変化のみが、ミトコンドリア機能を変化させることはあり得る。さらに、酸化的代謝の低下した癌細胞は放射線療法中にミトコンドリア質量を増加させるが、このことも所見を説明できよう。それでも、インビボでの放射線療法に対するミトコンドリア応答は十分に理解されておらず、この領域での向上した翻訳研究のためには恐らくさらに統合的なアプローチが必要である。
【００７０】
ＡＣＥ−ＰＥＴは、栄養灌流及び酸化的代謝の定量的推定値を与えた。代謝は、簡単な当てはめ操作でＯＸｍ（組織からの［11Ｃ］クリアランス速度）を計算することによって評価した。ＯＸｍ及びＡＣＥ−ＰＥＴは、心筋組織中における局所的な酸素消費量の非侵襲的測定のためのゴールデンスタンダードであり、最近には腎臓動物モデルにおいても有効性が確認された。安静時の正常志願者における心筋Ｏ2消費量は３〜４マイクロモル／分／グラムであり、０．０５〜０．０７ｍｉｎ-1のＯＸｍ値に関連していた。それに応じて、癌におけるＯＸｍ値は心筋のＯＸｍ値より実質的に低かった。異なる組織からのＯＸｍが絶対表現のままで直接に比較できるかどうかは知られていない。得られた値はこの材料に関連して意味があるように思われ、さらなる確認が必要である。
【００７１】
ＰＥＴを用いた灌流の速度論的推定には、動脈試料又は実質的な血液隔室からの血液入力関数が画像中に要求される。動脈試料採取は本研究においては侵襲的すぎると思われ、また頸部血管における血管内活性は部分体積効果のため正確には測定できない。したがって我々は、定量的心臓ＰＥＴにおける標準的な方法であるほぼ同時の左心室血液プールイメージングからの動脈ＡＣＥ活性を評価した。絶対ＡＣＥ抽出速度は平均して０．４７ｍＬ／分／ｍＬであり、同じ技術を用いて安静時の健常心筋で記録された灌流速度及び他の方法を用いて得られたヒトの癌における以前のデータの灌流速度に近かった。このアプローチは本研究の複雑さを増加させたので、すべての時点で心臓スキャンを求めることはしなかった。小脳基準を用いた代替血液活性により、腫瘍の栄養灌流の簡単な指標が成功裡に得られた。
【００７２】
局所灌流が組織の要求によって規定されることは正常生理学における基本原理である。ＣＲ患者では、ＯＸｍ及びｒＦは高度に相関していた。これは、この基本原理が放射線感受性の癌では有効であること、及びこれらの腫瘍が放射線療法中にもエネルギー生成のために主として呼吸に頼ることを共に示す新規な所見である。ＣＲ腫瘍の灌流は、１５Ｇｙで増加する傾向を示し、次いで５５Ｇｙで減少した。この所見は、成功した放射線療法の早期における細胞死が腫瘍の減圧を引き起こし、再灌流をもたらすという概念によく合致している。大部分の腫瘍細胞が死んだ療法の終了時には、総代謝要求量が低下し、血流は少なくて済んだ。治療中におけるインビボでの腫瘍灌流に関する報告は少なく、多少矛盾している。本研究で測定された灌流は、結果とは直接に関係していなかった。
【００７３】
動的ＡＣＥ−ＰＥＴは、ただ１回のトレーサー注射、短時間走査プロトコル及び簡単な評価技術を用いて、頭頸部癌患者における腫瘍の酸化的代謝及び灌流の同時で非侵襲的な評価を可能にした。腫瘍塊の可視化は優れていた。この方法の使用は、オンサイトのサイクロトロンを備えたＰＥＴ施設に限定され、これが欠点である。限られた患者数が解釈に影響を与えたかもしれないので、追認及び確認のための研究が必要である。
【００７４】
したがって、本発明は、動的ＡＣＥ−ＰＥＴを用いて患者における腫瘍の灌流及び酸化的代謝を同時に評価するための新しい非侵襲的方法を提供する。この方法は、放射線療法に対する不良な応答を予測する代謝異常を文書化するために使用できる。腫瘍の酸化的代謝の回復は、癌療法を改善するための可能な標的である。
【００７５】
【表１】
【００７６】
【表２】
【００７７】
【表３】
特定の実施形態及び参考文献の引用
本発明は、本明細書中に記載された特定の実施形態によって技術的範囲が限定されるべきでない。実際、本明細書中に記載されたものに加えて、当業者には本発明の様々な変更態様が上述の説明及び添付の図面から明らかとなろう。かかる変更態様は添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。
【００７８】
様々な刊行物及び特許出願が本明細書中に引用されているが、その開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、頭頸部癌を有する被験体へのＰＥＴトレーサーのインビボ投与を含む方法。
【請求項２】
前記ＰＥＴトレーサーがＡＣＥである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ＰＥＴトレーサーが18Ｆ−アセテートである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
頭頸部癌を有する被験体における腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、ＰＥＴトレーサーの医薬組成物の投与を含む方法。
【請求項５】
医薬組成物がＰＥＴトレーサーを生体適合性キャリヤーと共に哺乳動物への投与に適した形態で含む、請求項４記載の方法。
【請求項６】
ＰＥＴトレーサー或いはその塩又は溶媒和物を含むキットであって、請求項４記載の医薬組成物の調製に適したキット。
【請求項７】
被験体における頭頸部癌に対する個人別ＲＴ治療を含む、腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、ＰＥＴトレーサーの化合物の医薬組成物を投与する段階、腫瘍の輪郭を描写する段階、及び腫瘍中に個人別放射線量を与える段階を含む方法。
【請求項８】
被験体における頭頸部癌に対する個人別ＲＴ治療を含む、腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、ＰＥＴトレーサーの化合物の医薬組成物を投与する段階、唾液腺機能を評価する段階、及び腫瘍中に個人別放射線量を与える段階を含む方法。
【請求項１】
腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、頭頸部癌を有する被験体へのＰＥＴトレーサーのインビボ投与を含む方法。
【請求項２】
前記ＰＥＴトレーサーがＡＣＥである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ＰＥＴトレーサーが18Ｆ−アセテートである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
頭頸部癌を有する被験体における腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、ＰＥＴトレーサーの医薬組成物の投与を含む方法。
【請求項５】
医薬組成物がＰＥＴトレーサーを生体適合性キャリヤーと共に哺乳動物への投与に適した形態で含む、請求項４記載の方法。
【請求項６】
ＰＥＴトレーサー或いはその塩又は溶媒和物を含むキットであって、請求項４記載の医薬組成物の調製に適したキット。
【請求項７】
被験体における頭頸部癌に対する個人別ＲＴ治療を含む、腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、ＰＥＴトレーサーの化合物の医薬組成物を投与する段階、腫瘍の輪郭を描写する段階、及び腫瘍中に個人別放射線量を与える段階を含む方法。
【請求項８】
被験体における頭頸部癌に対する個人別ＲＴ治療を含む、腫瘍の灌流及び酸化的代謝を評価するための非侵襲的方法であって、ＰＥＴトレーサーの化合物の医薬組成物を投与する段階、唾液腺機能を評価する段階、及び腫瘍中に個人別放射線量を与える段階を含む方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１２−５２５５９７（Ｐ２０１２−５２５５９７Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０８６６９（Ｐ２０１２−５０８６６９）
【出願日】平成２２年４月２９日（２０１０．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３２８７０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２７０５４
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（３０５０４０７１０）ジーイー・ヘルスケア・リミテッド (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２９日（２０１０．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３２８７０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２７０５４
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（３０５０４０７１０）ジーイー・ヘルスケア・リミテッド (99)
【Ｆターム（参考）】
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