敗血症の予防及び治療剤
【課題】敗血症に対して十分な治療効果を有し、しかも副作用のない敗血症の予防及び治療剤を提供する。
【解決手段】グルコースを構成糖とする環状四糖、グルコースを構成糖とする環状五糖、及びこれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種の成分を有効成分として含有する敗血症の予防及び治療剤。
【解決手段】グルコースを構成糖とする環状四糖、グルコースを構成糖とする環状五糖、及びこれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種の成分を有効成分として含有する敗血症の予防及び治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、敗血症の予防及び治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
敗血症は、肺炎や腹膜炎などの細菌感染症や、悪性腫瘍の化学療法によって免疫力が低下したときに生じた細菌感染症等が全身に波及したものである。発熱、頻呼吸、頻脈、白血球増加等の症状を現し、進行すれば意識障害、血圧低下などの循環不全、さらに、腎・肺・肝・凝固機能異常などの臓器機能障害をきたす。そして、重篤に至れば、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）や播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）などを併発し、敗血症ショックによる心停止・死亡などの最悪の結果に至る。
【０００３】
敗血症は、段階が進むにつれて予後が悪くなり、死亡率が高くなるので、可能な限り初期の段階で早期診断・早期治療を行う必要がある。
【０００４】
敗血症の治療法としては、輸液蘇生法や、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）の産生を抑制する目的の抗生物質や炎症性反応を抑える非ステロイド抗炎症薬の投与が行われており、重症の敗血症に対しては、低血圧症を改善する昇圧剤の投与や、炎症を抑えるステロイド、血液凝固阻害薬などの投与が臨床現場で行われている。
【０００５】
敗血症の治療薬として知られているＸｉｇｒｉｓ(ジグリスDrotrecogin alfa、activated：米国Eli Lilly社)は、活性型プロテインＣ製剤であり、血液凝固阻害効果とともに細胞のアポトーシスを抑制する効果があるが、初期の敗血症患者には無効であり、重症の敗血症患者のみに使用が制限されている。
【０００６】
また、輸液、抗生物質、抗炎症薬等の投与については、満足できる治療効果が得られず、重症の段階においては対症療法しかない。
【０００７】
従って、敗血症の疾患に対しては、予後を考慮して初期の段階から積極的に治療効力を発揮する薬剤の開発が望まれている。
【０００８】
ところで、主に食品添加物として用いられている環状オリゴ糖としては、６〜８分子のグルコースがα−１，４結合で結合して環状構造を形成したα−、β−及びγ− シクロデキストリンが知られている。これらのα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンについて、敗血症に対する効果があるという報告がある（下記特許文献１参照）。しかしながら、α−及びβ−シクロデキストリンには溶血性という問題があり（下記非特許文献１、非特許文献２等参照）、更に、β−シクロデキストリンには腎毒性があり、γ−シクロデキストリンについては、効力が十分でないという様々な問題点がある。このため、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンについては、敗血症の治療剤として十分に要望を満たすものとはいえない。
【特許文献１】特開平３−１３３９３１号公報
【非特許文献１】International Journal of Pharmaceutics Vol.101,NO.1/2 PAGE.97-103 1994
【非特許文献２】Journal of Pharmaceutical Sciences Vol.86,NO.2 PAGE.147-162 1997
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記した従来技術の問題点に鑑みてなされたものであり、その主な目的は、敗血症に対して十分な治療効果を有し、しかも副作用のない敗血症の予防及び治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記した目的を達成すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、敗血症の治療剤としてこれまで使用されたことのない、グルコースを構成糖とする環状四糖、環状五糖やその誘導体が、敗血症に対して早い段階から十分に強い効力を発揮し、さらに溶血性や腎毒性等の副作用がほとんどないことを見出し、ここに本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本発明は、下記の敗血症の予防及び治療剤を提供するものである。
１． グルコースを構成糖とする環状四糖、グルコースを構成糖とする環状五糖、及びこれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種の成分を有効成分として含有する敗血症の予防及び治療剤。
２． シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝、シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝、シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝、及びこれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種の成分を有効成分として含有する敗血症の予防及び治療剤。
３． シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種の成分を有効成分として含有する敗血症の予防及び治療剤。
４． 静脈内投与用製剤である上記項１〜３のいずれかに記載の敗血症の予防及び治療剤。
５． 静脈内投与用製剤が水溶液又は用時溶解用固形剤である上記項４に記載の敗血症の予防及び治療剤。
６． 濃度０．１〜３０質量％のシクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝の水溶液である上記項５に記載の敗血症の予防及び治療剤。
【００１２】
以下、本発明の敗血症の予防及び治療剤について具体的に説明する。
【００１３】
有効成分
本発明の敗血症の予防及び治療剤は、グルコースを構成糖とする環状四糖、グルコースを構成糖とする環状五糖及びこれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含むものである。
【００１４】
グルコースを構成糖とする環状四糖とは、４個のグルコースが結合して環状に連なった化合物であり、グルコースを構成糖とする環状五糖とは５個のグルコースが環状に連なった化合物である。環状四糖及び環状五糖については、それぞれの結合部位の違いにより、幾つかの種類があるが、本発明では、いずれの種類のものも用いることができる。
【００１５】
本発明では、特に、以下の環状四糖及び環状五糖が、製造量、製造コスト、効力、体内動態、副作用（溶血など）のいずれかの点で好ましい。
・シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝（別名：環状ニゲロシルニゲロース；以下「ＣＮＮ」ということがある）
・シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝（別名：環状マルトシルマルトース；以下「ＣＭＭ」ということがある）
・シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝（別名：イソサイクロマルトペンタオース；以下「ＩＣＧ５」ということがある）
上記した環状四糖のうちで、ＣＮＮは、グレゴリー・エル・コテ氏らによって見出された化合物であり（European Journal of Biochemistry，226，641(1994)）、その後（株）林原生物化学研究所により澱粉からの大量製法が実現化された。ＣＮＮは、それ自体、高い溶解性（２０℃で１００ｇの水に４６．１ｇ溶ける。）を示し、低甘味（砂糖の２７％の甘味度）であり、ｐＨ安定性・熱安定性がよい。ＣＮＮの用途としては、いくつかの医薬用途が期待されるとの報告があるが、敗血症の予防及び治療効果については全く知られていない。
【００１６】
ＣＭＭは、（株）林原生物化学研究所により見出された化合物であり、特開２００５−９５１４８号公報に記載されている、ＣＭＭは、ＣＮＮと同様に、高い溶解性と安定性を示す化合物であり、その用途については、現在検討が進められているが、敗血症の予防及び治療効果についての報告はない。
【００１７】
ＩＣＧ５は、（株）林原生物化学研究所により見出された化合物であり、ＷＯ２００６／３５７２５に記載されている。ＩＣＧ５は、殆ど甘みがなく、高い溶解性と安定性を示す化合物であり、その用途についても、現在検討が進められているが、敗血症の予防及び治療効果についての報告はない。
【００１８】
上記した環状四糖及び環状五糖は、更に、これらの環状糖を構成するグルコース残基中の一個以上の水酸基の水素原子が各種の置換基で置換された誘導体としても用いることができる。この様な誘導体としては、特に限定的ではなく、任意の置換基を有する誘導体を用いることができ、例えば、アシル化誘導体；エーテル化誘導体；硫黄含有誘導体；糖質誘導体等を挙げることができる。
【００１９】
これらの内で、アシル化誘導体としては、アセチル化誘導体、プロピオニル化誘導体、ブチリル化誘導体、ペンタノイル化誘導体、ヘキサノイル化誘導体、ヘプタノイル化誘導体等の炭素数１〜６程度のアルキル基を有する低級アルカノイル基によって置換された低級アルカノイル化誘導体を挙げることができる。また、エーテル化誘導体としては、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、ブチルエーテル、ペンチルエーテル、ヘキシルエーテル等の炭素数１〜６程度の低級アルキルエーテル誘導体を挙げることができる。硫黄含有誘導体としては、スルホン化誘導体を挙げることができる。糖質誘導体としては、グルコースなどの糖がエーテル結合して分岐鎖を形成したものを挙げることができ、例えば、ＣＮＮの糖質誘導体についてはＷＯ２００２／７２５９４に記載され、ＣＭＭの糖質誘導体については特開２００７−８４４６２号公報に記載されている。
【００２０】
本発明では、上記した環状四糖、環状五糖及びこれらの誘導体を、一種単独又は二種以上混合して用いることができる。
【００２１】
本発明の敗血症予防及び治療剤
本発明の敗血症の予防及び治療剤は、上記した有効成分を含む種々の製剤形態とすることができる。特に、敗血症治療の必要な段階で充分な効果と即効性を得るためには、注射剤として、静脈内投与することが好ましい。
【００２２】
注射剤としては、液剤、特に注射用水性製剤が好適例として挙げられる。注射用水性製剤における水性媒体としては、水または水を含有する媒体が挙げられる。水としては、通常滅菌水、好ましくは発熱性物質が含有されていない滅菌水が使用される。水を含有する媒体としては、医薬製剤において用いられている公知の溶媒であればよく、例えば、生理食塩水、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、乳酸配合リンゲル液などが挙げられる。
【００２３】
本発明の敗血症予防及び治療剤では、当技術分野で通常使用されている添加剤を適宜用いることができる。この様な添加剤としては、例えば、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが挙げられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール等の糖類、塩化ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤などが挙げられる。無痛化剤としては、例えばアルブミン、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール、リドカイン塩酸塩、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
【００２４】
本発明の敗血症予防及び治療剤には、ｐＨを調整するために、当技術分野で通常用いられている種々のｐＨ調整剤が含有されていても良い。ｐＨ調整剤は、酸類であっても塩基類であってもよい。具体的には、酸類としては、例えば、アスコルビン酸、塩酸、グルコン酸、酢酸、乳酸、ホウ酸、リン酸、硫酸、酒石酸、クエン酸などが挙げられる。塩基類としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。その他のｐＨ調整剤として、グリシン、ヒスチジン、ε−アミノカプロン酸などのアミノ酸類なども用いることができる。
【００２５】
本発明の注射用水性製剤は、常法により製造できる。例えば、まず、水性媒体に、本発明に係る注射用水性製剤に含有される成分（以下、含有成分という）を溶解させる。含有成分の混合順序は特に問わず、全ての含有成分を同時に混合してもよいし、一部の含有成分のみを先に上記水性媒体に溶解し、その後、残りの含有成分を溶解させてもよい。
【００２６】
ついで、得られた溶液を、通常、例えばメンブランフィルターによるろ過滅菌、オートクレーブによる加圧熱滅菌、間欠滅菌法等による熱滅菌処理等の滅菌処理を施す。このようにして得られる溶液は、ｐＨが約６〜８程度とするのが好適である。
【００２７】
得られた水性製剤は、例えば輸液バッグやアンプルなどの容器に充填後密封する。
【００２８】
一方、通常用いられる添加剤を必要に応じて使用し、水性媒体に用時溶解して使用する固形剤に加工することもできる。
【００２９】
固形剤は、生理食塩液や、電解質、糖質、アミノ酸、ビタミン、微量元素等を含む輸液に、上記した環状四糖、環状五糖、及びこれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種の成分の濃度が０．１〜３０質量％となるように溶解して使用できる。
【００３０】
また、本発明に係る注射用水性製剤は、上述のような溶液状態の注射用水性製剤を凍結乾燥または減圧乾燥など公知の乾燥方法により乾燥して粉末状または顆粒状にし、複室容器の一室に固形剤、他室に水性媒体を充填し、用時に上述の水性媒体に溶解する形態の製剤であってもよい。
【００３１】
投与方法
本発明の敗血症の予防及び治療剤の投与方法については、特に制限はなく、剤形、患者の年令、性別、その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。
【００３２】
投与量は患者の症状、年齢等により異なるが、１日体重１ｋｇあたり、有効成分量として０．００１〜１ｇの範囲で投与することが望ましい。
【００３３】
投与方法としては、例えば、注射用水性製剤の場合には、単独で静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、皮下、脊髄腔内、腹腔内などに投与される。また、注射用水性製剤は、輸液と混和でき、本発明に係る注射用水性製剤と輸液との混合物として、特に静脈内に投与することもできる。注射用水性製剤と混和される輸液については特に限定されなく、一般的には、商業的に入手可能なまたは通常の輸液が使用される。この様な輸液の具体例としては、ブドウ糖注射液、キシリトール注射液、Ｄ−マンニトール注射液、フルクトース注射液、生理食塩液、デキストラン４０注射液、デキストラン７０注射液、アミノ酸注射液、リンゲル液、乳酸リンゲル液、糖・電解質・アミノ酸・総合ビタミン液などが挙げられる。
【発明の効果】
【００３４】
本発明の敗血症の予防及び治療剤によれば、溶血等の副作用を惹起することなく敗血症の予防及び治療を行うことができる。しかも、有効成分の半減期が短いので、進行が速い敗血症に対して、必要時に投与し、薬剤への不必要な暴露を回避することができ、重症敗血症に移行することを防いで治療することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【００３６】
実施例１
グルコースを構成糖とする環状四糖であるＣＮＮ（（株）林原生物化学研究所製）５０ｇ、塩化カルシウム０．１ｇ、塩化カリウム０．１５ｇ、塩化ナトリウム３．０ｇ及び乳酸ナトリウム１．５５ｇを注射用水３５０ｍＬに溶解し、注射用水を加えて全量を５００ｍＬとした。これを、ろ過滅菌後１００ｍＬずつバッグに充填、密封して注射液を製造した。この注射液を有効成分濃度が１０％（Ｗ／Ｖ）である実施例１の敗血症予防及び治療剤とした。
【００３７】
実施例２
ＣＮＮ（（株）林原生物化学研究所製）１０ｇをＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）１００ｍＬに溶解した。無菌濾過後凍結乾燥により乾燥して粉末状にし、これを１ｇずつガラスバイアル瓶に充填、密封して、用時溶解して使用する敗血症予防及び治療用注射剤とした。
【００３８】
実施例３
ＣＮＮ（（株）林原生物化学研究所製）１０ｇを注射用水１００ｍＬに溶解し、これをろ過滅菌後凍結乾燥により乾燥して粉末状にした。これを、下室に生理食塩水１００ｍＬが充填されたプラスチック製複室容器の上室に充填して、敗血症予防及び治療剤のキット製品とした。
【００３９】
実施例４
ＣＮＮ（（株）林原生物化学研究所製）５ｇを注射用水５０ｍＬに溶解し、これをろ過滅菌後凍結乾燥により乾燥して粉末状にした。これを上室にアミノ酸輸液３００ｍＬ、下室に糖・電解質輸液６００ｍＬが充填されたプラスチック製複室容器の小室に充填し、常法に従い高圧蒸気滅菌して、敗血症予防及び治療剤のキット製品とした。
【００４０】
試験例１
ＬＰＳモデルラットを用いたＣＮＮの敗血症予防および治療効果の検証
６週齢のＳＤ系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社から購入）を７日以上の馴化期間（標準飼料ＡＩＮ−９３Ｇ：日本農産工業株式会社を自由摂餌）を設けた後、本発明群、コントロール群並びに比較群の３群に群分けした（ｎ＝１５）。これらのラットには、後述する方法で、エンドトキシンであるリポポリサッカライドを投与して、敗血症ショックを誘発させた。
【００４１】
本発明群には、一昼夜絶食後（以後、実験終了まで絶食とする。）に、被験液として実施例１で得られた注射液１ｍＬ／ｋｇを、投与時間１分間以内で尾静脈内投与した。さらにその直後にEscherichia coli 0111：Ｂ４由来のリポポリサッカライド（以下「ＬＰＳ」）の生理食塩溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）を、１ｍＬ／ｋｇの投与量で投与時間１分間以内にて腹腔内投与した。
【００４２】
一方、コントロール群については、被験液としてＣＮＮを含まない実施例１の組成の注射液を投与した以外は、本発明群と同様に処理した。
【００４３】
また、比較群については、ＣＮＮに代えてα-シクロデキストリン（株式会社林原生物化学研究所）を同濃度となるように溶かした注射液を被験液として、同様に実験を行った。
【００４４】
各群について、ＬＰＳ投与後４時間毎に死亡例数を測定し、２４時間まで生存率をみた。ＬＰＳ投与後４時間毎における各群の生存率（％）を下記表１に示す。
【００４５】
【表１】
【００４６】
以上の結果から明らかなように、実施例１の敗血症予防及び治療剤を投与した本発明群は、α-シクロデキストリンを投与した比較群に比べて高い生存率を示した。このことから、本発明の敗血症予防及び治療剤が、敗血症に対する予防および治療効果を有することが確認され、初期の段階から有効に使用できることが示唆された。
【００４７】
試験例２
ＬＰＳモデルラットを用いたＣＮＮの敗血症治療効果の検証
６週齢のＳD系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社から購入）を７日以上の馴化期間（標準飼料ＡＩＮ−９３Ｇ：日本農産工業株式会社を自由摂餌）を設けた後、本発明群およびコントロール群の２群に群分けした（ｎ＝１５）。
【００４８】
本発明群には、一昼夜絶食後（以後、実験終了まで絶食とする。）に、ＬＰＳの生理食塩溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）を１ｍＬ／ｋｇの投与量で投与時間１分間以内にて腹腔内投与し、更にその２時間後、被験液として実施例１で得られた注射液１ｍＬ／ｋｇを、投与時間１分間以内で尾静脈内投与した。
【００４９】
一方、コントロール群は、被験液としてＣＮＮを含まない実施例１の組成の注射液を投与した以外は、本発明群と同様に処理した。
【００５０】
各群について、ＬＰＳ投与後４時間毎に死亡例数を測定し、２４時間まで生存率をみた。ＬＰＳ投与後４時間毎における各群の生存率（％）を下記表２に示す。
【００５１】
【表２】
【００５２】
上記結果から明らかなように、本発明群は、コントロール群に比べて高い生存率を示した。このことから、本発明の敗血症予防及び治療剤が、敗血症に感染後の治療効果を有することが確認された。
【００５３】
試験例３
ＣＮＮの赤血球溶血に及ぼす影響（β-シクロデキストリンとの比較およびＣＮＮ濃度の影響）
（１）ハムスター赤血球懸濁液の調製
ハムスター４〜６箇月齢のＳＤ系雄・雌計３０匹分の血液（心臓採血：ヘパリン処理済）２５ｍＬを室温下で遠心分離（2000ｒｐｍ×15ｍｉｎ）して血球成分と血漿を分離した。さらにパスツールピペットで血球層の最上部（ｂｕｆｆｅｒ ｃｏａｔ;白血球層）を除去した。これにＰＢＳ（0.15Ｍ ＮａＣｌ＋10ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ7.4）を加え、血球を懸濁し再度遠心分離し（2000ｒｐｍ×15ｍｉｎ）、この操作を３回繰り返して赤血球を得た。これをＰＢＳ２５ｍＬに懸濁し、6.07×1010個／ｍＬのハムスター赤血球懸濁液とした。
【００５４】
（２）試験方法
上記（１）で調製したハムスター赤血球懸濁液１ｍＬに、ＣＮＮの濃度が０ｍＭ，１ｍＭ，５ｍＭまたは１０ｍＭとなるようにＰＢＳに溶かした溶液５ｍＬと、４ｍＬのＰＢＳを添加混合し、３７℃で３０分間反応させた。そして、反応後の反応液の遠心上清（12,000ｒｐｍ×15ｍｉｎ）について、５７７ｎｍにおける吸光度を測定した。
【００５５】
また比較群として、ＣＮＮに代えてβ-シクロデキストリンを５ｍＭまたは１０ｍＭとなるように溶かしたＰＢＳ溶液を調製し、ＣＮＮの代わりに添加して同様に行った群を設けた。
【００５６】
（３）結果
反応液の遠心上清の５７７ｎｍにおける吸光度の結果を下記表３に示す。
【００５７】
【表３】
【００５８】
（４）考察
表３から明らかなように、反応上清の吸光度から求めた溶血率（％：完全溶血を１００とした相対値）については、ＣＮＮはβ-シクロデキストリンと比較すると、明らかに低い値を示した。
【００５９】
以上の結果より、ＣＮＮは、β-シクロデキストリンに見られる強い赤血球溶血作用を示さないことが判った。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、敗血症の予防及び治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
敗血症は、肺炎や腹膜炎などの細菌感染症や、悪性腫瘍の化学療法によって免疫力が低下したときに生じた細菌感染症等が全身に波及したものである。発熱、頻呼吸、頻脈、白血球増加等の症状を現し、進行すれば意識障害、血圧低下などの循環不全、さらに、腎・肺・肝・凝固機能異常などの臓器機能障害をきたす。そして、重篤に至れば、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）や播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）などを併発し、敗血症ショックによる心停止・死亡などの最悪の結果に至る。
【０００３】
敗血症は、段階が進むにつれて予後が悪くなり、死亡率が高くなるので、可能な限り初期の段階で早期診断・早期治療を行う必要がある。
【０００４】
敗血症の治療法としては、輸液蘇生法や、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）の産生を抑制する目的の抗生物質や炎症性反応を抑える非ステロイド抗炎症薬の投与が行われており、重症の敗血症に対しては、低血圧症を改善する昇圧剤の投与や、炎症を抑えるステロイド、血液凝固阻害薬などの投与が臨床現場で行われている。
【０００５】
敗血症の治療薬として知られているＸｉｇｒｉｓ(ジグリスDrotrecogin alfa、activated：米国Eli Lilly社)は、活性型プロテインＣ製剤であり、血液凝固阻害効果とともに細胞のアポトーシスを抑制する効果があるが、初期の敗血症患者には無効であり、重症の敗血症患者のみに使用が制限されている。
【０００６】
また、輸液、抗生物質、抗炎症薬等の投与については、満足できる治療効果が得られず、重症の段階においては対症療法しかない。
【０００７】
従って、敗血症の疾患に対しては、予後を考慮して初期の段階から積極的に治療効力を発揮する薬剤の開発が望まれている。
【０００８】
ところで、主に食品添加物として用いられている環状オリゴ糖としては、６〜８分子のグルコースがα−１，４結合で結合して環状構造を形成したα−、β−及びγ− シクロデキストリンが知られている。これらのα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンについて、敗血症に対する効果があるという報告がある（下記特許文献１参照）。しかしながら、α−及びβ−シクロデキストリンには溶血性という問題があり（下記非特許文献１、非特許文献２等参照）、更に、β−シクロデキストリンには腎毒性があり、γ−シクロデキストリンについては、効力が十分でないという様々な問題点がある。このため、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンについては、敗血症の治療剤として十分に要望を満たすものとはいえない。
【特許文献１】特開平３−１３３９３１号公報
【非特許文献１】International Journal of Pharmaceutics Vol.101,NO.1/2 PAGE.97-103 1994
【非特許文献２】Journal of Pharmaceutical Sciences Vol.86,NO.2 PAGE.147-162 1997
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記した従来技術の問題点に鑑みてなされたものであり、その主な目的は、敗血症に対して十分な治療効果を有し、しかも副作用のない敗血症の予防及び治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記した目的を達成すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、敗血症の治療剤としてこれまで使用されたことのない、グルコースを構成糖とする環状四糖、環状五糖やその誘導体が、敗血症に対して早い段階から十分に強い効力を発揮し、さらに溶血性や腎毒性等の副作用がほとんどないことを見出し、ここに本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本発明は、下記の敗血症の予防及び治療剤を提供するものである。
１． グルコースを構成糖とする環状四糖、グルコースを構成糖とする環状五糖、及びこれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種の成分を有効成分として含有する敗血症の予防及び治療剤。
２． シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝、シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝、シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝、及びこれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種の成分を有効成分として含有する敗血症の予防及び治療剤。
３． シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種の成分を有効成分として含有する敗血症の予防及び治療剤。
４． 静脈内投与用製剤である上記項１〜３のいずれかに記載の敗血症の予防及び治療剤。
５． 静脈内投与用製剤が水溶液又は用時溶解用固形剤である上記項４に記載の敗血症の予防及び治療剤。
６． 濃度０．１〜３０質量％のシクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝の水溶液である上記項５に記載の敗血症の予防及び治療剤。
【００１２】
以下、本発明の敗血症の予防及び治療剤について具体的に説明する。
【００１３】
有効成分
本発明の敗血症の予防及び治療剤は、グルコースを構成糖とする環状四糖、グルコースを構成糖とする環状五糖及びこれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含むものである。
【００１４】
グルコースを構成糖とする環状四糖とは、４個のグルコースが結合して環状に連なった化合物であり、グルコースを構成糖とする環状五糖とは５個のグルコースが環状に連なった化合物である。環状四糖及び環状五糖については、それぞれの結合部位の違いにより、幾つかの種類があるが、本発明では、いずれの種類のものも用いることができる。
【００１５】
本発明では、特に、以下の環状四糖及び環状五糖が、製造量、製造コスト、効力、体内動態、副作用（溶血など）のいずれかの点で好ましい。
・シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝（別名：環状ニゲロシルニゲロース；以下「ＣＮＮ」ということがある）
・シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝（別名：環状マルトシルマルトース；以下「ＣＭＭ」ということがある）
・シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝（別名：イソサイクロマルトペンタオース；以下「ＩＣＧ５」ということがある）
上記した環状四糖のうちで、ＣＮＮは、グレゴリー・エル・コテ氏らによって見出された化合物であり（European Journal of Biochemistry，226，641(1994)）、その後（株）林原生物化学研究所により澱粉からの大量製法が実現化された。ＣＮＮは、それ自体、高い溶解性（２０℃で１００ｇの水に４６．１ｇ溶ける。）を示し、低甘味（砂糖の２７％の甘味度）であり、ｐＨ安定性・熱安定性がよい。ＣＮＮの用途としては、いくつかの医薬用途が期待されるとの報告があるが、敗血症の予防及び治療効果については全く知られていない。
【００１６】
ＣＭＭは、（株）林原生物化学研究所により見出された化合物であり、特開２００５−９５１４８号公報に記載されている、ＣＭＭは、ＣＮＮと同様に、高い溶解性と安定性を示す化合物であり、その用途については、現在検討が進められているが、敗血症の予防及び治療効果についての報告はない。
【００１７】
ＩＣＧ５は、（株）林原生物化学研究所により見出された化合物であり、ＷＯ２００６／３５７２５に記載されている。ＩＣＧ５は、殆ど甘みがなく、高い溶解性と安定性を示す化合物であり、その用途についても、現在検討が進められているが、敗血症の予防及び治療効果についての報告はない。
【００１８】
上記した環状四糖及び環状五糖は、更に、これらの環状糖を構成するグルコース残基中の一個以上の水酸基の水素原子が各種の置換基で置換された誘導体としても用いることができる。この様な誘導体としては、特に限定的ではなく、任意の置換基を有する誘導体を用いることができ、例えば、アシル化誘導体；エーテル化誘導体；硫黄含有誘導体；糖質誘導体等を挙げることができる。
【００１９】
これらの内で、アシル化誘導体としては、アセチル化誘導体、プロピオニル化誘導体、ブチリル化誘導体、ペンタノイル化誘導体、ヘキサノイル化誘導体、ヘプタノイル化誘導体等の炭素数１〜６程度のアルキル基を有する低級アルカノイル基によって置換された低級アルカノイル化誘導体を挙げることができる。また、エーテル化誘導体としては、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、ブチルエーテル、ペンチルエーテル、ヘキシルエーテル等の炭素数１〜６程度の低級アルキルエーテル誘導体を挙げることができる。硫黄含有誘導体としては、スルホン化誘導体を挙げることができる。糖質誘導体としては、グルコースなどの糖がエーテル結合して分岐鎖を形成したものを挙げることができ、例えば、ＣＮＮの糖質誘導体についてはＷＯ２００２／７２５９４に記載され、ＣＭＭの糖質誘導体については特開２００７−８４４６２号公報に記載されている。
【００２０】
本発明では、上記した環状四糖、環状五糖及びこれらの誘導体を、一種単独又は二種以上混合して用いることができる。
【００２１】
本発明の敗血症予防及び治療剤
本発明の敗血症の予防及び治療剤は、上記した有効成分を含む種々の製剤形態とすることができる。特に、敗血症治療の必要な段階で充分な効果と即効性を得るためには、注射剤として、静脈内投与することが好ましい。
【００２２】
注射剤としては、液剤、特に注射用水性製剤が好適例として挙げられる。注射用水性製剤における水性媒体としては、水または水を含有する媒体が挙げられる。水としては、通常滅菌水、好ましくは発熱性物質が含有されていない滅菌水が使用される。水を含有する媒体としては、医薬製剤において用いられている公知の溶媒であればよく、例えば、生理食塩水、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、乳酸配合リンゲル液などが挙げられる。
【００２３】
本発明の敗血症予防及び治療剤では、当技術分野で通常使用されている添加剤を適宜用いることができる。この様な添加剤としては、例えば、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが挙げられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール等の糖類、塩化ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤などが挙げられる。無痛化剤としては、例えばアルブミン、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール、リドカイン塩酸塩、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
【００２４】
本発明の敗血症予防及び治療剤には、ｐＨを調整するために、当技術分野で通常用いられている種々のｐＨ調整剤が含有されていても良い。ｐＨ調整剤は、酸類であっても塩基類であってもよい。具体的には、酸類としては、例えば、アスコルビン酸、塩酸、グルコン酸、酢酸、乳酸、ホウ酸、リン酸、硫酸、酒石酸、クエン酸などが挙げられる。塩基類としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。その他のｐＨ調整剤として、グリシン、ヒスチジン、ε−アミノカプロン酸などのアミノ酸類なども用いることができる。
【００２５】
本発明の注射用水性製剤は、常法により製造できる。例えば、まず、水性媒体に、本発明に係る注射用水性製剤に含有される成分（以下、含有成分という）を溶解させる。含有成分の混合順序は特に問わず、全ての含有成分を同時に混合してもよいし、一部の含有成分のみを先に上記水性媒体に溶解し、その後、残りの含有成分を溶解させてもよい。
【００２６】
ついで、得られた溶液を、通常、例えばメンブランフィルターによるろ過滅菌、オートクレーブによる加圧熱滅菌、間欠滅菌法等による熱滅菌処理等の滅菌処理を施す。このようにして得られる溶液は、ｐＨが約６〜８程度とするのが好適である。
【００２７】
得られた水性製剤は、例えば輸液バッグやアンプルなどの容器に充填後密封する。
【００２８】
一方、通常用いられる添加剤を必要に応じて使用し、水性媒体に用時溶解して使用する固形剤に加工することもできる。
【００２９】
固形剤は、生理食塩液や、電解質、糖質、アミノ酸、ビタミン、微量元素等を含む輸液に、上記した環状四糖、環状五糖、及びこれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種の成分の濃度が０．１〜３０質量％となるように溶解して使用できる。
【００３０】
また、本発明に係る注射用水性製剤は、上述のような溶液状態の注射用水性製剤を凍結乾燥または減圧乾燥など公知の乾燥方法により乾燥して粉末状または顆粒状にし、複室容器の一室に固形剤、他室に水性媒体を充填し、用時に上述の水性媒体に溶解する形態の製剤であってもよい。
【００３１】
投与方法
本発明の敗血症の予防及び治療剤の投与方法については、特に制限はなく、剤形、患者の年令、性別、その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。
【００３２】
投与量は患者の症状、年齢等により異なるが、１日体重１ｋｇあたり、有効成分量として０．００１〜１ｇの範囲で投与することが望ましい。
【００３３】
投与方法としては、例えば、注射用水性製剤の場合には、単独で静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、皮下、脊髄腔内、腹腔内などに投与される。また、注射用水性製剤は、輸液と混和でき、本発明に係る注射用水性製剤と輸液との混合物として、特に静脈内に投与することもできる。注射用水性製剤と混和される輸液については特に限定されなく、一般的には、商業的に入手可能なまたは通常の輸液が使用される。この様な輸液の具体例としては、ブドウ糖注射液、キシリトール注射液、Ｄ−マンニトール注射液、フルクトース注射液、生理食塩液、デキストラン４０注射液、デキストラン７０注射液、アミノ酸注射液、リンゲル液、乳酸リンゲル液、糖・電解質・アミノ酸・総合ビタミン液などが挙げられる。
【発明の効果】
【００３４】
本発明の敗血症の予防及び治療剤によれば、溶血等の副作用を惹起することなく敗血症の予防及び治療を行うことができる。しかも、有効成分の半減期が短いので、進行が速い敗血症に対して、必要時に投与し、薬剤への不必要な暴露を回避することができ、重症敗血症に移行することを防いで治療することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【００３６】
実施例１
グルコースを構成糖とする環状四糖であるＣＮＮ（（株）林原生物化学研究所製）５０ｇ、塩化カルシウム０．１ｇ、塩化カリウム０．１５ｇ、塩化ナトリウム３．０ｇ及び乳酸ナトリウム１．５５ｇを注射用水３５０ｍＬに溶解し、注射用水を加えて全量を５００ｍＬとした。これを、ろ過滅菌後１００ｍＬずつバッグに充填、密封して注射液を製造した。この注射液を有効成分濃度が１０％（Ｗ／Ｖ）である実施例１の敗血症予防及び治療剤とした。
【００３７】
実施例２
ＣＮＮ（（株）林原生物化学研究所製）１０ｇをＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）１００ｍＬに溶解した。無菌濾過後凍結乾燥により乾燥して粉末状にし、これを１ｇずつガラスバイアル瓶に充填、密封して、用時溶解して使用する敗血症予防及び治療用注射剤とした。
【００３８】
実施例３
ＣＮＮ（（株）林原生物化学研究所製）１０ｇを注射用水１００ｍＬに溶解し、これをろ過滅菌後凍結乾燥により乾燥して粉末状にした。これを、下室に生理食塩水１００ｍＬが充填されたプラスチック製複室容器の上室に充填して、敗血症予防及び治療剤のキット製品とした。
【００３９】
実施例４
ＣＮＮ（（株）林原生物化学研究所製）５ｇを注射用水５０ｍＬに溶解し、これをろ過滅菌後凍結乾燥により乾燥して粉末状にした。これを上室にアミノ酸輸液３００ｍＬ、下室に糖・電解質輸液６００ｍＬが充填されたプラスチック製複室容器の小室に充填し、常法に従い高圧蒸気滅菌して、敗血症予防及び治療剤のキット製品とした。
【００４０】
試験例１
ＬＰＳモデルラットを用いたＣＮＮの敗血症予防および治療効果の検証
６週齢のＳＤ系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社から購入）を７日以上の馴化期間（標準飼料ＡＩＮ−９３Ｇ：日本農産工業株式会社を自由摂餌）を設けた後、本発明群、コントロール群並びに比較群の３群に群分けした（ｎ＝１５）。これらのラットには、後述する方法で、エンドトキシンであるリポポリサッカライドを投与して、敗血症ショックを誘発させた。
【００４１】
本発明群には、一昼夜絶食後（以後、実験終了まで絶食とする。）に、被験液として実施例１で得られた注射液１ｍＬ／ｋｇを、投与時間１分間以内で尾静脈内投与した。さらにその直後にEscherichia coli 0111：Ｂ４由来のリポポリサッカライド（以下「ＬＰＳ」）の生理食塩溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）を、１ｍＬ／ｋｇの投与量で投与時間１分間以内にて腹腔内投与した。
【００４２】
一方、コントロール群については、被験液としてＣＮＮを含まない実施例１の組成の注射液を投与した以外は、本発明群と同様に処理した。
【００４３】
また、比較群については、ＣＮＮに代えてα-シクロデキストリン（株式会社林原生物化学研究所）を同濃度となるように溶かした注射液を被験液として、同様に実験を行った。
【００４４】
各群について、ＬＰＳ投与後４時間毎に死亡例数を測定し、２４時間まで生存率をみた。ＬＰＳ投与後４時間毎における各群の生存率（％）を下記表１に示す。
【００４５】
【表１】
【００４６】
以上の結果から明らかなように、実施例１の敗血症予防及び治療剤を投与した本発明群は、α-シクロデキストリンを投与した比較群に比べて高い生存率を示した。このことから、本発明の敗血症予防及び治療剤が、敗血症に対する予防および治療効果を有することが確認され、初期の段階から有効に使用できることが示唆された。
【００４７】
試験例２
ＬＰＳモデルラットを用いたＣＮＮの敗血症治療効果の検証
６週齢のＳD系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社から購入）を７日以上の馴化期間（標準飼料ＡＩＮ−９３Ｇ：日本農産工業株式会社を自由摂餌）を設けた後、本発明群およびコントロール群の２群に群分けした（ｎ＝１５）。
【００４８】
本発明群には、一昼夜絶食後（以後、実験終了まで絶食とする。）に、ＬＰＳの生理食塩溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）を１ｍＬ／ｋｇの投与量で投与時間１分間以内にて腹腔内投与し、更にその２時間後、被験液として実施例１で得られた注射液１ｍＬ／ｋｇを、投与時間１分間以内で尾静脈内投与した。
【００４９】
一方、コントロール群は、被験液としてＣＮＮを含まない実施例１の組成の注射液を投与した以外は、本発明群と同様に処理した。
【００５０】
各群について、ＬＰＳ投与後４時間毎に死亡例数を測定し、２４時間まで生存率をみた。ＬＰＳ投与後４時間毎における各群の生存率（％）を下記表２に示す。
【００５１】
【表２】
【００５２】
上記結果から明らかなように、本発明群は、コントロール群に比べて高い生存率を示した。このことから、本発明の敗血症予防及び治療剤が、敗血症に感染後の治療効果を有することが確認された。
【００５３】
試験例３
ＣＮＮの赤血球溶血に及ぼす影響（β-シクロデキストリンとの比較およびＣＮＮ濃度の影響）
（１）ハムスター赤血球懸濁液の調製
ハムスター４〜６箇月齢のＳＤ系雄・雌計３０匹分の血液（心臓採血：ヘパリン処理済）２５ｍＬを室温下で遠心分離（2000ｒｐｍ×15ｍｉｎ）して血球成分と血漿を分離した。さらにパスツールピペットで血球層の最上部（ｂｕｆｆｅｒ ｃｏａｔ;白血球層）を除去した。これにＰＢＳ（0.15Ｍ ＮａＣｌ＋10ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ7.4）を加え、血球を懸濁し再度遠心分離し（2000ｒｐｍ×15ｍｉｎ）、この操作を３回繰り返して赤血球を得た。これをＰＢＳ２５ｍＬに懸濁し、6.07×1010個／ｍＬのハムスター赤血球懸濁液とした。
【００５４】
（２）試験方法
上記（１）で調製したハムスター赤血球懸濁液１ｍＬに、ＣＮＮの濃度が０ｍＭ，１ｍＭ，５ｍＭまたは１０ｍＭとなるようにＰＢＳに溶かした溶液５ｍＬと、４ｍＬのＰＢＳを添加混合し、３７℃で３０分間反応させた。そして、反応後の反応液の遠心上清（12,000ｒｐｍ×15ｍｉｎ）について、５７７ｎｍにおける吸光度を測定した。
【００５５】
また比較群として、ＣＮＮに代えてβ-シクロデキストリンを５ｍＭまたは１０ｍＭとなるように溶かしたＰＢＳ溶液を調製し、ＣＮＮの代わりに添加して同様に行った群を設けた。
【００５６】
（３）結果
反応液の遠心上清の５７７ｎｍにおける吸光度の結果を下記表３に示す。
【００５７】
【表３】
【００５８】
（４）考察
表３から明らかなように、反応上清の吸光度から求めた溶血率（％：完全溶血を１００とした相対値）については、ＣＮＮはβ-シクロデキストリンと比較すると、明らかに低い値を示した。
【００５９】
以上の結果より、ＣＮＮは、β-シクロデキストリンに見られる強い赤血球溶血作用を示さないことが判った。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコースを構成糖とする環状四糖、グルコースを構成糖とする環状五糖、及びこれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種の成分を有効成分として含有する敗血症の予防及び治療剤。
【請求項２】
シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝、シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝、シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝、及びこれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種の成分を有効成分として含有する敗血症の予防及び治療剤。
【請求項３】
シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種の成分を有効成分として含有する敗血症の予防及び治療剤。
【請求項４】
静脈内投与用製剤である請求項１〜３のいずれかに記載の敗血症の予防及び治療剤。
【請求項５】
静脈内投与用製剤が水溶液又は用時溶解用固形剤である請求項４に記載の敗血症の予防及び治療剤。
【請求項６】
濃度０．１〜３０質量％のシクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝の水溶液である請求項５に記載の敗血症の予防及び治療剤。
【請求項１】
グルコースを構成糖とする環状四糖、グルコースを構成糖とする環状五糖、及びこれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種の成分を有効成分として含有する敗血症の予防及び治療剤。
【請求項２】
シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝、シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝、シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝、及びこれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種の成分を有効成分として含有する敗血症の予防及び治療剤。
【請求項３】
シクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種の成分を有効成分として含有する敗血症の予防及び治療剤。
【請求項４】
静脈内投与用製剤である請求項１〜３のいずれかに記載の敗血症の予防及び治療剤。
【請求項５】
静脈内投与用製剤が水溶液又は用時溶解用固形剤である請求項４に記載の敗血症の予防及び治療剤。
【請求項６】
濃度０．１〜３０質量％のシクロ｛→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→｝の水溶液である請求項５に記載の敗血症の予防及び治療剤。
【公開番号】特開２０１１−２５６１１１（Ｐ２０１１−２５６１１１Ａ）
【公開日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２５８７０９（Ｐ２００８−２５８７０９）
【出願日】平成２０年１０月３日（２００８．１０．３）
【出願人】（０００１５５９０８）株式会社林原生物化学研究所 (168)
【出願人】（０００１４９４３５）株式会社大塚製薬工場 (154)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月３日（２００８．１０．３）
【出願人】（０００１５５９０８）株式会社林原生物化学研究所 (168)
【出願人】（０００１４９４３５）株式会社大塚製薬工場 (154)
【Ｆターム（参考）】
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