本発明は、ＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の組合せ医薬を用いた哺乳類における新生物または新生物関連障害を治療し、予防しまたは抑制するための組成物および方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制のための、組合せ療法に用いられる場合に有効な量の（ｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬および（ｉｉ）アルキル化型抗新生物薬から本質的に、成る組合せ医薬であって、ＣＯＸ−２選択的阻害薬が次式：
【化１】

（式中、Ｒ²⁷は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ²⁸は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ²⁹は、水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ³⁰は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ³¹は、水素、フルオロまたはメチルであり；そして
Ｒ³²は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであるが；
但し、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³¹およびＲ³²は、Ｒ²⁷がエチルであり、そしてＲ³⁰が水素である場合には、全てがフルオロであるというわけではない）
を有する化合物、あるいはその異性体、製薬上許容可能な塩、プロドラッグまたはエステルである前記組合せ医薬。
【請求項２】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬化合物に関する式中、Ｒ²⁷がメチルであり；Ｒ²⁸がフルオロであり；Ｒ³²がクロロであり；そしてＲ²⁹、Ｒ³⁰およびＲ³¹が水素である、請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項３】
アルキル化型抗新生物薬がナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、エチレンイミン化合物、アルキル硫酸塩、トリアゼン化合物およびプラチンからなる群から選択される、請求項１または請求項２記載の組合せ医薬。
【請求項４】
アルキル化型抗新生物薬がアトリムスチン、ベンダムスチン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチン、塩酸ムスチン、プレドニムスチン、スピロムスチン、タリムスチン、ウラムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、（２Ｒ）−Ｌ−γ−グルタミル−３−［［２−［［ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−ホスフィニル］オキシ］−エチル］スルホニル］−Ｌ−アラニル−２−フェニルグリシン、グルフォスファミドおよびその製薬上許容可能な塩からなる群から選択されるナイトロジェンマスタードである、請求項１または請求項２記載の組合せ医薬。
【請求項５】
新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制のための、組合せ療法に用いられる場合に有効な量の（ｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬および（ｉｉ）アルキル化型抗新生物薬を含む組合せ医薬であって、ＣＯＸ−２選択的阻害薬が次式：
【化２】

（式中、Ｒ²⁷は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ²⁸は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ²⁹は、水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ³⁰は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ³¹は、水素、フルオロまたはメチルであり；そして
Ｒ³²は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであるが；
但し、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³¹およびＲ³²は、Ｒ²⁷がエチルであり、そしてＲ³⁰が水素である場合には、全てがフルオロであるというわけではない）
を有する化合物、あるいはその異性体、製薬上許容可能な塩、プロドラッグまたはエステルであり、そしてナイトロジェンマスタードがアトリムスチン、ベンダムスチン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチン、塩酸ムスチン、プレドニムスチン、スピロムスチン、タリムスチン、ウラムスチン、クロラムブシル、イフォスファミド、メルファラン、（２Ｒ）−Ｌ−γ−グルタミル−３−［［２−［［ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−ホスフィニル］オキシ］−エチル］スルホニル］−Ｌ−アラニル−２−フェニルグリシン、グルフォスファミドおよびその製薬上許容可能な塩からなる群から選択される前記組合せ医薬。
【請求項６】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬化合物に関する式中、Ｒ²⁷がメチルであり；Ｒ²⁸がフルオロであり；Ｒ³²がクロロであり；そしてＲ²⁹、Ｒ³⁰およびＲ³¹が水素である、請求項８記載の組合せ医薬。
【請求項７】
新生物または新生物関連障害が悪性腫瘍増殖、良性腫瘍増殖および転移からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項８】
新生物または新生物関連障害が末端性黒子性黒色腫、光線性角化症、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、肛門管癌、肛門癌、直腸肛門癌、神経膠星状細胞腫、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆道癌、骨癌、骨髄癌、脳癌、乳癌、気管支癌、気管支腺癌、癌様体、癌腫、癌肉腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、明細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、結合組織癌、嚢胞腺腫、消化器系癌、十二指腸癌、内分泌系癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜過形成、子宮内膜間質肉腫、子宮内膜腺癌、内皮細胞癌、脳室上衣癌、上皮細胞癌、食道癌、ユーイング肉腫、眼および眼窩癌、女性性器癌、病巣性結節過形成、胆嚢癌、幽門洞癌、胃底癌、ガストリノーマ、生殖細胞腫瘍、神経膠芽腫、グルカゴノーマ、心臓癌、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝臓腺腫、腺腫症、肝胆嚢癌、肝細胞癌、ホジキン病、回腸癌、膵島細胞腺腫、上皮内新生物、上皮間扁平細胞新生物、肝臓内胆管癌、侵襲性扁平上皮細胞癌、空腸癌、関節癌、カポジ肉腫、腎臓および腎盂癌、大細胞癌、大腸癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、悪性黒子黒色腫、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、男性性器癌、悪性黒色腫、悪性中皮腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、髄膜癌、中皮癌、転移性癌、口腔癌、粘液性類表皮癌、多発性骨髄腫、筋肉癌、鼻道癌、神経系癌、神経芽細胞腫、神経上皮腺癌結節性黒色腫、非上皮性皮膚癌、非ホジキン病性リンパ腫、燕麦細胞癌、乏突起神経膠細胞癌、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭漿液性腺癌、陰茎癌、咽頭癌、下垂体腫瘍、形質細胞腫、前立腺癌、偽性肉腫、肺芽細胞腫、直腸癌、腎細胞癌、呼吸器系癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、洞癌、皮膚癌、小細胞癌、小腸癌、平滑筋癌、柔組織癌、ソマトスタチン分泌性腫瘍、脊椎癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、横紋筋癌、亜中皮癌、表在拡大型黒色腫、Ｔ細胞白血病、精巣癌、甲状腺癌、舌癌、未分化癌、尿管癌、尿道癌、膀胱癌、泌尿器系癌、子宮頸癌、子宮体癌、ブドウ膜黒色腫、膣癌、いぼ状癌、ビポーマ、外陰部癌、高分化癌およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍増殖である、請求項１〜６のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項９】
新生物または新生物関連障害が嚢胞、ポリープ、類繊維腫、子宮内膜症、良性前立腺肥大および前立腺上皮内新生物からなる群から選択される良性腫瘍増殖である、請求項１〜６のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項１０】
新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制のための、組合せ療法に用いられる場合に有効な量の（ｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬としてのルミラコキシブおよび（ｉｉ）アルキル化型抗新生物薬としてのリン酸エストラムスチンまたはその塩から成る組合せ医薬。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の組合せ医薬を含む製剤組成物。
【請求項１２】
製薬上許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれかに記載の組合せ医薬を含み、そして一次剤形および二次剤形を有するキットであって、一次剤形がＣＯＸ−２選択的阻害薬を含み、二次剤形がアルキル化型抗新生物薬を含む前記キット。

【公表番号】特表２００６−５２３７１５（Ｐ２００６−５２３７１５Ａ）
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１３０７９（Ｐ２００６−５１３０７９）
【出願日】平成１６年４月１６日（２００４．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１８５３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９３８５６
【国際公開日】平成１６年１１月４日（２００４．１１．４）
【出願人】（３０３０５０９６４）ファルマシア　コーポレイション (18)
【Ｆターム（参考）】