本発明は、式（Ｉ）の新規なヘプシジン拮抗薬、それを含む医薬組成物、ならびに特には、鉄代謝障害、例えば特には鉄欠乏性疾患および貧血、特には慢性炎症性疾患に関連する貧血（ＡＣＤ；慢性疾患の貧血およびＡＩ：炎症の貧血）を治療するための医薬としてのそれらの使用に関するものである。
【化１】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良く；
Ｒ^３は、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ^４およびＲ^５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。］
【請求項２】
Ｒ^１およびＲ^２が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良く；
Ｒ^３が、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ^４およびＲ^５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ^４およびＲ^５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
下記一般式（Ｉａ）で表される請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】

［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ^６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ^７は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−スルホン酸基（−ＳＯ_３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択される。］
【請求項４】
下記式のものである、請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】

［式中、
ＸはＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ^６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ^７は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−スルホン酸基（−ＳＯ_３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択される。］
【請求項５】
ＸがＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ^６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ^７が、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ^３が、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ^４およびＲ^５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から７員環を形成しており、それはさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項３もしくは４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
ＸがＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ^６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ^７が、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ^３が、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ^４およびＲ^５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ^４およびＲ^５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項３から５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｘが、Ｎを表し；
Ｒ^６が、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ^７が水素であり；
Ｒ^３が、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素または
−置換されていても良いアルキル
からなる群から選択されるか、
Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項３から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｘが、Ｎを表し；
Ｒ^６が、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ^７が水素であり；
Ｒ^３が、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ^４およびＲ^５が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素または
−置換されていても良いアルキル
からなる群から選択される、請求項３から７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｘが、ＣＨを表し；
Ｒ^６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ^７が水素であり；
Ｒ^３が、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ^４およびＲ^５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル
からなる群から選択されるか；
Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員または７員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項３から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｘが、ＣＨを表し；
Ｒ^６が、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ^７が水素であり；
Ｒ^３が、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ^４およびＲ^５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル
からなる群から選択されるか；
Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項３から６のうちのいずれか１項または請求項９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子とともに、置換されていても良い飽和もしくは不飽和の６員環を形成しており、その環が１から３個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項１から１０のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ^３が置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いヘテロシクリルである、請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ^４およびＲ^５が同一であって水素を示すか、基Ｒ^４またはＲ^５のうちの一方が水素であり、基Ｒ^４またはＲ^５のうちの他方の基が置換されていても良いアルキルであるか、Ｒ^４およびＲ^５がそれらが結合している窒素原子とともに、置換されていても良い飽和もしくは不飽和の６員もしくは７員環を形成しており、その環が１から３個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項１から１２のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１４】
基Ｒ^４またはＲ^５のうちの一方が水素であり、基Ｒ^４またはＲ^５のうちの他方の基が置換されていても良いアルキルであるか、Ｒ^４およびＲ^５がそれらが結合している窒素原子とともに、置換されていても良い飽和もしくは不飽和の６員環を形成しており、その環が１から３個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項１から１３のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１５】
下記のものから選択される、請求項１から１４のうちの１以上に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４】






【請求項１６】
下記式（ＩＩ）の化合物：
【化５】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りである）を、下記式の化合物：
【化６】

と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、請求項１から１５のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１７】
医薬として使用される、請求項１から１５のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１８】
鉄代謝障害の治療に用いられる、特には鉄欠乏性疾患および／または貧血、特に癌に伴う貧血、化学療法によって誘発される貧血、炎症によって誘発される貧血（ＡＩ）、鬱血性心臓機能不全（ＣＨＦ；鬱血性心不全）に伴う貧血、慢性腎不全段階３から５（ＣＫＤ３−５；慢性腎臓病段階３から５）に伴う貧血、慢性炎症によって誘発される貧血（ＡＣＤ）、リウマチ性関節炎（ＲＡ；関節リウマチ）に伴う貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に伴う貧血および炎症性腸疾患（ＩＢＤ；炎症性腸疾患）に伴う貧血に用いられる、請求項１から１５のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１から１５のうちの１以上に記載の化合物のうちの１以上および１以上の医薬担体および／または補助物質および／または溶媒を含む組成物。
【請求項２０】
請求項１から１５のうちの１以上に記載の化合物のうちの１以上および少なくとも一つの更なる医薬活性化合物、特には鉄代謝障害および関連症状の治療用の化合物、好ましくは鉄含有化合物を含む組み合わせ製剤。
【請求項２１】
ヘプシジン介在疾患および関連症状の治療用、特には鉄代謝障害、特には鉄欠乏性疾患および／または貧血、特にはＡＣＤおよびＡＩそして関連症状の治療のための医薬製造における、請求項１から１５のうちの１以上に記載の化合物、請求項１９に記載の組成物および実施形態２０に記載の組み合わせ製剤の使用。
【請求項２２】
経口投与もしくは非経口投与用の医薬製造における、請求項１から１５のうちの１以上に記載の化合物、請求項１９に記載の組成物および請求項２０に記載の組み合わせ製剤の使用。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【図４９】

【図５０】

【図５１】

【図５２】

【図５３】

【図５４】

【図５５】

【図５６】

【図５７】

【図５８】

【図５９】

【図６０】

【図６１】

【図６２】

【図６３】

【図６４】

【図６５】

【図６６】

【図６７】

【図６８】

【図６９】

【図７０】

【図７１】

【図７２】

【図７３】

【公表番号】特表２０１３−５０３８３５（Ｐ２０１３−５０３８３５Ａ）
【公表日】平成２５年２月４日（２０１３．２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２７３４２（Ｐ２０１２−５２７３４２）
【出願日】平成２２年９月６日（２０１０．９．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６３００１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２６９５９
【国際公開日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【出願人】（５０９２０３０５０）ヴィフォール　（インターナショナル）　アクチェンゲゼルシャフト (8)
【氏名又は名称原語表記】Ｖｉｆｏｒ　（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）　ＡＧ
【Ｆターム（参考）】