新規なカテプシンＣ阻害剤およびその使用
本発明は、新規なカテプシンＣ阻害剤およびカテプシンＣ酵素によって媒介される疾患の治療におけるそれらの使用に向けられる。詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、Ｘおよびｎは下記の通りである］で示される化合物、およびその医薬上許容される塩に向けられる。本発明の化合物は、カテプシンＣ阻害剤であり、カテプシンＣ酵素によって媒介される疾患、例えば、ＣＯＰＤの治療において使用することができる。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を含む医薬組成物に向けられる。本発明は、またさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を用いるカテプシンＣを阻害する方法、およびカテプシンＣに関連する疾患の治療の方法に向けられる。
［式中、Ｘおよびｎは下記の通りである］で示される化合物、およびその医薬上許容される塩に向けられる。本発明の化合物は、カテプシンＣ阻害剤であり、カテプシンＣ酵素によって媒介される疾患、例えば、ＣＯＰＤの治療において使用することができる。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を含む医薬組成物に向けられる。本発明は、またさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を用いるカテプシンＣを阻害する方法、およびカテプシンＣに関連する疾患の治療の方法に向けられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の新規なカテプシンＣ阻害剤およびカテプシンＣ酵素によって媒介される疾患の治療におけるその使用に向けられる。
【背景技術】
【０００２】
カテプシンは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに包含される一連の酵素である。カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、ＶおよびＸについては、科学文献において記載されている。カテプシンＣもまた、ジペプチジルペプチダーゼＩまたは「ＤＰＰＩ」として、文献において知られている。
【０００３】
近年に発表された研究のいくつかは、ある種の炎症過程においてカテプシンＣが果たす役割を記載し始めた。例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６および非特許文献７を参照のこと。これらの研究から、カテプシンＣは、炎症部位へ補充された炎症細胞から放出されるある種のセリンプロテアーゼと同時発現し、これらのプロテアーゼの生理学的活性化剤として作用するようである。いったん活性化されると、これらのプロテアーゼは種々の細胞外マトリックス成分を分解することができ、それにより、組織損傷および慢性炎症を導くことができる。
【０００４】
例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、カテプシンＣが役割を果たしているように思われる慢性炎症性疾患である。米国胸部学会（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ）は、ＣＯＰＤを「慢性気管支炎または気腫による気道閉塞の存在によって特徴付けられる疾患（気道閉塞は、一般に進行性であり、気道過反応性を伴っていてもよく、部分的に可逆性であってもよい）」として定義付けている（非特許文献８）。慢性気管支炎は、一般に、慢性的な痰を伴う咳を特徴とし、一方、気腫は、一般に、終末細気管支より遠位の空隙の永続的な拡大および気道壁破壊によって特徴付けられる。慢性気管支炎および気腫は、通常、ＣＯＰＤ患者において一緒に発現する。
【０００５】
喫煙は、ＣＯＰＤ発症の重要な危険因子である。タバコの煙ならびに他の有害粒子およびガスに曝されると、肺の慢性的な炎症が生じうる。このように曝されることに応答して、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、マクロファージおよび好中球などの炎症細胞が該領域に補充される。これらの補充された炎症細胞がプロテアーゼを放出し、それが気道壁を分解することによって、その疾患の病因において重要な役割を果たすと考えられる。該過程に関与すると考えられるプロテアーゼには、セリンプロテアーゼ好中球エラスターゼ（ＮＥ）、キマーゼ（ＣＹ）、カテプシンＧ、プロテイナーゼ３およびグランザイム（ｇｒａｎｚｙｍｅｓ）ＡおよびＢがある。カテプシンＣは、これらの酵素を活性化するのに関与するようである。
【０００６】
関節リウマチ（ＲＡ）は、カテプシンＣが役割を果たしているように思われるもう一つ別の慢性炎症性疾患である。好中球が関節炎症部位に補充され、カテプシンＧ、ＮＥおよびプロテイナーゼ３を放出し、それらがＲＡに付随する軟骨破壊の原因であると考えられる。カテプシンＣは、これらの酵素を活性化するのに関与するようである。
【０００７】
カテプシンＣが役割を果たしうる他の疾患には、骨関節炎、喘息および多発性硬化症がある。例えば、非特許文献９、非特許文献１０を参照のこと。
【０００８】
【非特許文献１】Ａｄｋｉｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １０９：３６３−３７１ （２００２）
【非特許文献２】Ｔｒａｎら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ４０３：１６０−１７０ （２００２）
【非特許文献３】Ｔｈｉｅｌｅら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５８： ５２００−５２１０ （１９９７）
【非特許文献４】Ｂｉｄｅｒｅら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７７： ３２３３９−３２３４７ （２００２）
【非特許文献５】Ｍａｂｅｅら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６０： ５８８０−５８８５
【非特許文献６】ＭｃＧｕｉｒｅら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２６８： ２４５８−２４６７
【非特許文献７】Ｐａｒｉｓら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３６９： ３２６−３３０ （１９９５）
【非特許文献８】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １５２： Ｓ７７−Ｓ１２０ （１９９５）
【非特許文献９】Ｍａｔｓｕｉ Ｋ． Ｙｕｙａｍａ Ｎ． Ａｋａｉｗａ Ｍ． Ｙｏｓｈｉｄａ ＮＬ． Ｍａｅｄａ Ｍ． Ｓｕｇｉｔａ Ｙ． Ｉｚｕｈａｒａ Ｋ．，「カテプシンＣ／ジペプチジルペプチダーゼＩの選択的スプライス変種の同定（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｖａｒｉａｎｔ ｏｆ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｃ／ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ−ｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ｉ）」， Ｇｅｎｅ． ２９３（１−２）：１−７， ２００２ Ｊｕｎ ２６
【非特許文献１０】Ｗｏｌｔｅｒｓ ＰＪ． Ｌａｉｇ−Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｍ． Ｃａｕｇｈｅｙ ＧＨ．，「ジペプチジルペプチダーゼＩは、マトリックス関連タンパクを切断し、主に、正常なイヌ気道におけるマスト細胞によって発現される（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ｉ ｃｌｅａｖｅｓ ｍａｔｒｉｘ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｍａｉｎｌｙ ｂｙ ｍａｓｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｄｏｇ ａｉｒｗａｙｓ）」， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃｅｌｌ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ． ２２（２）：１８３−９０， ２０００
【非特許文献１１】Ｏｈｂａｙａｓｈｉ，「ＣＯＰＤ治療としての好中球エラスターゼ阻害剤（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｌａｓｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ＣＯＰＤ）」， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ １１（７）： ９６５−９８０ （２００２）
【非特許文献１２】Ｓｈａｐｉｒｏ，「好中球エラスターゼ：経路クリーナー、病原体キラー、または単なる病理か？（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ｅｌａｓｔａｓｅ： Ｐａｔｈ Ｃｌｅａｒｅｒ， Ｐａｔｈｏｇｅｎ Ｋｉｌｌｅｒ， ｏｒ Ｊｕｓｔ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ？）」， Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２６： ２６６−２６８ （２００２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
これらの疾患を治療するための一のアプローチは、炎症過程に関与するセリンプロテアーゼの活性、特に、ＮＥ活性を阻害することである。例えば、非特許文献１１および非特許文献１２を参照のこと。カテプシンＣがある種のセリンプロテアーゼ、特に、ＮＥの活性化において役割を果たすことに照らして、その活性を阻害し、それにより、セリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物を同定することが望ましい。かくして、カテプシンＣを阻害し、カテプシンＣによって媒介される種々の疾患の治療において使用することのできる化合物を同定する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、新規なカテプシンＣ阻害剤およびカテプシンＣ酵素によって媒介される疾患の治療におけるその使用に向けられる。詳細には、本発明は、式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｘおよびｎは、下記の通りである］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩に向けられる。
【００１１】
本発明の化合物は、カテプシンＣ阻害剤であり、カテプシンＣ酵素によって媒介される疾患、例えば、ＣＯＰＤの治療において使用することができる。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を含む医薬組成物に向けられる。本発明は、またさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を用いるカテプシンＣを阻害する方法およびカテプシンＣに関連する疾患の治療の方法に向けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明を記載するにあたり、化学元素は、元素周期表にしたがって同定される。本明細書中で使用される略語および記号は、化学および生物学分野の当業者によって一般的に使用されているような略語および記号にしたがう。
【００１３】
用語および適宜
「アルキル」なる語は、特定数のメンバー原子を有する一価の飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、１〜８個のメンバー原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキル基は、１、２または３個の分枝を有する。アルキルは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）、およびヘキシルを包含する。
【００１４】
「アルキレン」なる語は、特定数のメンバー原子を有する二価の飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキレンは、１〜４個のメンバー原子を有するアルキレン基をいう。アルキレン基は、本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。アルキレン基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキレン基は、１、２または３個の分枝を有する。アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン（ｎ−プロピレンおよびイソプロピレン）およびブチレン（ｎ−ブチレン、イソブチレンおよびｔ−ブチレン）を包含する。
【００１５】
「アルケニレン」なる語は、特定数のメンバー原子を有し、かつ、１個の炭素−炭素二重結合を鎖内に有する二価の不飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンは、２〜４個のメンバー原子を有するアルケニレン基をいう。アルケニレン基は、本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。アルケニレン基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルケニレン基は、１、２または３個の分枝を有する。アルケニレンは、エチレニレン、プロペニレンおよびブテニレンを包含する。
【００１６】
「アリール」なる語は、一価の芳香族炭化水素環をいう。アリール基は、単環系または二環系である。単環アリール環とは、フェニルをいう。二環アリール環とは、ナフチル、ビフェニル、およびフェニルが５、６または７個のメンバー原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルに縮合した環をいう。アリール基は、本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１７】
「シクロアルキル」なる語は、特定数のメンバー原子を有する一価の飽和または不飽和炭化水素環をいう。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、３〜６個のメンバー原子を有するシクロアルキル基をいう。シクロアルキル基は、芳香族ではない。シクロアルキル基は、単環系である。シクロアルキル基は、本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００１８】
「鏡像異性的に豊富」なる語は、鏡像異性体過剰率が０より大きい生成物をいう。例えば、「鏡像異性的に豊富」というのは、その鏡像異性体過剰率が５０％ｅｅより大きい、７５％ｅｅより大きい、および９０％ｅｅより大きい生成物をいう。
【００１９】
「鏡像異性体過剰率」または「ｅｅ」なる語は、１の鏡像異性体の他の鏡像異性体に対する過剰量をパーセンテージで表したものである。結果として、ラセミ混合物中には両方の鏡像異性体が等量存在するので、その鏡像異性体過剰率は０（０％ｅｅ）である。しかしながら、１の鏡像異性体が生成物の９５％を構成するほど豊富であるならば、その鏡像異性体過剰率は９０％ｅｅ（豊富な鏡像異性体の量９５％から他の鏡像異性体の量５％を引いた値）であろう。
【００２０】
「鏡像異性的に純粋」なる語は、その鏡像異性体過剰率が９９％ｅｅ以上である生成物をいう。
【００２１】
「半減期」なる語は、物質の量の半分がイン・ビトロまたはイン・ビボで別の化学的に別個の種に変換されるのに必要な時間をいう。
【００２２】
「ハロ」なる語は、ハロゲン基、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００２３】
「ハロアルキル」なる語は、１以上のハロ置換基で置換されたアルキル基をいう。ハロアルキルは、トリフルオロメチルを包含する。
【００２４】
「ヘテロアリール」なる語は、メンバー原子として１〜４個のヘテロ原子を環内に含有する一価の芳香環をいう。１以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロアリール基は、本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環系であるか、または縮合、スピロもしくは架橋二環系である。単環式ヘテロアリール環は、５〜７個のメンバー原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、７〜１１個のメンバー原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、フェニルおよび単環式ヘテロシクロアルキル環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成している環、および単環式ヘテロアリール環および単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成している環を包含する。ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニルおよびナフチリジニルを包含する。
【００２５】
「ヘテロ原子」なる語は、窒素、硫黄または酸素原子をいう。
【００２６】
「メンバー原子」なる語は、鎖または環を形成する原子をいう。１以上のメンバー原子が鎖または環内に存在する場合、各メンバー原子は、鎖または環内の隣接するメンバー原子と共有結合する。鎖または環上の置換基を形成している原子は、該鎖または環のメンバー原子ではない。
【００２７】
「置換されていてもよい」なる語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールなどの基が非置換であってもよく、または本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基に関して「置換された」とは、基内のメンバー原子に結合している水素原子が置き換わっていることを示す。「置換された」なる語は、かかる置換が置換される原子および置換基の許容される原子価にしたがうこと、および該置換が安定な化合物（すなわち、転位、環化または脱離によるようなトランスフォーメーションを自発的に行わないもの）をもたらすという暗黙の条件を包含する。ある特定の具体例において、置換が許容される原子価にしたがうかぎり、１つの原子が１以上の置換基で置換されていてもよい。適当な置換基は、各置換または置換されていてもよい基について本明細書中で定義される。
【００２８】
「医薬上許容される」なる語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、妥当な利益／危険比に見合って、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに適当な化合物、物質、組成物および投与形態をいう。
【００２９】
化合物
本発明は、式Ｉ：
【化２】
［式中、
ｎは、１、２または３であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＹＲ２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、該アリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１以上に置換基によって置換されていてもよく、ここに、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から独立して選択される１以上に置換基によって置換されていてもよく；ここに、該ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から独立して選択される１以上に置換基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたは−（ＣＨ２）ｌ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−であり；
ｌは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｌ＋ｍは、１、２、３または４であり；
Ｒａは、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
但し、ｎが１であって、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１である場合、Ｒ１はｔ−ブチル以外の基である］
で示される化合物に向けられる。
【００３０】
式Ｉまたはその補足式において、いずれか１つの事象におけるいずれかの官能基または置換基の意味は、別記しない限り、いずれか他の事象におけるいずれか他の官能基または置換基の意味から独立している。
【００３１】
式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心ともいう）を含有していてもよく、したがって、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、または他の立体異性形態またはその混合物として存在していてもよい。キラル中心、例えば、キラルな炭素原子は、また、アルキル基などの置換基に存在していてもよい。式Ｉまたは本明細書中に説明されるいずれかの化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合、該構造は、いずれもの立体異性体およびその全ての混合物を包含することが意図される。かくして、１以上のキラル中心を含有する式Ｉの化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に豊富な混合物、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用されてもよい。
【００３２】
１以上の不斉中心を含有する式Ｉの化合物の個々の立体異性体は、当業者に既知の方法によって分割されうる。例えば、かかる分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体または他の誘導体の形成によって、（２）立体異性特異的試薬を用いる選択的反応によって、例えば、酵素的酸化または還元によって、または（３）キラル環境における、例えば、結合したキラルリガンドを有するか、またはキラル試薬の存在下でのシリカなどのキラル支持体上でのガス−液体または液体クロマトグラフィーによって実施されうる。当業者に明らかなように、上記の分離法の１つによって所望の立体異性体が別の化学物質に変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要である。別法では、特異的立体異性体は、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によって、または不斉トランスフォーメーションによって１のエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することによって、合成されうる。
【００３３】
式Ｉの化合物は、また、二重結合または他の幾何不斉中心を含有していてもよい。式Ｉまたは本明細書中に説明されるいずれかの化学構造に存在する幾何不斉中心の立体化学が特定されていない場合、該構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびその全ての混合物を包含することが意図される。
【００３４】
当業者には、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩が調製されうることが明らかであろう。実際、本発明のある特定の具体例において、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩は、分子により大きな安定性および溶解性を付与し、それにより、投与形への処方を容易にするので、かかる塩は各遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合がある。したがって、本発明は、さらに、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩の使用に向けられる。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される塩」なる語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ、最小限の望ましくない毒物学的効果を示す塩をいう。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にその場で（in situ）、または別に、遊離酸もしくは遊離塩基形態で精製された化合物を各々、適当な塩基もしくは酸と反応させることによって、調製されうる。
【００３６】
ある特定の具体例において、式Ｉの化合物は、酸性官能基を含有しうる。適当な医薬上許容される塩は、かかる酸性官能基の塩を包含する。代表的な塩は、医薬上許容される金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛塩；医薬上許容される金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の炭酸塩および重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびメチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミンなどのヒドロキシアルキルアミンを包含する医薬上許容される有機第一、第二および第三アミンを包含する。
【００３７】
ある特定の具体例において、式Ｉの化合物は、塩基性官能基を含有していてもよく、したがって、適当な酸での処理によって、医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。適当な酸は、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸を包含する。代表的な医薬上許容される酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩（pamoate）、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストラート（estolate）、メタンスルホン酸塩（メシラート）、エタンスルホン酸塩（エシラート）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩を包含する。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、「本発明の化合物」なる語は、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩の両方を意味する。「本発明の化合物」なる語は、また、本明細書中で明らかであり、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩の両方をいう。
【００３９】
本発明の化合物は、固体または液体形態で存在していてもよい。固体状態において、本発明の化合物は、結晶または非結晶形態で存在していてもよく、またはその混合物として存在していてもよい。結晶形態の本発明の化合物の場合、当業者には、結晶化の間に、溶媒分子が結晶格子中に組み込まれた医薬上許容される溶媒和物が形成されうることが明らかであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでいてもよく、またはそれらは、結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでいてもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は、典型的には、「水和物」という。水和物は、化学量論量の水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を包含する。本発明は、かかる全ての溶媒和物を包含する。
【００４０】
当業者には、さらに、種々の溶媒和物を包含する結晶形態で存在する本発明のある特定の化合物が、多形（すなわち、異なる結晶構造において出現しうる能力）を示しうることが明らかであろう。これらの異なる結晶形態は、典型的には、「多形体」という。本発明は、かかる多形体の全てを包含する。多形体は、同じ化学組成を有しているが、結晶固体状態のパッキング、幾何学的配置および他の記述的性質が異なる。したがって、多形体は、異なる物理的性質、例えば、形状、密度、硬度、変形性、安定性および溶解性を有しうる。典型的には、多形体は、同定に使用されうる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンにおいて異なる値を示す。当業者には、異なる多形体が例えば、化合物製造に使用される反応条件または試薬を変化または調整することによって製造されうることが明らかであろう。例えば、温度、圧力または溶媒を変えると、多形体を生じうる。さらに、ある特定の条件下で、１の多形体を自発的に別の多形体に変換させてもよい。
【００４１】
代表的な具体例
上記のとおり、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＹＲ２である。別の具体例において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＹＲ２である。また別の具体例において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。また別の具体例において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である、また別の具体例において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２である。また別の具体例において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＯＹＲ２である。
【００４２】
上記のとおり、Ｒ２は、上記のとおり置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。１の具体例において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＹＲ２であって、Ｒ２は、上記のとおり置換されていてもよいアリールである。別の具体例において、Ｒ２は、上記のとおり置換されていてもよいフェニルである。また別の具体例において、Ｒ２は、上記のとおり置換されていてもよいナフチルである。
【００４３】
上記のとおり、Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、または−（ＣＨ２）ｌ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−である。１の具体例において、Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたは−（ＣＨ２）ｌ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−である。別の具体例において、Ｙはメチレンである。
【００４４】
化合物調製
式Ｉの化合物は、通常の有機合成を用いて調製される。適当な合成経路を、下記の一般的な反応スキームにおいて下記に説明する。
【００４５】
当業者には、本明細書中に記載される置換基が本明細書中に記載される合成法に適合しない場合、該置換基を反応条件に対して安定な適当な保護基で保護してもよいことが明らかであろう。該保護基は、所望の中間体または目標化合物を得るために、一連の反応における適当な時点で除去すればよい。適当な保護基ならびにかかる適当な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は、当業者によく知られている。例えば、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第三版），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）において見出すことができる。ある例において、置換基は、使用される反応条件下で反応性であるように特異的に選択されうる。これらの状況下において、反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるか、または目標化合物における所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００４６】
スキーム１
【化３】
【００４７】
市販のビス−Ｂｏｃ−ヒドラジンを水素化ナトリウムの存在下、１，３−ジブロモプロパンと縮合して、ビス−Ｂｏｃ−ピラゾリジンを形成する。同様の方法で、１，４−ジブロモブタンおよび１，５−ジブロモペンタンから各々、対応するヘキサヒドロピリダジンおよびヘキサヒドロアゼピンを調製する。ＨＣｌ／ジオキサンを用いてＢｏｃ基を除去し、臭化シアンを用いてシアノ基を導入する。該中間体シアノピラゾリジンを単離することなくその場で誘導体化する。市販のクロロギ酸塩で処理することによって、カルバミン酸塩を調製する。市販されていないクロロギ酸塩は、市販のアルコールをホスゲンで処理することによって調製され、精製することなく直接使用する。市販の酸からジイソプロピルカルボジイミドを用いて、または市販の酸クロリドから、アミドを調製する。最終生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００４８】
生物学的アッセイ
式Ｉの化合物は、カテプシンＣ阻害剤であり、それは、カテプシンＣによって活性化されるセリンプロテアーゼ、例えば、ＮＥの活性を間接的に阻害する。したがって、式Ｉの化合物は、ＣＯＰＤ、およびカテプシンＣおよび／またはかかるセリンプロテアーゼが関与する他の疾患の治療に有用である。式Ｉの化合物の生物学的活性は、カテプシンＣ阻害剤としての候補化合物の活性を決定するのに適当なアッセイか、またはある特定のセリンプロテアーゼのカテプシンＣ媒介性活性化を防止することのできる候補化合物の能力を決定するのに適当なアッセイ、ならびに適当な組織およびイン・ビボモデルを用いて決定できる。
【００４９】
実施例７、９−２１および２４−５０は、カテプシンＣ阻害剤としての活性を試験された。全ての供試化合物は、カテプシンＣ阻害剤であることが分かった。
【００５０】
Ａ．好中球単離：
試薬：
Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０７７（Ｓｉｇｍａ Ｈ−８８８９）
ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を含有しないダルベッコのリン酸緩衝化セーライン（ＤＰＢＳ）
６％デキストランＴ５００（Ｐｈａｒｍａｃｉａ １７−０３２０−０２または１７−０３２０−０１）：
６０ｇをＣａ＋＋およびＺｇ＋＋を含有しない１リットルのＤＰＢＳ中に溶解し、５０ｍｌ管に等分し、−２０℃で保管する。ろ過しない。
【００５１】
方法：
［室温での血液および試薬］
・ピペットで２０ｍｌのＨｉｓｔｏｐａｑｕｅを各５０ｍｌ管に入れる。
・２５−３０ｍｌの血液をＨｉｓｔｏｐａｑｕｅの上に穏やかに層状になるように置く。
・１６００ｒｐｍ（４００ｇ）で３０分間スピンする（ブレーキをかけない）。
・上の２層を吸引し、廃棄する。
・Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含有しないＤＰＢＳを加えて、最終容量３５ｍｌにする。
・１２ｍｌの６％デキストランを加える。
・逆さまにして混合し、４５分間、静置して沈殿させる。
・最上層を吸引および廃棄し、注意深くピペットで上澄液を取って別の５０ｍｌ管に移し、Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含有しないＤＰＢＳを加えて５０ｍｌにする（赤血球細胞の吸引を避ける）
・１０００ｒｐｍで遠心分離する（ブレーキをかける）。
・ペレット以外の上澄液を捨てる（または吸引して残留上澄みだけを残す）
・管の底を軽くたたいてペレットを残留上澄みと混合する。
・２０ｍｌのＨ２Ｏを細胞に加え、混合し、４０秒間静置する。
・Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含有しない１０Ｘ ＤＰＢＳ２ｍｌを加える。
・管に、Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含有しない１Ｘ ＤＰＢＳを満たし、１０分間静置する。全ての赤血球細胞がこの時点で溶解するはずである。
・１０００ｒｐｍで５分間スピンする（ブレーキをかける）。
・上澄液を吸引または捨て、軽くたたいて残留上澄み中に細胞を再懸濁する。
・所望の濃度で、所望の培地（発明者らは、フェノールレッドを含有せず、０．１％ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ−１６４０を用いた）中に細懸濁する。
【００５２】
Ｂ．ヒト好中球エラスターゼ遊離アッセイ：
試薬：
インキュベーション培地：フェノールレッドを含有しないＲＰＭＩ−１６４０中における０．１％ＢＳＡ
ＢＳＡ：Ｓｉｇｍａ Ａ−６００３
ＰＭＡ（ホルボール１２−ミリステートアセテート）：Ｓｉｇｍａ Ｐ−１５８５
・ＤＭＳＯ中における１．６ｍＭのストック溶液を調製し、等分し、−２０℃で保管する。
・最終濃度２０ｎＭで使用する（これは、最大活性化応答より小さい応答をもたらすであろう）。
基質：Ｎ−メトキシ スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド Ｓｉｇｍａ Ｍ−４７６５
ＮＥアッセイ試薬：２ｍＭ基質，０．１ＭトリスＨＣｌ（ｐＨ８），０．５Ｍ ＮａＣｌ
ＮＥアッセイ試薬を２Ｘ最終濃度で調製する：１つの９６ウェルプレートにつき、２８．３ｍｇの基質を２００μｌ ＤＭＳＯ中に溶解し、３．４ｍｌのＨ２Ｏを加え、基質が溶液中で黒色になるまで混合し、２．４ｍｌの１ＭトリスＨＣｌ，ｐＨ８を加え、６．０ｍｌの２Ｍ ＮａＣｌを加える。
【００５３】
方法：
・ヒト好中球をプロトコルにしたがって単離する。最終的な細胞ペレットを２ｘ１０６細胞／ｍｌでインキュベーション培地（フェノールレッドを含有しないＲＰＭＩ−１６４０中０．１％ＢＳＡ）中に再懸濁する。
注意：応答に依存して、細胞濃度を増やすことができる（０．２ｘ１０６細胞〜４ｘ１０６細胞／ウェル）。
【００５４】
インキュベーション：
［ＰＭＡおよび薬物をインキュベーション培地中、所望濃度の４倍で調製する］
・５０μｌの８０ｎＭ ＰＭＡ（最終濃度＝２０ｎＭ）を９６ウェル（丸底）プレートの適当なウェルに加える。
ＰＭＡの添加において細胞が活性化することを明らかにするために、ＰＭＡを含まない対照を含む。
・５０μｌの薬物を適当なウェルに加える。薬物は、インキュベーション培地中で所望濃度の４倍で調製する。
混合する。
・１００μｌの好中球懸濁を加える。
・混合する（マイクロプレートシェーカー上で５分間、穏やかに振盪）。
・空気中５％ＣＯ２中で、３７℃で２時間インキュベートする。
・２０００−ＲＰＭで１０分間、ペレット化する。
・１００μｌアリコートの上清を透明平底９６ウェルプレートに移す。
【００５５】
ＮＥアッセイ：
透明平底９６ウェルプレート中、
・１００μｌの上清（上記参照）
・１００μｌの２Ｘ ＮＥアッセイ試薬
・マイクロプレートシェーカー上で５分間混合する。
色が現れている間、カバーをする。
・色を出現させる（通常、３０−６０分かかるが、必要ならば、より長時間かかってもよい。通常、一晩かける）。
・４０５ｎｍで吸光度を読む。
ヒト好中球エラスターゼを該アッセイの標準または参照として加えることができる。
ヒト唾液エラスターゼ［Ｅｌａｓｔｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ ／ Ｃａｔｏｌｏｇ ＃ＳＥ５６３］
Ｌｏｔ ＃１４９９４＝８７．５単位／０．１ｍｇ／バイアル
５０％グリセロールおよび５０％０．０２ＭｎａＯＡｃを含有する１７５μｌの溶液ｐＨ５．０中に溶解する（−２０℃で保管）。
陽性アッセイ標準のために、〜５０ｍ単位を加える。
標準曲線のために、２．５〜５０ｍ単位を加える。
また、Ｋｅｉｋｏ Ｆｕｊｉｅ， Ｙａｓｕｈｉｋｏ Ｓｈｉｎｇｕｈ， Ｎｏｒｉａｋｉ Ｉｎａｍｕｒａ， Ｒｉｔｓｕｋｏ Ｙａｓｕｍｉｔｓｕ， Ｍａｓａｎｏｒｉ Ｏｋａｍｏｔｏ， Ｍａｓａｋｕｎｉ Ｏｋｕｈａｒａ，「急性炎症における組織損傷における好中球エラスターゼの遊離およびその役割：エラスターゼ阻害剤ＦＲ１３４０４３の効果（Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｌａｓｔａｓｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｉｎｆｌａｍａｔｉｏｎ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｅｌａｓｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ＦＲ１３４０４３）」，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ３７４： １１７−１２５， １９９９、およびＫａｚｕｈｉｋｏ Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ， Ｓａｗａｋｏ Ｎａｋａｇａｗａ， Ｓｅｋｉｙａ Ｋｏｙａｍａ， Ｔｏｓｈｉｏ Ｋｏｂａｙａｓｈｉ， ａｎｄ Ｔａｔｓｕｊｉ Ｈｏｍｍａ，「ウサギにおけるロイコトリエンＬＴＢ４−誘導性肺損傷における好中球エラスターゼおよびスーパーオキシドの役割（Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｌａｓｔａｓｅ ａｎｄ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ａｎｉｏｎ ｉｎ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ ＬＴＢ４−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ）」，Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ７６（１）： ９１−９６， １９９４を参照のこと。
【００５６】
Ｃ．イン・ビトロアッセイにおける組み換えカテプシンＣ：
組み換えヒトカテプシンＣの活性は、蛍光性基質（Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）２−ローダミン１１０の開裂によって測定する。簡単に言うと、４０ｐＭカテプシンＣおよび０．０１ｍＭ（Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）２−ローダミン１１０を５０ｍＭ酢酸ナトリウム、３０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ ＣＨＡＰＳ、１ｍＭジチオトレイトール、１ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ５．５からなる緩衝液中、２５℃で１時間インキュベートする。１／１０容量の１０ｍＭ ２−アルドリチオール（Aldrithiol）の添加によって反応を止める。反応生成物は、励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５３５ｎｍで設定した蛍光リーダー上で測定する。
【００５７】
使用方法
本発明の化合物は、カテプシンＣ酵素を阻害し、根本的な病因が（少なくとも、部分的に）カテプシンＣの関与にある疾患、または根本的な病因が（部分的にでさえ）カテプシンＣの関与はないが、カテプシンＣ阻害がある程度の臨床的有益性を提供する疾患の治療において有用である。かかる疾患の例は、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、骨関節炎、喘息および多発性硬化症を包含する。したがって、別の態様において、本発明は、かかる疾患の治療法に向けられる。
【００５８】
本発明の治療法は、安全かつ有効量の本発明の化合物を治療の必要な患者に投与することを特徴とする。
本明細書中で使用する場合、疾患に関して、「治療」なる語は、（１）治療している疾患または治療している疾患の１以上の生物学的徴候の改善または予防、（２）（ａ）治療している疾患を導くか、またはその原因となる生物学的カスケードの１以上の時点、または（ｂ）治療している疾患の１以上の生物学的徴候の干渉、（３）治療している疾患に関連する１以上の症状または効果の軽減を意味する。
【００５９】
上記のように、疾患の「治療」は、疾患の予防を包含する。当業者には、「予防」なる語が絶対的な用語でないことが明らかであろう。医学において、「予防」は、疾患の可能性または重篤度あるいはその生物学的徴候を実質的に減少させるため、またはかかる疾患またはその生物学的徴候の発症を遅らせるための薬物の予防的投与をいう。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、本発明の化合物または他の医薬上活性な物質に関して、「安全かつ有効量」なる語は、健全な医学的判断の範囲内で、治療されるべき疾患においてプラスの修飾を有意に誘導するのに十分な化合物量であるが、深刻な副作用を（妥当な利益／危険比で）回避するほど十分に低い化合物量を意味する。本発明の化合物の安全かつ有効量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の強度、効力および半減期を考慮する）、選択される投与経路、治療されている疾患、治療されている疾患の重篤度、治療されている患者の年齢、大きさ、体重および物理的状態、治療されるべき患者の病歴、治療期間、併用療法の性質、所望の治療効果などの因子によって変化するが、当業者によってごく普通に決定できる。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、「患者」なる語は、ヒトまたは他の動物をいう。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与を包含するいずれかの投与経路によって投与すればよい。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与を包含する。非経口投与は、腸、経皮または吸入による以外の投与経路をいい、典型的には、注射または点滴による。非経口投与は、静脈内、筋内、および皮下注射または点滴を包含する。吸入は、患者の肺への投与をいい、口または鼻道を介して吸入される。局所投与は、皮膚への塗布ならびに眼内、耳、膣内、および鼻腔内投与を包含する。
【００６２】
本発明の化合物は、一度に、またはいくつかの投与量が所定の期間、種々の時間間隔で投与される投与方針にしたがって投与してもよい。例えば、投与量を１日に１、２、３または４回投与してもよい。投与量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してもよい。本発明の化合物のための適当な投与方針は、その化合物の薬物動力学的性質、例えば、吸収、分布および半減期に依存し、当業者によって決定されることができる。さらに、本発明の化合物のための適当な投与方針は、投与量およびかかる方針の期間を包含するが、当業者の知識および専門技術の範囲内で、治療している疾患、治療されている疾患の重篤度、治療されている患者の年齢および物理的状態、治療されるべき患者の病歴、併用療法の性質、選択された特定の投与経路、所望の治療効果などの因子に依存する。さらに、かかる当業者には、適当な投与方針が、該投与方針に対する個々の患者の応答に対して調整を必要としうること、または個々の患者が変化を必要とするのに応じて調整する必要がありうることが分かるであろう。
典型的な１日の投与量は、１０ｍｇ〜１０００ｍｇである。
【００６３】
さらに、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与されうる。本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」とは、患者への投与時に、最終的にイン・ビボで本発明の化合物を遊離する化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物を投与することにより、当業者は、（ａ）化合物のイン・ビボでの発現を修飾すること、（ｂ）化合物のイン・ビボでの作用期間を修飾すること、（ｃ）化合物のイン・ビボでの運搬または分布を修飾すること、（ｄ）化合物のイン・ビボでの溶解性を修飾すること、および（ｅ）副作用または化合物により遭遇する他の困難を克服することのうち１以上を実施することができる。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、イン・ビボで化学的または酵素的に開裂される化合物の修飾を包含する。かかる修飾は、ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩およびカルバミン酸塩の調製を包含するが、当業者によく知られている。
【００６４】
組成物
本発明の化合物は、必須ではないが、通常、患者へ投与する前に医薬組成物に処方される。したがって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に向けられる。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の本発明の化合物を抽出することができ、次いで、粉末、シロップおよび注射溶液のような形態で患者に与えることができるバルク形態において調製および包装してもよい。別法では、本発明の医薬組成物は、各物理的に別個の単位が安全かつ有効量の本発明の化合物を含有する単位投与形態において調製および包装してもよい。単位投与形態に調製する場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、典型的には、１の本発明の化合物を含有する。しかしながら、ある特定の具体例において、本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物を含有する。例えば、ある特定の具体例において、本発明の医薬組成物は、２個の本発明の化合物を含有する。さらに、本発明の医薬組成物は、１以上の付加的に医薬上活性な化合物を含んでいてもよい。逆に言えば、本発明の医薬組成物は、典型的には、１以上の医薬上許容される賦形剤を含有する。しかしながら、ある特定の具体例において、本発明の医薬組成物は、１の医薬上許容される賦形剤を含有する。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される賦形剤」なる語は、医薬組成物に形態またはコンシステンシーを与えることに関与する医薬上許容される物質、組成またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者への投与時に本発明の化合物の効力を実質的に減少させる相互作用および医薬上許容されない医薬組成物をもたらす相互作用を回避するように、混合した時に医薬組成物の他の材料と適合性でなければならない。さらに、各賦形剤は、もちろん、医薬上許容されるようにするほど十分に高い純度のものでなければならない。
【００６８】
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路によって患者に投与されるのに適合した投与形態に処方される。例えば、投与形態は、（１）経口投与に適応したもの、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、トローチ、粉末、シロップ、エリキシル、懸濁液、溶液、エマルジョン、サシェ、およびカシェ、（２）非経口投与に適応したもの、例えば、滅菌溶液、懸濁液、および復元するための粉末、（３）経皮投与に適応したもの、例えば、経皮パッチ、（４）直腸投与に適応したもの、例えば、座剤、（５）吸入に適応したもの、例えば、エーロゾルおよび溶液、および（６）局所投与に適応したもの、例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、泡沫およびゲルを包含する。
【００６９】
適当な医薬上許容される賦形剤は、選択された特定の投与形態に依存して変化する。さらに、適当な医薬上許容される賦形剤は、それらが組成物において提供しうる特定の機能に関して選択されうる。例えば、ある特定の医薬上許容される賦形剤は、一様な投与形態の製造を容易にするための能力に関して選択されうる。ある特定の医薬上許容される賦形剤は、安定な投与形態の製造を容易にするための能力に関して選択されうる。ある特定の医薬上許容される賦形剤は、いったん患者に投与された本発明の化合物を１の器官または体の一部から別の器官または体の別の部分に運搬または輸送することを容易にする能力に関して選択されうる。ある特定の医薬上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを増幅させる能力に関して選択されうる。
【００７０】
適当な医薬上許容される賦形剤は、下記の種類の賦形剤を包含する：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、フレーバー剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、アンチケーキング剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存料、安定化剤、界面活性剤および緩衝化剤。ある特定の医薬上許容される賦形剤が１以上の機能を提供することがあり、また、どれだけ多くの賦形剤が処方中に存在するか、およびどのような他の成分が処方中に存在するかにもよるが、別の機能を提供しうることは、当業者に明らかであろう。
【００７１】
当業者は、本発明において使用するのに適当な量で適当な医薬上許容される賦形剤を選択することができる知識および技術を有する。さらに、医薬上許容される賦形剤を記載し、適当な医薬上許容される賦形剤の選択に有用な当業者に入手可能ないくつかの供給源がある。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ （Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、およびＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ （ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）がある。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、当業者に既知の技術および方法を用いて調製される。当該分野で一般に使用される方法のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載される。
【００７３】
１の態様において、本発明は、安全かつ有効量の本発明の化合物および希釈剤または増量剤を含む錠剤またはカプセルなどの固形経口投与形態に向けられる。適当な希釈剤および増量剤は、ラクトース、シュークロ−ス、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、および第２リン酸カルシウムを包含する。経口固形投与形態は、さらに、結合剤を含んでいてもよい。適当な結合剤は、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントゴム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）を包含する。経口投与形態は、さらに、崩壊剤を含んでいてもよい。適当な崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースを包含する。経口固形投与形態は、さらに、滑沢剤を含んでいてもよい。適当な滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクを包含する。
【００７４】
別の態様において、本発明は、吸入によって患者に投与するのに適応させた投与形態に向けられる。例えば、本発明の化合物を乾燥粉末、エーロゾル、懸濁液または溶液として肺に吸入させてもよい。
【００７５】
吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は、典型的には、微粉化粉末としての本発明の化合物を微粉化粉末としての１以上の医薬上許容される賦形剤と共に含む。特に乾燥粉末における使用に適した医薬上許容される賦形剤は、当業者に知られており、ラクトース、デンプン、マンニトール、ならびに単糖類、二糖類および多糖類を包含する。
【００７６】
乾燥粉末は、複数（非定量）の医薬を乾燥粉末形態で貯蔵するのに適当なリザーバーを有するリザーバー付き乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）を介して患者に投与してもよい。ＲＤＰＩは、典型的には、各医薬投与量をリザーバーからデリバリー位置に計り取る手段を含む。例えば、定量手段は、定量カップを含んでいてもよく、それはカップがリザーバー由来の医薬で満たされうる最初の位置から、定量された医薬投与量を患者に吸入可能にする第２位置へ移動可能である。
【００７７】
別法では、乾燥粉末は、カプセル（例えば、ゼラチンまたはプラスチック）、カートリッジ、または複数回投与量の乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）で使用するためのブリスターパック中において提供されてもよい。ＭＤＰＩは、複数の所定の投与量（またはその一部）の医薬を含有する（または運搬する）複数回投与パック内に医薬が含まれている吸入器である。乾燥粉末がブリスターパックとして提供される場合、それは、乾燥粉末形態の医薬を封入するための複数のブリスターからなる。ブリスターは、典型的には、医薬の放出を容易にするように規則的に配置される。例えば、ブリスターは、円形ブリスターパック上に概ね環状に配置されていてもよく、またはブリスターは、例えば、ストリップまたはテープからなる形態において細長くてもよい。各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、例えば、２０μｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物を含有しうる。
【００７８】
エーロゾルは、本発明の化合物を液化プロペラント中に懸濁または溶解することによって形成されうる。適当なプロペラントは、ハロカーボン、炭化水素および他の液化ガスを包含する。代表的なプロペラントは、トリクロロフルオロメタン（プロペンラント１１）、ジクロロフルオロメタン（プロペラント１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（プロペラント１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンを包含する。本発明の化合物を含むエーロゾルは、典型的には、定量吸入器（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。かかる装置は、当業者に知られている。
【００７９】
エーロゾルは、典型的にＭＤＩと共に使用される付加的な医薬上許容される賦形剤、例えば、界面活性剤、滑沢剤、共溶媒、および処方の物理的安定性を改善するため、バルブ性能を改善するため、溶解性を改善するため、または味を改善するための他の賦形剤を含有していてもよい。
【００８０】
本発明の化合物を含む懸濁液および溶液は、また、噴霧器を介して患者に投与されうる。噴霧化のために使用される溶媒または懸濁剤は、いずれかの医薬上許容される液体、例えば、水、水性セーライン、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはその混合物であってもよい。セーライン溶液は、投与後に薬理学的活性をほとんど示さないか、または全く示さない塩を利用する。この目的で、有機塩、例えば、アルカリ金属またはアンモニウムハロゲン塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは有機塩、例えば、カリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩または有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などのどれを用いてもよい。
【００８１】
他の医薬上許容される賦形剤を懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／またはリン酸、有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など、錯体化剤、例えば、ＥＤＴＡまたはクエン酸およびその塩、または抗酸化剤、例えば、ビタミンＥまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって安定化されうる。本発明の化合物を安定化するために、これらを単独または一緒に用いてもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびその塩などの保存料を加えてもよい。特に、懸濁液の物理的安定性を改善するために、界面活性剤を加えてもよい。これらは、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸２ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルを包含する。
【実施例】
【００８２】
下記の実施例は、本発明を説明するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を制限しようとするものではなく、むしろ、本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用するための手引きを当業者に提供しようとするものである。本発明の特定の具体例を記載するが、発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変更および修飾が可能であることは、当業者に明らかであろう。
【００８３】
調製例
実施例１
ピラゾリジン二塩酸塩（１）
水素化ナトリウム（１８．０８ｇ，６０％ｗ／ｗ，０．４５２ｍｏｌ）を２１５ｍＬの無水ＤＭＦ中に懸濁し、混合物をアルゴン下、室温で２．５時間攪拌した。次いで、懸濁液を冷水浴で冷却し、３６０ｍｌ ＤＭＦ中におけるビス−Ｂｏｃヒドラジン（５０．０ｇ，０．２１５ｍｏｌ）の溶液を５５分かけて滴下した。反応混合物をさらに１．５時間攪拌し、次いで、１，３−ジブロモプロパン（２１．９ｍＬ，０．２１５ｍｏｌ）の７０ｍＬ ＤＭＦ中溶液を滴下した。反応混合物を室温に戻し、２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷／水浴中で冷却し、２１５ｍＬの水を注意深く添加することによってクエンチした。反応混合物を２１５０ｍＬの水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（１ｘ７５０ｍＬ，２ｘ６５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、粗ビス−Ｂｏｃピラゾリジンを無色油として得た（８８．７９ｇ）。該油をヘキサン（８５ｍＬ）中における１０％ジエチルエーテル中に溶解し、ＢｉｏＴａｇｅ ７５Ｌシリカカラム上にアプライし、４Ｌのヘキサン中における１０％ジエチルエーテル、４Ｌのヘキサン中における２５％ジエチルエーテル、および７．１Ｌのヘキサン中における３０％ジエチルエーテルで連続的に溶出することによって精製した。適当なフラクションを合わせ、蒸発させて、精製したビス−Ｂｏｃピラゾリジンを得た（４７．０ｇ，８０．２％）。次いで、該保護した環状ヒドラジンを４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（８００ｍＬ）中に溶解した。フラスコに栓をし、氷浴中で冷却し、次いで、一晩かけて攪拌しながら室温に温めた。２４時間後、反応混合物をアルゴン下でろ過し、得られた固体を冷ジオキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。該固体を真空中、３５℃で３６時間乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（２４．１３ｇ，９６．４％）。ＥＳＭＳ ７２．８ （Ｍ＋Ｈ＋）
【００８４】
実施例２
ヘキサヒドロピリダジン二塩酸塩（２）
実施例１の手法を用い、１，４−ジブロモブタン（２５．７ｍＬ，０．２１５ｍｏｌ）を代わりに用いて、ビス−Ｂｏｃヘキサヒドロピリダジンを白色固体として得（６６．７５ｇ）、それは精製の必要がなかった。実施例１のようにＢｏｃ基の除去および後処理をして、標題化合物をわずかにピンク色の固体として得た（３２．５９ｇ，９５．３％）。ＥＳＭＳ８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８５】
実施例３
ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン二塩酸塩（３）
実施例１の手法を用い、１，５−ジブロモペンタン（２９．４ｍＬ，０．２１５ｍｏｌ）を代わりに用いて、粗ビス−Ｂｏｃ環状ヒドラジンを油として得た（８０．８１ｇ）。これを実施例１のように、８．３Ｌのヘキサン中における１０％ジエチルエーテル、次いで、４．０Ｌのヘキサン中における１５％ジエチルエーテル、次いで、６．３Ｌのヘキサン中における２０％ジエチルエーテルで溶出して精製した。適当なフラクションの蒸発により、精製されたビス−Ｂｏｃ環状ヒドラジン（５２．１２ｇ，８０．７％）を得た。実施例１のようにＢｏｃ基の除去および後処理をして、標題化合物をわずかにピンク色の固体として得た（２８．９３ｇ，９６．３％），ＥＳＭＳ １０１．０ （Ｍ＋Ｈ＋）
【００８６】
実施例４
１−シアノピラゾリジン（４）
５ｍｌのジクロロメタン中における１（１００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（７２１μＬ，４．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を均一溶液が得られるまで、室温で攪拌した。臭化シアン（８０．４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を後処理または精製することなく、直接用いた。
【００８７】
実施例５
１−シアノヘキサヒドロピリダジン（５）
実施例４にしたがい、ヘキサヒドロピリダジン二塩酸塩（１００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を代わりに用い、６５７μＬのジイソプロピルエチルアミン（３．７７ｍｍｏｌ）および１００．１ｍｇの臭化シアン（０．９４ｍｍｏｌ）を用いて調製された。反応混合物を後処理または精製することなく、直接用いた。
【００８８】
実施例６
１−シアノヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン（６）
実施例４にしたがい、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン二塩酸塩（１００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を代わりに用い、６０６μＬのジイソプロピルエチルアミン（３．４８μｍｏｌ）および１７４μＬのアセトニトリル中における５Ｍ臭化シアン（０．８７ｍｍｏｌ）を用いて調製された。反応混合物を後処理または精製することなく、直接用いた。
【００８９】
化合物例
実施例７
ベンジル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（７）
【化４】
４を、１（５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２９６μＬ，１．７ｍｍｏｌ）で出発し、次いで、臭化シアン（５４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を用いる実施例４の方法によって調製した。これに、クロロギ酸ベンジル（７３μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して７を得た（８．１ｍｇ，１０％）。ＥＳＭＳ ２３２．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９０】
実施例８
ベンジル２−シアノテトラヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（８）
【化５】
５を、２（５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２７０μＬ，１．５５ｍｍｏｌ）で出発し、次いで、９３μＬのアセトニトリル中における５Ｍ臭化シアン（０．４７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５にしたがって調製した。これに、クロロギ酸ベンジル（６６μＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して８を得た（７．７ｍｇ，１０％）。ＥＳＭＳ ２４６．６ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９１】
実施例９
ベンジル２−シアノテトラヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−カルボキシレート（９）
【化６】
６を、３（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２７０μＬ，１．５５ｍｍｏｌ）で出発し、次いで、８８μＬのアセトニトリル中における５Ｍ臭化シアン（０．４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６にしたがって調製した。これに、クロロギ酸ベンジル（６２μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して９を得た（１１．５ｍｇ，１５．２％）。ＥＳＭＳ ２６０．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９２】
実施例１０
４’−メトキシフェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（１０）
【化７】
４を実施例４にしたがって調製した。これに、クロロギ酸４−メトキシフェニル（１０４．４ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１０を得た（３．４ｍｇ，２．０％）。ＥＳＭＳ ２４８．２ （Ｍ＋Ｈ＋）
【００９３】
実施例１１
２’−ニトロフェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（１１）
【化８】
４を実施例４にしたがって調製した。これに、クロロギ酸２−ニトロフェニル（１３９．１ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１１を得た（５．３ｍｇ，２．９％）。ＥＳＭＳ ２６３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９４】
実施例１２
４’−メチルフェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（１２）
【化９】
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸ｐ−トリル（１１７．７ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１２を得た（４．９ｍｇ，３．１％）。ＥＳＭＳ ２３２．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９５】
実施例１３
２’−メトキシフェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（１３）
【化１０】
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−メトキシフェニル（１０４．４ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１３を得た（７２．８ｍｇ，４２．６％）。ＥＳＭＳ ２４８．６ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９６】
実施例１４
２’−クロロフェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（１４）
【化１１】
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−クロロフェニル（１３１．８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１３を得た（５１．４ｍｇ，２９．６％）。ＥＳＭＳ ２５２．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９７】
実施例１５
２’−メトキシフェニル２−シアノヘキサヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（１５）
【化１２】
５を実施例５にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−メトキシフェニル（１１７．６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１５を得た（３．７ｍｇ，２．２％）。ＥＳＭＳ ２６２．２ （Ｍ＋Ｈ＋）
【００９８】
実施例１６
２’−クロロフェニル２−シアノヘキサヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（１６）
【化１３】
５を実施例５にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−クロロフェニル（１２０．３ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１６を得た（５．６ｍｇ，３．３％）。ＥＳＭＳ ２６６．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９９】
実施例１７
２’−ニトロフェニル２−シアノヘキサヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（１７）
【化１４】
５を実施例５にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−ニトロフェニル（１２７．０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１７を得た（５．５ｍｇ，３．２％）。ＥＳＭＳ ２７７．２ （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１００】
実施例１８
２’−クロロベンジル２−シアノヘキサヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（１８）
【化１５】
５を実施例５にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−クロロベンジル（１２９．２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１８を得た（１０．１ｍｇ，５．７％）。ＥＳＭＳ ２８０．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０１】
実施例１９
２’−ナフチル２−シアノヘキサヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（１９）
【化１６】
５を実施例５にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−ナフチル（１３０．２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１９を得た（７．４ｍｇ，４．２％）。ＥＳＭＳ ２８２．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０２】
実施例２０
１’−ナフチル２−シアノヘキサヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（２０）
【化１７】
５を実施例５にしたがって調製した。これにクロロギ酸１−ナフチル（１３０．２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２０を得た（６．９ｍｇ，３．９％）。ＥＳＭＳ ２８２．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０３】
実施例２１
４’−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル２−シアノヘキサヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（２１）
【化１８】
５を実施例５にしたがって調製した。これにクロロギ酸４−メトキシカルボニルフェニル（１３５．２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２１を得た（０．２ｍｇ，＞１％）。ＥＳＭＳ２９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０４】
実施例２２
２’−ニトロフェニル２−シアノヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−カルボキシレート（２２）
【化１９】
６を１７４μＬのアセトニトリル中における５Ｎ臭化シアン（０．８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−ニトロフェニル（１１６．９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２２を得た（７．４ｍｇ，４．４％）。ＥＳＭＳ ２９１．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０５】
実施例２３
２’−［（フェニルメチル）オキシ］エチル２−シアノヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−カルボキシレート（２３）
【化２０】
６を１７４μＬのアセトニトリル中における５Ｎ臭化シアン（０．８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−（ベンジルオキシ）エチル（１２４．４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２３を得た（３．７ｍｇ，２．１％）。ＥＳＭＳ ３０４．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０６】
実施例２４
フェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（２４）
【化２１】
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸フェニル（８６．６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２４を得た（７７．８ｍｇ，５１．９％）。ＥＳＭＳ ２１８．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０７】
実施例２５
１’−ナフチル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（２５）
【化２２】
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸１−ナフチル（１４２．５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２５を得た（７４．０ｍｇ，４０．１％）。ＥＳＭＳ ２６８．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０８】
実施例２６
２’−ナフチル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（２６）
【化２３】
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−ナフチル（１４２．５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２６を得た（８６．１ｍｇ，４６．６％）。ＥＳＭＳ ２６８．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０９】
実施例２７
４’−クロロフェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（２７）
【化２４】
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４−クロロフェニル（１３１．８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２７を得た（５５．０ｍｇ，３１．６％）。ＥＳＭＳ ２５２．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１０】
実施例２８
４’−メチルフェニル２−シアノヘキサヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（２８）
【化２５】
５を実施例５にしたがって調製した。これにクロロギ酸ｐ−トリル（８７．７μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２８を得た（６６．７ｍｇ，４３．１％）。ＥＳＭＳ ２４６．６ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１１】
実施例２９
４’−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（２９）
【化２６】
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４−（メトキシカルボニル）フェニル（１４８．１ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２９を得た（８５．９ｍｇ，４５．２％）。ＥＳＭＳ ２７６．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１２】
実施例３０
４’−（４−アセチルピペラジノ）フェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３０）
【化２７】
クロロギ酸４−（４−アセチルピペラジノ）フェニルを、１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（１５２．０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４−（４−アセチルピペラジノ）フェニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３０を得た（６．４ｍｇ，２．７％）。ＥＳＭＳ ３４４．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１３】
実施例３１
２−ナフタレニルメチル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３１）
【化２８】
クロロギ酸２−ナフタレニルメチルを、２−ナフタレンメタノール（１１９．０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−ナフタレニルメチルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３１を得た（４７．９ｍｇ，２４．６％）。ＥＳＭＳ ２８２．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１４】
実施例３２
（３，４−ジクロロフェニル）メチル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３２）
【化２９】
クロロギ酸（３，４−ジクロロフェニル）メチルを、３，４−ジクロロベンジルアルコール（１２２．０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸３，４−（ジクロロフェニル）メチルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３２を得た（５７．９ｍｇ，２８．０％）。ＥＳＭＳ ３００．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１５】
実施例３３
１，３−ベンゾジオキソール−５−イル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３３）
【化３０】
クロロギ酸１，３−ベンゾジオキソール−５−イルを、セサモール（９４．５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸１，３−ベンゾジオキソール−５−イルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３３を得た（８６．３ｍｇ，４７．９％）。ＥＳＭＳ ２６２．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１６】
実施例３４
（６’−シアノ）−２−ナフタレニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３４）
【化３１】
クロロギ酸（６’−シアノ）−２−ナフタレニルを、６−シアノ−２−ナフトール（１１６．７ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸（６’−シアノ）−２−ナフタレニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３４を得た（５２．３ｍｇ，２５．９％）。ＥＳＭＳ ２９３．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１７】
実施例３５
４’−トリフルオロメチルフェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３５）
【化３２】
クロロギ酸４’−トリフルオロメチルフェニルを、４−トリフルオロメチルフェノール（１１１．９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４’−トリフルオロメチルフェニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３５を得た（４８．１ｍｇ，２４．４％）。ＥＳＭＳ ２８６．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１８】
実施例３６
４’−アセチルアミノフェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３６）
【化３３】
クロロギ酸４’−アセチルアミノフェニルを、４−アセチルアミドフェノール（１０４．３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４’−アセチルアミノフェニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３６を得た（９．９ｍｇ，５．２％）。ＥＳＭＳ ２７５．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１９】
実施例３７
２，３−ジクロロフェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３７）
【化３４】
クロロギ酸２，３−ジクロロフェニルを、２，３−ジクロロフェノール（１１２．５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４’−アセチルアミノフェニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３７を得た（９０．１ｍｇ，４５．６％）。ＥＳＭＳ ２８６．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２０】
実施例３８
４’−（１−イミダゾリル）フェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３８）
【化３５】
クロロギ酸４’−（１−イミダゾリル）フェニルを４’−（１−イミダゾリル）フェノール（１１０．５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４’−アセチルアミノフェニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。トルエン（４７３μｌ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンのさらなるアリコートを加え、反応混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３８を得た（１３．０ｍｇ，６．７％）。ＥＳＭＳ ２８４．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２１】
実施例３９
３’，４’−ジメチルフェニルメチル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３９）
【化３６】
クロロギ酸３’，４’−ジメチルフェニルメチルを、３，４−ジメチルベンジルアルコール（９４．０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４’−アセチルアミノフェニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３９を得た（５７．０ｍｇ，３１．９％）。ＥＳＭＳ ２６０．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２２】
実施例４０
６−キノリニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（４０）
【化３７】
クロロギ酸６−キノリニルを、６−ヒドロキシキノリン（１００．２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を２ｍＬジクロロメタン／１ｍＬ Ｎ−メチルピロリジン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４’−アセチルアミノフェニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンのさらなるアリコートを加え、反応混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４０を得た（３７．６ｍｇ，２０．３％）。ＥＳＭＳ ２６９．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２３】
実施例４１
７−イソキノリニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（４１）
【化３８】
クロロギ酸７−イソキノリニルを、７−ヒドロキシイソキノリン（１００．２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を２ｍＬジクロロメタン／１ｍＬ Ｎ−メチルピロリジン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４’−アセチルアミノフェニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンのさらなるアリコートを加え、反応混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４１を得た（４．２ｍｇ，２．３％）。ＥＳＭＳ ２６９．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２４】
実施例４２
５−キノリニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（４２）
【化３９】
クロロギ酸５−キノリニルを、５−ヒドロキシキノリン（１００．２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を２ｍＬジクロロメタン／１ｍＬ Ｎ−メチルピロリジン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸５−キノリニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンのさらなるアリコートを加え、反応混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４２を得た（１５．８ｍｇ，８．５％）。ＥＳＭＳ ２６９．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２５】
実施例４３
２−［４’−（メチルフェニル）アセチル］−１−ピラゾリジンカルボニトリル（４３）
【化４０】
４を２００ｍｇのピラゾリジン二塩酸塩（１．３８ｍｍｏｌ）および１．４ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（８．２７ｍｍｏｌ）を用い、次いで、４１４μＬのアセトニトリル中における５Ｍ臭化シアン（２．０７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４にしたがって調製した。これにｐ−トルエン酢酸（３１１．０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルカルボジイミド（３２４μＬ，２．０７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４３を得た（３１．４ｍｇ，９．９％）。ＥＳＭＳ ２３０．６ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２６】
実施例４４
２−［（２Ｅ）−３−（２−ナフタレニル）−２−プロペノイル］−１−ピラゾリジンカルボニトリル（４４）
【化４１】
４を実施例４にしたがって調製した。これに３−（２−ナフタレン）アクリル酸（１３６．８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルカルボジイミド（１２９．６μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４４を得た（５２．３ｍｇ，５２．２％）。ＥＳＭＳ ２７８．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２７】
実施例４５
２−（２−ナフタレニル）アセチル−１−ピラゾリジンカルボニトリル（４５）
【化４２】
４を実施例４にしたがって調製した。これに２−ナフタレン酢酸（１２８．５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルカルボジイミド（１２９．６μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４５を得た（１０７．８ｍｇ，５８．９％）。ＥＳＭＳ ２６６．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２８】
実施例４６
２−（１−ナフタレニル）アセチル−１−ピラゾリジンカルボニトリル（４６）
【化４３】
４を実施例４にしたがって調製した。これに１−ナフタレン酢酸（１２８．５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルカルボジイミド（１２９．６μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４６を得た（９４．５ｍｇ，５１．６％）。ＥＳＭＳ ２６６．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２９】
実施例４７
２−（３−フェニルプロパノイル）−１−ピラゾリジンカルボニトリル（４７）
【化４４】
４を実施例４にしたがって調製した。これにフェニルプロピオン酸（１０３．６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルカルボジイミド（１２９．６μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４７を得た（９４．５ｍｇ，５９．７％）。ＥＳＭＳ ２３０．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３０】
実施例４８
２−（４’−フルオロフェニルアセチル）−１−ピラゾリジンカルボニトリル（４８）
【化４５】
４を実施例４にしたがって調製した。これに塩化４−フルオロフェニルアセチル（９４．６μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４８を得た（９０．１ｍｇ，４５．６％）。ＥＳＭＳ ２３４．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３１】
実施例４９
２−（４’−メチルフェニル）カルボニル−１−ピラゾリジンカルボニトリル（４９）
【化４６】
４を実施例４にしたがって調製した。これに塩化ｐ−トルイル（９１．２μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４９を得た（５０．５ｍｇ，３４．０％）。ＥＳＭＳ ２１６．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３２】
実施例５０
２−（１−ナフタレニル）カルボニル−１−ピラゾリジンカルボニトリル（５０）
【化４７】
４を実施例４にしたがって調製した。これに塩化１−ナフトイル（１０３．９μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して５０を得た（８４．５ｍｇ，４８．７％）。ＥＳＭＳ ２５２．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の新規なカテプシンＣ阻害剤およびカテプシンＣ酵素によって媒介される疾患の治療におけるその使用に向けられる。
【背景技術】
【０００２】
カテプシンは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに包含される一連の酵素である。カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、ＶおよびＸについては、科学文献において記載されている。カテプシンＣもまた、ジペプチジルペプチダーゼＩまたは「ＤＰＰＩ」として、文献において知られている。
【０００３】
近年に発表された研究のいくつかは、ある種の炎症過程においてカテプシンＣが果たす役割を記載し始めた。例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６および非特許文献７を参照のこと。これらの研究から、カテプシンＣは、炎症部位へ補充された炎症細胞から放出されるある種のセリンプロテアーゼと同時発現し、これらのプロテアーゼの生理学的活性化剤として作用するようである。いったん活性化されると、これらのプロテアーゼは種々の細胞外マトリックス成分を分解することができ、それにより、組織損傷および慢性炎症を導くことができる。
【０００４】
例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、カテプシンＣが役割を果たしているように思われる慢性炎症性疾患である。米国胸部学会（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ）は、ＣＯＰＤを「慢性気管支炎または気腫による気道閉塞の存在によって特徴付けられる疾患（気道閉塞は、一般に進行性であり、気道過反応性を伴っていてもよく、部分的に可逆性であってもよい）」として定義付けている（非特許文献８）。慢性気管支炎は、一般に、慢性的な痰を伴う咳を特徴とし、一方、気腫は、一般に、終末細気管支より遠位の空隙の永続的な拡大および気道壁破壊によって特徴付けられる。慢性気管支炎および気腫は、通常、ＣＯＰＤ患者において一緒に発現する。
【０００５】
喫煙は、ＣＯＰＤ発症の重要な危険因子である。タバコの煙ならびに他の有害粒子およびガスに曝されると、肺の慢性的な炎症が生じうる。このように曝されることに応答して、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、マクロファージおよび好中球などの炎症細胞が該領域に補充される。これらの補充された炎症細胞がプロテアーゼを放出し、それが気道壁を分解することによって、その疾患の病因において重要な役割を果たすと考えられる。該過程に関与すると考えられるプロテアーゼには、セリンプロテアーゼ好中球エラスターゼ（ＮＥ）、キマーゼ（ＣＹ）、カテプシンＧ、プロテイナーゼ３およびグランザイム（ｇｒａｎｚｙｍｅｓ）ＡおよびＢがある。カテプシンＣは、これらの酵素を活性化するのに関与するようである。
【０００６】
関節リウマチ（ＲＡ）は、カテプシンＣが役割を果たしているように思われるもう一つ別の慢性炎症性疾患である。好中球が関節炎症部位に補充され、カテプシンＧ、ＮＥおよびプロテイナーゼ３を放出し、それらがＲＡに付随する軟骨破壊の原因であると考えられる。カテプシンＣは、これらの酵素を活性化するのに関与するようである。
【０００７】
カテプシンＣが役割を果たしうる他の疾患には、骨関節炎、喘息および多発性硬化症がある。例えば、非特許文献９、非特許文献１０を参照のこと。
【０００８】
【非特許文献１】Ａｄｋｉｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １０９：３６３−３７１ （２００２）
【非特許文献２】Ｔｒａｎら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ４０３：１６０−１７０ （２００２）
【非特許文献３】Ｔｈｉｅｌｅら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５８： ５２００−５２１０ （１９９７）
【非特許文献４】Ｂｉｄｅｒｅら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７７： ３２３３９−３２３４７ （２００２）
【非特許文献５】Ｍａｂｅｅら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６０： ５８８０−５８８５
【非特許文献６】ＭｃＧｕｉｒｅら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２６８： ２４５８−２４６７
【非特許文献７】Ｐａｒｉｓら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３６９： ３２６−３３０ （１９９５）
【非特許文献８】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １５２： Ｓ７７−Ｓ１２０ （１９９５）
【非特許文献９】Ｍａｔｓｕｉ Ｋ． Ｙｕｙａｍａ Ｎ． Ａｋａｉｗａ Ｍ． Ｙｏｓｈｉｄａ ＮＬ． Ｍａｅｄａ Ｍ． Ｓｕｇｉｔａ Ｙ． Ｉｚｕｈａｒａ Ｋ．，「カテプシンＣ／ジペプチジルペプチダーゼＩの選択的スプライス変種の同定（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｖａｒｉａｎｔ ｏｆ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｃ／ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ−ｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ｉ）」， Ｇｅｎｅ． ２９３（１−２）：１−７， ２００２ Ｊｕｎ ２６
【非特許文献１０】Ｗｏｌｔｅｒｓ ＰＪ． Ｌａｉｇ−Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｍ． Ｃａｕｇｈｅｙ ＧＨ．，「ジペプチジルペプチダーゼＩは、マトリックス関連タンパクを切断し、主に、正常なイヌ気道におけるマスト細胞によって発現される（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ｉ ｃｌｅａｖｅｓ ｍａｔｒｉｘ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｍａｉｎｌｙ ｂｙ ｍａｓｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｄｏｇ ａｉｒｗａｙｓ）」， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃｅｌｌ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ． ２２（２）：１８３−９０， ２０００
【非特許文献１１】Ｏｈｂａｙａｓｈｉ，「ＣＯＰＤ治療としての好中球エラスターゼ阻害剤（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｌａｓｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ＣＯＰＤ）」， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ １１（７）： ９６５−９８０ （２００２）
【非特許文献１２】Ｓｈａｐｉｒｏ，「好中球エラスターゼ：経路クリーナー、病原体キラー、または単なる病理か？（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ｅｌａｓｔａｓｅ： Ｐａｔｈ Ｃｌｅａｒｅｒ， Ｐａｔｈｏｇｅｎ Ｋｉｌｌｅｒ， ｏｒ Ｊｕｓｔ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ？）」， Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２６： ２６６−２６８ （２００２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
これらの疾患を治療するための一のアプローチは、炎症過程に関与するセリンプロテアーゼの活性、特に、ＮＥ活性を阻害することである。例えば、非特許文献１１および非特許文献１２を参照のこと。カテプシンＣがある種のセリンプロテアーゼ、特に、ＮＥの活性化において役割を果たすことに照らして、その活性を阻害し、それにより、セリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物を同定することが望ましい。かくして、カテプシンＣを阻害し、カテプシンＣによって媒介される種々の疾患の治療において使用することのできる化合物を同定する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、新規なカテプシンＣ阻害剤およびカテプシンＣ酵素によって媒介される疾患の治療におけるその使用に向けられる。詳細には、本発明は、式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｘおよびｎは、下記の通りである］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩に向けられる。
【００１１】
本発明の化合物は、カテプシンＣ阻害剤であり、カテプシンＣ酵素によって媒介される疾患、例えば、ＣＯＰＤの治療において使用することができる。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を含む医薬組成物に向けられる。本発明は、またさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を用いるカテプシンＣを阻害する方法およびカテプシンＣに関連する疾患の治療の方法に向けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明を記載するにあたり、化学元素は、元素周期表にしたがって同定される。本明細書中で使用される略語および記号は、化学および生物学分野の当業者によって一般的に使用されているような略語および記号にしたがう。
【００１３】
用語および適宜
「アルキル」なる語は、特定数のメンバー原子を有する一価の飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、１〜８個のメンバー原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキル基は、１、２または３個の分枝を有する。アルキルは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）、およびヘキシルを包含する。
【００１４】
「アルキレン」なる語は、特定数のメンバー原子を有する二価の飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキレンは、１〜４個のメンバー原子を有するアルキレン基をいう。アルキレン基は、本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。アルキレン基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキレン基は、１、２または３個の分枝を有する。アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン（ｎ−プロピレンおよびイソプロピレン）およびブチレン（ｎ−ブチレン、イソブチレンおよびｔ−ブチレン）を包含する。
【００１５】
「アルケニレン」なる語は、特定数のメンバー原子を有し、かつ、１個の炭素−炭素二重結合を鎖内に有する二価の不飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンは、２〜４個のメンバー原子を有するアルケニレン基をいう。アルケニレン基は、本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。アルケニレン基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルケニレン基は、１、２または３個の分枝を有する。アルケニレンは、エチレニレン、プロペニレンおよびブテニレンを包含する。
【００１６】
「アリール」なる語は、一価の芳香族炭化水素環をいう。アリール基は、単環系または二環系である。単環アリール環とは、フェニルをいう。二環アリール環とは、ナフチル、ビフェニル、およびフェニルが５、６または７個のメンバー原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルに縮合した環をいう。アリール基は、本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１７】
「シクロアルキル」なる語は、特定数のメンバー原子を有する一価の飽和または不飽和炭化水素環をいう。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、３〜６個のメンバー原子を有するシクロアルキル基をいう。シクロアルキル基は、芳香族ではない。シクロアルキル基は、単環系である。シクロアルキル基は、本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００１８】
「鏡像異性的に豊富」なる語は、鏡像異性体過剰率が０より大きい生成物をいう。例えば、「鏡像異性的に豊富」というのは、その鏡像異性体過剰率が５０％ｅｅより大きい、７５％ｅｅより大きい、および９０％ｅｅより大きい生成物をいう。
【００１９】
「鏡像異性体過剰率」または「ｅｅ」なる語は、１の鏡像異性体の他の鏡像異性体に対する過剰量をパーセンテージで表したものである。結果として、ラセミ混合物中には両方の鏡像異性体が等量存在するので、その鏡像異性体過剰率は０（０％ｅｅ）である。しかしながら、１の鏡像異性体が生成物の９５％を構成するほど豊富であるならば、その鏡像異性体過剰率は９０％ｅｅ（豊富な鏡像異性体の量９５％から他の鏡像異性体の量５％を引いた値）であろう。
【００２０】
「鏡像異性的に純粋」なる語は、その鏡像異性体過剰率が９９％ｅｅ以上である生成物をいう。
【００２１】
「半減期」なる語は、物質の量の半分がイン・ビトロまたはイン・ビボで別の化学的に別個の種に変換されるのに必要な時間をいう。
【００２２】
「ハロ」なる語は、ハロゲン基、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００２３】
「ハロアルキル」なる語は、１以上のハロ置換基で置換されたアルキル基をいう。ハロアルキルは、トリフルオロメチルを包含する。
【００２４】
「ヘテロアリール」なる語は、メンバー原子として１〜４個のヘテロ原子を環内に含有する一価の芳香環をいう。１以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロアリール基は、本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環系であるか、または縮合、スピロもしくは架橋二環系である。単環式ヘテロアリール環は、５〜７個のメンバー原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、７〜１１個のメンバー原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、フェニルおよび単環式ヘテロシクロアルキル環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成している環、および単環式ヘテロアリール環および単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成している環を包含する。ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニルおよびナフチリジニルを包含する。
【００２５】
「ヘテロ原子」なる語は、窒素、硫黄または酸素原子をいう。
【００２６】
「メンバー原子」なる語は、鎖または環を形成する原子をいう。１以上のメンバー原子が鎖または環内に存在する場合、各メンバー原子は、鎖または環内の隣接するメンバー原子と共有結合する。鎖または環上の置換基を形成している原子は、該鎖または環のメンバー原子ではない。
【００２７】
「置換されていてもよい」なる語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールなどの基が非置換であってもよく、または本明細書中で定義される１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基に関して「置換された」とは、基内のメンバー原子に結合している水素原子が置き換わっていることを示す。「置換された」なる語は、かかる置換が置換される原子および置換基の許容される原子価にしたがうこと、および該置換が安定な化合物（すなわち、転位、環化または脱離によるようなトランスフォーメーションを自発的に行わないもの）をもたらすという暗黙の条件を包含する。ある特定の具体例において、置換が許容される原子価にしたがうかぎり、１つの原子が１以上の置換基で置換されていてもよい。適当な置換基は、各置換または置換されていてもよい基について本明細書中で定義される。
【００２８】
「医薬上許容される」なる語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、妥当な利益／危険比に見合って、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに適当な化合物、物質、組成物および投与形態をいう。
【００２９】
化合物
本発明は、式Ｉ：
【化２】
［式中、
ｎは、１、２または３であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＹＲ２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、該アリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１以上に置換基によって置換されていてもよく、ここに、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から独立して選択される１以上に置換基によって置換されていてもよく；ここに、該ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から独立して選択される１以上に置換基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたは−（ＣＨ２）ｌ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−であり；
ｌは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｌ＋ｍは、１、２、３または４であり；
Ｒａは、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
但し、ｎが１であって、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１である場合、Ｒ１はｔ−ブチル以外の基である］
で示される化合物に向けられる。
【００３０】
式Ｉまたはその補足式において、いずれか１つの事象におけるいずれかの官能基または置換基の意味は、別記しない限り、いずれか他の事象におけるいずれか他の官能基または置換基の意味から独立している。
【００３１】
式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心ともいう）を含有していてもよく、したがって、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、または他の立体異性形態またはその混合物として存在していてもよい。キラル中心、例えば、キラルな炭素原子は、また、アルキル基などの置換基に存在していてもよい。式Ｉまたは本明細書中に説明されるいずれかの化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合、該構造は、いずれもの立体異性体およびその全ての混合物を包含することが意図される。かくして、１以上のキラル中心を含有する式Ｉの化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に豊富な混合物、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用されてもよい。
【００３２】
１以上の不斉中心を含有する式Ｉの化合物の個々の立体異性体は、当業者に既知の方法によって分割されうる。例えば、かかる分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体または他の誘導体の形成によって、（２）立体異性特異的試薬を用いる選択的反応によって、例えば、酵素的酸化または還元によって、または（３）キラル環境における、例えば、結合したキラルリガンドを有するか、またはキラル試薬の存在下でのシリカなどのキラル支持体上でのガス−液体または液体クロマトグラフィーによって実施されうる。当業者に明らかなように、上記の分離法の１つによって所望の立体異性体が別の化学物質に変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要である。別法では、特異的立体異性体は、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によって、または不斉トランスフォーメーションによって１のエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することによって、合成されうる。
【００３３】
式Ｉの化合物は、また、二重結合または他の幾何不斉中心を含有していてもよい。式Ｉまたは本明細書中に説明されるいずれかの化学構造に存在する幾何不斉中心の立体化学が特定されていない場合、該構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびその全ての混合物を包含することが意図される。
【００３４】
当業者には、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩が調製されうることが明らかであろう。実際、本発明のある特定の具体例において、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩は、分子により大きな安定性および溶解性を付与し、それにより、投与形への処方を容易にするので、かかる塩は各遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合がある。したがって、本発明は、さらに、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩の使用に向けられる。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される塩」なる語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ、最小限の望ましくない毒物学的効果を示す塩をいう。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にその場で（in situ）、または別に、遊離酸もしくは遊離塩基形態で精製された化合物を各々、適当な塩基もしくは酸と反応させることによって、調製されうる。
【００３６】
ある特定の具体例において、式Ｉの化合物は、酸性官能基を含有しうる。適当な医薬上許容される塩は、かかる酸性官能基の塩を包含する。代表的な塩は、医薬上許容される金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛塩；医薬上許容される金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の炭酸塩および重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびメチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミンなどのヒドロキシアルキルアミンを包含する医薬上許容される有機第一、第二および第三アミンを包含する。
【００３７】
ある特定の具体例において、式Ｉの化合物は、塩基性官能基を含有していてもよく、したがって、適当な酸での処理によって、医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。適当な酸は、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸を包含する。代表的な医薬上許容される酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩（pamoate）、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストラート（estolate）、メタンスルホン酸塩（メシラート）、エタンスルホン酸塩（エシラート）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩を包含する。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、「本発明の化合物」なる語は、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩の両方を意味する。「本発明の化合物」なる語は、また、本明細書中で明らかであり、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩の両方をいう。
【００３９】
本発明の化合物は、固体または液体形態で存在していてもよい。固体状態において、本発明の化合物は、結晶または非結晶形態で存在していてもよく、またはその混合物として存在していてもよい。結晶形態の本発明の化合物の場合、当業者には、結晶化の間に、溶媒分子が結晶格子中に組み込まれた医薬上許容される溶媒和物が形成されうることが明らかであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでいてもよく、またはそれらは、結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでいてもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は、典型的には、「水和物」という。水和物は、化学量論量の水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を包含する。本発明は、かかる全ての溶媒和物を包含する。
【００４０】
当業者には、さらに、種々の溶媒和物を包含する結晶形態で存在する本発明のある特定の化合物が、多形（すなわち、異なる結晶構造において出現しうる能力）を示しうることが明らかであろう。これらの異なる結晶形態は、典型的には、「多形体」という。本発明は、かかる多形体の全てを包含する。多形体は、同じ化学組成を有しているが、結晶固体状態のパッキング、幾何学的配置および他の記述的性質が異なる。したがって、多形体は、異なる物理的性質、例えば、形状、密度、硬度、変形性、安定性および溶解性を有しうる。典型的には、多形体は、同定に使用されうる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンにおいて異なる値を示す。当業者には、異なる多形体が例えば、化合物製造に使用される反応条件または試薬を変化または調整することによって製造されうることが明らかであろう。例えば、温度、圧力または溶媒を変えると、多形体を生じうる。さらに、ある特定の条件下で、１の多形体を自発的に別の多形体に変換させてもよい。
【００４１】
代表的な具体例
上記のとおり、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＹＲ２である。別の具体例において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＹＲ２である。また別の具体例において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。また別の具体例において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である、また別の具体例において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２である。また別の具体例において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＯＹＲ２である。
【００４２】
上記のとおり、Ｒ２は、上記のとおり置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。１の具体例において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＹＲ２であって、Ｒ２は、上記のとおり置換されていてもよいアリールである。別の具体例において、Ｒ２は、上記のとおり置換されていてもよいフェニルである。また別の具体例において、Ｒ２は、上記のとおり置換されていてもよいナフチルである。
【００４３】
上記のとおり、Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、または−（ＣＨ２）ｌ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−である。１の具体例において、Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたは−（ＣＨ２）ｌ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−である。別の具体例において、Ｙはメチレンである。
【００４４】
化合物調製
式Ｉの化合物は、通常の有機合成を用いて調製される。適当な合成経路を、下記の一般的な反応スキームにおいて下記に説明する。
【００４５】
当業者には、本明細書中に記載される置換基が本明細書中に記載される合成法に適合しない場合、該置換基を反応条件に対して安定な適当な保護基で保護してもよいことが明らかであろう。該保護基は、所望の中間体または目標化合物を得るために、一連の反応における適当な時点で除去すればよい。適当な保護基ならびにかかる適当な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は、当業者によく知られている。例えば、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第三版），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）において見出すことができる。ある例において、置換基は、使用される反応条件下で反応性であるように特異的に選択されうる。これらの状況下において、反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるか、または目標化合物における所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００４６】
スキーム１
【化３】
【００４７】
市販のビス−Ｂｏｃ−ヒドラジンを水素化ナトリウムの存在下、１，３−ジブロモプロパンと縮合して、ビス−Ｂｏｃ−ピラゾリジンを形成する。同様の方法で、１，４−ジブロモブタンおよび１，５−ジブロモペンタンから各々、対応するヘキサヒドロピリダジンおよびヘキサヒドロアゼピンを調製する。ＨＣｌ／ジオキサンを用いてＢｏｃ基を除去し、臭化シアンを用いてシアノ基を導入する。該中間体シアノピラゾリジンを単離することなくその場で誘導体化する。市販のクロロギ酸塩で処理することによって、カルバミン酸塩を調製する。市販されていないクロロギ酸塩は、市販のアルコールをホスゲンで処理することによって調製され、精製することなく直接使用する。市販の酸からジイソプロピルカルボジイミドを用いて、または市販の酸クロリドから、アミドを調製する。最終生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００４８】
生物学的アッセイ
式Ｉの化合物は、カテプシンＣ阻害剤であり、それは、カテプシンＣによって活性化されるセリンプロテアーゼ、例えば、ＮＥの活性を間接的に阻害する。したがって、式Ｉの化合物は、ＣＯＰＤ、およびカテプシンＣおよび／またはかかるセリンプロテアーゼが関与する他の疾患の治療に有用である。式Ｉの化合物の生物学的活性は、カテプシンＣ阻害剤としての候補化合物の活性を決定するのに適当なアッセイか、またはある特定のセリンプロテアーゼのカテプシンＣ媒介性活性化を防止することのできる候補化合物の能力を決定するのに適当なアッセイ、ならびに適当な組織およびイン・ビボモデルを用いて決定できる。
【００４９】
実施例７、９−２１および２４−５０は、カテプシンＣ阻害剤としての活性を試験された。全ての供試化合物は、カテプシンＣ阻害剤であることが分かった。
【００５０】
Ａ．好中球単離：
試薬：
Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０７７（Ｓｉｇｍａ Ｈ−８８８９）
ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を含有しないダルベッコのリン酸緩衝化セーライン（ＤＰＢＳ）
６％デキストランＴ５００（Ｐｈａｒｍａｃｉａ １７−０３２０−０２または１７−０３２０−０１）：
６０ｇをＣａ＋＋およびＺｇ＋＋を含有しない１リットルのＤＰＢＳ中に溶解し、５０ｍｌ管に等分し、−２０℃で保管する。ろ過しない。
【００５１】
方法：
［室温での血液および試薬］
・ピペットで２０ｍｌのＨｉｓｔｏｐａｑｕｅを各５０ｍｌ管に入れる。
・２５−３０ｍｌの血液をＨｉｓｔｏｐａｑｕｅの上に穏やかに層状になるように置く。
・１６００ｒｐｍ（４００ｇ）で３０分間スピンする（ブレーキをかけない）。
・上の２層を吸引し、廃棄する。
・Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含有しないＤＰＢＳを加えて、最終容量３５ｍｌにする。
・１２ｍｌの６％デキストランを加える。
・逆さまにして混合し、４５分間、静置して沈殿させる。
・最上層を吸引および廃棄し、注意深くピペットで上澄液を取って別の５０ｍｌ管に移し、Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含有しないＤＰＢＳを加えて５０ｍｌにする（赤血球細胞の吸引を避ける）
・１０００ｒｐｍで遠心分離する（ブレーキをかける）。
・ペレット以外の上澄液を捨てる（または吸引して残留上澄みだけを残す）
・管の底を軽くたたいてペレットを残留上澄みと混合する。
・２０ｍｌのＨ２Ｏを細胞に加え、混合し、４０秒間静置する。
・Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含有しない１０Ｘ ＤＰＢＳ２ｍｌを加える。
・管に、Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含有しない１Ｘ ＤＰＢＳを満たし、１０分間静置する。全ての赤血球細胞がこの時点で溶解するはずである。
・１０００ｒｐｍで５分間スピンする（ブレーキをかける）。
・上澄液を吸引または捨て、軽くたたいて残留上澄み中に細胞を再懸濁する。
・所望の濃度で、所望の培地（発明者らは、フェノールレッドを含有せず、０．１％ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ−１６４０を用いた）中に細懸濁する。
【００５２】
Ｂ．ヒト好中球エラスターゼ遊離アッセイ：
試薬：
インキュベーション培地：フェノールレッドを含有しないＲＰＭＩ−１６４０中における０．１％ＢＳＡ
ＢＳＡ：Ｓｉｇｍａ Ａ−６００３
ＰＭＡ（ホルボール１２−ミリステートアセテート）：Ｓｉｇｍａ Ｐ−１５８５
・ＤＭＳＯ中における１．６ｍＭのストック溶液を調製し、等分し、−２０℃で保管する。
・最終濃度２０ｎＭで使用する（これは、最大活性化応答より小さい応答をもたらすであろう）。
基質：Ｎ−メトキシ スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド Ｓｉｇｍａ Ｍ−４７６５
ＮＥアッセイ試薬：２ｍＭ基質，０．１ＭトリスＨＣｌ（ｐＨ８），０．５Ｍ ＮａＣｌ
ＮＥアッセイ試薬を２Ｘ最終濃度で調製する：１つの９６ウェルプレートにつき、２８．３ｍｇの基質を２００μｌ ＤＭＳＯ中に溶解し、３．４ｍｌのＨ２Ｏを加え、基質が溶液中で黒色になるまで混合し、２．４ｍｌの１ＭトリスＨＣｌ，ｐＨ８を加え、６．０ｍｌの２Ｍ ＮａＣｌを加える。
【００５３】
方法：
・ヒト好中球をプロトコルにしたがって単離する。最終的な細胞ペレットを２ｘ１０６細胞／ｍｌでインキュベーション培地（フェノールレッドを含有しないＲＰＭＩ−１６４０中０．１％ＢＳＡ）中に再懸濁する。
注意：応答に依存して、細胞濃度を増やすことができる（０．２ｘ１０６細胞〜４ｘ１０６細胞／ウェル）。
【００５４】
インキュベーション：
［ＰＭＡおよび薬物をインキュベーション培地中、所望濃度の４倍で調製する］
・５０μｌの８０ｎＭ ＰＭＡ（最終濃度＝２０ｎＭ）を９６ウェル（丸底）プレートの適当なウェルに加える。
ＰＭＡの添加において細胞が活性化することを明らかにするために、ＰＭＡを含まない対照を含む。
・５０μｌの薬物を適当なウェルに加える。薬物は、インキュベーション培地中で所望濃度の４倍で調製する。
混合する。
・１００μｌの好中球懸濁を加える。
・混合する（マイクロプレートシェーカー上で５分間、穏やかに振盪）。
・空気中５％ＣＯ２中で、３７℃で２時間インキュベートする。
・２０００−ＲＰＭで１０分間、ペレット化する。
・１００μｌアリコートの上清を透明平底９６ウェルプレートに移す。
【００５５】
ＮＥアッセイ：
透明平底９６ウェルプレート中、
・１００μｌの上清（上記参照）
・１００μｌの２Ｘ ＮＥアッセイ試薬
・マイクロプレートシェーカー上で５分間混合する。
色が現れている間、カバーをする。
・色を出現させる（通常、３０−６０分かかるが、必要ならば、より長時間かかってもよい。通常、一晩かける）。
・４０５ｎｍで吸光度を読む。
ヒト好中球エラスターゼを該アッセイの標準または参照として加えることができる。
ヒト唾液エラスターゼ［Ｅｌａｓｔｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ ／ Ｃａｔｏｌｏｇ ＃ＳＥ５６３］
Ｌｏｔ ＃１４９９４＝８７．５単位／０．１ｍｇ／バイアル
５０％グリセロールおよび５０％０．０２ＭｎａＯＡｃを含有する１７５μｌの溶液ｐＨ５．０中に溶解する（−２０℃で保管）。
陽性アッセイ標準のために、〜５０ｍ単位を加える。
標準曲線のために、２．５〜５０ｍ単位を加える。
また、Ｋｅｉｋｏ Ｆｕｊｉｅ， Ｙａｓｕｈｉｋｏ Ｓｈｉｎｇｕｈ， Ｎｏｒｉａｋｉ Ｉｎａｍｕｒａ， Ｒｉｔｓｕｋｏ Ｙａｓｕｍｉｔｓｕ， Ｍａｓａｎｏｒｉ Ｏｋａｍｏｔｏ， Ｍａｓａｋｕｎｉ Ｏｋｕｈａｒａ，「急性炎症における組織損傷における好中球エラスターゼの遊離およびその役割：エラスターゼ阻害剤ＦＲ１３４０４３の効果（Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｌａｓｔａｓｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｉｎｆｌａｍａｔｉｏｎ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｅｌａｓｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ＦＲ１３４０４３）」，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ３７４： １１７−１２５， １９９９、およびＫａｚｕｈｉｋｏ Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ， Ｓａｗａｋｏ Ｎａｋａｇａｗａ， Ｓｅｋｉｙａ Ｋｏｙａｍａ， Ｔｏｓｈｉｏ Ｋｏｂａｙａｓｈｉ， ａｎｄ Ｔａｔｓｕｊｉ Ｈｏｍｍａ，「ウサギにおけるロイコトリエンＬＴＢ４−誘導性肺損傷における好中球エラスターゼおよびスーパーオキシドの役割（Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｌａｓｔａｓｅ ａｎｄ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ａｎｉｏｎ ｉｎ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ ＬＴＢ４−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ）」，Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ７６（１）： ９１−９６， １９９４を参照のこと。
【００５６】
Ｃ．イン・ビトロアッセイにおける組み換えカテプシンＣ：
組み換えヒトカテプシンＣの活性は、蛍光性基質（Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）２−ローダミン１１０の開裂によって測定する。簡単に言うと、４０ｐＭカテプシンＣおよび０．０１ｍＭ（Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）２−ローダミン１１０を５０ｍＭ酢酸ナトリウム、３０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ ＣＨＡＰＳ、１ｍＭジチオトレイトール、１ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ５．５からなる緩衝液中、２５℃で１時間インキュベートする。１／１０容量の１０ｍＭ ２−アルドリチオール（Aldrithiol）の添加によって反応を止める。反応生成物は、励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５３５ｎｍで設定した蛍光リーダー上で測定する。
【００５７】
使用方法
本発明の化合物は、カテプシンＣ酵素を阻害し、根本的な病因が（少なくとも、部分的に）カテプシンＣの関与にある疾患、または根本的な病因が（部分的にでさえ）カテプシンＣの関与はないが、カテプシンＣ阻害がある程度の臨床的有益性を提供する疾患の治療において有用である。かかる疾患の例は、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、骨関節炎、喘息および多発性硬化症を包含する。したがって、別の態様において、本発明は、かかる疾患の治療法に向けられる。
【００５８】
本発明の治療法は、安全かつ有効量の本発明の化合物を治療の必要な患者に投与することを特徴とする。
本明細書中で使用する場合、疾患に関して、「治療」なる語は、（１）治療している疾患または治療している疾患の１以上の生物学的徴候の改善または予防、（２）（ａ）治療している疾患を導くか、またはその原因となる生物学的カスケードの１以上の時点、または（ｂ）治療している疾患の１以上の生物学的徴候の干渉、（３）治療している疾患に関連する１以上の症状または効果の軽減を意味する。
【００５９】
上記のように、疾患の「治療」は、疾患の予防を包含する。当業者には、「予防」なる語が絶対的な用語でないことが明らかであろう。医学において、「予防」は、疾患の可能性または重篤度あるいはその生物学的徴候を実質的に減少させるため、またはかかる疾患またはその生物学的徴候の発症を遅らせるための薬物の予防的投与をいう。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、本発明の化合物または他の医薬上活性な物質に関して、「安全かつ有効量」なる語は、健全な医学的判断の範囲内で、治療されるべき疾患においてプラスの修飾を有意に誘導するのに十分な化合物量であるが、深刻な副作用を（妥当な利益／危険比で）回避するほど十分に低い化合物量を意味する。本発明の化合物の安全かつ有効量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の強度、効力および半減期を考慮する）、選択される投与経路、治療されている疾患、治療されている疾患の重篤度、治療されている患者の年齢、大きさ、体重および物理的状態、治療されるべき患者の病歴、治療期間、併用療法の性質、所望の治療効果などの因子によって変化するが、当業者によってごく普通に決定できる。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、「患者」なる語は、ヒトまたは他の動物をいう。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与を包含するいずれかの投与経路によって投与すればよい。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与を包含する。非経口投与は、腸、経皮または吸入による以外の投与経路をいい、典型的には、注射または点滴による。非経口投与は、静脈内、筋内、および皮下注射または点滴を包含する。吸入は、患者の肺への投与をいい、口または鼻道を介して吸入される。局所投与は、皮膚への塗布ならびに眼内、耳、膣内、および鼻腔内投与を包含する。
【００６２】
本発明の化合物は、一度に、またはいくつかの投与量が所定の期間、種々の時間間隔で投与される投与方針にしたがって投与してもよい。例えば、投与量を１日に１、２、３または４回投与してもよい。投与量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してもよい。本発明の化合物のための適当な投与方針は、その化合物の薬物動力学的性質、例えば、吸収、分布および半減期に依存し、当業者によって決定されることができる。さらに、本発明の化合物のための適当な投与方針は、投与量およびかかる方針の期間を包含するが、当業者の知識および専門技術の範囲内で、治療している疾患、治療されている疾患の重篤度、治療されている患者の年齢および物理的状態、治療されるべき患者の病歴、併用療法の性質、選択された特定の投与経路、所望の治療効果などの因子に依存する。さらに、かかる当業者には、適当な投与方針が、該投与方針に対する個々の患者の応答に対して調整を必要としうること、または個々の患者が変化を必要とするのに応じて調整する必要がありうることが分かるであろう。
典型的な１日の投与量は、１０ｍｇ〜１０００ｍｇである。
【００６３】
さらに、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与されうる。本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」とは、患者への投与時に、最終的にイン・ビボで本発明の化合物を遊離する化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物を投与することにより、当業者は、（ａ）化合物のイン・ビボでの発現を修飾すること、（ｂ）化合物のイン・ビボでの作用期間を修飾すること、（ｃ）化合物のイン・ビボでの運搬または分布を修飾すること、（ｄ）化合物のイン・ビボでの溶解性を修飾すること、および（ｅ）副作用または化合物により遭遇する他の困難を克服することのうち１以上を実施することができる。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、イン・ビボで化学的または酵素的に開裂される化合物の修飾を包含する。かかる修飾は、ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩およびカルバミン酸塩の調製を包含するが、当業者によく知られている。
【００６４】
組成物
本発明の化合物は、必須ではないが、通常、患者へ投与する前に医薬組成物に処方される。したがって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に向けられる。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の本発明の化合物を抽出することができ、次いで、粉末、シロップおよび注射溶液のような形態で患者に与えることができるバルク形態において調製および包装してもよい。別法では、本発明の医薬組成物は、各物理的に別個の単位が安全かつ有効量の本発明の化合物を含有する単位投与形態において調製および包装してもよい。単位投与形態に調製する場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、典型的には、１の本発明の化合物を含有する。しかしながら、ある特定の具体例において、本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物を含有する。例えば、ある特定の具体例において、本発明の医薬組成物は、２個の本発明の化合物を含有する。さらに、本発明の医薬組成物は、１以上の付加的に医薬上活性な化合物を含んでいてもよい。逆に言えば、本発明の医薬組成物は、典型的には、１以上の医薬上許容される賦形剤を含有する。しかしながら、ある特定の具体例において、本発明の医薬組成物は、１の医薬上許容される賦形剤を含有する。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される賦形剤」なる語は、医薬組成物に形態またはコンシステンシーを与えることに関与する医薬上許容される物質、組成またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者への投与時に本発明の化合物の効力を実質的に減少させる相互作用および医薬上許容されない医薬組成物をもたらす相互作用を回避するように、混合した時に医薬組成物の他の材料と適合性でなければならない。さらに、各賦形剤は、もちろん、医薬上許容されるようにするほど十分に高い純度のものでなければならない。
【００６８】
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路によって患者に投与されるのに適合した投与形態に処方される。例えば、投与形態は、（１）経口投与に適応したもの、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、トローチ、粉末、シロップ、エリキシル、懸濁液、溶液、エマルジョン、サシェ、およびカシェ、（２）非経口投与に適応したもの、例えば、滅菌溶液、懸濁液、および復元するための粉末、（３）経皮投与に適応したもの、例えば、経皮パッチ、（４）直腸投与に適応したもの、例えば、座剤、（５）吸入に適応したもの、例えば、エーロゾルおよび溶液、および（６）局所投与に適応したもの、例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、泡沫およびゲルを包含する。
【００６９】
適当な医薬上許容される賦形剤は、選択された特定の投与形態に依存して変化する。さらに、適当な医薬上許容される賦形剤は、それらが組成物において提供しうる特定の機能に関して選択されうる。例えば、ある特定の医薬上許容される賦形剤は、一様な投与形態の製造を容易にするための能力に関して選択されうる。ある特定の医薬上許容される賦形剤は、安定な投与形態の製造を容易にするための能力に関して選択されうる。ある特定の医薬上許容される賦形剤は、いったん患者に投与された本発明の化合物を１の器官または体の一部から別の器官または体の別の部分に運搬または輸送することを容易にする能力に関して選択されうる。ある特定の医薬上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを増幅させる能力に関して選択されうる。
【００７０】
適当な医薬上許容される賦形剤は、下記の種類の賦形剤を包含する：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、フレーバー剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、アンチケーキング剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存料、安定化剤、界面活性剤および緩衝化剤。ある特定の医薬上許容される賦形剤が１以上の機能を提供することがあり、また、どれだけ多くの賦形剤が処方中に存在するか、およびどのような他の成分が処方中に存在するかにもよるが、別の機能を提供しうることは、当業者に明らかであろう。
【００７１】
当業者は、本発明において使用するのに適当な量で適当な医薬上許容される賦形剤を選択することができる知識および技術を有する。さらに、医薬上許容される賦形剤を記載し、適当な医薬上許容される賦形剤の選択に有用な当業者に入手可能ないくつかの供給源がある。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ （Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、およびＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ （ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）がある。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、当業者に既知の技術および方法を用いて調製される。当該分野で一般に使用される方法のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載される。
【００７３】
１の態様において、本発明は、安全かつ有効量の本発明の化合物および希釈剤または増量剤を含む錠剤またはカプセルなどの固形経口投与形態に向けられる。適当な希釈剤および増量剤は、ラクトース、シュークロ−ス、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、および第２リン酸カルシウムを包含する。経口固形投与形態は、さらに、結合剤を含んでいてもよい。適当な結合剤は、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントゴム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）を包含する。経口投与形態は、さらに、崩壊剤を含んでいてもよい。適当な崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースを包含する。経口固形投与形態は、さらに、滑沢剤を含んでいてもよい。適当な滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクを包含する。
【００７４】
別の態様において、本発明は、吸入によって患者に投与するのに適応させた投与形態に向けられる。例えば、本発明の化合物を乾燥粉末、エーロゾル、懸濁液または溶液として肺に吸入させてもよい。
【００７５】
吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は、典型的には、微粉化粉末としての本発明の化合物を微粉化粉末としての１以上の医薬上許容される賦形剤と共に含む。特に乾燥粉末における使用に適した医薬上許容される賦形剤は、当業者に知られており、ラクトース、デンプン、マンニトール、ならびに単糖類、二糖類および多糖類を包含する。
【００７６】
乾燥粉末は、複数（非定量）の医薬を乾燥粉末形態で貯蔵するのに適当なリザーバーを有するリザーバー付き乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）を介して患者に投与してもよい。ＲＤＰＩは、典型的には、各医薬投与量をリザーバーからデリバリー位置に計り取る手段を含む。例えば、定量手段は、定量カップを含んでいてもよく、それはカップがリザーバー由来の医薬で満たされうる最初の位置から、定量された医薬投与量を患者に吸入可能にする第２位置へ移動可能である。
【００７７】
別法では、乾燥粉末は、カプセル（例えば、ゼラチンまたはプラスチック）、カートリッジ、または複数回投与量の乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）で使用するためのブリスターパック中において提供されてもよい。ＭＤＰＩは、複数の所定の投与量（またはその一部）の医薬を含有する（または運搬する）複数回投与パック内に医薬が含まれている吸入器である。乾燥粉末がブリスターパックとして提供される場合、それは、乾燥粉末形態の医薬を封入するための複数のブリスターからなる。ブリスターは、典型的には、医薬の放出を容易にするように規則的に配置される。例えば、ブリスターは、円形ブリスターパック上に概ね環状に配置されていてもよく、またはブリスターは、例えば、ストリップまたはテープからなる形態において細長くてもよい。各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、例えば、２０μｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物を含有しうる。
【００７８】
エーロゾルは、本発明の化合物を液化プロペラント中に懸濁または溶解することによって形成されうる。適当なプロペラントは、ハロカーボン、炭化水素および他の液化ガスを包含する。代表的なプロペラントは、トリクロロフルオロメタン（プロペンラント１１）、ジクロロフルオロメタン（プロペラント１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（プロペラント１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンを包含する。本発明の化合物を含むエーロゾルは、典型的には、定量吸入器（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。かかる装置は、当業者に知られている。
【００７９】
エーロゾルは、典型的にＭＤＩと共に使用される付加的な医薬上許容される賦形剤、例えば、界面活性剤、滑沢剤、共溶媒、および処方の物理的安定性を改善するため、バルブ性能を改善するため、溶解性を改善するため、または味を改善するための他の賦形剤を含有していてもよい。
【００８０】
本発明の化合物を含む懸濁液および溶液は、また、噴霧器を介して患者に投与されうる。噴霧化のために使用される溶媒または懸濁剤は、いずれかの医薬上許容される液体、例えば、水、水性セーライン、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはその混合物であってもよい。セーライン溶液は、投与後に薬理学的活性をほとんど示さないか、または全く示さない塩を利用する。この目的で、有機塩、例えば、アルカリ金属またはアンモニウムハロゲン塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは有機塩、例えば、カリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩または有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などのどれを用いてもよい。
【００８１】
他の医薬上許容される賦形剤を懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／またはリン酸、有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など、錯体化剤、例えば、ＥＤＴＡまたはクエン酸およびその塩、または抗酸化剤、例えば、ビタミンＥまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって安定化されうる。本発明の化合物を安定化するために、これらを単独または一緒に用いてもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびその塩などの保存料を加えてもよい。特に、懸濁液の物理的安定性を改善するために、界面活性剤を加えてもよい。これらは、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸２ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルを包含する。
【実施例】
【００８２】
下記の実施例は、本発明を説明するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を制限しようとするものではなく、むしろ、本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用するための手引きを当業者に提供しようとするものである。本発明の特定の具体例を記載するが、発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変更および修飾が可能であることは、当業者に明らかであろう。
【００８３】
調製例
実施例１
ピラゾリジン二塩酸塩（１）
水素化ナトリウム（１８．０８ｇ，６０％ｗ／ｗ，０．４５２ｍｏｌ）を２１５ｍＬの無水ＤＭＦ中に懸濁し、混合物をアルゴン下、室温で２．５時間攪拌した。次いで、懸濁液を冷水浴で冷却し、３６０ｍｌ ＤＭＦ中におけるビス−Ｂｏｃヒドラジン（５０．０ｇ，０．２１５ｍｏｌ）の溶液を５５分かけて滴下した。反応混合物をさらに１．５時間攪拌し、次いで、１，３−ジブロモプロパン（２１．９ｍＬ，０．２１５ｍｏｌ）の７０ｍＬ ＤＭＦ中溶液を滴下した。反応混合物を室温に戻し、２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷／水浴中で冷却し、２１５ｍＬの水を注意深く添加することによってクエンチした。反応混合物を２１５０ｍＬの水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（１ｘ７５０ｍＬ，２ｘ６５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、粗ビス−Ｂｏｃピラゾリジンを無色油として得た（８８．７９ｇ）。該油をヘキサン（８５ｍＬ）中における１０％ジエチルエーテル中に溶解し、ＢｉｏＴａｇｅ ７５Ｌシリカカラム上にアプライし、４Ｌのヘキサン中における１０％ジエチルエーテル、４Ｌのヘキサン中における２５％ジエチルエーテル、および７．１Ｌのヘキサン中における３０％ジエチルエーテルで連続的に溶出することによって精製した。適当なフラクションを合わせ、蒸発させて、精製したビス−Ｂｏｃピラゾリジンを得た（４７．０ｇ，８０．２％）。次いで、該保護した環状ヒドラジンを４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（８００ｍＬ）中に溶解した。フラスコに栓をし、氷浴中で冷却し、次いで、一晩かけて攪拌しながら室温に温めた。２４時間後、反応混合物をアルゴン下でろ過し、得られた固体を冷ジオキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。該固体を真空中、３５℃で３６時間乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（２４．１３ｇ，９６．４％）。ＥＳＭＳ ７２．８ （Ｍ＋Ｈ＋）
【００８４】
実施例２
ヘキサヒドロピリダジン二塩酸塩（２）
実施例１の手法を用い、１，４−ジブロモブタン（２５．７ｍＬ，０．２１５ｍｏｌ）を代わりに用いて、ビス−Ｂｏｃヘキサヒドロピリダジンを白色固体として得（６６．７５ｇ）、それは精製の必要がなかった。実施例１のようにＢｏｃ基の除去および後処理をして、標題化合物をわずかにピンク色の固体として得た（３２．５９ｇ，９５．３％）。ＥＳＭＳ８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８５】
実施例３
ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン二塩酸塩（３）
実施例１の手法を用い、１，５−ジブロモペンタン（２９．４ｍＬ，０．２１５ｍｏｌ）を代わりに用いて、粗ビス−Ｂｏｃ環状ヒドラジンを油として得た（８０．８１ｇ）。これを実施例１のように、８．３Ｌのヘキサン中における１０％ジエチルエーテル、次いで、４．０Ｌのヘキサン中における１５％ジエチルエーテル、次いで、６．３Ｌのヘキサン中における２０％ジエチルエーテルで溶出して精製した。適当なフラクションの蒸発により、精製されたビス−Ｂｏｃ環状ヒドラジン（５２．１２ｇ，８０．７％）を得た。実施例１のようにＢｏｃ基の除去および後処理をして、標題化合物をわずかにピンク色の固体として得た（２８．９３ｇ，９６．３％），ＥＳＭＳ １０１．０ （Ｍ＋Ｈ＋）
【００８６】
実施例４
１−シアノピラゾリジン（４）
５ｍｌのジクロロメタン中における１（１００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（７２１μＬ，４．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を均一溶液が得られるまで、室温で攪拌した。臭化シアン（８０．４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を後処理または精製することなく、直接用いた。
【００８７】
実施例５
１−シアノヘキサヒドロピリダジン（５）
実施例４にしたがい、ヘキサヒドロピリダジン二塩酸塩（１００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を代わりに用い、６５７μＬのジイソプロピルエチルアミン（３．７７ｍｍｏｌ）および１００．１ｍｇの臭化シアン（０．９４ｍｍｏｌ）を用いて調製された。反応混合物を後処理または精製することなく、直接用いた。
【００８８】
実施例６
１−シアノヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン（６）
実施例４にしたがい、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン二塩酸塩（１００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を代わりに用い、６０６μＬのジイソプロピルエチルアミン（３．４８μｍｏｌ）および１７４μＬのアセトニトリル中における５Ｍ臭化シアン（０．８７ｍｍｏｌ）を用いて調製された。反応混合物を後処理または精製することなく、直接用いた。
【００８９】
化合物例
実施例７
ベンジル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（７）
【化４】
４を、１（５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２９６μＬ，１．７ｍｍｏｌ）で出発し、次いで、臭化シアン（５４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を用いる実施例４の方法によって調製した。これに、クロロギ酸ベンジル（７３μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して７を得た（８．１ｍｇ，１０％）。ＥＳＭＳ ２３２．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９０】
実施例８
ベンジル２−シアノテトラヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（８）
【化５】
５を、２（５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２７０μＬ，１．５５ｍｍｏｌ）で出発し、次いで、９３μＬのアセトニトリル中における５Ｍ臭化シアン（０．４７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５にしたがって調製した。これに、クロロギ酸ベンジル（６６μＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して８を得た（７．７ｍｇ，１０％）。ＥＳＭＳ ２４６．６ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９１】
実施例９
ベンジル２−シアノテトラヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−カルボキシレート（９）
【化６】
６を、３（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２７０μＬ，１．５５ｍｍｏｌ）で出発し、次いで、８８μＬのアセトニトリル中における５Ｍ臭化シアン（０．４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６にしたがって調製した。これに、クロロギ酸ベンジル（６２μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して９を得た（１１．５ｍｇ，１５．２％）。ＥＳＭＳ ２６０．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９２】
実施例１０
４’−メトキシフェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（１０）
【化７】
４を実施例４にしたがって調製した。これに、クロロギ酸４−メトキシフェニル（１０４．４ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１０を得た（３．４ｍｇ，２．０％）。ＥＳＭＳ ２４８．２ （Ｍ＋Ｈ＋）
【００９３】
実施例１１
２’−ニトロフェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（１１）
【化８】
４を実施例４にしたがって調製した。これに、クロロギ酸２−ニトロフェニル（１３９．１ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１１を得た（５．３ｍｇ，２．９％）。ＥＳＭＳ ２６３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９４】
実施例１２
４’−メチルフェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（１２）
【化９】
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸ｐ−トリル（１１７．７ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１２を得た（４．９ｍｇ，３．１％）。ＥＳＭＳ ２３２．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９５】
実施例１３
２’−メトキシフェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（１３）
【化１０】
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−メトキシフェニル（１０４．４ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１３を得た（７２．８ｍｇ，４２．６％）。ＥＳＭＳ ２４８．６ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９６】
実施例１４
２’−クロロフェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（１４）
【化１１】
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−クロロフェニル（１３１．８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１３を得た（５１．４ｍｇ，２９．６％）。ＥＳＭＳ ２５２．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９７】
実施例１５
２’−メトキシフェニル２−シアノヘキサヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（１５）
【化１２】
５を実施例５にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−メトキシフェニル（１１７．６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１５を得た（３．７ｍｇ，２．２％）。ＥＳＭＳ ２６２．２ （Ｍ＋Ｈ＋）
【００９８】
実施例１６
２’−クロロフェニル２−シアノヘキサヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（１６）
【化１３】
５を実施例５にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−クロロフェニル（１２０．３ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１６を得た（５．６ｍｇ，３．３％）。ＥＳＭＳ ２６６．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９９】
実施例１７
２’−ニトロフェニル２−シアノヘキサヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（１７）
【化１４】
５を実施例５にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−ニトロフェニル（１２７．０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１７を得た（５．５ｍｇ，３．２％）。ＥＳＭＳ ２７７．２ （Ｍ＋Ｈ＋）
【０１００】
実施例１８
２’−クロロベンジル２−シアノヘキサヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（１８）
【化１５】
５を実施例５にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−クロロベンジル（１２９．２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１８を得た（１０．１ｍｇ，５．７％）。ＥＳＭＳ ２８０．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０１】
実施例１９
２’−ナフチル２−シアノヘキサヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（１９）
【化１６】
５を実施例５にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−ナフチル（１３０．２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して１９を得た（７．４ｍｇ，４．２％）。ＥＳＭＳ ２８２．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０２】
実施例２０
１’−ナフチル２−シアノヘキサヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（２０）
【化１７】
５を実施例５にしたがって調製した。これにクロロギ酸１−ナフチル（１３０．２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２０を得た（６．９ｍｇ，３．９％）。ＥＳＭＳ ２８２．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０３】
実施例２１
４’−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル２−シアノヘキサヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（２１）
【化１８】
５を実施例５にしたがって調製した。これにクロロギ酸４−メトキシカルボニルフェニル（１３５．２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２１を得た（０．２ｍｇ，＞１％）。ＥＳＭＳ２９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０４】
実施例２２
２’−ニトロフェニル２−シアノヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−カルボキシレート（２２）
【化１９】
６を１７４μＬのアセトニトリル中における５Ｎ臭化シアン（０．８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−ニトロフェニル（１１６．９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２２を得た（７．４ｍｇ，４．４％）。ＥＳＭＳ ２９１．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０５】
実施例２３
２’−［（フェニルメチル）オキシ］エチル２−シアノヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−カルボキシレート（２３）
【化２０】
６を１７４μＬのアセトニトリル中における５Ｎ臭化シアン（０．８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−（ベンジルオキシ）エチル（１２４．４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物を逆相ＨＰＬＣ（１０分で１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２３を得た（３．７ｍｇ，２．１％）。ＥＳＭＳ ３０４．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０６】
実施例２４
フェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（２４）
【化２１】
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸フェニル（８６．６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２４を得た（７７．８ｍｇ，５１．９％）。ＥＳＭＳ ２１８．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０７】
実施例２５
１’−ナフチル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（２５）
【化２２】
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸１−ナフチル（１４２．５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２５を得た（７４．０ｍｇ，４０．１％）。ＥＳＭＳ ２６８．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０８】
実施例２６
２’−ナフチル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（２６）
【化２３】
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−ナフチル（１４２．５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２６を得た（８６．１ｍｇ，４６．６％）。ＥＳＭＳ ２６８．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０９】
実施例２７
４’−クロロフェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（２７）
【化２４】
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４−クロロフェニル（１３１．８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２７を得た（５５．０ｍｇ，３１．６％）。ＥＳＭＳ ２５２．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１０】
実施例２８
４’−メチルフェニル２−シアノヘキサヒドロピリダジン−１−カルボキシレート（２８）
【化２５】
５を実施例５にしたがって調製した。これにクロロギ酸ｐ−トリル（８７．７μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２８を得た（６６．７ｍｇ，４３．１％）。ＥＳＭＳ ２４６．６ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１１】
実施例２９
４’−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（２９）
【化２６】
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４−（メトキシカルボニル）フェニル（１４８．１ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して２９を得た（８５．９ｍｇ，４５．２％）。ＥＳＭＳ ２７６．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１２】
実施例３０
４’−（４−アセチルピペラジノ）フェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３０）
【化２７】
クロロギ酸４−（４−アセチルピペラジノ）フェニルを、１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（１５２．０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４−（４−アセチルピペラジノ）フェニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３０を得た（６．４ｍｇ，２．７％）。ＥＳＭＳ ３４４．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１３】
実施例３１
２−ナフタレニルメチル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３１）
【化２８】
クロロギ酸２−ナフタレニルメチルを、２−ナフタレンメタノール（１１９．０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸２−ナフタレニルメチルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３１を得た（４７．９ｍｇ，２４．６％）。ＥＳＭＳ ２８２．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１４】
実施例３２
（３，４−ジクロロフェニル）メチル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３２）
【化２９】
クロロギ酸（３，４−ジクロロフェニル）メチルを、３，４−ジクロロベンジルアルコール（１２２．０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸３，４−（ジクロロフェニル）メチルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３２を得た（５７．９ｍｇ，２８．０％）。ＥＳＭＳ ３００．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１５】
実施例３３
１，３−ベンゾジオキソール−５−イル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３３）
【化３０】
クロロギ酸１，３−ベンゾジオキソール−５−イルを、セサモール（９４．５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸１，３−ベンゾジオキソール−５−イルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３３を得た（８６．３ｍｇ，４７．９％）。ＥＳＭＳ ２６２．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１６】
実施例３４
（６’−シアノ）−２−ナフタレニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３４）
【化３１】
クロロギ酸（６’−シアノ）−２−ナフタレニルを、６−シアノ−２−ナフトール（１１６．７ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸（６’−シアノ）−２−ナフタレニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３４を得た（５２．３ｍｇ，２５．９％）。ＥＳＭＳ ２９３．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１７】
実施例３５
４’−トリフルオロメチルフェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３５）
【化３２】
クロロギ酸４’−トリフルオロメチルフェニルを、４−トリフルオロメチルフェノール（１１１．９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４’−トリフルオロメチルフェニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３５を得た（４８．１ｍｇ，２４．４％）。ＥＳＭＳ ２８６．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１８】
実施例３６
４’−アセチルアミノフェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３６）
【化３３】
クロロギ酸４’−アセチルアミノフェニルを、４−アセチルアミドフェノール（１０４．３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４’−アセチルアミノフェニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３６を得た（９．９ｍｇ，５．２％）。ＥＳＭＳ ２７５．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１９】
実施例３７
２，３−ジクロロフェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３７）
【化３４】
クロロギ酸２，３−ジクロロフェニルを、２，３−ジクロロフェノール（１１２．５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４’−アセチルアミノフェニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３７を得た（９０．１ｍｇ，４５．６％）。ＥＳＭＳ ２８６．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２０】
実施例３８
４’−（１−イミダゾリル）フェニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３８）
【化３５】
クロロギ酸４’−（１−イミダゾリル）フェニルを４’−（１−イミダゾリル）フェノール（１１０．５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４’−アセチルアミノフェニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。トルエン（４７３μｌ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンのさらなるアリコートを加え、反応混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３８を得た（１３．０ｍｇ，６．７％）。ＥＳＭＳ ２８４．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２１】
実施例３９
３’，４’−ジメチルフェニルメチル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（３９）
【化３６】
クロロギ酸３’，４’−ジメチルフェニルメチルを、３，４−ジメチルベンジルアルコール（９４．０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４’−アセチルアミノフェニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して３９を得た（５７．０ｍｇ，３１．９％）。ＥＳＭＳ ２６０．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２２】
実施例４０
６−キノリニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（４０）
【化３７】
クロロギ酸６−キノリニルを、６−ヒドロキシキノリン（１００．２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を２ｍＬジクロロメタン／１ｍＬ Ｎ−メチルピロリジン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４’−アセチルアミノフェニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンのさらなるアリコートを加え、反応混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４０を得た（３７．６ｍｇ，２０．３％）。ＥＳＭＳ ２６９．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２３】
実施例４１
７−イソキノリニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（４１）
【化３８】
クロロギ酸７−イソキノリニルを、７−ヒドロキシイソキノリン（１００．２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を２ｍＬジクロロメタン／１ｍＬ Ｎ−メチルピロリジン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸４’−アセチルアミノフェニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンのさらなるアリコートを加え、反応混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４１を得た（４．２ｍｇ，２．３％）。ＥＳＭＳ ２６９．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２４】
実施例４２
５−キノリニル２−シアノピラゾリジン−１−カルボキシレート（４２）
【化３９】
クロロギ酸５−キノリニルを、５−ヒドロキシキノリン（１００．２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を２ｍＬジクロロメタン／１ｍＬ Ｎ−メチルピロリジン中に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えることによって調製した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンを滴下し、次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
４を実施例４にしたがって調製した。これにクロロギ酸５−キノリニルを一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。トルエン（４７３μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンのさらなるアリコートを加え、反応混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４２を得た（１５．８ｍｇ，８．５％）。ＥＳＭＳ ２６９．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２５】
実施例４３
２−［４’−（メチルフェニル）アセチル］−１−ピラゾリジンカルボニトリル（４３）
【化４０】
４を２００ｍｇのピラゾリジン二塩酸塩（１．３８ｍｍｏｌ）および１．４ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（８．２７ｍｍｏｌ）を用い、次いで、４１４μＬのアセトニトリル中における５Ｍ臭化シアン（２．０７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４にしたがって調製した。これにｐ−トルエン酢酸（３１１．０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルカルボジイミド（３２４μＬ，２．０７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４３を得た（３１．４ｍｇ，９．９％）。ＥＳＭＳ ２３０．６ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２６】
実施例４４
２−［（２Ｅ）−３−（２−ナフタレニル）−２−プロペノイル］−１−ピラゾリジンカルボニトリル（４４）
【化４１】
４を実施例４にしたがって調製した。これに３−（２−ナフタレン）アクリル酸（１３６．８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルカルボジイミド（１２９．６μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４４を得た（５２．３ｍｇ，５２．２％）。ＥＳＭＳ ２７８．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２７】
実施例４５
２−（２−ナフタレニル）アセチル−１−ピラゾリジンカルボニトリル（４５）
【化４２】
４を実施例４にしたがって調製した。これに２−ナフタレン酢酸（１２８．５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルカルボジイミド（１２９．６μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４５を得た（１０７．８ｍｇ，５８．９％）。ＥＳＭＳ ２６６．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２８】
実施例４６
２−（１−ナフタレニル）アセチル−１−ピラゾリジンカルボニトリル（４６）
【化４３】
４を実施例４にしたがって調製した。これに１−ナフタレン酢酸（１２８．５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルカルボジイミド（１２９．６μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４６を得た（９４．５ｍｇ，５１．６％）。ＥＳＭＳ ２６６．２ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２９】
実施例４７
２−（３−フェニルプロパノイル）−１−ピラゾリジンカルボニトリル（４７）
【化４４】
４を実施例４にしたがって調製した。これにフェニルプロピオン酸（１０３．６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルカルボジイミド（１２９．６μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４７を得た（９４．５ｍｇ，５９．７％）。ＥＳＭＳ ２３０．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３０】
実施例４８
２−（４’−フルオロフェニルアセチル）−１−ピラゾリジンカルボニトリル（４８）
【化４５】
４を実施例４にしたがって調製した。これに塩化４−フルオロフェニルアセチル（９４．６μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４８を得た（９０．１ｍｇ，４５．６％）。ＥＳＭＳ ２３４．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３１】
実施例４９
２−（４’−メチルフェニル）カルボニル−１−ピラゾリジンカルボニトリル（４９）
【化４６】
４を実施例４にしたがって調製した。これに塩化ｐ−トルイル（９１．２μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して４９を得た（５０．５ｍｇ，３４．０％）。ＥＳＭＳ ２１６．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３２】
実施例５０
２−（１−ナフタレニル）カルボニル−１−ピラゾリジンカルボニトリル（５０）
【化４７】
４を実施例４にしたがって調製した。これに塩化１−ナフトイル（１０３．９μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。回転式蒸発による溶媒の除去後、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ，１０分かけて、ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを回収し、合わせ、蒸発乾固して５０を得た（８４．５ｍｇ，４８．７％）。ＥＳＭＳ ２５２．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
ｎは、１、２または３であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＹＲ２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、該アリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１以上に置換基によって置換されていてもよく、ここに、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から独立して選択される１以上に置換基によって置換されていてもよく；ここに、該ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から独立して選択される１以上に置換基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたは−（ＣＨ２）ｌ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−であり；
ｌは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｌ＋ｍは、１、２、３または４であり；
Ｒａは、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
但し、ｎが１であって、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１である場合、Ｒ１はｔ−ブチル以外の基である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１である請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＹＲ２である請求項１記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ２がアリールである請求項３記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ２がフェニルである請求項４記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ２がナフチルである請求項４記載の化合物または塩。
【請求項７】
ＹがＣ１−Ｃ４アルキレンまたは−（ＣＨ２）ｌ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−である請求項３記載の化合物または塩。
【請求項８】
ＹがＣ１−Ｃ４アルキレンである請求項３記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｙがメチレンまたはエチレンである請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｙがメチレンである請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ２がフェニルである請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ２がナフチルである請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１３】
ｎが１である請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１４】
ｎが２である請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１５】
ｎが３である請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒａがメチルである請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物または塩および１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
安全かつ有効量の請求項１記載の化合物または塩を必要とする患者に投与することを特徴とするＣＯＰＤの治療法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
ｎは、１、２または３であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＹＲ２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、該アリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１以上に置換基によって置換されていてもよく、ここに、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から独立して選択される１以上に置換基によって置換されていてもよく；ここに、該ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から独立して選択される１以上に置換基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたは−（ＣＨ２）ｌ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−であり；
ｌは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｌ＋ｍは、１、２、３または４であり；
Ｒａは、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
但し、ｎが１であって、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１である場合、Ｒ１はｔ−ブチル以外の基である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１である請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＹＲ２である請求項１記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ２がアリールである請求項３記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ２がフェニルである請求項４記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ２がナフチルである請求項４記載の化合物または塩。
【請求項７】
ＹがＣ１−Ｃ４アルキレンまたは−（ＣＨ２）ｌ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−である請求項３記載の化合物または塩。
【請求項８】
ＹがＣ１−Ｃ４アルキレンである請求項３記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｙがメチレンまたはエチレンである請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｙがメチレンである請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ２がフェニルである請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ２がナフチルである請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１３】
ｎが１である請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１４】
ｎが２である請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１５】
ｎが３である請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒａがメチルである請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物または塩および１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
安全かつ有効量の請求項１記載の化合物または塩を必要とする患者に投与することを特徴とするＣＯＰＤの治療法。
【公表番号】特表２００８−５３１７０６（Ｐ２００８−５３１７０６Ａ）
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５８１５１（Ｐ２００７−５５８１５１）
【出願日】平成１８年３月１日（２００６．３．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００７１６２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９４００３
【国際公開日】平成１８年９月８日（２００６．９．８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月１日（２００６．３．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００７１６２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９４００３
【国際公開日】平成１８年９月８日（２００６．９．８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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