新規なシタグリプチンの塩
本発明は、新規の薬学的に許容されるシタグリプチンの塩、これらの調製のための方法およびこれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の薬学的に許容されるシタグリプチンの塩、これらの調製のための方法およびこれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン、別名シタグリプチン（化１）は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害薬として作用することが示されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
ＷＯ２００３／００４４９８は、総じて言えば、糖尿病、特に２型糖尿病などの、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関係している疾患の治療または予防において有用であるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害薬に関するものであり、具体的にはシタグリプチンを開示している。全体を通して、薬学的に許容される非毒性の酸から調製される塩など、一般的なクラスの化合物の塩の例が挙げられている。ＷＯ２００３／００４４９８は、特定の結晶形の塩の調製および特性に関しては何も記載していない。
【０００５】
ＷＯ２００５／００３１３５は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害薬であるシタグリプチンのリン酸二水素塩およびその結晶性水和物、特に、結晶性一水和物を記載している。ＷＯ２００５／００３１３５には、シタグリプチンリン酸二水素塩および結晶性水和物は、処理、取扱い、および投与の容易さなどの医薬組成物の調製における利点を有すると記載されている。特に、これらの塩は、ストレス、高い温度および湿度に対する安定性などの改善された物理的および化学的安定性、ならびに、溶解度および溶解速度などの改善された物理化学的特性を示す。
【０００６】
ＷＯ２００５／０２０９２０は、シタグリプチンのリン酸二水素塩の結晶性無水物Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型ならびに溶媒和物を記載している。
【０００７】
ＷＯ２００５／０３０１２７は、シタグリプチンのリン酸二水素塩の新規な結晶性無水物ＩＶ型を記載している。
【０００８】
ＷＯ２００６／０３３８４８は、非晶性のシタグリプチンリン酸二水素塩を記載している。
【０００９】
ＷＯ２００５／０７２５３０は、結晶性のシタグリプチンの塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸および酒石酸の塩ならびにこれらの水和物を記載している。
【００１０】
ＷＯ２００７／０３５１９８は、シタグリプチンのドデシル硫酸塩、特に、その結晶性無水物形を記載している。
【００１１】
塩は、作用機構に基づいて、その主要な薬学的活性を変更することなく、母化合物の物理的および生物学的特徴をしばしば改善する。
【００１２】
それゆえ、改善された物理的および／または化学的特性を有するシタグリプチンの新規な塩を得る必要性が継続して存在する。本発明は、医薬製剤の機能を決定する活性薬剤成分の本質的な特性としての、水または水性媒体への向上した溶解度を有する、シタグリプチンの新規な塩を提供することによりその必要性を満たす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００３／００４４９８号
【特許文献２】国際公開第２００５／００３１３５号
【特許文献３】国際公開第２００５／０２０９２０号
【特許文献４】国際公開第２００５／０３０１２７号
【特許文献５】国際公開第２００６／０３３８４８号
【特許文献６】国際公開第２００５／０７２５３０号
【特許文献７】国際公開第２００７／０３５１９８号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、主要な態様および好ましい実施形態を含む以下の各項を提供する。これらは、それぞれ単独でおよび組合せで、特に、上記の目的を解決することに寄与し、結果として追加の利点を提供する。
【００１５】
（１）Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、酢酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸、カプリン酸、安息香酸、馬尿酸、トランス−桂皮酸、マロン酸、クエン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、クロトン酸およびアスコルビン酸からなる群から選択される薬学的に許容される酸とのシタグリプチンの塩、ならびに前記塩の水和物および溶媒和物。
【００１６】
（２）薬学的に許容される酸が、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、Ｌ−マンデル酸およびＤ−マンデル酸からなる群から選択される、（１）項に記載のシタグリプチンの塩、ならびに前記塩の水和物および溶媒和物。
【００１７】
（３）シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、場合によって、結晶形または非晶形である、（１）項に記載のシタグリプチンの塩。
【００１８】
（４）結晶形であり、以下の特徴的な反射角２θ：５．１±０．２°、１２．７±０．２°、１５．４±０．２°、１７．１±０．２°、１９．５±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°、２６．２±０．２°および２６．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、前記項に記載のシタグリプチンＤ−グルクロン酸塩。
【００１９】
（５）シタグリプチングルタル酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、場合によって、結晶形または非晶形である、（１）項に記載のシタグリプチンの塩。
【００２０】
（６）結晶形であり、以下の特徴的な反射角２θ：６．４±０．２°、８．０±０．２°、１２．９±０．２°、１５．４±０．２°、１７．６±０．２°、２０．８±０．２°、２３．０±０．２°、２４．７±０．２°、２５．４±０．２°および２６．６±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（５）項に記載のシタグリプチングルタル酸塩。
【００２１】
（７）シタグリプチン硫酸水素塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、場合によって、結晶形または非晶形である、（１）項に記載のシタグリプチンの塩。
【００２２】
（８）結晶形であり、以下の特徴的な反射角２θ：４．７±０．２°、１４．２±０．２°、１５．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．３±０．２°、２２．０±０．２°、２３．３±０．２°、２４．４±０．２°、２６．３±０．２°および２６．８±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（７）項に記載のシタグリプチン硫酸水素塩。
【００２３】
（９）シタグリプチンＬ−乳酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、場合によって、結晶形または非晶形である、（１）項に記載のシタグリプチンの塩。
【００２４】
（１０）結晶形であり、以下の特徴的な反射角２θ：６．４±０．２°、７．９±０．２°、１０．５±０．２°、１７．８±０．２°、２０．３±０．２°、２１．５±０．２°、２３．８±０．２°、２４．５±０．２°、２５．７±０．２°および２７．３±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項（９）に記載のシタグリプチンＬ−乳酸塩。
【００２５】
（１１）シタグリプチンシュウ酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、場合によって、結晶形または非晶形である、（１）項に記載のシタグリプチンの塩。
【００２６】
（１２）結晶形であり、以下の特徴的な反射角２θ：８．４±０．２°、１１．２±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２０．９±０．２°、２３．９±０．２°、２５．４±０．２°、２７．０±０．２°および２７．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（１１）項に記載のシタグリプチンシュウ酸塩。
【００２７】
（１３）ａ）シタグリプチン（塩基）ならびにＤ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、エタンスルホン酸、酢酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸、カプリン酸、安息香酸、馬尿酸、トランス−桂皮酸、マロン酸、クエン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、クロトン酸およびアスコルビン酸からなる群から選択される薬学的に許容される酸を含む混合物を準備するステップ、
ｂ）得られたシタグリプチンの塩を単離するステップ
を含む、（１）から（１２）項のいずれか一項に記載のシタグリプチンの塩の調製方法。
【００２８】
（１４）前記混合物が、シタグリプチン塩基および選択された薬学的に許容される酸を液体媒体中に溶解した後、前記シタグリプチンの塩が形成されるまで、溶液を場合によって攪拌しながら、４０℃より低い温度、好ましくは、３０℃より低い温度に維持することによって準備され、得られたシタグリプチンの塩が、温度を４０℃以上に上昇させることなく、液体媒体から単離される、（１３）項に記載の方法。
【００２９】
（１５）溶解後、塩が形成されるまで、前記混合物を約２０から２５℃の温度に保つ、（１３）または（１４）項に記載の方法。
【００３０】
（１６）（１）から（１２）項のいずれか一項に記載のシタグリプチンの塩を含む医薬組成物。
【００３１】
（１７）前記シタグリプチンの塩が、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩である、（１６）項に記載の医薬組成物。
【００３２】
（１８）前記シタグリプチンの塩が、シタグリプチングルタル酸塩である、（１６）項に記載の医薬組成物。
【００３３】
（１９）前記シタグリプチンの塩が、シタグリプチン硫酸水素塩である、（１６）項に記載の医薬組成物。
【００３４】
（２０）前記シタグリプチンの塩が、シタグリプチンＬ−乳酸塩である、（１６）項に記載の医薬組成物。
【００３５】
（２１）前記シタグリプチンの塩が、シタグリプチンシュウ酸塩である、（１６）項に記載の医薬組成物。
【００３６】
（２２）哺乳類における２型糖尿病の治療処置に使用するための、（１６）から（２１）項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【００３７】
個々の塩の存在および特性は、本質的に予測できないものであることは強調せねばならない。したがって、数多くの酸が代替品として試験可能であるが、もしあるとすれば、どの酸が、医薬組成物中に含有させるのに適切な物理的および／または化学的特性を有するシタグリプチンの塩を提供し得るか、およびもし提供し得るとすれば、どの酸が適切な投与量または投与形態を提供し得るかを、当業者が予測するのは不可能である。例えば、活性化合物は、原則的には、錠剤またはカプセル中に、中性の形態でまたはマグネシウム塩で使用し得るが、一方で非経口使用のためにはナトリウム塩が好ましいことがある。シタグリプチンは、好ましくは、リン酸水素塩として使用されるが、リン酸塩はカルシウムおよびマグネシウムイオンにより容易に沈殿するため、カルシウムまたはマグネシウムを含む賦形剤が、生体利用性に影響を与えることがあることは周知である。さらに、カルシウムに富んだ食物を同時に摂取すると不規則な生体挙動を引き起こし得る。
【００３８】
したがって、中性、酸性またはアルカリ性の水性媒体中への適切な溶解度、技術的に重要な有機溶媒への溶解度、水／脂質分配係数、電荷付与性(ｅｌｅｃｔｒｏｃｈａｒｇｅａｂｉｌｉｔｙ)、保存安定性、熱安定性、水および酸素に対する不活性、吸湿性、結晶型、粒径と表面、溶解プロファイル、賦形剤および組合わされる活性成分との相溶性、または最終投与形態の設計に対する特別な特性などの有利な物理化学的および生体動態学的特性を有し得る、新規のシタグリプチンの塩を得る必要性が存在する。特定の塩が、精製および不純物除去の容易さなどの、技術上有効な特性を有し得る。確かに、生理学的条件下での良好な溶解性は、特に、即時放出の経口の最終投与形態のために最も重要な特性の１つである。
【００３９】
驚くべきことに、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、エタンスルホン酸、酢酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸、カプリン酸、安息香酸、馬尿酸、トランス−桂皮酸、マロン酸、クエン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、クロトン酸およびアスコルビン酸の群から選択される薬学的に許容されるイオンを用いると、特定の物理化学的特性を有するシタグリプチンの十分に規定された塩が形成されることが見出された。理論に固執するわけではないが、特別に選択されたイオンは、シタグリプチン構造のアミド基に結合しているベータアミン基と好ましい結合を形成し、それにより対応するシタグリプチンの塩ならびにその水和物および溶媒和物の分解を制御し、さらに水または水性媒体への迅速な溶解を可能とすると仮定し得る。
【００４０】
高い水溶性および高い安定性の両者の点に関する特定の物理化学的特性の観点から、本発明の好ましい塩は、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩およびシタグリプチンシュウ酸塩、ならびに前記塩の水和物および溶媒和物である。結晶形であるそれぞれの塩はまた、特徴的なＸ線回折パターンを有する固体状態を与える。
【００４１】
特に、薬学的に許容される酸が、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、Ｌ−マンデル酸およびＤ−マンデル酸（ならびに前記塩の水和物および溶媒和物）からなる群から選択される場合は、例えば、シタグリプチンリン酸二水素塩と比較して、良好な水溶解性および高い熱安定性の両方よい全体的な特性を得ることができる。さらに、生理学的にどこにでも見られる典型的なイオンの特性も有することは、そのような塩の薬学的受容性にとって好ましい。
【００４２】
具体的に言うと、本明細書に開示した塩の安定性、特に熱的安定性は、例えば、処理、取扱い、保存等の条件下での分解生成物の発生傾向を制御することに関係している。
【００４３】
本発明に記載の、特に好ましい塩（シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩およびシタグリプチンシュウ酸塩）は、安定であり、水への非常に良好な溶解性を示す。さらに、そのような塩は、取扱いおよび処理が容易であり、それゆえ様々の薬学的投与形態の製造に適している。一方で熱的安定性を保ちながら、水への優れた溶解性を有することは、得られる医薬組成物にとって価値ある有用な機能を確保する。
【００４４】
以下に、本発明を、添付図面を参照しながら好ましい実施形態および実施例によってより詳細に記載するが、これらの実施形態、実施例および図面は、例示の目的のためにのみ提供するのであり、いかなる意味でも本発明を制限するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】本発明の結晶性シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩の特徴的なＸ線回折パターンである。
【図２】本発明の結晶性シタグリプチングルタル酸塩の特徴的なＸ線回折パターンである。
【図３】本発明の結晶性シタグリプチン硫酸水素塩の特徴的なＸ線回折パターンである。
【図４】本発明の結晶性シタグリプチンＬ−乳酸塩の特徴的なＸ線回折パターンである。
【図５】本発明の結晶性シタグリプチンシュウ酸塩の特徴的なＸ線回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明は、酸が、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、エタンスルホン酸、酢酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸、カプリン酸、安息香酸、馬尿酸、トランス−桂皮酸、マロン酸、クエン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、クロトン酸およびアスコルビン酸からなる群から選択されるシタグリプチンの新規な酸塩、および前記酸塩の水和物ならびに溶媒和物に関する。
【００４７】
好ましくは、薬学的に許容される酸は、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、Ｌ−マンデル酸およびＤ−マンデル酸および前記酸塩の水和物ならびに溶媒和物からなる群から選択される。本発明に記載の、特に好ましい塩は、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩およびシタグリプチンシュウ酸塩である。
【００４８】
ある態様では、本発明は、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００４９】
他の態様では、本発明は、結晶性シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩に関する。
【００５０】
他の態様では、本発明は、以下の特徴的な反射角２θ：５．１±０．２°、１２．７±０．２°、１５．４±０．２°、１７．１±０．２°、１９．５±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°、２６．２±０．２°および２６．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶性シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩に関する。
【００５１】
さらに他の態様では、本発明は、非晶形のシタグリプチンＤ−グルクロン酸塩に関する。
【００５２】
他の態様では、本発明は、シタグリプチングルタル酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００５３】
他の態様では、本発明は、結晶性シタグリプチングルタル酸塩に関する。
【００５４】
他の態様では、本発明は、以下の特徴的な反射角２θ：６．４±０．２°、８．０±０．２°、１２．９±０．２°、１５．４±０．２°、１７．６±０．２°、２０．８±０．２°、２３．０±０．２°、２４．７±０．２°、２５．４±０．２°および２６．６±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶性シタグリプチングルタル酸塩に関する。
【００５５】
さらに他の態様では、本発明は、非晶形のシタグリプチングルタル酸塩に関する。
【００５６】
他の態様では、本発明は、シタグリプチン硫酸水素塩またはその水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００５７】
他の態様では、本発明は、結晶性シタグリプチン硫酸水素塩に関する。
【００５８】
他の態様では、本発明は、以下の特徴的な反射角２θ：４．７±０．２°、１４．２±０．２°、１５．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．３±０．２°、２２．０±０．２°、２３．３±０．２°、２４．４±０．２°、２６．３±０．２°および２６．８±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶性シタグリプチン硫酸水素塩に関する。
【００５９】
さらに他の態様では、本発明は、非晶形のシタグリプチン硫酸水素塩に関する。
【００６０】
他の態様では、本発明は、シタグリプチンＬ−乳酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００６１】
他の態様では、本発明は、結晶性シタグリプチンＬ−乳酸塩に関する。
【００６２】
他の態様では、本発明は、以下の特徴的な反射角２θ：６．４±０．２°、７．９±０．２°、１０．５±０．２°、１７．８±０．２°、２０．３±０．２°、２１．５±０．２°、２３．８±０．２°、２４．５±０．２°、２５．７±０．２°および２７．３±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶性シタグリプチンＬ−乳酸塩に関する。
【００６３】
さらに他の態様では、本発明は、非晶形のシタグリプチンＬ−乳酸塩に関する。
【００６４】
他の態様では、本発明は、シタグリプチンシュウ酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００６５】
他の態様では、本発明は、結晶性シタグリプチンシュウ酸塩に関する。
【００６６】
他の態様では、本発明は、以下の特徴的な反射角２θ：８．４±０．２°、１１．２±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２０．９±０．２°、２３．９±０．２°、２５．４±０．２°、２７．０±０．２°および２７．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶性シタグリプチンシュウ酸塩に関する。
【００６７】
さらに他の態様では、本発明は、非晶形のシタグリプチンシュウ酸塩に関する。
【００６８】
他の態様では、本発明は、それぞれ、単一の溶媒または溶媒混合物からなる適切な溶媒系中に、シタグリプチン塩基とＤ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、エタンスルホン酸、酢酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸、カプリン酸、安息香酸、馬尿酸、トランス−桂皮酸、マロン酸、クエン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、クロトン酸およびアスコルビン酸の群から選択される薬学的に許容される酸との混合物を準備するステップ、ならびに沈殿、固体塩の濾過、蒸発、噴霧乾燥または当業界に公知の他の通常の技法により、得られたシタグリプチンの塩を単離するステップにより、シタグリプチンとＤ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、エタンスルホン酸、酢酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸、カプリン酸、安息香酸、馬尿酸、トランス−桂皮酸、マロン酸、クエン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、クロトン酸およびアスコルビン酸の群から選択される薬学的に許容される酸との塩を調製するための方法に関する。
【００６９】
適切な溶媒は、アルコール、ケトン、ニトリル、エステルおよび水またはこれらの混合物から選択される溶媒、好ましくは、アセトン、Ｃ１−Ｃ４のアルコール（好ましくは、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）から選択される）、アセトニトリルおよび水またはこれらの混合物から選択される溶媒である。
【００７０】
薬学的に許容される酸は、自然の状態でまたは溶液状態で、シタグリプチン塩基の溶液中へ添加され得る。
【００７１】
薬学的に許容される酸は、好ましくは、シタグリプチン塩基と等モル比で添加され、または酸が過剰で用いられる。
【００７２】
シタグリプチン塩基と薬学的に許容される酸との混合物を含む溶媒系の温度は、室温から溶媒系の沸点までである。シタグリプチン塩基および選択された有機酸が液体媒体に溶解された後、得られた溶液を、好ましくは、４０℃より低い温度、より好ましくは、３０℃より低い温度、適切には２０から２５℃などの室温付近に、塩が形成されるまで保持される。そのような低温条件に注意を払うことは、分解生成物の発生を危険にさらすことなく、安定な塩の形態を得ることおよび保持することに役立つ。より高温では、溶液中に、本発明の塩と共にかなりの量の分解または分裂生成物が発生することが見出された。
【００７３】
シタグリプチンの塩は、反応溶液から沈殿させることによって単離または回収することができる。沈殿は、溶媒に応じて自然に生じ得る。もしくは、特に反応混合物の初期温度が高い場合は、反応混合物の温度を下げることによって沈殿を引き起こすこともできる。沈殿はまた、好ましくは減圧下で反応溶液の容積を減少させることによって引き起こすこともでき、溶媒を完全に蒸発させることによって引き起こすこともできる。さらに、貧溶媒、例えば、水、エーテルおよび炭化水素を添加することによって沈殿を行ってもよい。または、種晶を添加することによって沈殿を開始してもよい。
【００７４】
本発明の１つの態様では、シタグリプチンの塩は、アルコール、ケトン、ニトリル、エステルおよび水またはこれらの混合物から選択される溶媒、好ましくは、アセトン、Ｃ１−Ｃ４のアルコール、アセトニトリルおよび水から選択される溶媒中のシタグリプチンの溶液に、薬学的に許容される酸を、自然の状態または溶液状態で添加し、場合によって、混合物を加熱して溶液を得、冷却して調製する。加熱した溶液から得られる攪拌混合物を、４０℃未満、好ましくは約２０から２５℃などの室温以下に（場合によって、種晶を加えながら）冷却し、場合によって溶媒の一部を蒸発させて溶液を濃縮させた後、４０℃未満、好ましくは、−１０から２５℃の間の適切な温度にて、得られた溶液を長時間放置することで、塩が沈殿する。
【００７５】
別の方法として、出発成分の一方または両方の懸濁液中で再沈殿させることによって、塩が形成し、または、好ましくは、水、エーテルおよび炭化水素から、最も好ましくは、水およびジエチルエーテルから選択される貧溶媒を添加して沈殿させることによって、塩が形成する。イソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）も貧溶媒として用い得る。
【００７６】
本発明の他の態様では、シタグリプチンの塩は、薬学的に許容される酸を、自然の状態または溶解状態で、シタグリプチン塩基を含む低級アルコール、好ましくは、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）の溶液に添加し、次いで溶媒を完全にまたは一部蒸発させて調製する。
【００７７】
本発明の他の態様では、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチンＬ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩、シタグリプチンＤ−乳酸塩、シタグリプチンシュウ酸塩、シタグリプチンエタンスルホン酸塩、シタグリプチン酢酸塩、シタグリプチンＬ−マンデル酸塩、シタグリプチンＤ−マンデル酸塩、シタグリプチンカプリン酸塩、シタグリプチン安息香酸塩、シタグリプチン馬尿酸塩、シタグリプチントランス−桂皮酸塩、シタグリプチンマロン酸塩、シタグリプチンクエン酸塩、シタグリプチン１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、シタグリプチンクロトン酸塩、またはシタグリプチンアスコルビン酸塩は、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、エタンスルホン酸、酢酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸、カプリン酸、安息香酸、馬尿酸、トランス−桂皮酸、マロン酸、クエン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、クロトン酸またはアスコルビン酸を、固体状態でまたは溶液状態で、アルコール、ケトン、ニトリル、エステルおよび水またはこれらの混合物から選択される溶媒、好ましくは、アセトン、Ｃ１−Ｃ４のアルコール、アセトニトリルおよび水からから選択される溶媒中のシタグリプチンの溶液に添加し、場合によって、混合物を加熱して溶液を得、冷却して調製する。加熱した溶液から得られる攪拌混合物を、４０℃未満、好ましくは約２０から２５℃などの室温以下に（場合によって、種晶を加えながら）冷却し、場合によって溶媒の一部を蒸発させて溶液を濃縮させた後、４０℃未満、好ましくは−１０から２５℃の間の適切な温度にて、得られた溶液を長時間放置することで、塩が沈殿する。別の方法として、出発成分の一方または両方の懸濁液中で再沈殿させることによって、塩が形成し、または、好ましくは、水、エーテルおよび炭化水素から選択される貧溶媒を添加して沈殿させることによって、塩が形成する。イソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）も貧溶媒として用い得る。
【００７８】
１つの好ましい例としては、シタグリプチン塩基をメタノールに溶解させる。固体状態のＤ−グルクロン酸を、攪拌下、典型的には約２０から２５℃などの室温付近で、好ましくは、シタグリプチン塩基に等モル比でまたはわずかに過剰で、シタグリプチン塩基の溶液中に添加する。均一な溶液が形成されたら、イソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）を、攪拌下、典型的には室温付近で、徐々に添加する。次いで、分散液を６から２４時間、好ましくは、約１２時間、ほぼ室温で攪拌する。得られた結晶を、好ましくは、多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集め、場合によってはイソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）で洗浄する。
【００７９】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチンＤ−グルクロン酸塩は、以下の特徴的な反射角２θ：５．１±０．２°、１２．７±０．２°、１５．４±０．２°、１７．１±０．２°、１９．５±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°、２６．２±０．２°および２６．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００８０】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチンＤ−グルクロン酸塩は、約１２６から１２９℃の融点を示す。
【００８１】
他の好ましい例では、シタグリプチン塩基をアセトニトリルに溶解させる。好ましくは、アセトニトリル中のグルタル酸の溶液を、シタグリプチン塩基の溶液に、攪拌下、典型的には約２０から２５℃などの室温付近の温度で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比でまたはわずかに過剰で滴加する。その後、溶液混合物を、透明な溶液が形成されるまで還流温度に加熱し、次いで、好ましくは、攪拌下で室温付近まで徐冷する。溶液を冷却している間に、場合によっては種晶を加える。得られた結晶を、好ましくは、多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集める。
【００８２】
前記種晶は、シタグリプチン遊離塩基をアセトニトリルに溶解して調製する。好ましくは、アセトニトリル中のグルタル酸溶液を、シタグリプチン塩基の溶液に、攪拌下、典型的には室温付近の温度で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比で滴加し、次いで溶媒を蒸発させる。
【００８３】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチングルタル酸塩は、以下の特徴的な反射角２θ：６．４±０．２°、８．０±０．２°、１２．９±０．２°、１５．４±０．２°、１７．６±０．２°、２０．８±０．２°、２３．０±０．２°、２４．７±０．２°、２５．４±０．２°および２６．６±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００８４】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチングルタル酸塩は、約１１２から１１８℃の融点を示す。
【００８５】
他の好ましい例では、シタグリプチン塩基をアセトニトリルに溶解させる。好ましくは、アセトニトリル中の硫酸の溶液（好ましくは、９５から９７％の濃硫酸を用いる）を、シタグリプチン塩基の溶液に、攪拌下、典型的には約２０から２５℃などの室温付近の温度で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比でまたはわずかに過剰で滴加する。その後、溶液混合物を、好ましくは、約２時間、典型的には室温付近の温度で攪拌する。次いで、溶媒を蒸発させ、形成された固体を、好ましくは、メチルｔ−ブチルエーテル（ｔＢｕＯＭｅ）中に、場合によっては、攪拌下、典型的には室温付近の温度で、好ましくは、約２時間分散させる。得られた結晶を、好ましくは、多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集める。
【００８６】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチン硫酸水素塩は、以下の特徴的な反射角２θ：４．７±０．２°、１４．２±０．２°、１５．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．３±０．２°、２２．０±０．２°、２３．３±０．２°、２４．４±０．２°、２６．３±０．２°および２６．８±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００８７】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチン硫酸水素塩は、約１８４から１９０℃の融点を示す。
【００８８】
他の好ましい例では、シタグリプチン塩基を、好ましくは、それぞれ約１：５の容積比のメタノールおよびイソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）の混合物に溶解させる。Ｌ−乳酸、好ましくは、濃度９９％の濃乳酸を用いるが、シタグリプチン塩基の溶液に、典型的には約２０から２５℃などの室温付近の温度で、場合によっては攪拌下で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比でまたはわずかに過剰で滴加する。その後、種晶を加える。次いで、得られた分散液を６から２４時間、好ましくは、約１２時間室温付近で攪拌する。得られた結晶を、好ましくは、多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集める。
【００８９】
前記種晶は、好ましくは、それぞれ約１：５の容積比のメタノールおよびイソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）の混合物にシタグリプチン遊離塩基を溶解させて調製する。Ｌ−乳酸、好ましくは、濃度９９％の濃乳酸を用いるが、シタグリプチン塩基の溶液に、典型的には室温付近の温度で、場合によっては攪拌下で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比で滴加し、次いで溶媒を蒸発させる。
【００９０】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチンＬ−乳酸塩は、以下の特徴的な反射角２θ：６．４±０．２°、７．９±０．２°、１０．５±０．２°、１７．８±０．２°、２０．３±０．２°、２１．５±０．２°、２３．８±０．２°、２４．５±０．２°、２５．７±０．２°および２７．３±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００９１】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチンＬ−乳酸塩は、約１５０から１５１℃の融点を示す。
【００９２】
他の好ましい例では、シタグリプチン塩基をエタノールに溶解させる。シュウ酸を固体状態でシタグリプチン塩基の溶液に、攪拌下、典型的には約２０から２５℃などの室温付近の温度で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比でまたはわずかに過剰で添加する。溶液を沈殿が形成されるまで攪拌する。得られた結晶を、好ましくは、多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集める。
【００９３】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチンシュウ酸塩は、以下の特徴的な反射角２θ：８．４±０．２°、１１．２±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２０．９±０．２°、２３．９±０．２°、２５．４±０．２°、２７．０±０．２°および２７．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００９４】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチンシュウ酸塩は、約１８９から１９０℃の融点を示す。
【００９５】
他の好ましい例では、シタグリプチン塩基を、好ましくはそれぞれ約１：６の容積比の、メタノールおよびイソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）の混合物に溶解させる。エタンスルホン酸の水溶液、好ましくは、エタンスルホン酸の０．２Ｍ溶液を、シタグリプチン塩基の溶液に、攪拌下、典型的には約２０から２５℃などの室温付近の温度で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比でまたはわずかに過剰で滴加する。その後、溶液混合物を好ましくは、約２時間、典型的には室温付近の温度で攪拌する。得られたシタグリプチンエタンスルホン酸塩の結晶を、好ましくは、多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集める。
【００９６】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチンエタンスルホン酸塩は、約１９９から２０２℃の融点を示す。
【００９７】
他の好ましい例では、シタグリプチン塩基をメタノールに溶解させる。酢酸、好ましくは１００％の濃酢酸を、シタグリプチン塩基の溶液に、攪拌下、典型的には約２０から２５℃などの室温付近の温度で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比でまたはわずかに過剰で滴加する。その後、溶媒を蒸発させて形成した固体を、好ましくは、イソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）中に分散し、次いで残渣全体が溶解するまで７０℃付近まで加熱する。次いで、得られた溶液を、好ましくは、−５℃未満の温度で、６から２４時間、好ましくは、約１２時間冷凍室に入れる。得られたシタグリプチン酢酸塩の結晶を、好ましくは、多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集める。
【００９８】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチン酢酸塩は、約１１３から１１７℃の融点を示す。
【００９９】
他の好ましい例では、シタグリプチン塩基をアセトニトリルに溶解させる。カプリン酸を固体状態で、シタグリプチン塩基の溶液に、典型的には約２０から２５℃などの室温付近の温度で、場合によっては攪拌下で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比でまたはわずかに過剰で添加する。得られた溶液を約１時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させる。固体のシタグリプチンカプリン酸塩を、場合によってはさらに６から２４時間、好ましくは、約１２時間、３０℃付近で減圧下で乾燥する。
【０１００】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチンカプリン酸塩は、約９３から９７℃の融点を示す。
【０１０１】
さらに他の好ましい例では、シタグリプチン塩基をエタノールに溶解させる。Ｌ−マンデル酸を固体状態で、シタグリプチン塩基の溶液に、場合によっては攪拌下、典型的には約２０から２５℃などの室温付近の温度で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比でまたはわずかに過剰で添加する。次いで溶媒を蒸発させ、シタグリプチンＬ−マンデル酸塩を白色粉末として得る。
【０１０２】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチンＬ−マンデル酸塩は、約１６６から１７０℃の融点を示す。
【０１０３】
本発明の他の態様は、本発明の薬学的に許容される酸とのシタグリプチンの塩、すなわち、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチンＬ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩、シタグリプチンＤ−乳酸塩、シタグリプチンシュウ酸塩、シタグリプチンエタンスルホン酸塩、シタグリプチン酢酸塩、シタグリプチンＬ−マンデル酸塩、シタグリプチンＤ−マンデル酸塩、シタグリプチンカプリン酸塩、シタグリプチン安息香酸塩、シタグリプチン馬尿酸塩、シタグリプチントランス−桂皮酸塩、シタグリプチンマロン酸塩、シタグリプチンクエン酸塩、シタグリプチン１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、シタグリプチンクロトン酸塩またはシタグリプチンアスコルビン酸塩、好ましくは、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩またはシタグリプチンシュウ酸塩の治療有効量を、１種以上の薬学的に許容される担体または他の賦形剤とともに単回投与形態で投与するための医薬組成物である。
【０１０４】
本発明のシタグリプチンの塩の治療有効量は、シタグリプチン塩基として計算された場合、５から２００ｍｇ、好ましくは、１０から１５０ｍｇ、さらに好ましくは、２５から１００ｍｇの範囲の塩の量である。
【０１０５】
本発明に従う薬学的に許容される塩は、例えば、錠剤、カプセル、ペレット、粒剤および坐薬の形態またはこれらの組合せ形態に具現化され得る。本発明に従う医薬組成物は、本発明のシタグリプチンの塩を、即時放出または制御放出するのに適し得る。固体の医薬組成物は、例えば、ペレット化を容易にするまたは分解もしくは吸収を制御する目的で被覆され得る。
【０１０６】
薬学的に許容される賦形剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、安定化剤、保存剤、潤滑剤、芳香剤、着香剤、甘味剤および医薬技術の分野で公知の他の賦形剤からなる群から選択され得る。好ましくは、担体および賦形剤は、ラクトース、微小結晶性セルロース、セルロース誘導体、（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム）、ポリアクリレート、炭酸カルシウム、でんぷん、コロイド状二酸化珪素、無水２塩基性リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマラート、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび医薬技術の分野で公知の他の賦形剤からなる群から選択され得る。
【０１０７】
適宜、本発明の医薬組成物は、シタグリプチンの塩に加えて１種以上の追加の薬学的活性成分を含む組合せの製品であり得る。好ましくは、１種以上の追加の薬学的活性成分は、インシュリン感受性剤、インシュリン、インシュリン模倣薬、スルホニル尿素、α‐グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類縁体、ＧＬＰ−１模倣薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、ＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、コレステロール低下剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、抗肥満化合物、回腸胆汁酸輸送阻害薬、炎症状態での使用を意図した薬剤、抗高血圧薬、グルコキナーゼ活性薬（ＧＫＡｓ）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロキナーゼ１型阻害薬、コレステリルエステル輸送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害薬およびフラクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害薬からなる群から選択される。
【０１０８】
最も好ましい追加の薬学的に活性な成分は、メトフォルミンおよび／またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０９】
本発明に記載の医薬組成物は、医薬技術の分野に公知の方法により調製され得る。しかしながら、本明細書に開示されているシタグリプチンの塩の温度感受性の観点からは、本発明に記載の医薬組成物の調製方法の好ましい実施形態では、最終的な所望の医薬組成物を得るためのシタグリプチンの塩の処理を含むすべてのステップが、４０℃、好ましくは、３０℃より低い温度で実施される。このことは、特に、溶液状態または湿った状態で実施されるステップに当てはまる。結果として、各シタグリプチンの塩は、安定性を保持することができ、分解生成物をより少なく生成することができる。安定性およびより少ない分解生成物の生成は、本明細書に開示されている各融点によって規定することができる。
【０１１０】
本発明の他の態様は、本発明に記載のシタグリプチンの塩、すなわち、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチンＬ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩、シタグリプチンＤ−乳酸塩、シタグリプチンシュウ酸塩、シタグリプチンエタンスルホン酸塩、シタグリプチン酢酸塩、シタグリプチンＬ−マンデル酸塩、シタグリプチンＤ−マンデル酸塩、シタグリプチンカプリン酸塩、シタグリプチン安息香酸塩、シタグリプチン馬尿酸塩、シタグリプチントランス−桂皮酸塩、シタグリプチンマロン酸塩、シタグリプチンクエン酸塩、シタグリプチン１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、シタグリプチンクロトン酸塩またはシタグリプチンアスコルビン酸塩、好ましくは、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩またはシタグリプチンシュウ酸塩の有効量を用いることによる薬剤を使用しての、哺乳類におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が適用される臨床状態の治療および／または予防、特に、２型糖尿病、高血糖症、インシュリン抵抗性、および肥満の治療のための方法である。
【０１１１】
他の態様では、本発明は、哺乳類におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が適用される臨床状態の治療および／または予防、特に、２型糖尿病、高血糖症、インシュリン抵抗性、および肥満の治療のための薬剤の製造のための、本発明に記載のシタグリプチンの塩、すなわち、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチンＬ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩、シタグリプチンＤ−乳酸塩、シタグリプチンシュウ酸塩、シタグリプチンエタンスルホン酸塩、シタグリプチン酢酸塩、シタグリプチンＬ−マンデル酸塩、シタグリプチンＤ−マンデル酸塩、シタグリプチンカプリン酸塩、シタグリプチン安息香酸塩、シタグリプチン馬尿酸塩、シタグリプチントランス−桂皮酸塩、シタグリプチンマロン酸塩、シタグリプチンクエン酸塩、シタグリプチン１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、シタグリプチンクロトン酸塩またはシタグリプチンアスコルビン酸塩、好ましくは、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩またはシタグリプチンシュウ酸塩の使用に関する。
【実施例】
【０１１２】
実験の手順
【０１１３】
【表１】
【０１１４】
水への溶解度は、Ａｖａｎｔｉｕｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社のＣｒｙｓｔａｌ １６（商標）を用いて測定した。
【０１１５】
シタグリプチンリン酸塩は、ＷＯ２００５／００３１３５に記載の手順に従って調製した。
【０１１６】
シタグリプチン遊離塩基は、ＷＯ２００３／００４４９８に記載の手順に従って調製した。
【０１１７】
（実施例１）
（シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩）
１００ｍｌのフラスコ中で、シタグリプチン遊離塩基（１．２０ｇ）およびＤ−グルクロン酸（６０４ｍｇ）を、メタノール（８ｍｌ）および水（３ｍｌ）に攪拌下溶解させた。均一な溶液が形成されたら、室温で、攪拌しながら、ｉＰｒＯＨ（イソプロピルアルコール）（５０ｍｌ）を徐々に添加した。白色沈殿が生じたら、分散液を室温で１２時間攪拌した。形成された結晶を多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集め、１０ｍｌのｉＰｒＯＨで洗浄し、白色粉末（１．６４ｇ、９２％）を得た。融点：１２６−１２９℃。
【０１１８】
（実施例２）
（シタグリプチングルタル酸塩）
５０ｍｌのフラスコ中で、シタグリプチン遊離塩基（１．０１ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させた。次いで、グルタル酸（３４４ｍｇ）を含む、アセトニトリル（７ｍｌ）の溶液を攪拌下滴加した。添加後、沈殿が粘着性の残渣と共に出現した。次いで、透明な溶液が得られるまで、混合物を還流温度まで加熱し、種晶を加えて攪拌しながら室温まで徐冷した。形成された結晶を多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集め、白色粉末（１．２０ｇ、９０％）を得た。融点：１１２−１１８℃。
【０１１９】
実施例２で用いた種晶は、シタグリプチン遊離塩基（１．０１ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、グルタル酸（３４４ｍｇ）を含む、アセトニトリル（７ｍｌ）を攪拌下滴加し、次いで溶媒を蒸発させて調製した。
【０１２０】
（実施例３）
（シタグリプチン硫酸水素塩）
５０ｍｌのフラスコ中で、シタグリプチン遊離塩基（５０５ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、Ｈ２ＳＯ４（６６．４μｌ、濃度９５−９７％）を含む、アセトニトリル（５ｍｌ）の溶液を滴加し、２時間以上攪拌した。濾過を試みたが成功しなかったので、溶液を蒸発乾固させ、形成した固体を、メチルｔ−ブチルエーテル（ｔＢｕＯＭｅ）（５０ ｍｌ）中に、攪拌下、室温で２時間かけて分散した。形成した分散液を多孔性セラミックフィルターを通して濾過し、白色結晶を集めた（５９２ｍｇ。９５％）。融点：１８４−１９０℃。
【０１２１】
（実施例４）
（シタグリプチンＬ−乳酸塩）
５０ｍｌのフラスコ中で、シタグリプチン遊離塩基（１．２０ｇ）をメタノール（２ｍｌ）およびｉＰｒＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させた。次いで、Ｌ−乳酸（２４３μｌ、濃度９９％）を滴加した。種晶を加えると、沈殿が始まった。分散液を室温で１２時間攪拌した。形成された結晶を多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集め、白色粉末（５７１ｍｇ、３５％）を得た。融点：１５０−１５１℃。
【０１２２】
実施例４で用いた種晶は、シタグリプチン遊離塩基（１．２０ｇ）をメタノール（２ｍｌ）およびｉＰｒＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｌ−乳酸（２４３μｌ、濃度９９％）を攪拌しながら滴加し、次いで溶媒を蒸発させて調製した。
【０１２３】
（実施例５）
（シタグリプチンシュウ酸塩）
エタノール（１５ｍｌ）に溶解させたシタグリプチン遊離塩基（１．０５ｇ）の溶液に、シュウ酸（０．２３ｇ）を添加し、溶液を室温で沈殿が形成されるまで攪拌した。結晶（１．０５ｇ、８５％）を濾過により集めた。融点：１８９−１９０℃。
【０１２４】
（実施例６）
（シタグリプチンエタンスルホン酸塩）
５０ｍｌのフラスコ中で、シタグリプチン遊離塩基（３０３ｍｇ）をメタノール（１．５ｍｌ）およびｉＰｒＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させた。次いで、エタンスルホン酸の０．２Ｍ溶液（３．７２ｍｌ）を滴加し、室温で２時間、攪拌した。形成された結晶を多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集め、白色粉末（２７２ｍｇ、７１％）を得た。融点：１９９−２０２℃。
【０１２５】
（実施例７）
（シタグリプチン酢酸塩）
５０ｍｌのフラスコ中で、シタグリプチン遊離塩基（５００ｍｇ）を３ｍｌのメタノール中に溶解し、酢酸（８１．７μｌ、濃度１００％）を攪拌下、室温で滴加した。溶媒を蒸発させ、９ｍｌのｉＰｒＯＨをフラスコに添加した。残渣の全体が溶解するまで、約７０℃までフラスコを加熱し、次いで１２時間、冷凍室に入れた。形成された結晶を多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて白色粉末（５０５ｍｇ、８８％）として集めた。融点：１１３−１１７℃。
【０１２６】
（実施例８）
（シタグリプチンカプリン酸塩）
５０ｍｌのフラスコ中で、シタグリプチン遊離塩基（３０７ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶解し、カプリン酸（１３０ｍｇ）を添加した。室温で１時間、反応混合物を攪拌した後、溶媒を蒸発させた。固体残渣を一晩、さらに乾燥（５ｍＢａｒの減圧下、３０℃）した。白色粉末（４３７ｍｇ）を集めた。融点：９３−９７℃。
【０１２７】
（実施例９）
（シタグリプチンＬ−マンデル酸塩）
シタグリプチン遊離塩基（０．５４ｇ）およびＬ−マンデル酸（０．２０ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させた。溶液を蒸発させて白色粉末（０．７０ｇ、９５％）を得た。融点：１６６−１７０℃。
【０１２８】
シタグリプチンＬ−リンゴ酸塩、シタグリプチンクエン酸塩、シタグリプチンマロン酸塩、シタグリプチンＤ−マンデル酸塩、シタグリプチン安息香酸塩およびシタグリプチン１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩などの他のシタグリプチンの塩は、実施例１から９に同様の手順に従って調製した。
【０１２９】
分析の方法
Ｘ線粉末回折法
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを得るための条件：粉末Ｘ線回折パターンは、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を有するＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ 回折装置を用いて、ＣｕＫａ線（４５ｋＶおよび４０ｍＡで操作している管）を用い、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ（反射）配置で、当業界に公知の方法により得た。データは、０．０３３°２θのステップで、２から４０°２θまで記録し、測定時間は、ステップ当り５０秒である。可変分散および抗散乱スリットを、照射サンプル長を１２ｍｍに保つために用いた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の薬学的に許容されるシタグリプチンの塩、これらの調製のための方法およびこれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン、別名シタグリプチン（化１）は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害薬として作用することが示されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
ＷＯ２００３／００４４９８は、総じて言えば、糖尿病、特に２型糖尿病などの、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関係している疾患の治療または予防において有用であるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害薬に関するものであり、具体的にはシタグリプチンを開示している。全体を通して、薬学的に許容される非毒性の酸から調製される塩など、一般的なクラスの化合物の塩の例が挙げられている。ＷＯ２００３／００４４９８は、特定の結晶形の塩の調製および特性に関しては何も記載していない。
【０００５】
ＷＯ２００５／００３１３５は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害薬であるシタグリプチンのリン酸二水素塩およびその結晶性水和物、特に、結晶性一水和物を記載している。ＷＯ２００５／００３１３５には、シタグリプチンリン酸二水素塩および結晶性水和物は、処理、取扱い、および投与の容易さなどの医薬組成物の調製における利点を有すると記載されている。特に、これらの塩は、ストレス、高い温度および湿度に対する安定性などの改善された物理的および化学的安定性、ならびに、溶解度および溶解速度などの改善された物理化学的特性を示す。
【０００６】
ＷＯ２００５／０２０９２０は、シタグリプチンのリン酸二水素塩の結晶性無水物Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型ならびに溶媒和物を記載している。
【０００７】
ＷＯ２００５／０３０１２７は、シタグリプチンのリン酸二水素塩の新規な結晶性無水物ＩＶ型を記載している。
【０００８】
ＷＯ２００６／０３３８４８は、非晶性のシタグリプチンリン酸二水素塩を記載している。
【０００９】
ＷＯ２００５／０７２５３０は、結晶性のシタグリプチンの塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸および酒石酸の塩ならびにこれらの水和物を記載している。
【００１０】
ＷＯ２００７／０３５１９８は、シタグリプチンのドデシル硫酸塩、特に、その結晶性無水物形を記載している。
【００１１】
塩は、作用機構に基づいて、その主要な薬学的活性を変更することなく、母化合物の物理的および生物学的特徴をしばしば改善する。
【００１２】
それゆえ、改善された物理的および／または化学的特性を有するシタグリプチンの新規な塩を得る必要性が継続して存在する。本発明は、医薬製剤の機能を決定する活性薬剤成分の本質的な特性としての、水または水性媒体への向上した溶解度を有する、シタグリプチンの新規な塩を提供することによりその必要性を満たす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００３／００４４９８号
【特許文献２】国際公開第２００５／００３１３５号
【特許文献３】国際公開第２００５／０２０９２０号
【特許文献４】国際公開第２００５／０３０１２７号
【特許文献５】国際公開第２００６／０３３８４８号
【特許文献６】国際公開第２００５／０７２５３０号
【特許文献７】国際公開第２００７／０３５１９８号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、主要な態様および好ましい実施形態を含む以下の各項を提供する。これらは、それぞれ単独でおよび組合せで、特に、上記の目的を解決することに寄与し、結果として追加の利点を提供する。
【００１５】
（１）Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、酢酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸、カプリン酸、安息香酸、馬尿酸、トランス−桂皮酸、マロン酸、クエン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、クロトン酸およびアスコルビン酸からなる群から選択される薬学的に許容される酸とのシタグリプチンの塩、ならびに前記塩の水和物および溶媒和物。
【００１６】
（２）薬学的に許容される酸が、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、Ｌ−マンデル酸およびＤ−マンデル酸からなる群から選択される、（１）項に記載のシタグリプチンの塩、ならびに前記塩の水和物および溶媒和物。
【００１７】
（３）シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、場合によって、結晶形または非晶形である、（１）項に記載のシタグリプチンの塩。
【００１８】
（４）結晶形であり、以下の特徴的な反射角２θ：５．１±０．２°、１２．７±０．２°、１５．４±０．２°、１７．１±０．２°、１９．５±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°、２６．２±０．２°および２６．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、前記項に記載のシタグリプチンＤ−グルクロン酸塩。
【００１９】
（５）シタグリプチングルタル酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、場合によって、結晶形または非晶形である、（１）項に記載のシタグリプチンの塩。
【００２０】
（６）結晶形であり、以下の特徴的な反射角２θ：６．４±０．２°、８．０±０．２°、１２．９±０．２°、１５．４±０．２°、１７．６±０．２°、２０．８±０．２°、２３．０±０．２°、２４．７±０．２°、２５．４±０．２°および２６．６±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（５）項に記載のシタグリプチングルタル酸塩。
【００２１】
（７）シタグリプチン硫酸水素塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、場合によって、結晶形または非晶形である、（１）項に記載のシタグリプチンの塩。
【００２２】
（８）結晶形であり、以下の特徴的な反射角２θ：４．７±０．２°、１４．２±０．２°、１５．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．３±０．２°、２２．０±０．２°、２３．３±０．２°、２４．４±０．２°、２６．３±０．２°および２６．８±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（７）項に記載のシタグリプチン硫酸水素塩。
【００２３】
（９）シタグリプチンＬ−乳酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、場合によって、結晶形または非晶形である、（１）項に記載のシタグリプチンの塩。
【００２４】
（１０）結晶形であり、以下の特徴的な反射角２θ：６．４±０．２°、７．９±０．２°、１０．５±０．２°、１７．８±０．２°、２０．３±０．２°、２１．５±０．２°、２３．８±０．２°、２４．５±０．２°、２５．７±０．２°および２７．３±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項（９）に記載のシタグリプチンＬ−乳酸塩。
【００２５】
（１１）シタグリプチンシュウ酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、場合によって、結晶形または非晶形である、（１）項に記載のシタグリプチンの塩。
【００２６】
（１２）結晶形であり、以下の特徴的な反射角２θ：８．４±０．２°、１１．２±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２０．９±０．２°、２３．９±０．２°、２５．４±０．２°、２７．０±０．２°および２７．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（１１）項に記載のシタグリプチンシュウ酸塩。
【００２７】
（１３）ａ）シタグリプチン（塩基）ならびにＤ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、エタンスルホン酸、酢酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸、カプリン酸、安息香酸、馬尿酸、トランス−桂皮酸、マロン酸、クエン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、クロトン酸およびアスコルビン酸からなる群から選択される薬学的に許容される酸を含む混合物を準備するステップ、
ｂ）得られたシタグリプチンの塩を単離するステップ
を含む、（１）から（１２）項のいずれか一項に記載のシタグリプチンの塩の調製方法。
【００２８】
（１４）前記混合物が、シタグリプチン塩基および選択された薬学的に許容される酸を液体媒体中に溶解した後、前記シタグリプチンの塩が形成されるまで、溶液を場合によって攪拌しながら、４０℃より低い温度、好ましくは、３０℃より低い温度に維持することによって準備され、得られたシタグリプチンの塩が、温度を４０℃以上に上昇させることなく、液体媒体から単離される、（１３）項に記載の方法。
【００２９】
（１５）溶解後、塩が形成されるまで、前記混合物を約２０から２５℃の温度に保つ、（１３）または（１４）項に記載の方法。
【００３０】
（１６）（１）から（１２）項のいずれか一項に記載のシタグリプチンの塩を含む医薬組成物。
【００３１】
（１７）前記シタグリプチンの塩が、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩である、（１６）項に記載の医薬組成物。
【００３２】
（１８）前記シタグリプチンの塩が、シタグリプチングルタル酸塩である、（１６）項に記載の医薬組成物。
【００３３】
（１９）前記シタグリプチンの塩が、シタグリプチン硫酸水素塩である、（１６）項に記載の医薬組成物。
【００３４】
（２０）前記シタグリプチンの塩が、シタグリプチンＬ−乳酸塩である、（１６）項に記載の医薬組成物。
【００３５】
（２１）前記シタグリプチンの塩が、シタグリプチンシュウ酸塩である、（１６）項に記載の医薬組成物。
【００３６】
（２２）哺乳類における２型糖尿病の治療処置に使用するための、（１６）から（２１）項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【００３７】
個々の塩の存在および特性は、本質的に予測できないものであることは強調せねばならない。したがって、数多くの酸が代替品として試験可能であるが、もしあるとすれば、どの酸が、医薬組成物中に含有させるのに適切な物理的および／または化学的特性を有するシタグリプチンの塩を提供し得るか、およびもし提供し得るとすれば、どの酸が適切な投与量または投与形態を提供し得るかを、当業者が予測するのは不可能である。例えば、活性化合物は、原則的には、錠剤またはカプセル中に、中性の形態でまたはマグネシウム塩で使用し得るが、一方で非経口使用のためにはナトリウム塩が好ましいことがある。シタグリプチンは、好ましくは、リン酸水素塩として使用されるが、リン酸塩はカルシウムおよびマグネシウムイオンにより容易に沈殿するため、カルシウムまたはマグネシウムを含む賦形剤が、生体利用性に影響を与えることがあることは周知である。さらに、カルシウムに富んだ食物を同時に摂取すると不規則な生体挙動を引き起こし得る。
【００３８】
したがって、中性、酸性またはアルカリ性の水性媒体中への適切な溶解度、技術的に重要な有機溶媒への溶解度、水／脂質分配係数、電荷付与性(ｅｌｅｃｔｒｏｃｈａｒｇｅａｂｉｌｉｔｙ)、保存安定性、熱安定性、水および酸素に対する不活性、吸湿性、結晶型、粒径と表面、溶解プロファイル、賦形剤および組合わされる活性成分との相溶性、または最終投与形態の設計に対する特別な特性などの有利な物理化学的および生体動態学的特性を有し得る、新規のシタグリプチンの塩を得る必要性が存在する。特定の塩が、精製および不純物除去の容易さなどの、技術上有効な特性を有し得る。確かに、生理学的条件下での良好な溶解性は、特に、即時放出の経口の最終投与形態のために最も重要な特性の１つである。
【００３９】
驚くべきことに、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、エタンスルホン酸、酢酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸、カプリン酸、安息香酸、馬尿酸、トランス−桂皮酸、マロン酸、クエン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、クロトン酸およびアスコルビン酸の群から選択される薬学的に許容されるイオンを用いると、特定の物理化学的特性を有するシタグリプチンの十分に規定された塩が形成されることが見出された。理論に固執するわけではないが、特別に選択されたイオンは、シタグリプチン構造のアミド基に結合しているベータアミン基と好ましい結合を形成し、それにより対応するシタグリプチンの塩ならびにその水和物および溶媒和物の分解を制御し、さらに水または水性媒体への迅速な溶解を可能とすると仮定し得る。
【００４０】
高い水溶性および高い安定性の両者の点に関する特定の物理化学的特性の観点から、本発明の好ましい塩は、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩およびシタグリプチンシュウ酸塩、ならびに前記塩の水和物および溶媒和物である。結晶形であるそれぞれの塩はまた、特徴的なＸ線回折パターンを有する固体状態を与える。
【００４１】
特に、薬学的に許容される酸が、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、Ｌ−マンデル酸およびＤ−マンデル酸（ならびに前記塩の水和物および溶媒和物）からなる群から選択される場合は、例えば、シタグリプチンリン酸二水素塩と比較して、良好な水溶解性および高い熱安定性の両方よい全体的な特性を得ることができる。さらに、生理学的にどこにでも見られる典型的なイオンの特性も有することは、そのような塩の薬学的受容性にとって好ましい。
【００４２】
具体的に言うと、本明細書に開示した塩の安定性、特に熱的安定性は、例えば、処理、取扱い、保存等の条件下での分解生成物の発生傾向を制御することに関係している。
【００４３】
本発明に記載の、特に好ましい塩（シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩およびシタグリプチンシュウ酸塩）は、安定であり、水への非常に良好な溶解性を示す。さらに、そのような塩は、取扱いおよび処理が容易であり、それゆえ様々の薬学的投与形態の製造に適している。一方で熱的安定性を保ちながら、水への優れた溶解性を有することは、得られる医薬組成物にとって価値ある有用な機能を確保する。
【００４４】
以下に、本発明を、添付図面を参照しながら好ましい実施形態および実施例によってより詳細に記載するが、これらの実施形態、実施例および図面は、例示の目的のためにのみ提供するのであり、いかなる意味でも本発明を制限するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】本発明の結晶性シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩の特徴的なＸ線回折パターンである。
【図２】本発明の結晶性シタグリプチングルタル酸塩の特徴的なＸ線回折パターンである。
【図３】本発明の結晶性シタグリプチン硫酸水素塩の特徴的なＸ線回折パターンである。
【図４】本発明の結晶性シタグリプチンＬ−乳酸塩の特徴的なＸ線回折パターンである。
【図５】本発明の結晶性シタグリプチンシュウ酸塩の特徴的なＸ線回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明は、酸が、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、エタンスルホン酸、酢酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸、カプリン酸、安息香酸、馬尿酸、トランス−桂皮酸、マロン酸、クエン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、クロトン酸およびアスコルビン酸からなる群から選択されるシタグリプチンの新規な酸塩、および前記酸塩の水和物ならびに溶媒和物に関する。
【００４７】
好ましくは、薬学的に許容される酸は、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、Ｌ−マンデル酸およびＤ−マンデル酸および前記酸塩の水和物ならびに溶媒和物からなる群から選択される。本発明に記載の、特に好ましい塩は、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩およびシタグリプチンシュウ酸塩である。
【００４８】
ある態様では、本発明は、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００４９】
他の態様では、本発明は、結晶性シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩に関する。
【００５０】
他の態様では、本発明は、以下の特徴的な反射角２θ：５．１±０．２°、１２．７±０．２°、１５．４±０．２°、１７．１±０．２°、１９．５±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°、２６．２±０．２°および２６．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶性シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩に関する。
【００５１】
さらに他の態様では、本発明は、非晶形のシタグリプチンＤ−グルクロン酸塩に関する。
【００５２】
他の態様では、本発明は、シタグリプチングルタル酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００５３】
他の態様では、本発明は、結晶性シタグリプチングルタル酸塩に関する。
【００５４】
他の態様では、本発明は、以下の特徴的な反射角２θ：６．４±０．２°、８．０±０．２°、１２．９±０．２°、１５．４±０．２°、１７．６±０．２°、２０．８±０．２°、２３．０±０．２°、２４．７±０．２°、２５．４±０．２°および２６．６±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶性シタグリプチングルタル酸塩に関する。
【００５５】
さらに他の態様では、本発明は、非晶形のシタグリプチングルタル酸塩に関する。
【００５６】
他の態様では、本発明は、シタグリプチン硫酸水素塩またはその水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００５７】
他の態様では、本発明は、結晶性シタグリプチン硫酸水素塩に関する。
【００５８】
他の態様では、本発明は、以下の特徴的な反射角２θ：４．７±０．２°、１４．２±０．２°、１５．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．３±０．２°、２２．０±０．２°、２３．３±０．２°、２４．４±０．２°、２６．３±０．２°および２６．８±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶性シタグリプチン硫酸水素塩に関する。
【００５９】
さらに他の態様では、本発明は、非晶形のシタグリプチン硫酸水素塩に関する。
【００６０】
他の態様では、本発明は、シタグリプチンＬ−乳酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００６１】
他の態様では、本発明は、結晶性シタグリプチンＬ−乳酸塩に関する。
【００６２】
他の態様では、本発明は、以下の特徴的な反射角２θ：６．４±０．２°、７．９±０．２°、１０．５±０．２°、１７．８±０．２°、２０．３±０．２°、２１．５±０．２°、２３．８±０．２°、２４．５±０．２°、２５．７±０．２°および２７．３±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶性シタグリプチンＬ−乳酸塩に関する。
【００６３】
さらに他の態様では、本発明は、非晶形のシタグリプチンＬ−乳酸塩に関する。
【００６４】
他の態様では、本発明は、シタグリプチンシュウ酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００６５】
他の態様では、本発明は、結晶性シタグリプチンシュウ酸塩に関する。
【００６６】
他の態様では、本発明は、以下の特徴的な反射角２θ：８．４±０．２°、１１．２±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２０．９±０．２°、２３．９±０．２°、２５．４±０．２°、２７．０±０．２°および２７．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶性シタグリプチンシュウ酸塩に関する。
【００６７】
さらに他の態様では、本発明は、非晶形のシタグリプチンシュウ酸塩に関する。
【００６８】
他の態様では、本発明は、それぞれ、単一の溶媒または溶媒混合物からなる適切な溶媒系中に、シタグリプチン塩基とＤ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、エタンスルホン酸、酢酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸、カプリン酸、安息香酸、馬尿酸、トランス−桂皮酸、マロン酸、クエン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、クロトン酸およびアスコルビン酸の群から選択される薬学的に許容される酸との混合物を準備するステップ、ならびに沈殿、固体塩の濾過、蒸発、噴霧乾燥または当業界に公知の他の通常の技法により、得られたシタグリプチンの塩を単離するステップにより、シタグリプチンとＤ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、エタンスルホン酸、酢酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸、カプリン酸、安息香酸、馬尿酸、トランス−桂皮酸、マロン酸、クエン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、クロトン酸およびアスコルビン酸の群から選択される薬学的に許容される酸との塩を調製するための方法に関する。
【００６９】
適切な溶媒は、アルコール、ケトン、ニトリル、エステルおよび水またはこれらの混合物から選択される溶媒、好ましくは、アセトン、Ｃ１−Ｃ４のアルコール（好ましくは、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）から選択される）、アセトニトリルおよび水またはこれらの混合物から選択される溶媒である。
【００７０】
薬学的に許容される酸は、自然の状態でまたは溶液状態で、シタグリプチン塩基の溶液中へ添加され得る。
【００７１】
薬学的に許容される酸は、好ましくは、シタグリプチン塩基と等モル比で添加され、または酸が過剰で用いられる。
【００７２】
シタグリプチン塩基と薬学的に許容される酸との混合物を含む溶媒系の温度は、室温から溶媒系の沸点までである。シタグリプチン塩基および選択された有機酸が液体媒体に溶解された後、得られた溶液を、好ましくは、４０℃より低い温度、より好ましくは、３０℃より低い温度、適切には２０から２５℃などの室温付近に、塩が形成されるまで保持される。そのような低温条件に注意を払うことは、分解生成物の発生を危険にさらすことなく、安定な塩の形態を得ることおよび保持することに役立つ。より高温では、溶液中に、本発明の塩と共にかなりの量の分解または分裂生成物が発生することが見出された。
【００７３】
シタグリプチンの塩は、反応溶液から沈殿させることによって単離または回収することができる。沈殿は、溶媒に応じて自然に生じ得る。もしくは、特に反応混合物の初期温度が高い場合は、反応混合物の温度を下げることによって沈殿を引き起こすこともできる。沈殿はまた、好ましくは減圧下で反応溶液の容積を減少させることによって引き起こすこともでき、溶媒を完全に蒸発させることによって引き起こすこともできる。さらに、貧溶媒、例えば、水、エーテルおよび炭化水素を添加することによって沈殿を行ってもよい。または、種晶を添加することによって沈殿を開始してもよい。
【００７４】
本発明の１つの態様では、シタグリプチンの塩は、アルコール、ケトン、ニトリル、エステルおよび水またはこれらの混合物から選択される溶媒、好ましくは、アセトン、Ｃ１−Ｃ４のアルコール、アセトニトリルおよび水から選択される溶媒中のシタグリプチンの溶液に、薬学的に許容される酸を、自然の状態または溶液状態で添加し、場合によって、混合物を加熱して溶液を得、冷却して調製する。加熱した溶液から得られる攪拌混合物を、４０℃未満、好ましくは約２０から２５℃などの室温以下に（場合によって、種晶を加えながら）冷却し、場合によって溶媒の一部を蒸発させて溶液を濃縮させた後、４０℃未満、好ましくは、−１０から２５℃の間の適切な温度にて、得られた溶液を長時間放置することで、塩が沈殿する。
【００７５】
別の方法として、出発成分の一方または両方の懸濁液中で再沈殿させることによって、塩が形成し、または、好ましくは、水、エーテルおよび炭化水素から、最も好ましくは、水およびジエチルエーテルから選択される貧溶媒を添加して沈殿させることによって、塩が形成する。イソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）も貧溶媒として用い得る。
【００７６】
本発明の他の態様では、シタグリプチンの塩は、薬学的に許容される酸を、自然の状態または溶解状態で、シタグリプチン塩基を含む低級アルコール、好ましくは、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）の溶液に添加し、次いで溶媒を完全にまたは一部蒸発させて調製する。
【００７７】
本発明の他の態様では、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチンＬ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩、シタグリプチンＤ−乳酸塩、シタグリプチンシュウ酸塩、シタグリプチンエタンスルホン酸塩、シタグリプチン酢酸塩、シタグリプチンＬ−マンデル酸塩、シタグリプチンＤ−マンデル酸塩、シタグリプチンカプリン酸塩、シタグリプチン安息香酸塩、シタグリプチン馬尿酸塩、シタグリプチントランス−桂皮酸塩、シタグリプチンマロン酸塩、シタグリプチンクエン酸塩、シタグリプチン１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、シタグリプチンクロトン酸塩、またはシタグリプチンアスコルビン酸塩は、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、エタンスルホン酸、酢酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸、カプリン酸、安息香酸、馬尿酸、トランス−桂皮酸、マロン酸、クエン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、クロトン酸またはアスコルビン酸を、固体状態でまたは溶液状態で、アルコール、ケトン、ニトリル、エステルおよび水またはこれらの混合物から選択される溶媒、好ましくは、アセトン、Ｃ１−Ｃ４のアルコール、アセトニトリルおよび水からから選択される溶媒中のシタグリプチンの溶液に添加し、場合によって、混合物を加熱して溶液を得、冷却して調製する。加熱した溶液から得られる攪拌混合物を、４０℃未満、好ましくは約２０から２５℃などの室温以下に（場合によって、種晶を加えながら）冷却し、場合によって溶媒の一部を蒸発させて溶液を濃縮させた後、４０℃未満、好ましくは−１０から２５℃の間の適切な温度にて、得られた溶液を長時間放置することで、塩が沈殿する。別の方法として、出発成分の一方または両方の懸濁液中で再沈殿させることによって、塩が形成し、または、好ましくは、水、エーテルおよび炭化水素から選択される貧溶媒を添加して沈殿させることによって、塩が形成する。イソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）も貧溶媒として用い得る。
【００７８】
１つの好ましい例としては、シタグリプチン塩基をメタノールに溶解させる。固体状態のＤ−グルクロン酸を、攪拌下、典型的には約２０から２５℃などの室温付近で、好ましくは、シタグリプチン塩基に等モル比でまたはわずかに過剰で、シタグリプチン塩基の溶液中に添加する。均一な溶液が形成されたら、イソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）を、攪拌下、典型的には室温付近で、徐々に添加する。次いで、分散液を６から２４時間、好ましくは、約１２時間、ほぼ室温で攪拌する。得られた結晶を、好ましくは、多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集め、場合によってはイソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）で洗浄する。
【００７９】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチンＤ−グルクロン酸塩は、以下の特徴的な反射角２θ：５．１±０．２°、１２．７±０．２°、１５．４±０．２°、１７．１±０．２°、１９．５±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°、２６．２±０．２°および２６．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００８０】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチンＤ−グルクロン酸塩は、約１２６から１２９℃の融点を示す。
【００８１】
他の好ましい例では、シタグリプチン塩基をアセトニトリルに溶解させる。好ましくは、アセトニトリル中のグルタル酸の溶液を、シタグリプチン塩基の溶液に、攪拌下、典型的には約２０から２５℃などの室温付近の温度で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比でまたはわずかに過剰で滴加する。その後、溶液混合物を、透明な溶液が形成されるまで還流温度に加熱し、次いで、好ましくは、攪拌下で室温付近まで徐冷する。溶液を冷却している間に、場合によっては種晶を加える。得られた結晶を、好ましくは、多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集める。
【００８２】
前記種晶は、シタグリプチン遊離塩基をアセトニトリルに溶解して調製する。好ましくは、アセトニトリル中のグルタル酸溶液を、シタグリプチン塩基の溶液に、攪拌下、典型的には室温付近の温度で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比で滴加し、次いで溶媒を蒸発させる。
【００８３】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチングルタル酸塩は、以下の特徴的な反射角２θ：６．４±０．２°、８．０±０．２°、１２．９±０．２°、１５．４±０．２°、１７．６±０．２°、２０．８±０．２°、２３．０±０．２°、２４．７±０．２°、２５．４±０．２°および２６．６±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００８４】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチングルタル酸塩は、約１１２から１１８℃の融点を示す。
【００８５】
他の好ましい例では、シタグリプチン塩基をアセトニトリルに溶解させる。好ましくは、アセトニトリル中の硫酸の溶液（好ましくは、９５から９７％の濃硫酸を用いる）を、シタグリプチン塩基の溶液に、攪拌下、典型的には約２０から２５℃などの室温付近の温度で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比でまたはわずかに過剰で滴加する。その後、溶液混合物を、好ましくは、約２時間、典型的には室温付近の温度で攪拌する。次いで、溶媒を蒸発させ、形成された固体を、好ましくは、メチルｔ−ブチルエーテル（ｔＢｕＯＭｅ）中に、場合によっては、攪拌下、典型的には室温付近の温度で、好ましくは、約２時間分散させる。得られた結晶を、好ましくは、多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集める。
【００８６】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチン硫酸水素塩は、以下の特徴的な反射角２θ：４．７±０．２°、１４．２±０．２°、１５．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．３±０．２°、２２．０±０．２°、２３．３±０．２°、２４．４±０．２°、２６．３±０．２°および２６．８±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００８７】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチン硫酸水素塩は、約１８４から１９０℃の融点を示す。
【００８８】
他の好ましい例では、シタグリプチン塩基を、好ましくは、それぞれ約１：５の容積比のメタノールおよびイソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）の混合物に溶解させる。Ｌ−乳酸、好ましくは、濃度９９％の濃乳酸を用いるが、シタグリプチン塩基の溶液に、典型的には約２０から２５℃などの室温付近の温度で、場合によっては攪拌下で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比でまたはわずかに過剰で滴加する。その後、種晶を加える。次いで、得られた分散液を６から２４時間、好ましくは、約１２時間室温付近で攪拌する。得られた結晶を、好ましくは、多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集める。
【００８９】
前記種晶は、好ましくは、それぞれ約１：５の容積比のメタノールおよびイソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）の混合物にシタグリプチン遊離塩基を溶解させて調製する。Ｌ−乳酸、好ましくは、濃度９９％の濃乳酸を用いるが、シタグリプチン塩基の溶液に、典型的には室温付近の温度で、場合によっては攪拌下で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比で滴加し、次いで溶媒を蒸発させる。
【００９０】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチンＬ−乳酸塩は、以下の特徴的な反射角２θ：６．４±０．２°、７．９±０．２°、１０．５±０．２°、１７．８±０．２°、２０．３±０．２°、２１．５±０．２°、２３．８±０．２°、２４．５±０．２°、２５．７±０．２°および２７．３±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００９１】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチンＬ−乳酸塩は、約１５０から１５１℃の融点を示す。
【００９２】
他の好ましい例では、シタグリプチン塩基をエタノールに溶解させる。シュウ酸を固体状態でシタグリプチン塩基の溶液に、攪拌下、典型的には約２０から２５℃などの室温付近の温度で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比でまたはわずかに過剰で添加する。溶液を沈殿が形成されるまで攪拌する。得られた結晶を、好ましくは、多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集める。
【００９３】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチンシュウ酸塩は、以下の特徴的な反射角２θ：８．４±０．２°、１１．２±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２０．９±０．２°、２３．９±０．２°、２５．４±０．２°、２７．０±０．２°および２７．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００９４】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチンシュウ酸塩は、約１８９から１９０℃の融点を示す。
【００９５】
他の好ましい例では、シタグリプチン塩基を、好ましくはそれぞれ約１：６の容積比の、メタノールおよびイソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）の混合物に溶解させる。エタンスルホン酸の水溶液、好ましくは、エタンスルホン酸の０．２Ｍ溶液を、シタグリプチン塩基の溶液に、攪拌下、典型的には約２０から２５℃などの室温付近の温度で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比でまたはわずかに過剰で滴加する。その後、溶液混合物を好ましくは、約２時間、典型的には室温付近の温度で攪拌する。得られたシタグリプチンエタンスルホン酸塩の結晶を、好ましくは、多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集める。
【００９６】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチンエタンスルホン酸塩は、約１９９から２０２℃の融点を示す。
【００９７】
他の好ましい例では、シタグリプチン塩基をメタノールに溶解させる。酢酸、好ましくは１００％の濃酢酸を、シタグリプチン塩基の溶液に、攪拌下、典型的には約２０から２５℃などの室温付近の温度で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比でまたはわずかに過剰で滴加する。その後、溶媒を蒸発させて形成した固体を、好ましくは、イソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）中に分散し、次いで残渣全体が溶解するまで７０℃付近まで加熱する。次いで、得られた溶液を、好ましくは、−５℃未満の温度で、６から２４時間、好ましくは、約１２時間冷凍室に入れる。得られたシタグリプチン酢酸塩の結晶を、好ましくは、多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集める。
【００９８】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチン酢酸塩は、約１１３から１１７℃の融点を示す。
【００９９】
他の好ましい例では、シタグリプチン塩基をアセトニトリルに溶解させる。カプリン酸を固体状態で、シタグリプチン塩基の溶液に、典型的には約２０から２５℃などの室温付近の温度で、場合によっては攪拌下で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比でまたはわずかに過剰で添加する。得られた溶液を約１時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させる。固体のシタグリプチンカプリン酸塩を、場合によってはさらに６から２４時間、好ましくは、約１２時間、３０℃付近で減圧下で乾燥する。
【０１００】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチンカプリン酸塩は、約９３から９７℃の融点を示す。
【０１０１】
さらに他の好ましい例では、シタグリプチン塩基をエタノールに溶解させる。Ｌ−マンデル酸を固体状態で、シタグリプチン塩基の溶液に、場合によっては攪拌下、典型的には約２０から２５℃などの室温付近の温度で、好ましくは、シタグリプチン塩基に対して等モル比でまたはわずかに過剰で添加する。次いで溶媒を蒸発させ、シタグリプチンＬ−マンデル酸塩を白色粉末として得る。
【０１０２】
そのような手順に従って調製されたシタグリプチンＬ−マンデル酸塩は、約１６６から１７０℃の融点を示す。
【０１０３】
本発明の他の態様は、本発明の薬学的に許容される酸とのシタグリプチンの塩、すなわち、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチンＬ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩、シタグリプチンＤ−乳酸塩、シタグリプチンシュウ酸塩、シタグリプチンエタンスルホン酸塩、シタグリプチン酢酸塩、シタグリプチンＬ−マンデル酸塩、シタグリプチンＤ−マンデル酸塩、シタグリプチンカプリン酸塩、シタグリプチン安息香酸塩、シタグリプチン馬尿酸塩、シタグリプチントランス−桂皮酸塩、シタグリプチンマロン酸塩、シタグリプチンクエン酸塩、シタグリプチン１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、シタグリプチンクロトン酸塩またはシタグリプチンアスコルビン酸塩、好ましくは、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩またはシタグリプチンシュウ酸塩の治療有効量を、１種以上の薬学的に許容される担体または他の賦形剤とともに単回投与形態で投与するための医薬組成物である。
【０１０４】
本発明のシタグリプチンの塩の治療有効量は、シタグリプチン塩基として計算された場合、５から２００ｍｇ、好ましくは、１０から１５０ｍｇ、さらに好ましくは、２５から１００ｍｇの範囲の塩の量である。
【０１０５】
本発明に従う薬学的に許容される塩は、例えば、錠剤、カプセル、ペレット、粒剤および坐薬の形態またはこれらの組合せ形態に具現化され得る。本発明に従う医薬組成物は、本発明のシタグリプチンの塩を、即時放出または制御放出するのに適し得る。固体の医薬組成物は、例えば、ペレット化を容易にするまたは分解もしくは吸収を制御する目的で被覆され得る。
【０１０６】
薬学的に許容される賦形剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、安定化剤、保存剤、潤滑剤、芳香剤、着香剤、甘味剤および医薬技術の分野で公知の他の賦形剤からなる群から選択され得る。好ましくは、担体および賦形剤は、ラクトース、微小結晶性セルロース、セルロース誘導体、（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム）、ポリアクリレート、炭酸カルシウム、でんぷん、コロイド状二酸化珪素、無水２塩基性リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマラート、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび医薬技術の分野で公知の他の賦形剤からなる群から選択され得る。
【０１０７】
適宜、本発明の医薬組成物は、シタグリプチンの塩に加えて１種以上の追加の薬学的活性成分を含む組合せの製品であり得る。好ましくは、１種以上の追加の薬学的活性成分は、インシュリン感受性剤、インシュリン、インシュリン模倣薬、スルホニル尿素、α‐グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類縁体、ＧＬＰ−１模倣薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、ＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、コレステロール低下剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、抗肥満化合物、回腸胆汁酸輸送阻害薬、炎症状態での使用を意図した薬剤、抗高血圧薬、グルコキナーゼ活性薬（ＧＫＡｓ）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロキナーゼ１型阻害薬、コレステリルエステル輸送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害薬およびフラクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害薬からなる群から選択される。
【０１０８】
最も好ましい追加の薬学的に活性な成分は、メトフォルミンおよび／またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０９】
本発明に記載の医薬組成物は、医薬技術の分野に公知の方法により調製され得る。しかしながら、本明細書に開示されているシタグリプチンの塩の温度感受性の観点からは、本発明に記載の医薬組成物の調製方法の好ましい実施形態では、最終的な所望の医薬組成物を得るためのシタグリプチンの塩の処理を含むすべてのステップが、４０℃、好ましくは、３０℃より低い温度で実施される。このことは、特に、溶液状態または湿った状態で実施されるステップに当てはまる。結果として、各シタグリプチンの塩は、安定性を保持することができ、分解生成物をより少なく生成することができる。安定性およびより少ない分解生成物の生成は、本明細書に開示されている各融点によって規定することができる。
【０１１０】
本発明の他の態様は、本発明に記載のシタグリプチンの塩、すなわち、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチンＬ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩、シタグリプチンＤ−乳酸塩、シタグリプチンシュウ酸塩、シタグリプチンエタンスルホン酸塩、シタグリプチン酢酸塩、シタグリプチンＬ−マンデル酸塩、シタグリプチンＤ−マンデル酸塩、シタグリプチンカプリン酸塩、シタグリプチン安息香酸塩、シタグリプチン馬尿酸塩、シタグリプチントランス−桂皮酸塩、シタグリプチンマロン酸塩、シタグリプチンクエン酸塩、シタグリプチン１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、シタグリプチンクロトン酸塩またはシタグリプチンアスコルビン酸塩、好ましくは、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩またはシタグリプチンシュウ酸塩の有効量を用いることによる薬剤を使用しての、哺乳類におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が適用される臨床状態の治療および／または予防、特に、２型糖尿病、高血糖症、インシュリン抵抗性、および肥満の治療のための方法である。
【０１１１】
他の態様では、本発明は、哺乳類におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が適用される臨床状態の治療および／または予防、特に、２型糖尿病、高血糖症、インシュリン抵抗性、および肥満の治療のための薬剤の製造のための、本発明に記載のシタグリプチンの塩、すなわち、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチンＬ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩、シタグリプチンＤ−乳酸塩、シタグリプチンシュウ酸塩、シタグリプチンエタンスルホン酸塩、シタグリプチン酢酸塩、シタグリプチンＬ−マンデル酸塩、シタグリプチンＤ−マンデル酸塩、シタグリプチンカプリン酸塩、シタグリプチン安息香酸塩、シタグリプチン馬尿酸塩、シタグリプチントランス−桂皮酸塩、シタグリプチンマロン酸塩、シタグリプチンクエン酸塩、シタグリプチン１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、シタグリプチンクロトン酸塩またはシタグリプチンアスコルビン酸塩、好ましくは、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチングルタル酸塩、シタグリプチン硫酸水素塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩またはシタグリプチンシュウ酸塩の使用に関する。
【実施例】
【０１１２】
実験の手順
【０１１３】
【表１】
【０１１４】
水への溶解度は、Ａｖａｎｔｉｕｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社のＣｒｙｓｔａｌ １６（商標）を用いて測定した。
【０１１５】
シタグリプチンリン酸塩は、ＷＯ２００５／００３１３５に記載の手順に従って調製した。
【０１１６】
シタグリプチン遊離塩基は、ＷＯ２００３／００４４９８に記載の手順に従って調製した。
【０１１７】
（実施例１）
（シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩）
１００ｍｌのフラスコ中で、シタグリプチン遊離塩基（１．２０ｇ）およびＤ−グルクロン酸（６０４ｍｇ）を、メタノール（８ｍｌ）および水（３ｍｌ）に攪拌下溶解させた。均一な溶液が形成されたら、室温で、攪拌しながら、ｉＰｒＯＨ（イソプロピルアルコール）（５０ｍｌ）を徐々に添加した。白色沈殿が生じたら、分散液を室温で１２時間攪拌した。形成された結晶を多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集め、１０ｍｌのｉＰｒＯＨで洗浄し、白色粉末（１．６４ｇ、９２％）を得た。融点：１２６−１２９℃。
【０１１８】
（実施例２）
（シタグリプチングルタル酸塩）
５０ｍｌのフラスコ中で、シタグリプチン遊離塩基（１．０１ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させた。次いで、グルタル酸（３４４ｍｇ）を含む、アセトニトリル（７ｍｌ）の溶液を攪拌下滴加した。添加後、沈殿が粘着性の残渣と共に出現した。次いで、透明な溶液が得られるまで、混合物を還流温度まで加熱し、種晶を加えて攪拌しながら室温まで徐冷した。形成された結晶を多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集め、白色粉末（１．２０ｇ、９０％）を得た。融点：１１２−１１８℃。
【０１１９】
実施例２で用いた種晶は、シタグリプチン遊離塩基（１．０１ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、グルタル酸（３４４ｍｇ）を含む、アセトニトリル（７ｍｌ）を攪拌下滴加し、次いで溶媒を蒸発させて調製した。
【０１２０】
（実施例３）
（シタグリプチン硫酸水素塩）
５０ｍｌのフラスコ中で、シタグリプチン遊離塩基（５０５ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、Ｈ２ＳＯ４（６６．４μｌ、濃度９５−９７％）を含む、アセトニトリル（５ｍｌ）の溶液を滴加し、２時間以上攪拌した。濾過を試みたが成功しなかったので、溶液を蒸発乾固させ、形成した固体を、メチルｔ−ブチルエーテル（ｔＢｕＯＭｅ）（５０ ｍｌ）中に、攪拌下、室温で２時間かけて分散した。形成した分散液を多孔性セラミックフィルターを通して濾過し、白色結晶を集めた（５９２ｍｇ。９５％）。融点：１８４−１９０℃。
【０１２１】
（実施例４）
（シタグリプチンＬ−乳酸塩）
５０ｍｌのフラスコ中で、シタグリプチン遊離塩基（１．２０ｇ）をメタノール（２ｍｌ）およびｉＰｒＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させた。次いで、Ｌ−乳酸（２４３μｌ、濃度９９％）を滴加した。種晶を加えると、沈殿が始まった。分散液を室温で１２時間攪拌した。形成された結晶を多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集め、白色粉末（５７１ｍｇ、３５％）を得た。融点：１５０−１５１℃。
【０１２２】
実施例４で用いた種晶は、シタグリプチン遊離塩基（１．２０ｇ）をメタノール（２ｍｌ）およびｉＰｒＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｌ−乳酸（２４３μｌ、濃度９９％）を攪拌しながら滴加し、次いで溶媒を蒸発させて調製した。
【０１２３】
（実施例５）
（シタグリプチンシュウ酸塩）
エタノール（１５ｍｌ）に溶解させたシタグリプチン遊離塩基（１．０５ｇ）の溶液に、シュウ酸（０．２３ｇ）を添加し、溶液を室温で沈殿が形成されるまで攪拌した。結晶（１．０５ｇ、８５％）を濾過により集めた。融点：１８９−１９０℃。
【０１２４】
（実施例６）
（シタグリプチンエタンスルホン酸塩）
５０ｍｌのフラスコ中で、シタグリプチン遊離塩基（３０３ｍｇ）をメタノール（１．５ｍｌ）およびｉＰｒＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させた。次いで、エタンスルホン酸の０．２Ｍ溶液（３．７２ｍｌ）を滴加し、室温で２時間、攪拌した。形成された結晶を多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて集め、白色粉末（２７２ｍｇ、７１％）を得た。融点：１９９−２０２℃。
【０１２５】
（実施例７）
（シタグリプチン酢酸塩）
５０ｍｌのフラスコ中で、シタグリプチン遊離塩基（５００ｍｇ）を３ｍｌのメタノール中に溶解し、酢酸（８１．７μｌ、濃度１００％）を攪拌下、室温で滴加した。溶媒を蒸発させ、９ｍｌのｉＰｒＯＨをフラスコに添加した。残渣の全体が溶解するまで、約７０℃までフラスコを加熱し、次いで１２時間、冷凍室に入れた。形成された結晶を多孔性セラミックフィルターを通す吸引濾過を用いて白色粉末（５０５ｍｇ、８８％）として集めた。融点：１１３−１１７℃。
【０１２６】
（実施例８）
（シタグリプチンカプリン酸塩）
５０ｍｌのフラスコ中で、シタグリプチン遊離塩基（３０７ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶解し、カプリン酸（１３０ｍｇ）を添加した。室温で１時間、反応混合物を攪拌した後、溶媒を蒸発させた。固体残渣を一晩、さらに乾燥（５ｍＢａｒの減圧下、３０℃）した。白色粉末（４３７ｍｇ）を集めた。融点：９３−９７℃。
【０１２７】
（実施例９）
（シタグリプチンＬ−マンデル酸塩）
シタグリプチン遊離塩基（０．５４ｇ）およびＬ−マンデル酸（０．２０ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させた。溶液を蒸発させて白色粉末（０．７０ｇ、９５％）を得た。融点：１６６−１７０℃。
【０１２８】
シタグリプチンＬ−リンゴ酸塩、シタグリプチンクエン酸塩、シタグリプチンマロン酸塩、シタグリプチンＤ−マンデル酸塩、シタグリプチン安息香酸塩およびシタグリプチン１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩などの他のシタグリプチンの塩は、実施例１から９に同様の手順に従って調製した。
【０１２９】
分析の方法
Ｘ線粉末回折法
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを得るための条件：粉末Ｘ線回折パターンは、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を有するＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ 回折装置を用いて、ＣｕＫａ線（４５ｋＶおよび４０ｍＡで操作している管）を用い、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ（反射）配置で、当業界に公知の方法により得た。データは、０．０３３°２θのステップで、２から４０°２θまで記録し、測定時間は、ステップ当り５０秒である。可変分散および抗散乱スリットを、照射サンプル長を１２ｍｍに保つために用いた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、Ｌ−マンデル酸およびＤ−マンデル酸からなる群から選択される薬学的に許容される酸とのシタグリプチンの塩、および前記塩の水和物ならびに溶媒和物。
【請求項２】
薬学的に許容される酸が、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、シュウ酸、Ｌ−乳酸およびＤ−乳酸からなる群から選択される、請求項１に記載のシタグリプチンの塩。
【請求項３】
シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、場合によって、結晶形または非晶形である、請求項１に記載のシタグリプチンの塩。
【請求項４】
結晶形であり、以下の特徴的な反射角２θ：５．１±０．２°、１２．７±０．２°、１５．４±０．２°、１７．１±０．２°、１９．５±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°、２６．２±０．２°および２６．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３に記載のシタグリプチンＤ−グルクロン酸塩。
【請求項５】
シタグリプチングルタル酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、場合によって、結晶形または非晶形である、請求項１に記載のシタグリプチンの塩。
【請求項６】
結晶形であり、以下の特徴的な反射角２θ：６．４±０．２°、８．０±０．２°、１２．９±０．２°、１５．４±０．２°、１７．６±０．２°、２０．８±０．２°、２３．０±０．２°、２４．７±０．２°、２５．４±０．２°および２６．６±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項５に記載のシタグリプチングルタル酸塩。
【請求項７】
シタグリプチンＬ−乳酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、場合によって、結晶形または非晶形である、請求項１に記載のシタグリプチンの塩。
【請求項８】
結晶形であり、以下の特徴的な反射角２θ：６．４±０．２°、７．９±０．２°、１０．５±０．２°、１７．８±０．２°、２０．３±０．２°、２１．５±０．２°、２３．８±０．２°、２４．５±０．２°、２５．７±０．２°および２７．３±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項７に記載の結晶シタグリプチンＬ−乳酸塩。
【請求項９】
シタグリプチンシュウ酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、場合によって、結晶形または非晶形である、請求項１に記載のシタグリプチンの塩。
【請求項１０】
結晶形であり、以下の特徴的な反射角２θ：８．４±０．２°、１１．２±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２０．９±０．２°、２３．９±０．２°、２５．４±０．２°、２７．０±０．２°および２７．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１０に記載のシタグリプチンシュウ酸塩。
【請求項１１】
Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、酢酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸、カプリン酸、安息香酸、馬尿酸、トランス−桂皮酸、マロン酸、クエン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、クロトン酸およびアスコルビン酸からなる群から選択される薬学的に許容される酸とのシタグリプチンの塩、および前記塩の水和物ならびに溶媒和物。
【請求項１２】
ａ）シタグリプチン（塩基）および選択された薬学的に許容される酸を含む混合物を準備するステップ、および
ｂ）得られたシタグリプチンの塩を単離するステップ
を含み、
前記混合物は、シタグリプチン塩基および選択された薬学的に許容される酸を液体媒体中に溶解した後、前記シタグリプチンの塩が形成されるまで、溶液を場合によって攪拌しながら、４０℃より低い温度、好ましくは、３０℃より低い温度に維持することによって形成され、得られたシタグリプチンの塩は、温度を４０℃以上に上昇させることなく、液体媒体から単離される、請求項１から１１のいずれか一項に記載のシタグリプチンの塩の調製のための方法。
【請求項１３】
ステップａ）が、調製される塩に対して特異的になるよう選択された溶媒中に、シタグリプチン塩基を溶解するステップ、および選択された薬学的に許容される酸を、好ましくは、固体状態で、得られた溶液中に添加するステップを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
グルコロン酸塩を調製する場合は、メタノールを用い、
グルタル酸塩を調製する場合は、アセトニトリルを用い、
硫酸塩を調製する場合は、アセトニトリルを用い、
乳酸塩を調製する場合は、メタノールとイソプロピルアルコールとの混合物を用い、
シュウ酸塩を調製する場合は、エタノールを用い、
酢酸塩を調製する場合は、メタノールを用い、
カプリン酸塩を調製する場合は、アセトニトリルを用い、および
マンデル酸塩を調製する場合は、エタノールを用いており、
それぞれ選択された薬学的に許容される酸を添加する前に、シタグリプチン塩基をそれぞれ溶解する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
溶解後、塩が形成されるまで、前記混合物を約２０から２５℃の温度に保つ、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１から１１のいずれか一項に記載のシタグリプチンの塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記シタグリプチンの塩が、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチンＬ−グルクロン酸塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩、シタグリプチンＤ−乳酸塩、またはシタグリプチンシュウ酸塩である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記シタグリプチンの塩が、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩またはシタグリプチンＬ−グルクロン酸塩である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳類における２型糖尿病の治療処置に使用するための、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１】
Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、シュウ酸、Ｌ−マンデル酸およびＤ−マンデル酸からなる群から選択される薬学的に許容される酸とのシタグリプチンの塩、および前記塩の水和物ならびに溶媒和物。
【請求項２】
薬学的に許容される酸が、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、シュウ酸、Ｌ−乳酸およびＤ−乳酸からなる群から選択される、請求項１に記載のシタグリプチンの塩。
【請求項３】
シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、場合によって、結晶形または非晶形である、請求項１に記載のシタグリプチンの塩。
【請求項４】
結晶形であり、以下の特徴的な反射角２θ：５．１±０．２°、１２．７±０．２°、１５．４±０．２°、１７．１±０．２°、１９．５±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°、２６．２±０．２°および２６．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３に記載のシタグリプチンＤ−グルクロン酸塩。
【請求項５】
シタグリプチングルタル酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、場合によって、結晶形または非晶形である、請求項１に記載のシタグリプチンの塩。
【請求項６】
結晶形であり、以下の特徴的な反射角２θ：６．４±０．２°、８．０±０．２°、１２．９±０．２°、１５．４±０．２°、１７．６±０．２°、２０．８±０．２°、２３．０±０．２°、２４．７±０．２°、２５．４±０．２°および２６．６±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項５に記載のシタグリプチングルタル酸塩。
【請求項７】
シタグリプチンＬ−乳酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、場合によって、結晶形または非晶形である、請求項１に記載のシタグリプチンの塩。
【請求項８】
結晶形であり、以下の特徴的な反射角２θ：６．４±０．２°、７．９±０．２°、１０．５±０．２°、１７．８±０．２°、２０．３±０．２°、２１．５±０．２°、２３．８±０．２°、２４．５±０．２°、２５．７±０．２°および２７．３±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項７に記載の結晶シタグリプチンＬ−乳酸塩。
【請求項９】
シタグリプチンシュウ酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、場合によって、結晶形または非晶形である、請求項１に記載のシタグリプチンの塩。
【請求項１０】
結晶形であり、以下の特徴的な反射角２θ：８．４±０．２°、１１．２±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２０．９±０．２°、２３．９±０．２°、２５．４±０．２°、２７．０±０．２°および２７．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１０に記載のシタグリプチンシュウ酸塩。
【請求項１１】
Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、硫酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、酢酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸、カプリン酸、安息香酸、馬尿酸、トランス−桂皮酸、マロン酸、クエン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、クロトン酸およびアスコルビン酸からなる群から選択される薬学的に許容される酸とのシタグリプチンの塩、および前記塩の水和物ならびに溶媒和物。
【請求項１２】
ａ）シタグリプチン（塩基）および選択された薬学的に許容される酸を含む混合物を準備するステップ、および
ｂ）得られたシタグリプチンの塩を単離するステップ
を含み、
前記混合物は、シタグリプチン塩基および選択された薬学的に許容される酸を液体媒体中に溶解した後、前記シタグリプチンの塩が形成されるまで、溶液を場合によって攪拌しながら、４０℃より低い温度、好ましくは、３０℃より低い温度に維持することによって形成され、得られたシタグリプチンの塩は、温度を４０℃以上に上昇させることなく、液体媒体から単離される、請求項１から１１のいずれか一項に記載のシタグリプチンの塩の調製のための方法。
【請求項１３】
ステップａ）が、調製される塩に対して特異的になるよう選択された溶媒中に、シタグリプチン塩基を溶解するステップ、および選択された薬学的に許容される酸を、好ましくは、固体状態で、得られた溶液中に添加するステップを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
グルコロン酸塩を調製する場合は、メタノールを用い、
グルタル酸塩を調製する場合は、アセトニトリルを用い、
硫酸塩を調製する場合は、アセトニトリルを用い、
乳酸塩を調製する場合は、メタノールとイソプロピルアルコールとの混合物を用い、
シュウ酸塩を調製する場合は、エタノールを用い、
酢酸塩を調製する場合は、メタノールを用い、
カプリン酸塩を調製する場合は、アセトニトリルを用い、および
マンデル酸塩を調製する場合は、エタノールを用いており、
それぞれ選択された薬学的に許容される酸を添加する前に、シタグリプチン塩基をそれぞれ溶解する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
溶解後、塩が形成されるまで、前記混合物を約２０から２５℃の温度に保つ、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１から１１のいずれか一項に記載のシタグリプチンの塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記シタグリプチンの塩が、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩、シタグリプチンＬ−グルクロン酸塩、シタグリプチンＬ−乳酸塩、シタグリプチンＤ−乳酸塩、またはシタグリプチンシュウ酸塩である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記シタグリプチンの塩が、シタグリプチンＤ−グルクロン酸塩またはシタグリプチンＬ−グルクロン酸塩である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳類における２型糖尿病の治療処置に使用するための、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１２−５１７４５６（Ｐ２０１２−５１７４５６Ａ）
【公表日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４９５４６（Ｐ２０１１−５４９５４６）
【出願日】平成２２年２月１０日（２０１０．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１６６１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９２０９０
【国際公開日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月１０日（２０１０．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１６６１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９２０９０
【国際公開日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
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