新規なヒドロキサム酸誘導体を含有する医薬

【課題】LpxC阻害作用に基づいて、緑膿菌等のグラム陰性細菌及びその薬剤耐性菌に対して強い抗菌活性を示す、新規な化合物を有効成分として含有する医薬品を提供することである。
【解決手段】一般式


で表されるヒドロキサム酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するグラム陰性細菌を起因菌とする感染症の予防又は治療薬を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ウリジルジホスホ(UDP)−3−O−アシル−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)に対して阻害活性を有する新規なヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分として含有するグラム陰性細菌の感染症の予防又は治療薬に関する。
【背景技術】
【0002】
グラム陰性菌には、グラム陽性菌には存在しない脂質二重層からなる外膜が存在するため、薬剤透過性の問題からグラム陽性菌と比較して薬剤抵抗性が強い傾向にある。また、グラム陰性菌は複数の薬剤排出蛋白を持つことが知られており、これも薬剤抵抗性に関与していることが知られている(非特許文献1)。更に、外膜の主要な構成成分の一つであるリポポリサッカライド(LPS)は、エンドトキシンとして毒性に大きく関与している。
【0003】
グラム陰性菌の中でも、特に緑膿菌は各種の抗菌薬に自然耐性を示す傾向が強いことが知られている。緑膿菌は自然環境や生活環境中に広く常在するが、健常者には通常病原性を示さない弱毒細菌である。しかし、重篤な基礎疾患を持つ患者や、移植等により免疫抑制剤を使用するいわゆるコンプロマイズドホストといわれる患者、医療用カテーテルや気管挿管、外科手術等の医療行為を行っている患者に対しては、敗血症等の重篤な急性感染症を引き起こす病原菌となるため、緑膿菌は日和見感染症や院内感染症の重要な起因細菌の一つである。近年は、医療現場において、本来緑膿菌に効果が期待されるカルバペネム系薬、キノロン系薬、あるいはアミノ配糖体系薬等に耐性を獲得した緑膿菌がしばしば臨床分離されており(非特許文献2)、さらにこれら3系統の薬剤全てに耐性を獲得した多剤耐性緑膿菌も分離されている(非特許文献3)。多剤耐性緑膿菌に感染すると有用な治療剤が殆どないことから、難治性の感染症疾患として世界的に大きな問題となっており、新規作用機序を有する薬剤の開発が切望されている。
【0004】
UDP−3−O−アシル−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)は、リピドA(外膜の構成成分であるLPSの疎水性アンカー)の合成を担う酵素である。リピドA生合成は10段階の反応からなるが、LpxCはその生合成反応の第2段階を触媒し、UDP−3−O−アシル−N−アセチルグルコサミンのアセチル基を離脱させる(非特許文献4)。リピドAは外膜形成に必須な成分であり、結果的にグラム陰性菌の生存に必須である(非特許文献5)。LpxCは、リピドA生合成過程において律速となる重要な酵素の一つであり、リピドA生合成に必須な酵素である。従って、LpxCの活性を阻害する薬剤は、緑膿菌を含むグラム陰性菌、特に従来薬剤と異なる作用機序を有することから薬剤耐性緑膿菌に対して有効な抗菌剤になり得ることが強く期待される。
【0005】
これまでに、LpxC阻害剤としては、アミド構造を有する阻害剤として特許文献1〜4及び非特許文献6〜10が、ウレア構造を有する阻害剤として特許文献5が、それ以外の構造を有する阻害剤として特許文献6〜8が、それぞれ知られているが、本発明で用いる化合物がLpxC阻害作用を有することは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】国際公開04/062601号パンフレット
【特許文献2】国際公開07/069020号パンフレット
【特許文献3】国際公開08/154642号パンフレット
【特許文献4】国際公開10/031750号パンフレット
【特許文献5】国際公開10/017060号パンフレット
【特許文献6】国際公開10/032147号パンフレット
【特許文献7】国際公開11/045703号パンフレット
【特許文献8】国際公開11/073845号パンフレット
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Antimicrobial Resistance(2002)Mar 1,34,p.634−640.
【非特許文献2】J.Antimicrob.Chemother.(2003)Jan 14,51,p.347−352.
【非特許文献3】Jpn.J.Antibiotics(2006),59(5),p.355−363.
【非特許文献4】J.Biol.Chem.(1995)Dec 22,270,p.30384−30391.
【非特許文献5】J.Bacteriol.(1987),169,p.5408−5415
【非特許文献6】J.Med.Chem.(2002),45,p3112−3129.
【非特許文献7】Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2007),104,p18433−18438.
【非特許文献8】Chem.Biol.(2011),18,p38−47.
【非特許文献9】Bioorg.Med.Chem.(2011),19,p852−860.
【非特許文献10】Bioorg.Med.Chem.Lett.(2011),21,p1155−1161.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明の課題は、LpxCを阻害することによって緑膿菌をはじめとするグラム陰性細菌及びその薬剤耐性菌に対して強い抗菌活性を示す医薬品を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者らは、鋭意研究を進めた結果、下記一般式[1]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬がこの目的を達成することを見出し、本発明を完結した。
以下、本発明を説明する。
本発明は、
(1)
一般式[1]
【0010】
【化1】

[1]
(式中、
及びRは、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロア
ルキル基又はC1−6アルコキシ基(該C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びC3−8シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R11)COR12、−N(R11)SO12、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、−CON(R13)(R14)、−SON(R13)(R14)、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、アリールオキシ基、アリール基及びヘテロ環基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
11、R12、R13及びR14は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
13及びR14は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
は、水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基及びジ(C1−6アルキル)アミノ基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)を示し
は、水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基(該C1−6アルキル基及びC3−8シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R41)COR42、−N(R41)SO42、シアノ基、カルボキシ基、−CON(R43)(R44)、−SON(R43)(R44)、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、アリール基、アリールオキシ基及びヘテロ環基(該アリール基、アリールオキシ基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ベンジル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C2−8アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R45)COR46、−N(R45)SO46、シアノ基、カルボキシ基、−CON(R47)(R48)、−SON(R47)(R48)、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)、アリール基又はヘテロ環基(該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C2−8アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R45)COR46、−N(R45)SO46、シアノ基、カルボキシ基、−CON(R47)(R48)、−SON(R47)(R48)、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
41、R42、R43、R44、R45、R46、R47及びR48は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
43及びR44は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
47及びR48は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
及びRは、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
は、2価のアリール基、2価のヘテロ環基又はC3−8シクロアルキレン基(該2価のアリール基、2価のヘテロ環基及びC3−8シクロアルキレン基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
置換基群Rは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基(該アミノ基は、C2−6アルカノイル基又は1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、カルバモイル基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基及びC1−6アルコキシ基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基及びC1−6アルコキシ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C1−6アルキルアミノカルボニル基及びC1−6アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
Lは、−C≡C−、−C≡C−C≡C−、−C≡C−(CH−O−、−CH=CH−、−CH=CH−C≡C−、−C≡C−CH=CH−、−O−、−S−、−NR−、−CONR−、−NRCO−、2価のヘテロ環基、−(CH−NR−、−(CH−O−、−NR−(CH−、−O−(CH−、−ON=CH−、C1−4アルキレン基又は結合手を示し、
は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基又はアリール基を示し、
mは、1、2又は3を示し、
は、2価のアリール基、2価のヘテロ環基、2価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、C3−8シクロアルキレン基、C3−8シクロアルケニレン基、C1−4アルキレン基又はC2−4アルケニレン基(該2価のアリール基、2価のヘテロ環基、2価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、C3−8シクロアルケニレン基、C3−8シクロアルキレン基、C1−4アルキレン基及びC2−4アルケニレン基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
置換基群Rは、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C2−6アルカノイル基及びアリール基を示し、
Wは、R−X−、R−X−Y−X−、R−X−Y−X−Y−X−、Q−X−Y−X−又はQ−X−Y−X−Y−X−を示し、
は、−O−、−NR−、−CO−、−NRCO−、−CONR−、−S(O)−、−OCO−、−COO−、−NRSO−、−SONR−、−OCOO−、−OCONR−、−NRCONR−又は結合手を示し、
及びYは、同一又は異なって、−O−、−NR−、−CO−、−NRCO−、−CONR−、−S(O)−、−OCO−、−COO−、−NRSO−、−SONR−、−OCOO−、−OCONR−又は−NRCONR−を示し、
nは0、1又は2を示し、
及びXは、同一又は異なって、C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基、C2−10アルキニレン基、C3−8シクロアルキレン基、−C1−6アルキレン−C3−8シクロアルキレン−C1−6アルキレン−(該C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基、C2−10アルキニレン基、C3−8シクロアルキレン基及び−C1−6アルキレン−C3−8シクロアルキレン−C1−6アルキレン−は、下記の置換基
群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)又は結合手を示し、
及びXは、同一又は異なって、C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基、C2−10アルキニレン基又は−C1−6アルキレン−C3−8シクロアルキレン−C1−6アルキレン−(該C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基、C2−10アルキニレン基及び−C1−6アルキレン−C3−8シクロアルキレン−C1−6アルキレン−は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
Qは、C3−8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基(該C3−8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよく、該ヘテロ環基は、環中の異なる炭素原子の間をC1−6アルキレン基又は−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキレン−で架橋されてもよい。)を示し、
は、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、保護されてもよいリン酸基、ウレイド基、グアニジド基、R−O−NR−CO−、R−ON=CR−、R−ON=CR−NH−、R−O−NR−CH=N−、(R)(R)N−N=CH−、R−O−NR−、N≡C−NR−又はC1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1から3個のヒドロキシ基で置換されてもよい。)を示し、
及びRは、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アミノ基又はC1−6アルキルアミノ基を示し、
置換基群Rは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基(該アミノ基は、C2−6アルカノイル基又は1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレイド基、グアニジド基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基はヘテロ環基で置換されてもよい。)、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、アリール基及びヘテロ環基より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)、C3−8シクロアルコキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノ基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルチオ基、アリール基、ヘテロ環基(該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)、C1−6アルキリデン基(該C1−6アルキリデン基はC1−6アルコキシ基で置換されてもよい)、C3−8シクロアルキリデン基、単環式飽和ヘテロシクリデン基(該単環式飽和ヘテロシクリデン基は、1から2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)及びヒドロキシアミノカルボニル基を示す。)
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するグラム陰性細菌を起因菌とする感染症の予防又は治療薬、
(2)
(1)に記載される化合物が、
一般式[1]
【0011】
【化2】

[1]
(式中、
及びRは、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基又はC1−6アルコキシ基(該C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びC3−8シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R11)COR12、−N(R11)SO12、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、−CON(R13)(R14)、−SON(R13)(R14)、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、アリールオキシ基、アリール基及びヘテロ環基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
11、R12、R13及びR14は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
13及びR14は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
は、水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基及びジ(C1−6アルキル)アミノ基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)を示し
は、水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基(該C1−6アルキル基及びC3−8シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R41)COR42、−N(R41)SO42、シアノ基、カルボキシ基、−CON(R43)(R44)、−SON(R43)(R44)、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、アリール基、アリールオキシ基及びヘテロ環基(該アリール基、アリールオキシ基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ベンジル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C2−8アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R45)COR46、−N(R45)SO46、シアノ基、カルボキシ基、−CON(R47)(R48)、−SON(R47)(R48)、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)、アリール基又はヘテロ環基(該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C2−8アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R45)COR46、−N(R45)SO46、シアノ基、カルボキシ基、−CON(R47)(R48)、−SON(R47)(R48)、C1−6アルキルチオ基及びC1−6
ルキルスルホニル基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
41、R42、R43、R44、R45、R46、R47及びR48は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
43及びR44は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
47及びR48は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
及びRは、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
は、2価のアリール基、2価のヘテロ環基又はC3−8シクロアルキレン基(該2価のアリール基、2価のヘテロ環基及びC3−8シクロアルキレン基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
置換基群Rは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基(該アミノ基は、C2−6アルカノイル基又は1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、カルバモイル基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基及びC1−6アルコキシ基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基及びC1−6アルコキシ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C1−6アルキルアミノカルボニル基及びC1−6アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
Lは、−C≡C−、−C≡C−C≡C−、−O−、−S−、−NR−、−CONR−、−NRCO−、2価のヘテロ環基、−(CH−NR−、−(CH−O−、−NR−(CH−、−O−(CH−、−ON=CH−、C1−4アルキレン基又は結合手を示し、
は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基又はアリール基を示し、
mは、1、2又は3を示し、
は、2価のアリール基、2価のヘテロ環基、2価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、C3−8シクロアルキレン基、C1−4アルキレン基又はC2−4アルケニレン基(該2価のアリール基、2価のヘテロ環基、2価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、C3−8シクロアルキレン基、C1−4アルキレン基及びC2−4アルケニレン基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
置換基群Rは、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C2−6アルカノイル基及びアリール基を示し、
Wは、R−X−、R−X−Y−X−、R−X−Y−X−Y−X−、Q−X−Y−X−又はQ−X−Y−X−Y−X−を示し、
は、−O−、−NR−、−CO−、−NRCO−、−CONR−、−S(O)−、−OCO−、−COO−、−NRSO−、−SONR−、−OCOO−、−OCONR−、−NRCONR−又は結合手を示し、
及びYは、同一又は異なって、−O−、−NR−、−CO−、−NRCO−、
−CONR−、−S(O)−、−OCO−、−COO−、−NRSO−、−SONR−、−OCOO−、−OCONR−又は−NRCONR−を示し、
nは0、1又は2を示し、
及びXは、同一又は異なって、C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基、C2−10アルキニレン基(該C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基及びC2−10アルキニレン基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)又は結合手を示し、
及びXは、同一又は異なって、C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基、C2−10アルキニレン基又は−C1−6アルキレン−C3−8シクロアルキレン−C1−6アルキレン−(該C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基、C2−10アルキニレン基及び−C1−6アルキレン−C3−8シクロアルキレン−C1−6アルキレン−は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
Qは、C3−8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基(該C3−8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
は、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、保護されてもよいリン酸基、ウレイド基、グアニジド基、R−O−NR−CO−、R−ON=CR−、R−ON=CR−NH−、R−O−NR−CH=N−、(R)(R)N−N=CH−、R−O−NR−又はN≡C−NR−を示し、
及びRは、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アミノ基又はC1−6アルキルアミノ基を示し、
置換基群Rは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基(該アミノ基は、C2−6アルカノイル基又は1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレイド基、グアニジド基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基はヘテロ環基で置換されてもよい。)、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1から3個のヒドロキシ基で置換されてもよい。)、C3−8シクロアルコキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノ基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルチオ基、アリール基及びヘテロ環基(該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示す。)
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である、(1)に記載の薬、
(3)
が水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1から3個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されてもよい。)である、
(1)又は(2)に記載の薬、
(4)
がC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1から3個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されてもよい。)である、
(3)に記載の薬、
(5)
がメチル基である、
(4)に記載の薬、
(6)
が水素原子である、
(1)から(5)のいずれかに記載の薬、
(7)
がメチル基である、
(1)から(5)のいずれかに記載の薬、
(8)
が水素原子であり、
がC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、フェニル基又は単環式芳香族複素環基(該フェニル基及び単環式芳香族複素環基は、「ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C2−8アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R45)COR46、−CON(R47)(R48)」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)で置換されてもよい。)である、
(1)から(7)のいずれかに記載の薬、
(9)
が水素原子であり、
がメチル基である、
(8)に記載の薬、
(10)
がフェニレン基(該フェニレン基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)である、
(1)から(9)のいずれかに記載の薬、
(11)
がフェニレン基である、
(10)に記載の薬、
(12)
Lが−C≡C−、−C≡C−C≡C−、−CH=CH−、−CH=CH−C≡C−、−C≡C−CH=CH−、エチレン基又は結合手である、
(1)から(11)のいずれかに記載の薬、
(13)
Lが結合手又は−C≡C−である、
(12)に記載の薬、
(14)
Lが結合手である、
(13)に記載の薬、
(15)
Lが−C≡C−である、
(13)に記載の薬、
(16)
が2価のアリール基(該2価のアリール基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)、2価の単環式芳香族複素環基(該2価の単環式芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた1から3個の原子を環構成原子として含み、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)、2価の縮合環式芳香族複素環
基又は2価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基(該2価の縮合環式芳香族複素環基及び2価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた1から4個の原子を環構成原子として含み、縮合環を構成する環の少なくとも一つがベンゼン環又はピリジン環であり、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)である、
(1)から(15)のいずれかに記載の薬、
(17)
がフェニレン基又は式[2]
【0012】
【化3】

[2]
(式中、Z及びZは、同一又は異なって、−CH−、−O−、−NH−、−N(CH)−又は−S−である。但し、ZとZが共に−CH−の場合を除く。)で表される2価の基である、
(16)に記載の薬、
(18)
がフェニレン基、ピリジンジイル基、ピリミジンジイル基、2,4−フランジイル基、ピラゾールジイル基、ピロールジイル基、「5員環と6員環からなる2価の縮合環式芳香族複素環基」又は「5員環と6員環からなる2価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」(該フェニレン基、ピリジンインル基、ピリミジンジイル基、2,4−フランジイル基、ピラゾールジイル基、ピロールジイル基、「5員環と6員環からなる2価の縮合環式芳香族複素環基」及び「5員環と6員環からなる2価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)である、
(16)に記載の薬、
(19)
Wが、R−X−であり、
が、メチレン基又は結合手であり、
が、水素原子、保護されてもよいヒドロキシ基又はR−ON=CR−であり、
が、水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
が、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アミノ基又はC1−6アルキルアミノ基であり、
置換基群Rが、ハロゲン原子及びヒドロキシ基である、
(1)から(18)のいずれかに記載の薬、
(20)
Wが、R−X−Y−X−であり、
が、−O−又は−NR−であり、
が、メチレン基、エチレン基(該メチレン基及びエチレン基は、1から2個のメチル基で置換されてもよい。)、C3−8シクロアルキレン基又は結合手であり、
が、C1−4アルキレン基(該C1−4アルキレン基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
が、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基又はC1−6アルコキシ基であり、
が、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
置換基群Rが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC1−6アルキル基である、
(1)から(18)のいずれかに記載の薬、
(21)
Wが、Q−X−Y−X−であり、
が、−O−、−NR−又は結合手であり、
が、C1−4アルキレン基(該C1−4アルキレン基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)又は結合手であり、
が、メチレン基、エチレン基(該メチレン基及びエチレン基は、1から2個のメチル基で置換されてもよい。)、C3−8シクロアルキレン基又は結合手であり、
Qが、C3−8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基(該C3−8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
が、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
置換基群Rが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1から3個のヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、C3−8シクロアルコキシ基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキリデン基(該C1−6アルキリデン基はC1−6アルコキシ基で置換されてもよい)及びヒドロキシアミノカルボニル基である、
(1)から(18)のいずれかに記載の薬、
(22)
Wが水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基(該C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びC1−6アルキルアミノ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基及びモルホリノ基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)である、
(1)から(18)のいずれかに記載の薬、
である。
【発明の効果】
【0013】
本発明の医薬で用いる式[1]で表される化合物及びその薬学的に許容される塩は、強いLpxC阻害作用を有し緑膿菌をはじめとするグラム陰性細菌に強い抗菌活性を有することから、医薬組成物として有用であり、これらを起因菌とする感染症の予防又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【0014】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
まず、本明細書で用いられている語句について説明する。
【0015】
本発明において、「n−」はノルマルを、「i−」はイソを、「s−」はセカンダリーを、「t−」はターシャリーを、「c−」はシクロを、「o−」はオルトを、「m−」はメタを、「p−」はパラを意味する。
【0016】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【0017】
「C1−6アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数1から6個のアルキル
基であり、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、t−ブチル基、s−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、t−ペンチル基及び1,2−ジメチルプロピル基が挙げられる。
【0018】
「C1−6ヒドロキシアルキル基」とは、前記「C1−6アルキル基」の水素原子のうち1つ又は複数がヒドロキシ基で置換されたアルキル基であり、例えば、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロキシブチル基、2−ヒドロキシブチル基、3−ヒドロキシブチル基、4−ヒドロキシブチル基、1−ヒドロキシペンチル基、5−ヒドロキシペンチル基、1−ヒドロキシヘキシル基、6−ヒドロキシヘキシル基、2−ヒドロキシメチル−1−ヒドロキシプロピル基、2,2−ジヒドロキシメチル−1−ヒドロキシプロピル基及び2−ヒドロキシメチル−1−ヒドロキシペンチル基が挙げられる。
【0019】
「C1−6ハロアルキル基」とは、前記「C1−6アルキル基」の水素原子のうち1つ又は複数がハロゲン原子で置換されたアルキル基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基、4−フルオロブチル基、4−クロロブチル基及び4−ブロモブチル基が挙げられる。
「C2−8アルコキシアルキル基」とは、炭素数の合計が2から8個からなるアルコキシアルキル基であり、例えば、メトキシメチル基、1−メトキシエチル基、1−メトキシプロピル基、2−メトキシプロピル基、1−メトキシブチル基、1−メトキシペンチル基、1−エトキシエチル基、1−エトキシプロピル基、1−エトキシブチル基、1−プロポキシエチル基、1−イソプロポキシエチル基及び1−プロポキシプロピル基が挙げられる。
【0020】
「C3−8シクロアルキル基」とは、炭素原子数3から8個のシクロアルキル基であり、例えば、c−プロピル基、c−ブチル基、c−ペンチル基、c−ヘキシル基、c−ヘプチル基及びc−オクチル基が挙げられる。
【0021】
「C2−6アルケニル基」とは、前記「C1−6アルキル基」の任意の位置に1個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数2から6個のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、イソプロペニル基、2−ブテニル基、1,3−ブタジエニル基、2−ペンテニル基、3−ペンテニル基及び2−ヘキセニル基が挙げられる。
【0022】
「C2−6アルキニル基」とは、前記「C1−6アルキル基」の任意の位置に1個以上の三重結合を有し、炭素原子数2から6個を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキニル基であり、例えば、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、3−ブチニル基、1−ペンチニル基、4−ペンチニル基、1−ヘキシニル基及び5−ヘキシニル基が挙げられる。
【0023】
「C3−8シクロアルケニル基」とは、前記「C3−8シクロアルキル基」の任意の位置に1個以上の二重結合を有する炭素原子数3から8個のシクロアルキル基であり、例えば、c−ブテニル基、c−ペンテニル基、c−ヘキセニル基、c−ヘキサジエニル基、c−ヘプテニル基及びc−オクテニル基が挙げられる。
【0024】
「C1−6アルコキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数1から6個のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、1−プロポキシ基、イソプロポキシ基、1−ブトキシ基、1−メチル−1−プロポキシ基、t−ブトキシ基及び1−ペンチルオ
キシ基が挙げられる。
【0025】
「C3−8シクロアルコキシ基」とは、炭素原子数3から8個のシクロアルコキシ基であり、例えば、c−プロピルオキシ基、c−ブチルオキシ基、c−ペンチルオキシ基及びc−ヘキシルオキシ基が挙げられる。
【0026】
「C1−6アルキルチオ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数1から6個のアルキルチオ基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n−ブチルチオ基、s−ブチルチオ基、t−ブチルチオ基、1,1−ジメチルプロピルチオ基、n−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基及びn−ヘキシルチオ基が挙げられる。
【0027】
「C1−6アルキルアミノ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数1から6個のアルキルアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n−ブチルアミノ基、s−ブチルアミノ基、t−ブチルアミノ基、1,1−ジメチルプロピルアミノ基、n−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基及びn−ヘキシルアミノ基が挙げられる。
【0028】
「ジ(C1−6アルキル)アミノ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数1から6個のアルキル基を2個有するジアルキルアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ(n−プロピル)アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ(n−ブチル)アミノ基、ジ(s−ブチル)アミノ基、ジ(t−ブチル)アミノ基、ジ(1,1−ジメチルエチル)アミノ基、ジ(n−ペンチル)アミノ基、ジイソペンチルアミノ基及びジ(n−ヘキシル)アミノ基が挙げられる。
【0029】
「C2−6アルカノイル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数2から6個のアルカノイル基であり、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基及びピバロイル基が挙げられる。
【0030】
「C1−6アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数1から6個のアルコキシ基を有するカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びイソプロポキシカルボニル基が挙げられる。
【0031】
「C1−6アルキルアミノカルボニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数1から6個のアルキルアミノ基を有するカルボニル基であり、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基及びイソプロピルアミノカルボニル基が挙げられる。
【0032】
「C1−6アルコキシカルボニルアミノ基」とは、C1−6アルコキシカルボニル基を有するアミノ基であり、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、n−プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基及びt−ブトキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
【0033】
「C1−6アルキルスルホニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数1から6個のアルキルスルホニル基であり、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基及びプロピルスルホニル基が挙げられる。
【0034】
「アリール基」とは、炭素原子数6から18個で構成される単環から4環式の芳香族炭素環式基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、テトラセニル基及びピレニル基が挙げられる。
【0035】
「アリールオキシ基」とは、前記「アリール基」にオキシ基が接続されたものであり、例えば、フェノキシ基及びナフチルオキシ基が挙げられる。
【0036】
「縮合多環式炭化水素環基」とは、炭素原子数6から18個で構成される2環から4環式の炭素環式基であり、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、テトラセニル基及びピレニル基等の2環から4環式のアリール基の他に、フルオレニル基、インデニル基及びアセナフチレニル等が挙げられる。
【0037】
「部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基」とは、一部分が水素化された縮合多環式炭化水素環基であり、例えば、インダニル基及びアセナフテニル基が挙げられる。
【0038】
「ヘテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた1から5個の原子を環構成原子として含む、「単環式複素環基」、「縮合環式複素環基」又は「スピロ環式複素環基」である。ヘテロ原子が硫黄原子の場合はジオキシド体も本発明においては包含する。
【0039】
「単環式複素環基」とは、前記「ヘテロ環基」のうちで、環内の原子数が3から8個で構成される単環式の複素環基であり、「単環式飽和複素環基」、「単環式芳香族複素環基」及び「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」が含まれる。
【0040】
「縮合環式複素環基」とは、前記「ヘテロ環基」のうちで、環内の原子数が6から14個で構成される縮合環式の複素環基であり、「縮合環式飽和複素環基」、「縮合環式芳香族複素環基」及び「部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」が含まれる。
【0041】
「スピロ環式複素環基」とは、前記「ヘテロ環基」のうちで、環内の原子数が合計で6から14個で構成され、2個の環が一つのスピロ炭素原子を共有して形成された複素環基であり、1から3個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル基、1−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル基、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタニル基、1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカニル基、1,4-ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカニル基、2−ア
ザスピロ[3.3]ヘプチル基、7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノニル基、5,8-オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクチル基、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ
[4.5]デカニル基及び1−オキサスピロ[4.5]デカニル基が挙げられる。
【0042】
「単環式飽和複素環基」とは、飽和結合のみによって環が構成された単環式複素環基であり、1から2個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、2−オキソピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、3−オキソピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基(環上の硫黄原子は酸化されてもよい)、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基(オキサゼパニル基)、イミダゾリジル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル基、イソオキサゾリジニル基、2,3−ジオキソピペラジニル基、オキセタン−2−イル基、オキセタン−3−イル基、1,3−ジオキソラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロ−2H−チオピラニル基、ジチオラニル基及びチオラニル基が挙げられる。
【0043】
「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、1,3,4−チアジアゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基及びテトラゾリル基が挙げられる。
【0044】
「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」とは、環を構成する結合の一部が飽和された単環式芳香族複素環基であり、1又は2個のオキソ基で置換されたものも含まれる。例えば、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル基、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル基、4H−1,3−オキサジニル基及び5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジニル基が挙げられる。
【0045】
「縮合環式飽和複素環基」とは、飽和結合のみによって環が構成された縮合環式複素環基であり、1から3個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、オクタヒドロ−1H−イソインドリル基、デカヒドロキノリル基、デカヒドロイソキノリル基、ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピロリル基及び3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル基が挙げられる。
【0046】
「縮合環式芳香族複素環基」としては、例えば、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基(例えば、1,6−ナフチリジニル基、1,7−ナフチリジニル基、1,8−ナフチリジニル基)、キナゾリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基(例えば、ベンゾ[c]イソオキサゾリル基、ベンゾ[d]イソオキサゾリル基)、1H−インダゾリル基、2H−インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基(例えば、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル基、ベンゾ[1,2,3]オキサジアゾリル基、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル基)、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基(例えば、[1,2,5]チアジアゾリル基、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾリル基)、インドリジニル基、ベンゾフラザニル基、チエノピリジル基(例えば、チエノ[2,3−b]ピリジル基、[3,2−b]ピリジル基)、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基(例えば、イミダゾ[1,5−a]ピリジル基、イミダゾ[1,2−a]ピリジル基、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル基)、イミダゾピラジニル基(例えば、イミダゾ[1,5−a]ピラジニル基、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル基)、ピラゾロピリミジニル基(例えば、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル基、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル基)、トリアゾロピリミジニル基(例えば、[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル基、[1,2,3]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジニル基、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル基、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジニル基)、チエノチエニル基(例えば、チエノ[2,3−b]チエニル基、チエノ[3,2−b]チエニル基)及びイミダゾチアゾリル基(例えば、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル基、イミダゾ[5,1−b]チアゾリル基)が挙げられる。
【0047】
「部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」とは、環を構成する結合の一部が飽和された単環を有する縮合環式芳香族複素環基であり、1から3個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オニル基、2−ベンゾオキサゾリノニル基、オクタヒドロイソインドリル基、2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン−イル基、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル基、[1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジル基、2,3−ジヒドロベンゾ[b]チエニル基、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル基、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル基、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル基、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル基、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル基、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル基、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル基、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル基、1,4−ベンゾジオキサニル基、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン−イル基、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル基、インドリニル基、2H−イソインドリニル基、クロマニル基、クロモニル基、イソクロマ
ニル基及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル基が挙げられる。
【0048】
「4から7員の含窒素飽和へテロ環基」とは、前記「単環式飽和複素環基」のうちで、環内の原子数が4から7個で構成され環内に1又は2個の窒素原子を含む単環式の飽和複素環基である。1又は2個の酸素原子を環の構成原子として含んでもよく、1又は2個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基及び2,3−ジオキソピペラジニル基が挙げられる。
【0049】
「含窒素飽和スピロ環基」とは、前記「スピロ環式複素環基」のうちで、環内の原子数が合計で7から11個で構成され環内に1又は2個の窒素原子を含むスピロ環式複素環基であり、1から2個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル基、1−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル基、1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカニル基、1,4-ジオキサ−8−アザスピ
ロ[4.5]デカニル基、2−アザスピロ[3.3]ヘプチル基、7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノニル基、5,8-オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクチル基及び
1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカニル基が挙げられる。
【0050】
「C1−4アルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数1から4個のアルキレン基であり、例えば、−CH−、−(CH−、−(CH−、−CH−CH(CH)−、−C(CH−、−(CH−、−(CH−CH(CH)−、−CH−CH(CH)−CH−及び−CH(CH)−(CH−が挙げられる。
【0051】
「C1−6アルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数1から6個のアルキレン基であり、例えば、前記「C1−4アルキレン基」の具体例に加えて、−(CH−、−(CH−CH(CH)−、−(CH−CH(C)−、−(CH−、−(CH−CH(CH)−CH−及び−CH−CH(CH)−(CH−が挙げられる。
【0052】
「C1−10アルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数1から10個のアルキレン基であり、例えば、前記「C1−6アルキレン基」の具体例に加えて、−(CH−、−(CH−CH(CH)−、−(CH−CH(C)−、−(CH−、−(CH−CH(CH)−CH−及び−CH−CH(CH)−(CH−が挙げられる。
【0053】
「C3−8シクロアルキレン基」とは、炭素原子数3から8個のシクロアルカンから任意の2個の水素原子を除いてできる2価基であり、例えば、1,1−c−プロピレン基、1,2−c−プロピレン基、1,1−c−ブチレン基、1,2−c−ブチレン基、1,3−c−ブチレン基、1,2−c−ペンチレン基、1,1−c−へキシレン基、1,2−c−ヘキシレン基、1,3−c−ヘキシレン基、1,4−c−ヘキシレン基及び1,3−c−ヘプチレン基が挙げられる。
【0054】
「C2−4アルケニレン基」とは、鎖中に1又は2個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数2から4個のアルケニレン基であり、例えば、−CH=CH−、−CH=CH−CH−、−CH−CH=CH−、−CH=C(CH)−、−(CH−CH=CH−、−CH(CH)−CH=CH−、−CH−CH=CH−CH−及び−CH=CH−CH=CH−が挙げられる。
【0055】
「C2−6アルケニレン基」とは、鎖中に1又は2個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数2から6個のアルケニレン基であり、前記「C2−4アルケニレン基」の具体例に加えて、例えば、−(CH−CH=CH−、−(CH−CH=C(CH)−、−(CH−CH=CH−及び−(CH−CH=C(C)−が挙げられる。
【0056】
「C2−10アルケニレン基」とは、鎖中に1又は2個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数2から10個のアルケニレン基であり、前記「C2−6アルケニレン基」の具体例に加えて、例えば、−(CH−CH=CH−、−(CH−CH=C(CH)−、−(CH−CH=CH−及び−(CH−CH=C(C)−が挙げられる。
【0057】
「C3−8シクロアルケニレン基」とは、前記「C3−8シクロアルキレン基」の任意の位置に1個以上の二重結合を有する炭素原子数3から8個のシクロアルキレン基であり、例えば、c−ブテニレン基、c−ペンテニレン基、c−ヘキセニレン基、c−ヘキサジエニレン基、c−ヘプテニレン基及びc−オクテニレン基が挙げられる。
【0058】
「C2−10アルキニレン基」とは、鎖中に1又は2個以上の三重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数2から10個のアルキニレン基であり、例えば、前記「C2−10アルケニレン基」の二重結合部分の炭素原子から更に水素原子を除いてできる三重結合を有する2価基が挙げられる。
「−C1−6アルキレン−C3−8シクロアルキレン−C1−6アルキレン−」とは、C1−6アルキレン基、C3−8シクロアルキレン基、C1−6アルキレン基が結合した2価基であり、例えば式[3]で表される2価基が挙げられる。
【0059】
【化4】

[3]
「C1−6アルキリデン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数1から6個のアルキリデン基であり、例えば、メチリデン基、エチリデン基、n−プロピリデン基、n−ブチリデン基、イソプロピリデン基、n−ペンチリデン基及びn−ヘキシリデン基が挙げられる。
【0060】
「C3−8シクロアルルキリデン基」とは、炭素原子数3から8個のシクロアルキリデン基であり、例えば、シクロプロピリデン基、シクロブチリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロヘプチリデン基及びシクロオクチリデン基が挙げられる。
【0061】
「単環式飽和ヘテロシクリデン基」とは、単環式飽和複素環基から更に遊離原子価の出ている炭素原子に結合している1個の水素原子を除いてできる2価基であり、例えば、アゼチジン−3−イリデン基、ピロリジン−3−イリデン基、ピペリジン−3−イリデン基、ピペリジン−4−イリデン基、ホモピペリジン−4−イリデン基、テトラヒドロフラン−3−イリデン基及びテトラヒドロピラン−4−イリデン基が挙げられる。
【0062】
「2価のアリール基」とは、炭素原子数6から18個で構成される単環、2環式、3環
式又は4環式の芳香族炭素環から任意の2個の水素原子を除いてできる2価基であり、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アズレン、フルオレン、フェナントレン、アントラセン及びピレンから任意の2個の水素原子を除いてできる2価基が挙げられる。
【0063】
「2価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基」とは、前記の「部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基」から更に任意の1個の水素原子を除いてできる2価基であり、例えば、インダニル基及びアセナフテニル基等から任意の1個の水素原子を除いてできる2価基が挙げられる。
【0064】
「2価のヘテロ環基」とは、前記の「ヘテロ環基」から更に任意の1個の水素原子を除いてできる2価基であり、「2価の単環式複素環基」、「2価の縮合環式複素環基」及び「2価のスピロ環式複素環式」が含まれる。
【0065】
「2価の単環式複素環基」とは、前記の「単環式複素環基」から更に任意の1個の水素原子を除いてできる2価基であり、「2価の単環式飽和複素環基」、「2価の単環式芳香族複素環基」及び「2価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」が含まれる。
【0066】
「2価の縮合環式複素環基」とは、前記の「縮合環式複素環基」から更に任意の1個の水素原子を除いてできる2価基であり、「2価の縮合環式飽和複素環基」、「2価の縮合環式芳香族複素環基」及び「2価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」が含まれる。
「2価のスピロ環式複素環基」とは、前記「スピロ環式複素環基」から更に任意の1個の水素原子を除いてできる2価基であり、例えば、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル基、1−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル基、1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカニル基、1,4-ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]
デカニル基、2−アザスピロ[3.3]ヘプチル基、7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノニル基、5,8-オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクチル基、1,4−ジオキ
サ−8−アザスピロ[4.5]デカニル基及び1−オキサスピロ[4.5]デカニル基から任意の1個の水素原子を除いてできる2価基が挙げられる。
【0067】
「2価の単環式飽和複素環基」とは、前記の「単環式飽和複素環基」から更に任意の1個の水素原子を除いてできる2価基であり、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、2−オキソピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、3−オキソピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基(環上の硫黄原子は酸化されてもよい)、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基(オキサゼパニル基)、イミダゾリジル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル基、イソオキサゾリジニル基、2,3−ジオキソピペラジニル基、オキセタン−2−イル基、オキセタン−3−イル基、1,3−ジオキソラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロ−2H−チオピラニル基、ジチオラニル基及びチオラニル基から任意の1個の水素原子を除いてできる2価基が挙げられる。
【0068】
「2価の単環式芳香族複素環基」とは、前記の「単環式芳香族複素環基」から更に任意の1個の水素原子を除いてできる2価基であり、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、1,3,4−チアジアゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基及び1,2,4−トリアゾリル基から任意の1個の水素原子を除いてできる2価基が挙げられる。
【0069】
「2価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」とは、前記の「部分的に飽和され
た単環式芳香族複素環基」から更に任意の1個の水素原子を除いてできる2価基であり、例えば、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル基、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル基、4H−1,3−オキサジニル基及び5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジニル基から任意の1個の水素原子を除いてできる2価基が挙げられる。
【0070】
「2価の縮合環式飽和複素環基」とは、前記の「縮合環式飽和複素環基」から更に任意の1個の水素原子を除いてできる2価基であり、例えば、オクタヒドロ−1H−イソインドリル基、デカヒドロキノリル基、デカヒドロイソキノリル基、ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピロリル基及び3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル基から任意の1個の水素原子を除いてできる2価基が挙げられる。
【0071】
「2価の縮合環式芳香族複素環基」とは、前記の「縮合環式芳香族複素環基」から更に任意の1個の水素原子を除いてできる2価基であり、例えば、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基(例えば、1,6−ナフチリジニル基、1,7−ナフチリジニル基、1,8−ナフチリジニル基)、キナゾリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基(例えば、ベンゾ[c]イソオキサゾリル基、ベンゾ[d]イソオキサゾリル基)、1H−インダゾリル基、2H−インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基(例えば、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル基、ベンゾ[1,2,3]オキサジアゾリル基、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル基)、ベンゾジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基(例えば、[1,2,5]チアジアゾリル基、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾリル基)、インドリジニル基、ベンゾフラザニル基、チエノピリジル基(例えば、チエノ[2,3−b]ピリジル基、[3,2−b]ピリジル基)、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基(例えば、イミダゾ[1,5−a]ピリジル基、イミダゾ[1,2−a]ピリジル基、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル基)、イミダゾピラジニル基(例えば、イミダゾ[1,5−a]ピラジニル基、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル基)、ピラゾロピリミジニル基(例えば、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル基、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル基)、トリアゾロピリミジニル基(例えば、[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル基、[1,2,3]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジニル基、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル基、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジニル基)、チエノチエニル基(例えば、チエノ[2,3−b]チエニル基、チエノ[3,2−b]チエニル基)及びイミダゾチアゾリル基(例えば、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル基、イミダゾ[5,1−b]チアゾリル基)から任意の1個の水素原子を除いてできる2価基が挙げられる。
【0072】
「5員環と6員環からなる2価の縮合環式芳香族複素環基」とは、前記の「2価の縮合環式芳香族複素環基」のうちで、5員環と6員環の縮合環によって構成される2価の芳香族複素環基であり、例えば、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基(例えば、ベンゾ[c]イソオキサゾリル基、ベンゾ[d]イソオキサゾリル基)、1H−インダゾリル基、2H−インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基(例えば、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル基、ベンゾ[1,2,3]オキサジアゾリル基、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル基)、ベンゾジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基(例えば、[1,2,5]チアジアゾリル基、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾリル基)、インドリジニル基、ベンゾフラザニル基、チエノピリジル基(例えば、チエノ[2,3−b]ピリジル基、[3,2−b]ピリジル基)、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基(例えば、イミダゾ[1,5−a]ピリジル基、イミダゾ[1,2−a]ピリジル基、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル基)、イミダゾピラジニル基(例えば、イミダゾ[1,5−a]ピラジニル基、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル基)、ピラゾロピリミジニル基(例えば、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル基、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル基)及
びトリアゾロピリミジニル基(例えば、[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル基、[1,2,3]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジニル基、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル基、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジニル基)から任意の1個の水素原子を除いてできる2価基が挙げられる。
【0073】
「2価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」とは、前記の「部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」から更に任意の1個の水素原子を除いてできる2価基であり、例えば、1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オニル基、2−ベンゾオキサゾリノニル基、オクタヒドロイソインドリル基、2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン−イル基、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル基、[1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジル基、2,3−ジヒドロベンゾ[b]チエニル基、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル基、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル基、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル基、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル基、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル基、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル基、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル基、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル基、1,4−ベンゾジオキサニル基、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン−イル基、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル基、インドリニル基、2H−イソインドリニル基、クロマニル基、クロモニル基、イソクロマニル基及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル基から任意の1個の水素原子を除いてできる2価基が挙げられる。
【0074】
「5員環と6員環からなる2価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」とは、前記の「2価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」のうちで、5員環と6員環の縮合環によって構成される2価の複素環基であり、例えば、1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オニル基、2−ベンゾオキサゾリノニル基、オクタヒドロイソインドリル基、[1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジル基、2,3−ジヒドロベンゾ[b]チエニル基、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル基、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル基、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル基、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル基、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル基、インドリニル基及び2H−イソインドリニル基から任意の1個の水素原子を除いてできる2価基が挙げられる。
【0075】
「結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環」とは、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基及び1,2,3,6−テトラヒドロピリジル基が挙げられる。
【0076】
「保護されてもよいヒドロキシ基」とは、無保護又は保護されたヒドロキシ基を意味する。
【0077】
「保護されたヒドロキシ基」とは「ヒドロキシ基の保護基」で保護されたヒドロキシ基を意味する。
【0078】
「ヒドロキシ基の保護基」とは、通常のヒドロキシ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、P.G.M.ワッツら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、2006年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基等が挙げられる。例えば、C
−6アルコキシ基で置換されてもよいC1−6アルキル基(メチル基、メトキシメチル基及びt−ブトキシメチル基など)、ベンジルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、「ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基(ベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基及びp−クロロベンジル基など)、「ハロゲン原子及びアリール基」から選ばれる1から3個の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシカルボニル基(メトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基及び9−フルオレニルメトキシカルボニル基など)、ベンゾイル基、1から3個のハロゲン原子で置換されてもよいC2−6アルカノイル基(アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基及びピバロイル基など)、及び「C1−6アルキル基及びアリール基」から選ばれる同一又は異なる3個の置換基を有するシリル基(トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基及びt−ブチルジフェニルシリル基など)が挙げられる。
【0079】
「保護されてもよいアミノ基」とは、無保護又は保護されたアミノ基を意味する。
【0080】
「保護されたアミノ基」とは「アミノ基の保護基」で保護されたアミノ基を意味する。
【0081】
「アミノ基の保護基」とは、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、P.G.M.ワッツら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、2006年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley &
Sons,INC.)に記載されている基等が挙げられる。例えば、「ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基(ベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基及びp−クロロベンジル基など)、「ハロゲン原子及びアリール基」から選ばれる1から3個の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシカルボニル基(メトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基及び9−フルオレニルメトキシカルボニル基など)、アリル基、ジアルキルアミノアルキリデン基(N,N−ジメチルアミノメチレン基及びN,N−ジエチルアミノメチレン基など)、ホルミル基、1から3個のハロゲン原子で置換されてもよいC2−6アルカノイル基(アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基及びピバロイル基など)及びベンゾイル基が挙げられる。
【0082】
「保護されてもよいカルボキシ基」とは、無保護又は保護されたカルボキシ基を意味する。
【0083】
「保護されたカルボキシ基」とは「カルボキシ基の保護基」で保護されたカルボキシ基を意味する。
【0084】
「カルボキシ基の保護基」とは、通常のカルボキシ保護基として使用し得るすべての基を含み、P.G.M.ワッツら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、2006年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基等が挙げられる。例えば、C1−6アルコキシ基で置換されてもよいC1−6アルキル基(メチル基、エチル基、t−ブチル基、メトキシメチル基及びt−ブトキシメチル基など)及び「ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基(ベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基及びp−クロロベンジル基など)が挙げられる。
【0085】
「保護されてもよいリン酸基」とは、無保護又は保護されたリン酸基を意味する。
【0086】
「保護されたリン酸基」とは「リン酸基の保護基」で保護されたリン酸基を意味する。
【0087】
「リン酸基の保護基」とは、通常のリン酸保護基として使用し得るすべての基を含み、P.G.M.ワッツら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、2006年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley &
Sons,INC.)に記載されている基等が挙げられる。例えば、シアノ基で置換されてもよいC1−6アルキル基(メチル基、エチル基、t−ブチル基及び2−シアノエチル基など)及び「ハロゲン原子及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基(ベンジル基、p−クロロベンジル基及びp−ニトロベンジル基など)が挙げられる。
【0088】
「保護されてもよいホルミル基」とは、無保護又は保護されたホルミル基を意味する。
【0089】
「保護されたホルミル基」とは、通常のホルミル保護基として使用し得るすべての基で保護されたホルミル基を含み、P.G.M.ワッツら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、2006年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基が挙げられる。例えば、1,1−ジメトキシメチル基、1,1−ジエトキシメチル基、1,3−ジオキサニル基、1,3−ジオキソラニル基、1,3−ジチアニル基及び1,3−ジチオラニル基が挙げられる。
【0090】
「アセチレン基の保護基」とは、通常のアセチレン基の保護基として使用し得るすべての基を含み、P.G.M.ワッツら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、2006年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基等が挙げられる。例えば、「C1−6アルキル基及びアリール基」から選ばれる同一又は異なる3個の置換基を有するシリル基(トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基及びt−ブチルジフェニルシリル基など)が挙げられる。
【0091】
「脱離基」とは、例えば、ハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基及びp−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。
【0092】
本発明で用いる化合物は、グラム陰性細菌に作用してその生育を抑制又は殺菌する能力を有する。菌の繁殖を抑えたり、一部の菌を殺してその数を減少させたりするようなものでもよい。グラム陰性菌としては、例えば、シュードモナス属(緑膿菌など)、大腸菌属(大腸菌など)、クレブシエラ属(肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカなど)、ヘモフィルス属(インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌など)、ボルデテラ属(百日咳菌、気管支敗血症菌など)、セラチア属(セラチア・マルセッセンスなど)、プロテウス属(プロテウス・ミラビリスなど)、エンテロバクター属(エンテロバクター・クロアカなど)、カンピロバクター属(カンピロバクター・ジェジュニなど)、シトロバクター属、ビブリオ属(腸炎ビブリオ、コレラ菌など)、モルガネラ属(モルガネラ・モルガニなど)、サルモネラ属(チフス菌、パラチフス菌など)、シゲラ属(赤痢菌など)、アシネトバクター属(アシネトバクター・バウマニー、アシネトバクター・カルコアセチカスなど)、レジオネラ属(レジオネラ・ニューモフィラなど)、バクテロイデス属(バクテロイデ
ス・フラジリスなど)、ナイセリア属(淋菌、髄膜炎菌など)、モラキセラ属(モラキセラ・カタラーリスなど)、クラミジア属(クラミジア・トラコマティス、クラミジア・シッタシーなど)及びヘリコバクター属(ヘリコバクター・ピロリなど)が挙げられる。
【0093】
「グラム陰性細菌を起因菌とする感染症」としては、上記で例示されるグラム陰性細菌及びその薬剤耐性菌を起因菌とする感染症を意味し、例えば、敗血症、肺炎、肺膿瘍、慢性呼吸器病変の二次感染、膀胱炎、腎盂腎炎、前立腺炎、尿道炎、子宮頚管炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、バルトリン腺炎、子宮内感染、子宮付属器炎、子宮旁結合織炎、化膿性髄膜炎、角膜炎(角膜潰瘍を含む)、中耳炎、副鼻腔炎などが挙げられる。
【0094】
本発明で用いる化合物の好ましい形態は以下の通りである。
【0095】
好ましいRは水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1から3個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されてもよい。)である。さらに好ましいRはC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1から3個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されてもよい。)であり、in vitroやin vivoにおける抗菌活性の増強、また水溶性の向上が期待できる。よりさらに好ましいRはメチル基又はエチル基であり、最も好ましいRはメチル基である。
【0096】
好ましいRは水素原子又はメチル基であり、より好ましいRはメチル基である。
【0097】
好ましいRは水素原子である。
【0098】
好ましいRはC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、フェニル基又は単環式芳香族複素環基(該フェニル基及び単環式芳香族複素環基は、「ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C2−8アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R45)COR46、−CON(R47)(R48)」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)で置換されてもよい。)であり、より好ましいRはメチル基(該メチル基は、単環式芳香族複素環基(該単環式芳香族複素環基は同一又は異なる1から3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)で置換されてもよい。)であり、最も好ましいRはメチル基である。
【0099】
好ましいAはフェニレン基(該フェニレン基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、さらに好ましいAはフェニレン基である。ここで、フェニレン基は、下記式[4]のように結合していることが好ましい。
【0100】
【化5】

[4]
式中、Rはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基又はC1−6アルキル基であり、eは、0、1、2、3又は4である。
【0101】
好ましいLは−C≡C−、−C≡C−C≡C−、−CH=CH−、−CH=CH−C≡C−、−C≡C−CH=CH−、エチレン基又は結合手であり、より好ましいLは−C≡C−又は結合手である。
【0102】
好ましいAは2価のアリール基(該2価のアリール基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)、2価の単環式芳香族複素環基(該2価の単環式芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた1から3個の原子を環構成原子として含み、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)、2価の縮合環式芳香族複素環基又は2価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基(該2価の縮合環式芳香族複素環基及び2価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた1から4個の原子を環構成原子として含み、縮合環を構成する環の少なくとも一つがベンゼン環又はピリジン環であり、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)である。
より好ましいAの1つの態様はフェニレン基又は、式[5]
【0103】
【化6】

[5]
(式中、Z及びZは、同一又は異なって、−CH−、−O−、−NH−、−N(CH)−又は−S−である。但し、ZとZが共に−CH−の場合を除く。)で表される2価の官能基であり、
より好ましいAの他の1つの態様は、フェニレン基、ピリジンジイル基、ピリミジンジイル基、2,4−フランジイル基、ピラゾールジイル基、ピロールジイル基、「5員環と6員環からなる2価の縮合環式芳香族複素環基」又は「5員環と6員環からなる2価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」(該フェニレン基、ピリジンジイル基、ピリミジンジイル基、2,4−フランジイル基、ピラゾールジイル基、ピロールジイル基、「5員環と6員環からなる2価の縮合環式芳香族複素環基」及び「5員環と6員環からなる2価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、最も好ましいAはフェニレン基又は2,4−フランジイル基である。
【0104】
好ましいWの1つの態様は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基(該C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びC1−6アルキルアミノ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基及びモルホリノ基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)である。
【0105】
好ましいWの他の1つの態様は、R−X−であり、
ここで、Xがメチレン基又は結合手であり、
が水素原子、保護されてもよいヒドロキシ基又はR−ON=CR−であり、
が水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
が水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アミノ基又はC1−6アルキルアミノ基であり、
置換基群Rが、ハロゲン原子及びヒドロキシ基である。
【0106】
好ましいWの他の1つの態様は、R−X−Y−X−であり、
ここで、Yが、−O−又は−NR−であり、
が、メチレン基、エチレン基(該メチレン基及びエチレン基は、メチル基及びC3−8シクロアルキル基より選ばれる同一又は異なる1から2個の置換基で置換されてもよい。)、シクロプロピレン基又は結合手であり、
が、C1−4アルキレン基(該C1−4アルキレン基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
が、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基又はC1−6アルコキシ基であり、
が、水素原子、C1−6アルキル基又はC3−8シクロアルキル基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
置換基群Rが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC1−6アルキル基である。
【0107】
好ましいWの他の1つの態様は、Q−X−Y−X−であり、
ここで、Yが、−O−、−NR−又は結合手であり、
が、C1−4アルキレン基(該C1−4アルキレン基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)又は結合手であり、
が、メチレン基、エチレン基(該メチレン基及びエチレン基は1から2個のメチル基で置換されてもよい。)、シクロプロピレン基又は結合手であり
Qが、C3−8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基(該C3−8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
が、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
置換基群Rが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1から3個のヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、C3−8シクロアルコキシ基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキリデン基(該C1−6アルキリデン基はC1−6アルコキシ基で置換されてもよい)及びヒドロキシアミノカルボニル基である。
【0108】
Wが、Q−X−Y−X−のとき、さらに好ましい1つの態様は、
が、結合手であり、
が、結合手であり、
が、メチレン基、エチレン基(該メチレン基及びエチレン基は1から2個のメチル基で置換されてもよい。)、シクロプロピレン基又は結合手であり、
Qが、ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
置換基群Rが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1から3個のヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、C3−8シクロアルコキシ基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキリデン基(該C1−6アルキリデン基はC1−6アルコキシ基で置換されてもよい)及びヒドロキシアミノカルボニル基であり、
ここで、ヘテロ環基は下式[6]
【0109】
【化7】

[6]
で示される4から7員の含窒素飽和へテロ環基(式中、n1は0、1、2、3又は4を示し、Rは前記の通りである。)又は下式[7]
【0110】
【化8】

[7]
で示される含窒素飽和スピロ環基である。
【0111】
Wが、Q−X−Y−X−のとき、さらに好ましい他の1つの態様は、
が、−NR−を示し、
が、C1−4アルキレン基(該C1−4アルキレン基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)又は結合手であり、
が、メチレン基、エチレン基(該メチレン基及びエチレン基は1から2個のメチル基で置換されてもよい。)、シクロプロピレン基又は結合手であり、
Qが、C3−8シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、フラニル基、オキサゾリル基又はイソオキサゾリル基(該C3−8シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、フラニル基、オキサゾリル基及びイソオキサゾリル基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
が、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)あり、
置換基群Rが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1から3個のヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、C3−8シクロアルコキシ基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキリデン基(該C1−6アルキリデン基はC1−6アルコキシ基で置換されてもよい)及びヒドロキシアミノカルボニル基である。
【0112】
本発明で用いる化合物の好ましい形態は以下の通りである。
【0113】
【化9】

[8]
式中、R、R、R、R、L、R、R、e、f及びWの定義並びに好ましい態様は、前記した通りである。
【0114】
本発明で用いる化合物の好ましい他の1つの形態は以下の通りである。
【0115】
【化10】

[9]

式中、R、R、R、R、L、R、e及びWの定義並びに好ましい態様は、前記した通りであり、
は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基又はC1−6アルキル基であり、
hは、0、1、2又は3である。
ここで、式[9]における特に好ましいWは、
(1)R−X
(ここで、Xがメチレン基又は結合手であり、
が水素原子、保護されてもよいヒドロキシ基又はR−ON=CH−であり、
が水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
置換基群Rが、ハロゲン原子及びヒドロキシ基である。)、
(2)R−X−Y−X
(ここで、Yが、−O−又は−NH−であり、
が、メチレン基又はエチレン基であり、
が、C1−4アルキレン基(該C1−4アルキレン基は、同一又は異なる1から4個のハロゲン原子で置換されてもよい。)であり、
が、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基又はC1−6アルコキシ基である。)、
(3)Q−X−Y−X
(ここで、Yが、−O−又は−NH−であり、
が、C1−4アルキレン基又は結合手であり、
が、メチレン基、エチレン基(該メチレン基及びエチレン基は1から2個のメチル基で置換されてもよい。)、シクロプロピレン基又は結合手であり
Qが、C3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
置換基群Rが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1から3個のヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、C3−8シクロアルコキシ基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキリデン基(該C1−6アルキリデン基はC1−6アルコキシ基で置換されても良い)及びヒドロキシアミノカルボニル基である。)、又は
(4)Q−X−Y−X
(ここで、Yが、結合手であり、
が、結合手であり、
が、メチレン基、エチレン基(該メチレン基及びエチレン基は1から2個のメチル基で置換されてもよい。)、シクロプロピレン基又は結合手であり、
Qが、ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
置換基群Rが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキ
シ基(該C1−6アルコキシ基は1から3個のヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、C3−8シクロアルコキシ基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキリデン基(該C1−6アルキリデン基はC1−6アルコキシ基で置換されても良い)及びヒドロキシアミノカルボニル基であり、
ここで、ヘテロ環基は下式[6]
【0116】
【化11】

[6]
で示される4から7員の含窒素飽和へテロ環基(式中、n1は0、1、2、3又は4を示し、Rは前記の通りである。)である。)である。
【0117】
本発明中の好ましい化合物の例として、
(2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
(2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{[4−({4−[(オキセタン−3−イルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
(2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
(2S)−N−ヒドロキシ−2−{[(4−{[5−(メトキシメチル)フラン−3−イル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
(2S)−2−[{[4−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
(2S)−N−ヒドロキシ−2−[{[4−({4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
(2S)−2−[{[4−({5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フラン−3−イル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
が挙げられる。
【0118】
本発明の式[1]で表される化合物は不斉炭素を有している。本発明で用いる化合物はラ
セミ体で使用しても良いし、特定のエナンチオマーを使用しても良い。ここで、特定のエナンチオマーとしては下式[10]
【0119】
【化12】

[10]

で示される化合物が好ましい。式中、R、R、R、R、A、A、L及びWの定義並びに好ましい態様は、前記した通りである。
【0120】
本発明で用いる化合物には互変異性体、幾何異性体等の立体異性体及び光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも包含する。また、本発明で用いる化合物及びその塩の各種水和物、溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
【0121】
本発明において、薬学的に許容される塩とは、細菌感染症の化学療法及び予防において使用される塩を意味する。それらは例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、マロン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸(トシル酸)、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、N−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー等の酸との塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩等の無機塩基との塩、モルホリン及びピペリジン等の有機アミン、ならびにアミノ酸との塩を挙げることができる。
【0122】
本発明で用いる化合物中には、投与する際にプロドラッグとして機能する化合物も含まれる。プロドラッグとして機能する化合物は、Rがリン酸基であることが好ましい。プロドラッグとして機能する化合物群は、好ましくは以下のような特徴を有する。
(1)プロドラッグ化合物自体は、LpxC酵素阻害活性や抗菌活性を有していてもよいが、必須ではない。
(2)投与後、プロドラッグとして機能する官能基が体内の適当な酵素によって切断され、目的の薬理活性を示す化合物に変換される。この際、プロドラッグ自身に抗菌活性があれば、体内の酵素による切断を受けずにプロドラッグ体のままで薬効を示してもよい。また、プロドラッグ体及び体内の酵素により切断された化合物がともに混在していてもよい。
(3)プロドラッグ化する事により、水溶性の増大、薬効作用の増強や持続、副作用や毒性の軽減、安定性の向上などが期待される。特に好ましくは、水溶性の増大が期待される。例えば、注射剤あるいは点滴剤としてプロドラッグを使用する場合、投与液量の少量化等のような投与条件の改善が可能となり、有効成分量の増量化や、血中濃度の上昇による薬効の増強等が期待できる。
【0123】
本発明で用いる化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、pH調整剤、溶解剤等の添加剤が混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。
【0124】
本発明で用いる化合物は、成人患者に対して1回の投与量として1〜5000mgを1日1回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、投与量は治
療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。また、本発明で用いる化合物は、他の薬剤との組み合わせで使用することも可能である。
【0125】
本発明で用いる化合物は、例えば、以下に示す方法によって合成することができるが、本発明で用いる化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
(スキーム1)
【0126】
【化13】

【0127】
一般式(1a)(式中、R1aはカルボキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物に、ナトリウムメトキシド等の塩基存在下又は不存在下でヒドロキシルアミンと反応させることで、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
(スキーム2)
【0128】
【化14】

【0129】
一般式(2a)(式中、R2aはカルボキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、カルボキシ基の保護基の種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで、一般式(2b)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。次いで一般式(2b)で表される化合物を、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は不存在下、一般式(2c)(式中、R2bはヒドロキシ基の保護基又は水素原子である。)で表されるヒドロキシルアミン化合物と反応させることで、一般式(2d)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができ、又は一般式(2b)で表される化合物の酸塩化物あるいは酸無水物を塩基の存在下又は不存在下、一般式(2c)で表されるヒドロキシルアミン化合物と反応させることで、一般式(2d)で表される化合物を得ることができる。さらに、R2bがヒドロキシ基の保護基の場合、その種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
【0130】
一般式(1a)、(2a)及び(2d)で表される化合物は、例えばスキーム3、4a、
4b、5a、5b、6又は7に記載する方法によって得ることができる。
(スキーム3)
【0131】
【化15】

【0132】
一般式(3a)(式中、R3aは保護されたカルボキシ基又は−CONH−OR3b(式中、R3bはヒドロキシ基の保護基である。)であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、一般式(3b)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は不存在下、反応させることで、一般式(3c)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができ、又は一般式(3b)で表される化合物の酸塩化物あるいは酸無水物を、塩基の存在下又は不存在下、一般式(3a)で表される化合物と反応させることで、一般式(3c)で表される化合物を得ることができる。
一般式(3c)で表される化合物から、スキーム1又は2の方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
(スキーム4a)
【0133】
【化16】

【0134】
一般式(4aa)(式中、R4aaは保護されたカルボキシ基又は−CONH−OR4ab(式中、R4abはヒドロキシ基の保護基である。)であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、一般式(4ab)(式中、X4aaは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を縮合剤の存在下、塩基の存在下又は不存在下、反応させることで一般式(4ac)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができ、又は一般式(4ab)で表される化合物の酸塩化物あるいは酸無水物を、塩基の存在下又は不存在下、一般式(4aa)で表される化合物と反応させることで、一般式(4ac)で表される化合物を得ることができる。次いで、一般式(4ac)で表される化合物を、一般式(4ad)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム又は(1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、カップリング反応を行うことで、一般式(4ae)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。
一般式(4ae)で表される化合物から、スキーム1又は2の方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
(スキーム4b)
【0135】
【化17】

【0136】
一般式(4ba)(式中、R4baは保護されたカルボキシ基又は−CONH−OR4bb(式中、R4bbはヒドロキシ基の保護基である。)であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、一般式(4bb)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は不存在下、反応させることで一般式(4bc)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができ、又はスキーム4aに示した一般式(4ac)で表される化合物を用いて、ビステトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、ビス(ピナコラト)ジボロン等のジボロン化合物とカップリング反応を行うことで、一般式(4bc)で表される化合物を得ることができる。一般式(4bc)で表される化合物を、一般式(4bd)(式中、X4baは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム又は(1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、カップリング反応を行うことで、一般式(4be)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。
一般式(4be)で表される化合物から、スキーム1又は2の方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
(スキーム5a)
【0137】
【化18】

【0138】
一般式(5aa)(式中、R5aaは保護されたカルボキシ基又は−CONH−OR5ab(式中、R5abはヒドロキシ基の保護基である。)であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、一般式(5ab)(式中、X5aaは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は不存在下、反応させることで一般式(5ac)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができ、又は一般式(5ab)の酸塩化物あるいは酸無水物を、塩基の存在下又は不存在下、一般式(5aa)と反応させることで、一般式(5ac)で表される化合物を得ることができる。次いで、一般式(5ac)で表される化合物を、一般式(5ad)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム及びヨウ化銅等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、カップリング反応を行うことで、一般式(5ae)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。
一般式(5ae)で表される化合物から、スキーム1又は2の方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
(スキーム5b)
【0139】
【化19】

【0140】
一般式(5ba)(式中、R5baは保護されたカルボキシ基又は−CONH−OR5bb(式中、R5bbはヒドロキシ基の保護基である。)であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、一般式(5bb)(式中、R5bcはアセチレン基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は不存在下、反応させることで一般式(5bc)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができ、又は一般式(5bb)の酸塩化物あるいは酸無水物を、塩基の存在下又は不存在下、一般式(5ba)と反応させることで、一般式(5bc)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができ、又はスキーム5aに示した一般式(5ac)で表される化合物を用いて、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム及びヨウ化銅等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、R5bcで保護されたアセチレンと反応を行うことで、一般式(5bc)で表される化合物を得ることができる。一般式(5bc)で表される化合物を、保護基の種類R5bcに応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで一般式(5bd)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができ、さらにビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム及びヨウ化銅等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、一般式(5be)(式中、X5baは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物とカップリング反応を行うことで、一般式(5bf)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。
一般式(5bf)で表される化合物から、スキーム1又は2の方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
(スキーム6)
【0141】
【化20】

【0142】
一般式(6a)(式中、X6aは脱離基であり、R6aは保護されたカルボキシ基又は−CONH−OR6b(式中、R6bはヒドロキシ基の保護基である。)であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物に対して、一般式(6b)(式中、X6bは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、塩基の存在下反応させることで、一般式(6c)で表される化合物を得ることができる
一般式(6c)で表される化合物から、スキーム4a又は5aの方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
(スキーム7)
【0143】
【化21】

【0144】
一般式(7a)(式中、R7a及びR7bは同一又は異なるカルボキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、一般式(7b)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は不存在下、反応させることで一般式(7c)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。一般式(7c)で表される化合物を、塩基の存在下又は不存在下、一般式(7d)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物と反応させることで、一般式(7e)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。又は、一般式(7c)で表される化合物の2つのカルボキシ基の保護基R7aとR7bの種類に応じて適切な条件でR7bのみ脱保護反応を行い一般式(7f)(式中の記号は前記と同義である。)で表されるモノカルボン酸化合物とした後に、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は不存在下、一般式(7d)で表される化合物と反応させることで、一般式(7e)で表される化合物を得ることができる。例えば、R7aとR7bが共にエチル基の場合には、文献(Bioorg.Med.Chem.(2007)、15、p63−76)に記載があるように1等量の水酸化カリウムを用い無水エタノール溶媒下で反応を行う事でR7bのみ脱保護を行う事が可能である。
一方、一般式(7c)で表される化合物と一般式(7g)(式中、X7aは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、塩基の存在下反応させることで、一般式(7h)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。一般式(7h)で表される化合物を、塩基の存在下又は不存在下、一般式(7d)で表される化合物と反応させることで、一般式(7i)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。一般式(7h)で表される化合物の2つのカルボキシ基の保護基R7aとR7bの種類に応じて適切な条件でR7bのみ脱保護反応を行いモノカルボン酸化合物とした後に、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は不存在下、一般式(7d)で表される化合物と反応させることで、一般式(7i)で表される化合物を得ることができ、又は一般式(7e)で表される化合物に対して、一般式(7g)で表される化合物を、塩基の存在下反応させることで、一般式(7i)で表される化合物を得ることができる。
一般式(7e)又は(7i)で表される化合物から、スキーム1又は2の方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
【0145】
一般式(3a)、(4aa)、(4ba)、(5aa)、(5ba)及び(7a)で表さ
れる化合物は、例えばスキーム8、9、10又は11に記載する方法によって得ることができる。
(スキーム8)
【0146】
【化22】

【0147】
一般式(8a)(式中、X8aは脱離基であり、R8a及びR8bは同一又は異なるカルボキシ基の保護基である。)で表される化合物を、塩基の存在下又は不存在下、一般式(8b)で表される化合物と反応させることで、一般式(8c)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物及び一般式(8d)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。一般式(8c)で表される化合物を、塩基の存在下又は不存在下、一般式(8e)で表される化合物と反応させることで、一般式(8f)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。又は一般式(8a)で表される化合物の2つのカルボキシ基の保護基R8aとR8bの種類に応じて適切な条件でR8bのみ脱保護反応を行いモノカルボン酸化合物とした後に、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は不存在下、一般式(8e)で表される化合物と反応させることで、一般式(8f)で表される化合物を得ることができる。
一般式(8d)又は(8f)で表される化合物から、スキーム3、4a、4b、5a又は5bの方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
(スキーム9)
【0148】
【化23】

【0149】
一般式(9a)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物とベンズアルデヒドを、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、塩化亜鉛等の金属塩の存在下又は不存在下で反
応させることで、一般式(9b)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。次いで、一般式(9b)で表される化合物を、塩基の存在下又は不存在下、一般式(9c)(式中、X9aは脱離基であり、R9a及びR9bは同一又は異
なるカルボキシ基の保護基である。)で表される化合物と反応させることで、一般式(9d)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。一般式(9d)で表される化合物を、塩基の存在下又は不存在下、一般式(9e)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物と反応させることで、一般式(9f)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができ、又は一般式(9d)で表される化合物の2つのカルボキシ基の保護基R9aとR9bの種類に応じて適切な条件でR9bのみ脱保護反応を行いモノカルボン酸化合物とした後に、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は不存在下、一般式(9h)で表される化合物と反応させることで、一般式(9f)で表される化合物を得ることができる。一般式(9f)で表される化合物を、パラジウム炭素や水酸化パラジウム等の触媒の存在下、水素又はギ酸類の存在下、脱ベンジル化させることで、一般式(9g)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。
また、一般式(9f)で表される化合物に対して、一般式(9h)(式中、X9bは脱離
基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、塩基の存在下反応させることで、一般式(9i)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。一般式(9i)で表される化合物を、パラジウム炭素や水酸化パラジウム等の触媒の存在下、水素又はギ酸類の存在下、脱ベンジル化させることで、一般式(9j)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。
一般式(9g)又は(9j)で表される化合物から、スキーム3、4a,4b、5a又は5bの方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
(スキーム10)
【0150】
【化24】

【0151】
スキーム9の方法に従って得られた一般式(10a)(式中、R10a及びR10bは同一又は異なるカルボキシ基の保護基であり、Bnはベンジル基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、パラジウム炭素や水酸化パラジウム等の触媒の存在下、水素又はギ酸類存在下、脱ベンジル化させ、続けてアミノ基の保護基(t−ブトキシカルボニル基など)の種類に応じて適切な条件でアミノ基の保護反応を行うことで、一般式(10b)(式中、R10cはアミノ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。一般式(10b)で表される化合物を、塩基の存在下又は不存在下、一般式(10c)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物と反応させることで、一般式(10d)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができ、又は一般式(10b)で表される化合物の2
つのカルボキシ基の保護基R10aとR10bの種類に応じて適切な条件でR10bのみ脱保護反応を行いモノカルボン酸化合物とした後に、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は不存在下、一般式(10c)で表される化合物と反応させることで、一般式(10d)で表される化合物を得ることができる。一般式(10d)で表される化合物のアミノ基の保護基の種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで、一般式(10e)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。
また、一般式(10d)で表される化合物に対して、一般式(10f)(式中、X10b
は脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、塩基の存在下反応させることで、一般式(10g)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。一般式(10g)で表される化合物のアミノ基の保護基の種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで、一般式(10h)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。
一般式(10e)又は(10h)で表される化合物から、スキーム3、4a、5b、5a又は5bの方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
(スキーム11)
【0152】
【化25】

【0153】
スキーム8、9又は10の方法に従って得られた一般式(11a)(式中、R11aはカルボキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物のアミノ基の保護基の種類に応じて適切な条件でアミノ基の保護反応を行うことで、一般式(11b)(式中、R11bはアミノ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。一般式(11b)で表される化合物のカルボキシ基の保護基の種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことができ、次いで縮合剤の存在下、塩基の存在下又は不存在下、一般式(11c)(式中、R11cはヒドロキシ基の保護基である。)で表される化合物と反応させることで、一般式(11d)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。次いで、一般式(11d)で表される化合物のアミノ基の保護基の種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで、一般式(11e)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。
一般式(11e)で表される化合物から、スキーム3、4a、4b、5a又は5bのいずれかの方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
【0154】
一般式(3b)、(4ad)、(4bb)、(5ad)及び(7b)で表される化合物は、例えばスキーム12a又は12bに記載する方法によって得ることができる。
(スキーム12a)
【0155】
【化26】

【0156】
一般式(12aa)(式中、X12aaは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、ビス(ピナコラト)ジボロン等のジボロン化合物と反応させることで、一般式(12ab)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。次いで一般式(12ac)(式中、X12abは脱離基であり、R12aはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又はシアノ基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、一般式(12ab)で表される化合物あるいは一般式(12ad)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物とカップリング反応を行うことで、一般式(12ae)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。さらに、一般式(12ae)で表される化合物のR12aaがカルボキシ基の保護基又はシアノ基の場合、塩基性又は酸性条件下で加水分解反応を行うことで、一般式(12af)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。なお、反応の順序を入れ替えて、一般式(12ac)で表される化合物をボロン酸エステルに変換し、次いで一般式(12aa)で表される化合物を反応させて一般式(12af)で表される化合物を得ることもできる。
一般式(12ab)又は(12af)で表される化合物から、スキーム3、4a、4b又は7のいずれかの方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
(スキーム12b)
【0157】
【化27】

【0158】
一般式(12ba)(式中、X12baは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム及びヨウ化銅等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、一般式(12bb)(式中、R12baはアセチレン基の保護基である。)で表される化合物とカップリング反応させた後、保護基R12baの種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで、一般式(12bc)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。さらに一般式(12bc)で表される化合物を、一般式(12bd)(式中、X12bbは脱離基であり、R12bbはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又はシアノ基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム及びヨウ化銅等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、カップリング反応を行うことで、一般式(12be)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得るこ
とができる。さらに、一般式(12be)で表される化合物のR12bbがカルボキシ基の保護基又はシアノ基の場合、塩基性又は酸性条件下で加水分解反応を行うことで、一般式(12bf)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。なお、反応の順序を入れ替えて、一般式(12bd)で表される化合物をアセチレン化合物に変換し、次いで一般式(12ba)で表される化合物を反応させて一般式(12bf)で表される化合物を得ることができる。
一般式(12bc)又は(12bf)で表される化合物から、スキーム3、5a、5b又は7のいずれかの方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
【0159】
スキーム1〜12で記載されている化合物は、例えばスキーム13〜23に記載する方法によっても得ることができる。
(スキーム13)
【0160】
【化28】

【0161】
スキーム2、3、4a、4b、5a、5b又は7の方法に従って得られる一般式(13a)(式中、X13aは脱離基であり、R13aはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−CONH−OR13b(式中、R13bはヒドロキシ基の保護基である。)であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、一般式(13b)(式中、R13cは、R−X−、R−X−Y−X−、Q−X−又はQ−X−Y−X−であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、触媒の存在下又は不存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、反応を行うことで、一般式(13c)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。
一般式(13c)で表される化合物から、スキーム1又は2の方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
(スキーム14)
【0162】
【化29】

【0163】
一般式(14a)(式中、X14a及びX14bは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、一般式(14b)(式中、R14aは、R−X−、R−X−Y−X−、Q−X−又はQ−X−Y−X−であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、触媒の存在下又は不存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、反応を行うことで、一般式(14c)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる
一般式(14c)で表される化合物から、スキーム4b、5b、12a又は12bの方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
(スキーム15)
【0164】
【化30】

【0165】
スキーム12a又は12bの方法に従って得られる一般式(15a)(式中、X15aは隣接するメチレン基と一緒になって−X−又は−X−Y−X−を形成する基であり、R15aは保護されたカルボキシ基又はシアノ基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、一般式(15b)(式中、X15bは−X−又は−X−であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、塩化亜鉛等の金属塩の存在下又は不存在下で反応させることで、一般式(15c)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。次いで一般式(15c)で表される化合物を、塩基性又は酸性条件下で加水分解反応を行うことで、一般式(15d)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。
一般式(15d)で表される化合物から、スキーム3又は7の方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
(スキーム16)
【0166】
【化31】

【0167】
スキーム12a又は12bの方法に従って得られる一般式(16a)(式中、X16aは隣接するメチレン基と一緒になって−X−又は−X−Y−X−を形成する基であり、R16aは保護されたカルボキシ基又はシアノ基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、一般式(16b)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、塩化亜鉛等の金属塩の存在下又は不存在下で反応させることで、一般式(16c)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。ここで、式(16b)
【0168】
【化32】

(16b)
は、4から7員の含窒素飽和へテロ環基(式中、qは0、1、2、3又は4であり、その他の記号は前記と同義である。)を表す。次いで一般式(16c)で表される化合物を、塩基性又は酸性条件下で加水分解反応を行うことで、一般式(16d)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。
一般式(16d)で表される化合物から、スキーム3又は7の方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。

(スキーム17)
【0169】
【化33】

【0170】
一般式(17a)(式中、X17aは隣接するメチレン基と一緒になって−X−又は−X−Y−X−を形成する基であり、X17bは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、一般式(17b)(式中、X17cは−X−又は−X−であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、塩化亜鉛等の金属塩の存在下又は不存在下で反応させることで、一般式(17c)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。
一般式(17c)で表される化合物から、スキーム4b、5b、12a又は12bの方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。

(スキーム18)
【0171】
【化34】

【0172】
スキーム2、3、4a、4b、5a、5b又は7の方法に従って得られる一般式(18a)(式中、X18aは−X−又は−X−Y−X−であり、X18bは脱離基であり、R18aはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、一般式(18b)(式中、X18cは−X−又は−X−であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、塩基の存在下又は不存在下で反応を行うことで、一般式(18c)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。
一般式(18c)で表される化合物から、スキーム2の方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。

(スキーム19)
【0173】
【化35】

【0174】
スキーム2、3、4a、4b、5a、5b又は7の方法に従って得られる一般式(19a)(式中、X19aは−X−Y−X−又は−X−Y−X−Y−X−であり、X19bは脱離基であり、R19aはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、一般式(19b)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、塩基の存在下又は不存在下で反応を行うことで、一般式(19c)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。一般式(19c)で表される化合物から、スキーム2の方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。

(スキーム20)
【0175】
【化36】

【0176】
スキーム2、3、4a、4b、5a、5b又は7の方法に従って得られる一般式(20a)(式中、X20aは隣接するメチレン基と一緒になって−X−又は−X−Y−X−を形成する基であり、R20aはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−CONH−OR20b(式中、R20bはヒドロキシ基の保護基である。)であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、一般式(20b)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、塩化亜鉛等の金属塩の存在下又は不存在下で反応させることで、一般式(20c)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。
一般式(20c)で表される化合物から、スキーム1又は2の方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。

(スキーム21)
【0177】
【化37】

【0178】
スキーム2、3、4a、4b、5a、5b又は7の方法に従って得られる一般式(21a)(式中、X21aは隣接するメチレン基と一緒になって−X−又は−X−Y−X−を形成する基であり、R21aはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−CONH−OR21b(式中、R21bはヒドロキシ基の保護基である。)であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、一般式(21b)(式中、X21bは−X−又は−X−であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、塩化亜鉛等の金属塩の存在下又は不存在下で反応させることで、一般式(21c)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。一般式(21c)で表される化合物から、スキーム1又は2の方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。

(スキーム22)
【0179】
【化38】

【0180】
スキーム12a又は12bの方法に従って得られる一般式(22a)(式中、X22aは−X−又は−X−Y−X−であり、X22bは脱離基であり、R22aは保護されたカルボキシ基又はシアノ基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、一般式(22b)(式中、X22cは−X−又は−X−であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、塩基の存在下又は不存在下で反応を行うことで、一般式(22c)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。次いで一般式(22c)で表される化合物を、塩基性又は酸性条件下で加水分解反応を行うことで、一般式(22d)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。
一般式(22d)で表される化合物から、スキーム3又は7の方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。

(スキーム23)
【0181】
【化39】

【0182】
スキーム12a又は12bの方法に従って得られる一般式(23a)(式中、X23aは−X−Y−X−又は−X−Y−X−Y−X−であり、X23bは脱離基であり、R23aは保護されたカルボキシ基又はシアノ基であり、その他の記号は前記と同義である。)で表される化合物と、一般式(23b)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を、塩基の存在下又は不存在下で反応を行うことで、一般式(23c)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。次いで
一般式(23c)で表される化合物を、塩基性又は酸性条件下で加水分解反応を行うことで、一般式(23d)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物を得ることができる。
一般式(23d)で表される化合物から、スキーム3又は7の方法に従って、一般式[1]で表される化合物を得ることができる。
【0183】
前記に示した合成法において、必要に応じて反応工程の順序を入れ替えることが可能
である。また、反応各工程で得られた化合物及びそれらの中間体において、アミノ基、ヒドロキシ基、ホルミル基及びカルボキシ基が存在する場合、それらの保護基を脱保護あるいは適宜組み替えて反応を行うことができる。
【0184】
特段の記載がない場合、前記反応で塩基を用いる場合の塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、t−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、ピロリジン及びN−メチルモルホリン等が挙げられる。
【0185】
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸類が挙げられる。
【0186】
縮合剤としては例えば、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ化物塩、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリン塩化物塩、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート及びベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。
【0187】
酸塩化物あるいは酸無水物を経由する方法を用いる場合に使用する活性化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル、無水酢酸及びクロロギ酸エステル類等が挙げられる。
【0188】
触媒としては例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム、ビス(ベンゾニトリル)ジクロロパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロパラジウム、ビス(トリ−o−トリルホスフィン)ジクロロパラジウム、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)ジクロロパラジウム、(1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド、パラジウム炭素、水酸化パラジウム及びヨウ化銅等が挙げられる。
【0189】
配位子としては例えば、トリ−t−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリブチルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト、トリフェニルホスファイト、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル及び2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル等が挙げられる。
【0190】
酸化剤としては例えば、過マンガン酸カリウム、酸化クロム、二クロム酸カリウム、過酸化水素、m−クロロ過安息香酸、尿素過酸化水素付加物/無水フタル酸、t−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等の無機及び有機過酸化物、二酸化セレン、酢酸鉛(IV)、次亜塩素酸t−ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、及び1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン等が挙げられる。
【0191】
還元剤としては例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化錯化合物、ボラン類、ナトリウムならびにナトリウムアマルガム等が挙げられる。
【0192】
金属塩としては例えば、塩化亜鉛、塩化ジルコニウム、塩化インジウム及び塩化マグネシウム等が挙げられる。
【0193】
溶媒としては当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール及びイソプロパノール等のアルコール系の溶媒)、不活性な溶媒(例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸t−ブチル、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン、アニソール等の芳香族類、又はシクロヘキサン等の炭化水素類)、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【0194】
また反応は、−78℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択し、常圧下又は加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。
【0195】
以下に、中間体合成例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明する。本
発明で用いる化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。
【0196】
特に記載のない場合、シリカゲルクロマトグラフィーにおける担体は関東化学株式会
社製シリカゲル60N、NH型シリカゲルクロマトグラフィーにおける担体は富士シリシア化学株式会社製クロマトレックスNH−DM1020、逆相シリカゲルクロマトグラフィーにおける担体は株式会社ワイエムシイODS−A−AA12S50を用いた。分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーはメルク株式会社製PLCプレートシリカゲル60F254を用いた。セルピュアはAdvanced Minerals社製のものを用いた。Phase separatorはbiotage株式会社製のものを用いた。NMRスペクトルはプロトンNMRを示し、内部基準としてテトラメチルシランを用いて、δ値をppmで示した。
LC−MSは、HPLCはAgilent 1100を,MS(ESI)測定はMicroMass Platform LCを用いて測定した。用いたカラム、溶媒及び測定条件は下記の通りである。
カラム:Waters,SunFireTM C18,2.5um,4.6x50mm Column
溶媒:CHCN(0.10%CFCOOH),HO(0.10%CFCOOH)測定条件:0〜0.5分(10%CHCN)→5.5分(80%CHCN)→6.0〜6.3分(99%CHCN)の勾配溶離
LC−分取はGILSON preparative HPLC systemを用いた。
LC−分取に用いたカラム、溶媒及び測定条件は下記の通りである。
カラム:Waters,SunFireTM Prep C18,OBDTM 5.0um,30x50mm Column
溶媒:CHCN(0.1%CFCOOH),HO(0.1%CFCOOH)
測定条件:0〜2分(10%CHCN)→11分(80%CHCN)→13.5分(95%CHCN)の勾配溶離
また、実施例中の略号を以下に示す。
(+)−CSA:(+)−10−ショウノウスルホン酸
AcOEt:酢酸エチル
AcOBu:酢酸n−ブチル
APCI:大気圧化学イオン化法
aq.:水溶液
Boc:t−ブトキシカルボニル
Bn:ベンジル
Bu:ブチル
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO−d:6重水素化ジメチルスルホキシド
ESI:エレクトロスプレーイオン化法
Et:エチル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOBt・HO:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
IPA:イソプロピルアルコール
IPE:ジイソプロピルエーテル
LC:液体クロマトグラフィー
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
Me:メチル
NMP:1−メチル−2−ピロリドン
PEPPSI:(1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
PdCl(dppf)・CHCl:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド ジクロロメタン錯体
PdCl(PPh:ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
PPTS:ピリジン 4−メチルベンゼンスルホナート
(p−Tol)P:トリ(4−メチルフェニル)ホスフィン
p−TsOH・HO:p−トルエンスルホン酸一水和物
TBAF:テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
THP:テトラヒドロピラニル
TMS:トリメチルシリル
TIPS:トリイソプロピルシリル
TsCl;4−メチルベンゼンスルホニルクロリド
WSC・HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
s:シングレット
br.s.:ブロードシングレット(幅広いシングレット)
d:ダブレット
dd:ダブルダブレット
dt:ダブルトリプレット
m:マルチプレット
t:トリプレット
td:トリプルダブレット
tt:トリプルトリプレット
q:カルテット
quin:クインテット

まず、本発明で用いる化合物を合成する際に利用する共通中間体の合成法について記載する。中間体合成のスキームは、下図に示す通りである。
【0197】
【化40】

【0198】
中間体1−1の合成
[ベンジル(メチル)アミノ]プロパン二酸ジエチル
【0199】
【化41】

【0200】
ジエチルブロモプロパンジオアート(8.5g)を用い、文献(テトラヘドロン、2005年、61巻、8722−8739頁)記載の方法と同様の操作を行い、[ベンジル(メチル)アミノ]プロパン二酸ジエチル(中間体1−1、無色油状物)を得た(6.7g, 67% )。
MS(ESI):280(M+H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 - 1.35 (6 H, m), 2.46 (3 H, s), 3.82 (2 H, s), 4.16 (1 H, s), 4.21 - 4.31 (4 H, m), 7.22 - 7.41 (5 H, m)

中間体1−2の合成
[ベンジル(メチル)アミノ]プロパン二酸ジメチル
【0201】
【化42】

【0202】
N−メチルベンジルアミン(15mL)のアセトニトリル(60mL)溶液に、室温でブロモマロン酸ジメチル(12g)のアセトニトリル(10mL)溶液を滴下し、室温で6時間攪拌した。トルエン(0.20L)を加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残留物にトルエン(0.10L)及びOH型シリカゲル(6.0g)を加え、室温で20分間撹拌後濾過し、濾液を減圧下濃縮して、[ベンジル(メチル)アミノ]プロパン二酸ジメチル(微黄色油状物)を得た(14g,96%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.46 (3 H, s), 3.60 - 4.00 (2 H, m), 3.79 (6 H, br. s.), 4.20 (1 H, s), 7.20 - 7.50 (5 H, m)

中間体2−2の合成
({[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)アミノ}メチル)ベンゼン
【0203】
【化43】

【0204】
[ベンジル(メチル)アミノ]プロパン二酸ジメチル(中間体1−2、13g)のメタノール(39mL)溶液に、室温で9mol/L−メチルアミン−メタノール溶液(14mL)を加え、室温で26時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残留物に酢
酸エチル及び水を加えて有機層を分取した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→クロロホルム/アセトン=95/5)にて精製して、({[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)アミノ}メチル)ベンゼン(微黄色油状物)を得た(7.1g,56%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.37 (3 H, s), 2.87 (3 H, d, J=5.1 Hz), 3.60 - 3.85 (2 H, m), 3.81 (3 H, s), 3.98 (1 H, s), 6.90 - 7.00 (1 H, m), 7.20 - 7.40 (5 H, m)

中間体3−1の合成(1)
[(t−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロパン二酸ジエチル
【0205】
【化44】

【0206】
文献(テトラヘドロン、2005年、61巻、8722−8739頁)記載の合成法と同様の方法により得た(メチルアミノ)プロパン二酸ジエチル(0.17kg)のクロロホルム(1.7L)溶液に、TEA(0.25L)、二炭酸ジ−t−ブチル(0.18kg)を加え室温で14時間攪拌した後に反応液を濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=97/3→80/20)にて精製して、[(t−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロパン二酸ジエチル(中間体3−1、黄色油状物)を得た(0.21kg,82%)。
MS(ESI):312(M+Na)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 - 1.34 (6 H, m), [1.44], 1.48 (9 H, s), 2.95 (3 H, s), 4.23 - 4.31 (4 H, m), [5.11], 5.51 (1 H, s)

中間体3−1の合成(2)
[(t−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロパン二酸ジエチル
【0207】
【化45】

【0208】
[ベンジル(メチル)アミノ]プロパン二酸ジエチル(中間体1−1、0.55kg)のエタノール(5.3L)溶液に、10%Pd-C(0.16kg)、二炭酸ジ−t−ブチ
ル(0.42kg)を加え水素雰囲気下、室温で24時間攪拌し、セライトで濾過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物のエタノール(3.5L)溶液に、10%Pd-C
(71g)を加え、再び水素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。セライトで濾過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=98/2→60/40)にて精製して、[(t−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロパン二酸ジエチル(中間体3−1、無色油状物)を得た(0.42kg,74%)。
MS(ESI):312(M+Na),288(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 - 1.34 (6 H, m), [1.44], 1.48 (9 H, s
), 2.95 (3 H, s), 4.19 - 4.32 (4 H, m), [5.11], 5.51 (1 H, s)

中間体4−2の合成
−(t−ブトキシカルボニル)−N,N,O−トリメチル−3−オキソセリンアミド
【0209】
【化46】

【0210】
[(t−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロパン二酸ジエチル(中間体3−1,0.21kg)のメタノール(2.1L)溶液に、40%メチルアミン−メタノール溶液(67mL)を加え、室温で19時間攪拌した。さらに40%メチルアミン−メタノール溶液(23mL)を追加し、同温度で4日間攪拌後、酢酸エチル(0.30L)を加え、氷冷下にてクエン酸一水和物(81g)をゆっくりと加え、氷冷下にて30分間攪拌した。析出した固体を濾過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=75/25→15/85)にて精製して、N−(t−ブトキシカルボニル)−N,N,O−トリメチル−3−オキソセリンアミド(中間体4−2、黄色油状物)を得た(63g,34%)。
MS(ESI):283(M+Na)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.44 (9 H, br. s.), 2.86 (3 H, br. s.), 2.99 (3 H, br. s.), 3.80 (3 H, s), [4.64], 5.11 (1 H, br. s.), [6.85], 7.13 (1 H, br. s.)

中間体5−2の合成(1)
N,N,O−トリメチル−3−オキソセリンアミド塩酸塩
【0211】
【化47】

【0212】
−(t−ブトキシカルボニル)−N,N,O−トリメチル−3−オキソセリンアミド(中間体4−2,62g)の酢酸エチル(0.19L)溶液に、4.0mol/L−塩酸−酢酸エチル溶液(0.13L)を加え、室温で24時間攪拌した。析出した固体を濾別し酢酸エチルで洗浄して、N,N,O−トリメチル−3−オキソセリンアミド塩酸塩(中間体5−2、白色固体)を得た(39g,84%)。
MS(ESI):161(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.71 (3 H, d, J=4.58 Hz), 3.34 (3 H, s), 3.79 (3 H, s), 4.81 (1 H, s), 8.97 (1 H, br. s.), 9.69 (1 H, br. s.)

中間体5−2の合成(2)
N,N,O−トリメチル−3−オキソセリンアミド塩酸塩
【0213】
【化48】

【0214】
({[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)アミノ}メチル)ベンゼン(中間体2−2、7.1g)のメタノール(50mL)溶液に、二炭酸ジ−t−ブチル(19mL)及び20%水酸化パラジウム−炭素(1.4g)を加え、水素雰囲気下、室温で3.5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残留物のTHF(20mL)溶液に、水冷下5.7mol/L−塩酸−1,4−ジオキサン溶液(50mL)を滴下し、室温で1時間15分攪拌した。IPE(0.15L)を加えて、氷冷下15分間撹拌し、析出した固体を濾別し酢酸エチル−IPE(1:2)の混合溶媒で洗浄して、N,N,O−トリメチル−3−オキソセリンアミド塩酸塩(微橙色固体)を得た(4.9g,88%)。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 2.63 (3 H, s), 2.70 (3 H, s), 3.75 (3 H, s)

中間体6−2の合成
1−ヨード−4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ベンゼン
【0215】
【化49】

【0216】
4−ヨードベンゾイル クロリド(13g)、N,N,O−トリメチル−3−オキソセ
リンアミド塩酸塩(中間体5−2、10g)のクロロホルム(0.20L)懸濁液に氷冷下にてDIPEA(27mL)を加え、室温で4時間攪拌した後に反応液を濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=70/30→0/100)にて精製して、1−ヨード−4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ベンゼン(中間体6−2、白色固体)を得た(14g, 68%)。
MS(ESI):391(M+H),389(M−H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.88 (3 H, d, J=4.8 Hz), 3.11 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 5.45 (1 H, br. s), 7.16 - 7.34 (3 H, m), 7.71 - 7.86 (2 H, m)

中間体7−1の合成
N−(t−ブトキシカルボニル)−O−エチル−N−メチル−3−オキソセリン
【0217】
【化50】

【0218】
[(t−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロパン二酸ジエチル(中間体3−1
,1.0g)のエタノール(2.0mL)溶液に氷冷下で調整した水酸化カリウム(0.19g)のエタノール溶液(4.0mL)を加え、室温で23時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、1.0mol/L−炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。水層を氷水冷して硫酸水素カリウムを加えてpH2に調整し、クロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去してN−(t−ブトキシカルボニル)−O−エチル−N−メチル−3−オキソセリン(中間体7−1、淡黄色油状物)を得た(0.26g,29%)。
MS(ESI):284(M+Na),260(M−H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.23 (3 H, m), [1.35], 1.42 (9 H, s), [2.81], 2.84 (3 H, s), 4.14 - 4.20 (2 H, m), [5.01], 5.23 (1 H, s)

中間体8−2の合成
−(t−ブトキシカルボニル)−N,N,O,2−テトラメチル−3−オキソセリンアミド
【0219】
【化51】

【0220】
−(t−ブトキシカルボニル)−N,N,O−トリメチル−3−オキソセリンアミド(中間体4−2、2.0g)のアセトニトリル(5.0mL)溶液にヨードメタン(1
.4mL)、炭酸カリウム(1.6g)を加え密閉条件下室温で20時間攪拌した。ヨードメタン(2.8mL)を追加し密閉条件下室温にて3日間攪拌した。さらにヨードメタン(2.8mL)を追加し密閉条件下室温にて1日間攪拌した後50℃にて9時間攪拌した。室温で14時間攪拌した後、炭酸カリウムを濾別し酢酸エチルで洗浄した後に反応液を濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=70/30→100/0)にて精製して、N−(t−ブトキシカルボニル)−N,N,O,2−テトラメチル−3−オキソセリンアミド(中間体8−2、黄色油状物)を得た(1.5g,78%)。
MS(ESI):275(M+H),297(M+Na)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (9 H, s), 1.64 (3 H, s), 2.85 (3 H, d, J=4.8 Hz), 3.04 (3 H, s), 3.74 (3 H, s) 8.02 (1 H, br. s.)

中間体9−1の合成
O−エチル−N,N,2−トリメチル−3−オキソセリンアミド
【0221】
【化52】

【0222】
ジエチルブロモ(メチル)プロパンジオアート(3.0g)のTHF(9.0mL)溶液に、氷冷下にて2.0mol/L−メチルアミン−THF溶液(21mL)を加え、密閉条件下室温で16時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0→93/7)にて精製して、O−エチル−N,N,2−トリメチル−3−オキソセリンアミド(中間体9−1、黄色油状物)を得た(2.0g,89%)。
MS(ESI):189(M+H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 - 1.32 (3 H, m), 1.51 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 2.82 (3 H, d, J=5.0 Hz), 4.13 - 4.33 (2 H, m), 7.17 - 7.25 (1 H, m)

中間体9−2の合成
N,N,O,2−テトラメチル−3−オキソセリンアミド塩酸塩
【0223】
【化53】

【0224】
−(t−ブトキシカルボニル)−N,N,O,2−テトラメチル−3−オキソセリンアミド(中間体8−2、 1.5g)のジオキサン(5.0mL)溶液に氷冷下にて4.0mol/L−塩酸−ジオキサン(5.0mL)を加え、室温にて18時間攪拌した後に
反応液を濃縮し、N,N,O,2−テトラメチル−3−オキソセリンアミド塩酸塩(中間体9−2、白色固体)を得た(1.1g,98%)。
MS(ESI):175(M+H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.75 (3 H, s), 2.46 (3 H, s), 2.68 (3 H, d, J=4.4 Hz), 3.80 (3 H, s) 8.60 - 8.67 (1 H, m), 9.85 (1 H, br. s.)

中間体10−1の合成
1−{[1−エトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}−4−ヨードベンゼン
【0225】
【化54】

【0226】
O−エチル−N,N,2−トリメチル−3−オキソセリンアミド(中間体9−1、0.25g)のクロロホルム(2.3mL)溶液に、氷冷下にてDIPEA(0.34mL)、4−ヨードベンゾイルクロリド(0.13g)を加え、室温で40分間攪拌し、反応液を濃縮した。得られた残留物をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=70/30→35/65)にて精製して、1−{[1−エトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}−4−ヨードベンゼン(中間体10−1、黄色油状物)を得た(0.20g,72%)。
MS(ESI):419(M+H),417(M+H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 - 1.28 (3 H, m), 1.75 (3 H, s), 2.88 (3 H, d, J=4.5 Hz), 3.13 (3 H, s), 4.13 - 4.29 (2 H, m), 7.18 - 7.24 (2 H, m), 7.72 - 7.81 (2 H, m), 8.09 - 8.23 (1 H, m)

中間体10−2の合成
1−{[1−メトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}−4−ヨードベンゼン
【0227】
【化55】

【0228】
1−ヨード−4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ベンゼン(中間体6−2、2.6g)のDMF(25mL)溶液に、ヨードメタン(1.7mL)を加えた。水冷下、炭酸カリウム(1.4g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。ヨードメタン(0.40mL)及び炭酸カリウム(0.46g)を追加し、室温で1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、不溶物を濾別し、濾液に水を加え、1mol/L−塩酸でpH5に調整し、有機層を分取した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/アセトンの勾配溶離=100/0→80/20)にて精製して、さらにOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/アセトンの勾配溶離=196/4→175/25)にて精製して、1−{[1−メトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}−4−ヨードベンゼン(無色油状物)を得た(2.3g,82%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.75 (3 H, s), 2.88 (3 H, d, J=4.9 Hz), 3.13 (3 H, s), 3.75 (3 H, s), 7.21 - 7.25 (2 H, m), 7.74 - 7.80 (2 H, m), 8.09 - 8.19 (1 H, m)

中間体11の合成
1−{[2−カルボキシ−1−(メチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}−4−ヨードベンゼン
【0229】
【化56】

【0230】
1−{[1−メトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}−4−ヨードベンゼン(中間体10−2、0.12g)のTHF(1.0mL)−MeOH(1.0mL)溶液に1.7mol/L−水酸化カリウム水溶液(0.55mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。10%クエン酸水溶液にてpH5に調整しクロロホルム−メタノール混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去して1−{[2−カルボキシ−1−(メチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}−4−ヨードベンゼン(中間体11、橙色固体)を得た。(91mg, 80%)
MS(ESI):413(M+Na)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.80 (3 H, s), 2.84 (3 H, d, J=4.8 Hz) 3.22 (3 H, s), 7.12 - 7.37 (3 H, m), 7.69 - 7.82 (2 H, m)

中間体12の合成
2−[(4−ヨードベンゾイル)(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド
【0231】
【化57】

【0232】
1−{[2−カルボキシ−1−(メチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}−4−ヨードベンゼン(中間体11、81mg)、HATU(120mg)のDMF(5.0mL)溶液に氷冷下にてDIPEA(0.11mL)、O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミン(24mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。水を加えクロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0→95/5)にて精製して、2−[(4−ヨードベンゾイル)(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(中間体12、淡黄色油状物)を得た(59mg, 57%)。
MS(ESI):512(M+Na),488(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 - 1.99 (6 H, m), [1.80], 1.81 (3 H, s), 2.76 - 2.92 (3 H, m), [3.14], 3.17 (3 H, s), 3.51 - 3.70 (1 H, m), 3.80 - 4.06 (1 H, m), 4.89 - 5.03 (1 H, m), 7.18 - 7.31 (2 H, m), [6.97], 7.61 (1 H, br. s.) 7.72 - 7.83 (2 H, m), [10.04], 10.46 (1 H, s)

中間体13−1の分取
1−{[(2S)−1−エトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}−4−ヨードベンゼン
【0233】
【化58】

【0234】
1−{[1−エトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}−4−ヨードベンゼン(中間体10−1、0.26kg)を超臨界流体クロマトグラフィー法(SFC)にて分取精製を行った。(分取条件:カラム:CHIRALCEL OZ-H、カラムサイズ: 3cmI.D.x 25cmL
、移動相: CO/エタノール/アセトニトリル=80/16/4<v/v/v>、流速:85mL/min、カラム温度:25℃、検出波長:240nm)にて精製し1−{[(2S)
−1−エトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}−4−ヨードベンゼン(中間体13−1、淡黄色油状物)を得た(0.12kg)。
[α] ;−37.4 (C:0.10,クロロホルム)

中間体14の合成
1−{[(2S)−2−カルボキシ−1−(メチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}−4−ヨードベンゼン
【0235】
【化59】

【0236】
1−{[(2S)−1−エトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}−4−ヨードベンゼン(中間体13−1、36g)のTHF(72mL)及びメタノール(36mL)溶液に、室温で水酸化カリウム(15g)の水(54mL)溶液を滴下し、室温で30分間撹拌した。水(0.36L)及び12mol/L−塩酸(36mL)の混合液の中に室温で反応混合物を滴下し、氷冷下30分間撹拌した。析出物を濾別し、氷冷した水で洗浄した。得られた固形物の酢酸エチル(75mL)及び水(25mL)懸濁液を30分間撹拌後、濾別し、酢酸エチルで洗浄することで、1−{[(2S)−2−カルボキシ−1−(メチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}−4−ヨードベンゼン(中間体14、白色固体)を得た(21g,62%)。
MS(ESI):413(M+Na),389(M−H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.82 (3 H, s), 2.87 (3 H, d, J=4.9 Hz), 3.26 (3 H, s), 6.70 - 6.85 (1 H, m), 7.22 - 7.26 (2 H, m), 7.76 - 7.82 (2 H, m)

中間体15の合成
(2S)−2−[(4−ヨードベンゾイル)(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド
【0237】
【化60】

【0238】
1−{[(2S)−2−カルボキシ−1−(メチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}−4−ヨードベンゼン(中間体14、4.0g)及びO−(テトラヒドロピラン−2−イル)ヒドロキシルアミン(1.6g)のDMF(16mL)溶液に、DIPEA(5.3mL)を加え、水冷下、HATU(5.9g)を加えた。氷冷下2時間攪拌し、室温で1時間撹拌した。水及び酢酸エチルを順次加え、有機層を分取した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。OH型シリカゲル(4.0g)を加え、室温で10分間撹拌した後に濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物に、IPE:酢酸エチル=10:1の混合溶媒を加え、上澄み液を除去した。この操作を2回繰り返した後、得られた残留物に酢酸エチル(6.0mL)及びIPA(6.0mL)の混合溶媒を加え、固形物を濾取し、(2S)−2−[(4−ヨードベンゾイル)(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(中間体15、白色固体)を得た(1.3g,26%)。また、濾液から得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=50/50→クロロホルム/アセトンの勾配溶離=100/0→85/15)にて精製して、(2S)−2−[(4−ヨードベンゾイル)(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(中間体15、白色固体)を得た(1.7g,34%)。
MS(ESI):512(M+Na),488(M−H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 - 2.00 (6 H, m), [1.83], 1.84 (3 H, s), 2.85 - 2.90 (3 H, m), [3.18], 3.20 (3 H, s), 3.55 - 3.72 (1 H, m), 3.85 - 4.1
0 (1 H, m), 4.95 - 5.05 (1 H, m), [7.01], 7.66 (1 H, br. s.), 7.25 - 7.32 (2 H, m), 7.81 (2 H, d, J=8.3 Hz), [10.10], 10.52 (1 H, s)

中間体16の合成
[(4−ヨードベンゾイル)(メチル)アミノ](メチル)プロパン二酸ジエチル
【0239】
【化61】

【0240】
ジエチルブロモ(メチル)プロパンジオアート(81g)のTHF(0.23L)溶液に、氷冷下にて2.0mol/L−メチルアミン−THF溶液(0.51L)を加え、密閉条件下室温で16時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0→92/8)にて精製して、黄色油状物(38g)を得た。この黄色油状物(38g)のクロロホルム(0.53L)溶液に、氷冷下にてDIPEA(86mL)、4−ヨードベンゾイルクロリド(53g)を加え、室温で1時間攪拌し、反応液を濃縮した。得られた残留物をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=30/70→0/100)にて精製後、IPEを加えて析出した固体を濾取し、OH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0→95/5)にて精製して、[(4−ヨードベンゾイル)(メチル)アミノ](メチル)プロパン二酸ジエチル(中間体16−1、白色固体)を得た(3.3g,2工程収率1.1%)。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (6 H, t, J=7.0 Hz), 1.81 (3 H, s), 2.93 (3 H, s), 4.17 - 4.36 (4 H, m), 7.20 - 7.28 (2 H, m), 7.71 - 7.81 (2 H, m)

次に、実施例により本発明で用いる化合物の製造法を詳細に説明する。
【0241】

実施例1
2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド(化合物1)
【0242】
【化62】

【0243】
(1)N,N,O−トリメチル−3−オキソセリンアミド塩酸塩(中間体5−2、2.02g)、トリエチルアミン(2.18g)のクロロホルム(20mL)溶液に氷冷下にて4−フェニルベンゾイルクロリド(2.23g)を少しずつ加え、同温度で30分間、室温に昇温して1時間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配
溶離=98/2→90/10)で精製して、4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル(黄色固体)を得た(3.0g,86%)。
MS(ESI):363(M+Na),339(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.90 (3 H, d, J=4.58 Hz), 3.20 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), [5.14], 5.50 (1 H, br. s.), 7.18 - 7.23 (1 H, m), 7.39 (1 H, d, J=7.34 Hz), 7.46 (2 H, t, J=7.79 Hz), 7.55 - 7.69 (6 H, m)
【0244】
【化63】

【0245】
(2)実施例1−(1)で得た4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル(30mg)のTHF(0.25mL)、エタノール(0.20mL)溶液に、50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.20mL)を加えて室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=8/1)で精製して、IPEを加え析出した固体を濾別、乾燥し、2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド(化合物1、淡黄色固体)を得た(17mg,59%)。
MS(ESI):364(M+Na),340(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.88 (3 H, br. s.), 3.06 (3 H, br. s.), [5.16], 5.59 (1 H, br. s.), 7.30 - 7.73 (9 H, m), 10.87 (1 H, br. s.)

実施例2
N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(メチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド(化合物2)
【0246】
【化64】

【0247】
(1)t−ブチル(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)カルバマート(2.0g)のDMF(6.0mL)溶液に、6
0%水素化ナトリウム(0.55g)及びヨウ化メチル(1.2mL)を加え、室温で1
8時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残留物にヘキサンを加え、析出した固体を濾取して、t−ブチル=メチル(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)カルバマート(白色固体)を得た(1.46g,70%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (12H, s), 1.45 (9H, s), 3.27 (3H, s),
7.24 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.4 Hz)
【0248】
【化65】

【0249】
(2)実施例2−(1)で得たt−ブチル=メチル(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)カルバマート(846mg)及び4−ヨード安息香酸(420mg)のDMF(17mL)溶液に、PdCl(PPh(119mg)、トリフェニルホスフィン(89mg)、リン酸カリウム(1.44g)及び水(1.7mL)を加え、窒素雰囲気下90℃で3.5時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル及び水を加え、1mol/L−塩酸でpH3に調整して有機層を分取し、抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲル(10.0g)を加え、室温で15分間攪拌した。乾燥剤及びシリカゲルを濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物にヘキサンを加え、析出した固体を濾取し、IPE/ヘキサン=1/1の混合溶媒で洗浄した。得られた固体にIPEを加え、室温で15分間攪拌した後、残った固体を濾取して、4’−((t−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ビフェニル−4−カルボン酸(淡褐色固体)を得た(396mg,71%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (9H, s), 3.23 (3H, s), 7.41 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.01 (2H, d, J=8.3 Hz), 12.80 - 13.14 (1H, br. s.)
【0250】
【化66】

【0251】
(3)実施例2−(2)で得た4’−((t−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ビフェニル−4−カルボン酸(0.10g)のDMF(2.0mL)溶液に、N,N,O−トリメチル−3−オキソセリンアミド塩酸塩(中間体5−2、90mg)、HATU(0.17g)及びDIPEA(0.16mL)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加えて有機層を分取し、抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製して、4−((t−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−4’−(((2−メトキシ−1−((メチルアミノ)カルボニル)−2−オキソエチル)(メチル)アミノ)カルボニル)ビフェニル(白色泡状物)を得た(73mg,51%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (9H, s), 2.90 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.20
(3H, s), 3.31 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.49 (1H, s), 7.16 - 7.23 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.52 - 7.67 (6H, m)
【0252】
【化67】

【0253】
(4)実施例2−(3)で得た4−((t−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−4’−(((2−メトキシ−1−((メチルアミノ)カルボニル)−2−オキソエチル)(メチル)アミノ)カルボニル)ビフェニル(60mg)のアニソール(1.0mL)溶液に、TFA(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液にIPEを加えて上澄液を除去し、得られた残留物のメタノール(2.0mL)溶液に50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え6mol/L−塩酸でpH6に調整後、酢酸エチルを加えて有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=5/1)で精製して、N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(メチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド(化合物2、淡黄色固体)を得た(20mg,42%)。
MS(ESI):393(M+Na),369(M−H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.80 (6H, br. s.), 3.12 (3H, s), 6.69 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.35 - 7.69 (6H, m)

実施例3
N−ヒドロキシ−2−[{[4’−(メトキシメチル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド(化合物4)
【0254】
【化68】

【0255】
(1)1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼン(5.0g)のメタノール(40mL)溶液に室温で28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(5.0g)を加え、室温で21時間撹拌した。反応液に水を加えジエチルエーテルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物のDMSO溶液(40mL)に4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(7.6g)、PdCl(dppf)・CHCl(0.82g)、酢酸カリウム(5.9g)を加え、100℃で4時間撹拌した。放冷後、水(0.10L)、酢酸エチル(0.10L)を加え、析出した不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去後、得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10→80/20)にて精製して2−[4−(メトキシメチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(淡緑色固体)を得た(4.1g, 82%)。
MS(ESI):249(M+H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (12 H, s), 3.38 (3 H, s), 4.48 (2 H,
s), 7.30 - 7.38 (2 H, m), 7.76 - 7.83 (2 H, m)
【0256】
【化69】

【0257】
(2)実施例3−(1)で得た2−[4−(メトキシメチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(4.1g)のエタノール(0.10L)溶液にエチル 4−ヨードベンゾアート(5.5g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.2g)、炭酸セシウム(9.8g)を加え、80℃で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=85/15)にて精製してエチル 4’−(メトキシメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート(淡黄色固体)を得た(3.5g,80%)。MS(ESI/APCI Dual):271(M+H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (3 H, t, J=7.0 Hz), 3.43 (3 H, s), 4.42 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.51 (2 H, s), 7.41 - 7.45 (2 H, m), 7.57 - 7.70 (4 H, m), 8.06 - 8.15 (2 H, m)
【0258】
【化70】

【0259】
(3)実施例3−(2)で得たエチル 4’−(メトキシメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート(3.5g)のTHF(20mL)溶液にエタノール(20mL)、2.0mol/L−水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、塩酸水溶液で中和した後、析出物を濾取し、4’−(メトキシメチル)ビフェニル−4−カルボン酸(灰色固体)を得た(3.0g,96%)。
MS(ESI/APCI Dual):241(M−H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.32 (3 H, s), 4.46 (2 H, s), 7.41 - 7.43 (2 H,
m), 7.69 - 7.72 (4 H, m), 7.97 - 8.01 (2 H, m)
【0260】
【化71】

【0261】
(4)実施例3−(3)で得た4’−(メトキシメチル)ビフェニル−4−カルボン酸(0.36g)のDMF(6.0mL)溶液に中間体5−2(0.39g)、HATU(0.57g)、DIPEA(0.80mL)を加え、80℃で30分撹拌した後、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した後、得られた残留物をNH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=50/50→0/100)にて精製して4−(メトキシメチル)−4’−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオ
キソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル(黄色油状物)を得た(0.40g,69%)。
MS(ESI/APCI Dual):385(M+H),407(M+Na),383(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.88 (3 H, d, J=4.6 Hz), 3.19 (3 H, s), 3.43 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 4.51 (2 H, s), 5.52 (1 H, s), 7.27 (1 H, br. s.), 7.43 - 7.44 (2 H, m), 7.56 - 7.67 (6 H, m)
【0262】
【化72】

【0263】
(5)実施例3−(4)で得た4−(メトキシメチル)−4’−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル(0.40g)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液にエタノール(5.0mL)、50%ヒドロキシルアミン水溶液(5.0mL)を加え、室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮し、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=85/15)で精製して、IPEを加え、析出した固体を濾取、乾燥し、N−ヒドロキシ−2−[{[4’−(メトキシメチル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド(化合物4、桃色固体)を得た(0.18g,46%)。
MS(ESI/APCI Dual):408(M+Na),384(M−H)
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.83 (3 H, br. s.), 3.12 (3 H, s), 3.40 (3 H, s),
4.51 (2 H, s), 7.44 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.57 - 7.78 (6 H, m)

化合物3、5、6、8、40、43、52、56、58、61、94、112、114、115、153、165、169、176、179〜185、187〜192、195〜197、199〜203、208、211〜216、220、222〜224、226〜231、233、236〜241、243、244、246〜248、251〜262、265、266、269〜271、278、279、281、282、285〜287、290、291、298、299、308〜312、344、347、352、442〜452、456〜460、462、463、467〜470、474、475、479、480、499、502及び519を、対応する原料を用いて実施例3と同様の方法で合成した。
【0264】
実施例4
N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド(化合物7)
N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド 4−メチルベンゼンスルホン酸塩(化合物7b)
【0265】
【化73】

【0266】
(1)4’−ヒドロキシビフェニル−4−カルボニトリル(10g)のDMF(0.10L)溶液に2−(3−クロロプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(11g)、炭酸カリウム(11g)、ヨウ化カリウム(4.4g)を加え、100℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物のエタノール(0.10L)溶液にPPTS(1.3g)を加え、60℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=80/20→20/80)にて精製して4’−(3−ヒドロキシプロポキシ)ビフェニル−4−カルボニトリル(白色固体)を得た(12g,88%)。
MS(ESI/APCI Dual):434(M+H),456(M+Na),432(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.09 (2 H, quin, J=6.0 Hz), 3.87 - 3.91 (2
H, m), 4.19 (2 H, t, J=6.0 Hz), 7.00 - 7.03 (2 H, m), 7.52 - 7.55 (2 H, m), 7.63 - 7.65 (2 H, m), 7.68 - 7.70 (2 H, m)
【0267】
【化74】

【0268】
(2)実施例4−(1)で得た4’−(3−ヒドロキシプロポキシ)ビフェニル−4−カルボニトリル(5.1g)のクロロホルム(0.1L)溶液にTsCl(12g)、ピリジン(10mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、1.0mol/L−塩酸水溶液、1.0mol/L−炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物にIPEを加え、析出した固体を濾取した後、エタノール(40mL)、モルホリン(8.8mL)を加え、80℃で一時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=50/50→90/10)にて精製して4’−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−カルボニトリル(淡褐色固体)を得た(5.1g,79%)
MS(ESI/APCI Dual):323(M+H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.93 - 2.07 (2 H, m), 2.44 - 2.59 (6 H, m), 3.69 - 3.76 (4 H, m), 4.08 (2 H, t, J=6.7 Hz), 6.95 - 7.04 (2 H, m), 7.48 - 7.57 (2 H, m), 7.60 - 7.72 (4 H, m)
【0269】
【化75】

【0270】
(3)実施例4−(2)で得た4’−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−カルボニトリル(5.1g)のエタノール(0.12L)溶液に8.0mol/L−水酸化カリウム水溶液(40mL)を加え、12時間還流した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物に水(0.20L)を加え、氷冷下、濃塩酸(25mL)、1.0mol/L−硫酸水素カリウム水溶液(30mL)を加えて中和した。析出した固体を濾取した後、水で洗浄し、4’−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−カルボン酸(白色固体)を得た(5.5g,100%)
MS(ESI/APCI Dual):283(M−H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 - 2.24 (2 H, m), 2.91 - 3.61 (6 H, m), 3.75 - 4.04 (4 H, m), 4.13 (2 H, t, J=6.0 Hz), 7.05 - 7.09 (2 H, m), 7.69 - 7.72 (2
H, m), 7.74 - 7.77 (2 H, m), 7.98 - 8.00 (2 H, m)
【0271】
【化76】

【0272】
(4)実施例4−(3)で得た4’−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−カルボン酸(0.34g)のDMF(5.0mL)溶液に中間体5−2(0.24g)、WSC・HCl(0.29g)、HOBt・HO(0.20g)、DIPEA(0.27mL)を加え、室温で2時間撹拌した後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をNH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=50/50→0/100)にて精製して4−{3−[(4’−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル−4−イル)オキシ]プロピル}モルホリン(無色油状物)を得た(0.11g,23%)。
MS(ESI/APCI Dual):484(M+H),506(M+Na),482(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.01 (2 H, quin, J=6.8 Hz), 2.48 - 2.50 (4H, m), 2.55 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.91 (3 H, d, J=5.0 Hz), 3.20 (3 H, br. s.), 3.73
- 3.75 (4 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.09 (2 H, t, J=6.8 Hz), 5.48 (1 H, s), 6.99 - 7.00 (2 H, m), 7.17 - 7.18 (1 H, m), 7.53 - 7.63 (6 H, m)
【0273】
【化77】

【0274】
(5)実施例4−(4)で得た4−{3−[(4’−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル−4−イル)オキシ]プロピル}モルホリン(0.11g)のTHF(1.0mL)溶液にエタノール(1.0mL)、50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.0mL)を加え、室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=90/10)で精製した後、酢酸エ
チル/ヘキサンから再結晶し、N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド(化合物7、淡褐色固体)を得た(43mg,39%)。
MS(ESI/APCI Dual):485(M+H),507(M+Na),483(M−H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 1.92 (2 H, m), 2.33 - 2.40 (4 H, m), 2.41 - 2.46 (2 H, m), 2.67 (3 H, br. s.), 2.98 (3 H, s), 3.54 - 3.61 (4 H, m), 4.03
- 4.10 (2 H, m), 5.36 , [5.84] (1 H, br. s.), 7.01 - 7.06 (2 H, m), 7.32 - 7.74
(6 H, m), 8.14 (1 H, br. s.), 9.04 (1 H, br. s.), 10.85 (1 H, br. s.)
【0275】
【化78】

【0276】
(6)実施例4−(5)で得たN−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド(化合物7、24mg)のTHF(1.0mL)懸濁液にp−TsOH・HO(9.5mg)を加え、室温で10分撹拌した後、析出物を濾取してN−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド 4−メチルベンゼンスルホン酸塩(化合物7b、白色固体)を得た(26mg,79%)。
MS(ESI/APCI Dual):485(M+H),483(M−H)
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.18 - 2.29 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.83 (3H, br. s.), 3.12 (3H, br. s.), 3.17 - 3.40 (8H, m), 3.90 (2H, br. s.), 4.12 - 4.19 (2H,
m), 7.04 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.54 - 7.77 (8H, m)

実施例5
N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}ベンゾイル)アミノ]プロパンジアミド(化合物168)
【0277】
【化79】

【0278】
(1)エチル 4−ヨードベンゾアート(20g)のTHF(0.25L)溶液に、文献(Tetrahedron Letters、2007年、48(33)巻、 5817−5820頁)に記載の合成法と同様の方法により得た4−エチニルベンズアルデヒド(10g)、PdCl(PPh(3.4g)、CuI(1.5g)、トリエチルアミン(32mL)を加え、室温で3時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/クロロホルムの勾配溶離=80/20→0/100)にて精製して、エチル 4−[(4−ホルミルフェニル)エチニル]ベンゾアート(黄色固体)を得た(16g,69%)。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (3 H, t, J=7.3 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.3 Hz), 7.62 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.70 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (2 H, d, J=7.8 Hz), 8.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 10.04 (1 H, s)
【0279】
【化80】

【0280】
(2)実施例5−(1)で得たエチル 4−[(4−ホルミルフェニル)エチニル]ベンゾアート(2.1g)のクロロホルム(20mL)溶液に1,4−オキサゼパン塩酸塩(1.6g)、酢酸(0.90mL)を加え、室温で3.5時間、続いて60℃で2時間撹拌した後、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(2.7g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0→93/7)にて精製して、エチル
4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}ベンゾアート(黄色固体)を得た(1.5g,52%)。
MS(ESI):364(M+H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (3 H, t, J=6.9 Hz), 1.85 - 1.94 (2 H,
m), 2.64 - 2.75 (4 H, m), 3.67 (2 H, s), 3.70 - 3.75 (2 H, m), 3.80 - 3.86 (2 H, m), 4.39 (2 H, q, J=6.9 Hz), 7.36 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.45 - 7.61 (4 H, m), 7.99 - 8.05 (2 H, m)
【0281】
【化81】

【0282】
(3)実施例5−(2)で得たエチル 4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}ベンゾアート(1.5g)のTHF(15mL)、エタノール(15mL)、水(10mL)溶液に10%水酸化ナトリウム水溶液(6.6mL)を加え、室温にて3時間攪拌後、酢酸(5.0mL)を加えて中和した。反応液を濃縮し、水を加えて、析出した固体を濾別、乾燥し、4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}安息香酸(白色固体)を得た(0.92g,67%)。
MS(ESI):336(M+H),334(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 - 1.84 (2 H, m), 2.58 - 2.67 (4 H, m), 3.58 - 3.73 (6 H, m), 7.40 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.54 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.3 Hz)
【0283】
【化82】

【0284】
(4)実施例5−(3)で得た4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}安息香酸(0.25g)、N,N,O−トリメチル−3−オキソセリンアミド塩酸塩(中間体5−2、0.18g)を用い、実施例4−(4)と同様の反応を行い、4−{4−[(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)エチニル]ベンジル}−1,4−オキサゼパン(白色固体)を得た(0.11g,30%)。
MS(ESI):478(M+H),476(M+H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.85 - 1.97 (2 H, m), 2.64 - 2.77 (4 H, m), 2.90 (3 H, d, J=4.6 Hz), 3.12 - 3.18 (3 H, m), 3.66 - 3.78 (4 H, m), 3.80 - 3.87 (5 H, m), 5.46 (1 H, s), 7.12 - 7.22 (1 H, m), 7.36 (2 H, d, J=6.9 Hz), 7.41 - 7.67 (6 H, m)
【0285】
【化83】

【0286】
(5)実施例5−(4)で得た4−{4−[(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)エチニル]ベンジル}−1,4−オキサゼパン(0.11g)を用い、実施例4−(5)と同様の操作を行い、N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}ベンゾイル)アミノ]プロパンジアミド(化合物168、白色固体)を得た(40mg,37%)。
MS(ESI):479(M+H),477(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.90 - 1.99 (2 H, m), 2.65 - 2.81 (4 H, m), 2.90 (3 H, d, J=5.0 Hz), 3.01 (3 H, s), 3.68 - 3.78 (4 H, m), 3.81 - 3.86 (2 H, m), 5.58 (1 H, br. s.), 7.38 (2 H, d, J=7.3 Hz), 7.50 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.53
- 7.63 (4 H, m)

実施例6
2−({[4−(4−シクロプロピルブタ−1,3−ジイン−1−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ)−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド(化合物507)
【0287】
【化84】

【0288】
(1)特許(WO2008/154642)記載の方法で得られた4−(ブロモエチニル)安息香酸メチルエステル(0.65g)のTHF(6.5mL)溶液に、窒素雰囲気下PdCl(PPh(95mg)、CuI(52mg)、ジイソプロピルアミン(1.5mL)及びエチニルシクロプロパン(0.30mL)を水冷下で加え、1.5時間攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、6mol/L−塩酸にてpH5に調整し、有機層を分取した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去して、得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5→92/8)にて精製し、得られた固形物にヘキサンを加えて濾別して、4-(4-シクロプロピルブタ−1,3−ジイン−1−イル)安息香酸メチルエステル(淡褐色固体)を得た(0.31g,51%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.82 - 0.95 (4 H, m), 1.37 - 1.47 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 7.51 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.2 Hz)
【0289】
【化85】

【0290】
(2)実施例6−(1)で得た4-(4-シクロプロピルブタ−1,3−ジイン−1−イル)安息香酸メチルエステル(0.31g)にメタノール(3.0mL)、1,4−ジオキサン(3.0mL)及び20%水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を添加後、室温で2.5時間攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、6mol/L−塩酸にてpH3に調整し、有機層を分取した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去して、4-(4-シクロプロピルブタ−1,3−ジイン−1−イル)安息香酸(暗褐色固体)を得た(0.28g,94%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 - 1.05 (4 H, m), 1.50 - 1.65 (1 H, m), 7.63 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (2 H, d, J=8.3 Hz), 13.21 (1 H, br. s.)
【0291】
【化86】

【0292】
(3)実施例6−(2)で得た4-(4-シクロプロピルブタ−1,3−ジイン−1−イル)安息香酸(0.42g)のDMF(4.0mL)溶液に、HATU(1.1g)及びD
IPEA(1.0mL)を加え、室温で2.5時間攪拌した後、N,N,O−トリメチル−3−オキソセリンアミド塩酸塩(中間体5−2、0.59g)を加えて70〜80℃で40分間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加えて有機層を分取し、抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、1−(4−シクロプロピルブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ベンゼン(褐色油状物)を得た(0.81g)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.81 - 0.95 (4 H, m), 1.37 - 1.51 (1 H, m), 2.88 (3 H, d, J=4.8 Hz), 3.11 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 5.44 (1 H, s), 7.15 - 7.35 (1 H, m), 7.35 - 7.57 (4 H, m)
【0293】
【化87】

【0294】
(4)実施例6−(3)で得た1−(4−シクロプロピルブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ベンゼン(0.81g)のメタノール(2.0mL)溶液に、氷冷下50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.0mL)を加え、氷冷下30分間攪拌した後水冷下2.5時間撹拌した。50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.0mL)を追加し、水冷下30分間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え、6mol/L−塩酸でpH5に調整後、有機層を分取した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物にクロロホルム及びIPEを加えて濾別し、得られた固形物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、2−({[4−(4−シクロプロピルブタ−1,3−ジイン−1−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ)−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド(化合物507、白色固体)を得た(0.16g,2工程収率20%)。
MS(ESI):376(M+Na),352(M−H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.73 - 0.80 (2 H, m), 0.87 - 0.95 (2 H, m), 1.41 - 1.50 (1 H, m), 2.80 (3 H, s), 3.04 (3 H, s), 7.30 - 7.57 (4 H, m)

化合物476、484、492、493、500、509、511及び529を、対応する原料を用いて実施例3と同様の方法で合成した。
【0295】
実施例7
2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]プロパンジアミド(化合物172)
【0296】
【化88】

【0297】
(1)N−(t−ブトキシカルボニル)−O−エチル−N−メチル−3−オキソセリン(中間体7−1,2.3g)、1−(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メタンアミン(1.0g)、WSC・HCl(2.4g)、HOBt・HO(1.9g)、クロロホルム(24mL)を室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去し、残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=98/2→92/8)で精製して、3−({[N−(t−ブトキシカルボニル)−O−エチル−N−メチル−3−オキソセリル]アミノ}メチル)−5−メチル−1,2−オキサゾール(淡黄色油状物)を得た(2.1g,67%)。
MS(ESI):378(M+Na),354(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.34 (3 H, m), [1.38], 1.48 (9 H, br. s.), 2.39 (3 H, s), 2.96 - 3.06 (3 H, m), 4.21 - 4.30 (2 H, m), 4.44 - 4.57 (2 H, m), [4.63], 5.01 (1 H, br. s.), 6.00 (1 H, s), 7.57, [7.81] (1 H, br. s.)
【0298】
【化89】

【0299】
(2)実施例7−(1)で得た3−({[N−(t−ブトキシカルボニル)−O−エチル−N−メチル−3−オキソセリル]アミノ}メチル)−5−メチル−1,2−オキサゾール(0.30g)の酢酸エチル(2.0mL)溶液に4.0mol/L−塩酸−酢酸エチル(1.0mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物に氷水冷下クロロホルム(2.0mL)、TEA(0.27g)、4−フェニルベンゾイルクロリド(0.18g)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=98/2→96/4)で精製して、3−({[N−(ビフェニル−4−イルカルボニル)−O−エチル−N−メチル−3−オキソセリル]アミノ}メチル)−5−メチル−1,2−オキサゾール(無色油状物)を得た(0.15g,40%)。
MS(ESI):458(M+Na),434(M−H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.30 (m, 3 H), 2.39 (3 H, s), 2.97 - 3.04 (3 H, m), 4.17 - 4.24 (2 H, m), 4.38 (2 H, d, J=5.0 Hz), [5.01], 5.64 (1 H, br. s), 6.10 - 6.18 (1 H, m), 7.36 - 7.82 (10 H, m)
【0300】
【化90】

【0301】
(3)実施例7−(2)で得た3−({[N−(ビフェニル−4−イルカルボニル)−O−エチル−N−メチル−3−オキソセリル]アミノ}メチル)−5−メチル−1,2−オキサゾール(0.15g)を用い、実施例4−(5)と同様の操作を行い、2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−[(5−メ
チル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]プロパンジアミド(化合物172、白色固体)を得た(63mg,45%)
MS(ESI):445(M+Na),421(M−H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.38 (3 H, s), 3.00 (3 H, s), 4.35 (2 H, br. s.) [4.75], 5.45 (1 H, br. s.), 6.19 (1 H, br. s.), 7.36 - 7.61 (5 H, m), 7.67 - 7.80 (4 H, m), 8.85 (1 H, br. s.), 9.10 (1 H, br. s.), 10.93 (1 H, br. s.)

化合物116、118〜126、128〜147、149〜152、155〜158、170〜173、175、177、及び178を、対応する原料を用いて実施例7と同様の方法で合成した。
【0302】
実施例8
2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物164)
【0303】
【化91】

【0304】
(1)アミノプロパン二酸ジエチル塩酸塩(4.3g)、TEA(8.4mL)のクロロホルム(80mL)溶液に氷冷下4−フェニルベンゾイルクロリド(4.3g)を少しずつ加え、同温度で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製して、[(ビフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]プロパン二酸ジエチル(白色固体)を得た(6.7g,95%)。
MS(ESI):356(M+H),378(M+Na)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (6 H, t, J=7.2 Hz), 4.28 - 4.39 (4 H,
m), 5.38 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.16 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.41 (1 H, tt, J=7.5, 1.3
Hz), 7.48 (2 H, t, J=7.5 Hz), 7.63 (2 H, dd, J=7.5, 1.3 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.94 (2 H, d, J=8.5 Hz)
【0305】
【化92】

【0306】
(2)実施例8−(1)で得た[(ビフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]プロパン二酸ジエチル(0.36g)、炭酸カリウム(0.20g)のアセトニトリル(5.0mL)懸濁液にヨウ化メチル(0.18g)を加え、密閉条件下室温で14時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=80/20→50/50)で精製
して、[(ビフェニル−4−イルカルボニル)アミノ](メチル)プロパン二酸ジエチル(白色固体)を得た(0.24g,66%)。
MS(ESI):370(M+H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (6 H, t, J=7.1 Hz), 1.88 (3 H, s), 4.24 - 4.33 (4 H, m), 7.38 (1 H, tt, J=7.7, 1.2 Hz), 7.46 (2 H, t, J=7.7 Hz), 7.58
(1 H, br. s), 7.61 (2 H, dd, J=7.7, 1.2 Hz), 7.67 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.89 (2 H, d, J=8.4 Hz)
【0307】
【化93】

【0308】
(3)実施例8−(2)で得た[(ビフェニル−4−イルカルボニル)アミノ](メチル)プロパン二酸ジエチル(0.24g)のメタノール(3.0mL)溶液に40%メチルアミン−メタノール溶液(61mg)を加え、密閉条件下室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=50/50→30/70)で精製して、4−{[1−メトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル]カルバモイル}ビフェニル(白色固体)を得た(70mg,31%)。
MS(ESI):341(M+Na),375(M+Cl)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.92 (3 H, s), 2.89 - 2.92 (3 H, m), 3.79 (3 H, s), 6.34 - 6.39 (1 H, m), 7.37 - 7.41 (1 H, m), 7.45 - 7.49 (2 H, m), 7.60
- 7.64 (2 H, m), 7.66 - 7.70 (2 H, m), 7.89 (1 H, br. s), 7.91 - 7.94 (2 H, m)
【0309】
【化94】

【0310】
(4)実施例8−(3)で得た4−{[1−メトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル]カルバモイル}ビフェニル(70mg)を用い、実施例4−(5)と同様の操作を行い、2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物164、白色固体)を得た(10mg,15%)
MS(ESI):364(M+Na),340(M−H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 (3 H, s), 2.63 (3 H, d, J=4.6 Hz), 7.40 - 7.44 (1 H, m), 7.48 - 7.54 (2 H, m), 7.75 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.16 (1 H, br. s.), 8.90 (1 H, br. s.), 10.89 (1
H, br. s.)

実施例9
2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド(化合物127)
【0311】
【化95】

【0312】
(1)ジエチルブロモプロパンジオアート(1.0g)のアセトニトリル(10mL)溶
液にシクロプロピルアミン(0.30mL)を加え、室温で16時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を減圧下濃縮した後、得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10→70/30)にて精製して、ジエチル(シクロプロピルアミノ)プロパンジオアート(無色油状物)を得た(0.57g,63%)。
MS(ESI):216(M+H),214(M+H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.37 - 0.52 (4 H, m), 1.22 - 1.34 (6 H, m), 2.15 - 2.22 (1 H, m), 4.17 - 4.28 (4 H, m), 4.82 (1 H, s)
【0313】
【化96】

【0314】
(2)実施例9−(1)で得たジエチル (シクロプロピルアミノ)プロパンジオアート(0.20g)のメタノール(2.0mL)溶液に、40%メチルアミン−メタノール溶液(86μL)を加え、室温で5日間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0→95/5)にて2回精製して、N−シクロプロピル−N,O−ジメチル−3−オキソセリンアミド(無色油状物)を得た(58mg,31%)。
MS(ESI):201(M+H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.29 - 0.34 (1 H, m), 0.42 - 0.53 (3 H, m), 2.14 - 2.20 (1 H, m), 2.80 - 2.83 (3 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.00 (1 H, s), 6.94
(1 H, br. s.)
【0315】
【化97】

【0316】
(3)実施例9−(2)で得たN−シクロプロピル−N,O−ジメチル−3−オキソセリンアミド(70mg)のクロロホルム(0.70mL)溶液に、氷冷下にてDIPEA(0.11mL)、4−フェニルベンゾイルクロリド(78mg)を加え、室温で15時間、氷冷下にて4.5時間攪拌し、反応液を濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0→95/5)にて2回精製して、4−{シクロプロピル[1−エトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル]カルバモイル}ビフェニルと4−{シクロプロピル[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル]カ
ルバモイル}ビフェニルとの混合物(黄色油状物)を得た(34mg,26%)。
MS(ESI):403(M+Na),379(M−H),389(M+Na)
365(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.41 - 0.70 (4 H, m), 1.24 - 1.36 (3 H, m), 2.13 - 2.21 (1 H, m), [2.80], 2.89(3 H, d, J=5.0 Hz), [3.81, [3.82]] (3 H, s),
4.21 - 4.33 (2 H, m), 4.61, [4.65] (1 H, s), 7.35 - 7.49 (3 H, m), 7.58 - 7.95 (7 H, m)
【0317】
【化98】

【0318】
(4)実施例9−(3)で得た4−{シクロプロピル[1−エトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル]カルバモイル}ビフェニルと4−{シクロプロピル[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル]カルバモイル}ビフェニルとの混合物(34mg)を用い、実施例4−(5)と同様の操作を行い、2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド(化合物127、白色固体)を得た(3.2mg,10%)。
MS(ESI):390(M+Na),366(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.44 - 0.69 (4 H, m), 2.88 (3 H, d, J=4.6 Hz), 3.07 - 3.13 (1 H, m), 5.18 (1 H, s), 7.02 - 7.19 (1 H, m), 7.36 - 7.42 (1 H, m), 7.44 - 7.50 (2 H, m), 7.60 - 7.70 (4 H, m), 7.76 (2 H, d, J=8.3 Hz), 10.92
(1 H, br. s.)

化合物154及び198を、対応する原料を用いて実施例9と同様の方法で合成した。
【0319】
実施例10
2−[{[4−({4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−n−ヒドロキシ−n’−メチルプロパンジアミド(化合物301)
【0320】
【化99】

【0321】
(1)エチル 4−ヨードベンゾアート(30g)、文献(Tetrahedron Letters、2007年、48(33)巻、 5817−5820頁)に記載の合成法により得た4−エチニルベンズアルデヒド(14g)、PdCl(PPh(3.9g)、CuI(2.1g)のTHF(0.40L)懸濁液にTEA(46mL)を加え45℃にて4時間攪拌した。放冷後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物にヘキサン/酢酸エチル(1:1(v/v))を加え攪拌後、析出物を濾取、乾燥した。濾液を濃縮後同様の操作を行い、エチル 4−[(4−ホルミルフェニル)エチニル]ベンゾアート(黄色固体)を得た(27g, 88%)。
MS(ESI/APCI Dual):279(M+H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (3 H, t, J=7.3 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.3 Hz), 7.52 - 7.78 (4 H, m), 7.81 - 8.18 (4 H, m), 10.04 (1 H, s)
【0322】
【化100】

【0323】
(2)実施例10−(1)で得たエチル 4−[(4−ホルミルフェニル)エチニル]ベンゾアート(27g)のメタノール(0.40L)−クロロホルム(0.10L)混合液にオルトギ酸トリメチル(51g)、(+)−CSA(2.3g)を加え室温にて3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=95/5→80/20)にて精製して、エチル 4−{[4−(ジメトキシメチル)フェニル]エチニル}ベンゾアート(白色固体)を得た(21g, 67%)。
MS(ESI/APCI Dual):325(M+H)
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.26 (6 H, s), 4.33 (2
H, q, J=7.2 Hz), 5.43 (1 H, s), 7.36 - 7.78 (6 H, m), 7.91 - 8.07 (2 H, m)
【0324】
【化101】

【0325】
(3)実施例10−(2)で得たエチル 4−{[4−(ジメトキシメチル)フェニル]エチニル}ベンゾアート(21g)のTHF(0.25L)−メタノール(0.25L)溶液に2.0mol/L−水酸化ナトリウム水溶液(0.10L)を加え室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣に水、酢酸を加えpH4とし析出物を濾取、乾燥した。ヘキサン/酢酸エチル(3:1(v/v))を加えしばらく攪拌後、析出物を濾取、乾燥し、4−{[4−(ジメトキシメチル)フェニル]エチニル}安息香酸(白色固体)を得た(15g, 75%)。
MS(ESI/APCI Dual):295(M−H)
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.26 (6 H, s), 5.43 (1 H, s), 7.36 - 7.67 (6 H,
m), 7.85 - 8.00 (2 H, m)
【0326】
【化102】

【0327】
(4)実施例10−(3)で得た4−{[4−(ジメトキシメチル)フェニル]エチニル}安息香酸(5.0g)、HATU(9.6g)のDMF(50mL)溶液にDIPEA(8.8mL)、N,N,O−トリメチル−3−オキソセリンアミド塩酸塩(中間体5−2, 3.3g)を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をNH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=50/50→0/100)にて精製して、1−(ジメトキシメチル)−4−[(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)エチニル]ベンゼン(黄色油状物)を得た(6.6g, 89%)。
MS(ESI/APCI Dual):439(M+H),461(M+Na),437(M−H)
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.69 (3 H, d, J=4.4 Hz), 2.93 (3 H, s), 3.26 (6
H, s), 3.72 (3 H, s), 5.43 (1 H, s), 5.58 (1 H, s), 7.24 - 7.73 (8 H, m), 8.50 (1 H, br. d, J=4.4 Hz)
【0328】
【化103】

【0329】
(5)実施例10−(4)で得た1−(ジメトキシメチル)−4−[(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)エチニル]ベンゼン(6.5g)のアセトン(50mL)溶液に氷冷下1.0mol/L−塩酸水溶液(4.0mL)を加え、室温で15時間攪拌した。溶媒を留去後の残渣にヘキサン/AcOEt(20:1(v/v))を加えしばらく攪拌後、析出物を濾取、乾燥し、1−ホルミル−4−[(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)エチニル]ベンゼン(白色固体)を得た(4.6g, 79%)。
MS(ESI/APCI Dual):393(M+H),415(M+Na),391(M−H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.90 (3 H, d, J=4.8 Hz), 3.15 (3 H, s), 3.86 (3 H, s), 5.47 (1 H, br. s), 7.20 (1 H, br. s.), 7.44 - 7.97 (8 H, m), 10.03 (1 H, s)
【0330】
【化104】

【0331】
(6)実施例10−(5)で得た1−ホルミル−4−[(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)エチニル]ベンゼン(1.0g)のクロロホルム(20mL)溶液にシクロプロピルアミン(0.15g)、酢酸(0.16g)を加え、室温で2.5時間撹拌した後、ナ
トリウム トリアセトキシボロヒドリド(0.89g)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=34/66→1/100)にて精製して、1−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−[(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)エチニル]ベンゼン(無色泡状物)を得た(0.84g,74%)。
MS(ESI/APCI Dual):434(M+H),456(M+Na),432(M−H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.34 - 0.49 (4 H, m), 2.10 - 2.20 (1 H, m), 2.89 (3 H, d, J=4.8 Hz), 3.14 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 3.86 (2 H, s), 5.48 (1 H, s), 7.23 - 7.34 (3 H, m), 7.48 - 7.60 (6 H, m)
【0332】
【化105】

【0333】
(7)実施例10−(6)で得た、1−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−[(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)エチニル]ベンゼン(0.84g)を用い、実施例4−(5)と同様の操作を行い、2−[{[4−({4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド(化合物301、白色固体)を得た(0.56g,84%)
MS(ESI/APCI Dual):435(M+H),457(M+Na),433(M−H)
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 0.38 - 0.41 (2 H, m), 0.46 - 0.49 (2 H, m), 2.14 (1 H, tt, J=6.9, 3.6 Hz), 2.82 (3 H, br. s.), 3.08 (3 H, s), 3.83 (2 H, s), 7.38
- 7.39 (2 H, m), 7.42 - 7.64 (6 H, m)

化合物300、302〜305、313〜318、321〜323、325〜334、336、337、353〜356、359〜363、365、366、368〜374、378、383、384、386〜388、391〜393、482、485、486、489、490、494、495、497、505、510、512、513、515、522、524、525、527、530、532、533、535、537〜540、542、543、546、551及び552を、対応する原料を用いて実施例10と同様の方法で合成した。
【0334】
実施例11
2−{[(4−{[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド(化合物320)
【0335】
【化106】

【0336】
(1)文献(Russian Journal of Organic Chemistry (Translation of Zhurnal Organicheskoi
Khimii)、2002年、38(2)巻、213−219頁)に記載の合成法と同様の方法により得た3−(4−ヨードフェノキシ)プロパン−1,2−ジオール(1.8g)のTHF(35mL)溶液に、文献(Journal of the American Chemical Society、2010年、132(30)巻、10391−10397頁)に記載の合成法と同様の方法により得たメチル 4−エチニルベンゾアート(0.95g)、PdCl(PPh(0.21g)、CuI(0.11g)、TEA(2.5mL)を加え室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル−クロロホルムを加え析出した固体を濾別、乾燥し、メチル 4−{[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]エチニル}ベンゾアート(橙色固体)を得た(0.92g,47%)。
MS(ESI):349(M+Na),361(M+Cl)
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.45 (2 H, t, J=5.7 Hz), 3.73 - 4.14 (6 H, m), 4.62 - 4.74 (1 H, m), 4.98 (1 H, d, J=4.8 Hz), 7.01 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.44 - 7.72 (4 H, m), 7.98 (2 H, d, J=8.8 Hz)
【0337】
【化107】

【0338】
(2)実施例11−(1)で得たメチル 4−{[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]エチニル}ベンゾアート(0.92g)のTHF(25mL)、MeOH(15mL)溶液に、10%水酸化ナトリウム水溶液(5.5mL)を加え、室温にて3.5時間攪拌後、酢酸(1.2mL)を加えて中和した。反応液を濃縮し、水を加えて、析出した固体を濾別、乾燥し、4−{[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]エチニル}安息香酸(淡緑色固体)を得た(0.80g,91%)。
MS(ESI):335(M+Na),311(M−H)
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.42 - 3.53 (3 H, m), 3.65 - 4.17 (4 H, m), 6.80 - 7.98 (8 H, m)
【0339】
【化108】

【0340】
(3)実施例11−(2)で得た4−{[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]エチニル}安息香酸(0.20g)のDMF(2.0mL)溶液に、N,N,O−トリメチル−3−オキソセリンアミド塩酸塩(中間体5−2、0.13g)、HATU(0.17g)及びDIPEA(0.33mL)を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノールの勾配溶離=99/1→88/12)で精製して、1−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−[(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)エチニル]ベンゼン(白色固体)を得た(23mg,8.0%)。
MS(ESI):477(M+Na),453(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.86 - 2.93 (3 H, m), 3.15 (3 H, s), 3.83 (3 H, br. s.), 4.01 - 4.18 (5 H, m), 5.45 (1 H, s), 6.85 - 6.95 (2 H, m), 7.17 -
7.23 (1 H, m), 7.42 - 7.59 (6 H, m)
【0341】
【化109】

【0342】
(4)実施例11−(3)で得た1−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−[(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)エチニル]ベンゼン(23mg)を用い、実施例4−(5)と同様の操作を行い、2−{[(4−{[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド(化合物320、白色固体)を得た(3.0mg,14%)。
MS(ESI):478(M+Na),454(M−H)
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.82 (3 H, br. s.), 3.08 (3 H, s), 3.61 - 3.73 (2
H, m), 3.93 - 4.05 (2 H, m), 4.06 - 4.14 (1 H, m), 6.98 (2 H, d, J=9.2 Hz), 7.40 - 7.65 (6 H, m)

化合物335を、対応する原料を用いて実施例11と同様の方法で合成した。
【0343】
実施例12
2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物324)
【0344】
【化110】

【0345】
(1)O−エチル−N,N,2−トリメチル−3−オキソセリンアミド(中間体9−1, 0.69g)のクロロホルム(10mL)溶液にDIPEA(1.0mL)、4−フェニルベンゾイルクロリド(0.50g)の順に加え室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=60/40→25/75)にて精製して4−{[1−エトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル(無色油状物)を得た(0.79g, 66%)。
MS(ESI/APCI Dual):391(M+Na)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.78 (3 H, s), 2.90 (3 H, d, J=5.0 Hz), 3.19 (3 H, s), 4.13 - 4.32 (2 H, m), 7.33 - 7.50 (3 H, m), 7.52 - 7.70 (6 H, m), 8.14 - 8.24 (1 H, m)
【0346】
【化111】

【0347】
(2)実施例12−(1)で得た4−{[1−エトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル(0.30g)のエタノール(3.0mL)−THF(3.0mL)溶液に0.84mol/L−水酸化カリウム水溶液(3.0mL)を加え室温で4.5時間攪拌した。氷冷下、水、2.0mol/L−硫酸水素カリウム水溶液を加えpH7に調整した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、4−{[2−カルボキシ−1−(メチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル(橙色固体)を得た(0.29g, 82%)。
MS(ESI/APCI Dual):363(M+Na),295(M−CO−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.85 (3 H, s), 2.89 (3 H, d, J=4.6 Hz), 3.34 (3 H, s), 6.68 (1 H, br. s.), 7.34 - 7.51 (3 H, m), 7.53 - 7.70 (6 H, m)
【0348】
【化112】

【0349】
(3)実施例12−(2)で得た4−{[2−カルボキシ−1−(メチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル(0.23g)のDMF(5.0mL)溶液に氷冷下、DIPEA(0.30mL)、HATU(0.35g)
、O−ベンジルヒドロキシルアミン 塩酸塩(0.14g)の順に加え氷冷下1時間、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=70/30→0/100)、(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=98/2→95/5)にて精製してN−(ベンジルオキシ)−2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(淡褐色油状物)を得た。(0.22g, 75%)
MS(ESI/APCI Dual):468(M+Na),444(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78 (3 H, s), 2.84 (3 H, d, J=4.6 Hz), 3.21 (3 H, s), [4.84], 4.94 (2 H, s), 7.14 - 7.23 (1 H, m), 7.28 - 7.54 (10 H, m),
7.57 - 7.66 (4 H, m), 10.14 (1 H, s)
【0350】
【化113】

【0351】
(4)実施例12−(3)で得たN−(ベンジルオキシ)−2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(0.10g)のメタノール(3.0mL)溶液に10%Pd−C(36mg)を加え、水素雰囲気下室温で4時間攪拌した。セライト濾過後溶媒を留去した残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=14/1)で精製して、2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物324、黄色固体)を得た(38mg, 48%)。
MS(ESI/APCI Dual):378(M+Na),394(M+K),354(M−H)
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.76 (3 H, s), 2.78 (3 H, s), 3.20 (3 H, s), 7.33
- 7.38 (1 H, m), 7.42 - 7.47 (2 H, m), 7.59 - 7.66 (4 H, m), 7.71 (2 H, d, J=8.7 Hz)

化合物342、348〜350及び521を、対応する原料を用いて実施例12と同様の方法で合成した。
【0352】
実施例13
(2S)−2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物341)
【0353】
【化114】

【0354】
(1)実施例12−(3)で得たN−(ベンジルオキシ)−2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(80mg)をキラルカラムを用いて分取精製を行った。(分取条件:カラム:CHIRALPAK
AD、カラムサイズ: 2cmI.D.x 25cmL、移動相: ヘキサン/IPA=5
0/50<v/v>、流速:10mL/min、カラム温度:25℃、検出波長:254nm)にて精製して(2S)−N−(ベンジルオキシ)−2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(白色固体)を得た(29mg,36%)として得た。
[α] ;+26.8 (C:0.10,クロロホルム)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78 (3 H, s), 2.84 (3 H, d, J=4.6 Hz), 3.21 (3 H, s), [4.84], 4.94 (2 H, s), 7.16 - 7.23 (1 H, m), 7.28 - 7.67 (14 H, m),
10.10 - 10.17 (1 H, m)
【0355】
【化115】

【0356】
(2)実施例13−(1)で得た(2S)−N−(ベンジルオキシ)−2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(21mg)のメタノール(2.6mL)溶液に、10%Pd-C(7.0mg)を加え水
素雰囲気下、室温で6時間攪拌し、セライトで濾過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=6/1)で精製して、(2S)−2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物341、白色固体)を得た(4.2mg,27%)。
[α] ;+8.3 (C:0.17,メタノール)
MS(ESI):378(M+Na),354(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.84 (3 H, s), 2.86 (3 H, d, J=5.0 Hz), 3.27 (3 H, s), 6.72 - 6.77 (1 H, m), 7.36 - 7.42 (1 H, m), 7.44 - 7.50 (2 H, m), 7.58 - 7.63 (4 H, m), 7.63 - 7.68 (2 H, m), 10.56 - 10.67 (1 H, m)

実施例14
2−[{[4−({4−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド(化合物357)
【0357】
【化116】

【0358】
(1)1−(4−ヨードフェニル)エタノン(1.2g)のクロロホルム(20mL)溶液にシクロプロピルアミン(0.85g)、酢酸(0.89g)、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(3.2g)を加え、窒素雰囲気下室温で24時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)にて精製して、N−[1−(4−ヨードフェニル)エチル]シクロプロピルアミン(無色油状物)を得た(1.3g,95%)。
MS(ESI/APCI Dual):288(M+H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.22 - 0.41 (4 H, m), 1.34 (3 H, d, J=6.6 Hz), 1.88 - 2.00 (1 H, m), 3.82 (1 H, q, J=6.6 Hz), 7.03 - 7.12 (2 H, m), 7.59 -
7.68 (2 H, m)
【0359】
【化117】

【0360】
(2)実施例14−(1)で得たN−[1−(4−ヨードフェニル)エチル]シクロプロピルアミン(0.23g)のクロロホルム(5.0mL)溶液にエチニル(トリメチル)シラン(80mg)、PdCl(PPh(29mg)、CuI(16mg)、TEA(0.25g)を加え、窒素雰囲気下室温で24時間撹拌した。さらに45℃で2時間撹拌した後、PdCl(PPh(29mg)を加え、窒素雰囲気下で5時間還流した後に反応液を濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=85/15)にて精製して、N−(1−{4−[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}エチル)シクロプロピルアミン(褐色油状物)を得た(0.14g,66%)。
MS(ESI/APCI Dual):258(M+H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.21 - 0.39 (4 H, m), 0.25 (9 H, s), 1.34 (3 H, d, J=6.9 Hz), 1.91 - 1.94 (1 H, m), 3.84 (1 H, q, J=6.9 Hz), 7.24 - 7.25 (2 H, m,), 7.41 - 7.43 (2 H, m)
【0361】
【化118】

【0362】
(3)実施例14−(2)で得たN−(1−{4−[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}エチル)シクロプロピルアミン(0.12g)のメタノール(3.0mL)溶液に炭酸カリウム(96mg)を加え、窒素雰囲気下室温で30分撹拌した。固体を濾別した後に反応液を濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5)にて精製して、N−[1−(4−エチニルフェニル)エチル]シクロプロピルアミン(無色油状物)を得た(85mg,100%)。
MS(ESI/APCI Dual):186(M+H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.20 - 0.42 (4 H, m), 1.36 (3 H, d, J=6.9 Hz), 1.88 - 2.00 (1 H, m), 3.04 (1 H, s), 3.85 (1 H, q, J=6.9 Hz), 7.23 - 7.30 (2 H, m), 7.42 - 7.49 (2 H, m)
【0363】
【化119】

【0364】
(4)実施例14−(3)で得たN−[1−(4−エチニルフェニル)エチル]シクロプロピルアミン(51mg)のクロロホルム(5.0mL)溶液に中間体6−2(0.11g)、PdCl(PPh(10mg)、CuI(5.0mg)、TEA(28mg)を加え、窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製して、1−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−4−[(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)エチニル]ベンゼン(淡黄色泡状物)を得た(0.10g,85%)。
MS(ESI/APCI Dual):448(M+H),470(M+Na),446(M−H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.25 - 0.42 (4 H, m), 1.38 (3 H, d, J=6.6 Hz), 1.90 - 2.02 (1 H, m), 2.89 (3 H, d, J=4.8 Hz), 3.14 (3 H, br. s), 3.84 (3 H, s), 3.88 (1 H, q, J=6.6 Hz), 5.48 (1 H, br. s), 7.24 - 7.36 (3 H, m), 7.48 - 7.60 (6 H, m)
【0365】
【化120】

【0366】
(5)実施例14−(4)で得た1−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−4−[(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)エチニル]ベンゼン(98mg)を用い、実施例4−(5)と同様の操作を行い、2−[{[4−({4−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド(化合物357、白色固体)を得た(42mg,89%)。
MS(ESI/APCI Dual):449(M+H),471(M+Na),447(M−H)
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 0.31 - 0.42 (4 H, m), 1.39 (3 H, d, J=6.9 Hz), 1.96 (1 H, m), 2.82 (3 H, br. s.), 3.08 (3 H, s), 3.90 (1 H, q, J=6.9 Hz), 7.39 - 7.62 (8 H, m)

化合物358、367、375、379、381、382、385、407、455、461、464、465、471〜473、483、487、488、491、496、498、501、503、504、506、508、514、516〜518、523、536、544、545、547、562〜564、568、572〜574及び579〜582を、対応する原料を用いて実施例14と同様の方法で合成した。
【0367】
実施例15
N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{[(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド(化合物380)
【0368】
【化121】

【0369】
(1)文献(Organic & Biomolecular Chemistry, 2005年、3(19)巻, 3531−3539頁)に記載の合成法と同様の方法により得たジエチル{[(4−ヨードフェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジオアート(4.1g)のメタノール(90mL)溶液に、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.80mL)を加え、室温で19時間攪拌した。さらに40%メチルアミン−メタノール溶液(0.24mL)を追加し、同温度で19時間攪拌後、反応液を濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/エタノールの勾配溶離=95/5→90/10)にて精製して、1−ヨード−4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル]カルバモイル}ベンゼン(白色固体)を得た(1.5g,39%)。
MS(ESI):377(M+H),411(M+Cl)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.90 (3 H, d, J=5.2 Hz), 3.84 (3 H, s), 5.19 (1 H, d, J=6.2 Hz), 6.44 - 6.50 (1 H, m), 7.38 - 7.44 (1 H, m), 7.58 (2 H, d,
J=8.7 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.7 Hz)
【0370】
【化122】

【0371】
(2)実施例15−(1)で得た 1−ヨード−4−{[1−メトキシ−3−(メチルア
ミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル]カルバモイル}ベンゼン(1.5g)、炭酸カリウム(0.81g)のアセトニトリル(40mL)、DMF(16mL)の懸濁液にヨウ化メチル(0.35mL)を加え、密閉条件下室温で4日間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=45/55→14/86)で精製して、1−ヨード−4−{[1−メトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル]カルバモイル}ベンゼン(無色油状物)を得た(1.3g,82%)。
MS(ESI):391(M+H),425(M+Cl)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.89 (3 H, s), 2.96 (3 H, s), 3.77 (3 H, s), 6.34 (1 H, br. s.), 7.53 - 7.59 (2 H, m), 7.78 - 7.83 (2 H, m), 7.85 (1 H, s)
【0372】
【化123】

【0373】
(3)文献(Tetrahedron Letters、2007年、48(33)巻、
5817−5820頁)に記載の合成法と同様の方法により得た4−エチニルベンズア
ルデヒド(1.0g)のクロロホルム(20mL)溶液に1,4−オキサゼパン塩酸塩(1.0g)、TEA(1.1mL)を加え、室温にて30分間撹拌し、酢酸(0.45mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(2.4g)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をNH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10→60/40)にて精製して、4−(4−エチニルベンジル)−1,4−オキサゼパン(黄色固体)を得た(1.4g,87%)。
MS(ESI):216(M+H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78 - 1.99 (2 H, m), 2.58 - 2.75 (4 H, m), 3.05 (1 H, s), 3.60 - 3.75 (4 H, m), 3.77 - 3.91 (2 H, m), 7.26 - 7.50 (4 H, m)
【0374】
【化124】

【0375】
(4)実施例15−(2)で得た1−ヨード−4−{[1−メトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル]カルバモイル}ベンゼン(0.16g)のTHF(2.0mL)溶液に、実施例15−(3)で得た4−(4−エチニルベンジル)−1,4−オキサゼパン(79mg)、PdCl(PPh(14mg)、CuI(9.0mg)、TEA(0.16mL)を加え、室温で2時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=57/43→3/97)にて精製して、4−{4−[(4−{[1−メトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル]カルバモイル}フェニル)エチニル]ベンジル}−1,4−オキサゼパン(黄色泡状物)を得た(0.12g,65%)。
MS(ESI):478(M+H),512(M+Cl)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 (3 H, s), 1.87 - 1.93 (2 H, m), 2.66 - 2.74 (4 H, m), 2.90 (3 H, d, J=4.5 Hz), 3.67 (2 H, s), 3.70 - 3.74 (2 H, m), 3.77 (3 H, s), 3.80 - 3.88 (2 H, m), 6.32 (1 H, d, J=4.5 Hz), 7.36 (2 H, d, J=7.8
Hz), 7.50 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.60 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.83 (2 H, d, J=8.3 Hz)
【0376】
【化125】

【0377】
(5)実施例15−(4)で得た4−{4−[(4−{[1−メトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル]カルバモイル}フェニル)エチニル]ベンジル}−1,4−オキサゼパン(74mg)を用い、実施例4−(5)と同様の操作を行い、N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{[(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]ア
ミノ}プロパンジアミド(化合物380、白色固体)を得た(6.2mg,8.0%)。MS(ESI):479(M+H),477(M−H)
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.77 (3 H, s), 1.88 - 1.95 (2 H, m), 2.68 - 2.75 (4 H, m), 2.77 (3 H, s), 3.69 - 3.75 (4 H, m), 3.79 - 3.84 (2 H, m), 7.41 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.62 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.92 (2 H, d, J=8.7 Hz)

実施例16
(2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}ベンゾイル)アミノ]プロパンジアミド(化合物376)
【0378】
【化126】

【0379】
(1)(2S)−2−[(4−ヨードベンゾイル)(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(中間体15、12g)、4−エチニルベンズアルデヒド(4.1g)、PdCl(PPh(0.85g)、CuI(0.46g)及びTHF(60mL)の混合物に、窒素雰囲気下、室温でTEA(10mL)を滴下し、室温で2時間15分攪拌した。酢酸エチル(0.20L)、OH型シリカゲル(12g)、セルピュア(5.9g)及び活性化炭素(0.60g)を加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=50/50ついでクロロホルム/アセトンの勾配溶離=100/0→80/20にて精製した後、得られた固形物に酢酸エチル及びIPEを加えて濾別し、IPEで洗浄することで、(2S)−2−[{4−[(4−ホルミルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(黄褐色固体)を得た(9.0g,76%)。
MS(ESI):514(M+Na),490(M−H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 - 2.00 (6 H, m), [1.82], 1.83 (3 H, s), 2.84 - 2.90 (3 H, m), [3.17], 3.20 (3 H, s), 3.52 - 3.70 (1 H, m), 3.80 - 4.10 (1 H, m), 4.94 - 5.02 (1 H, m), [6.95 - 7.05], 7.47 - 7.57 (1 H, m), 7.52 - 7.58 (2 H, m), 7.58 - 7.64 (2 H, m), 7.69 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (2 H, d, J=8.1 Hz), 10.03 (1 H, s), [10.07], 10.49 (1 H, s)
【0380】
【化127】

【0381】
(2)実施例16−(1)で得た(2S)−2−[{4−[(4−ホルミルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−
2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(3.7g)及びホモモルホリン塩酸塩(1.6g)のクロロホルム(13mL)溶液に、TEA(1.6mL)及び酢酸(0.8mL)を加え、窒素雰囲気下、氷冷下ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(2.6g)を分割添加し、室温で3.5時間攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、1mol/L−水酸化ナトリウム水溶液でpH7.5に調整後、有機層を分取した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/アセトンの勾配溶離=100/0→60/40ついでクロロホルム/メタノール=90/10)にて精製して、(2S)−N,2−ジメチル−2−[メチル(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}ベンゾイル)アミノ]−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(淡黄色固体)を得た(3.0g,69%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 - 2.00 (8 H, m), [1.81], 1.82 (3 H, s), 2.66 - 2.74 (4 H, m), 2.83 - 2.89 (3 H, m), [3.17], 3.20 (3 H, s), 3.50 - 4.10 (8 H, m), 4.93 - 5.03 (1 H, m), [6.95 - 7.05], 7.60 - 7.70 (1 H, m), 7.35 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.46 - 7.55 (4 H, m), 7.57 (2 H, d, J=8.0 Hz), [10.09], 10.50 (1
H, s)
【0382】
【化128】

【0383】
(3)実施例16−(2)で得た(2S)−N,2−ジメチル−2−[メチル(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}ベンゾイル)アミノ]−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(3.0g)の1,4−ジオキサン(6.0mL)懸濁液に、水冷下、1mol/L−硫酸水溶液(16mL)を滴下し、室温で2時間50分攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、水層を分取した。20%水酸化ナトリウム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整後、酢酸エチル及び塩化ナトリウムを加えて有機層を分取した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/アセトンの勾配溶離=100/0→60/40ついでクロロホルム/メタノールの勾配溶離=98/2→90/10)にて精製して、(2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}ベンゾイル)アミノ]プロパンジアミド(化合物376、微黄色固体)を得た(1.7g,65%)。
MS(ESI):493(M+H),491(M−H)
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.77 (3 H, s), 1.89 - 1.95 (2 H, m), 2.69 - 2.76 (4 H, m), 2.79 (3 H, s), 3.17 (3 H, s), 3.71 (2 H, s), 3.71 - 3.75 (2 H, m), 3.81 (2 H, t, J=6.0 Hz), 7.36 - 7.62 (8 H, m)

化合物396、397、409、414、416、417、419、421、427、429〜432、439〜441、531、534、541、548、549、553〜561、565〜567、569〜571、577〜578、587、591、594、598、607、610、611、613〜615、617〜620、625、631及び634を、対応する原料を用いて実施例16と同様の方法で合成した。
【0384】
実施例16−1
(2S)−2−[({4−[(4−{[3−(2−フルオロエトキシ)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物559)
【0385】
【化129】

【0386】
(1)3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.52g)のDMF(5.0mL)溶液に、氷冷下、60%水素化ナトリウム(0.18g)を添加し、室温で30分間攪拌した。氷冷下、1−ブロモ−2−フルオロエタン(0.45mL)を添加し、室温で2時間攪拌した後50℃で1.5時間さらに70℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分取した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=80/20→70/30)にて精製して、3−(2−フルオロエトキシ)アゼチジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(無色油状物)を得た(0.30g,46%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.44 (9 H, s), 3.58 - 3.64 (1 H, m), 3.65 - 3.72 (1 H, m), 3.82 - 3.92 (2 H, m), 4.03 - 4.14 (2 H, m), 4.24 - 4.33 (1 H, m), 4.46 - 4.53 (1 H, m), 4.59 - 4.65 (1 H, m)
【0387】
【化130】

【0388】
(2)実施例16−1−(1)で得た3−(2−フルオロエトキシ)アゼチジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.30g)の1,4−ジオキサン(0.9mL)溶液に、メタノール(0.15mL)次いで4.0mol/L−HCl−1,4−ジオキサン溶液(1.7mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液にIPE(10mL)を加え上澄み液を除去する操作を3回繰り返して、3-(2-フルオロエトキシ)アゼチジン塩酸塩(無色油状物)を得た(0.20g,94%)。
1H NMR (600 MHz, D2O) δ ppm 3.58 - 3.63 (1 H, m), 3.67 - 3.71 (1 H, m), 3.90 - 3.98 (2 H, m), 4.17 - 4.25 (2 H, m), 4.40 - 4.50 (2 H, m), 4.52 - 4.56 (1 H, m)
【0389】
【化131】

【0390】
(3)実施例16−(1)で得た(2S)−2−[{4−[(4−ホルミルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.15g)及び実施例16−1−
(2)で得た3-(2-フルオロエトキシ)アゼチジン塩酸塩(63mg)のNMP(1.5mL)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(0.10g)を添加し、室温で40分間攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整後、有機層を分取した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/アセトンの勾配溶離=80/20→50/50)にて精製して、(2S)−2−[{4−[(4−{[3−(2−フルオロエトキシ)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(黄色油状物)を得た(0.14g,81%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 - 1.95 (6 H, m), [1.81], 1.82 (3 H, s), 2.80 - 2.90 (3 H, m), 2.95 - 3.05 (2 H, m), [3.17], 3.20 (3 H, s), 3.50 - 3.80 (7 H, m), 3.80 - 4.10 (1 H, m), 4.15 - 4.25 (1 H, m), 4.45 - 4.65 (2 H, m), 4.90 - 5.05 (1 H, m), [6.95 - 7.05], 7.60 - 7.70 (1 H, m), 7.25 - 7.40 (2 H, m), 7.45 - 7.60 (6 H, m), [10.09], 10.50 (1 H, br. s.)
【0391】
【化132】

【0392】
(4)実施例16−1−(3)で得た(2S)−2−[{4−[(4−{[3−(2−フルオロエトキシ)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.14g)から実施例16−(3)と同様の方法により、(2S)−2−[({4−[(4−{[3−(2−フルオロエトキシ)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物559、黄色固体)を得た(77mg,60%)。
MS(ESI):512(M+H),510(M−H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.77 (3 H, s), 2.79 (3 H, s), 3.08 - 3.14 (2 H, m), 3.16 (3 H, s), 3.56 - 3.74 (4 H, m), 3.70 (2 H, s), 4.16 - 4.25 (1 H, m), 4.40 - 4.45 (1 H, m), 4.52 - 4.57 (1 H, m), 7.25 - 7.40 (2 H, m), 7.45 - 7.65 (6 H,
m)

実施例16−2
(2S)−2−[{[4−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物557)
【0393】
【化133】

【0394】
(1)実施例16−(1)で得た(2S)−2−[{4−[(4−ホルミルフェニル)エ
チニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.30g)及び3−エトキシアゼチジン塩酸塩(0.11g)から実施例16−1−(3)と同様の方法により、(2S)−2−{[4−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(黄色固体)を得た(0.26g,74%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.35 - 1.95 (6 H,
m), [1.81], 1.82 (3 H, s), 2.80 - 2.90 (3 H, m), 2.95 - 3.00 (2 H, m), [3.17], 3.20 (3 H, s), 3.40 - 3.45 (2 H, m), 3.49 (2 H, s), 3.50 - 3.70 (3 H, m), 3.80 -
4.05 (1 H, m), 4.10 - 4.20 (1 H, m), 4.90 - 5.05 (1 H, m), [6.95 - 7.05], 7.60 - 7.70 (1 H, m), 7.25 - 7.35 (2 H, m), 7.45 - 7.60 (6 H, m), [10.08], 10.49 (1 H, br. s.)
【0395】
【化134】

【0396】
(2)実施例16−2−(1)で得た(2S)−2−{[4−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.26g)から実施例16−(3)と同様の方法により、(2S)−2−[{[4−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物557、黄色固体)を得た(0.14g,62%)。
MS(ESI):493(M+H),491(M−H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (3 H, t, J=7.0 Hz), 1.77 (3 H, s), 2.79 (3 H, s), 3.06 - 3.12 (2 H, m), 3.16 (3 H, s), 3.35 - 3.50 (2 H, m), 3.58 - 3.76 (4 H, m), 4.08 - 4.20 (1 H, m), 7.25 - 7.40 (2 H, m), 7.45 - 7.70 (6 H, m)

実施例16−3
(2S)−N−ヒドロキシ−2−[{[4−({4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物567)
【0397】
【化135】

【0398】
(1)実施例16−(1)で得た(2S)−2−[{4−[(4−ホルミルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.50g)及び3−メトキシアゼチジン塩酸塩(0.16g)から実施例16−1−(3)と同様の方法により、(2S)−2−{[4−({4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エ
チニル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(黄色固体)を得た(0.39g,68%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 - 1.95 (6 H, m), [1.81], 1.82 (3 H, s), 2.80 - 2.90 (3 H, m), 2.90 - 3.00 (2 H, m), [3.17], 3.20 (3 H, s), 3.26 (3 H,
s), 3.50 - 3.70 (5 H, m), 3.80 - 4.15 (2 H, m), 4.90 - 5.05 (1 H, m), [6.95 - 7.05], 7.60 - 7.70 (1 H, m), 7.20 - 7.30 (2 H, m), 7.45 - 7.60 (6 H, m), [10.08],
10.49 (1 H, br. s.)
【0399】
【化136】

【0400】
(2)実施例16−3−(1)で得た(2S)−2−{[4−({4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.39g)から実施例16−(3)と同様の方法により、(2S)−N−ヒドロキシ−2−[{[4−({4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物567、白色固体)を得た(0.26g,79%)。
MS(ESI):479(M+H),477(M−H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.77 (3 H, s), 2.79 (3 H, s), 3.02 - 3.12 (2 H, m), 3.16 (3 H, s), 3.25 (3 H, s), 3.56 - 3.64 (2 H, m), 3.69 (2 H, s), 4.02 - 4.13 (1 H, m), 7.32 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.45 - 7.65 (6 H, m)

実施例16−4
(2S)−2−[{[4−({4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物553)
【0401】
【化137】

【0402】
(1)実施例16−(1)で得た(2S)−2−[{4−[(4−ホルミルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.30g)及びシクロプロピルアミン(0.19mL)から実施例16−(2)と同様の方法により、(2S)−2−{[4−({4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(白色固体)を得た(0.20g,62%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.35 - 0.40 (4 H, m), 1.40 - 1.95 (6 H, m), [1.82], 1.83 (3 H, s), 2.10 - 2.20 (1 H, m), 2.80 - 2.90 (3 H, m), [3.17], 3.20 (3 H, s), 3.86 (2 H, br. s.), 3.90 - 4.15 (2 H, m), 4.90 - 5.05 (1 H, m), 7.20
- 7.35 (2 H, m), 7.40 - 7.60 (6 H, m)
【0403】
【化138】

【0404】
(2)実施例16−4−(1)で得た(2S)−2−{[4−({4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.20g)から実施例16−(3)と同様の方法により、(2S)−2−[{[4−({4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物553、黄色固体)を得た(0.11g,68%)。
MS(ESI):450(M+H),448(M−H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.35 - 0.50 (4 H, m), 1.77 (3 H, s), 2.08 - 2.17 (1 H, m), 2.79 (3 H, s), 3.17 (3 H, s), 3.82 (2 H, s), 7.38 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.46 - 7.61 (6 H, m)

実施例16−5
(2S)−N−ヒドロキシ−2−[{[4−({4−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物565)
【0405】
【化139】

【0406】
(1)実施例16−(1)で得た(2S)−2−[{4−[(4−ホルミルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.15g)及び4−メトキシピペリジン塩酸塩(60mg)から実施例16−1−(3)と同様の方法により、(2S)−2−{[4−({4−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(黄色固体)を得た(0.13g,74%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 - 1.95 (10 H, m), [1.81], 1.82 (3 H, s), 2.05 - 2.20 (2 H, m), 2.65 - 2.75 (2 H, m), 2.80 - 2.90 (3 H, m), 3.15 - 3.25 (1 H, m), [3.17], 3.20 (3 H, s), 3.34 (3 H, br. s.), 3.45 - 3.75 (3 H, m), 3.80 - 4.10 (1 H, m), 4.90 - 5.05 (1 H, m), [6.95 - 7.05], 7.60 - 7.70 (1 H, m), 7.30 - 7.35 (2 H, m), 7.45 - 7.60 (6 H, m), [10.08], 10.50 (1 H, br. s.)
【0407】
【化140】

【0408】
(2)実施例16−5−(1)で得た(2S)−2−{[4−({4−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.13g)から実施例16−(3)と同様の方法により、(2S)−N−ヒドロキシ−2−[{[4−({4−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物565、黄色固体)を得た(49mg,42%)。
MS(ESI):507(M+H),505(M−H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.51 - 1.64 (2 H, m), 1.77 (3 H, s), 1.86 - 1.96 (2 H, m), 2.18 - 2.32 (2 H, m), 2.65 - 2.85 (2 H, m), 2.79 (3 H, s), 3.17 (3 H, s), 3.20 - 3.35 (1 H, m), 3.28 (3 H, s), 3.56 (2 H, s), 7.35 - 7.40 (2 H, m), 7.45 - 7.65 (6 H, m)

実施例16−6
(2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−({[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド(化合物578)
【0409】
【化141】

【0410】
(1)実施例16−(1)で得た(2S)−2−[{4−[(4−ホルミルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.15g)及び[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]アミン(63mg)から実施例16−(2)と同様の方法により、(2S)−N,2−ジメチル−2−[メチル(4−{[4−({[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}ベンゾイル)アミノ]−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(黄色固体)を得た(0.13g,73%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 (3 H, s), 1.40 - 1.95 (9 H, m), 2.63 (2 H, s), 2.80 - 2.90 (3 H, m), [3.17], 3.20 (3 H, s), 3.50 - 3.70 (1 H, m), 3.80 - 4.10 (1 H, m), 3.85 (2 H, s), 4.30 - 4.60 (4 H, m), 4.90 - 5.05 (1 H, m), 7.15 - 7.40 (2 H, m), 7.45 - 7.70 (6 H, m)
【0411】
【化142】

【0412】
(2)実施例16−6−(1)で得た(2S)−N,2−ジメチル−2−[メチル(4−{[4−({[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}ベンゾイル)アミノ]−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.13g)から実施例16−(3)と同様の方法により、(2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−({[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド(化合物578、黄色固体)を得た(62mg,55%)。
MS(ESI):493(M+H),491(M−H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (3 H, s), 1.77 (3 H, s), 2.77 (2 H, s), 2.79
(3 H, s), 3.17 (3 H, s), 3.83 (2 H, s), 4.33 (2 H, d, J=5.9 Hz), 4.45 (2 H, d, J= 5.9 Hz), 7.35 - 7.45 (2 H, m), 7.45 - 7.65 (6 H, m)

実施例16−7
(2S)−N−ヒドロキシ−2−[({4−[(4−{[3−(2−メトキシエトキシ)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物577)
【0413】
【化143】

【0414】
(1)実施例16−(1)で得た(2S)−2−[{4−[(4−ホルミルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.12g)及び3−(2−メトキシエトキシ)アゼチジン塩酸塩(60mg)から実施例16−1−(3)と同様の方法により、(2S)−2−[{4−[(4−{[3−(2−メトキシエトキシ)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(黄色油状物)を得た(0.10g,69%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 - 1.95 (6 H, m), [1.81], 1.82 (3 H, s), 2.80 - 2.90 (3 H, m), 2.95 - 3.05 (2 H, m), [3.17], 3.20 (3 H, s), 3.35 (3 H,
s), 3.45 - 3.70 (9 H, m), 3.75 - 4.10 (1 H, m), 4.15 - 4.25 (1 H, m), 4.90 - 5.05 (1 H, m), [6.95 - 7.05], 7.60 - 7.70 (1 H, m), 7.20 - 7.30 (2 H, m), 7.45 - 7.60 (6 H, m), [10.10], 10.51 (1 H, br. s.)
【0415】
【化144】

【0416】
(2)実施例16−7−(1)で得た(2S)−2−[{4−[(4−{[3−(2−メトキシエトキシ)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.10g)から実施例16−(3)と同様の方法により、(2S)−N−ヒドロキシ−2−[({4−[(4−{[3−(2−メトキシエトキシ)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物577、黄色固体)を得た(61mg,69%)。
MS(ESI):523(M+H),521(M−H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.77 (3 H, s), 2.79 (3 H, s), 3.16 (3 H, s), 3.35
(3 H, s), 3.44 - 3.62 (6 H, m), 3.88 - 3.96 (2 H, m), 4.00 (2 H, s), 4.24 - 4.32 (1 H, m), 7.39 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.52 - 7.65 (6 H, m)

実施例16−8
(2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{[4−({4−[(オキセタン−3−イルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド(化合物396)
【0417】
【化145】

【0418】
(1)実施例16−(1)で得た(2S)−2−[{4−[(4−ホルミルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.25g)及びオキセタン−3−アミン(44mg)を用い、実施例16−(2)と同様の操作を行い、(2S)−N,2−ジメチル−2−{メチル[4−({4−[(オキセタン−3−イルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)ベンゾイル]アミノ}−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(淡黄色泡状物)を得た(0.24g,85%)。
MS(ESI):549(M+H),547(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 - 1.91 (9 H, m), 2.82 - 2.89 (3 H, m), [3.17], 3.20 (3 H, s), 3.53 - 3.70 (1 H, m), 3.77 (2 H, s), 3.83 - 4.05 (2 H, m), 4.39 - 4.45 (2 H, m), 4.79 (2 H, t, J=6.8 Hz), 4.92 - 5.03 (1 H, m), 6.99 (1
H, br. s.), 7.31 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.46 - 7.60 (6 H, m), 7.60 - 7.66 (1 H, m)
【0419】
【化146】

【0420】
(2)実施例16−8−(1)で得た(2S)−N,2−ジメチル−2−{メチル[4−({4−[(オキセタン−3−イルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)ベンゾイル]アミノ}−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(97mg)のメタノール(2.0mL)溶液にp−TsOH・HO(43mg)を加え室温で1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=98/2→86/14)にて精製した後、IPEを加えて析出した固体を濾取、乾燥して、(2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{[4−({4−[(オキセタン−3−イルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド(化合物396、淡黄色固体)を得た(45mg,55%)。
MS(ESI):465(M+H),463(M−H)
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.77 (3 H, s), 2.79 (3 H, s), 3.14 - 3.19 (3 H, m), 3.72 (2 H, s), 3.95 - 4.04 (1 H, m), 4.39 - 4.48 (2 H, m), 4.66 - 4.73 (2 H, m), 7.37 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.54 - 7.64 (4 H, m)

実施例16−9
(2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド(化合物416)
【0421】
【化147】

【0422】
(1)実施例16−(1)で得た(2S)−2−[{4−[(4−ホルミルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.12g)及び2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンのシュウ酸塩(71mg)を用い、実施例16−(2)と同様の操作を行い、(2S)−N,2−ジメチル−2−[メチル(4−{[4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルメチル)フェニル]エチニル}ベンゾイル)アミノ]−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(黄色油状物)を得た(95mg,68%)。
MS(ESI):575(M+H),573(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.61 - 1.90 (9 H, m), 2.84 - 2.87 (3 H, m), [3.17], 3.20 (3 H, s), 3.36 - 3.39 (4 H, m), 3.51 - 3.70 (3 H, m), 3.83 - 4.07
(1 H, m), 4.72 - 4.77 (4 H, m), 4.93 - 5.01 (1 H, m), 6.96 - 7.03 (1 H, m), 7.24 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.44 - 7.59 (6 H, m), 7.62 (1 H, br. s.)
【0423】
【化148】

【0424】
(2)実施例16−9−(1)で得た(2S)−N,2−ジメチル−2−[メチル(4−{[4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルメチル)フェニル]エチニル}ベンゾイル)アミノ]−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(95mg)を用い、実施例16−8−(2)と同様の操作を行い、(2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド(化合物416、淡黄色固体)を得た(23mg,28%)。
MS(ESI):491(M+H),489(M−H)
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.77 (3 H, s), 2.79 (3 H, s), 3.17 (3 H, s), 3.43
- 3.50 (4 H, m), 3.61 (2 H, s), 4.71 - 4.75 (4 H, m), 7.31 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.50 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.54 - 7.63 (4 H, m)

実施例16−10
(2S)−2−[({4−[(4−{[(フラン−2−イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物417)
【0425】
【化149】

【0426】
(1)実施例16−(1)で得た(2S)−2−[{4−[(4−ホルミルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.12g)及び1−(フラン−2−イル)メタンアミン(34mg)を用い、実施例16−(2)と同様の操作を行い、(2S)−2−[{4−[(4−{[(フラン−2−イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(黄色油状物)を得た(93mg,67%)。
MS(ESI):573(M+H),571(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.57 - 1.91 (9 H, m), 2.83 - 2.88 (3 H, m), [3.17], 3.20 (3 H, s), 3.53 - 3.68 (1 H, m), 3.77 - 4.04 (5 H, m), 4.92 - 5.03
(1 H, m), 6.17 - 6.21 (1 H, m), 6.30 - 6.36 (1 H, m), 6.99 (1 H, br. s.), 7.31 - 7.40 (3 H, m), 7.46 - 7.60 (6 H, m), 7.61 - 7.67 (1 H, m)
【0427】
【化150】

【0428】
(2)実施例16−10−(1)で得た(2S)−2−[{4−[(4−{[(フラン−2−イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(93mg)を用い、実施例16−8−(2)と同様の操作を行い、(2S)−2−[({4−[(4−{[(フラン−2−イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物417、淡黄色固体)を得た(26mg,33%)。
MS(ESI):489(M+H),487(M−H)
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.77 (3 H, s), 2.79 (3 H, s), 3.17 (3 H, s), 3.71
- 3.83 (4 H, m), 6.23 - 6.41 (2 H, m), 7.37 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.43 - 7.68 (7 H, m)

実施例17
(2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド(化合物376)
【0429】
【化151】

【0430】
(1)2−[(4−ヨードベンゾイル)(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(中間体12, 1.0g)、PdCl(PPh(73mg)、CuI(40mg)のTHF(50mL)懸濁液にTEA(0.87mL)、実施例15−(3)で得た4−(4−エチニルベンジル)−1,4−オキサゼパン(0.45g)のTHF(5.0mL)溶液を氷冷下で加え2時間攪拌した。PdCl(PPh(73mg)、CuI(40mg)、TEA(0.87mL)を追加し60℃で実施例15−(3)で得た4−(4−エチニルベンジル)−1,4−オキサゼパン(0.45g)のTHF(5.0mL)を追加し1.5時間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残留物をNH型シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル→クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0→95/5)にて精製して、N,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(淡茶色泡状物)を得た(1.1g,93%)。
MS(ESI/APCI Dual):577(M+H),599(M+Na),575(M−H)
【0431】
【化152】

【0432】
(2)実施例17−(1)で得たN,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.80g)のメタノール(10mL)溶液にp−TsOH・HO(0.32g)を加え室温で4時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、Phase saparatorにて有機層を分け減圧下留去した。得られた残留物をNH型シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0→90/10)にて精製して、N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド(黄色固体)を得た(0.48g, 71%)。
MS(ESI/APCI Dual):493(M+H),491(M−H)
【0433】
【化153】

【0434】
(3)実施例17−(2)で得たN−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド(0.39g)を、キラルカラムを用いて分取精製を行った。(分取条件:カラム:CHIRALPAKAD−H、カラムサイズ: 2cmI.D.x 25cmL、移動相:ヘキサン/イソプロピルアルコール=60/40<v/v>、流速:10mL/min、カラム温度:40℃、検出波長:254nm)にて精製し、得られた粗結晶をIPEで洗浄後乾燥し、(2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド(化合物376、黄色固体)を得た(0.13g)。
[α] ;+6.2 (C:0.10,メタノール)
MS(ESI/APCI Dual):493(M+H),491(M−H)
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.77 (3 H, s), 1.89 - 1.95 (2 H, m), 2.69 - 2.76 (4 H, m), 2.79 (3 H, s), 3.17 (3 H, s), 3.71 (2 H, s), 3.71 - 3.75 (2 H, m), 3.81 (2 H, t, J=6.0 Hz), 7.36 - 7.62 (8 H, m)

実施例18
(2S)−N−ヒドロキシ−2−{[(4−{[5−(メトキシメチル)フラン−3−イル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物550)
【0435】
【化154】

【0436】
(1)4−ブロモフラン−2−カルバルデヒド(3.0g)のエタノール(15mL)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.32g)を分割添加後、室温で1時間攪拌した。アセトン、酢酸エチル及び水を順次加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、有機層を分取した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去して、(4−ブロモフラン−2−イル)メタノール(褐色油状物)を得た(3.1g,100%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.80 - 1.87 (1 H, m), 4.58 (2 H, d, J=5.4 Hz), 6.36 (1 H, s), 7.40 (1 H, br. s.)
【0437】
【化155】

【0438】
(2)実施例18−(1)で得た(4−ブロモフラン−2−イル)メタノール(3.0g)のDMF(15mL)溶液に、ヨードメタン(1.6mL)を加えた。氷冷下、60%水素化ナトリウム(0.82g)を分割添加し、室温で1時間40分攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去して、4−ブロモ−2−(メトキシメチル)フランの粗精製物(黄色油状物)を得た(3.9g)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.36 (3 H, s), 4.36 (2 H, s), 6.38 (1 H, s), 7.39 - 7.43 (1 H, m)
【0439】
【化156】

【0440】
(3)実施例18−(2)で得た4−ブロモ−2−(メトキシメチル)フランの粗精製物(1.9g)、AcOBu(16mL)、CuI(0.33g)、PdCl(PPh(0.60g)、トリイソプロピルシリルアセチレン(9.6mL)及びTEA(12mL)の混合物を、窒素雰囲気下110℃で7.5時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル(0.10L)、OH型シリカゲル(1.9g)、セルピュア(0.95g)及び活性化炭素(10mg)を加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0→80/20)にて精製して、黄色油状物を得た(1.7g)。この油状物(0.80g)にTHF(4.0mL)を加え、氷冷下1mol/L−TBAF−THF溶液(4.1mL)を滴下し、氷冷下30分間撹拌後、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0→90/10)にて精製して、4−エチニル−2−(メトキシメチル)フラン(黄色油状物)を得た(0.24g)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.04 (1 H, s), 3.36 (3 H, s), 4.37 (2 H, s), 6.40 (1 H, s), 7.63 (1 H, s)
【0441】
【化157】

【0442】
(4)実施例18−(3)で得た4−エチニル−2−(メトキシメチル)フラン(0.24g)及び(2S)−2−[(4−ヨードベンゾイル)(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(中間体15、0.51g)のTHF(7.0mL)溶液に、PdCl(PPh(70mg)、CuI(38mg)及びTEA(1.5mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で5.5時間攪拌した。酢酸エチル(30mL)、OH型シリカゲル(1.9g)、セルピュア(0.95g)及び活性化炭素(50mg)を加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンの勾配溶離=75/25→100/0ついでクロロホルム/アセトンの勾配溶離=100/0→70/30)にて精製して、(2S)−2−[(4−{[5−(メトキシメチル)フラン−3−イル]エチニル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(黄色固体)を得た(0.43g,84%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 - 1.95 (6 H, m), [1.81], 1.82 (3 H, s), 2.82 - 2.88 (3 H, m), [3.17], 3.20 (3 H, s), 3.38 (3 H, s), 3.51 - 3.70 (1 H,
m), 3.80 - 4.08 (1 H, m), 4.40 (2 H, s), 4.93 - 5.03 (1 H, m), 6.46 (1 H, d, J=0.5 Hz), [7.00], 7.63 (1 H, br. s.), 7.46 - 7.56 (4 H, m), 7.66 - 7.70 (1 H, m),
[10.10], 10.51 (1 H, br. s.)
【0443】
【化158】

【0444】
(5)実施例18−(4)で得た(2S)−2−[(4−{[5−(メトキシメチル)フラン−3−イル]エチニル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.43g)の1,4−ジオキサン(4.0mL)溶液に、水冷下、1mol/L−硫酸水溶液(2.6mL)を滴下し、室温で3時間45分攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6に調整後、塩化ナトリウムを加えて有機層を分取した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0→80/20)にて精製して、(2S)−N−ヒドロキシ−2−{[(4−{[5−(メトキシメチル)フラン−3−イル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物550、白色固体)を得た(0.25g,68%)。
MS(ESI):436(M+Na),412(M−H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.80 (3 H, s), 2.83 (3 H, d, J=4.6 Hz), 3.17 (3 H, s), 3.38 (3 H, s), 4.39 (2 H, s), 6.45 (1 H, s), 6.80 - 7.00 (1 H, m), 7.30 - 7.60 (5 H, m), 7.68 (1 H, br. s.), 10.54 (1 H, br. s.)

化合物403、410、418、420、422、424、428、433、435、436、438、528、575、576、588、589、593、599、600、602〜605、609、612、616、622、630及び633を、対応する原料を用いて実施例18と同様の方法で合成した。
【0445】
実施例19
(2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4’−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド(化合物437)
【0446】
【化159】

【0447】
(1)4−ヨードフェノール(1.0g)、2−モルホリノエタノール(0.72g)、トリフェニルホスフィン(1.4g)のTHF(30mL)溶液に、氷冷下40%DEAD/トルエン(2.5mL)を加え室温で17時間攪拌した。溶媒を留去した後、得られた残留物をNH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10→60/40)にて精製して4−[2−(4−ヨードフェノキシ)エチル]モルホリン(無色油状物)を得た(1.4g, 93%)。
MS(ESI/APCI Dual):334(M+H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.47 - 2.64 (4 H, m), 2.79 (2 H, t, J=5.7 Hz), 3.64 - 3.81 (4 H, m), 4.07 (2 H, t, J=5.7 Hz), 6.59 - 6.77 (2 H, m), 7.46 -
7.63 (2 H, m)
【0448】
【化160】

【0449】
(2)実施例19−(1)で得た4−[2−(4−ヨードフェノキシ)エチル]モルホリン(0.49g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(0.56g)、PdCl(dppf)・CHCl(0.12g)、酢酸カリウム(0.43g)のDMSO(5.0mL)懸濁液を90℃にて4時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をNH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=90/10→70/30)にて精製して、4−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]エチル}モルホリン(無色泡状物)を得た(0.63g)。
MS(ESI/APCI Dual):334(M+H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33 (12 H, s), 2.50 - 2.65 (4 H, m), 2.80
(2 H, t, J=5.7 Hz), 3.65 - 3.80 (4 H, m), 4.14 (2 H, t, J=5.7 Hz), 6.83 - 6.95 (2 H, m), 7.67 - 7.81 (2 H, m)
【0450】
【化161】

【0451】
(3)実施例19−(2)で得た4−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]エチル}モルホリン(0.55g)、1−{[(2S)−1−エトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}−4−ヨードベンゼン(中間体13−1, 0.43g)、PEPPSI(83mg)、炭酸カリウム(0.51g)のジオキサン(3.0mL)懸濁液を90℃にて8時間攪拌した。PEPPSI(83mg)を追加し110℃にて2時間攪拌した。水を加えてクロロホルムで抽出した。Phase separatorで有機層を分け、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をNH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=50/50→0/100)にて精製して、4−{2−[(4’−{[(2S)−1−エトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル−4−イル)オキシ]エチル}モルホリン(淡黄色油状物)を得た(96mg, 2工程収率19%)。
MS(ESI/APCI Dual):498(M+H),520(M+Na)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17 - 1.38 (3 H, m), 1.78 (3 H, s), 2.52 - 2.68 (4 H, m), 2.76 - 2.96 (5 H, m), 3.19 (3 H, s), 3.65 - 3.83 (4 H, m), 4.05
- 4.35 (4 H, m), 6.90 - 7.07 (2 H, m), 7.44 - 7.66 (6 H, m), 8.07 - 8.29 (1 H, m)
【0452】
【化162】

【0453】
(4)実施例19−(3)で得た4−{2−[(4’−{[(2S)−1−エトキシ−2−メチル−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル−4−イル)オキシ]エチル}モルホリン(93mg)のTHF(2.0mL)−メタノール(2.0mL)溶液に水酸化カリウム(0.11g)水溶液(2.0mL)を加え、室温にて16時間攪拌した。10%クエン酸水溶液でpH6としクロロホルムで抽出した。Phase separatorにて有機層を分け溶媒を減圧下留去し、4−{2−[(4’−{[(2S)−2−カルボキシ−1−(メチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル−4−イル)オキシ]エチル}モルホリン(淡褐色油状物)を得た(58mg, 65%)。
MS(ESI/APCI Dual):470(M+H),492(M+Na)
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 (3 H, s), 2.44 - 2.56 (4 H, m), 2.59 - 2.80 (5 H, m), 3.05 (3 H, s), 3.49 - 3.66 (4 H, m), 4.15 (2 H, t, J=5.7 Hz), 6.95 -
7.15 (2 H, m), 7.46 - 7.79 (6 H, m)
【0454】
【化163】

【0455】
(5)実施例19−(4)で得た4−{2−[(4’−{[(2S)−2−カルボキシ−1−(メチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル−4−イル)オキシ]エチル}モルホリン(56mg)、HATU(68mg)のDMF(3.0mL)溶液に氷冷下DIPEA(84μL)、O−ベンジルヒドロキシルアミン 塩酸塩(23mg)を加え室温で13時間攪拌した。80℃で3時間攪拌した。水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Phase separatorで有機層を分け溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をNH型シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0→95/5)にて精製して、(2S)−N−(ベンジルオキシ)−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4’−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド(淡黄色固体)を得た(35mg, 51%)。
MS(ESI/APCI Dual):575(M+H),597(M+Na),573(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.77 (3 H, s), 2.56 - 2.64 (4 H, m), 2.81 - 2.87 (5 H, m), 3.20 (3 H, s), 3.73 - 3.78 (4 H, m), 4.17 (2 H, t, J=5.8 Hz), 4.91 - 4.97 (2 H, m), 6.95 - 7.05 (2 H, m), 7.13 - 7.22 (1 H, m), 7.28 - 7.62 (11
H, m), 10.14 (1 H, s)
【0456】
【化164】

【0457】
(6)実施例19−(5)で得た(2S)−N−(ベンジルオキシ)−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4’−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド(27mg)のメタノール(3.0mL)溶液に10%Pd−C(5.0mg)を加え、水素雰囲気下室温で6時間攪拌した。セライトで濾過し、溶媒を減圧下留去した。残留物をLC−分取精製して、(2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4’−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド(化合物437、淡黄色固体)を得た(8.0mg, 35%)。
MS(ESI/APCI Dual):485(M+H),483(M−H)
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.78 (3 H, s), 2.56 - 2.67 (4 H, m), 2.77 - 2.86 (5 H, m), 3.21 (3 H, s), 3.69 - 3.76 (4 H, m), 4.20 (2 H, t, J=5.6 Hz), 6.98 - 7.10 (2 H, m), 7.54 - 7.73 (6 H, m)

化合物399、401、402、406、408、411〜413、415、423、426、623、624、626及び629を、対応する原料を用いて実施例19と同様の方法で合成した。
【0458】
実施例20
N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[3−(モルホリン−4−イル)プロパ−1−イン−1−イル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパン
ジアミド(化合物390)
【0459】
【化165】

【0460】
(1)文献(Zhurnal Organicheskoi Khimii、1981年,17(12)巻,2598−2601頁)に記載の合成法と同様の方法により得た4’−ヨードビフェニル−4−カルボン酸(1.8g)、N,N,O−トリメチル−3−オキソセリンアミド塩酸塩(中間体5−2、1.1g)を用い、実施例4−(4)と同様の操作を行い、4−ヨード−4’−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル(淡黄色固体)を得た(1.5g,58%)。
MS(ESI/APCI Dual):467(M+H),489(M+Na),465(M−H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.91 (3 H, d, J=4.8 Hz), 3.18 (3 H, br. s.), 3.85 (3 H, s), 5.49 (1 H, s), 7.20 (1 H, m), 7.31 - 7.35 (2 H, m), 7.56 - 7.63 (4 H, m), 7.76 - 7.82 (2 H, m)
【0461】
【化166】

【0462】
(2)実施例20−(1)で得た4−ヨード−4’−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル(0.52g)のクロロホルム(10mL)溶液にプロパ−2−イン−1−オール(0.19g)、PdCl(PPh(39mg)、CuI(21mg)、TEA(0.17g)を加え、窒素雰囲気下室温で3時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=50/50→0/100)にて精製して、4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)−4’−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル(白色固体)を得た(0.28g,63%)。
MS(ESI/APCI Dual):395(M+H),417(M+Na),393(M−H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.83 (1 H, t, J=6.2 Hz), 2.91 (3 H, d, J=4.8 Hz), 3.19 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 4.51 (2 H, d, J=6.2 Hz), 5.49 (1 H, s), 7.19 - 7.28 (1 H, m), 7.48 - 7.66 (8 H, m)
【0463】
【化167】

【0464】
(3)実施例20−(2)で得た4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)−4’−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル(85mg)のクロロホルム(15mL)溶液に二酸化マンガン(0.19g)を加え、窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した後、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物のクロロホルム(5.0mL)溶液にモルホリン(23mg)、酢酸を加え、窒素雰囲気下室温で30分撹拌した後、ナトリウム
トリアセトキシボロヒドリド(73mg)を加え、窒素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0→90/10)にて精製して、4−[3−(4’−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル−4−イル)プロパ−2−イン−1−イル]モルホリン(淡黄色泡状物)を得た(75mg,75%)。
MS(ESI/APCI Dual):464(M+H),486(M+Na),462(M−H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.63 - 2.70 (4 H, m), 2.91 (3 H, d, J=4.8 Hz), 3.18 (3 H, br. s.), 3.54 (2 H, s), 3.76 - 3.82 (4 H, m), 3.85 (3 H, s), 5.48 (1 H, s), 7.14 - 7.24 (1 H, m), 7.49 - 7.67 (8 H, m)
【0465】
【化168】

【0466】
(4)実施例20−(3)で得た4−[3−(4’−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル−4−イル)プロパ−2−イン−1−イル]モルホリン(75mg)を用い、実施例4−(5)と同様の操作を行い、N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[3−(モルホリン−4−イル)プロパ−1−イン−1−イル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド(化合物390、白色固体)を得た(19mg,25%)。
MS(ESI/APCI Dual):465(M+H),487(M+Na),463(M−H)
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 2.65 - 2.72 (4 H, m), 2.83 (3 H, br. s.), 3.11 (3
H, s), 3.57 (2 H, s), 3.74 - 3.76 (4 H, m), 7.51 - 7.55 (2 H, m), 7.61 - 7.67 (4 H, m), 7.74 - 7.76 (2 H, m)

化合物389、398、400及び405を、対応する原料を用いて実施例20と同様の方法で合成した。
【0467】
実施例21
(2S)−2−{[(4−{[4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物404)
【0468】
【化169】

【0469】
(1)4−ヨードベンゾニトリル(5.0g)のジエチルエーテル(0.14L)溶液にチタン(IV) イソプロポキシド(7.1mL)を加え、内温を−60℃以下に保ちながら0.90mol/L−エチルマグネシウム ブロミド−THF溶液(53mL)を滴下した。室温で1時間攪拌後、ホウ素 トリフルオリド ジエチル エーテラート(5.4mL)を加え室温で3時間攪拌した。1.0mol/L塩酸(65mL)を加えた後、水層をジエチルエーテルで洗浄した。洗浄した水層に1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えpH9とし、析出物をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチル抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=50/50→1/99)にて精製して、1−(4−ヨードフェニル)シクロプロピルアミン(淡黄色固体)を得た(1.3g, 23%)。
MS(ESI/APCI Dual):260(M+H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.87 - 1.00 (2 H, m), 1.01 - 1.15 (2 H, m), 6.96 - 7.11 (2 H, m), 7.54 - 7.68 (2 H, m)
【0470】
【化170】

【0471】
(2)実施例21−(1)で得た1−(4−ヨードフェニル)シクロプロピルアミン(0.40g)、PdCl(PPh(54mg)、CuI(29mg)のTHF(10mL)懸濁液にTEA(0.64mL)を加え室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=70/30→30/70)にて精製して、1−{4−[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}シクロプロピルアミン(褐色油状物)を得た(0.39g, 100%)。
MS(ESI/APCI Dual):230(M+H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.24 (9 H, s), 0.90 - 1.04 (2 H, m), 1.05 - 1.18 (2 H, m), 7.13 - 7.29 (2 H, m), 7.32 - 7.49 (2 H, m)
【0472】
【化171】

【0473】
(3)実施例21−(2)で得た1−{4−[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}シクロプロピルアミン(0.37g)のメタノール(10mL)溶液に炭酸カリウム(0.33g)を加え室温で1時間攪拌した。炭酸カリウムを濾別後、クロロホルムにて洗浄し溶媒を減圧下留去した後、得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEtの勾配溶離=70/30→30/70)にて精製して、1−(4−エチニルフェニル)シクロプロピルアミン(化合物404、黄色固体)を得た(0.19g, 76%)。
MS(ESI/APCI Dual):158(M+H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.90 - 1.05 (2 H, m), 1.06 - 1.18 (2 H, m), 3.05 (1 H, s), 7.14 - 7.32 (2 H, m), 7.35 - 7.52 (2 H, m)
【0474】
【化172】

【0475】
(4)中間体15(0.10g)、PdCl(PPh(7.0mg)、CuI(4.0mg)のTHF(3.0mL)懸濁液にTEA(84μL)、実施例21−(3)で得た1−(4−エチニルフェニル)シクロプロピルアミン(32mg)のTHF(1.0mL)溶液を加え室温にて2.5時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0→95/5)にて精製して、(2S)−2−{[(4−{[4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(淡黄色固体)を得た(54mg, 52%)。
MS(ESI/APCI Dual):519(M+H),517(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 - 1.07 (2 H, m), 1.08 - 1.18 (2 H, m), [1.80], 1.82 (3 H, s), 1.41 - 2.21 (6 H, m), 2.77 - 2.91 (3 H, m), [3.17], 3.19 (3 H, s), 3.50 - 3.70 (1 H, m), 3.81 - 4.08 (1 H, m), 4.93 - 5.02 (1 H, m), 6.96 - 7.71 (9 H, m)
【0476】
【化173】

【0477】
(5)実施例21−(4)で得た(2S)−2−{[(4−{[4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(34mg)のメタノール(3.0mL)溶液にp−TsOH・HO(15mg)を加え室温で5.5時間攪拌した。水冷下溶媒を減圧下留去した後、得られた残留物をLC分取にて精製を行い、(2S)−2−{[(4−{[4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物404、白色固体)を得た(1.8mg, 6.0%)。
MS(ESI/APCI Dual):435(M+H),433(M−H)
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.00 - 1.05 (2 H, m), 1.07 - 1.13 (2 H, m), 1.77 (3 H, s), 2.79 (3 H, s), 3.17 (3 H, s), 7.32 - 7.39 (2 H, m), 7.43 - 7.63 (6 H, m)

化合物394を、対応する原料を用いて実施例21と同様の方法で合成した。
【0478】
実施例22
2−[({4−[(1E)−4−{4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}ブタ−1−エン−3−イン−1−イル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド(化合物477)
【0479】
【化174】

【0480】
(1)4−エチニルベンズアルデヒド(1.0g)のTHF(20mL)溶液に、1,2−ジクロロエチレン(3.0mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.44g)、CuI(73mg)及びピペリジン(1.1mL)を加え、窒素雰囲気下室温で22.5時間攪拌した。IPEを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/クロロホルム=9/1/1)にて精製して、4−((E)−4−クロロブタ−3−エン−1−イン−1−イル)ベンズアルデヒド(淡褐色固体)を得た(0.87g,59%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.18 (1 H, d, J=13.7 Hz), 6.71 (1 H, d, J=13.7 Hz), 7.58 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.60 - 7.80 (2 H, m), 10.01 (1 H, s)
【0481】
【化175】

【0482】
(2)実施例22−(1)で得られた4−((E)−4−クロロブタン−3−エン−1−イン−1−イル)ベンズアルデヒド(0.97g)のトルエン(5.0mL)及びエタノール(2.5mL)溶液に、4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(1.0g)、PdCl(PPh(0.18g)、トリフェニルホスフィン(0.13g)及び炭酸カリウム(1.4g)を加え、窒素雰囲気下3時間加熱還流した。室温に冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物にIPEを加えて、固形物を濾別し、クロロホルム及びOH型シリカゲル(10g)を加えて、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮して、4−[(1E)−4−(4−ホルミルフェニル)ブタ−1−エン−3−イン−1−イル]安息香酸メチルエステル(淡褐色固体)を得た(1.2g,78%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.93 (3 H, s), 6.51 (1 H, d, J=16.2 Hz), 7.13 (1 H, d, J=16.2 Hz), 7.50 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.83 - 7.90 (2 H, m), 8.00 - 8.06 (2 H, m), 10.02 (1 H, s)
【0483】
【化176】

【0484】
(3)実施例22−(2)で得た4−[(1E)−4−(4−ホルミルフェニル)ブタ−1−エン−3−イン−1−イル]安息香酸メチルエステル(1.2g)のメタノール(40mL)及び1,4−ジオキサン(40mL)溶液に、20%水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL)を添加後、室温で3時間攪拌した。20%水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL)を追加し、室温で30分間攪拌し、さらに20%水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL)を添加後、室温で25時間攪拌した。水を加え、氷冷下、12mol/L−塩酸でpH3に調整し、析出物を濾別し、水及びIPEで洗浄して、褐色固体を得た(1.0g)。得られた固体に、DMF(10mL)、HATU(2.8g)及びDIPEA(2.5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。N,N,O−トリメチル−3−オキソセリンアミド塩酸塩(中間体5−2、1.4g)を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加えて有機層を分取し、抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=50/1→10/1)で精製して、1−ホルミル−4−[(3E)−4−(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)ブタ−3−エン−1−イン−1−イル]ベンゼン(黄色油状物)を得た(0.47g,28%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.90 (3 H, d, J=4.6 Hz), 3.16 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 5.47 (1 H, s), 6.47 (1 H, d, J=16.2 Hz), 7.11 (1 H, d, J=16.2 Hz), 7.17 - 7.27 (1 H, m), 7.40 - 7.59 (4 H, m), 7.62 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.83 - 7.90
(2 H, m), 10.02 (1 H, s)
【0485】
【化177】

【0486】
(4)実施例22−(3)で得た1−ホルミル−4−[(3E)−4−(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)ブタ−3−エン−1−イン−1−イル]ベンゼン(0.20g)のクロロホルム(4.0mL)懸濁液に、シクロプロピルアミン(99μL)、酢酸(27μL)及びナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(0.10g)を添加し、室温で1時間15分攪拌した。ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(0.10g)を追加し、室温で1.5時間攪拌した。水及びクロロホルムを加え、有機層を分取した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去して、1−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−[(3E)−4−(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)ブタ−3−エン−1−イン−1−イル]ベンゼン(橙色油状物)を得た(0.20g,91%)。
MS(ESI):460(M+H),458(M−H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.35 - 0.60 (4 H, m), 2.10 - 2.25 (1 H, m), 2.88 (3 H, d, J=4.9 Hz), 3.16 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 3.87 (2 H, br. s.), 5.49 (1 H, s), 6.45 (1 H, d, J=16.2 Hz), 7.03 (1 H, d, J=16.2 Hz), 7.24 - 7.59 (9 H, m)
【0487】
【化178】

【0488】
(5)実施例22−(4)で得た1−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−[(3E)−4−(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)ブタ−3−エン−1−イン−1−イル]ベンゼン(0.20g)のメタノール(4.0mL)溶液に、氷冷下50%ヒドロキシルアミン水溶液(2.0mL)を加え、氷冷下30分間攪拌後、水冷下2時間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加えて有機層を分取し、抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。析出物をメタノール及び水を加えて溶解させ、有機層を分取し、抽出物にクロロホルム、メタノール及び無水硫酸ナトリウムを加え、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去して、得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=20/1→10/1)で精製して、さらに分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製して、2−[({4−[(1E)−4−{4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}ブタ−1−エン−3−イン−1−イル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド(化合物477、淡黄色固体)を得た(51mg,25%)。
MS(ESI):461(M+H),459(M−H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.39 - 0.55 (4 H, m), 2.12 - 2.20 (1 H, m), 2.85 (3 H, s), 3.12 (3 H, s), 3.85 (2 H, s), 6.64 (1 H, d, J=16.3 Hz), 7.10 (1 H, d, J=16.3 Hz), 7.35 - 7.70 (8 H, m)

実施例23
2−[({4−[(3E)−4−{4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}ブタ−3−エン−1−イン−1−イル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド(化合物481)
【0489】
【化179】

【0490】
(1)特許(WO2008/154642)記載の方法で得られた4-((E)-4-クロ
ロブタ−3−エン−1−イン−1−イル)安息香酸メチルエステル(0.70g)のトルエン(3.5mL)及びエタノール(1.8mL)溶液に、4−ホルミルフェニルボロン酸(0.49g)、PdCl(PPh(0.11g)、トリフェニルホスフィン(78mg)及び炭酸カリウム(0.82g)を加え、窒素雰囲気下3時間加熱還流した。室温に冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた
残留物にIPE及びIPAを加えて、固形物を濾別し、クロロホルム及びOH型シリカゲル(10g)を加えて、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮して、4-[(E)-4-(4
−ホルミルフェニル)ブタ−3−エン−1−イン−1−イル)安息香酸メチルエステル(橙色固体)を得た(0.59g,69%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.93 (3 H, s), 6.55 (1 H, d, J=16.2 Hz), 7.12 (1 H, d, J=16.2 Hz), 7.51 - 7.62 (2 H, m), 7.59 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.98 - 8.06 (2 H, m), 10.01 (1 H, s)
【0491】
【化180】

【0492】
(2)実施例23−(1)で得た4-[(E)-4-(4−ホルミルフェニル)ブタ−3−
エン−1−イン−1−イル)安息香酸メチルエステル(0.59g)のメタノール(20mL)及び1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、20%水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を添加後、室温で3時間攪拌した。20%水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を追加し、室温で30分間攪拌した。水を加え、12mol/L−塩酸でpH3に調整し、析出物を濾別して、4-[(E)-4-(4−ホルミルフェニル)ブタ−3−エン−
1−イン−1−イル)安息香酸(橙色固体)を得た(0.55g,98%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.91 (1 H, d, J=16.3 Hz), 7.26 (1 H, d, J=16.3 Hz), 7.52 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.88 - 7.95 (4 H, m), 10.00 (1 H, s)
【0493】
【化181】

【0494】
(3)実施例23−(2)で得た4-[(E)-4-(4−ホルミルフェニル)ブタ−3−
エン−1−イン−1−イル)安息香酸(0.54g)のDMF(5.0mL)溶液に、HATU(1.1g)及びDIPEA(1.0mL)を加え、室温で2時間20分撹拌した。HATU(1.1g)を追加し室温で40分間撹拌した。N,N,O−トリメチル−3−オキソセリンアミド塩酸塩(中間体5−2、0.57g)を加え、80℃で20分間攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加えて有機層を分取し、抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物にクロロホルム、IPE及び酢酸エチルを加えて不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0→10/1)で精製して、1−ホルミル−4−[(1E)−4−(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)ブタ−1−エン−3−イン−1−イル]ベンゼン(橙色油状物)を得た(0.61g,74%)。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.90 (3 H, d, J=4.9 Hz), 3.14 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 5.47 (1 H, s), 6.54 (1 H, d, J=16.2 Hz), 7.10 (1 H, d, J=16.2 Hz), 7.19 - 7.31 (1 H, m), 7.46 - 7.62 (6 H, m), 7.87 (2 H, d, J=8.3 Hz), 10.01 (1 H,
s)
【0495】
【化182】

【0496】
(4)実施例23−(3)で得た1−ホルミル−4−[(1E)−4−(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)ブタ−1−エン−3−イン−1−イル]ベンゼン(0.20g)のクロロホルム(4.0mL)懸濁液に、シクロプロピルアミン(99μL)、酢酸(27μL)及びナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(0.10g)を添加し、室温で1時間10分攪拌した。ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(0.10g)を追加し、室温で1時間15分間攪拌後、さらにナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(0.10g)を加え、室温で1時間15分間攪拌した。水及びクロロホルムを加えて有機層を分取し、抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=50/1→10/1)で精製して、1−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−[(1E)−4−(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)ブタ−1−エン−3−イン−1−イル]ベンゼン(橙色油状物)を得た(0.18g,83%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.42 - 0.61 (4 H, m), 2.10 - 2.25 (1 H, m), 2.89 (3 H, d, J=4.9 Hz), 3.15 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.89 (2 H, br. s.), 5.47 (1 H, s), 6.37 (1 H, d, J=16.1 Hz), 7.06 (1 H, d, J=16.1 Hz), 7.20 - 7.60 (5 H, m), 7.32 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.40 (2 H, d, J=8.0 Hz)
【0497】
【化183】

【0498】
(5)実施例23−(4)で得た1−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−[(1E)−4−(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}フェニル)ブタ−1−エン−3−イン−1−イル]ベンゼン(0.18g)のメタノール(4.0mL)溶液に、氷冷下50%ヒドロキシルアミン水溶液(2.0mL)を加え、氷冷下25分間攪拌後、水冷下1.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加えて有機層を分取し、抽出物を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=50/1→10/1)で精製して、さらに分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製して、2−[({4−[(3E)−4−{4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}ブタ−3−エン−1−イン−1−イル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド(化合物481、淡黄色固体)を得た(41mg,23%)。
MS(ESI):461(M+H),459(M−H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.47 - 0.63 (4 H, m), 2.21 - 2.30 (1 H, m), 2.91
(3 H, s), 3.17 (3 H, s), 3.92 (2 H, s), 6.58 (1 H, d, J=16.2 Hz), 7.17 (1 H, d, J=16.2 Hz), 7.45 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.54 - 7.68 (6 H, m)

実施例24
(2S)−2−[{[4−({5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フラン−3−イル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物585)
【0499】
【化184】

【0500】
(1)4−ブロモフラン−2−カルバルデヒド(2.0g)、PdCl(PPh(0.40g)、CuI(0.22g)、TEA(7.9mL)及びAcOBu(20mL)の混合物に、窒素雰囲気下110〜120℃でトリイソプロピルシリルアセチレン(9.0mL)を6時間かけて滴下後、2時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル(50mL)、OH型シリカゲル(1.0g)、セルピュア(1.2g)及び活性化炭素(20mg)を加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0→65/35)にて精製して、4−[(トリイソプロピルシラニル)エチニル]フラン−2−カルバルデヒド(黒色油状物)を得た(2.3g,72%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 - 1.15 (21 H, m), 7.26 (1 H, br. s.),
7.83 (1 H, d, J=0.7 Hz), 9.63 (1 H, s)
【0501】
【化185】

【0502】
(2)実施例24−(1)で得た4−[(トリイソプロピルシラニル)エチニル]フラン−2−カルボアルデヒド(0.63g)、THF(3.0mL)及び酢酸(0.20mL)の混合物に、氷冷下1mol/L−TBAF−THF溶液(3.4mL)を1.5時間かけて滴下した。反応液にジエチルエーテル及び水を加えて、飽和塩化アンモニウム水溶液でpH5に調整し、有機層を分取した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去して、得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離=100/0→80/20)にて精製して、4−エチニルフラン−2−カルバルデヒド(褐色固体)を得た(0.22g,80%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.14 (1 H, s), 7.27 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 9.65 (1 H, s)
【0503】
【化186】

【0504】
(3)実施例24−(2)で得た4−エチニルフラン−2−カルボアルデヒド(0.21g)及び(2S)−2−[(4−ヨードベンゾイル)(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(中間体15、0.60g)から実施例16−(1)と同様の方法により、(2S)−2−[{4−[(5−ホルミルフラン−3−イル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(褐色固体)を得た(0.46g,78%)。
MS(ESI):505(M+Na),481(M−H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 - 1.92 (9 H, m), 2.82 - 2.92 (3 H, m), 3.13 - 3.25 (3 H, m), 3.45 - 4.20 (2 H, m), 4.93 - 5.05 (1 H, m), 6.95 - 7.85 (5 H, m), 7.33 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 9.68 (1 H, s), [10.02], 10.70 (1 H, br. s.)
【0505】
【化187】

【0506】
(4)実施例24−(3)で得た(2S)−2−[{4−[(5−ホルミルフラン−3−イル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.11g)及びシクロプロピルアミン(24μL)から実施例16−(2)と同様の方法により、(2S)−2−{[4−({5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フラン−3−イル}エチニル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(黄色固体)を得た(62mg,52%)。
MS(ESI):523(M+H),521(M−H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.35 - 0.50 (4 H, m), 1.45 - 2.00 (6 H, m), [1.81], 1.82 (3 H, s), 2.10 - 2.20 (1 H, m), 2.80 - 2.90 (3 H, m), [3.16], 3.19 (3 H, s), 3.52 - 4.06 (4 H, m), 4.92 - 5.04 (1 H, m), 6.29 - 6.35 (1 H, m), 6.94 - 7.69 (6 H, m), [10.12], 10.52 (1 H, br. s.)
【0507】
【化188】

【0508】
(5)実施例24−(4)で得た(2S)−2−{[4−({5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フラン−3−イル}エチニル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド((62mg)から実施例16−(3)と同様の方法により、(2S)−2−[{[4−({5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フラン−3−イル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物585、白色固体)を得た(18mg,34%)。
MS(ESI):439(M+H),437(M−H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm - 0.03 - 0.02 (2 H, m), 0.08 - 0.13 (2 H, m), 1.3
9 (3 H, s), 1.75 - 1.83 (1 H, m), 2.41 (3 H, s), 2.78 (3 H, s), 3.43 (2 H, s), 6.05 (1 H, s), 7.12 - 7.20 (4 H, m), 7.41 (1 H, s)

化合物583、584及び592を、対応する原料を用いて実施例24と同様の方法で合成した。
【0509】
実施例25
(2S)−N−ヒドロキシ−2−[{4−[(3E)−7−メトキシヘプタ−3−エン−1−イン−1−イル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物597)
【0510】
【化189】

【0511】
(1)(3−トリメチルシリル−2−プロピニル)トリフェニルホスホニウムブロミド(2.7g)のTHF(15mL)懸濁液に、氷冷下1.1M−LDA−THF/ヘキサン溶液(6.5mL)を滴下後40分間撹拌した。−70℃に冷却し、特許(WO2009/7814A1)記載の方法で得られた4−メトキシブチルアルデヒド(0.51g)のTHF(5.0mL)溶液を滴下し、室温に昇温した後30分間撹拌した。−60℃に冷却した反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液及びジエチルエーテルを加え、有機層を分取した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去して、得られた残留物をOH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ジエチルエーテルの勾配溶離=96/4→94/6)にて精製して、((E)−7−メトキシヘプタ−3−エン−1−イン−1−イル)トリメチルシラン(黄色油状物)を得た(0.74g,76%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.17 (9 H, s), 1.62 - 1.74 (2 H, m), 2.14 - 2.20 (2 H, m), 3.27 - 3.44 (2 H, m), 3.32 (3 H, s), 5.48 - 5.57 (1 H, m), 6.16
- 6.27 (1 H, m)
【0512】
【化190】

【0513】
(2)実施例25−(1)で得た((E)−7−メトキシヘプタ−3−エン−1−イン−1−イル)トリメチルシラン(0.74g)のメタノール(3.7mL)溶液に、氷冷下炭酸カリウム(0.10g)を添加し、室温で45分間撹拌した。ジエチルエーテル及び塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分取した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去して、(E)−7−メトキシヘプタ−3−エン−1−イン(微黄色油状物)を得た(0.34g,73%)。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.57 - 1.78 (2 H, m), 2.14 - 2.29 (2 H, m), 2.79 (1 H, s), 3.27 - 3.45 (2 H, m), 3.33 (3 H, s), 5.44 - 5.56 (1 H, m), 6.20
- 6.33 (1 H, m)
【0514】
【化191】

【0515】
(3)実施例25−(2)で得た(E)−7−メトキシヘプタ−3−エン−1−イン(0.11g)及び(2S)−2−[(4−ヨードベンゾイル)(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(中間体15、0.15g)から実施例18−(4)と同様の方法により、(2S)−2−[{4−[(3E)−7−メトキシヘプタ−3−エン−1−イン−1−イル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(褐色泡状物)を得た(0.15g,100%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 - 1.90 (11 H, m), 2.20 - 2.32 (2 H, m), 2.77 - 2.88 (3 H, m), [3.16], 3.18 (3 H, s), 3.28 - 3.45 (2 H, m), 3.35 (3 H,
s), 3.50 - 3.70 (1 H, m), 3.80 - 4.07 (1 H, m), 4.90 - 5.00 (1 H, m), 5.67 - 5.76 (1 H, m), 6.23 - 6.34 (1 H, m), [6.93 - 7.03], 7.57 - 7.70 (1 H, m), 7.35 - 7.52 (4 H, m), [10.07], 10.49 (1 H, s)
【0516】
【化192】

【0517】
(4)実施例25−(3)で得た(2S)−2−[{4−[(3E)−7−メトキシヘプタ−3−エン−1−イン−1−イル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(0.15g)から実施例18−(5)と同様の方法により、(2S)−N−ヒドロキシ−2−[{4−[(3E)−7−メトキシヘプタ−3−エン−1−イン−1−イル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド(化合物597、淡黄色固体)を得た(54mg,45%)。
MS(ESI):401(M−H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.65 - 1.73 (2 H, m), 1.75 (3 H, s), 2.20 - 2.29 (2 H, m), 2.78 (3 H, s), 3.15 (3 H, s), 3.33 (3 H, s), 3.38 - 3.44 (2 H, m), 5.71 - 5.79 (1 H, m), 6.22 - 6.32 (1 H, m), 7.44 - 7.55 (4 H, m)

化合物590、595、596及び606を、対応する原料を用いて実施例25と同様の方法で合成した。
【0518】
実施例26
(2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{(E)−2−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]エテニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド(化合物434)
【0519】
【化193】

【0520】
(1)(2S)−2−[(4−ヨードベンゾイル)(メチル)アミノ]−N,2−ジメチル−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(中間体15、90mg)、文献(Journal of Electroanalytical
Chemistry、2002年、529(1)巻、43−50頁)に記載の合成法と同様の方法により得た4−エテニルベンズアルデヒド(98mg)のDMF(1.2ml)溶液に酢酸パラジウム(12mg)、トリス(4−メチルフェニル)ホスフィン(24mg)、トリ−n−ブチルアミン(0.25ml)を加え、80℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をOH型シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0→94/6)にて精製して得られた粗生成物のクロロホルム(1.0ml)溶液にモルホリン(30μl)、酢酸(20μl)を加え、室温で2.5時間撹拌した。さらにナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(62mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残留物をNH型シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノールの勾配溶離=100/0→94/6)にて精製して(2S)−N,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{(E)−2−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]エテニル}フェニル)カルボニル]アミノ}−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(無色油状物)を得た(32mg,31%)。
MS(ESI):565(M+H),563(M−H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.61 - 1.69 (3 H, m), 1.73 - 1.91 (6 H, m), 2.41 - 2.50 (4 H, m), 2.81 - 2.89 (3 H, m), [3.20], 3.23 (3 H, s), 3.51 (2 H, s), 3.54 - 3.76 (5 H, m), 3.83 - 4.06 (1 H, m), 4.95 - 5.03 (1 H, m), 7.01 (1 H,
br. s.), 7.05 - 7.20 (2 H, m), 7.34 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.44 - 7.67 (7 H, m)
【0521】
【化194】

【0522】
(2)実施例26−(1)で得た(2S)−N,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{(E)−2−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]エテニル}フェニル)カルボニル]アミノ}−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパンジアミド(32mg)を用い、実施例16−8−(2)と同様の操作を行い、(2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{(E)−2−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]エテニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド(化合物434、淡黄色固体)を得た(16mg,61%)。
MS(ESI/APCI Dual):MS(ESI):481(M+H),479(M−H)
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 1.77 (3 H, s), 2.41 - 2.53 (4 H, m), 2.79 (3 H, s), 3.20 (3 H, s), 3.53 (2 H, s), 3.64 - 3.73 (4 H, m), 7.17 - 7.32 (2 H, m), 7.35 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.51 - 7.60 (4 H, m), 7.66 (2 H, d, J=8.3 Hz)

化合物621、627及び628を、対応する原料を用いて実施例26と同様の方法で合成した。
【0523】
試験例
本発明で用いる化合物の作用は以下の薬理試験により確認された。
【0524】
試験例1 緑膿菌LpxC酵素阻害活性評価試験
緑膿菌LpxC酵素活性は、LpxCとその基質であるUDP−3−O−(R−3−ヒドロキシデカノイル)−N−アセチルグルコサミンを反応させ、その反応生成物の量を生成物に存在するアミノ基を定量することによって測定した。
具体的には、12.5ngの緑膿菌LpxC酵素(緑膿菌から染色体DNAを調製し、LpxC特異的プライマーを用いたPCR法(ポリメラーゼ連鎖反応法)により緑膿菌LpxC遺伝子を取得し、これをベクターに組み込み、大腸菌を用いて発現して取得した。)に80μmol/LのUDP−3−O−(R−3−ヒドロキシデカノイル)−N−アセチルグルコサミン(和光純薬)を加え、室温で40分間インキュベートした。この反応は、0.02%ブリッジ35及び80μmol/L−ジチオトレイトールを含む40mmol/L−ヘペス緩衝液(pH8.0)中で実施した。反応液に0.2mol/L−ボラックスを添加して反応を終了後、無水ジオキサンに溶解した0.5mg/mL−フルオレサミンを添加し、反応生成物の量を励起波長/蛍光波長=390nm/495nmで検出した。様々な濃度の被検化合物を前記反応中に共存させることにより阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が50%抑制される際の被検化合物の濃度(IC50値)を求め、緑膿菌LpxC酵素阻害活性の指標とした。化合物の試験結果を表1〜表4に示す。表に示す通り、被検化合物は、1000(nM)において、緑膿菌LpxC酵素に対して
25%以上の阻害率を示した。
【0525】
試験例2 大腸菌LpxC酵素阻害活性評価試験
大腸菌LpxC酵素活性は、LpxCとその基質であるUDP−3−O−(R−3−ヒドロキシテトラデカノイル)−N−アセチルグルコサミンを反応させ、その反応生成物の量を生成物に存在するアミノ基を定量することによって測定した。
具体的には、12.5ngの大腸菌LpxC酵素(大腸菌から染色体DNAを調製し、LpxC特異的プライマーを用いたPCR法(ポリメラーゼ連鎖反応法)により大腸菌LpxC遺伝子を取得し、これをベクターに組み込み、大腸菌を用いて発現して取得した。)に20μmol/LのUDP−3−O−(R−3−ヒドロキシテトラデカノイル)−N−アセチルグルコサミン(和光純薬)を加え、室温で120分間インキュベートした。この反応は、0.02%ブリッジ35及び80μmol/L−ジチオトレイトールを含む40mmol/2‐モルホリノエタンスルホン酸緩衝液(pH6.5)中で実施した。反応液
に0.2mol/L−ボラックスを添加して反応を終了後、無水ジオキサンに溶解した0.5mg/mL−フルオレサミンを添加し、反応生成物の量を励起波長/蛍光波長=390nm/495nmで検出した。様々な濃度の被検化合物を前記反応中に共存させることにより阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が50%抑制される際の被検化合物の濃度(IC50値)を求め、大腸菌LpxC酵素阻害活性の指標とした。代表的な化合物の試験結果を表4に示す。
【0526】
試験例3 抗菌活性評価試験
最小発育阻止濃度(MIC)測定はCLSI(クリニカル アンド ラボラトリー スタンダーズ インスティテュート)標準法に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
細菌として、緑膿菌TS88株(臨床分離株)、大腸菌ATCC25922株及び肺炎桿菌ATCC13883株を用いた。ハートインフュージョン寒天培地で1晩培養した被検菌体を掻き取り,マクファーランド 0.5相当に懸濁し、これを10倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液0.005mLを、被検化合物を含むカチオン調整ミューラーヒントン培地に接種し、35℃にて18時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をもってMICとした。代表的な化合物の試験結果を表1及び表4に示す。
【0527】
表1から表4において、NTは試験未実施を示す。
表2及び表3における緑膿菌LpxC酵素阻害活性試験結果の表記は以下の通りである。A:IC50値が10nM未満
B:IC50値が10nM以上100nM未満
C:IC50値が100nM以上で、1000nMでの阻害率が25%以上
また、表2において、MS(ESI)は、LC−MS保持時間記載分についてはLC−MSでの検出値([M+H]+)を示す。
【0528】
【表1−1】

【0529】
【表1−2】

【0530】
【表1−3】

【0531】
【表1−4】

【0532】
【表2−1】

【0533】
【表2−2】

【0534】
【表2−3】

【0535】
【表2−4】

【0536】
【表2−5】

【0537】
【表2−6】

【0538】
【表2−7】

【0539】
【表2−8】

【0540】
【表2−9】

【0541】
【表2−10】

【0542】
【表2−11】

【0543】
【表2−12】

【0544】
【表2−13】

【0545】
【表2−14】

【0546】
【表2−15】

【0547】
【表2−16】

【0548】
【表2−17】

【0549】
【表2−18】

【0550】
【表2−19】

【0551】
【表2−20】

【0552】
【表2−21】

【0553】
【表2−22】

【0554】
【表2−23】

【0555】
【表2−24】

【0556】
【表2−25】

【0557】
【表2−26】

【0558】
【表2−27】

【0559】
【表2−28】

【0560】
【表2−29】

【0561】
【表2−30】

【0562】
【表2−31】

【0563】
【表2−32】

【0564】
【表2−33】

【0565】
【表2−34】

【0566】
【表2−35】

【0567】
【表2−36】

【0568】
【表2−37】

【0569】
【表2−38】

【0570】
【表2−39】

【0571】
【表2−40】

【0572】
【表2−41】

【0573】
【表2−42】

【0574】
【表2−43】

【0575】
【表2−44】

【0576】
【表2−45】

【0577】
【表3−1】

【0578】
【表3−2】

【0579】
【表3−3】

【0580】
【表3−4】

【0581】
【表3−5】

【0582】
【表3−6】

【0583】
【表3−7】

【0584】
【表3−8】

【0585】
【表3−9】

【0586】
【表3−10】

【0587】
【表3−11】

【0588】
【表3−12】

【0589】
【表3−13】

【0590】
【表3−14】

【0591】
【表3−15】

【0592】
【表3−16】

【0593】
【表3−17】

【0594】
【表3−18】

【0595】
【表3−19】

【0596】
【表3−20】

【0597】
【表3−21】

【0598】
【表3−22】

【0599】
【表3−23】

【0600】
【表3−24】

【0601】
【表3−25】

【0602】
【表3−26】

【0603】
【表3−27】

【0604】
【表3−28】

【0605】
【表3−29】

【0606】
【表3−30】

【0607】
【表3−31】

【0608】
【表3−32】

【0609】
【表3−33】

【0610】
【表3−34】

【0611】
【表3−35】

【0612】
【表3−36】

【0613】
【表3−37】

【0614】
【表3−38】

【0615】
【表3−39】

【0616】
【表3−40】

【0617】
【表3−41】

【0618】
【表3−42】

【0619】
【表3−43】

【0620】
【表3−44】

【0621】
【表3−45】

【0622】
【表3−46】

【0623】
【表3−47】

【0624】
【表3−48】

【0625】
【表3−49】

【0626】
【表3−50】

【0627】
【表3−51】

【0628】
【表3−52】

【0629】
【表3−53】

【0630】
【表3−54】

【0631】
【表3−55】

【0632】
【表3−56】

【0633】
【表3−57】

【0634】
【表4】

表1で記載されている化合物名は、以下の通りである。
化合物1 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物2 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(メチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物3 2−(ビフェニル−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物4 N−ヒドロキシ−2−[{[4’−(メトキシメチル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物5 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4’−メチルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物6 2−{[(4’−フルオロビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)ア
ミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物7 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物7b N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド トシル酸塩、
化合物8 2−{[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物40 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物43 2−[{[4’−(ジメチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物52 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物56 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物58 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4’−{[5−(モルホリン−4−イル)ペンチル]アミノ}ビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物61 2−{[(2−フルオロビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物77 N−ヒドロキシ−2−(メチル{[4’−(メチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]プロパンジアミド、
化合物94 N−ヒドロキシ−2−{[4−(2−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物153 N−ヒドロキシ−2−[{[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物172 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]プロパンジアミド、
化合物188 2−{[4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物218 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(フェニルエチニル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物237 2−[{[4’−(フルオロメチル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物271 2−{[4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド。
【0635】
表2で記載されている化合物名は、以下の通りである。
化合物9 N−(シクロプロピルメチル)−N’−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、化合物10 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−[2−(プロパン−2−イルオキシ)エチル]プロパンジアミド、
化合物11 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)プロパンジアミド、
化合物12 N−(フラン−2−イルメチル)−N’−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物13 N−ヒドロキシ−2−{[(4’−{2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物14 N−ヒドロキシ−2−[({4’−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、化合物15 N−ヒドロキシ−2−[({4’−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物16 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物17 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メトキシ)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物18 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(2’−メチルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物19 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物20 N−ヒドロキシ−2−[({4’−[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物21 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(3−メチルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物22 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物23 2−{[(2’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物24 N−ヒドロキシ−2−{[(3−ヒドロキシビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物25 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(オクチルオキシ)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物26 N−ヒドロキシ−2−[{4−[1−(4−ヒドロキシブチル)−1H−インドール−5−イル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物27 2−{[(3−フルオロビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物28 2−{[(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物29 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(3’−メチルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物30 2−[(4−シクロヘキシルベンゾイル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物31 N−ヒドロキシ−2−[{4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−5−イル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物32 2−[{[4’−(エチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物33 N−ヒドロキシ−2−[(4−{2−[(メトキシメトキシ)メチル]−1−メチル−1H−インドール−5−イル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]−N’−メチ
ルプロパンジアミド、
化合物34 tert−ブチル [(1R)−1−(4’−{[1−(ヒドロキシアミノ)−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル−4−イル)エチル]カルバマート、
化合物35 2−[(4−ブトキシベンゾイル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物36 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物37 2−[(4−ブチルベンゾイル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物38 2−[{[3’−フルオロ−4’−(メチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、化合物39 2−{[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物41 N−ヒドロキシ−2−[{4−[2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物42 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(メチルスルファニル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物44 tert−ブチル (4’−{[1−(ヒドロキシアミノ)−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}−3−メチルビフェニル−4−イル)メチルカルバマート、
化合物45 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[3’−メチル−4’−(メチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物46 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{4−[1−メチル−2−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]ベンゾイル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物47 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物48 N−ヒドロキシ−2−{[(3’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物49 N−ヒドロキシ−2−{[(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物50 N−ヒドロキシ−2−[{[3’−メトキシ−4’−(メチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、化合物51 2−[{[4’−(ジフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物53 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(モルホリン−4−イル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物54 2−[{[4’−(ジメチルアミノ)−3’−フルオロビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物55 2−{[(3’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物57 2−{[4−(1,2−ジメチル−1H−インドール−5−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物59 2−{[(2’−フルオロビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物60 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド

化合物62 N−ベンジル−2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N’−ヒドロキシプロパンジアミド、
化合物63 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{4−[(E)−2−フェニルエテニル]ベンゾイル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物64 N−ヒドロキシ−2−{[(4’−{3−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]プロポキシ}ビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物65 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物66 2−[({3’−フルオロ−4’−[(2−メトキシエチル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物67 2−[{[2’,5’−ジフルオロ−4’−(メチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物68 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(メチルアミノ)−3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物69 2−[{[3’,5’−ジフルオロ−4’−(メチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物70 2−{[(4’−{3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロポキシ}ビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物71 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物72 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[2’,3’,5’,6’−テトラフルオロ−4’−(メチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物73 2−{[(2,2’−ジフルオロビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物74 2−{[(4’−{[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]メチル}ビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物75 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[3−(フェニルアミノ)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、化合物76 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−(2−フェニルエチル)プロパンジアミド、
化合物78 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[(プロピルスルホニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物79 2−[({4’−[(シクロプロピルメチル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物80 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N’−ヒドロキシ−N,N−ジメチルプロパンジアミド、
化合物81 2−{[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物82 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物83 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物84 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物85 2−[({4’−[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物86 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4’−{[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]アミノ}ビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物87 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4’−{[3−(モルホリン−4−イルメチル)ベンジル]オキシ}ビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物88 2−[({4’−[3−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物89 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4’−{2−[メチル(フェニル)アミノ]エトキシ}ビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物90 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4’−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンジル]オキシ}ビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物91 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4’−{[4−(モルホリン−4−イルメチル)ベンジル]オキシ}ビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物92 2−{[(4’−{3−[(2,6−ジフルオロベンジル)(メチル)アミノ]プロポキシ}ビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物93 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4’−{[4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンジル]オキシ}ビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物95 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物96 N−ヒドロキシ−2−[({4’−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物97 2−[{[4’−({3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}アミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物98 4−{[(4’−{[1−(ヒドロキシアミノ)−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}安息香酸、
化合物99 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)メトキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミ
ノ]プロパンジアミド、
化合物100 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4’−{[3−(フェニルアミノ)プロピル]アミノ}ビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物101 2−[{[2,4’−ビス(メチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物102 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4’−{[1−(モルホリン−4−イルメチル)シクロプロピル]メトキシ}ビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物103 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[({2−[(フェニルアミノ)メチル]シクロプロピル}メチル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物104 2−(ホスホノオキシ)エチル (4’−{[1−(ヒドロキシアミノ)−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}ビフェニル−4−イル)メチルカルバマート、
化合物105 2−{[4−(フラン−3−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物106 2−[{[4’−{3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロポキシ}−2’−(メチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物107 2−{[4−(3−フルオロピリジン−2−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物108 2−{[4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物109 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]−N,N’−ジヒドロキシプロパンジアミド、
化合物110 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物111 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]−N−ヒドロキシプロパンジアミド、
化合物112 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[({4’−[3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物113 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物114 N−ヒドロキシ−2−[({4’−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物115 N−ヒドロキシ−2−{[4−({4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]フェニル}エチニル)ベンゾイル]アミノ}−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物116 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−(ピリジン−3−イル)プロパンジアミド、
化合物117 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}ベンゾイル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物118 N’−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N,N−ジメチルプロパンジアミド、
化合物119 N−tert−ブチル−N’−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物120 N−ベンジル−N’−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエ
トキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物121 N−シクロプロピル−N’−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物122 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−(2−ヒドロキシエチル)プロパンジアミド、
化合物123 N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N’−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物124 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−(ピリジン−4−イルメチル)プロパンジアミド、
化合物125 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−(2−フェニルエチル)プロパンジアミド、
化合物126 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−(3−フェニルプロピル)プロパンジアミド、
化合物127 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物128 N−(シクロブチルメチル)−N’−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物129 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−(ピリジン−3−イルメチル)プロパンジアミド、
化合物130 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−(ピリジン−2−イルメチル)プロパンジアミド、
化合物131 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−(2−メトキシエチル)プロパンジアミド、
化合物132 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−[2−(メチルスルファニル)エチル]プロパンジアミド、
化合物133 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]プロパンジアミド、
化合物134 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)プロパンジアミド、
化合物135 N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−N’−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物136 N−(2,2−ジメチルプロピル)−N’−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物137 N−(2,2−ジフルオロエチル)−N’−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物138 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−(2−フェノキシエチル)プロパンジアミド、
化合物139 N−エチル−N’−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物140 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]プロパンジアミド、
化合物141 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−[2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]プロパンジアミド、
化合物142 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−プロピルプロパンジアミド、
化合物143 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−(プロパン−2−イル)プロパンジアミド、
化合物144 N−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−N’−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物145 N−{2−[アセチル(メチル)アミノ]エチル}−N’−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物146 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]プロパンジアミド、
化合物147 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]プロパンジアミド、
化合物148 N,N’−ジヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物149 N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−N’−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物150 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]プロパンジアミド、
化合物151 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]プロパンジアミド、
化合物152 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]プロパンジアミド、化合物154 2−(シクロプロピル{[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、化合物155 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]プロパンジアミド、
化合物156 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]プロパンジアミド、
化合物157 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)プロパンジアミド、
化合物158 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]プロパンジアミド、
化合物159 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(エチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物160 N−[(4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル]−N’−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物161 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−(ピリジン−2−イルメチル)プロパンジアミド、
化合物162 N−ヒドロキシ−2−({[4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N’−(モルホリン−2−イルメチル)プロパンジアミド、
化合物163 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(シクロブチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物164 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物165 N−ヒドロキシ−2−[{[4’−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物166 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(2−メトキシエチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物167 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル(4−{[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}ベンゾイル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物168 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}ベンゾイル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物169 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(ピリジン−4−イル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物170 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−(ピリミジン−2−イルメチル)プロパンジアミド、
化合物171 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−プロピルプロパンジアミド、
化合物173 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−N’−ヒドロキシプロパンジアミド、
化合物174 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物175 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−シクロプロピル−N’−ヒドロキシプロパンジアミド、
化合物176 N−ヒドロキシ−2−{[4−(2−{4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物177 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−(ピリジン−3−イルメチル)プロパンジアミド、
化合物178 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−(ピリジン−4−イルメチル)プロパンジアミド、
化合物179 N−ヒドロキシ−2−[({4’−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミ
ド、
化合物180 N−ヒドロキシ−2−[{[4’−(4−ヒドロキシブトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物181 2−[{[4’−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物182 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物183 N−ヒドロキシ−2−{[4−({4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]フェニル}エチニル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物184 2−{[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物185 N−ヒドロキシ−2−[{[3−ヒドロキシ−4’−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物186 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシプロパンジアミド、
化合物187 2−[{[4’−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物189 2−{[4−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物190 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(6−フェニルピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物191 N−ヒドロキシ−2−[{[4’−(2−メトキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物192 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(キノリン−3−イル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物193 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(2−フルオロエチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物194 2−[({4’−[(ジメチルアミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物195 N−ヒドロキシ−2−[({4’−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物196 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物197 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物198 2−[シクロプロピル({4’−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物199 2−{[4−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物200 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(キノリン−6−イル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物201 N−ヒドロキシ−2−{[4−(1H−インドール−5−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物202 2−{[4−({4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}エチニル
)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、化合物203 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物204 2−{[(4’−{[(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]メチル}ビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物205 2−[({4’−[(シクロプロピルアミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物206 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−({4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}エチニル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物207 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−({4−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エチル]フェニル}エチニル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物208 2−[({3’−フルオロ−4’−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物209 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(2−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}エチル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物210 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(2−{4−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エチル]フェニル}エチル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物211 2−{[(4’−エトキシビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物212 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4’−プロポキシビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物213 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(プロパン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物214 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(2−メチルプロポキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物215 N−ヒドロキシ−2−[{[4’−(4−メトキシブトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物216 2−{[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物217 2−[({4’−[3−(シクロプロピルアミノ)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物219 N−ヒドロキシ−2−[{4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物220 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(3’,4’,5’−トリフルオロビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物221 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[4−(モルホリン−4−イル)ブチル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物222 2−{[(3’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物223 2−{[(3’−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物224 2−{[(3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物225 2−[(2,2−ジフルオロエチル)({4’−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物226 2−[{[2’−フルオロ−4’−(メチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物227 2−[{[3’−クロロ−4’−(メチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、化合物228 N−ヒドロキシ−2−[({4’−[(3−メトキシプロピル)アミノ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物229 N−ヒドロキシ−2−[{[4’−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物230 2−[{[4’−(エチルアミノ)−3’−フルオロビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物231 2−[{[3’−フルオロ−4’−(プロピルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物232 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物233 2−{[(2’,6’−ジフルオロビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物234 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル(4−{[4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]エチニル}ベンゾイル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物235 2−(エチル{[4’−(メチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物236 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物238 2−[{[4’−(2−フルオロエチル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物239 2−{[(4’−{[アセチル(メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物240 2−{[(4’−tert−ブチルビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物241 2−[({4’−[(アセチルアミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物242 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−エチル−N’−ヒドロキシプロパンジアミド、
化合物243 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物244 N−ヒドロキシ−2−[{[4’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物245 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(プロピルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物246 N−ヒドロキシ−2−[{[4’−(2−メトキシエチル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物247 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物248 N’−tert−ブチル−N−[1−(ヒドロキシアミノ)−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル]−N−メチルビフェニル−4,4’−ジカルボキサミド、
化合物249 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(3−フェニルアゼチジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物250 2−{[4−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物251 2−[{[4’−(1,1−ジフルオロプロピル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、化合物252 N−[1−(ヒドロキシアミノ)−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル]−N,N’,N’−トリメチルビフェニル−4,4’−ジカルボキサミド、
化合物253 2−[{[4’−(1,1−ジフルオロエチル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物254 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物255 2−[{[4’−(2−フルオロエトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物256 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(ピロリジン−1−イル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物257 N−[1−(ヒドロキシアミノ)−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル]−N−メチル−N’−プロピルビフェニル−4,4’−ジカルボキサミド、
化合物258 2−{[4−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物259 N−ヒドロキシ−2−{[(4’−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}ビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物260 N−ヒドロキシ−2−[({4’−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物261 N−ヒドロキシ−2−[{[4’−(1−ヒドロキシエチル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物262 N−ヒドロキシ−2−[{[4’−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物263 2−[({4’−[3−(3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物264 2−[({4’−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−
N’−メチルプロパンジアミド、
化合物265 2−[({4’−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物266 2−[({4’−[3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物267 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(4−メチルピペラジン−1−イル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、化合物268 2−[{[4’−(シクロブチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物269 2−{[4−(2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物270 2−{[4−(1−ベンゾフラン−6−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物272 N−ヒドロキシ−2−{[(4’−{[(E)−(ヒドロキシアミノ)メチリデン]アミノ}ビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物273 2−[{[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物274 2−[({4’−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物275 2−[({4’−[(E)−(ジメチルヒドラジニリデン)メチル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物276 N−ヒドロキシ−2−[({4’−[3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物277 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物278 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[3’−(メチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物279 N−ヒドロキシ−2−{[(3’−メトキシビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物280 N−ヒドロキシ−2−[{[4’−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物281 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物282 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物283 2−[({4’−[2−フルオロ−3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物284 2−{[(4’−アミノビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物285 2−[{[4’−(エトキシメチル)ビフェニル−4−イル]カルボニル
}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物286 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4’−{[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]スルファニル}ビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物287 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[3−(モルホリン−4−イルメチル)ピロリジン−1−イル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物288 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[3−(チオモルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物289 2−[({4’−[3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物290 2−[{[4−(1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物291 N−ヒドロキシ−2−[({4’−[(2−メトキシエチル)スルファニル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物292 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−(チオフェン−3−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物293 2−[{[4’−({3−[(2−フルオロフェニル)アミノ]プロピル}アミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物294 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−({3−[3−(メチルアミノ)フェノキシ]プロピル}アミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物295 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物296 N−ヒドロキシ−2−[{[4−(6−メトキシピリジン−2−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物297 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、化合物298 N−ヒドロキシ−2−[{[4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、化合物299 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(5−フェニルピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド。
【0636】
表3で記載されている化合物名は、以下の通りである。
化合物300 2−[({4−[(4−{[(2−フルオロエチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物301 2−[{[4−({4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物302 2−[({4−[(4−{[(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物303 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4−{[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル)フェニル]エチニル}
フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物304 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物305 2−[{[4−({4−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物306 N−ヒドロキシ−2−{[(4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物307 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物308 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−(チオフェン−2−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物309 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−(ピラジン−2−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物310 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物311 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−(ピリミジン−2−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物312 2−[{[4−(1−ベンゾフラン−2−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物313 2−[{[4−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物314 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[(4−{[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物315 2−[({4−[(4−{[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物316 2−[{[4−({4−[(シクロブチルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物317 2−[{[4−({4−[(シクロペンチルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物318 2−[{[4−({4−[(シクロヘキシルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物319 N−ヒドロキシ−2−[({4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物320 2−{[(4−{[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物321 N−ヒドロキシ−2−[{[4−({4−[(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物322 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4−{[4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニ
ル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物323 N−ヒドロキシ−2−[({4−[(4−{[(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物324 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物325 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4−{[4−({[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物326 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4−{[4−({[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物327 2−[({4−[(4−{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物328 2−[{[4−({4−[(tert−ブチルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物329 2−[({4−[(4−{[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物330 2−[{[4−({4−[(ベンジルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物331 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4−{[4−({[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物332 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−({4−[(2−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物333 N−ヒドロキシ−2−[{[4−({4−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物334 N−ヒドロキシ−2−[{[4−({4−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物335 2−[{[4−({4−[(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)オキシ]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物336 2−{エチル[(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物337 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−({4−[(オキセタン−3−イルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物338 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物339 1−{[1−(ヒドロキシアミノ)−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイル}−4−[(4−{[1−メトキシ−3−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソプロパン−2−イル](メチル)カルバモイ
ル}フェニル)エチニル]ベンゼン、
化合物340 2,2’−{エチン−1,2−ジイルビス[ベンゼン−4,1−ジイルカルボニル(メチルイミノ)]}ビス(N1−ヒドロキシ−N3−メチルプロパンジアミド)、
化合物341 (2S)−2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物342 2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−2−エチル−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物343 (2R)−2−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物344 2−[{[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物345 N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{[4−(フェニルエチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物346 N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物347 2−[{[4−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物348 N−ヒドロキシ−2−{[(4’−メトキシビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物349 N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4’−メチルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物350 N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4’−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物351 2−[({4’−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物352 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物353 2−[{[4−({4−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物354 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[(4−{[(3−フェニルプロピル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物355 2−[({4−[(4−{[エチル(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物356 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4−{[4−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物357 2−[{[4−({4−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物358 2−{[(4−{[4−(1−アミノエチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物359 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4−{[4−({[(
5−メチルピラジン−2−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物360 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[(4−{[(ピリミジン−2−イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物361 2−[({4−[(4−{[(シクロヘプチルメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物362 2−[({4−[(4−{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物363 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物364 N−ヒドロキシ−2−[{[4’−(4−ヒドロキシブトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物365 2−[{[4−({4−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物366 2−[({4−[(4−{[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物367 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−({4−[1−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物368 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[(4−{[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物369 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4−{[4−({[2−(ピリジン−4−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物370 2−[({4−[(4−{[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物371 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−({4−[(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物372 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[(4−{[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物373 2−[{[4−({4−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物374 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[(4−{[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物375 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4−{[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物376 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物377 (2R)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物378 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4−{[4−({[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物379 2−[{[4−({3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物380 N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{[(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物381 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−({4−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エトキシ]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物382 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−({4−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物383 N−ヒドロキシ−2−[{[4−({4−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物384 2−[({4−[(4−{[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物385 2−[({4−[(2−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物386 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物387 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[(4−{[3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物388 2−[({4−[(4−{[シクロプロピル(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物389 N−ヒドロキシ−2−[{[4’−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物390 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[3−(モルホリン−4−イル)プロパ−1−イン−1−イル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物391 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−({4−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物392 2−{[(4−{[4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ
}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物393 N−ヒドロキシ−2−[{[4−({4−[(3−メトキシピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物394 2−{[(4−{[4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物395 N−ヒドロキシ−2−[({4−[(4−{[3−(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物396 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{[4−({4−[(オキセタン−3−イルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物397 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4−[(4−{[メチル(オキセタン−3−イル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物398 2−[{[4’−(シクロプロピルエチニル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物399 (2S)−2−{[(4’−エトキシビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物400 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4’−{3−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]プロパ−1−イン−1−イル}ビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物401 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{[4−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物402 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{[4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物403 (2S)−N−ヒドロキシ−2−{[(4−{[4−(メトキシメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物404 (2S)−2−{[(4−{[4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物405 N−ヒドロキシ−2−[{[4’−(3−メトキシプロパ−1−イン−1−イル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物406 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{[4’−(メチルスルファニル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物407 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4−{[5−(プロピルアミノ)ピリジン−2−イル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物408 (2S)−N−ヒドロキシ−2−[({4’−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物409 (2S)−2−[{[4−({4−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物410 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{[4−({4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物411 (2S)−2−[{[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物412 (2S)−N−ヒドロキシ−2−{[(4’−メトキシビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物413 (2S)−2−[{[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物414 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{[4−({4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物415 (2S)−2−{[(4’−フルオロビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物416 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物417 (2S)−2−[({4−[(4−{[(フラン−2−イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物418 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物419 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4−[(4−{[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物420 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物421 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4−[(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物422 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{[4−({4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物423 (2S)−2−{[(4’−エチルビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物424 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[(1−メチル−1H−ピロール−3−イル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物425 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{2−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]エチル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物426 (2S)−N−ヒドロキシ−2−[{[4’−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物427 (2S)−2−[({4−[(4−{[(2−シアノエチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキ
シ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物428 N−ヒドロキシ−2−[({4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物429 (2S)−2−[({4−[(4−{[(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物430 (2S)−2−{[4−({4−[(3−フルオロピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物431 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{[4−({4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物432 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4−[(4−{[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物433 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物434 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{(E)−2−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]エテニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物435 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{[4−({4−[1−(メチルアミノ)シクロプロピル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物436 N−ヒドロキシ−2−[(4−{[5−(メトキシメチル)チオフェン−3−イル]エチニル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物437 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4’−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物438 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[4−({4−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エチル]フェニル}エチニル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物439 (2S)−2−[{4−[(4−{[(シアノメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物440 (2S)−2−[(4−{[4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)フェニル]エチニル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物441 (2S)−N−ヒドロキシ−2−[{4−[(4−{[(3−メトキシプロピル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物442 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(5−フェニルチオフェン−2−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物443 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4−フェノキシフェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物444 2−[{[4−(シクロヘキサ−2−エン−1−イルオキシ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物445 2−{[(4−ベンジルフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物446 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、化合物447 N−ヒドロキシ−2−[{[4−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物448 2−[{[4−(3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物449 N−ヒドロキシ−2−[{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物450 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物451 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物452 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物453 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[(3−フェニルプロパ−2−イン−1−イル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物454 2−[{[4−(ベンジルオキシ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物455 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[5−(フェニルエチニル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物456 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−(5−メチルフラン−2−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物457 2−[{[5−フルオロ−6−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物458 2−[{[6−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−フルオロピリジン−3−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物459 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(2,2’,4’−トリフルオロビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物460 2−{[(2,2’−ジフルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物461 2−[{[4−(フラン−3−イルエチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物462 2−[{[4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物463 2−[{[4−(5−エチル−6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物464 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[(2−メチルピリジン−4−イル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物465 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−({4−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物466 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({6−[(E)−2−フェニルエテニル]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物467 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−(6−プロポキシピリジン−3−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物468 2−[({4−[6−(ベンジルオキシ)ピリジン−3−イル]フェニル
}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、化合物469 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[6−(メチルスルファニル)ピリジン−3−イル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、化合物470 2−{[(2,2’−ジフルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、化合物471 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−(キノリン−6−イルエチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物472 N−ヒドロキシ−2−[{[4−(イソキノリン−6−イルエチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物473 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物474 2−[{[4−(6−ブチルピリジン−3−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物475 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[6−(ペンチルアミノ)ピリジン−3−イル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物476 2−[{[4−(4−{4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}ブタ−1,3−ジイン−1−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物477 2−[({4−[(1E)−4−{4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}ブタ−1−エン−3−イン−1−イル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物478 N−ヒドロキシ−2−[({4−[(3E)−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブタ−3−エン−1−イン−1−イル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物479 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[5−(モルホリン−4−イルメチル)フラン−2−イル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物480 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[6−(ペンチルオキシ)ピリジン−3−イル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物481 2−[({4−[(3E)−4−{4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}ブタ−3−エン−1−イン−1−イル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物482 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4−{[4−({[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物483 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4−{[5−(モルホリン−4−イルメチル)フラン−3−イル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物484 2−[({4−[4−(フラン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物485 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[(4−{[(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物486 2−[({4−[(4−{[(4−フルオロベンジル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物487 2−{[(4−{[4−({[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−
ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物488 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[(5−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}フラン−3−イル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物489 2−{[(4−{[4−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物490 2−{[(4−{[4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物491 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物492 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−(4−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ブタ−1,3−ジイン−1−イル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物493 2−[({4−[4−(4−{[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]メチル}フェニル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物494 2−[{[4−({4−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物495 2−[({4−[(4−{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物496 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−({4−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物497 2−[({4−[(4−{[(フラン−2−イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物498 2−[{[4−({4−[2−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物499 N−ヒドロキシ−2−[({4’−[5−(ヒドロキシメチル)フラン−2−イル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物500 2−[{[4−(4−{4−[(シクロブチルアミノ)メチル]フェニル}ブタ−1,3−ジイン−1−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物501 2−[{[4−({5−[(E)−(エトキシイミノ)メチル]フラン−2−イル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物502 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4’−[3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)プロピル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物503 2−[{[4−(シクロプロピルエチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物504 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジア
ミド、
化合物505 N−ヒドロキシ−2−[{[4−({4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物506 2−[{[4−({5−[(E)−(エトキシイミノ)メチル]フラン−3−イル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物507 2−[{[4−(4−シクロプロピルブタ−1,3−ジイン−1−イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物508 2−[{[4−({4−[(2−アミノ−2−メチルプロポキシ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物509 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[4−(ピリジン−4−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物510 2−[({4−[(4−{[(2,2−ジメチルペンチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物511 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−[メチル({4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物512 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−({4−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物513 2−[{[4−({4−[(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物514 N−ヒドロキシ−2−{[(4−{[5−(メトキシメチル)フラン−3−イル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物515 2−{[(4−{[4−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物516 2−{[(4−{[(1R)−2−エチル−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物517 2−[({4−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物518 N−ヒドロキシ−2−{[(4−{[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物519 N−ヒドロキシ−2−[({4’−[3−(ヒドロキシメチル)−1,2−オキサゾール−5−イル]ビフェニル−4−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物520 N−ヒドロキシ−2−{メチル[(4−{[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}−N’−(ピリジン−2−イルメチル)プロパンジアミド、
化合物521 N−ヒドロキシ−2−メチル−2−{メチル[(4−{[4−(1,4−
オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}−N’−(ピリジン−2−イルメチル)プロパンジアミド、
化合物522 2−[{[4−({4−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物523 2−[{[4−(シクロヘキサ−1−エン−1−イルエチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、化合物524 2−{[(4−{[4−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物525 2−[{[4−({4−[(3,3−ジメチルアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物526 N−ヒドロキシ−2−{[(4’−メトキシビフェニル−4−イル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’−(ピリジン−2−イルメチル)プロパンジアミド、化合物527 2−{[(4−{[4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物528 N−ヒドロキシ−2−{[(4−{[5−(メトキシメチル)フラン−3−イル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物529 N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物530 N−ヒドロキシ−2−[({4−[(4−{[3−(2−メトキシエチリデン)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物531 2−[{[4−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物532 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4−{[4−(7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物533 N−ヒドロキシ−2−[{[4−({4−[(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物534 N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4−[(4−{[3−(プロパン−2−イルオキシ)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物535 2−[{[4−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物536 2−{[(4−{[3−フルオロ−4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物537 2−[{[4−({4−[(3−エトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物538 2−[{[4−({4−[(3−エチル−3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−
ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物539 2−[({4−[(4−{[3−(2−フルオロエトキシ)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物540 2−[({4−[(4−{[シクロプロピル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物541 2−[({4−[(4−{[シクロプロピル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物542 2−[({4−[(4−{[3−(シクロブチルオキシ)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物543 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−(メチル{[4−({4−[(3−プロピルアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物544 N−ヒドロキシ−N’−メチル−2−{メチル[(4−{[3−メチル−4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物545 2−{[(4−{[3−フルオロ−4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物546 2−[({4−[(4−{[(2−フルオロエチル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物547 2−{[(4−{[2−フルオロ−4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物548 2−[({4−[(4−{[(2−フルオロエチル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物549 2−[{[4−({4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物550 (2S)−N−ヒドロキシ−2−{[(4−{[5−(メトキシメチル)フラン−3−イル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物551 2−[({4−[(4−{[シクロブチル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物552 2−[({4−[(4−{[(2,2−ジメチルプロピル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物553 (2S)−2−[{[4−({4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物554 (2S)−2−[({4−[(4−{[(2−フルオロエチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物555 (2S)−2−[{[4−({4−[(シクロブチルアミノ)メチル]フ
ェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物556 (2S)−2−[({4−[(4−{[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物557 (2S)−2−[{[4−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物558 (2S)−N−ヒドロキシ−2−[{[4−({4−[(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物559 (2S)−2−[({4−[(4−{[3−(2−フルオロエトキシ)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物560 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{[4−({4−[(2−メチルモルホリン−4−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、

化合物561 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物562 2−[{[4−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]−3−メチルフェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物563 2−[{[4−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]−3−フルオロフェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物564 2−[{[4−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]−2−フルオロフェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物565 (2S)−N−ヒドロキシ−2−[{[4−({4−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物566 (2S)−2−[{[4−({4−[(4−エトキシピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物567 (2S)−N−ヒドロキシ−2−[{[4−({4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物568 2−[{[4−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]−2−メチルフェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物569 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{[4−({4−[(3−プロポキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物570 (2S)−2−[({4−[(4−{[3−(シクロプロピルメトキシ)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物571 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4−[(4−{[(2−メチルプロピル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}
カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物572 2−[{[4−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]−3−メトキシフェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物573 2−[{[4−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物574 2−[{[4−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物575 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4−[(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物576 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物577 (2S)−N−ヒドロキシ−2−[({4−[(4−{[3−(2−メトキシエトキシ)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物578 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−({[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物579 2−[{[4−({3−クロロ−4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物580 2−[{[4−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]−2,3−ジフルオロフェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物581 2−[{[4−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)−3−フルオロフェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物582 2−[{[4−({4−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)−3−メチルフェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’−メチルプロパンジアミド、
化合物583 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[5−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フラン−3−イル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物584 (2S)−2−[{[4−({5−[(3−エトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フラン−3−イル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物585 (2S)−2−[{[4−({5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フラン−3−イル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物586 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物587 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−({[(1−メチルシクロペンチル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物588 (2S)−2−[{[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルエチ
ニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物589 (2S)−2−{[(4−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物590 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{4−[(3E)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ブタ−3−エン−1−イン−1−イル]ベンゾイル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物591 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル(4−{[4−({[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]エチニル}ベンゾイル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物592 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル(4−{[5−(モルホリン−4−イルメチル)フラン−3−イル]エチニル}ベンゾイル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物593 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[4−({4−[2−(2−メチルモルホリン−4−イル)エチル]フェニル}エチニル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物594 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{4−[(4−{[(2−メチルシクロプロピル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]ベンゾイル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物595 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{4−[(3E)−4−(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)ブタ−3−エン−1−イン−1−イル]ベンゾイル}アミノ)プロパンジアミド、及び(2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{4−[(3Z)−4−(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)ブタ−3−エン−1−イン−1−イル]ベンゾイル}アミノ)プロパンジアミドの混合物、
化合物596 (2S)−N−ヒドロキシ−2−[(4−{(3E)−4−[2−(メトキシメチル)シクロプロピル]ブタ−3−エン−1−イン−1−イル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物597 (2S)−N−ヒドロキシ−2−[{4−[(3E)−7−メトキシヘプタ−3−エン−1−イン−1−イル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物598 (2S)−2−[{4−[(4−{[3−(ベンジルオキシ)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物599 (2S)−N−ヒドロキシ−2−{[4−({4−[2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エチル]フェニル}エチニル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物600 (2S)−2−[(4−{[4−({[1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}メチル)フェニル]エチニル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物601 (2S)−N−ヒドロキシ−2−{[4−(5−メトキシペンタ−1−イン−1−イル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物602 (2S)−N−ヒドロキシ−2−{[4−({4−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}エチニル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物603 (2S)−N−ヒドロキシ−2−{[4−({5−[(2−メトキシエトキシ)メチル]フラン−3−イル}エチニル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物604 (2S)−2−[{4−[(4−{[1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}フェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物605 (2S)−N−ヒドロキシ−2−[(4−{[5−(2−メトキシエチル)フラン−3−イル]エチニル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物606 (2S)−2−[({4−[(3E)−4−(1−ベンジルアゼチジン−3−イル)ブタ−3−エン−1−イン−1−イル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物607 (2S)−2−[({4−[(4−{[3−(フラン−2−イルメトキシ)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物608 (2S)−N−ヒドロキシ−2−[{[4−({4−[3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)プロピル]フェニル}エチニル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物609 (2S)−N−ヒドロキシ−2−{[(4−{[5−(1−メトキシエチル)フラン−3−イル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物610 (2S)−2−[({4−[(4−アセチルフェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物611 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{4−[(4−{[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]ベンゾイル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物612 (2S)−2−[(4−{[5−(エトキシメチル)フラン−3−イル]エチニル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物613 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{4−[(4−{[3−(プロパン−2−イルオキシ)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]ベンゾイル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物614 (2S)−N−ヒドロキシ−2−[{4−[(4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物615 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{4−[(4−{[(4,4,4−トリフルオロブチル)アミノ]メチル}フェニル)エチニル]ベンゾイル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物616 (2S)−N−ヒドロキシ−2−[(4−{[5−(ヒドロキシメチル)フラン−3−イル]エチニル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物617 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル(4−{[4−(1−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルメチル)フェニル]エチニル}ベンゾイル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物618 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[4−({4−[(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル]フェニル}エチニル)ベンゾイル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物619 (2S)−2−{[4−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}エチニル)ベンゾイル](メチル)アミノ}−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物620 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−({[(5−メチルフラン−2−イル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]エ
チニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物621 (2S)−2−[({4−[(E)−2−{4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル}エテニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド
化合物622 (2S)−N−ヒドロキシ−2−{[(4−{[6−(メトキシメチル)ピリジン−3−イル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’,2−ジメチルプロパンジアミド
化合物623 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4’−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物624 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4’−[4−(モルホリン−4−イル)ブトキシ]ビフェニル−4−イル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物625 (2S)−2−[({4−[(4−{[3−(シクロプロピルオキシ)アゼチジン−1−イル]メチル}フェニル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物626 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−(メチル{[4’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}アミノ)プロパンジアミド、
化合物627 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4−[(E)−2−{4−[(オキセタン−3−イルアミノ)メチル]フェニル}エテニル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物628 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{(E)−2−[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]エテニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド、
化合物629 (2S)−2−[{[2’−クロロ−4’−(メチルアミノ)ビフェニル−4−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物630 (2S)−N−ヒドロキシ−2−{[(4−{[5−(メトキシメチル)フラン−2−イル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物631 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−[メチル({4−[5−(3−メチルオキセタン−3−イル)ペンタ−1−イン−1−イル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパンジアミド、
化合物632 (2S)−N−ヒドロキシ−2−{[(4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物633 (2S)−2−[({4−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチニル]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチルプロパンジアミド、
化合物634 (2S)−N−ヒドロキシ−N’,2−ジメチル−2−{メチル[(4−{[4−(6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタ−1−イルメチル)フェニル]エチニル}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパンジアミド。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式[1]
【化1】

[1]
(式中、
及びRは、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基又はC1−6アルコキシ基(該C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びC3−8シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R11)COR12、−N(R11)SO12、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、−CON(R13)(R14)、−SON(R13)(R14)、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、アリールオキシ基、アリール基及びヘテロ環基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
11、R12、R13及びR14は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
13及びR14は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
は、水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基及びジ(C1−6アルキル)アミノ基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)を示し
は、水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基(該C1−6アルキル基及びC3−8シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R41)COR42、−N(R41)SO42、シアノ基、カルボキシ基、−CON(R43)(R44)、−SON(R43)(R44)、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、アリール基、アリールオキシ基及びヘテロ環基(該アリール基、アリールオキシ基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ベンジル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C2−8アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R45)COR46、−N(R45)SO46、シアノ基、カルボキシ基、−CON(R47)(R48)、−SON(R47)(R48)、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)、アリール基又はヘテロ環基(該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C2−8アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミ
ノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R45)COR46、−N(R45)SO46、シアノ基、カルボキシ基、−CON(R47)(R48)、−SON(R47)(R48)、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
41、R42、R43、R44、R45、R46、R47及びR48は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
43及びR44は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
47及びR48は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
及びRは、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
は、2価のアリール基、2価のヘテロ環基又はC3−8シクロアルキレン基(該2価のアリール基、2価のヘテロ環基及びC3−8シクロアルキレン基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
置換基群Rは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基(該アミノ基は、C2−6アルカノイル基又は1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、カルバモイル基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基及びC1−6アルコキシ基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基及びC1−6アルコキシ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C1−6アルキルアミノカルボニル基及びC1−6アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
Lは、−C≡C−、−C≡C−C≡C−、−C≡C−(CH−O−、−CH=CH−、−CH=CH−C≡C−、−C≡C−CH=CH−、−O−、−S−、−NR−、−CONR−、−NRCO−、2価のヘテロ環基、−(CH−NR−、−(CH−O−、−NR−(CH−、−O−(CH−、−ON=CH−、C1−4アルキレン基又は結合手を示し、
は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基又はアリール基を示し、
mは、1、2又は3を示し、
は、2価のアリール基、2価のヘテロ環基、2価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、C3−8シクロアルキレン基、C3−8シクロアルケニレン基、C1−4アルキレン基又はC2−4アルケニレン基(該2価のアリール基、2価のヘテロ環基、2価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、C3−8シクロアルケニレン基、C3−8シクロアルキレン基、C1−4アルキレン基及びC2−4アルケニレン基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
置換基群Rは、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C2−6アルカノイル基及びアリール基を示し、
Wは、R−X−、R−X−Y−X−、R−X−Y−X−Y−X
−、Q−X−Y−X−又はQ−X−Y−X−Y−X−を示し、
は、−O−、−NR−、−CO−、−NRCO−、−CONR−、−S(O)−、−OCO−、−COO−、−NRSO−、−SONR−、−OCOO−、−OCONR−、−NRCONR−又は結合手を示し、
及びYは、同一又は異なって、−O−、−NR−、−CO−、−NRCO−、−CONR−、−S(O)−、−OCO−、−COO−、−NRSO−、−SONR−、−OCOO−、−OCONR−又は−NRCONR−を示し、
nは0、1又は2を示し、
及びXは、同一又は異なって、C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基、C2−10アルキニレン基、C3−8シクロアルキレン基、−C1−6アルキレン−C3−8シクロアルキレン−C1−6アルキレン−(該C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基、C2−10アルキニレン基、C3−8シクロアルキレン基及び−C1−6アルキレン−C3−8シクロアルキレン−C1−6アルキレン−は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)又は結合手を示し、
及びXは、同一又は異なって、C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基、C2−10アルキニレン基又は−C1−6アルキレン−C3−8シクロアルキレン−C1−6アルキレン−(該C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基、C2−10アルキニレン基及び−C1−6アルキレン−C3−8シクロアルキレン−C1−6アルキレン−は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
Qは、C3−8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基(該C3−8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよく、該ヘテロ環基は、環中の異なる炭素原子の間をC1−6アルキレン基又は−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキレン−で架橋されてもよい。)を示し、
は、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、保護されてもよいリン酸基、ウレイド基、グアニジド基、R−O−NR−CO−、R−ON=CR−、R−ON=CR−NH−、R−O−NR−CH=N−、(R)(R)N−N=CH−、R−O−NR−、N≡C−NR−又はC1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1から3個のヒドロキシ基で置換されてもよい。)を示し、
及びRは、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アミノ基又はC1−6アルキルアミノ基を示し、
置換基群Rは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基(該アミノ基は、C2−6アルカノイル基又は1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレイド基、グアニジド基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基はヘテロ環基で置換されてもよい。)、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、アリール基及びヘテロ環基より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)、C3−8シクロアルコキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノ基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルチオ基、アリール基、ヘテロ環基(該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、
アミノ基、カルボキシ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)、C1−6アルキリデン基(該C1−6アルキリデン基はC1−6アルコキシ基で置換されてもよい)、C3−8シクロアルキリデン基、単環式飽和ヘテロシクリデン基(該単環式飽和ヘテロシクリデン基は、1から2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)及びヒドロキシアミノカルボニル基を示す。)
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するグラム陰性細菌を起因菌とする感染症の予防又は治療薬。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物が、
一般式[1]
【化2】

[1]
(式中、
及びRは、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基又はC1−6アルコキシ基(該C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びC3−8シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R11)COR12、−N(R11)SO12、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、−CON(R13)(R14)、−SON(R13)(R14)、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、アリールオキシ基、アリール基及びヘテロ環基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
11、R12、R13及びR14は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
13及びR14は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
は、水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基及びジ(C1−6アルキル)アミノ基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)を示し
は、水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基(該C1−6アルキル基及びC3−8シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R41)COR42、−N(R41)SO42、シアノ基、カルボキシ基、−CON(R43)(R44)、−SON(R43)(R44)、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、アリール基、アリールオキシ基及びヘテロ環基(該アリール基、アリールオキシ基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ベンジル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C2−8アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R45)COR46、−N(R45)S
46、シアノ基、カルボキシ基、−CON(R47)(R48)、−SON(R47)(R48)、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)、アリール基又はヘテロ環基(該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C2−8アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R45)COR46、−N(R45)SO46、シアノ基、カルボキシ基、−CON(R47)(R48)、−SON(R47)(R48)、C1−6アルキルチオ基及びC1−6アルキルスルホニル基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
41、R42、R43、R44、R45、R46、R47及びR48は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
43及びR44は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
47及びR48は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
及びRは、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
は、2価のアリール基、2価のヘテロ環基又はC3−8シクロアルキレン基(該2価のアリール基、2価のヘテロ環基及びC3−8シクロアルキレン基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
置換基群Rは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基(該アミノ基は、C2−6アルカノイル基又は1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、カルバモイル基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基及びC1−6アルコキシ基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基及びC1−6アルコキシ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C1−6アルキルアミノカルボニル基及びC1−6アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
Lは、−C≡C−、−C≡C−C≡C−、−O−、−S−、−NR−、−CONR−、−NRCO−、2価のヘテロ環基、−(CH−NR−、−(CH−O−、−NR−(CH−、−O−(CH−、−ON=CH−、C1−4アルキレン基又は結合手を示し、
は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基又はアリール基を示し、
mは、1、2又は3を示し、
は、2価のアリール基、2価のヘテロ環基、2価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、C3−8シクロアルキレン基、C1−4アルキレン基又はC2−4アルケニレン基(該2価のアリール基、2価のヘテロ環基、2価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、C3−8シクロアルキレン基、C1−4アルキレン基及びC2−4アルケニレン基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
置換基群Rは、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、C1−6
ルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C2−6アルカノイル基及びアリール基を示し、
Wは、R−X−、R−X−Y−X−、R−X−Y−X−Y−X−、Q−X−Y−X−又はQ−X−Y−X−Y−X−を示し、
は、−O−、−NR−、−CO−、−NRCO−、−CONR−、−S(O)−、−OCO−、−COO−、−NRSO−、−SONR−、−OCOO−、−OCONR−、−NRCONR−又は結合手を示し、
及びYは、同一又は異なって、−O−、−NR−、−CO−、−NRCO−、−CONR−、−S(O)−、−OCO−、−COO−、−NRSO−、−SONR−、−OCOO−、−OCONR−又は−NRCONR−を示し、
nは0、1又は2を示し、
及びXは、同一又は異なって、C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基、C2−10アルキニレン基(該C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基及びC2−10アルキニレン基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)又は結合手を示し、
及びXは、同一又は異なって、C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基、C2−10アルキニレン基又は−C1−6アルキレン−C3−8シクロアルキレン−C1−6アルキレン−(該C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基、C2−10アルキニレン基及び−C1−6アルキレン−C3−8シクロアルキレン−C1−6アルキレン−は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
Qは、C3−8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基(該C3−8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
は、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、保護されてもよいリン酸基、ウレイド基、グアニジド基、R−O−NR−CO−、R−ON=CR−、R−ON=CR−NH−、R−O−NR−CH=N−、(R)(R)N−N=CH−、R−O−NR−又はN≡C−NR−を示し、
及びRは、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アミノ基又はC1−6アルキルアミノ基を示し、
置換基群Rは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基(該アミノ基は、C2−6アルカノイル基又は1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレイド基、グアニジド基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基はヘテロ環基で置換されてもよい。)、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1から3個のヒドロキシ基で置換されてもよい。)、C3−8シクロアルコキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノ基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルチオ基、アリール基及びヘテロ環基(該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示す。)
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の薬。
【請求項3】
が水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1から3個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されてもよい。)である、
請求項1又は2に記載の薬。
【請求項4】
がC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1から3個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されてもよい。)である、
請求項3に記載の薬。
【請求項5】
がメチル基である、
請求項4に記載の薬。
【請求項6】
が水素原子である、
請求項1から5のいずれか1項に記載の薬。
【請求項7】
がメチル基である、
請求項1から5のいずれか1項に記載の薬。
【請求項8】
が水素原子であり、
がC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、フェニル基又は単環式芳香族複素環基(該フェニル基及び単環式芳香族複素環基は、「ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C2−8アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、−N(R45)COR46、−CON(R47)(R48)」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)で置換されてもよい。)である、
請求項1から7のいずれか1項に記載の薬。
【請求項9】
が水素原子であり、
がメチル基である、
請求項8に記載の薬。
【請求項10】
がフェニレン基(該フェニレン基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)である、
請求項1から9のいずれか1項に記載の薬。
【請求項11】
がフェニレン基である、
請求項10に記載の薬。
【請求項12】
Lが−C≡C−、−C≡C−C≡C−、−CH=CH−、−CH=CH−C≡C−、−C≡C−CH=CH−、エチレン基又は結合手である、
請求項1から11のいずれか1項に記載の薬。
【請求項13】
Lが結合手又は−C≡C−である、
請求項12に記載の薬。
【請求項14】
Lが結合手である、
請求項13に記載の薬。
【請求項15】
Lが−C≡C−である、
請求項13に記載の薬。
【請求項16】
が2価のアリール基(該2価のアリール基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)、2価の単環式芳香族複素環基(該2価の単環式芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた1から3個の原子を環構成原子として含み、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)、2価の縮合環式芳香族複素環基又は2価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基(該2価の縮合環式芳香族複素環基及び2価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた1から4個の原子を環構成原子として含み、縮合環を構成する環の少なくとも一つがベンゼン環又はピリジン環であり、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)である、
請求項1から15のいずれか1項に記載の薬。
【請求項17】
がフェニレン基又は式[2]
【化3】

[2]
(式中、Z及びZは、同一又は異なって、−CH−、−O−、−NH−、−N(CH)−又は−S−である。但し、ZとZが共に−CH−の場合を除く。)で表される2価の基である、
請求項16に記載の薬。
【請求項18】
がフェニレン基、ピリジンジイル基、ピリミジンジイル基、2,4−フランジイル基、ピラゾールジイル基、ピロールジイル基、「5員環と6員環からなる2価の縮合環式芳香族複素環基」又は「5員環と6員環からなる2価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」(該フェニレン基、ピリジンインル基、ピリミジンジイル基、2,4−フランジイル基、ピラゾールジイル基、ピロールジイル基、「5員環と6員環からなる2価の縮合環式芳香族複素環基」及び「5員環と6員環からなる2価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)である、
請求項16に記載の薬。
【請求項19】
Wが、R−X−であり、
が、メチレン基又は結合手であり、
が、水素原子、保護されてもよいヒドロキシ基又はR−ON=CR−であり、
が、水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
が、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アミノ基又はC1−6アルキルアミノ基であり、
置換基群Rが、ハロゲン原子及びヒドロキシ基である、
請求項1から18のいずれか1項に記載の薬。
【請求項20】
Wが、R−X−Y−X−であり、
が、−O−又は−NR−であり、
が、メチレン基、エチレン基(該メチレン基及びエチレン基は、1から2個のメチル基で置換されてもよい。)、C3−8シクロアルキレン基又は結合手であり、
が、C1−4アルキレン基(該C1−4アルキレン基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
が、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基又はC1−6アルコキシ基であり、
が、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
置換基群Rが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC1−6アルキル基である、
請求項1から18のいずれか1項に記載の薬。
【請求項21】
Wが、Q−X−Y−X−であり、
が、−O−、−NR−又は結合手であり、
が、C1−4アルキレン基(該C1−4アルキレン基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)又は結合手であり、
が、メチレン基、エチレン基(該メチレン基及びエチレン基は、1から2個のメチル基で置換されてもよい。)、C3−8シクロアルキレン基又は結合手であり、
Qが、C3−8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基(該C3−8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
が、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基は、下記の置換基群Rより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
置換基群Rが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1から3個のヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、C3−8シクロアルコキシ基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキリデン基(該C1−6アルキリデン基はC1−6アルコキシ基で置換されてもよい)及びヒドロキシアミノカルボニル基である、
請求項1から18のいずれか1項に記載の薬。
【請求項22】
Wが水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基(該C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びC1−6アルキルアミノ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基及びモルホリノ基」より選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよい。)である、
請求項1から18のいずれか1項に記載の薬。

【公開番号】特開2013−100277(P2013−100277A)
【公開日】平成25年5月23日(2013.5.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−231323(P2012−231323)
【出願日】平成24年10月19日(2012.10.19)
【出願人】(000002819)大正製薬株式会社 (437)
【出願人】(000003698)富山化学工業株式会社 (37)
【Fターム(参考)】