新規なピリミジン−４（３Ｈ）−オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬
【課題】アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持ち、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病等の予防及び／又は治療剤として有用な化合物の提供。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンII拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を有する新規なピリミジン−４（３Ｈ）−オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活水準向上に伴うライフ・スタイルの変化、即ち、高カロリー、高コレステロール食の摂取、肥満、運動不足、高齢化等により、糖尿病、高血圧、脂質異常症、肥満等の、動脈硬化性疾患の危険因子となり得る疾患が急増している。これらの疾患は互いに独立した危険因子ではあるが、これらの重複により動脈硬化性疾患の、より高頻度の発症や重症化を引き起こすことが明らかにされてきた。そこで、複数の動脈硬化性疾患の危険因子を合併する病態をメタボリックシンドロームという概念でとらえ、その原因の解明と治療法の開発を目指した努力がなされている。
【０００３】
アンジオテンシンII（ＡII）は、レニン−アンジオテンシン系（ＲＡ系）により産生される内因性の昇圧物質として発見されたペプチドである。薬理学的なＡIIの作用抑制は、高血圧等の循環器系疾患の治療又は予防につながると考えられ、ＲＡ系の抑制薬として、アンジオテンシンI（ＡＩ）からＡIIへの変換酵素を阻害するAngiotensin Converting Enzyme（ＡＣＥ）阻害薬が臨床的に用いられている。また、その後経口投与可能なＡII受容体拮抗剤（Angiotensin Receptor Blocker：ＡＲＢ）が開発され、既にロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン等が降圧剤として臨床的に用いられている。更に、ＡＲＢは単に降圧作用のみならず、抗炎症作用、内皮機能改善作用、心血管リモデリング抑制作用、酸化ストレス抑制作用、増殖因子抑制作用、インスリン抵抗性改善作用等の様々な作用により、心血管疾患、腎疾患、動脈硬化等にも有用であることが、臨床もしくは基礎試験において多数報告されている（非特許文献１、２）。特に近年では、降圧作用に依存しないＡＲＢの腎保護作用について報告されている（非特許文献３）。
【０００４】
一方、核内受容体スーパーファミリーに属するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator-Activated Receprors：ＰＰＡＲｓ）は、現在までにα、γ及びδの３種アイソフォームが同定されている。中でもＰＰＡＲγは、脂肪組織中で最も大量に発現するアイソフォームであり、脂肪細胞の分化や糖脂質代謝に重要な役割を果たしている。現在、ピオグリタゾンやロシグリタゾン等のチアゾリジンジオン誘導体（ＴＺＤ）がＰＰＡＲγ活性化作用を有する糖尿病治療薬として臨床的に用いられており、インスリン抵抗性、耐糖能、脂質代謝の改善作用等を示す事が知られている。更に近年、ＴＺＤはＰＰＡＲγの活性化により、降圧作用、抗炎症作用、内皮機能改善作用、増殖因子抑制作用、ＲＡ系との干渉作用等の多様な作用を示すことが報告されている。これら多面的な作用により、特に糖尿病性腎症においてＴＺＤは血糖コントロールに依存しない腎保護作用を示すことが報告されている（非特許文献４、５、６、７、８）。しかしながら、その一方でＴＺＤはＰＰＡＲγ作動で誘発される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫等の副作用が危惧されている（非特許文献９、１０）。
【０００５】
近年、テルミサルタンにＰＰＡＲγ活性化作用があることが報告された（非特許文献１１）。また、イルベサルタンについても同様の作用があることが報告されている（非特許文献１２）。これらの化合物は、ＲＡ系抑制及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つことにより、ＴＺＤで懸念される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫又はうっ血性心不全のリスクを高めることなく循環器系疾患（高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患等）や糖尿病関連疾患（２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等）の統合的な予防及び／又は治療剤として期待されている（特許文献１）。中でも糖尿病性腎症においては、ＲＡ系抑制及びＰＰＡＲγ活性化作用による複合的な腎保護作用により、相乗的な予防及び／又は治療効果が期待できる。
【０００６】
このような作用を有する化合物として、ピリミジン及びトリアジン誘導体（特許文献１）、イミダゾピリジン誘導体（特許文献２）、インドール誘導体（特許文献３）、イミダゾール誘導体（特許文献４）の報告がある。このうち、前記特許文献１には、ビフェニル環上にオキサジアゾリジノン環やチアジアゾリジノン環を有することを特徴とする化合物群が記載されており、この中で下式（Ａ）：
【０００７】
【化１】
【０００８】
のような、同じピリミジノン骨格を有する化合物も記載されている（特許文献１の実施例２８５参照）。しかしながら、特許文献１に記載されている化合物群は、ビフェニル環上にテトラゾリル基を有するものではない。
【０００９】
また、ＡII拮抗作用を有し、高血圧症、冠状、心臓、腎臓又は肺機能不全ならびに緑内障の治療に有用であるピリミジノン骨格を有する化合物が報告されている（特許文献５）。この刊行物には、ビフェニル環上にカルボキシル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、アミド基、スルホンアミド基などを有するピリミジノン骨格の化合物が開示されており、その具体例として、下式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）：
【００１０】
【化２】
【００１１】
で示される化合物も記載されている（特許文献５の化合物５５、５６、６３参照）が、薬理活性についての詳細は具体的に記載されていない。また、特許文献５には、薬理活性としてＰＰＡＲγ活性化作用や糖尿病、肥満又はメタボリックシンドロームの治療に関する記載や示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００８/０６２９０５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８/０８４３０３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８/０９６８２０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８/０９６８２９号パンフレット
【特許文献５】特開平０４-３４６９８０号公報
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】AMER. J. Hypertension, 18, 720(2005)
【非特許文献２】Cuurent Hypertension Report, 10, 261(2008)
【非特許文献３】Diabetes Care, 30, 1581(2007)
【非特許文献４】Kidney Int., 70, 1223(2006)
【非特許文献５】Circulation, 108, 2941(2003)
【非特許文献６】Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 21(4), 687 (2007)
【非特許文献７】Diab. Vasc. Dis. Res., 1(2), 76(2004)
【非特許文献８】Diab. Vasc. Dis. Res., 2(2), 61(2005)
【非特許文献９】J. Clin. Invest., 116(3), 581(2006)
【非特許文献１０】FABES J., 20(8), 1203(2006)
【非特許文献１１】Hypertension, 43, 993(2004)
【非特許文献１２】Circulation, 109, 2054(2004)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、循環器系の疾患である高血圧症及び代謝性疾患である糖尿病等の予防及び／又は治療に供する医薬として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、下記一般式（１）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体が、優れたＡII拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持つ化合物であることを見出し、本発明に至った。
【００１６】
すなわち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］次の一般式（Ｉ）：
【００１７】
【化３】
［式中、Ｑは次式：
【００１８】
【化４】
から選ばれるいずれか一つの複素環基を示し、
Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なってもよく、水素原子；Ｃ１−６アルキル基；又はハロゲン原子で置換してもよいフェニル基；を示し、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基を示し、
ｎは、０〜２の整数を示す］
で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［２］一般式（Ｉ）における−Ｑ（Ｒ１）（Ｒ２）基が、次の一般式：
【００１９】
【化５】
【００２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なってもよく、Ｃ１−６アルキル基；又はハロゲン原子で置換してもよいフェニル基；を示す。］
で表される基である前記［１］に記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［３］一般式（Ｉ）で表される化合物が、
６−ブチル−２−［２−(ピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−６−プロピル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−２−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−３−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−３−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メチル｝−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリジン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリダジン−３−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（フラン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
及び６−ブチル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選ばれる化合物である、前記［１］記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［４］一般式（Ｉ）で表される化合物が、
６−ブチル−２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−３−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリダジン−３−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
及び６−ブチル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選ばれる化合物である、前記［１］記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【００２１】
［５］前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
［６］前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。
［７］前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び／又は治療剤。
［８］循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である前記［７］に記載の予防及び／又は治療剤。
［９］前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び／又は治療剤。
［１０］代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害又は糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である前記［９］に記載の予防及び／又は治療剤。
［１１］治療を必要としている患者に、前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び／又は治療方法。
［１２］治療を必要としている患者に、前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び／又は治療方法。
［１３］循環器系疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
［１４］代謝性疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
［１５］アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用の両方の作用を併せ持つ前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体に対し強い拮抗作用を示し、アンジオテンシンIIの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症等の疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
【００２３】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ＰＰＡＲγ活性化作用を示し、ＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、動脈硬化症、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等の疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
【００２４】
さらに、本発明の一般式（Ｉ）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持ち、アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの両方が関与する疾患、例えば、動脈硬化症、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドロームの疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の炭化水素基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００２６】
本明細書中で使用するとき、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられる。従って「ハロゲン原子で置換してもよいフェニル基」とは、無置換のフェニル基に加え、環状に１〜５個の上記ハロゲン原子が置換したフェニル基を意味する。環状に複数個のハロゲン原子が置換する場合は、ハロゲン原子は同一であっても異なってもよい。このようなハロゲン原子が置換したフェニル基としては、例えば、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、２−クロロ−４−ブロモフェニル基等が挙げられる。
【００２７】
本明細書中で使用するとき、「ハロＣ１−６アルキル基」とは、同一若しくは異なった１個〜置換可能な最大数のハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味し、例えば、モノフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノクロロメチル基、モノブロモメチル基、モノヨードメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
【００２８】
本発明の好ましい様態として、以下のものをあげることができる。
【００２９】
一般式（Ｉ）中、Ｑにおける複素環基としては、次式：
【００３０】
【化６】
【００３１】
から選ばれるいずれか一つの複素環基が好ましく、次式：
【００３２】
【化７】
【００３３】
から選ばれるいずれか一つの複素環基がより好ましく、次式：
【００３４】
【化８】
【００３５】
の複素環基が特に好ましい。これらの複素環基は置換基を有していなくてもよいが、好ましくは置換基を有する複素環基が挙げられる。複素環基が置換基を有する場合であって、複素環状基Ｑがピリジル基、チアゾリル基又はオキサゾリル基の場合の置換基Ｒ１及びＲ２の置換位置としては、次式：
【００３６】
【化９】
【００３７】
の場合がより好ましい。本発明の好ましい−Ｑ（Ｒ１）（Ｒ２）基としては、前記した式で示される置換ピリジル基、置換チアゾリル基又は置換オキサゾリル基が挙げられる。この場合のＲ１としてはＣ１−６アルキル基；又はハロゲン原子で置換してもよいフェニル基；が挙げられるが、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。また、この場合のＲ２としては、Ｃ１−６アルキル基；又はハロゲン原子で置換してもよいフェニル基；が挙げられるが、ハロゲン原子で置換してもよいフェニル基が好ましい。
【００３８】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２におけるＣ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。
【００３９】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２におけるハロゲン原子で置換してもよいフェニル基としては、塩素原子で置換してもよいフェニル基が好ましく、フェニル基又は４−クロロフェニル基がより好ましい。
【００４０】
一般式（Ｉ）中、Ｒ３におけるＣ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、ｎ−プロピル基又はｎ−ブチル基がより好ましく、ｎ−ブチル基が特に好ましい。
【００４１】
一般式（Ｉ）中、Ｒ３におけるハロＣ１−６アルキル基としては、ハロＣ１−４アルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基がより好ましい。
【００４２】
一般式（Ｉ）中、ｎは０、１、及び２のいずれの整数でもよいが、ｎが整数１又は２の場合が好ましく、ｎが整数２の場合がさらに好ましい。
【００４３】
一般式（Ｉ）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体のより好ましい化合物としては、
６−ブチル−２−［２−(ピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−６−プロピル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−２−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−３−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−３−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メチル｝−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリジン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリダジン−３−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（フラン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、又は、
６−ブチル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
を挙げることができる。
【００４４】
一般式（Ｉ）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体のさらに好ましい化合物としては、
６−ブチル−２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−３−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリダジン−３−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、又は、
６−ブチル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
を挙げることができる。
【００４５】
一般式（Ｉ）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体の特に好ましい化合物としては、
６−ブチル−２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
を挙げることができる。
【００４６】
本化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００４７】
一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。化合物を酸性化合物として扱う場合は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルヒペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。化合物を塩基性化合物として扱う場合には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩等が挙げられる。
【００４８】
一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩の溶媒和物としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４９】
なお、生体内において代謝されて一般式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて本発明に包含される。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、１９８５年、５巻、２１５７−２１６１ページに記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３−１９８ページに記載されている基が挙げられる。
【００５０】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
【００５１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法
本発明の一般式（Ｉ）表される化合物は、下記の方法により製造することが可能である。すなわち、下記反応経路図１に記載の通り、一般式（II）で表されるオキソカルボン酸エステルに一般式（III）で表されるアミジン誘導体を反応させると、一般式（IV）で表されるピリミジノン誘導体が得られる。一般式（IV）で表されるピリミジノン誘導体にアジド化合物を反応させると、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
反応経路図１
【００５２】
【化１０】
【００５３】
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎは、前記と同じものを示し、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）
［工程１］オキソカルボン酸エステル（II）とアミジン誘導体（III）の反応は溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは５０〜１２０℃にて、１分〜２４時間、より好ましくは５分〜１２時間反応させることによってピリミジノン誘導体（IV）が得られる。
【００５４】
［工程２］上記方法で得られたピリミジノン誘導体（IV）とアジド化合物の反応は溶媒中により行うことができる。アジド化合物としては、トリメチルスズアジド、トリブチルスズアジド、トリフェニルスズアジド、アジ化ナトリウム、アジ化水素酸等を使用することができる。また、酸化ジブチルスズの存在下、トリメチルシリルアジドを用いても良い。溶媒としては、特に制限は無いが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは５０〜１２０℃にて、１分〜２週間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。
【００５５】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【００５６】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００５７】
得られた化合物（Ｉ）は通常の方法で塩にすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物とすることもできる。
【００５８】
本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の製薬上許容される担体、すなわち、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。
【００５９】
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（Ｉ）で表わされる化合物として、１日０．１〜１０００ ｍｇ、特に１〜３００ ｍｇを、一回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与することができる。
【実施例】
【００６０】
次に、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（singlet）
ｄ：ダブレット（doublet）
ｔ：トリプレット（triplet）
ｑ：クアルテット（quartet）
ｍ：マルチプレット（multiplet）
ｂｒ：ブロード（broad）
Ｊ：カップリング定数（coupling constant）
Ｈｚ：ヘルツ（Hertz）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル
【００６１】
実施例１ ６−ブチル−２−［２−(ピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００６２】
【化１１】
【００６３】
工程１：４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの製造
２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソヘプタン酸メチル（１．７８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）と３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミド（２．２６ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１．１０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えて、８時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝６０：１）にて分離精製し、表題化合物（１．０５ｇ，４６％）を無色針状晶として得た。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ:
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.35 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.55 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.60 (2H, t, J=8 Hz),
3.12 (2H, d, J=8 Hz), 3.26 (2H, d, J=6 Hz), 3.96 (2H, s),
7.12-7.25 (2H, m), 7.32-7.40 (6H, m), 7.56-7.67 (2H, m),
7.73 (1H, d, J=6 Hz), 8.61 (1H, d, J=5 Hz), 13.1 (1H, brs).
【００６５】
工程２：６−ブチル−２−［２−(ピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリル（３００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液にトリメチルシリルアジド（２．３０ｇ，２０ｍｍｏｌ）と酸化ジブチルスズ（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下で８時間加熱還流した。反応溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて分離精製し、表題化合物（１３０ｍｇ，４０％）を白色結晶性粉末として得た。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ:
0.79 (3H, t, J=7 Hz), 1.19 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.35 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.40 (2H, t, J=8 Hz),
2.94 (2H, t, J=7 Hz), 3.13 (2H, t, J=7 Hz), 3.74 (2H, s),
6.97 (2H, d, J=8 Hz), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 7.18-7.23 (1H, m),
7.26 (1H, d, J=8 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.60-7.73 (3H, m),
8.47 (1H, d, J=1Hz), 12.4 (1H, brs).
【００６７】
実施例２ ６−ブチル−２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００６８】
【化１２】
【００６９】
アルゴン雰囲気下、２−（５−エチルピリジン−２−イル）エタノール（８．７６ｇ，５８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５．２ｇ，５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にアセトンシアノヒドリン（７．４０ｇ，８７ｍｍｏｌ）を加え、引き続きアゾジカルボン酸ジエチル（２．２Ｍ トルエン溶液，２６．８ｍＬ，５９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で４時間攪拌後、反応溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸で抽出した。水層をクロロホルムで洗浄後、水酸化カリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して３−（５−エチルピリジン−２−イル）プロピオニトリル（９．１１ｇ，９８％）を濃赤色油状物として得た。
【００７０】
３−（５−エチルピリジン−２−イル）プロピオニトリル（３．８０ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に氷冷下でアセチルクロリド（３０ｍＬ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、反応溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、飽和アンモニア−メタノール溶液（４０ｍＬ）へ滴下した。室温で１２時間攪拌後、反応溶媒を留去した。得られた残渣に水及び水酸化カリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノール混合溶媒（２：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して、３−（５−エチルピリジン−２−イル）プロパンイミダミド（２．９４ｇ，７０％）を黄色固体として得た。
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに３−（５−エチルピリジン−２−イル）プロパンイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリル（１２０ｍｇ，１８％）を得た。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.88 (3H, t, J=8 Hz), 1.21 (3H, t, J=8 Hz), 1.25-1.39 (2H, m),
1.51-1.59 (2H, m), 2.03-2.63 (4H, m), 3.11 (2H, t, J=7 Hz),
3.24 (2H, t, J=7 Hz), 3.97 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=8 Hz),
7.29-7.44 (8H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.71 (1H, d, J=7 Hz), 8.40 (1H, brs).
【００７２】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物（４０ｍｇ，３９％）を白色結晶性粉末として得た。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.85 (3H, t, J=7 Hz), 1.17 (3H, t, J=7 Hz), 1.29-1.32 (4H, m),
1.52-1.53 (2H, m), 2.51-2.62 (4H, m), 2.99 (2H, t, J=7 Hz),
3.17 (2H, t, J=7 Hz), 3.80 (2H, s), 6.84 (2H, d, J=8 Hz),
6.94 (2H, d, J=8 Hz), 7.17 (1H, d, J=8 Hz), 7.27-7.59 (5H, m),
7.84 (1H, d, J=8 Hz), 7.90 (1H, brs).
【００７４】
実施例３ ２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−６−プロピル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００７５】
【化１３】
【００７６】
２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソヘプタン酸メチルの代わりに２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソヘキサン酸メチルを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛１，６−ジヒドロ−２−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソ−４−プロピルピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.23 (3H, t, J=7 Hz), 1.62 (2H, sextet, J=8 Hz),
2.61 (4H, quintet, J=7 Hz), 3.10 (2H, t, J=8 Hz), 3.22 (2H, t, J=8 Hz),
3.97 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=8 Hz), 7.33-7.55 (7H, m),
7.60 (1H, td, J=8, 2 Hz), 7.72 (1H, t, J=2 Hz), 8.45 (1H, d, J=2 Hz),
13.3 (1H, brs).
【００７８】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛１，６−ジヒドロ−２−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソ−４−プロピルピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物（３１０ｍｇ，５６％）を白色結晶性粉末として得た。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.15 (3H, t, J=7 Hz), 1.65 (2H, sextet, J=8 Hz),
2.46-2.60 (4H, m), 2.98 (2H, t, J=8 Hz), 3.17 (2H, t, J=8 Hz),
3.83 (2H, s), 5.36 (1H, brs), 6.85 (2H, d, J=8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8 Hz),
7.16 (1H, d, J=8 Hz), 7.44 (1H, d, J=7 Hz), 7.47-7.56 (2H, m),
7.62 (1H, t, J=6 Hz), 7.72 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=8 Hz).
【００８０】
実施例４ ６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−２−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００８１】
【化１４】
【００８２】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに３−（チオフェン−２−イル）プロパンイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−［２−(チオフェン−２−イル)エチル］ピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=8 Hz), 1.31-1.40 (2H, m), 1.54-1.62 (2H, m),
2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.00 (2H, t, J=8 Hz), 3.33 (2H, t, J=8 Hz),
3.98 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=3 Hz), 6.83 (1H, dd, J=5, 3 Hz),
7.06 (1H, dd, J=5, 1 Hz), 7.35 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.43 (4H, m),
7.58-7.62 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz).
【００８４】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−［２−(チオフェン−２−イル)エチル］ピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=8 Hz), 1.31-1.40 (2H, m), 1.54-1.62 (2H, m),
2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.00 (2H, t, J=8 Hz), 3.33 (2H, t, J=8 Hz),
3.98 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=3 Hz), 6.83 (1H, dd, J=3 and 5 Hz),
7.06 (1H, dd, J=1 and 5 Hz), 7.35 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.43 (4H, m),
7.58-7.62 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J=1 and 8 Hz).
【００８６】
実施例５ ６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−３−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００８７】
【化１５】
【００８８】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに３−（チオフェン−３−イル）プロパンイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−［２−(チオフェン−３−イル)エチル］ピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.37 (2H, m), 1.56-1.59 (2H, m),
2.64 (2H, t, J=8 Hz), 2.94 (2H, t, J=8 Hz), 3.12 (2H, t, J=8 Hz),
3.98 (2H, s), 6.91-6.92 (2H, m), 7.12 (1H, dd, J=4, 3 Hz),
7.34 (2H, d, J=8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8 Hz), 7.42 (2H, d, J=8 Hz),
7.59 (1H, t, J=8 Hz), 7.73 (1H, d, J=8 Hz).
【００９０】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−［２−(チオフェン−３−イル)エチル］ピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色粉末として得た。
【００９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.28-1.32 (2H, m), 1.42-1.46 (2H, m),
2.52 (2H, brt, J=8 Hz), 2.90 (2H, t, J=8 Hz), 3.08 (2H, t, J=8 Hz),
3.87 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=5 Hz), 7.01-7.04 (2H, m),
7.11 (2H, d, J=8 Hz), 7.30-7.31 (1H, m), 7.53 (2H, d, J=8 Hz),
7.64 (2H, d, J=8 Hz), 7.89 (1H, s).
【００９２】
実施例６ ６−ブチル−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００９３】
【化１６】
【００９４】
３−（５−エチルピリジン−２−イル）プロピオニトリルの代わりに３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニトリルを用いて、実施例２と同様に反応・処理し、３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロパンイミダミドを得た。
【００９５】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロパンイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.38 (2H, m), 1.50-1.57 (2H, m),
2.27 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 2.92-3.01 (4H, m), 3.91 (2H, s),
7.36-7.44 (8H, m), 7.46-7.59 (1H, m), 7.71 (1H, d, J=8 Hz),
7.99 (2H, d, J=8 Hz).
【００９７】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.85 (3H, t, J=8 Hz), 1.29-1.31 (2H, m), 1.54 (2H, brs), 2.31 (3H, s),
2.51 (2H, brt, J=8 Hz), 2.87 (2H, brt, J=8 Hz), 2.95 (2H, t, J=7 Hz),
3.84 (2H, s), 6.91 (2H, d, J=8 Hz), 7.02 (2H, d, J=8 Hz),
7.27-7.51 (7H, m), 7.82 (2H, d, J=7 Hz), 7.90 (1H, d, J=7 Hz).
【００９９】
実施例７ ２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１００】
【化１７】
【０１０１】
トリフルオロアセト酢酸メチル（３．６８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．９６ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間攪拌した。氷冷下、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボニトリル（５．４４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で６時間攪拌後、７０℃で６時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて分離精製し、２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−４，４，４，−トリフルオロアセト酢酸メチル（４．２０ｇ，５８％）を得た。
【０１０２】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロパンイミダミドを用い、２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソヘプタン酸メチルの代わりに２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−４，４，４，−トリフルオロアセト酢酸メチルを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛１，６−ジヒドロ−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
2.31 (3H, s), 2.90-2.95 (2H, m), 3.06-3.09 (2H, m), 4.11 (2H, s),
7.36-7.43 (9H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.71 (1H, brd, J=8 Hz),
7.98-8.00 (2H, m).
【０１０４】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛１，６−ジヒドロ−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を橙色粉末として得た。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
2.32 (3H, s), 2.93 (2H, brs), 3.05 (2H, brs), 3.95 (2H, brs),
6.91 (2H, brs), 7.04 (2H, brs), 7.26-7.50 (7H, m), 7.81(2H, d, J=7 Hz),
7.86 (1H, brs).
【０１０６】
実施例８ ６−ブチル−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１０７】
【化１８】
【０１０８】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに（ピリジン−２−イル）エタンイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］ピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.36 (2H, sextet, J=8 Hz),
1.55 (2H, quintet, J=8 Hz), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 3.95 (2H, s),
4.10 (2H, s), 7.30-7.52 (8H, m), 7.62 (1H, t, J=8 Hz), 7.68-7.77 (2H, m),
8.63 (1H, d, J=5 Hz), 11.6 (1H, brs).
【０１１０】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］ピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色粉末として得た。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.76 (3H, t, J=7 Hz), 1.18 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.33 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.40 (2H, t, J=7 Hz), 3.75 (2H, s),
4.03 (2H, s), 6.96 (2H, d, J=8 Hz), 7.11 (2H, d, J=8 Hz),
7.22-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=8 Hz), 7.47-7.56 (2H, m),
7.57-7.70 (2H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 8.47 (1H, d, J=5 Hz), 12.5 (1H, brs).
【０１１２】
実施例９ ６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１１３】
【化１９】
【０１１４】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに（チオフェン−２−イル）エタンイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（チオフェン−２−イルメチル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.37 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.58 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.97 (2H, s),
4.17 (2H, s), 6.88-6.94 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=3 Hz),
7.19-7.23 (1H, m), 7.32-7.51 (6H, m), 7.74 (1H, t, J=6 Hz),
7.75 (1H, d, J=2 Hz), 11.7 (1H, brs).
【０１１６】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（チオフェン−２−イルメチル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色粉末として得た。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.80 (3H, t, J=7 Hz), 1.24 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.42 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.45 (2H, t, J=8 Hz), 3.74 (1H, s),
4.02 (2H, s), 6.98-7.03 (4H, m), 7.09 (2H, d, J=8 Hz),
7.38 (1H, d, J=5 Hz), 7.48-7.57 (2H, m), 7.57-7.70 (2H, m), 12.6 (1H, brs).
【０１１８】
実施例１０ ６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−３−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１１９】
【化２０】
【０１２０】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに（チオフェン−３−イル）エタンイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（チオフェン−３−イルメチル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.37 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.60 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.64 (2H, t, J=7 Hz), 3.96 (2H, s),
3.98 (2H, s), 7.09 (1H, d, J=2 Hz), 7.10 (1H, d, J=2 Hz),
7.30-7.55 (7H, m), 7.63 (1H, t, J=1 Hz), 7.75 (1H, d, J=8 Hz),
12.8 (1H, brs).
【０１２２】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（チオフェン−３−イルメチル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色粉末として得た。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.79 (3H, t, J=7 Hz), 1.21 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.39 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.45 (2H, t, J=7 Hz), 3.74 (2H, s),
3.81 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8 Hz), 7.05 (1H, d, J=7 Hz),
7.09 (2H, d, J=8 Hz), 7.30 (1H, d, J=3 Hz), 7.43-7.69 (5H, m),
12.5 (1H, brs).
【０１２４】
実施例１１ ６−ブチル−２−［(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１２５】
【化２１】
【０１２６】
３−（５−エチルピリジン−２−イル）プロピオニトリルの代わりに（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）アセトニトリルを用いて、実施例２と同様に反応・処理し、（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタンイミダミドを得た。
【０１２７】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタンイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）−６−オキソピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.41 (2H, m), 1.55-1.62 (2H, m),
2.40 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=8 Hz), 3.87 (2H, s), 3.95 (2H, s),
7.35-7.48 (8H, m), 7.59-7.60 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=7 Hz),
7.81 (1H, d, J=7 Hz), 8.01-8.03 (2H, m), 10.88 (1H, brs).
【０１２９】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）−６−オキソピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.34 (2H, m), 1.52-1.56 (2H, m),
2.37 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7 Hz), 3.81 (2H, s), 3.83 (2H, s),
7.00 (2H, d, J=7 Hz), 7.13 (2H, d, J=7 Hz), 7.36-7.42 (4H, m),
7.44-7.53 (2H, m), 7.88 (2H, d, J=7 Hz), 7.96 (1H, brd, J=7 Hz),
11.60 (1H, brs).
【０１３１】
実施例１２ ６−ブチル−２−｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メチル｝−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１３２】
【化２２】
【０１３３】
３−（５−エチルピリジン−２−イル）プロピオニトリルの代わりに［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］アセトニトリルを用いて、実施例２と同様に反応・処理し、［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタンイミダミドを得た。
【０１３４】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタンイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−２−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメチル］−１，６−ジヒドロ−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.90 (3H, t, J=6 Hz), 1.33-1.39 (2H, m), 1.52-1.58 (2H, m),
2.37 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 3.86 (2H, s), 3.94 (2H, s),
7.35-7.45 (8H, m), 7.58-7.61 (1H, m), 7.71-7.73 (1H, m),
7.88 (2H, d, J=9 Hz), 11.49 (1H, brs).
【０１３６】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−２−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメチル］−１，６−ジヒドロ−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.34 (2H, m), 1.53-1.56 (2H, m),
2.38 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=8 Hz), 3.82 (4H, brs),
6.99 (2H, brd, J=8 Hz), 7.10 (2H, brd, J=8 Hz), 7.33-7.37 (3H, m),
7.45-7.48 (1H, m), 7.52-7.54 (1H, m), 7.81 (2H, d, J=9 Hz),
7.95 (1H, d, J=7 Hz).
【０１３８】
実施例１３ ６−ブチル−２−（ピリジン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１３９】
【化２３】
【０１４０】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりにピリジンカルボキシイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.40 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.69 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.71 (2H, t, J=7 Hz), 4.06 (2H, s),
7.32-7.55 (7H, m), 7.61 (1H, t, J=7 Hz), 7.73 (1H, d, J=7 Hz),
7.86 (1H, t, J=6Hz), 8.45 (1H, d, J=8 Hz), 8.64 (1H, d, J=4 Hz),
11.0 (1H, s).
【０１４２】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を無色プリズム晶として得た。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.84 (3H, t, J=7Hz), 1.28 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.53 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.58 (2H, t, J=7 Hz), 3.86 (2H, s),
6.99 (2H, d, J=7 Hz), 7.15 (2H, d, J=8 Hz), 7.46-7.72 (5H, m),
8.03 (1H, t, J=8 Hz), 8.39 (1H, d, J=8 Hz), 8.71 (1H, d, J=5 Hz),
12.0 (1H, s).
【０１４４】
実施例１４ ６−ブチル−２−（ピリダジン−３−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１４５】
【化２４】
【０１４６】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに３−ピリダジンカルボキシイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.85 (3H, t, J=7 Hz), 1.32 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.54 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.60 (2H, t, J=7 Hz), 3.87 (2H, s),
6.98 (2H, d, J=8 Hz), 7.15 (2H, d, J=8 Hz), 7.47-7.57 (2H, m),
7.57-7.67 (2H, m), 8.78 (1H, s), 8.84 (1H, d, J=2 Hz), 9.40 (1H, s),
12.5 (1H, brs).
【０１４８】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色粉末として得た。
【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.85 (3H, t, J=7 Hz), 1.32 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.54 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.60 (2H, t, J=7 Hz), 3.87 (2H, s),
6.98 (2H, d, J=2 Hz), 7.15 (2H, d, J=8 Hz), 7.47-7.57 (2H, m),
7.57-7.67 (2H, m), 8.78 (1H, s), 8.84 (1H, d, J=2 Hz), 9.40 (1H, s),
12.5 (1H, brs).
【０１５０】
実施例１５ ６−ブチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１５１】
【化２５】
【０１５２】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに２−ピリミジンカルボキシイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.39-1.43 (2H, m), 1.63-1.67 (2H, m),
2.81-2.84 (2H, m), 4.09 (2H, s), 7.39-7.42 (3H, m), 7.47-7.49 (4H, m),
7.60-7.63 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=7 Hz), 8.97 (2H, d, J=5 Hz),
11.07 (1H, brs).
【０１５４】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.37-1.42 (2H, m), 1.58-1.61 (2H, m),
2.73 (2H, t, J=7 Hz), 3.62 (2H, t, J=7 Hz), 4.01 (2H, s),
7.05 (2H, brd, J=8 Hz), 7.20 (2H, brd, J=8 Hz), 7.51-7.53 (2H, m),
7.63-7.68 (3H, m), 7.74 (1H, brs), 9.02 (2H, s).
【０１５６】
実施例１６ ６−ブチル−２−（フラン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１５７】
【化２６】
【０１５８】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに２−フランカルボキシイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−（フラン−２−イル）−６−オキソピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.39 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.65 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.70 (2H, t, J=8 Hz), 4.04 (2H, s),
7.12 (1H, d, J=2 Hz), 7.35-7.55 (7H, m), 7.62 (1H, t, J=2 Hz),
7.74 (1H, d, J=6 Hz), 8.41 (1H, s), 13.6 (1H, brs).
【０１６０】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−（フラン−２−イル）−６−オキソピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色粉末として得た。
【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.82 (3H, t, J=7 Hz), 1.27 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.47 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.47 (2H, t, J=7 Hz), 3.81 (2H, s),
6.97 (2H, d, J=8 Hz), 7.06 (1H, s), 7.12 (2H, d, J=8 Hz),
7.47-7.58 (2H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.49 (1H, s),
12.6 (1H, s).
【０１６２】
実施例１７ ６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１６３】
【化２７】
【０１６４】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに２−チオフェンカルボキシイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.81 (3H, t, J=7 Hz), 1.28 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.49 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.54 (2H, t, J=7 Hz), 3.91 (2H, s),
7.19 (1H, d, J=5 Hz), 7.35 (2H, d, J=8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8 Hz),
7.52-7.62 (2H, m), 7.73-7.84 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=8 Hz), 8.13 (1H, s).
【０１６６】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色粉末として得た。
【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.82 (3H, t, J=7 Hz), 1.27 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.47 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.49 (2H, br), 3.82 (2H, s),
6.98 (2H, d, J=8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8 Hz), 7.20 (1H, t, J=3 Hz),
7.46-7.57 (2H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=5 Hz),
8.12 (1H, s), 12.8 (1H, s).
【０１６８】
実施例１８ ６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１６９】
【化２８】
【０１７０】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに３−チオフェンカルボキシイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.40 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.69 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.73 (2H, t, J=7 Hz), 4.06 (2H, s),
7.31 (1H, d, J=3 Hz), 7.36-7.52 (6H, m), 7.56-7.64 (1H, m),
7.73 (1H, d, J=8 Hz), 7.90 (1H, dd, J=5, 1 Hz), 8.46 (1H, dd, J=3, 1 Hz),
13.7 (1H, brs).
【０１７２】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色粉末として得た。
【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.83 (3H, t, J=7 Hz), 1.27 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.49 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.49 (2H, t, J=7 Hz), 3.82 (2H, s),
6.97 (2H, d, J=8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8 Hz), 7.52 (2H, q, J=7 Hz),
7.58-7.70 (3H, m), 7.75 (1H, d, J=4 Hz), 8.47 (1H, s), 12.6 (1H, brs).
【０１７４】
実施例１９ ６−ブチル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１７５】
【化２９】
【０１７６】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに（２−メチルチアゾール−４−イル）カルボキシイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−６−オキソピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.38 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.64 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 2.75 (3H, s),
4.03 (2H, s), 7.33-7.42 (3H, m), 7.42-7.50 (3H, m),
7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.12 (1H, s),
10.4 (1H, brs).
【０１７８】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−６−オキソピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色粉末として得た。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.82 (3H, t, J=7 Hz), 1.27 (2H, sextet, J=7 Hz), 1.47 (2H, br),
2.52 (2H, br), 2.73 (3H, s), 3.82 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=8 Hz),
7.13 (2H, d, J=8 Hz), 7.46-7.58 (2H, m), 7.58-7.70 (2H, m),
8.32 (1H, s), 12.1 (1H, brs).
【０１８０】
試験例１：ウサギ摘出血管におけるアンジオテンシンII拮抗作用
本発明化合物のアンジオテンシンIIタイプ１受容体に対する拮抗作用は、ウサギ摘出血管標本を用いてＡIIによる血管収縮反応に対する用量−反応曲線により算出した。すなわち、ウサギ（New Zealand White：雄性，２．４〜３．０ｋｇ）の胸部大動脈リング標本をKrebs-Henseleite液（組成：１１８ｍＭ ＮａＣｌ，４．７ｍＭ ＫＣｌ，２．５５ｍＭ ＣａＣｌ２，１．１８ｍＭ ＭｇＳＯ４，１．１８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４，２４．８８ｍＭ ＮａＨＣＯ３，１１．１ｍＭ D-glucose）で充填したマグヌス槽に懸垂し、各実施例化合物存在下（０．０１〜１０μｍｏｌ／Ｌ）のＡII（１０ｎＭ）収縮反応を得た。測定中はマグヌス槽内を３７℃に保温し、十分な混合ガス（９５％ Ｏ２，５％ ＣＯ２）で連続的に通気した。ＡII収縮反応は、各実施例化合物非存在下のＡII（１０ｎＭ）収縮に対する相対値（％）に換算し、得られた濃度−反応曲線より統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
【０１８１】
この結果、実施例に記載した各化合物は、１０μＭの濃度でアンジオテンシンII阻害活性を有していることが確認された。好ましい結果を示した化合物の結果を表１に示す。表１からわかるように、本発明の化合物は強力なアンジオテンシンII拮抗作用を有することが確認された。特に、実施例２、５、８の化合物はＩＣ５０の値が０．１μＭ未満であり、テルミサルタンと同程度の強いアンジオテンシンII拮抗作用を有していた。
【０１８２】
【表１】
【０１８３】
試験例２：ＰＰＡＲγ活性化作用
本発明化合物のＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性は、アフリカミドリザルの腎由来細胞株であるＣＯＳ７細胞（ＤＳファーマバイオメディカル、大阪）を用いたトランスフェクションアッセイ法により測定した。ＣＯＳ７細胞の培養は５％のＣＯ２濃度で行い、培養液には１０％のウシ胎児血清、グルタミン酸及び抗生物質を含有するＤＭＥＭ培地を用いた。
発現ベクターとしては、酵母の転写因子であるＧａｌ４のＤＮＡ結合領域と、ヒトＰＰＡＲγ２のリガンド結合領域を融合したキメラ体、すなわち、Ｇａｌ４転写因子の１から１４７番目のアミノ酸及びヒトＰＰＡＲγ２の１８２から５０５番目のアミノ酸を融合したものを用いた。また、レポーターベクターとして、プロモーター領域に５個のＧａｌ４認識配列が含まれているホタルルシフェラーゼを用いた。細胞へのプラスミドのトランスフェクションはｊｅｔＰＥＩ(フナコシ、東京)を用いた方法により行った。更にβ−ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
細胞へのトランスフェクションの後、化合物を添加したＤＭＥＭ培地(１％血清含有)に交換し，更に１６時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。
なお、本実験では被検化合物の溶解・希釈にはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用い、細胞への処理の際はＤＭＥＭ培地（１％血清含有）中のＤＭＳＯ濃度が０．１％になるように調整した。陽性化合物としてロシグリタゾン（ALEXIS Corporation、Switzerland）を用い、ロシグリタゾン(３−１０mｍｏｌ／Ｌ)のルシフェラーゼ活性を１００％、被検化合物非添加時のルシフェラーゼ活性を０％とした時の各被検化合物（１−３０mｍｏｌ／Ｌ）のルシフェラーゼ活性から百分率（％）を算出した。各被検化合物の５０％効果濃度(ＥＣ５０、50% effect concentration)は統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co.,東京）を用いて算出した。
【０１８４】
この結果、実施例に記載した各化合物は、３０μＭの濃度でＰＰＡＲγ活性化作用を有していることが確認された。好ましい結果を示した化合物の結果を表２に示す。表２からわかるように、本発明の化合物は強力なＰＰＡＲγ活性化作用を有することが確認された。特に、実施例２、９、１０、１１などの化合物はＥＣ５０の値が３μＭ未満であり、テルミサルタンと同程度のＰＰＡＲγ活性化作用を有していた。
【０１８５】
【表２】
【０１８６】
以上の結果より、一般式（Ｉ）で表される化合物は強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つことが確認された。中でも化合物２は、アンジオテンシンII拮抗作用におけるＩＣ５０の値が０．０４３μＭであり、ＰＰＡＲγ活性化作用のＥＣ５０の値が０．４８μＭであり、テルミサルタンと同程度のアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用の両方を有していた。従って、本発明の化合物（Ｉ）ならびにその薬学的に許容される塩は、アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び／又は治療剤有効成分として好適に使用できる。
【産業上の利用可能性】
【０１８７】
本発明は、本発明の一般式（Ｉ）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持つ新規化合物を提供するものである。アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び／又は治療剤として有用な新規な医薬品の有効成分となり、産業上の利用可能性を有している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンII拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を有する新規なピリミジン−４（３Ｈ）−オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活水準向上に伴うライフ・スタイルの変化、即ち、高カロリー、高コレステロール食の摂取、肥満、運動不足、高齢化等により、糖尿病、高血圧、脂質異常症、肥満等の、動脈硬化性疾患の危険因子となり得る疾患が急増している。これらの疾患は互いに独立した危険因子ではあるが、これらの重複により動脈硬化性疾患の、より高頻度の発症や重症化を引き起こすことが明らかにされてきた。そこで、複数の動脈硬化性疾患の危険因子を合併する病態をメタボリックシンドロームという概念でとらえ、その原因の解明と治療法の開発を目指した努力がなされている。
【０００３】
アンジオテンシンII（ＡII）は、レニン−アンジオテンシン系（ＲＡ系）により産生される内因性の昇圧物質として発見されたペプチドである。薬理学的なＡIIの作用抑制は、高血圧等の循環器系疾患の治療又は予防につながると考えられ、ＲＡ系の抑制薬として、アンジオテンシンI（ＡＩ）からＡIIへの変換酵素を阻害するAngiotensin Converting Enzyme（ＡＣＥ）阻害薬が臨床的に用いられている。また、その後経口投与可能なＡII受容体拮抗剤（Angiotensin Receptor Blocker：ＡＲＢ）が開発され、既にロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン等が降圧剤として臨床的に用いられている。更に、ＡＲＢは単に降圧作用のみならず、抗炎症作用、内皮機能改善作用、心血管リモデリング抑制作用、酸化ストレス抑制作用、増殖因子抑制作用、インスリン抵抗性改善作用等の様々な作用により、心血管疾患、腎疾患、動脈硬化等にも有用であることが、臨床もしくは基礎試験において多数報告されている（非特許文献１、２）。特に近年では、降圧作用に依存しないＡＲＢの腎保護作用について報告されている（非特許文献３）。
【０００４】
一方、核内受容体スーパーファミリーに属するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator-Activated Receprors：ＰＰＡＲｓ）は、現在までにα、γ及びδの３種アイソフォームが同定されている。中でもＰＰＡＲγは、脂肪組織中で最も大量に発現するアイソフォームであり、脂肪細胞の分化や糖脂質代謝に重要な役割を果たしている。現在、ピオグリタゾンやロシグリタゾン等のチアゾリジンジオン誘導体（ＴＺＤ）がＰＰＡＲγ活性化作用を有する糖尿病治療薬として臨床的に用いられており、インスリン抵抗性、耐糖能、脂質代謝の改善作用等を示す事が知られている。更に近年、ＴＺＤはＰＰＡＲγの活性化により、降圧作用、抗炎症作用、内皮機能改善作用、増殖因子抑制作用、ＲＡ系との干渉作用等の多様な作用を示すことが報告されている。これら多面的な作用により、特に糖尿病性腎症においてＴＺＤは血糖コントロールに依存しない腎保護作用を示すことが報告されている（非特許文献４、５、６、７、８）。しかしながら、その一方でＴＺＤはＰＰＡＲγ作動で誘発される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫等の副作用が危惧されている（非特許文献９、１０）。
【０００５】
近年、テルミサルタンにＰＰＡＲγ活性化作用があることが報告された（非特許文献１１）。また、イルベサルタンについても同様の作用があることが報告されている（非特許文献１２）。これらの化合物は、ＲＡ系抑制及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つことにより、ＴＺＤで懸念される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫又はうっ血性心不全のリスクを高めることなく循環器系疾患（高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患等）や糖尿病関連疾患（２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等）の統合的な予防及び／又は治療剤として期待されている（特許文献１）。中でも糖尿病性腎症においては、ＲＡ系抑制及びＰＰＡＲγ活性化作用による複合的な腎保護作用により、相乗的な予防及び／又は治療効果が期待できる。
【０００６】
このような作用を有する化合物として、ピリミジン及びトリアジン誘導体（特許文献１）、イミダゾピリジン誘導体（特許文献２）、インドール誘導体（特許文献３）、イミダゾール誘導体（特許文献４）の報告がある。このうち、前記特許文献１には、ビフェニル環上にオキサジアゾリジノン環やチアジアゾリジノン環を有することを特徴とする化合物群が記載されており、この中で下式（Ａ）：
【０００７】
【化１】
【０００８】
のような、同じピリミジノン骨格を有する化合物も記載されている（特許文献１の実施例２８５参照）。しかしながら、特許文献１に記載されている化合物群は、ビフェニル環上にテトラゾリル基を有するものではない。
【０００９】
また、ＡII拮抗作用を有し、高血圧症、冠状、心臓、腎臓又は肺機能不全ならびに緑内障の治療に有用であるピリミジノン骨格を有する化合物が報告されている（特許文献５）。この刊行物には、ビフェニル環上にカルボキシル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、アミド基、スルホンアミド基などを有するピリミジノン骨格の化合物が開示されており、その具体例として、下式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）：
【００１０】
【化２】
【００１１】
で示される化合物も記載されている（特許文献５の化合物５５、５６、６３参照）が、薬理活性についての詳細は具体的に記載されていない。また、特許文献５には、薬理活性としてＰＰＡＲγ活性化作用や糖尿病、肥満又はメタボリックシンドロームの治療に関する記載や示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００８/０６２９０５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８/０８４３０３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８/０９６８２０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８/０９６８２９号パンフレット
【特許文献５】特開平０４-３４６９８０号公報
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】AMER. J. Hypertension, 18, 720(2005)
【非特許文献２】Cuurent Hypertension Report, 10, 261(2008)
【非特許文献３】Diabetes Care, 30, 1581(2007)
【非特許文献４】Kidney Int., 70, 1223(2006)
【非特許文献５】Circulation, 108, 2941(2003)
【非特許文献６】Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 21(4), 687 (2007)
【非特許文献７】Diab. Vasc. Dis. Res., 1(2), 76(2004)
【非特許文献８】Diab. Vasc. Dis. Res., 2(2), 61(2005)
【非特許文献９】J. Clin. Invest., 116(3), 581(2006)
【非特許文献１０】FABES J., 20(8), 1203(2006)
【非特許文献１１】Hypertension, 43, 993(2004)
【非特許文献１２】Circulation, 109, 2054(2004)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、循環器系の疾患である高血圧症及び代謝性疾患である糖尿病等の予防及び／又は治療に供する医薬として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、下記一般式（１）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体が、優れたＡII拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持つ化合物であることを見出し、本発明に至った。
【００１６】
すなわち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］次の一般式（Ｉ）：
【００１７】
【化３】
［式中、Ｑは次式：
【００１８】
【化４】
から選ばれるいずれか一つの複素環基を示し、
Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なってもよく、水素原子；Ｃ１−６アルキル基；又はハロゲン原子で置換してもよいフェニル基；を示し、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基を示し、
ｎは、０〜２の整数を示す］
で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［２］一般式（Ｉ）における−Ｑ（Ｒ１）（Ｒ２）基が、次の一般式：
【００１９】
【化５】
【００２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なってもよく、Ｃ１−６アルキル基；又はハロゲン原子で置換してもよいフェニル基；を示す。］
で表される基である前記［１］に記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［３］一般式（Ｉ）で表される化合物が、
６−ブチル−２−［２−(ピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−６−プロピル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−２−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−３−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−３−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メチル｝−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリジン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリダジン−３−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（フラン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
及び６−ブチル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選ばれる化合物である、前記［１］記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［４］一般式（Ｉ）で表される化合物が、
６−ブチル−２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−３−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリダジン−３−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
及び６−ブチル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選ばれる化合物である、前記［１］記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【００２１】
［５］前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
［６］前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。
［７］前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び／又は治療剤。
［８］循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である前記［７］に記載の予防及び／又は治療剤。
［９］前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び／又は治療剤。
［１０］代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害又は糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である前記［９］に記載の予防及び／又は治療剤。
［１１］治療を必要としている患者に、前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び／又は治療方法。
［１２］治療を必要としている患者に、前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び／又は治療方法。
［１３］循環器系疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
［１４］代謝性疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
［１５］アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用の両方の作用を併せ持つ前記［１］〜［４］のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体に対し強い拮抗作用を示し、アンジオテンシンIIの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症等の疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
【００２３】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ＰＰＡＲγ活性化作用を示し、ＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、動脈硬化症、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等の疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
【００２４】
さらに、本発明の一般式（Ｉ）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持ち、アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの両方が関与する疾患、例えば、動脈硬化症、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドロームの疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の炭化水素基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００２６】
本明細書中で使用するとき、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられる。従って「ハロゲン原子で置換してもよいフェニル基」とは、無置換のフェニル基に加え、環状に１〜５個の上記ハロゲン原子が置換したフェニル基を意味する。環状に複数個のハロゲン原子が置換する場合は、ハロゲン原子は同一であっても異なってもよい。このようなハロゲン原子が置換したフェニル基としては、例えば、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、２−クロロ−４−ブロモフェニル基等が挙げられる。
【００２７】
本明細書中で使用するとき、「ハロＣ１−６アルキル基」とは、同一若しくは異なった１個〜置換可能な最大数のハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味し、例えば、モノフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノクロロメチル基、モノブロモメチル基、モノヨードメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
【００２８】
本発明の好ましい様態として、以下のものをあげることができる。
【００２９】
一般式（Ｉ）中、Ｑにおける複素環基としては、次式：
【００３０】
【化６】
【００３１】
から選ばれるいずれか一つの複素環基が好ましく、次式：
【００３２】
【化７】
【００３３】
から選ばれるいずれか一つの複素環基がより好ましく、次式：
【００３４】
【化８】
【００３５】
の複素環基が特に好ましい。これらの複素環基は置換基を有していなくてもよいが、好ましくは置換基を有する複素環基が挙げられる。複素環基が置換基を有する場合であって、複素環状基Ｑがピリジル基、チアゾリル基又はオキサゾリル基の場合の置換基Ｒ１及びＲ２の置換位置としては、次式：
【００３６】
【化９】
【００３７】
の場合がより好ましい。本発明の好ましい−Ｑ（Ｒ１）（Ｒ２）基としては、前記した式で示される置換ピリジル基、置換チアゾリル基又は置換オキサゾリル基が挙げられる。この場合のＲ１としてはＣ１−６アルキル基；又はハロゲン原子で置換してもよいフェニル基；が挙げられるが、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。また、この場合のＲ２としては、Ｃ１−６アルキル基；又はハロゲン原子で置換してもよいフェニル基；が挙げられるが、ハロゲン原子で置換してもよいフェニル基が好ましい。
【００３８】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２におけるＣ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。
【００３９】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２におけるハロゲン原子で置換してもよいフェニル基としては、塩素原子で置換してもよいフェニル基が好ましく、フェニル基又は４−クロロフェニル基がより好ましい。
【００４０】
一般式（Ｉ）中、Ｒ３におけるＣ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、ｎ−プロピル基又はｎ−ブチル基がより好ましく、ｎ−ブチル基が特に好ましい。
【００４１】
一般式（Ｉ）中、Ｒ３におけるハロＣ１−６アルキル基としては、ハロＣ１−４アルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基がより好ましい。
【００４２】
一般式（Ｉ）中、ｎは０、１、及び２のいずれの整数でもよいが、ｎが整数１又は２の場合が好ましく、ｎが整数２の場合がさらに好ましい。
【００４３】
一般式（Ｉ）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体のより好ましい化合物としては、
６−ブチル−２−［２−(ピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−６−プロピル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−２−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−３−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−３−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メチル｝−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリジン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリダジン−３−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（フラン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、又は、
６−ブチル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
を挙げることができる。
【００４４】
一般式（Ｉ）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体のさらに好ましい化合物としては、
６−ブチル−２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−３−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリダジン−３−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、又は、
６−ブチル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
を挙げることができる。
【００４５】
一般式（Ｉ）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体の特に好ましい化合物としては、
６−ブチル−２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
を挙げることができる。
【００４６】
本化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００４７】
一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。化合物を酸性化合物として扱う場合は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルヒペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。化合物を塩基性化合物として扱う場合には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩等が挙げられる。
【００４８】
一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩の溶媒和物としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４９】
なお、生体内において代謝されて一般式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて本発明に包含される。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、１９８５年、５巻、２１５７−２１６１ページに記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３−１９８ページに記載されている基が挙げられる。
【００５０】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
【００５１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法
本発明の一般式（Ｉ）表される化合物は、下記の方法により製造することが可能である。すなわち、下記反応経路図１に記載の通り、一般式（II）で表されるオキソカルボン酸エステルに一般式（III）で表されるアミジン誘導体を反応させると、一般式（IV）で表されるピリミジノン誘導体が得られる。一般式（IV）で表されるピリミジノン誘導体にアジド化合物を反応させると、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
反応経路図１
【００５２】
【化１０】
【００５３】
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎは、前記と同じものを示し、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）
［工程１］オキソカルボン酸エステル（II）とアミジン誘導体（III）の反応は溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは５０〜１２０℃にて、１分〜２４時間、より好ましくは５分〜１２時間反応させることによってピリミジノン誘導体（IV）が得られる。
【００５４】
［工程２］上記方法で得られたピリミジノン誘導体（IV）とアジド化合物の反応は溶媒中により行うことができる。アジド化合物としては、トリメチルスズアジド、トリブチルスズアジド、トリフェニルスズアジド、アジ化ナトリウム、アジ化水素酸等を使用することができる。また、酸化ジブチルスズの存在下、トリメチルシリルアジドを用いても良い。溶媒としては、特に制限は無いが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは５０〜１２０℃にて、１分〜２週間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。
【００５５】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【００５６】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００５７】
得られた化合物（Ｉ）は通常の方法で塩にすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物とすることもできる。
【００５８】
本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の製薬上許容される担体、すなわち、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。
【００５９】
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（Ｉ）で表わされる化合物として、１日０．１〜１０００ ｍｇ、特に１〜３００ ｍｇを、一回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与することができる。
【実施例】
【００６０】
次に、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（singlet）
ｄ：ダブレット（doublet）
ｔ：トリプレット（triplet）
ｑ：クアルテット（quartet）
ｍ：マルチプレット（multiplet）
ｂｒ：ブロード（broad）
Ｊ：カップリング定数（coupling constant）
Ｈｚ：ヘルツ（Hertz）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル
【００６１】
実施例１ ６−ブチル−２−［２−(ピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００６２】
【化１１】
【００６３】
工程１：４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの製造
２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソヘプタン酸メチル（１．７８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）と３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミド（２．２６ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１．１０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えて、８時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝６０：１）にて分離精製し、表題化合物（１．０５ｇ，４６％）を無色針状晶として得た。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ:
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.35 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.55 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.60 (2H, t, J=8 Hz),
3.12 (2H, d, J=8 Hz), 3.26 (2H, d, J=6 Hz), 3.96 (2H, s),
7.12-7.25 (2H, m), 7.32-7.40 (6H, m), 7.56-7.67 (2H, m),
7.73 (1H, d, J=6 Hz), 8.61 (1H, d, J=5 Hz), 13.1 (1H, brs).
【００６５】
工程２：６−ブチル−２−［２−(ピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリル（３００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液にトリメチルシリルアジド（２．３０ｇ，２０ｍｍｏｌ）と酸化ジブチルスズ（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下で８時間加熱還流した。反応溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて分離精製し、表題化合物（１３０ｍｇ，４０％）を白色結晶性粉末として得た。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ:
0.79 (3H, t, J=7 Hz), 1.19 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.35 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.40 (2H, t, J=8 Hz),
2.94 (2H, t, J=7 Hz), 3.13 (2H, t, J=7 Hz), 3.74 (2H, s),
6.97 (2H, d, J=8 Hz), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 7.18-7.23 (1H, m),
7.26 (1H, d, J=8 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.60-7.73 (3H, m),
8.47 (1H, d, J=1Hz), 12.4 (1H, brs).
【００６７】
実施例２ ６−ブチル−２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００６８】
【化１２】
【００６９】
アルゴン雰囲気下、２−（５−エチルピリジン−２−イル）エタノール（８．７６ｇ，５８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５．２ｇ，５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にアセトンシアノヒドリン（７．４０ｇ，８７ｍｍｏｌ）を加え、引き続きアゾジカルボン酸ジエチル（２．２Ｍ トルエン溶液，２６．８ｍＬ，５９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で４時間攪拌後、反応溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸で抽出した。水層をクロロホルムで洗浄後、水酸化カリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して３−（５−エチルピリジン−２−イル）プロピオニトリル（９．１１ｇ，９８％）を濃赤色油状物として得た。
【００７０】
３−（５−エチルピリジン−２−イル）プロピオニトリル（３．８０ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に氷冷下でアセチルクロリド（３０ｍＬ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、反応溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、飽和アンモニア−メタノール溶液（４０ｍＬ）へ滴下した。室温で１２時間攪拌後、反応溶媒を留去した。得られた残渣に水及び水酸化カリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノール混合溶媒（２：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して、３−（５−エチルピリジン−２−イル）プロパンイミダミド（２．９４ｇ，７０％）を黄色固体として得た。
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに３−（５−エチルピリジン−２−イル）プロパンイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリル（１２０ｍｇ，１８％）を得た。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.88 (3H, t, J=8 Hz), 1.21 (3H, t, J=8 Hz), 1.25-1.39 (2H, m),
1.51-1.59 (2H, m), 2.03-2.63 (4H, m), 3.11 (2H, t, J=7 Hz),
3.24 (2H, t, J=7 Hz), 3.97 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=8 Hz),
7.29-7.44 (8H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.71 (1H, d, J=7 Hz), 8.40 (1H, brs).
【００７２】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物（４０ｍｇ，３９％）を白色結晶性粉末として得た。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.85 (3H, t, J=7 Hz), 1.17 (3H, t, J=7 Hz), 1.29-1.32 (4H, m),
1.52-1.53 (2H, m), 2.51-2.62 (4H, m), 2.99 (2H, t, J=7 Hz),
3.17 (2H, t, J=7 Hz), 3.80 (2H, s), 6.84 (2H, d, J=8 Hz),
6.94 (2H, d, J=8 Hz), 7.17 (1H, d, J=8 Hz), 7.27-7.59 (5H, m),
7.84 (1H, d, J=8 Hz), 7.90 (1H, brs).
【００７４】
実施例３ ２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−６−プロピル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００７５】
【化１３】
【００７６】
２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソヘプタン酸メチルの代わりに２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソヘキサン酸メチルを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛１，６−ジヒドロ−２−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソ−４−プロピルピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.23 (3H, t, J=7 Hz), 1.62 (2H, sextet, J=8 Hz),
2.61 (4H, quintet, J=7 Hz), 3.10 (2H, t, J=8 Hz), 3.22 (2H, t, J=8 Hz),
3.97 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=8 Hz), 7.33-7.55 (7H, m),
7.60 (1H, td, J=8, 2 Hz), 7.72 (1H, t, J=2 Hz), 8.45 (1H, d, J=2 Hz),
13.3 (1H, brs).
【００７８】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛１，６−ジヒドロ−２−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソ−４−プロピルピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物（３１０ｍｇ，５６％）を白色結晶性粉末として得た。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.15 (3H, t, J=7 Hz), 1.65 (2H, sextet, J=8 Hz),
2.46-2.60 (4H, m), 2.98 (2H, t, J=8 Hz), 3.17 (2H, t, J=8 Hz),
3.83 (2H, s), 5.36 (1H, brs), 6.85 (2H, d, J=8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8 Hz),
7.16 (1H, d, J=8 Hz), 7.44 (1H, d, J=7 Hz), 7.47-7.56 (2H, m),
7.62 (1H, t, J=6 Hz), 7.72 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=8 Hz).
【００８０】
実施例４ ６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−２−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００８１】
【化１４】
【００８２】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに３−（チオフェン−２−イル）プロパンイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−［２−(チオフェン−２−イル)エチル］ピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=8 Hz), 1.31-1.40 (2H, m), 1.54-1.62 (2H, m),
2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.00 (2H, t, J=8 Hz), 3.33 (2H, t, J=8 Hz),
3.98 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=3 Hz), 6.83 (1H, dd, J=5, 3 Hz),
7.06 (1H, dd, J=5, 1 Hz), 7.35 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.43 (4H, m),
7.58-7.62 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz).
【００８４】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−［２−(チオフェン−２−イル)エチル］ピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=8 Hz), 1.31-1.40 (2H, m), 1.54-1.62 (2H, m),
2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.00 (2H, t, J=8 Hz), 3.33 (2H, t, J=8 Hz),
3.98 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=3 Hz), 6.83 (1H, dd, J=3 and 5 Hz),
7.06 (1H, dd, J=1 and 5 Hz), 7.35 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.43 (4H, m),
7.58-7.62 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J=1 and 8 Hz).
【００８６】
実施例５ ６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−３−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００８７】
【化１５】
【００８８】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに３−（チオフェン−３−イル）プロパンイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−［２−(チオフェン−３−イル)エチル］ピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.37 (2H, m), 1.56-1.59 (2H, m),
2.64 (2H, t, J=8 Hz), 2.94 (2H, t, J=8 Hz), 3.12 (2H, t, J=8 Hz),
3.98 (2H, s), 6.91-6.92 (2H, m), 7.12 (1H, dd, J=4, 3 Hz),
7.34 (2H, d, J=8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8 Hz), 7.42 (2H, d, J=8 Hz),
7.59 (1H, t, J=8 Hz), 7.73 (1H, d, J=8 Hz).
【００９０】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−［２−(チオフェン−３−イル)エチル］ピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色粉末として得た。
【００９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.28-1.32 (2H, m), 1.42-1.46 (2H, m),
2.52 (2H, brt, J=8 Hz), 2.90 (2H, t, J=8 Hz), 3.08 (2H, t, J=8 Hz),
3.87 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=5 Hz), 7.01-7.04 (2H, m),
7.11 (2H, d, J=8 Hz), 7.30-7.31 (1H, m), 7.53 (2H, d, J=8 Hz),
7.64 (2H, d, J=8 Hz), 7.89 (1H, s).
【００９２】
実施例６ ６−ブチル−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００９３】
【化１６】
【００９４】
３−（５−エチルピリジン−２−イル）プロピオニトリルの代わりに３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニトリルを用いて、実施例２と同様に反応・処理し、３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロパンイミダミドを得た。
【００９５】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロパンイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.38 (2H, m), 1.50-1.57 (2H, m),
2.27 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 2.92-3.01 (4H, m), 3.91 (2H, s),
7.36-7.44 (8H, m), 7.46-7.59 (1H, m), 7.71 (1H, d, J=8 Hz),
7.99 (2H, d, J=8 Hz).
【００９７】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.85 (3H, t, J=8 Hz), 1.29-1.31 (2H, m), 1.54 (2H, brs), 2.31 (3H, s),
2.51 (2H, brt, J=8 Hz), 2.87 (2H, brt, J=8 Hz), 2.95 (2H, t, J=7 Hz),
3.84 (2H, s), 6.91 (2H, d, J=8 Hz), 7.02 (2H, d, J=8 Hz),
7.27-7.51 (7H, m), 7.82 (2H, d, J=7 Hz), 7.90 (1H, d, J=7 Hz).
【００９９】
実施例７ ２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１００】
【化１７】
【０１０１】
トリフルオロアセト酢酸メチル（３．６８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．９６ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間攪拌した。氷冷下、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボニトリル（５．４４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で６時間攪拌後、７０℃で６時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて分離精製し、２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−４，４，４，−トリフルオロアセト酢酸メチル（４．２０ｇ，５８％）を得た。
【０１０２】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロパンイミダミドを用い、２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソヘプタン酸メチルの代わりに２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−４，４，４，−トリフルオロアセト酢酸メチルを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛１，６−ジヒドロ−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
2.31 (3H, s), 2.90-2.95 (2H, m), 3.06-3.09 (2H, m), 4.11 (2H, s),
7.36-7.43 (9H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.71 (1H, brd, J=8 Hz),
7.98-8.00 (2H, m).
【０１０４】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛１，６−ジヒドロ−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を橙色粉末として得た。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
2.32 (3H, s), 2.93 (2H, brs), 3.05 (2H, brs), 3.95 (2H, brs),
6.91 (2H, brs), 7.04 (2H, brs), 7.26-7.50 (7H, m), 7.81(2H, d, J=7 Hz),
7.86 (1H, brs).
【０１０６】
実施例８ ６−ブチル−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１０７】
【化１８】
【０１０８】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに（ピリジン−２−イル）エタンイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］ピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.36 (2H, sextet, J=8 Hz),
1.55 (2H, quintet, J=8 Hz), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 3.95 (2H, s),
4.10 (2H, s), 7.30-7.52 (8H, m), 7.62 (1H, t, J=8 Hz), 7.68-7.77 (2H, m),
8.63 (1H, d, J=5 Hz), 11.6 (1H, brs).
【０１１０】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］ピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色粉末として得た。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.76 (3H, t, J=7 Hz), 1.18 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.33 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.40 (2H, t, J=7 Hz), 3.75 (2H, s),
4.03 (2H, s), 6.96 (2H, d, J=8 Hz), 7.11 (2H, d, J=8 Hz),
7.22-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=8 Hz), 7.47-7.56 (2H, m),
7.57-7.70 (2H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 8.47 (1H, d, J=5 Hz), 12.5 (1H, brs).
【０１１２】
実施例９ ６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１１３】
【化１９】
【０１１４】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに（チオフェン−２−イル）エタンイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（チオフェン−２−イルメチル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.37 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.58 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.97 (2H, s),
4.17 (2H, s), 6.88-6.94 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=3 Hz),
7.19-7.23 (1H, m), 7.32-7.51 (6H, m), 7.74 (1H, t, J=6 Hz),
7.75 (1H, d, J=2 Hz), 11.7 (1H, brs).
【０１１６】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（チオフェン−２−イルメチル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色粉末として得た。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.80 (3H, t, J=7 Hz), 1.24 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.42 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.45 (2H, t, J=8 Hz), 3.74 (1H, s),
4.02 (2H, s), 6.98-7.03 (4H, m), 7.09 (2H, d, J=8 Hz),
7.38 (1H, d, J=5 Hz), 7.48-7.57 (2H, m), 7.57-7.70 (2H, m), 12.6 (1H, brs).
【０１１８】
実施例１０ ６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−３−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１１９】
【化２０】
【０１２０】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに（チオフェン−３−イル）エタンイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（チオフェン−３−イルメチル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.37 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.60 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.64 (2H, t, J=7 Hz), 3.96 (2H, s),
3.98 (2H, s), 7.09 (1H, d, J=2 Hz), 7.10 (1H, d, J=2 Hz),
7.30-7.55 (7H, m), 7.63 (1H, t, J=1 Hz), 7.75 (1H, d, J=8 Hz),
12.8 (1H, brs).
【０１２２】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（チオフェン−３−イルメチル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色粉末として得た。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.79 (3H, t, J=7 Hz), 1.21 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.39 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.45 (2H, t, J=7 Hz), 3.74 (2H, s),
3.81 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8 Hz), 7.05 (1H, d, J=7 Hz),
7.09 (2H, d, J=8 Hz), 7.30 (1H, d, J=3 Hz), 7.43-7.69 (5H, m),
12.5 (1H, brs).
【０１２４】
実施例１１ ６−ブチル−２−［(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１２５】
【化２１】
【０１２６】
３−（５−エチルピリジン−２−イル）プロピオニトリルの代わりに（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）アセトニトリルを用いて、実施例２と同様に反応・処理し、（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタンイミダミドを得た。
【０１２７】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタンイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）−６−オキソピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.41 (2H, m), 1.55-1.62 (2H, m),
2.40 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=8 Hz), 3.87 (2H, s), 3.95 (2H, s),
7.35-7.48 (8H, m), 7.59-7.60 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=7 Hz),
7.81 (1H, d, J=7 Hz), 8.01-8.03 (2H, m), 10.88 (1H, brs).
【０１２９】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）−６−オキソピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.34 (2H, m), 1.52-1.56 (2H, m),
2.37 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7 Hz), 3.81 (2H, s), 3.83 (2H, s),
7.00 (2H, d, J=7 Hz), 7.13 (2H, d, J=7 Hz), 7.36-7.42 (4H, m),
7.44-7.53 (2H, m), 7.88 (2H, d, J=7 Hz), 7.96 (1H, brd, J=7 Hz),
11.60 (1H, brs).
【０１３１】
実施例１２ ６−ブチル−２−｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メチル｝−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１３２】
【化２２】
【０１３３】
３−（５−エチルピリジン−２−イル）プロピオニトリルの代わりに［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］アセトニトリルを用いて、実施例２と同様に反応・処理し、［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタンイミダミドを得た。
【０１３４】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタンイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−２−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメチル］−１，６−ジヒドロ−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.90 (3H, t, J=6 Hz), 1.33-1.39 (2H, m), 1.52-1.58 (2H, m),
2.37 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 3.86 (2H, s), 3.94 (2H, s),
7.35-7.45 (8H, m), 7.58-7.61 (1H, m), 7.71-7.73 (1H, m),
7.88 (2H, d, J=9 Hz), 11.49 (1H, brs).
【０１３６】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−２−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメチル］−１，６−ジヒドロ−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.34 (2H, m), 1.53-1.56 (2H, m),
2.38 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=8 Hz), 3.82 (4H, brs),
6.99 (2H, brd, J=8 Hz), 7.10 (2H, brd, J=8 Hz), 7.33-7.37 (3H, m),
7.45-7.48 (1H, m), 7.52-7.54 (1H, m), 7.81 (2H, d, J=9 Hz),
7.95 (1H, d, J=7 Hz).
【０１３８】
実施例１３ ６−ブチル−２−（ピリジン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１３９】
【化２３】
【０１４０】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりにピリジンカルボキシイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.40 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.69 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.71 (2H, t, J=7 Hz), 4.06 (2H, s),
7.32-7.55 (7H, m), 7.61 (1H, t, J=7 Hz), 7.73 (1H, d, J=7 Hz),
7.86 (1H, t, J=6Hz), 8.45 (1H, d, J=8 Hz), 8.64 (1H, d, J=4 Hz),
11.0 (1H, s).
【０１４２】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を無色プリズム晶として得た。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.84 (3H, t, J=7Hz), 1.28 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.53 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.58 (2H, t, J=7 Hz), 3.86 (2H, s),
6.99 (2H, d, J=7 Hz), 7.15 (2H, d, J=8 Hz), 7.46-7.72 (5H, m),
8.03 (1H, t, J=8 Hz), 8.39 (1H, d, J=8 Hz), 8.71 (1H, d, J=5 Hz),
12.0 (1H, s).
【０１４４】
実施例１４ ６−ブチル−２−（ピリダジン−３−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１４５】
【化２４】
【０１４６】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに３−ピリダジンカルボキシイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.85 (3H, t, J=7 Hz), 1.32 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.54 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.60 (2H, t, J=7 Hz), 3.87 (2H, s),
6.98 (2H, d, J=8 Hz), 7.15 (2H, d, J=8 Hz), 7.47-7.57 (2H, m),
7.57-7.67 (2H, m), 8.78 (1H, s), 8.84 (1H, d, J=2 Hz), 9.40 (1H, s),
12.5 (1H, brs).
【０１４８】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色粉末として得た。
【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.85 (3H, t, J=7 Hz), 1.32 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.54 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.60 (2H, t, J=7 Hz), 3.87 (2H, s),
6.98 (2H, d, J=2 Hz), 7.15 (2H, d, J=8 Hz), 7.47-7.57 (2H, m),
7.57-7.67 (2H, m), 8.78 (1H, s), 8.84 (1H, d, J=2 Hz), 9.40 (1H, s),
12.5 (1H, brs).
【０１５０】
実施例１５ ６−ブチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１５１】
【化２５】
【０１５２】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに２−ピリミジンカルボキシイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.39-1.43 (2H, m), 1.63-1.67 (2H, m),
2.81-2.84 (2H, m), 4.09 (2H, s), 7.39-7.42 (3H, m), 7.47-7.49 (4H, m),
7.60-7.63 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=7 Hz), 8.97 (2H, d, J=5 Hz),
11.07 (1H, brs).
【０１５４】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.37-1.42 (2H, m), 1.58-1.61 (2H, m),
2.73 (2H, t, J=7 Hz), 3.62 (2H, t, J=7 Hz), 4.01 (2H, s),
7.05 (2H, brd, J=8 Hz), 7.20 (2H, brd, J=8 Hz), 7.51-7.53 (2H, m),
7.63-7.68 (3H, m), 7.74 (1H, brs), 9.02 (2H, s).
【０１５６】
実施例１６ ６−ブチル−２−（フラン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１５７】
【化２６】
【０１５８】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに２−フランカルボキシイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−（フラン−２−イル）−６−オキソピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.39 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.65 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.70 (2H, t, J=8 Hz), 4.04 (2H, s),
7.12 (1H, d, J=2 Hz), 7.35-7.55 (7H, m), 7.62 (1H, t, J=2 Hz),
7.74 (1H, d, J=6 Hz), 8.41 (1H, s), 13.6 (1H, brs).
【０１６０】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−（フラン−２−イル）−６−オキソピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色粉末として得た。
【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.82 (3H, t, J=7 Hz), 1.27 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.47 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.47 (2H, t, J=7 Hz), 3.81 (2H, s),
6.97 (2H, d, J=8 Hz), 7.06 (1H, s), 7.12 (2H, d, J=8 Hz),
7.47-7.58 (2H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.49 (1H, s),
12.6 (1H, s).
【０１６２】
実施例１７ ６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１６３】
【化２７】
【０１６４】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに２−チオフェンカルボキシイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.81 (3H, t, J=7 Hz), 1.28 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.49 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.54 (2H, t, J=7 Hz), 3.91 (2H, s),
7.19 (1H, d, J=5 Hz), 7.35 (2H, d, J=8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8 Hz),
7.52-7.62 (2H, m), 7.73-7.84 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=8 Hz), 8.13 (1H, s).
【０１６６】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色粉末として得た。
【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.82 (3H, t, J=7 Hz), 1.27 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.47 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.49 (2H, br), 3.82 (2H, s),
6.98 (2H, d, J=8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8 Hz), 7.20 (1H, t, J=3 Hz),
7.46-7.57 (2H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=5 Hz),
8.12 (1H, s), 12.8 (1H, s).
【０１６８】
実施例１８ ６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１６９】
【化２８】
【０１７０】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに３−チオフェンカルボキシイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.40 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.69 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.73 (2H, t, J=7 Hz), 4.06 (2H, s),
7.31 (1H, d, J=3 Hz), 7.36-7.52 (6H, m), 7.56-7.64 (1H, m),
7.73 (1H, d, J=8 Hz), 7.90 (1H, dd, J=5, 1 Hz), 8.46 (1H, dd, J=3, 1 Hz),
13.7 (1H, brs).
【０１７２】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色粉末として得た。
【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.83 (3H, t, J=7 Hz), 1.27 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.49 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.49 (2H, t, J=7 Hz), 3.82 (2H, s),
6.97 (2H, d, J=8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8 Hz), 7.52 (2H, q, J=7 Hz),
7.58-7.70 (3H, m), 7.75 (1H, d, J=4 Hz), 8.47 (1H, s), 12.6 (1H, brs).
【０１７４】
実施例１９ ６−ブチル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１７５】
【化２９】
【０１７６】
３−（ピリジン−２−イル）プロパンイミダミドの代わりに（２−メチルチアゾール−４−イル）カルボキシイミダミドを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−６−オキソピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.38 (2H, sextet, J=7 Hz),
1.64 (2H, quintet, J=7 Hz), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 2.75 (3H, s),
4.03 (2H, s), 7.33-7.42 (3H, m), 7.42-7.50 (3H, m),
7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.12 (1H, s),
10.4 (1H, brs).
【０１７８】
４’−｛｛４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−６−オキソピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１，６−ジヒドロ−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−６−オキソピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色粉末として得た。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
0.82 (3H, t, J=7 Hz), 1.27 (2H, sextet, J=7 Hz), 1.47 (2H, br),
2.52 (2H, br), 2.73 (3H, s), 3.82 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=8 Hz),
7.13 (2H, d, J=8 Hz), 7.46-7.58 (2H, m), 7.58-7.70 (2H, m),
8.32 (1H, s), 12.1 (1H, brs).
【０１８０】
試験例１：ウサギ摘出血管におけるアンジオテンシンII拮抗作用
本発明化合物のアンジオテンシンIIタイプ１受容体に対する拮抗作用は、ウサギ摘出血管標本を用いてＡIIによる血管収縮反応に対する用量−反応曲線により算出した。すなわち、ウサギ（New Zealand White：雄性，２．４〜３．０ｋｇ）の胸部大動脈リング標本をKrebs-Henseleite液（組成：１１８ｍＭ ＮａＣｌ，４．７ｍＭ ＫＣｌ，２．５５ｍＭ ＣａＣｌ２，１．１８ｍＭ ＭｇＳＯ４，１．１８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４，２４．８８ｍＭ ＮａＨＣＯ３，１１．１ｍＭ D-glucose）で充填したマグヌス槽に懸垂し、各実施例化合物存在下（０．０１〜１０μｍｏｌ／Ｌ）のＡII（１０ｎＭ）収縮反応を得た。測定中はマグヌス槽内を３７℃に保温し、十分な混合ガス（９５％ Ｏ２，５％ ＣＯ２）で連続的に通気した。ＡII収縮反応は、各実施例化合物非存在下のＡII（１０ｎＭ）収縮に対する相対値（％）に換算し、得られた濃度−反応曲線より統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
【０１８１】
この結果、実施例に記載した各化合物は、１０μＭの濃度でアンジオテンシンII阻害活性を有していることが確認された。好ましい結果を示した化合物の結果を表１に示す。表１からわかるように、本発明の化合物は強力なアンジオテンシンII拮抗作用を有することが確認された。特に、実施例２、５、８の化合物はＩＣ５０の値が０．１μＭ未満であり、テルミサルタンと同程度の強いアンジオテンシンII拮抗作用を有していた。
【０１８２】
【表１】
【０１８３】
試験例２：ＰＰＡＲγ活性化作用
本発明化合物のＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性は、アフリカミドリザルの腎由来細胞株であるＣＯＳ７細胞（ＤＳファーマバイオメディカル、大阪）を用いたトランスフェクションアッセイ法により測定した。ＣＯＳ７細胞の培養は５％のＣＯ２濃度で行い、培養液には１０％のウシ胎児血清、グルタミン酸及び抗生物質を含有するＤＭＥＭ培地を用いた。
発現ベクターとしては、酵母の転写因子であるＧａｌ４のＤＮＡ結合領域と、ヒトＰＰＡＲγ２のリガンド結合領域を融合したキメラ体、すなわち、Ｇａｌ４転写因子の１から１４７番目のアミノ酸及びヒトＰＰＡＲγ２の１８２から５０５番目のアミノ酸を融合したものを用いた。また、レポーターベクターとして、プロモーター領域に５個のＧａｌ４認識配列が含まれているホタルルシフェラーゼを用いた。細胞へのプラスミドのトランスフェクションはｊｅｔＰＥＩ(フナコシ、東京)を用いた方法により行った。更にβ−ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
細胞へのトランスフェクションの後、化合物を添加したＤＭＥＭ培地(１％血清含有)に交換し，更に１６時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。
なお、本実験では被検化合物の溶解・希釈にはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用い、細胞への処理の際はＤＭＥＭ培地（１％血清含有）中のＤＭＳＯ濃度が０．１％になるように調整した。陽性化合物としてロシグリタゾン（ALEXIS Corporation、Switzerland）を用い、ロシグリタゾン(３−１０mｍｏｌ／Ｌ)のルシフェラーゼ活性を１００％、被検化合物非添加時のルシフェラーゼ活性を０％とした時の各被検化合物（１−３０mｍｏｌ／Ｌ）のルシフェラーゼ活性から百分率（％）を算出した。各被検化合物の５０％効果濃度(ＥＣ５０、50% effect concentration)は統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co.,東京）を用いて算出した。
【０１８４】
この結果、実施例に記載した各化合物は、３０μＭの濃度でＰＰＡＲγ活性化作用を有していることが確認された。好ましい結果を示した化合物の結果を表２に示す。表２からわかるように、本発明の化合物は強力なＰＰＡＲγ活性化作用を有することが確認された。特に、実施例２、９、１０、１１などの化合物はＥＣ５０の値が３μＭ未満であり、テルミサルタンと同程度のＰＰＡＲγ活性化作用を有していた。
【０１８５】
【表２】
【０１８６】
以上の結果より、一般式（Ｉ）で表される化合物は強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つことが確認された。中でも化合物２は、アンジオテンシンII拮抗作用におけるＩＣ５０の値が０．０４３μＭであり、ＰＰＡＲγ活性化作用のＥＣ５０の値が０．４８μＭであり、テルミサルタンと同程度のアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用の両方を有していた。従って、本発明の化合物（Ｉ）ならびにその薬学的に許容される塩は、アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び／又は治療剤有効成分として好適に使用できる。
【産業上の利用可能性】
【０１８７】
本発明は、本発明の一般式（Ｉ）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持つ新規化合物を提供するものである。アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び／又は治療剤として有用な新規な医薬品の有効成分となり、産業上の利用可能性を有している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）：
【化３０】
［式中、Ｑは次式：
【化３１】
から選ばれるいずれか一つの複素環基を示し、
Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なってもよく、水素原；Ｃ１−６アルキル基；又はハロゲン原子で置換してもよいフェニル基；を示し、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基を示し、
ｎは、０〜２の整数を示す］
で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）における−Ｑ（Ｒ１）（Ｒ２）基が、次の一般式：
【化３２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なってもよく、Ｃ１−６アルキル基；又はハロゲン原子で置換してもよいフェニル基；を示す。］
で表される基である請求項１に記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
６−ブチル−２−［２−(ピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−６−プロピル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−２−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−３−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−３−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メチル｝−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリジン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリダジン−３−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（フラン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
及び６−ブチル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選ばれる化合物である、請求項１に記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
６−ブチル−２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−３−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
６−ブチル−２−［(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリダジン−３−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
及び６−ブチル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選ばれる化合物である、請求項１に記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である請求項７記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項９】
請求項１〜４いずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１０】
代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である、請求項９記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項１１】
治療を必要としている患者に、請求項１〜４のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１２】
循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である請求項１１記載の予防及び／又は治療方法。
【請求項１３】
治療を必要としている患者に、請求項１〜４のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１４】
代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である、請求項１３記載の予防及び／又は治療方法。
【請求項１５】
循環器系疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１〜４のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１６】
循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
代謝性疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１〜４のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１８】
代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である、請求項１７記載の使用。
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）：
【化３０】
［式中、Ｑは次式：
【化３１】
から選ばれるいずれか一つの複素環基を示し、
Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なってもよく、水素原；Ｃ１−６アルキル基；又はハロゲン原子で置換してもよいフェニル基；を示し、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基を示し、
ｎは、０〜２の整数を示す］
で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）における−Ｑ（Ｒ１）（Ｒ２）基が、次の一般式：
【化３２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なってもよく、Ｃ１−６アルキル基；又はハロゲン原子で置換してもよいフェニル基；を示す。］
で表される基である請求項１に記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
６−ブチル−２−［２−(ピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−６−プロピル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−２−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−３−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−３−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メチル｝−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリジン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリダジン−３−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（フラン−２−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
及び６−ブチル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選ばれる化合物である、請求項１に記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
６−ブチル−２−［２−(５−エチルピリジン−２−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−［２−(チオフェン−３−イル)エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−（チオフェン−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
６−ブチル−２−［(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル］−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−ブチル−２−（ピリダジン−３−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
及び６−ブチル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選ばれる化合物である、請求項１に記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である請求項７記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項９】
請求項１〜４いずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１０】
代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である、請求項９記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項１１】
治療を必要としている患者に、請求項１〜４のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１２】
循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である請求項１１記載の予防及び／又は治療方法。
【請求項１３】
治療を必要としている患者に、請求項１〜４のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１４】
代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である、請求項１３記載の予防及び／又は治療方法。
【請求項１５】
循環器系疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１〜４のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１６】
循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
代謝性疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１〜４のいずれかに記載のピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１８】
代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である、請求項１７記載の使用。
【公開番号】特開２０１０−１８０１８３（Ｐ２０１０−１８０１８３Ａ）
【公開日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２６７８１（Ｐ２００９−２６７８１）
【出願日】平成２１年２月６日（２００９．２．６）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月６日（２００９．２．６）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
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