新規な安定化固形製剤
【課題】高血圧治療薬であるカンデサルタンシレキセチルを有効成分として含有する、不純物の増加が抑制され、保存安定性に優れた固形製剤の提供。
【解決手段】カンデサルタンシレキセチル及びクエン酸トリエチルを含有する固形製剤。該クエン酸トリエチルの含有量は、０．１〜６．０質量％であることが好ましい。該固形製剤は、該カンデサルタンシレキセチルおよび該クエン酸トリエチルを含有する組成物を、圧縮成形することにより得られる固形製剤であることが好ましい。
【解決手段】カンデサルタンシレキセチル及びクエン酸トリエチルを含有する固形製剤。該クエン酸トリエチルの含有量は、０．１〜６．０質量％であることが好ましい。該固形製剤は、該カンデサルタンシレキセチルおよび該クエン酸トリエチルを含有する組成物を、圧縮成形することにより得られる固形製剤であることが好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長期保存した場合における経時的な不純物の増加が抑制された、カンデサルタンシレキセチルを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンンジオテンシンII受容体拮抗薬は臨床上有用な高血圧症治療薬である。中でもカンデサルタンシレキセチルは少ない投与量で優れた治療効果を持つ有用な薬物である。
しかし、カンデサルタンシレキセチルは単独固体状態では安定であるが、製剤化により経時的な含量低下が加速される。この含量低下の改善法として、高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステルおよびアルキレンオキサイドの重合体または共重合体から選ばれた低融点油脂状物質を配合する方法が有効であり、中でもポリエチレングリコール６０００を配合することにより安定化する方法が開示されている（特許文献１)。
【０００３】
一方、カンデサルタンシレキセチル製剤の含量低下に伴い、種々の不純物が増加することが報告されており、医薬品としての安全性の観点から不純物の単離、同定が行われている（非特許文献１，２)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第２６８２３５３号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ２００９，６９，１２１１−１２２０
【非特許文献２】Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００９，７４，３４７−３６２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、カンデサルタンシレキセチルを含有する固形製剤、特に圧縮成形した固形製剤において、長期保存した場合における経時的な不純物の増加を抑制した製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、カンデサルタンシレキセチルを有効成分とする固形製剤中に通常の使用法として固形製剤内に配合することのないクエン酸トリエチルを配合することで、カンデサルタンシレキセチルの経時的な不純物の増加を顕著に抑制できることを見出した。
【０００８】
すなわち本発明は、（１）カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含有することを特徴とする固形製剤、（２）クエン酸トリエチルを０．１〜６．０質量％含有することを特徴とする前記（１）の固形製剤、（３）カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含有する組成物を圧縮成形することにより得られることを特徴とする前記（１）または（２）の固形製剤に関する。
【０００９】
また、本発明は、クエン酸トリエチルによる、圧縮成形により得られる固形製剤(圧縮成形固形製剤)中のカンデサルタンシレキセチルの分解抑制方法、および、上記圧縮成形固形製剤の製造方法を包含する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、カンデサルタンシレキセチルを製剤化した後も、長期保存した場合における経時的な不純物の増加が抑制され、治療を必要とする患者の安全性、治療現場への安定的な供給に優れた固形製剤の提供が可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、実施例１で得た錠剤、比較例１及び２で得た各錠剤を６０℃で１週間保存した後の不純物の増加量を示したグラフである。
【図２】図２は、実施例２及び３で得た各錠剤、比較例３で得た錠剤を６０℃で２週間保存した後の不純物の増加量を示したグラフである。
【図３】図３は、実施例４で得た錠剤、比較例４で得た錠剤を６０℃で２週間保存した後の不純物の増加量を示したグラフである。
【図４】図４は、実施例５及び６で得た各錠剤、比較例５で得た錠剤、並びにカンデサルタンシレキセチル錠の市販製剤を６０℃で２週間保存した後の不純物の増加量を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本実施形態は、カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含有することを特徴とする固形製剤である。カンデサルタンシレキセチルは結晶の形態を有することが好ましく、なかでも融点１６３℃の結晶が好ましい。
【００１３】
また、本実施形態において、カンデサルタンシレキセチルの固形製剤中における含有量は特に限定されず、当業者が適宜設定できる。
【００１４】
本実施形態における固形製剤の形態は、例えば、カプセル剤、散剤、顆粒剤、錠剤、口腔内崩壊剤などとすることができる。なかでも、圧縮成形により成形されて得られる固形製剤(圧縮成形固形製剤)において特に不純物の増加を抑制することができ、当該圧縮成形固形製剤の例としては、錠剤、口腔内崩壊錠が挙げられる。
【００１５】
本実施形態における固形製剤を製造するにあたっては、通常用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤などの添加剤を任意に用いることができる。
【００１６】
本明細書において、「賦形剤」としては、乳糖、白糖、果糖、粉末還元麦芽糖水あめ、ブドウ糖、トレハロース、D−マンニトール、キシリトール、エリスリトール、D−ソルビトール、キシリトール、マルチトース、結晶セルロース、デキストリン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などが挙げられ、特に乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトールまたは結晶セルロースが好ましい。
【００１７】
本明細書において「崩壊剤」としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、などが挙げられ、特に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウムが好ましい。
【００１８】
本明細書において「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、ポリビニルアルコール部分ケン化物、ポリビニルアルコール完全ケン化物、ポリビニルピロリドン、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、などが挙げられ、特にヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
【００１９】
本明細書において「滑沢剤」としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられ、特にステアリン酸マグネシウムが好ましい。
【００２０】
本明細書における「着色剤」の例としては、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。
【００２１】
本明細書における「ｐＨ調整剤」の例としては、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳酸などが挙げられる。
【００２２】
本明細書における「界面活性剤」の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ポリソルベート類などが挙げられる。
【００２３】
本明細書における「安定化剤」の例としては、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。本明細書における酸味料の例としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００２４】
本明細書における「香料」の例としては、メントール、ハッカ油、オレンジ油、レモン油などが挙げられる。
【００２５】
本明細書における「流動化剤」の例としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。
【００２６】
上記した添加剤は、２種以上を任意の割合で混合して用いても良い。
【００２７】
本実施形態における固形製剤を製造する際には、乾式法、湿式法などの固形製剤を製造する任意の方法によって製造することができる。
【００２８】
本明細書において乾式法とは、製造プロセス中に乾燥工程を含まない方法を意味する。
【００２９】
一例としては、有効成分及びその他の添加剤を均一に混合した後、打錠機で圧縮成形し錠剤を製造する方法が挙げられる。また、有効成分を含む混合物を、圧縮体とし、これを適当な整粒機にて顆粒とした後、圧縮成形し錠剤を製造することもできる。必要に応じて得られた造粒物に更に添加剤を添加することもできる。
【００３０】
本明細書において湿式法とは、製造プロセス中に乾燥工程を含む方法を意味する。一例として有効成分，及び添加剤を混合しながら、適当な溶媒を用いて造粒し、この造粒物を乾燥し、圧縮成形して錠剤を製造する方法である。必要に応じて、得られた造粒物に更に添加剤を添加することもできる。
【００３１】
（クエン酸トリエチル）
クエン酸トリエチルは融点−５５℃の、常温（１５〜２５℃）で液状の形態を有する物質であり、一般的には可塑剤またはコーティング剤として用いられる（医薬品添加物事典２００７)。
【００３２】
クエン酸トリエチルは、固形製剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解を抑制するという観点から、本実施形態の固形製剤中に０．１〜６．０質量％、好ましくは０．２〜５．０質量％、より好ましくは０．２〜４．０質量％含有される。
【００３３】
クエン酸トリエチルの他の含有成分との配合方法としては、直接添加する方法、または溶媒に混和または混濁して添加する方法など、任意の方法により行われる。
【００３４】
クエン酸トリエチル含有溶液の混和または混濁する場合に用いることができる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、アセトン、２−プロパノール、ジエチルエーテルなどが挙げられ、好ましくは水またはエタノールが挙げられる。
【００３５】
溶媒に混和または混濁する際の、クエン酸トリエチルの濃度は任意に設定することができるが、好ましくは０．５〜１０ｗ／ｗ％、更に好ましくは２〜８ｗ／ｗ％である。
【００３６】
クエン酸トリエチルは、製剤製造工程中、任意の工程で添加することができるが、固形製剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解を抑制するという観点から、カンデサルタンシレキセチルとクエン酸トリエチルが接触する態様での添加が好ましい。例えば、（１）カンデサルタンシレキセチル原薬とクエン酸トリエチルを混和させる方法、（２）カンデサルタンシレキセチルと賦形剤等を混和した後にクエン酸トリエチルを添加する方法、（３）カンデサルタンシレキセチルを単独で、またはカンデサルタンシレキセチルと賦形剤等とを混合した後、クエン酸トリエチル含有溶液に添加する方法等が挙げられる。
【００３７】
また、製造工程中に圧縮成形工程が含まれる場合には、圧縮成形工程によるカンデサルタンシレキセチルの分解抑制のため、圧縮成形工程前にクエン酸トリエチルを添加することが好ましい。言い換えれば、当該好ましい態様において、固形製剤は、カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含む組成物を圧縮成形することにより得られる。また、カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含む組成物は、固形組成物とすることができる。ここで、本明細書において、固形組成物とは、複数の成分により構成される常温において固体状である形態を有する組成物をいい、例えば混合により得られる粉末や造粒により得られる顆粒などを挙げることができる。
【００３８】
錠剤の場合の好ましい製造方法の一例は、以下のとおりである。
（工程１）カンデサルタンシレキセチルと賦形剤を混合後、得られた混合物にクエン酸トリエチルの混和液または混濁液（例えばクエン酸トリエチル含有水溶液）を添加しながら造粒することにより固形組成物である顆粒を得る。
（工程２）工程１で得られた顆粒に残りの成分（例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤および流動化剤から１つ以上選ばれる任意の成分）を混合し、打錠する。
【００３９】
また、他の例として、工程１において、賦形剤に、カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルの混和液または混濁液を添加しながら造粒することにより顆粒を調製するようにしてもよい。
【００４０】
また、口腔内崩壊錠についても、錠剤と同様に製造することができる。
【実施例】
【００４１】
以下、本実施形態の固形製剤を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例により限定されるものではない。
【００４２】
（実施例１）
カンデサルタンシレキセチル３．８ｇ、乳糖水和物３６６．３ｇ及びトウモロコシデンプン７６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１５．２ｇを精製水４９１．０ｇに溶解した液にクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）９．９ｇを混和した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。
【００４３】
得られた整粒品にカルメロースカルシウム（Ｅ.Ｃ.Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）２１．３g及びステアリン酸マグネシウム１．５gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００４４】
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル １．０
乳糖水和物 ９６．４
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
クエン酸トリエチル ２．６
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００４５】
（比較例１）（特許文献１実施例1対照）
カンデサルタンシレキセチル３．８ｇ、乳糖水和物３７６．２ｇ及びトウモロコシデンプン７６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１５．２ｇを精製水４９１．０ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。
【００４６】
得られた整粒品にカルメロースカルシウム（Ｅ.Ｃ.Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）２１．３g及びステアリン酸マグネシウム１．５gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００４７】
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル １．０
乳糖水和物 ９９．０
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００４８】
（比較例２）（特許文献１実施例1）
カンデサルタンシレキセチル３．８ｇ、乳糖水和物３５３．４ｇ、トウモロコシデンプン７６．０ｇ及びマクロゴール６０００ ２２．８ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１５．２ｇを精製水４９１．０ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。
【００４９】
得られた整粒品にカルメロースカルシウム（Ｅ.Ｃ.Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）２１．３g及びステアリン酸マグネシウム１．５gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００５０】
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル １．０
乳糖水和物 ９３．０
トウモロコシデンプン ２０．０
マクロゴール６０００ ６．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００５１】
（試験例１）
（試験例：苛酷試験による製剤の保存安定性比較）
６０℃で１週間保存した後の、実施例１で得た錠剤、同条件における比較例１及び２で得た各錠剤について、不純物の増加量を比較した。
【００５２】
不純物の測定は高速液体クロマトグラフ法により行い、クロマトグラム上に確認された全不純物ピークの面積値を合計し、それをクロマトグラム上に確認されたピーク面積値の合計で除し、１００を乗じて求めた（面積百分率)。
（測定条件）
検出器 ：紫外吸光光度計（波長：２５４ｎｍ）
カラム ：内径３．９ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍオクタデシリル化シリカゲルを充填したもの。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相 ：移動相Ａ：アセトニトリル／水／氷酢酸混液（５７：４３：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水／氷酢酸混液（９０：１０：１）
移動相の送液：移動相Ａと移動相Ｂの混合比を表１に示すように変えて濃度勾配制御する。
流量 ：０．８ｍＬ／分
【００５３】
（結果）
６０℃で１週間保存した後の不純物増加量の測定結果を図１に示す。実施例１で得た錠剤は、比較例１及び２で得た各錠剤より不純物の増加量が少なく、保存における経時的な不純物の増加が抑制されていることが示された。
【００５４】
（実施例２）
カンデサルタンシレキセチル２４．０ｇ、乳糖水和物２６８．２ｇ及びトウモロコシデンプン６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１２．０ｇを精製水３８８．０ｇに溶解した液にクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）７．８ｇを混和した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。
【００５５】
得られた整粒品にカルメロースカルシウム（Ｅ.Ｃ.Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）１６．８g及びステアリン酸マグネシウム１．２gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００５６】
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ８９．４
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
クエン酸トリエチル ２．６
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００５７】
（実施例３）
カンデサルタンシレキセチル２４．０ｇ、乳糖水和物２６０．４ｇ及びトウモロコシデンプン６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１２．０ｇを精製水３８８．０ｇに溶解した液にクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）１５．６ｇを混和した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。
【００５８】
得られた整粒品にカルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）１６．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００５９】
［成 分］ ［１錠１３０ｍｇ当たりの重量（ｍｇ)］
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ８６．８
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
クエン酸トリエチル ５．２
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００６０】
（比較例３）
カンデサルタンシレキセチル２４．０ｇ、乳糖水和物２７６．０ｇ及びトウモロコシデンプン６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１２．０ｇを精製水３８８．０ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品にカルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）１６．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００６１】
［成 分］ ［1錠１３０ｍｇ当たりの重量（ｍｇ)］
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ９２．０
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００６２】
（試験例２）
（試験例：苛酷試験による製剤の保存安定性比較）
６０℃で２週間保存した後の、実施例２及び３で得た各錠剤、同条件における比較例３で得た錠剤について、不純物の増加量を比較した。
【００６３】
（結果）
６０℃で２週間保存した後の不純物増加量の測定結果を図２に示す。実施例２及び３で得た各錠剤は、比較例３で得た錠剤より不純物の増加量が少なく、保存における経時的な不純物の増加が抑制されていることが示された。
【００６４】
（実施例４）
カンデサルタンシレキセチル２４．０ｇ、乳糖水和物１９０．２ｇ及びトウモロコシデンプン６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１２．０ｇを精製水３８８．０ｇに溶解した液にクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）７．８ｇを混和した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。
【００６５】
得られた整粒品に結晶セルロース（セオラスＵＦ−７１１、旭化成ケミカルズ製）７８．０ｇ、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）１６．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００６６】
［成 分］ ［1錠１３０ｍｇ当たりの重量（ｍｇ)］
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ６３．４
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
クエン酸トリエチル ２．６
結晶セルロース（ＵＦ−７１１） ２６．０
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００６７】
（比較例４）
カンデサルタンシレキセチル２４．０ｇ、乳糖水和物１９８．０ｇ及びトウモロコシデンプン６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−0１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１２．０gを精製水３８８．０gに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。得られた整粒品に結晶セルロース（セオラスＵＦ−７１１、旭化成ケミカルズ製）４５．０ｇ、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）１６．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００６８】
［成 分］ ［1錠１３０ｍｇ当たりの重量（ｍｇ)］
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ６６．０
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
結晶セルロース（ＵＦ−７１１） ２６．０
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００６９】
（試験例３）
（試験例：苛酷試験による製剤の保存安定性比較）
６０℃で２週間保存した後の、実施例４で得た錠剤、同条件における比較例４で得た錠剤について、不純物の増加量を比較した。
【００７０】
（結果）
６０℃で２週間保存した後の不純物増加量の測定結果を図３に示す。実施例４で得た錠剤は、比較例４で得た錠剤より不純物の増加量が少なく、保存における経時的な不純物の増加が抑制されていることが示された。
【００７１】
（実施例５）
カンデサルタンシレキセチル３０．４ｇ、乳糖水和物１２１．６ｇ及びトウモロコシデンプン７４．１ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１１．０ｇを精製水３５５．７ｇに溶解した液にクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）９．９ｇを混和した液をスプレーし、造粒した。
得られた造粒物を乾燥した顆粒に、乳糖水和物１４８．２ｇ、トウモロコシデンプン４０．３ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学製）３７．２ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１９．８ｇを精製水３７５．４ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。
【００７２】
得られた整粒品にステアリン酸マグネシウム１．５gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００７３】
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ７０．９
トウモロコシデンプン ３０．１
ヒドロキシプロピルセルロース ８．２
クエン酸トリエチル ２．６
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ９．８
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００７４】
（実施例６）
カンデサルタンシレキセチル５０．０ｇ、乳糖水和物１９９．４ｇ及びトウモロコシデンプン１２１．８ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１８．７ｇを精製水６０４．０ｇに溶解した液にクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）１６．３ｇを混和した液をスプレーし、造粒した。
得られた造粒物を乾燥した顆粒１６９．０ｇに、乳糖水和物１１２．２ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学製）４２．３ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１３．５ｇを精製水２５７．０ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。
【００７５】
得られた整粒品にステアリン酸マグネシウム１．０gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００７６】
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ７５．０
トウモロコシデンプン １９．５
ヒドロキシプロピルセルロース ８．２
クエン酸トリエチル ２．６
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １６．３
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００７７】
（比較例５）
カンデサルタンシレキセチル３０．４ｇ、乳糖水和物１３１．０ｇ及びトウモロコシデンプン７４．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１１．４ｇを精製水３６７．８ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。
得られた造粒物を乾燥した顆粒に、乳糖水和物１４８．３ｇ、トウモロコシデンプン４０．４ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学製）３７．２ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１９．８ｇを精製水３７５．９ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。
【００７８】
得られた整粒品にステアリン酸マグネシウム１．５gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００７９】
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ７３．５
トウモロコシデンプン ３０．１
ヒドロキシプロピルセルロース ８．２
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ９．８
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００８０】
（試験例４）
（試験例：苛酷試験による製剤の保存安定性比較）
６０℃で２週間保存した後の、実施例５及び６で得た各錠剤、同条件における比較例５で得た錠剤並びにカンデサルタンシレキセチル錠の市販製剤について、不純物の増加量を比較した。
【００８１】
（結果）
６０℃で２週間保存した後の不純物増加量の測定結果を図４に示す。実施例５及び６で得た各錠剤は、比較例５で得た錠剤並びにカンデサルタンシレキセチル錠の市販製剤より不純物の増加量が少なく、保存における経時的な不純物の増加が抑制されていることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明は、医薬として有用なカンデサルタンシレキセチルを含み、不純物の増加が抑制される固形製剤を提供するものであり、産業上利用可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長期保存した場合における経時的な不純物の増加が抑制された、カンデサルタンシレキセチルを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンンジオテンシンII受容体拮抗薬は臨床上有用な高血圧症治療薬である。中でもカンデサルタンシレキセチルは少ない投与量で優れた治療効果を持つ有用な薬物である。
しかし、カンデサルタンシレキセチルは単独固体状態では安定であるが、製剤化により経時的な含量低下が加速される。この含量低下の改善法として、高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステルおよびアルキレンオキサイドの重合体または共重合体から選ばれた低融点油脂状物質を配合する方法が有効であり、中でもポリエチレングリコール６０００を配合することにより安定化する方法が開示されている（特許文献１)。
【０００３】
一方、カンデサルタンシレキセチル製剤の含量低下に伴い、種々の不純物が増加することが報告されており、医薬品としての安全性の観点から不純物の単離、同定が行われている（非特許文献１，２)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第２６８２３５３号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ２００９，６９，１２１１−１２２０
【非特許文献２】Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００９，７４，３４７−３６２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、カンデサルタンシレキセチルを含有する固形製剤、特に圧縮成形した固形製剤において、長期保存した場合における経時的な不純物の増加を抑制した製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、カンデサルタンシレキセチルを有効成分とする固形製剤中に通常の使用法として固形製剤内に配合することのないクエン酸トリエチルを配合することで、カンデサルタンシレキセチルの経時的な不純物の増加を顕著に抑制できることを見出した。
【０００８】
すなわち本発明は、（１）カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含有することを特徴とする固形製剤、（２）クエン酸トリエチルを０．１〜６．０質量％含有することを特徴とする前記（１）の固形製剤、（３）カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含有する組成物を圧縮成形することにより得られることを特徴とする前記（１）または（２）の固形製剤に関する。
【０００９】
また、本発明は、クエン酸トリエチルによる、圧縮成形により得られる固形製剤(圧縮成形固形製剤)中のカンデサルタンシレキセチルの分解抑制方法、および、上記圧縮成形固形製剤の製造方法を包含する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、カンデサルタンシレキセチルを製剤化した後も、長期保存した場合における経時的な不純物の増加が抑制され、治療を必要とする患者の安全性、治療現場への安定的な供給に優れた固形製剤の提供が可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、実施例１で得た錠剤、比較例１及び２で得た各錠剤を６０℃で１週間保存した後の不純物の増加量を示したグラフである。
【図２】図２は、実施例２及び３で得た各錠剤、比較例３で得た錠剤を６０℃で２週間保存した後の不純物の増加量を示したグラフである。
【図３】図３は、実施例４で得た錠剤、比較例４で得た錠剤を６０℃で２週間保存した後の不純物の増加量を示したグラフである。
【図４】図４は、実施例５及び６で得た各錠剤、比較例５で得た錠剤、並びにカンデサルタンシレキセチル錠の市販製剤を６０℃で２週間保存した後の不純物の増加量を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本実施形態は、カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含有することを特徴とする固形製剤である。カンデサルタンシレキセチルは結晶の形態を有することが好ましく、なかでも融点１６３℃の結晶が好ましい。
【００１３】
また、本実施形態において、カンデサルタンシレキセチルの固形製剤中における含有量は特に限定されず、当業者が適宜設定できる。
【００１４】
本実施形態における固形製剤の形態は、例えば、カプセル剤、散剤、顆粒剤、錠剤、口腔内崩壊剤などとすることができる。なかでも、圧縮成形により成形されて得られる固形製剤(圧縮成形固形製剤)において特に不純物の増加を抑制することができ、当該圧縮成形固形製剤の例としては、錠剤、口腔内崩壊錠が挙げられる。
【００１５】
本実施形態における固形製剤を製造するにあたっては、通常用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤などの添加剤を任意に用いることができる。
【００１６】
本明細書において、「賦形剤」としては、乳糖、白糖、果糖、粉末還元麦芽糖水あめ、ブドウ糖、トレハロース、D−マンニトール、キシリトール、エリスリトール、D−ソルビトール、キシリトール、マルチトース、結晶セルロース、デキストリン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などが挙げられ、特に乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトールまたは結晶セルロースが好ましい。
【００１７】
本明細書において「崩壊剤」としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、などが挙げられ、特に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウムが好ましい。
【００１８】
本明細書において「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、ポリビニルアルコール部分ケン化物、ポリビニルアルコール完全ケン化物、ポリビニルピロリドン、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、などが挙げられ、特にヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
【００１９】
本明細書において「滑沢剤」としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられ、特にステアリン酸マグネシウムが好ましい。
【００２０】
本明細書における「着色剤」の例としては、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。
【００２１】
本明細書における「ｐＨ調整剤」の例としては、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳酸などが挙げられる。
【００２２】
本明細書における「界面活性剤」の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ポリソルベート類などが挙げられる。
【００２３】
本明細書における「安定化剤」の例としては、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。本明細書における酸味料の例としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００２４】
本明細書における「香料」の例としては、メントール、ハッカ油、オレンジ油、レモン油などが挙げられる。
【００２５】
本明細書における「流動化剤」の例としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。
【００２６】
上記した添加剤は、２種以上を任意の割合で混合して用いても良い。
【００２７】
本実施形態における固形製剤を製造する際には、乾式法、湿式法などの固形製剤を製造する任意の方法によって製造することができる。
【００２８】
本明細書において乾式法とは、製造プロセス中に乾燥工程を含まない方法を意味する。
【００２９】
一例としては、有効成分及びその他の添加剤を均一に混合した後、打錠機で圧縮成形し錠剤を製造する方法が挙げられる。また、有効成分を含む混合物を、圧縮体とし、これを適当な整粒機にて顆粒とした後、圧縮成形し錠剤を製造することもできる。必要に応じて得られた造粒物に更に添加剤を添加することもできる。
【００３０】
本明細書において湿式法とは、製造プロセス中に乾燥工程を含む方法を意味する。一例として有効成分，及び添加剤を混合しながら、適当な溶媒を用いて造粒し、この造粒物を乾燥し、圧縮成形して錠剤を製造する方法である。必要に応じて、得られた造粒物に更に添加剤を添加することもできる。
【００３１】
（クエン酸トリエチル）
クエン酸トリエチルは融点−５５℃の、常温（１５〜２５℃）で液状の形態を有する物質であり、一般的には可塑剤またはコーティング剤として用いられる（医薬品添加物事典２００７)。
【００３２】
クエン酸トリエチルは、固形製剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解を抑制するという観点から、本実施形態の固形製剤中に０．１〜６．０質量％、好ましくは０．２〜５．０質量％、より好ましくは０．２〜４．０質量％含有される。
【００３３】
クエン酸トリエチルの他の含有成分との配合方法としては、直接添加する方法、または溶媒に混和または混濁して添加する方法など、任意の方法により行われる。
【００３４】
クエン酸トリエチル含有溶液の混和または混濁する場合に用いることができる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、アセトン、２−プロパノール、ジエチルエーテルなどが挙げられ、好ましくは水またはエタノールが挙げられる。
【００３５】
溶媒に混和または混濁する際の、クエン酸トリエチルの濃度は任意に設定することができるが、好ましくは０．５〜１０ｗ／ｗ％、更に好ましくは２〜８ｗ／ｗ％である。
【００３６】
クエン酸トリエチルは、製剤製造工程中、任意の工程で添加することができるが、固形製剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解を抑制するという観点から、カンデサルタンシレキセチルとクエン酸トリエチルが接触する態様での添加が好ましい。例えば、（１）カンデサルタンシレキセチル原薬とクエン酸トリエチルを混和させる方法、（２）カンデサルタンシレキセチルと賦形剤等を混和した後にクエン酸トリエチルを添加する方法、（３）カンデサルタンシレキセチルを単独で、またはカンデサルタンシレキセチルと賦形剤等とを混合した後、クエン酸トリエチル含有溶液に添加する方法等が挙げられる。
【００３７】
また、製造工程中に圧縮成形工程が含まれる場合には、圧縮成形工程によるカンデサルタンシレキセチルの分解抑制のため、圧縮成形工程前にクエン酸トリエチルを添加することが好ましい。言い換えれば、当該好ましい態様において、固形製剤は、カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含む組成物を圧縮成形することにより得られる。また、カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含む組成物は、固形組成物とすることができる。ここで、本明細書において、固形組成物とは、複数の成分により構成される常温において固体状である形態を有する組成物をいい、例えば混合により得られる粉末や造粒により得られる顆粒などを挙げることができる。
【００３８】
錠剤の場合の好ましい製造方法の一例は、以下のとおりである。
（工程１）カンデサルタンシレキセチルと賦形剤を混合後、得られた混合物にクエン酸トリエチルの混和液または混濁液（例えばクエン酸トリエチル含有水溶液）を添加しながら造粒することにより固形組成物である顆粒を得る。
（工程２）工程１で得られた顆粒に残りの成分（例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤および流動化剤から１つ以上選ばれる任意の成分）を混合し、打錠する。
【００３９】
また、他の例として、工程１において、賦形剤に、カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルの混和液または混濁液を添加しながら造粒することにより顆粒を調製するようにしてもよい。
【００４０】
また、口腔内崩壊錠についても、錠剤と同様に製造することができる。
【実施例】
【００４１】
以下、本実施形態の固形製剤を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例により限定されるものではない。
【００４２】
（実施例１）
カンデサルタンシレキセチル３．８ｇ、乳糖水和物３６６．３ｇ及びトウモロコシデンプン７６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１５．２ｇを精製水４９１．０ｇに溶解した液にクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）９．９ｇを混和した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。
【００４３】
得られた整粒品にカルメロースカルシウム（Ｅ.Ｃ.Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）２１．３g及びステアリン酸マグネシウム１．５gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００４４】
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル １．０
乳糖水和物 ９６．４
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
クエン酸トリエチル ２．６
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００４５】
（比較例１）（特許文献１実施例1対照）
カンデサルタンシレキセチル３．８ｇ、乳糖水和物３７６．２ｇ及びトウモロコシデンプン７６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１５．２ｇを精製水４９１．０ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。
【００４６】
得られた整粒品にカルメロースカルシウム（Ｅ.Ｃ.Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）２１．３g及びステアリン酸マグネシウム１．５gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００４７】
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル １．０
乳糖水和物 ９９．０
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００４８】
（比較例２）（特許文献１実施例1）
カンデサルタンシレキセチル３．８ｇ、乳糖水和物３５３．４ｇ、トウモロコシデンプン７６．０ｇ及びマクロゴール６０００ ２２．８ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１５．２ｇを精製水４９１．０ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。
【００４９】
得られた整粒品にカルメロースカルシウム（Ｅ.Ｃ.Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）２１．３g及びステアリン酸マグネシウム１．５gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００５０】
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル １．０
乳糖水和物 ９３．０
トウモロコシデンプン ２０．０
マクロゴール６０００ ６．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００５１】
（試験例１）
（試験例：苛酷試験による製剤の保存安定性比較）
６０℃で１週間保存した後の、実施例１で得た錠剤、同条件における比較例１及び２で得た各錠剤について、不純物の増加量を比較した。
【００５２】
不純物の測定は高速液体クロマトグラフ法により行い、クロマトグラム上に確認された全不純物ピークの面積値を合計し、それをクロマトグラム上に確認されたピーク面積値の合計で除し、１００を乗じて求めた（面積百分率)。
（測定条件）
検出器 ：紫外吸光光度計（波長：２５４ｎｍ）
カラム ：内径３．９ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍオクタデシリル化シリカゲルを充填したもの。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相 ：移動相Ａ：アセトニトリル／水／氷酢酸混液（５７：４３：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水／氷酢酸混液（９０：１０：１）
移動相の送液：移動相Ａと移動相Ｂの混合比を表１に示すように変えて濃度勾配制御する。
流量 ：０．８ｍＬ／分
【００５３】
（結果）
６０℃で１週間保存した後の不純物増加量の測定結果を図１に示す。実施例１で得た錠剤は、比較例１及び２で得た各錠剤より不純物の増加量が少なく、保存における経時的な不純物の増加が抑制されていることが示された。
【００５４】
（実施例２）
カンデサルタンシレキセチル２４．０ｇ、乳糖水和物２６８．２ｇ及びトウモロコシデンプン６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１２．０ｇを精製水３８８．０ｇに溶解した液にクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）７．８ｇを混和した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。
【００５５】
得られた整粒品にカルメロースカルシウム（Ｅ.Ｃ.Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）１６．８g及びステアリン酸マグネシウム１．２gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００５６】
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ８９．４
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
クエン酸トリエチル ２．６
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００５７】
（実施例３）
カンデサルタンシレキセチル２４．０ｇ、乳糖水和物２６０．４ｇ及びトウモロコシデンプン６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１２．０ｇを精製水３８８．０ｇに溶解した液にクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）１５．６ｇを混和した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。
【００５８】
得られた整粒品にカルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）１６．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００５９】
［成 分］ ［１錠１３０ｍｇ当たりの重量（ｍｇ)］
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ８６．８
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
クエン酸トリエチル ５．２
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００６０】
（比較例３）
カンデサルタンシレキセチル２４．０ｇ、乳糖水和物２７６．０ｇ及びトウモロコシデンプン６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１２．０ｇを精製水３８８．０ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品にカルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）１６．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００６１】
［成 分］ ［1錠１３０ｍｇ当たりの重量（ｍｇ)］
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ９２．０
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００６２】
（試験例２）
（試験例：苛酷試験による製剤の保存安定性比較）
６０℃で２週間保存した後の、実施例２及び３で得た各錠剤、同条件における比較例３で得た錠剤について、不純物の増加量を比較した。
【００６３】
（結果）
６０℃で２週間保存した後の不純物増加量の測定結果を図２に示す。実施例２及び３で得た各錠剤は、比較例３で得た錠剤より不純物の増加量が少なく、保存における経時的な不純物の増加が抑制されていることが示された。
【００６４】
（実施例４）
カンデサルタンシレキセチル２４．０ｇ、乳糖水和物１９０．２ｇ及びトウモロコシデンプン６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１２．０ｇを精製水３８８．０ｇに溶解した液にクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）７．８ｇを混和した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。
【００６５】
得られた整粒品に結晶セルロース（セオラスＵＦ−７１１、旭化成ケミカルズ製）７８．０ｇ、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）１６．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００６６】
［成 分］ ［1錠１３０ｍｇ当たりの重量（ｍｇ)］
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ６３．４
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
クエン酸トリエチル ２．６
結晶セルロース（ＵＦ−７１１） ２６．０
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００６７】
（比較例４）
カンデサルタンシレキセチル２４．０ｇ、乳糖水和物１９８．０ｇ及びトウモロコシデンプン６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−0１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１２．０gを精製水３８８．０gに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。得られた整粒品に結晶セルロース（セオラスＵＦ−７１１、旭化成ケミカルズ製）４５．０ｇ、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業製）１６．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００６８】
［成 分］ ［1錠１３０ｍｇ当たりの重量（ｍｇ)］
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ６６．０
トウモロコシデンプン ２０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
結晶セルロース（ＵＦ−７１１） ２６．０
カルメロースカルシウム ５．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００６９】
（試験例３）
（試験例：苛酷試験による製剤の保存安定性比較）
６０℃で２週間保存した後の、実施例４で得た錠剤、同条件における比較例４で得た錠剤について、不純物の増加量を比較した。
【００７０】
（結果）
６０℃で２週間保存した後の不純物増加量の測定結果を図３に示す。実施例４で得た錠剤は、比較例４で得た錠剤より不純物の増加量が少なく、保存における経時的な不純物の増加が抑制されていることが示された。
【００７１】
（実施例５）
カンデサルタンシレキセチル３０．４ｇ、乳糖水和物１２１．６ｇ及びトウモロコシデンプン７４．１ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１１．０ｇを精製水３５５．７ｇに溶解した液にクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）９．９ｇを混和した液をスプレーし、造粒した。
得られた造粒物を乾燥した顆粒に、乳糖水和物１４８．２ｇ、トウモロコシデンプン４０．３ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学製）３７．２ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１９．８ｇを精製水３７５．４ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。
【００７２】
得られた整粒品にステアリン酸マグネシウム１．５gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００７３】
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ７０．９
トウモロコシデンプン ３０．１
ヒドロキシプロピルセルロース ８．２
クエン酸トリエチル ２．６
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ９．８
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００７４】
（実施例６）
カンデサルタンシレキセチル５０．０ｇ、乳糖水和物１９９．４ｇ及びトウモロコシデンプン１２１．８ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１８．７ｇを精製水６０４．０ｇに溶解した液にクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）１６．３ｇを混和した液をスプレーし、造粒した。
得られた造粒物を乾燥した顆粒１６９．０ｇに、乳糖水和物１１２．２ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学製）４２．３ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１３．５ｇを精製水２５７．０ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。
【００７５】
得られた整粒品にステアリン酸マグネシウム１．０gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００７６】
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ７５．０
トウモロコシデンプン １９．５
ヒドロキシプロピルセルロース ８．２
クエン酸トリエチル ２．６
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １６．３
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００７７】
（比較例５）
カンデサルタンシレキセチル３０．４ｇ、乳糖水和物１３１．０ｇ及びトウモロコシデンプン７４．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１１．４ｇを精製水３６７．８ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。
得られた造粒物を乾燥した顆粒に、乳糖水和物１４８．３ｇ、トウモロコシデンプン４０．４ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学製）３７．２ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）１９．８ｇを精製水３７５．９ｇに溶解した液をスプレーし、造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒機（パウレック製：ＱＣ−１９７Ｓ）で整粒した。
【００７８】
得られた整粒品にステアリン酸マグネシウム１．５gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＥＸ１８型）を用い、直径７ｍｍで圧縮成形し、１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００７９】
［成 分］ [１錠１３０ｍｇ当たりの重量（mg）]
カンデサルタンシレキセチル ８．０
乳糖水和物 ７３．５
トウモロコシデンプン ３０．１
ヒドロキシプロピルセルロース ８．２
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ９．８
ステアリン酸マグネシウム ０．４
【００８０】
（試験例４）
（試験例：苛酷試験による製剤の保存安定性比較）
６０℃で２週間保存した後の、実施例５及び６で得た各錠剤、同条件における比較例５で得た錠剤並びにカンデサルタンシレキセチル錠の市販製剤について、不純物の増加量を比較した。
【００８１】
（結果）
６０℃で２週間保存した後の不純物増加量の測定結果を図４に示す。実施例５及び６で得た各錠剤は、比較例５で得た錠剤並びにカンデサルタンシレキセチル錠の市販製剤より不純物の増加量が少なく、保存における経時的な不純物の増加が抑制されていることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明は、医薬として有用なカンデサルタンシレキセチルを含み、不純物の増加が抑制される固形製剤を提供するものであり、産業上利用可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
前記クエン酸トリエチルの含有量が０．１〜６．０質量％であることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
前記固形製剤は、前記カンデサルタンシレキセチルおよび前記クエン酸トリエチルを含有する組成物を圧縮成形することにより得られることを特徴とする請求項１または２に記載の固形製剤。
【請求項４】
クエン酸トリエチルを固形製剤中に含有させることによる、圧縮成形固形製剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解抑制方法。
【請求項５】
前記クエン酸トリエチルを含有させる量が０．１〜６．０質量％である請求項４に記載の分解抑制方法。
【請求項６】
カンデサルタンシレキセチルとクエン酸トリエチルとを用いて、固形組成物を得る第１の工程と、
前記第１の工程で得られた、カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含有する前記固形組成物を圧縮する第２の工程とを備える、カンデサルタンシレキセチルを含有する圧縮成形固形製剤の製造方法。
【請求項７】
前記圧縮成形固形製剤は賦形剤をさらに含有しており、
前記第１の工程において、前記組成物は、前記カンデサルタンシレキセチルと前記賦形剤とを混合して得られる混合物にクエン酸トリエチルの混和液または混濁液を添加しながら造粒することにより前記固形組成物を得る請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記圧縮成形固形製剤は賦形剤をさらに含有しており、
前記第１の工程において、前記賦形剤に、カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルの混和液または混濁液を添加しながら造粒することにより前記固形組成物を得る請求項６に記載の製造方法。
【請求項９】
前記第１の工程において得られた前記固形組成物に、前記第２の工程を行う前に更に他の成分を添加する請求項６から８の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記他の成分が、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および流動化剤から選ばれる任意の成分である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記クエン酸トリエチルの含有量が、０．１〜６．０質量％である、請求項６から請求項１０の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項１】
カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
前記クエン酸トリエチルの含有量が０．１〜６．０質量％であることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
前記固形製剤は、前記カンデサルタンシレキセチルおよび前記クエン酸トリエチルを含有する組成物を圧縮成形することにより得られることを特徴とする請求項１または２に記載の固形製剤。
【請求項４】
クエン酸トリエチルを固形製剤中に含有させることによる、圧縮成形固形製剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解抑制方法。
【請求項５】
前記クエン酸トリエチルを含有させる量が０．１〜６．０質量％である請求項４に記載の分解抑制方法。
【請求項６】
カンデサルタンシレキセチルとクエン酸トリエチルとを用いて、固形組成物を得る第１の工程と、
前記第１の工程で得られた、カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルを含有する前記固形組成物を圧縮する第２の工程とを備える、カンデサルタンシレキセチルを含有する圧縮成形固形製剤の製造方法。
【請求項７】
前記圧縮成形固形製剤は賦形剤をさらに含有しており、
前記第１の工程において、前記組成物は、前記カンデサルタンシレキセチルと前記賦形剤とを混合して得られる混合物にクエン酸トリエチルの混和液または混濁液を添加しながら造粒することにより前記固形組成物を得る請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記圧縮成形固形製剤は賦形剤をさらに含有しており、
前記第１の工程において、前記賦形剤に、カンデサルタンシレキセチルおよびクエン酸トリエチルの混和液または混濁液を添加しながら造粒することにより前記固形組成物を得る請求項６に記載の製造方法。
【請求項９】
前記第１の工程において得られた前記固形組成物に、前記第２の工程を行う前に更に他の成分を添加する請求項６から８の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記他の成分が、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および流動化剤から選ばれる任意の成分である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記クエン酸トリエチルの含有量が、０．１〜６．０質量％である、請求項６から請求項１０の何れか一項に記載の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１２−１４９０５６（Ｐ２０１２−１４９０５６Ａ）
【公開日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２８５２１２（Ｐ２０１１−２８５２１２）
【出願日】平成２３年１２月２７日（２０１１．１２．２７）
【出願人】（３０７０２０６１５）キョーリンリメディオ株式会社 (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１２月２７日（２０１１．１２．２７）
【出願人】（３０７０２０６１５）キョーリンリメディオ株式会社 (2)
【Ｆターム（参考）】
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