新規な結晶性複素芳香族フルオログリコシド水和物、その化合物を含んでなる医薬及びその使用
本発明は、式(I)
【化1】
(式中、nは2.1から2.5までの値を有する)の結晶性水和物に関する。化合物は、例えば、抗糖尿病剤として適している。
【化1】
(式中、nは2.1から2.5までの値を有する)の結晶性水和物に関する。化合物は、例えば、抗糖尿病剤として適している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、複素芳香族フルオログリコシドの結晶性水和物に関する。
【背景技術】
【0002】
無定形複素芳香族フルオログリコシドは、特許文献1にすでに記載されている。それらの複素芳香族フルオログリコシドの1つは、式II:
【0003】
【化1】
の化合物である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】EP1758914 B1
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
当時、これらのフルオログリコシドの結晶性水和物は、知られていなかった。本発明の目的は、特許文献1に記載されたものと比較して改善された性質を有する複素芳香族フルオログリコシドを提供することである。別の目的は、特許文献1からの無定形複素芳香族フルオログリコシドの貯蔵安定性を高めることであり、それは医薬を処方するための重要なパラメーターである。
【課題を解決するための手段】
【0006】
目的は、式I
【化2】
(式中、nは、2.1から2.5までの値を有する)の結晶性水和物を提供することによって達成される。
【0007】
好ましいのは、nが2.25の値を有する式Iの化合物の結晶性水和物である。
【0008】
本発明による式Iの結晶性水和物を提供することによって、活性成分は、
・精製がより容易であり(例えば再結晶により)、
・医薬の承認に必要な所定の純度を有することができ、
・XRPD(粉末X線回折)、ラマンスペクトル、IR(赤外スペクトル)のような慣用の方法によって容易に検出可能及び同定可能であり、そして
・再現可能な物理的質を有し、
・乾燥条件(密閉バイアル)及び75%r.h(相対湿度)下40℃で貯蔵中により良好な化学安定性を有し、
・80%r.h.(25℃)で無定形形態の結晶性活性成分よりも吸湿性がより低い。
【0009】
結晶性活性成分は、一般に無定形活性成分よりもより安定である。従って、活性成分の分解及び形成される分解産物に伴う問題が回避される。
【0010】
活性成分の無定形形態は、望ましくない含量の溶媒を含むことがある。一般に、これは、再結晶ができないため、除去するのが困難である。
【0011】
無定形形態は、結晶形態よりもより多くのエネルギーを含む。これにより、エネルギーの発散、及びエネルギーの部分的消散を伴い自発的に配置換えする無定形形態の分子分布ランダムパターンが導かれることがある。これにより、活性成分の活性に変化が生じることがあるが、これは活性成分の測定可能なパラメーターにおいて直接明らかになるわけではない。その結果、活性成分の信頼性に有意な影響を及ぼし、そのため患者にとってリスクとなる。無定形活性成分の異なるバッチが同一であることを立証することは困難である。
【0012】
本発明のさらなる実施態様は、CuKα放射線で測定されたXRPDが、5.8°2θ±0.2°2θのメインピークを有する、式Iの結晶性水和物を含む。
【0013】
本発明のさらなる実施態様は、CuKα放射線で測定されたXRPDが、少なくとも以下の2θ値:5.8、10.3、14.2±0.2°2θのピークを有する、式Iの結晶性水和物を含む。
【0014】
本発明のさらなる実施態様は、CuKα放射線で測定されたXRPDが、少なくとも以下の2θ値:5.8、7.1、10.3、14.2、19.7±0.2°2θのピークを有する、式Iの結晶性水和物を含む。
【0015】
本発明のさらなる実施態様は、CuKα放射線で測定されたXRPDが、少なくとも以下の2θ値:5.8、7.1、10.3、14.2、19.9、19.7、21.8±0.2°2θのピークを有する、式Iの結晶性水和物を含む。
【0016】
製剤
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Iの化合物の量は、多くの要因、例えば、選ばれた特定化合物、使用目的、投与方式及び患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に1日につき体重1キログラム当たり0.01mgから100mgまで(典型的に0.05mg〜50mg)の範囲、例えば0.05〜10mg/kg/日である。
【0017】
例えば錠剤又はカプセル剤のような経口投与することができる単回投与製剤は、例えば1.0〜1000mg、典型的に5〜600mgを含んでもよい。前記状態の治療のため、式Iの化合物は、化合物それ自体として用いてもよいが、好ましくは許容しうる担体との医薬組成物の形態である。当然のことながら、担体は、組成物の他の成分と適合性であり、かつ患者の健康に有害でないという点で許容しうるものでなければならない。担体は固体若しくは液体又は両方であってもよく、そして化合物を用いて一回量として、例えば錠剤として処方することが好ましく、それは活性成分0.05%〜95質量%を含んでもよい。固体形態の担体が好ましい。さらなる式Iの化合物を含む他の薬学的に活性な物質が同様に存在してもよい。本発明の医薬組成物は、知られている薬学的方法の1つによって製造することができ、それは本質的に成分を、薬理学的に許容しうる担体及び/又は賦形剤と混合することからなる。
【0018】
本発明の医薬組成物は、経口(oral)及び口内(peroral)(例えば舌下)投与に適したものであるが、最も適した投与方式は、それぞれ個々の場合、治療すべき状態の性質及び重症度並びに各場合に用いられる式Iの化合物の性質に左右される。また、コーティング製剤及びコーティング徐放製剤も、本発明の構成の範囲内に属する。酸及び胃液抵抗性の製剤は使用可能である。胃液に抵抗性の適したコーティングには、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーが含まれる。
【0019】
経口投与に適した医薬化合物は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、サッカブル錠又は錠剤のような個別単位の形態であってもよく、それらはそれぞれ定義された量の式Iの化合物を;粉末若しくは顆粒として;水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として;又は水中油若しくは油中水型エマルションとして含む。これらの組成物は、すでに記載されたように、活性成分及び担体(それは、1つ又はそれ以上のさらなる成分からなってもよい)を接触させる工程を含むなんらかの適した製薬方法によって製造することができる。組成物は、一般に活性成分を液体及び/又は微粉固体担体と一様及び均一に混合した後、必要に応じて生成物を成型することによって製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて1つ又はそれ以上のさらなる成分と共に圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適した装置中で、必要に応じて結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び/又は1つ(又はそれ以上)の界面活性剤/分散剤と混合された、例えば粉末又は顆粒のような易流動性形態の化合物を錠剤化することによって製造することができる。湿製錠剤は、適した装置中で、粉末形態であり、かつ不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を成形することによって製造することができる。
【0020】
口内(舌下)投与に適した医薬組成物には、式Iの化合物を香味剤、通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガントと共に含むサッカブル錠(suckable tablets)並びにゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含むパステル剤(pastilles)が含まれる。
【0021】
他の活性成分との組み合わせ
また、本発明の化合物(I)は、さらなる活性成分と組み合わせて投与することもできる。
【0022】
配合剤(combination products)に適したさらなる活性成分は、Rote Liste 2007, 第12章に記載されたすべての抗糖尿病剤;Rote Liste 2005, 第1章に記載されたすべての減量剤/食欲抑制剤;Rote Liste 2007, 第58章に記載されたすべての脂質低下剤である。それらは、特に効果における相乗的改善のため式Iの発明化合物と組み合わせていてもよい。活性成分の組み合わせは、患者に活性成分を別々に投与するか又は医薬製剤中に複数の活性成分が存在する配合剤の形態のいずれかによって投与することができる。以下に記載された活性成分のほとんどは、USP Dictionary of USAN及びInternational Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
【0023】
抗糖尿病剤としては、インスリン及びインスリン誘導体、例えば、ランタス(Lantus)(登録商標)(www.lantus.com参照、若しくはHMR 1964若しくはレベミル(Levemir)(登録商標)(インスリンデテミル)若しくはWO2005005477に記載されたもの(Novo Nordisk)など、速効型インスリン(US 6,221,633参照)、吸入式インスリン、例えば、エクスベラ(Exubera)(登録商標)など又は経口インスリン、例えば、IN−105(Nobex)若しくはOral-lyn TM(Generex Biotechnology)など、GLP−1誘導体及びGLP−1アゴニスト、例えば、エクセナチド、リラグルチド又はNovo Nordisk A/SのWO98/08871若しくはWO2005027978、WO2006037811、WO2006037810、ZealandのWO01/04156若しくはBeaufour-IpsenのWO00/34331に開示されたものなど、酢酸プラムリンチド(シムリン(Symlin);Amylin Pharmaceuticals)、BIM−51077、PC−DAC:エキセンディン−4(組換え型ヒトアルブミンに共有結合されたエキセンディン−4類似体)、例えばD. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943に記載されたもののようなアゴニスト、WO2006124529に記載されたもの、並びに経口的に有効な血糖降下活性成分が含まれる。
【0024】
また、抗糖尿病剤には、例えばWO2006121860に記載されたグルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド(GIP)受容体のアゴニストが含まれる。
【0025】
経口的に有効な血糖降下活性成分としては、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼの阻害剤、グルコース輸送体4(GLUT4)のモジュレーター、グルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤、GLP−1アゴニスト、カリウムチャネル開放剤、例えば、ピナシジル、クロマカリム、ジアゾキシドなど又はR.D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513-2518、J. B. Hansen et al., Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615、T.M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211若しくはM. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653に記載されたもの、若しくはNovo Nordisk A/SのWO 97/26265及びWO 99/03861に開示されたもの、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)の阻害剤、インスリン増感剤、糖新生及び/又は糖原分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収のモジュレーター、11β−HSD1の阻害剤、チロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体1又は2(SGLT1、SGLT2)のモジュレーター、脂質代謝を変える化合物、例えば抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分、食物摂取を低下させる化合物、熱産生を高める化合物、PPAR及びRXRモジュレーター並びにベータ細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
【0026】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、L−659699のようなHMGCoA還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【0027】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクエシド(tiqueside)、パマクエシド(pamaqueside)、FM−VP4(シトスタノール/カンペステロールアルコルビルホスフェート;Forbes Medi-Tech、WO2005042692、WO2005005453)、MD−0727(Microbia Inc.、WO2005021497、WO2005021495)又はWO2002066464、WO2005000353(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)、
若しくはWO2005044256若しくはWO2005062824(Merck & Co.)若しくはWO2005061451及びWO2005061452(AstraZeneca AB)、及びWO2006017257(Phenomix)若しくはWO2005033100(Lipideon Biotechnology AG)に記載された若しくはWO2004097655、WO2004000805、WO2004000804、WO2004000803、WO2002050068、WO2002050060、WO2005047248、WO2006086562、WO2006102674、WO2006116499、WO2006121861、WO2006122186、WO2006122216、WO2006127893、WO2006137794、WO2006137796、WO2006137782、WO2006137793、WO2006137797、WO2006137795、WO2006137792、WO2006138163に記載された化合物のようなコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【0028】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、エゼチミブとシンバスタチンとの合剤(fixed combination)、バイトリンTMと組み合わせて投与される。
【0029】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、エゼチミブとアトロバスタチンとの合剤と組み合わせて投与される。
【0030】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、エゼチミブとフェノフィブラートとの合剤と組み合わせて投与される。
【0031】
本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、フェノフィブラートとロスバスタチンとの合剤と組み合わせて投与される。
【0032】
本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、フェノフィブラートとメトホルミンとの合剤、シノルディア(synordia)(登録商標)と組み合わせて投与される。
【0033】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、アポリポタンパクB遺伝子を調節することができるアンチセンスオリゴヌクレオチド、ISIS−301012と組み合わせて投与される。
【0034】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT−501、G1 262570、R−483又はCS−011(リボグリタゾン)のようなPPARガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【0035】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、塩酸ピオグリタゾンと塩酸メトホルミンとの合剤、コンペタクト(Competact)TMと組み合わせて投与される。
【0036】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、ピオグリタゾンとグリメピリド(glimepride)との合剤、タンデマクト(Tandemact)TMと組み合わせて投与される。
【0037】
本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、塩酸ピオグリタゾンと、例えば、TAK−536のようなアンギオテンシンIIアゴニストとの合剤と組み合わせて投与される。
【0038】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、GW9578、GW−590735、K−111、LY−674、KRP−101、DRF−10945、LY−518674又はWO2001040207、WO2002096894、WO2005097076に記載されたもののようなPPARアルファアゴニストと組み合わせて投与される。
【0039】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、ナベグリタザール、LY−510929、ONO−5129、E−3030、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、CKD−501(ロベグリタゾン硫酸塩)又はWO 00/64888、WO 00/64876、WO 03/020269、若しくはJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005に記載されたような混合型PPARアルファ/ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【0040】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、GW−501516又はWO2006059744、WO2006084176、WO2006029699、WO2007039172、WO2007039178に記載されたようなPPARデルタアゴニストと組み合わせて投与される。
【0041】
一実施態様において、式Iの化合物は、メタグリダセン又はMBX−2044若しくは他の部分PPARガンマアゴニスト/アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【0042】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートのようなフィブラートと組み合わせて投与される。
【0043】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、インプリタピド、BMS−201038、R−103757、AS−1552133又はWO2005085226、WO2005121091、WO2006010423に記載されたもののようなMTP阻害剤と組み合わせて投与される。
【0044】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、トルセトラピブ若しくはJT
T−705又はWO2006002342、WO2006010422、WO2006012093、WO2006073973、WO2006072362、WO2006097169、WO2007041494に記載されたもののようなCETP阻害剤と組み合わせて投与される。
【0045】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、HMR 1741又はDE 10 2005 033099.1及びDE 10 2005 033100.9、WO2007009655−56に記載されたもののような胆汁酸吸収阻害剤(例えば、US 6,245,744、US 6,221,897又はWO00/61568参照)と組み合わせて投与される。
【0046】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、コレスチラミン又はコレセベラムのようなポリマー胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【0047】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、HMR1171、HMR1586又はWO2005097738に記載されたもののようなLDL受容体誘導剤(US
6,342,512参照)と組み合わせて投与される。
【0048】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2006072393に記載されたABCA1発現増強剤と組み合わせて投与される。
【0049】
本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、PCSK9(プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型)に対するRNAi治療剤と組み合わせて投与される。
【0050】
一実施態様において、式Iの化合物は、オマコ−ル(Omacor)(登録商標)(オメガ−3脂肪酸;エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸の高度に濃縮されたエチルエステル)と組み合わせて投与される。
【0051】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、アバシミブ又はSMP−797のようなACAT阻害剤と組み合わせて投与される。
【0052】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、OPC−14117、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテン又はセレニウムのような抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【0053】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、ビタミンB6又はビタミンB12のようなビタミンと組み合わせて投与される。
【0054】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、イブロリピム(NO−1886)のようなリポタンパク質リパーゼモジュレーターと組み合わせて投与される。
【0055】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、SB−204990のようなATPクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【0056】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、BMS−188494、TAK−475又はWO2005077907、JP2007022943に記載されたようなスクアレン合成酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【0057】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、ゲムカベン(CI−1027)のようなリポタンパク質(a)アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【0058】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、ニコチン酸若しくは
MK0524Aと組み合わせた徐放性ナイアシン又はWO2006045565、WO2006045564、WO2006069242、WO2006124490、WO2006113150、WO2007017261、WO2007017262、WO2007017265、WO2007015744、WO2007027532に記載された化合物のようなGPR109Aのアゴニスト(HM74A受容体アゴニスト;NARアゴニスト(ニコチン酸受容体アゴニスト)と組み合わせて投与される。
【0059】
本発明の別の実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2006067531、WO2006067532に記載されたGPR116のアゴニストと組み合わせて投与される。
【0060】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、オーリスタット又はセチリスタット(ATL−962)のようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【0061】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【0062】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドのようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
【0063】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、KCP−265(WO2003097064)又はWO2007026761に記載されたもののようなインスリン分泌を強化する物質と組み合わせて投与される。
【0064】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、APD−668のようなグルコース依存性インスリン分泌性受容体(GDIR)のアゴニストと組み合わせて投与される。
【0065】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、メトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて投与される。
【0066】
別の実施態様において、式Iの化合物は、例えば、レパグリニド、ナテグリニド又はミチグリニドのようなメグリチニドと組み合わせて投与される。
【0067】
さらなる実施態様において、式Iの化合物は、ミチグリニドとグリタゾン、例えば塩酸ピオグリタゾンとの組み合わせと共に投与される。
【0068】
さらなる実施態様において、式Iの化合物は、ミチグリニドとアルファ−グルコシダーゼ阻害剤との組み合わせと共に投与される。
【0069】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示された化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンのようなチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【0070】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、ミグリトール又はアカルボーズのようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【0071】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドのようなベータ細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する活性成分と組み合わせて投与される。
【0072】
一実施態様において、式Iの化合物は、1つを超える上記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボーズ、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン、などと組み合わせて投与される。
【0073】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、PSN−357若しくはFR−258900又はWO2003084922、WO2004007455、WO2005073229−31若しくはWO2005067932に記載されたもののようなグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
【0074】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、A−770077、NNC−25−2504又はWO2004100875若しくはWO2005065680に記載されたようなグルカゴン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【0075】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、LY−2121260(WO2004063179)、PSN−105、PSN−110、GKA−50又は例えばWO2004072031、WO2004072066、WO2005080360、WO2005044801、WO2006016194、WO2006058923、WO2006112549、WO2006125972、WO2007017549、WO2007017649、WO2007007910、WO2007007040−42、WO2007006760−61、WO2007006814、WO2007007886、WO2007028135、WO2007031739、WO2007041365、WO2007041366、WO2007037534、WO2007043638、WO2007053345、WO2007051846、WO2007051845、WO2007053765、WO2007051847に記載されたもののようなグルコキナーゼの活性化剤と組み合わせて投与される。
【0076】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、FR−225654のような糖新生の阻害剤と組み合わせて投与される。
【0077】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、CS−917(MB−06322)若しくはMB−07803又はWO2006023515、WO2006104030、WO2007014619に記載されたもののようなフルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(FBPase)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【0078】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、KST−48(D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))のようなグルコース輸送体4(GLUT4)のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【0079】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2004101528に記載されたグルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【0080】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、ビルダグリプチン(LAF−237)、シタグリプチン(MK−0431)、シタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン(BMS−477118)、GSK−823093、PSN−9301、SYR−322、SYR−619、TA−6666、TS−021、GRC−8200、GW−825964X、KRP−104、DP−893、ABT−341、ABT−279若しくはその別の塩、又はWO2003074500、WO2003106456、WO2004037169、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、WO2006039325、WO2006058064、WO2006015691、WO2006015701、WO2006015699、WO2006015700、WO2006018117、WO2006099943、WO2006099941、JP2006160733、WO2006071752、WO2006065826、WO2006078676、WO2006073167、WO2006068163、WO2006090915、WO2006104356、WO2006127530、WO2006111261、WO2007015767、WO2007024993、WO2007029086に記載された化合物のようなジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【0081】
一実施態様において、式Iの化合物は、シタグリプチンリン酸塩と塩酸メトホルミンととの合剤、ジャヌメット(Janumet)TMと組み合わせて投与される。
【0082】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、BVT−2733、JNJ−25918646、INCB−13739又は例えばWO200190090−94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004058730、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470−71、WO2004089896、WO2005016877、WO2005097759、WO2006010546、WO2006012227、WO2006012173、WO2006017542、WO2006034804、WO2006040329、WO2006051662、WO2006048750、WO2006049952、WO2006048331、WO2006050908、WO2006024627、WO2006040329、WO2006066109、WO2006074244、WO2006078006、WO2006106423、WO2006132436、WO2006134481、WO2006134467、WO2006135795、WO2006136502、WO2006138695、WO2006133926、WO2007003521、WO2007007688、US2007066584、WO2007047625、WO2007051811、WO2007051810に記載されたもののような11−ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素1の阻害剤(11β−HSD1)と組み合わせて投与される。
【0083】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO200119830−31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、WO2005116003、WO2005116003、WO2006007959、DE 10 2004 060542.4、WO2007009911、WO2007028145、WO2007081755に記載されたチロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【0084】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、KGA−2727、T−1095、S
GL−0010、AVE 2268、SAR 7226及びセルグリフロジン又は例えばWO2004007517、WO200452903、WO200452902、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630、WO2005121161、WO2006018150、WO2006035796、WO2006062224、WO2006058597、WO2006073197、WO2006080577、WO2006087997、WO2006108842、WO2007000445、WO2007014895、WO2007080170若しくはA. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540によって記載されたようなナトリウム依存性グルコース輸送体1又は2(SGLT1、SGLT2)のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【0085】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2007013689、WO2007033002に記載されたGPR40のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【0086】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2004041274に記載されたGPR119bのモジュレーターと組み合わせて投与される。
【0087】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2005061489(PSN−632408)、WO2004065380、WO2007003960−62及びWO2007003964に記載されたGPR119のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【0088】
さらなる実施態様において、式Iの化合物は、GPR120のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【0089】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2005073199、WO2006074957、WO2006087309、WO2006111321、WO2007042178に記載されたホルモン感受性リパーゼ(HSL)及び/又はホスホリパーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
【0090】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO199946262、WO200372197、WO2003072197、WO2005044814、WO2005108370、JP2006131559、WO2007011809、WO2007011811、WO2007013691に記載されたもののようなアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【0091】
さらなる実施態様において、式Iの化合物は、キサンチン酸化還元酵素(XOR)のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【0092】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2004074288に記載されたもののようなホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【0093】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、US2005222220、WO2005085230、WO2005111018、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727又はWO2004046117に記載されたグリコーゲン合成酵素キナーゼ3ベータ(GSK−3ベータ)の阻害剤と
組み合わせて投与される。
【0094】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2006072354に記載された血清/グルココルチコイド調節キナーゼ(SGK)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【0095】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2007035355に記載されたRUP3受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【0096】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、ルボキシスタウリンのようなプロテインキナーゼCベータ(PKCベータ)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【0097】
別の実施態様において、式Iの化合物は、例えば、クロロキンのような血管拡張性失調症変異(ATM)プロテインキナーゼをコードする遺伝子の活性化剤と組み合わせて投与される。
【0098】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、アボセンタン(SPP−301)のようなエンドセリンA受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【0099】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2001000610、WO2001030774、WO2004022553又はWO2005097129に記載された「I−カッパBキナーゼ」の阻害剤(IKK阻害剤)と組み合わせて投与される。
【0100】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2005090336、WO2006071609、WO2006135826に記載されたもののようなグルココルチコイド受容体(GR)のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【0101】
さらなる実施態様において、式Iの化合物は、CARTモジュレーター(“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照);
例えば、ナフタレン−1−スルホン酸{4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル}アミド塩酸塩(CGP 71683A)のようなNPYアンタゴニスト;
L−152804のような又は例えば、WO2006001318に記載されたようなNPY−5受容体アンタゴニスト;
例えばWO2007038942に記載されたようなNPY−4受容体アンタゴニスト;例えば、WO2007038943に記載されたようなNPY−2受容体アンタゴニスト;
ペプチドYY 3−36(PYY3−36)又は類似化合物、例えば、CJC−1682(Cys34を介してヒト血清アルブミンに結合されたPYY3−36)、CJC−1643(生体内で血清アルブミンに結合するPYY3−36の誘導体)又はWO2005080424、WO2006095166に記載されたものなど;
WO2006096847に記載されたもののようなペプチドオベスタチンの誘導体;
CB1R(カンナビノイド受容体1)アンタゴニスト(例えば、リモナバント、SR147778、SLV−319、AVE−1625、MK0364又はそれらの塩又は例えばEP 0656354、WO 00/15609、WO2001/64632−64634、WO 02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647−48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033−34、WO200411038−39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761−62、WO2005061509、WO2005077897、WO2006047516、WO2006060461、WO2006067428、WO2006067443、WO2006087480、WO2006087476、WO2006100208、WO2006106054、WO2006111849、WO2006113704、WO2007009705、WO2007017124、WO2007017126、WO2007018459、WO2007016460、WO2007020502、WO2007026215、WO2007028849、WO2007031720、WO2007031721、WO2007036945、WO2007038045、WO2007039740、US20070015810、WO2007046548、WO2007047737、WO2007084319、WO2007084450に記載されたもののような化合物など);
例えばWO2007001939、WO2007044215、WO2007047737に記載されたカンナビノイド受容体1/カンナビノイド受容体2(CB1/CB2)調節化合物;
【0102】
MC4アゴニスト(例えば1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]アミド;(WO 01/91752))又はLB53280、LB53279、LB53278又はTHIQ、MB243、RY764、CHIR−785、PT−141又はWO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、WO2005118573、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077、WO2006021655−57、WO2007009894、WO2007015162、WO2007041061、WO2007041052に記載されたもの;
オレキシン受容体アンタゴニスト(例えば1−(2−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素塩酸塩(SB−334867−A)又は例えばWO200196302、WO200185693、WO2004085403、WO2005075458、WO2006067224に記載されたもの);
ヒスタミンH3受容体アゴニスト(例えば3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オンシュウ酸塩(WO 00/63208)又はWO200064884、WO2005082893、WO2006107661、WO2007003804、WO2007016496、WO2007020213に記載されたもの);
例えば、ベタヒスチン又はその二塩酸塩のようなヒスタミンH1/ヒスタミンH3モジュレーター;
CRFアンタゴニスト(例えば[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン]ジプロピルアミン(WO 00/66585));
CRF BPアンタゴニスト(例えばウロコルチン);
ウロコルチンアゴニスト;
例えば、1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO 01/83451)若しくはソラベグロン(GW−427353)若しくはN−5984(KRP−204)、又はJP2006111553、WO2002038543、WO2007048840−843に記載されたもののようなベータ−3アドレナリン受容体のアゴニスト;
【0103】
MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト;
MCH(メラニン凝集ホルモン)受容体アンタゴニスト(例えば、NBI−845、A−761、A−665798、A−798、ATC−0175、T−226296、T−71、GW−803430又はWO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2004092181、WO2003033476、WO2002006245、WO2002089729、WO2002002744、WO2003004027、FR2868780、WO2006010446、WO2006038680、WO2006044293、WO2006044174、JP2006176443、WO2006018280、WO2006018279、WO2006118320、WO2006130075、WO2007018248、WO2007012661、WO2007029847、WO2007024004、WO2007039462、WO2007042660、WO2007042668、WO2007042669、US2007093508、US2007093509、WO2007048802、JP2007091649に記載されたような化合物など);
CCK−Aアゴニスト(例えば、{2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル}酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525)又はSR−146131(WO 0244150)若しくはSSR−125180など)又はWO2005116034に記載されたもの;
セロトニン再取り込み阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン);
混合型セロトニン/ドーパミン再取り込み阻害剤(例えばブプロピオン)又はブプロピオンとナルトレキソンとの合剤;
混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549);
5−HT受容体アゴニスト、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111);
混合型ドーパミン/ノルエピネフリン/アセチルコリン再取り込み阻害剤(例えばテソフェンシン);
5−HT2C受容体アゴニスト(例えば、塩酸ロルカセリン(APD−356)若しくは
BVT−933又はWO200077010、WO200077001−02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304、WO2005035533、WO2005082859、WO2006077025、WO2006103511に記載されたものなど);
例えばE−6837若しくはBVT−74316又はWO2005058858、WO2007054257に記載されたもののような5−HT6受容体モジュレーター;
【0104】
ボンベシン受容体アゴニスト(BRS−3アゴニスト);
ガラニン受容体アンタゴニスト;
成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン又はAOD−9604);
成長ホルモン放出化合物(第三級ブチル6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸エステル(WO 01/85695));
例えば、A−778193又はWO2005030734に記載されたもののような成長ホルモン分泌促進物質受容体アンタゴニスト(グレリンアンタゴニスト);
TRHアゴニスト(例えば、EP 0 462 884参照);
脱共役タンパク質2又は3モジュレーター;
レプチンアゴニスト(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照);
DAアゴニスト(ブロモクリプチン又はドプレキシン);
リパーゼ/アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569);
例えばBAY−74−4113又は例えばUS2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492、WO2005013907、WO2006004200、WO2006019020、WO2006064189、WO2006082952、WO2006120125、WO2006113919、WO2006134317、WO2007016538に記載されたようなジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害剤;
例えば、C75又はWO2004005277に記載されたもののような脂肪酸合成酵素(FAS)の阻害剤;
例えば、WO2007009236、WO2007044085、WO2007046867、WO2007046868、WO20070501124に記載されたステアロイルCoAデルタ9デサチュラーゼ(SCD1)の阻害剤;
オキシントモジュリン;
オレオイル−エストロン
又は例えば、KB−2115若しくはWO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421、WO2005092316、WO2007003419、WO2007009913、WO2007039125に記載されたもののような甲状腺ホルモン受容体アゴニスト若しくは部分アゴニスト
と組み合わせて投与される。
【0105】
一実施態様において、さらなる活性成分は、バレニクリン酒石酸塩、アルファ4−ベータ2ニコチン性アセチルコリン受容体の部分アゴニストである。
【0106】
一実施態様において、さらなる活性成分は、トロデュスケミンである。
【0107】
一実施態様において、さらなる活性成分は、SIRT1酵素のモジュレーターである。
【0108】
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、レプチンであり;例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622参照。
【0109】
一実施態様において、さらなる活性成分は、デキスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
【0110】
一実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【0111】
別の実施態様において、さらなる活性成分は、シブトラミンである。
【0112】
一実施態様において、さらなる活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
【0113】
一実施態様において、式Iの化合物は、増量剤と組み合わせて投与される、(例えば、カロブ/カロマックス(Carob/Caromax)(登録商標)(Zunft H J; et al., Carob pulp
preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)参照。カロマックスは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Mainからのカロブ含有製品である))。カロマックス(登録商標)との組み合わせは、1つの製剤で又は式Iの化合物及びカロマックス(登録商標)を別々に投与することによって可能である。また、これに関して、カロマックス(登録商標)は、例えばベーカリー製品又はミューズリバー(muesli bars)のような食品形態で投与することもできる。
【0114】
本発明の化合物と1つ又はそれ以上の上記化合物及び場合により1つ又はそれ以上のさらなる薬理活性物質とのすべての適した組み合わせは、本発明により与えられる保護範囲内に属するとみなされることが理解される。
【0115】
【化3】
【0116】
【化4】
【0117】
【化5】
【0118】
【化6】
【0119】
【化7】
【0120】
【化8】
【0121】
【化9】
【0122】
【化10】
【0123】
製造方法
さらにまた、本発明は、式Iの化合物の製造方法に関する。
【0124】
実施例1a
水溶液の徐冷及び種入れによる結晶化
水中の式IIの化合物の濃縮溶液を1時間以内に33℃から27℃に冷却し、そして式Iの化合物の水和形態0.1w/w−%を用いて27℃で種入れした。次いで、種入れされた溶液を4時間、19℃に冷却した。濾過により白色生成物を単離し、そして氷冷精製水で洗浄した。湿った生成物を、真空トレー乾燥器中、真空及び高められた湿度(N2ガス流が存在する)下、24℃で静的に乾燥した。
【0125】
特に明記しない限り、結晶化実験は、粗4−{4−[3−((2S,3R,4R,5S,6R)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−フェニル}−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ビス−ヒドロキシメチル−エチル)−ブチルアミド(HPLC純度≧80%)を用いて実施した。
【0126】
種晶の原料
最初に、式IIの化合物の水溶液の凍結乾燥実験中に式Iの結晶性水和物を得た。別法として、式IIの化合物の水溶液の自発結晶化により結晶性水和物の形態を得た。これらの実験の結晶性生成物を続いて、実施例1aに記載された水中の結晶性水和物の種入れ結晶化のための種晶として用いた。
【0127】
式Iの結晶性水和物を、処理中に極低温状態を適用することによりその結晶性水和物の形態を保持することによって機械的に粉砕した。式Iの結晶性化合物を以下の方法によって特徴付けた。
【0128】
得られた式Iの化合物は、図1に記載されたXRPDを示す。XRPDは、室温でCu−Kアルファ1放射線による透過率で測定した。最も重要な2θ値を、表1にまとめた。
【0129】
【表1】
【0130】
サンプル又は測定方法における自然偏差(natural deviations)のため、ピークの2θ値は、+/−0.2°θの精度で記載することができる。
【0131】
図2は、式Iの結晶性化合物のIRスペクトルを示す。
【0132】
図3は、式Iの結晶性化合物のラマンスペクトルを示す。
【0133】
図4は、式Iの結晶性化合物のTGA曲線を示す。
【0134】
図5は、式Iの結晶性化合物のDVS水蒸気吸着及び脱着等温線を示す。
【0135】
図6は、式IIのX線無定形化合物のDVS水蒸気吸着及び脱着等温線を示す。
【0136】
図7は、式Iの結晶性化合物のDSCサーモグラムを示す。
【0137】
図8は、式IIの無定形化合物のXRPD分析を示す。
【0138】
図9は、式IIの無定形化合物のラマンスペクトルを示す。
【0139】
図10は、式IIの無定形化合物のTGA曲線を示す。
【0140】
図11は、結晶性水和物式Iについて25℃での相対湿度の関数としてXRPD図を示す。
【0141】
図12は、アセトニトリル溶媒和物の結晶充填(crystal packaging)を示す。
【0142】
分析方法及び操作条件
粉末X線回折(XRPD)
すべての粉末X線回折は、CuKα1放射線を用いてStoe Stadi-P透過回折計で実施した。線形位置敏感型検出器(linear position sensitive detectors)を用い、そして特に明記しない限り、粉末X線回折は、室温で実施した。サンプルを平らな標本で調べた。ソフトウェアWinXPOW V1.1を用いて測定データを評価し、そしてプロットした。
【0143】
示差走査熱量測定法(DSC)
DSC測定は、Mettler DSC822e(モジュールDSC822e/700/109/414935/0025)を用いて実施し、そして密封された蓋及び孔を有する40μlのAlるつぼを用いた。すべての測定は、50mL/分の窒素ガス流中で実施した。加熱速度は10℃/分であった。インジウム基準の融解ピークにより温度及び熱流量を較正した。ソフトウェアSTARe V6.1を用いて測定データを評価した。
【0144】
FT−IR分光法
赤外吸収スペクトルは、FTIR分光計(Nexus 470, Nicolet)においてATRモードで記録した。ソフトウェアOmnic V. 6.1Aによってスペクトルを視覚化し、そして評価した。
【0145】
ラマンスペクトルは、400mWダイオード−レーザー(波長:785nm)及びペルチェ冷却CCD検出器を備えた分散型ラマン分光計(PhAT固体プローブ(solid state probe)、6mmスポットサイズを備えたRXN1ワークステーション、Kaiser Optical Systems Ltd.)を用いて記録した。
【0146】
Bruker OpticsからのソフトウェアOPUS V. 4.2によってスペクトルを評価し、そしてプロットした。
【0147】
熱重量分析は、TGA Q500 V6.4 Build 193(Instruments Thermal Analysis)を用いて実施した。
【0148】
開放性のプラチナパンを用い、そして50mL/分の窒素ガス流量で測定を実施した。サンプルを、25℃で等温的に60分間、そして10K/分の加熱速度を用いて250℃に加熱して測定した。ソフトウェアUniversal V4.2Eにより測定データを評価した。
【0149】
水収着実験は、SPS11−10μ(Projekt Messtechnik)を用いて実施した。開放性のアルミニウムパンを用い、そして25℃で測定を実施した。ソフトウェアExcel(Microsoft)により測定データを評価した。
【0150】
長期安定性
以下の表2及び3は、式IIの無定形物質と比較した式Iの結晶性化合物の貯蔵安定性についてのデータを示す。式I及びIIの化合物のサンプルをガラス瓶に充填した。各表に示した異なる条件下で28日までの期間にわたって化学安定性をモニターした。
【0151】
【表2】
【0152】
【表3】
【0153】
式Iの結晶性水和物は、可逆的湿度依存性相転移を示し、それは湿度室中で調べた。本明細書に記載された式Iの結晶性水和物には、相Bを割り当てた。
【0154】
XRPD−湿度室
25℃の一定温度のSMS VGI-2000室中で48時間持続する予め設定された湿度プログラムにサンプルをかけた。XRPDパターンを6〜11分のデータ収集時間で連続的に集めた(無定形サンプルは、湿度プログラムを逆転して処理した:最初に湿度を95%まで上げ、それから0%まで下げ、そして再び95%まで上げた。)。
【0155】
【表4】
【0156】
湿度分解(humidity-resolved)XRPDの結果を図11に示す:相転移は、約6、13、14及び42時間後に認識できた。出発相BのXRPDパターンは、湿度が約2%まで下がったときに別の相Cに変換され;この相は、湿度が再び約10%に上昇するまで安定なままであり、ここで、形成された中間相Dは、相対湿度約20%で出発相に戻った。
【0157】
溶媒和物形成
式Iの結晶性水和物(形態B)の所定量(約20〜30mg)をアセトニトリル中に入れ、そして1週間スラリー化した。湿った固形物質をXRPDにより同様に分析した。実験では、単一の結晶サンプルが同定され、その結晶構造を決定した。計算された構造を図12に示す。
【0158】
【表5】
【図面の簡単な説明】
【0159】
【図1】式Iの結晶性化合物のXRPD分析を示す。
【図2】式Iの結晶性化合物のIRスペクトルを示す。
【図3】式Iの結晶性化合物のラマンスペクトルを示す。
【図4】式Iの結晶性化合物のTGA曲線を示す。
【図5】式Iの結晶性化合物のDVS水蒸気吸着及び脱着等温線を示す。
【図6】式IIのX線無定形化合物のDVS水蒸気吸着及び脱着等温線を示す。
【図7】式Iの結晶性化合物のDSCサーモグラムを示す。
【図8】式IIの無定形化合物のXRPD分析を示す。
【図9】式IIの無定形化合物のラマンスペクトルを示す。
【図10】式IIの無定形化合物のTGA曲線を示す。
【図11】結晶性水和物式Iについて25℃での相対湿度の関数としてXRPD図を示す。
【図12】アセトニトリル溶媒和物の結晶充填(crystal packaging)を示す。
【技術分野】
【0001】
本発明は、複素芳香族フルオログリコシドの結晶性水和物に関する。
【背景技術】
【0002】
無定形複素芳香族フルオログリコシドは、特許文献1にすでに記載されている。それらの複素芳香族フルオログリコシドの1つは、式II:
【0003】
【化1】
の化合物である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】EP1758914 B1
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
当時、これらのフルオログリコシドの結晶性水和物は、知られていなかった。本発明の目的は、特許文献1に記載されたものと比較して改善された性質を有する複素芳香族フルオログリコシドを提供することである。別の目的は、特許文献1からの無定形複素芳香族フルオログリコシドの貯蔵安定性を高めることであり、それは医薬を処方するための重要なパラメーターである。
【課題を解決するための手段】
【0006】
目的は、式I
【化2】
(式中、nは、2.1から2.5までの値を有する)の結晶性水和物を提供することによって達成される。
【0007】
好ましいのは、nが2.25の値を有する式Iの化合物の結晶性水和物である。
【0008】
本発明による式Iの結晶性水和物を提供することによって、活性成分は、
・精製がより容易であり(例えば再結晶により)、
・医薬の承認に必要な所定の純度を有することができ、
・XRPD(粉末X線回折)、ラマンスペクトル、IR(赤外スペクトル)のような慣用の方法によって容易に検出可能及び同定可能であり、そして
・再現可能な物理的質を有し、
・乾燥条件(密閉バイアル)及び75%r.h(相対湿度)下40℃で貯蔵中により良好な化学安定性を有し、
・80%r.h.(25℃)で無定形形態の結晶性活性成分よりも吸湿性がより低い。
【0009】
結晶性活性成分は、一般に無定形活性成分よりもより安定である。従って、活性成分の分解及び形成される分解産物に伴う問題が回避される。
【0010】
活性成分の無定形形態は、望ましくない含量の溶媒を含むことがある。一般に、これは、再結晶ができないため、除去するのが困難である。
【0011】
無定形形態は、結晶形態よりもより多くのエネルギーを含む。これにより、エネルギーの発散、及びエネルギーの部分的消散を伴い自発的に配置換えする無定形形態の分子分布ランダムパターンが導かれることがある。これにより、活性成分の活性に変化が生じることがあるが、これは活性成分の測定可能なパラメーターにおいて直接明らかになるわけではない。その結果、活性成分の信頼性に有意な影響を及ぼし、そのため患者にとってリスクとなる。無定形活性成分の異なるバッチが同一であることを立証することは困難である。
【0012】
本発明のさらなる実施態様は、CuKα放射線で測定されたXRPDが、5.8°2θ±0.2°2θのメインピークを有する、式Iの結晶性水和物を含む。
【0013】
本発明のさらなる実施態様は、CuKα放射線で測定されたXRPDが、少なくとも以下の2θ値:5.8、10.3、14.2±0.2°2θのピークを有する、式Iの結晶性水和物を含む。
【0014】
本発明のさらなる実施態様は、CuKα放射線で測定されたXRPDが、少なくとも以下の2θ値:5.8、7.1、10.3、14.2、19.7±0.2°2θのピークを有する、式Iの結晶性水和物を含む。
【0015】
本発明のさらなる実施態様は、CuKα放射線で測定されたXRPDが、少なくとも以下の2θ値:5.8、7.1、10.3、14.2、19.9、19.7、21.8±0.2°2θのピークを有する、式Iの結晶性水和物を含む。
【0016】
製剤
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Iの化合物の量は、多くの要因、例えば、選ばれた特定化合物、使用目的、投与方式及び患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に1日につき体重1キログラム当たり0.01mgから100mgまで(典型的に0.05mg〜50mg)の範囲、例えば0.05〜10mg/kg/日である。
【0017】
例えば錠剤又はカプセル剤のような経口投与することができる単回投与製剤は、例えば1.0〜1000mg、典型的に5〜600mgを含んでもよい。前記状態の治療のため、式Iの化合物は、化合物それ自体として用いてもよいが、好ましくは許容しうる担体との医薬組成物の形態である。当然のことながら、担体は、組成物の他の成分と適合性であり、かつ患者の健康に有害でないという点で許容しうるものでなければならない。担体は固体若しくは液体又は両方であってもよく、そして化合物を用いて一回量として、例えば錠剤として処方することが好ましく、それは活性成分0.05%〜95質量%を含んでもよい。固体形態の担体が好ましい。さらなる式Iの化合物を含む他の薬学的に活性な物質が同様に存在してもよい。本発明の医薬組成物は、知られている薬学的方法の1つによって製造することができ、それは本質的に成分を、薬理学的に許容しうる担体及び/又は賦形剤と混合することからなる。
【0018】
本発明の医薬組成物は、経口(oral)及び口内(peroral)(例えば舌下)投与に適したものであるが、最も適した投与方式は、それぞれ個々の場合、治療すべき状態の性質及び重症度並びに各場合に用いられる式Iの化合物の性質に左右される。また、コーティング製剤及びコーティング徐放製剤も、本発明の構成の範囲内に属する。酸及び胃液抵抗性の製剤は使用可能である。胃液に抵抗性の適したコーティングには、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーが含まれる。
【0019】
経口投与に適した医薬化合物は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、サッカブル錠又は錠剤のような個別単位の形態であってもよく、それらはそれぞれ定義された量の式Iの化合物を;粉末若しくは顆粒として;水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として;又は水中油若しくは油中水型エマルションとして含む。これらの組成物は、すでに記載されたように、活性成分及び担体(それは、1つ又はそれ以上のさらなる成分からなってもよい)を接触させる工程を含むなんらかの適した製薬方法によって製造することができる。組成物は、一般に活性成分を液体及び/又は微粉固体担体と一様及び均一に混合した後、必要に応じて生成物を成型することによって製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて1つ又はそれ以上のさらなる成分と共に圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適した装置中で、必要に応じて結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び/又は1つ(又はそれ以上)の界面活性剤/分散剤と混合された、例えば粉末又は顆粒のような易流動性形態の化合物を錠剤化することによって製造することができる。湿製錠剤は、適した装置中で、粉末形態であり、かつ不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を成形することによって製造することができる。
【0020】
口内(舌下)投与に適した医薬組成物には、式Iの化合物を香味剤、通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガントと共に含むサッカブル錠(suckable tablets)並びにゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含むパステル剤(pastilles)が含まれる。
【0021】
他の活性成分との組み合わせ
また、本発明の化合物(I)は、さらなる活性成分と組み合わせて投与することもできる。
【0022】
配合剤(combination products)に適したさらなる活性成分は、Rote Liste 2007, 第12章に記載されたすべての抗糖尿病剤;Rote Liste 2005, 第1章に記載されたすべての減量剤/食欲抑制剤;Rote Liste 2007, 第58章に記載されたすべての脂質低下剤である。それらは、特に効果における相乗的改善のため式Iの発明化合物と組み合わせていてもよい。活性成分の組み合わせは、患者に活性成分を別々に投与するか又は医薬製剤中に複数の活性成分が存在する配合剤の形態のいずれかによって投与することができる。以下に記載された活性成分のほとんどは、USP Dictionary of USAN及びInternational Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
【0023】
抗糖尿病剤としては、インスリン及びインスリン誘導体、例えば、ランタス(Lantus)(登録商標)(www.lantus.com参照、若しくはHMR 1964若しくはレベミル(Levemir)(登録商標)(インスリンデテミル)若しくはWO2005005477に記載されたもの(Novo Nordisk)など、速効型インスリン(US 6,221,633参照)、吸入式インスリン、例えば、エクスベラ(Exubera)(登録商標)など又は経口インスリン、例えば、IN−105(Nobex)若しくはOral-lyn TM(Generex Biotechnology)など、GLP−1誘導体及びGLP−1アゴニスト、例えば、エクセナチド、リラグルチド又はNovo Nordisk A/SのWO98/08871若しくはWO2005027978、WO2006037811、WO2006037810、ZealandのWO01/04156若しくはBeaufour-IpsenのWO00/34331に開示されたものなど、酢酸プラムリンチド(シムリン(Symlin);Amylin Pharmaceuticals)、BIM−51077、PC−DAC:エキセンディン−4(組換え型ヒトアルブミンに共有結合されたエキセンディン−4類似体)、例えばD. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943に記載されたもののようなアゴニスト、WO2006124529に記載されたもの、並びに経口的に有効な血糖降下活性成分が含まれる。
【0024】
また、抗糖尿病剤には、例えばWO2006121860に記載されたグルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド(GIP)受容体のアゴニストが含まれる。
【0025】
経口的に有効な血糖降下活性成分としては、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼの阻害剤、グルコース輸送体4(GLUT4)のモジュレーター、グルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤、GLP−1アゴニスト、カリウムチャネル開放剤、例えば、ピナシジル、クロマカリム、ジアゾキシドなど又はR.D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513-2518、J. B. Hansen et al., Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615、T.M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211若しくはM. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653に記載されたもの、若しくはNovo Nordisk A/SのWO 97/26265及びWO 99/03861に開示されたもの、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)の阻害剤、インスリン増感剤、糖新生及び/又は糖原分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収のモジュレーター、11β−HSD1の阻害剤、チロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体1又は2(SGLT1、SGLT2)のモジュレーター、脂質代謝を変える化合物、例えば抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分、食物摂取を低下させる化合物、熱産生を高める化合物、PPAR及びRXRモジュレーター並びにベータ細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
【0026】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、L−659699のようなHMGCoA還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【0027】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクエシド(tiqueside)、パマクエシド(pamaqueside)、FM−VP4(シトスタノール/カンペステロールアルコルビルホスフェート;Forbes Medi-Tech、WO2005042692、WO2005005453)、MD−0727(Microbia Inc.、WO2005021497、WO2005021495)又はWO2002066464、WO2005000353(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)、
若しくはWO2005044256若しくはWO2005062824(Merck & Co.)若しくはWO2005061451及びWO2005061452(AstraZeneca AB)、及びWO2006017257(Phenomix)若しくはWO2005033100(Lipideon Biotechnology AG)に記載された若しくはWO2004097655、WO2004000805、WO2004000804、WO2004000803、WO2002050068、WO2002050060、WO2005047248、WO2006086562、WO2006102674、WO2006116499、WO2006121861、WO2006122186、WO2006122216、WO2006127893、WO2006137794、WO2006137796、WO2006137782、WO2006137793、WO2006137797、WO2006137795、WO2006137792、WO2006138163に記載された化合物のようなコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【0028】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、エゼチミブとシンバスタチンとの合剤(fixed combination)、バイトリンTMと組み合わせて投与される。
【0029】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、エゼチミブとアトロバスタチンとの合剤と組み合わせて投与される。
【0030】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、エゼチミブとフェノフィブラートとの合剤と組み合わせて投与される。
【0031】
本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、フェノフィブラートとロスバスタチンとの合剤と組み合わせて投与される。
【0032】
本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、フェノフィブラートとメトホルミンとの合剤、シノルディア(synordia)(登録商標)と組み合わせて投与される。
【0033】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、アポリポタンパクB遺伝子を調節することができるアンチセンスオリゴヌクレオチド、ISIS−301012と組み合わせて投与される。
【0034】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT−501、G1 262570、R−483又はCS−011(リボグリタゾン)のようなPPARガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【0035】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、塩酸ピオグリタゾンと塩酸メトホルミンとの合剤、コンペタクト(Competact)TMと組み合わせて投与される。
【0036】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、ピオグリタゾンとグリメピリド(glimepride)との合剤、タンデマクト(Tandemact)TMと組み合わせて投与される。
【0037】
本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、塩酸ピオグリタゾンと、例えば、TAK−536のようなアンギオテンシンIIアゴニストとの合剤と組み合わせて投与される。
【0038】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、GW9578、GW−590735、K−111、LY−674、KRP−101、DRF−10945、LY−518674又はWO2001040207、WO2002096894、WO2005097076に記載されたもののようなPPARアルファアゴニストと組み合わせて投与される。
【0039】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、ナベグリタザール、LY−510929、ONO−5129、E−3030、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、CKD−501(ロベグリタゾン硫酸塩)又はWO 00/64888、WO 00/64876、WO 03/020269、若しくはJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005に記載されたような混合型PPARアルファ/ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【0040】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、GW−501516又はWO2006059744、WO2006084176、WO2006029699、WO2007039172、WO2007039178に記載されたようなPPARデルタアゴニストと組み合わせて投与される。
【0041】
一実施態様において、式Iの化合物は、メタグリダセン又はMBX−2044若しくは他の部分PPARガンマアゴニスト/アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【0042】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートのようなフィブラートと組み合わせて投与される。
【0043】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、インプリタピド、BMS−201038、R−103757、AS−1552133又はWO2005085226、WO2005121091、WO2006010423に記載されたもののようなMTP阻害剤と組み合わせて投与される。
【0044】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、トルセトラピブ若しくはJT
T−705又はWO2006002342、WO2006010422、WO2006012093、WO2006073973、WO2006072362、WO2006097169、WO2007041494に記載されたもののようなCETP阻害剤と組み合わせて投与される。
【0045】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、HMR 1741又はDE 10 2005 033099.1及びDE 10 2005 033100.9、WO2007009655−56に記載されたもののような胆汁酸吸収阻害剤(例えば、US 6,245,744、US 6,221,897又はWO00/61568参照)と組み合わせて投与される。
【0046】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、コレスチラミン又はコレセベラムのようなポリマー胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【0047】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、HMR1171、HMR1586又はWO2005097738に記載されたもののようなLDL受容体誘導剤(US
6,342,512参照)と組み合わせて投与される。
【0048】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2006072393に記載されたABCA1発現増強剤と組み合わせて投与される。
【0049】
本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、PCSK9(プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型)に対するRNAi治療剤と組み合わせて投与される。
【0050】
一実施態様において、式Iの化合物は、オマコ−ル(Omacor)(登録商標)(オメガ−3脂肪酸;エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸の高度に濃縮されたエチルエステル)と組み合わせて投与される。
【0051】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、アバシミブ又はSMP−797のようなACAT阻害剤と組み合わせて投与される。
【0052】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、OPC−14117、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテン又はセレニウムのような抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【0053】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、ビタミンB6又はビタミンB12のようなビタミンと組み合わせて投与される。
【0054】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、イブロリピム(NO−1886)のようなリポタンパク質リパーゼモジュレーターと組み合わせて投与される。
【0055】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、SB−204990のようなATPクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【0056】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、BMS−188494、TAK−475又はWO2005077907、JP2007022943に記載されたようなスクアレン合成酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【0057】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、ゲムカベン(CI−1027)のようなリポタンパク質(a)アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【0058】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、ニコチン酸若しくは
MK0524Aと組み合わせた徐放性ナイアシン又はWO2006045565、WO2006045564、WO2006069242、WO2006124490、WO2006113150、WO2007017261、WO2007017262、WO2007017265、WO2007015744、WO2007027532に記載された化合物のようなGPR109Aのアゴニスト(HM74A受容体アゴニスト;NARアゴニスト(ニコチン酸受容体アゴニスト)と組み合わせて投与される。
【0059】
本発明の別の実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2006067531、WO2006067532に記載されたGPR116のアゴニストと組み合わせて投与される。
【0060】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、オーリスタット又はセチリスタット(ATL−962)のようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【0061】
本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【0062】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドのようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
【0063】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、KCP−265(WO2003097064)又はWO2007026761に記載されたもののようなインスリン分泌を強化する物質と組み合わせて投与される。
【0064】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、APD−668のようなグルコース依存性インスリン分泌性受容体(GDIR)のアゴニストと組み合わせて投与される。
【0065】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、メトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて投与される。
【0066】
別の実施態様において、式Iの化合物は、例えば、レパグリニド、ナテグリニド又はミチグリニドのようなメグリチニドと組み合わせて投与される。
【0067】
さらなる実施態様において、式Iの化合物は、ミチグリニドとグリタゾン、例えば塩酸ピオグリタゾンとの組み合わせと共に投与される。
【0068】
さらなる実施態様において、式Iの化合物は、ミチグリニドとアルファ−グルコシダーゼ阻害剤との組み合わせと共に投与される。
【0069】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示された化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンのようなチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【0070】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、ミグリトール又はアカルボーズのようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【0071】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドのようなベータ細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する活性成分と組み合わせて投与される。
【0072】
一実施態様において、式Iの化合物は、1つを超える上記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボーズ、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン、などと組み合わせて投与される。
【0073】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、PSN−357若しくはFR−258900又はWO2003084922、WO2004007455、WO2005073229−31若しくはWO2005067932に記載されたもののようなグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
【0074】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、A−770077、NNC−25−2504又はWO2004100875若しくはWO2005065680に記載されたようなグルカゴン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【0075】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、LY−2121260(WO2004063179)、PSN−105、PSN−110、GKA−50又は例えばWO2004072031、WO2004072066、WO2005080360、WO2005044801、WO2006016194、WO2006058923、WO2006112549、WO2006125972、WO2007017549、WO2007017649、WO2007007910、WO2007007040−42、WO2007006760−61、WO2007006814、WO2007007886、WO2007028135、WO2007031739、WO2007041365、WO2007041366、WO2007037534、WO2007043638、WO2007053345、WO2007051846、WO2007051845、WO2007053765、WO2007051847に記載されたもののようなグルコキナーゼの活性化剤と組み合わせて投与される。
【0076】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、FR−225654のような糖新生の阻害剤と組み合わせて投与される。
【0077】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、CS−917(MB−06322)若しくはMB−07803又はWO2006023515、WO2006104030、WO2007014619に記載されたもののようなフルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(FBPase)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【0078】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、KST−48(D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))のようなグルコース輸送体4(GLUT4)のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【0079】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2004101528に記載されたグルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【0080】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、ビルダグリプチン(LAF−237)、シタグリプチン(MK−0431)、シタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン(BMS−477118)、GSK−823093、PSN−9301、SYR−322、SYR−619、TA−6666、TS−021、GRC−8200、GW−825964X、KRP−104、DP−893、ABT−341、ABT−279若しくはその別の塩、又はWO2003074500、WO2003106456、WO2004037169、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、WO2006039325、WO2006058064、WO2006015691、WO2006015701、WO2006015699、WO2006015700、WO2006018117、WO2006099943、WO2006099941、JP2006160733、WO2006071752、WO2006065826、WO2006078676、WO2006073167、WO2006068163、WO2006090915、WO2006104356、WO2006127530、WO2006111261、WO2007015767、WO2007024993、WO2007029086に記載された化合物のようなジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【0081】
一実施態様において、式Iの化合物は、シタグリプチンリン酸塩と塩酸メトホルミンととの合剤、ジャヌメット(Janumet)TMと組み合わせて投与される。
【0082】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、BVT−2733、JNJ−25918646、INCB−13739又は例えばWO200190090−94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004058730、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470−71、WO2004089896、WO2005016877、WO2005097759、WO2006010546、WO2006012227、WO2006012173、WO2006017542、WO2006034804、WO2006040329、WO2006051662、WO2006048750、WO2006049952、WO2006048331、WO2006050908、WO2006024627、WO2006040329、WO2006066109、WO2006074244、WO2006078006、WO2006106423、WO2006132436、WO2006134481、WO2006134467、WO2006135795、WO2006136502、WO2006138695、WO2006133926、WO2007003521、WO2007007688、US2007066584、WO2007047625、WO2007051811、WO2007051810に記載されたもののような11−ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素1の阻害剤(11β−HSD1)と組み合わせて投与される。
【0083】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO200119830−31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、WO2005116003、WO2005116003、WO2006007959、DE 10 2004 060542.4、WO2007009911、WO2007028145、WO2007081755に記載されたチロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【0084】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、KGA−2727、T−1095、S
GL−0010、AVE 2268、SAR 7226及びセルグリフロジン又は例えばWO2004007517、WO200452903、WO200452902、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630、WO2005121161、WO2006018150、WO2006035796、WO2006062224、WO2006058597、WO2006073197、WO2006080577、WO2006087997、WO2006108842、WO2007000445、WO2007014895、WO2007080170若しくはA. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540によって記載されたようなナトリウム依存性グルコース輸送体1又は2(SGLT1、SGLT2)のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【0085】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2007013689、WO2007033002に記載されたGPR40のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【0086】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2004041274に記載されたGPR119bのモジュレーターと組み合わせて投与される。
【0087】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2005061489(PSN−632408)、WO2004065380、WO2007003960−62及びWO2007003964に記載されたGPR119のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【0088】
さらなる実施態様において、式Iの化合物は、GPR120のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【0089】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2005073199、WO2006074957、WO2006087309、WO2006111321、WO2007042178に記載されたホルモン感受性リパーゼ(HSL)及び/又はホスホリパーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
【0090】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO199946262、WO200372197、WO2003072197、WO2005044814、WO2005108370、JP2006131559、WO2007011809、WO2007011811、WO2007013691に記載されたもののようなアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【0091】
さらなる実施態様において、式Iの化合物は、キサンチン酸化還元酵素(XOR)のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【0092】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2004074288に記載されたもののようなホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【0093】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、US2005222220、WO2005085230、WO2005111018、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727又はWO2004046117に記載されたグリコーゲン合成酵素キナーゼ3ベータ(GSK−3ベータ)の阻害剤と
組み合わせて投与される。
【0094】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2006072354に記載された血清/グルココルチコイド調節キナーゼ(SGK)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【0095】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2007035355に記載されたRUP3受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【0096】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、ルボキシスタウリンのようなプロテインキナーゼCベータ(PKCベータ)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【0097】
別の実施態様において、式Iの化合物は、例えば、クロロキンのような血管拡張性失調症変異(ATM)プロテインキナーゼをコードする遺伝子の活性化剤と組み合わせて投与される。
【0098】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、アボセンタン(SPP−301)のようなエンドセリンA受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【0099】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2001000610、WO2001030774、WO2004022553又はWO2005097129に記載された「I−カッパBキナーゼ」の阻害剤(IKK阻害剤)と組み合わせて投与される。
【0100】
一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2005090336、WO2006071609、WO2006135826に記載されたもののようなグルココルチコイド受容体(GR)のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【0101】
さらなる実施態様において、式Iの化合物は、CARTモジュレーター(“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照);
例えば、ナフタレン−1−スルホン酸{4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル}アミド塩酸塩(CGP 71683A)のようなNPYアンタゴニスト;
L−152804のような又は例えば、WO2006001318に記載されたようなNPY−5受容体アンタゴニスト;
例えばWO2007038942に記載されたようなNPY−4受容体アンタゴニスト;例えば、WO2007038943に記載されたようなNPY−2受容体アンタゴニスト;
ペプチドYY 3−36(PYY3−36)又は類似化合物、例えば、CJC−1682(Cys34を介してヒト血清アルブミンに結合されたPYY3−36)、CJC−1643(生体内で血清アルブミンに結合するPYY3−36の誘導体)又はWO2005080424、WO2006095166に記載されたものなど;
WO2006096847に記載されたもののようなペプチドオベスタチンの誘導体;
CB1R(カンナビノイド受容体1)アンタゴニスト(例えば、リモナバント、SR147778、SLV−319、AVE−1625、MK0364又はそれらの塩又は例えばEP 0656354、WO 00/15609、WO2001/64632−64634、WO 02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647−48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033−34、WO200411038−39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761−62、WO2005061509、WO2005077897、WO2006047516、WO2006060461、WO2006067428、WO2006067443、WO2006087480、WO2006087476、WO2006100208、WO2006106054、WO2006111849、WO2006113704、WO2007009705、WO2007017124、WO2007017126、WO2007018459、WO2007016460、WO2007020502、WO2007026215、WO2007028849、WO2007031720、WO2007031721、WO2007036945、WO2007038045、WO2007039740、US20070015810、WO2007046548、WO2007047737、WO2007084319、WO2007084450に記載されたもののような化合物など);
例えばWO2007001939、WO2007044215、WO2007047737に記載されたカンナビノイド受容体1/カンナビノイド受容体2(CB1/CB2)調節化合物;
【0102】
MC4アゴニスト(例えば1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]アミド;(WO 01/91752))又はLB53280、LB53279、LB53278又はTHIQ、MB243、RY764、CHIR−785、PT−141又はWO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、WO2005118573、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077、WO2006021655−57、WO2007009894、WO2007015162、WO2007041061、WO2007041052に記載されたもの;
オレキシン受容体アンタゴニスト(例えば1−(2−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素塩酸塩(SB−334867−A)又は例えばWO200196302、WO200185693、WO2004085403、WO2005075458、WO2006067224に記載されたもの);
ヒスタミンH3受容体アゴニスト(例えば3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オンシュウ酸塩(WO 00/63208)又はWO200064884、WO2005082893、WO2006107661、WO2007003804、WO2007016496、WO2007020213に記載されたもの);
例えば、ベタヒスチン又はその二塩酸塩のようなヒスタミンH1/ヒスタミンH3モジュレーター;
CRFアンタゴニスト(例えば[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン]ジプロピルアミン(WO 00/66585));
CRF BPアンタゴニスト(例えばウロコルチン);
ウロコルチンアゴニスト;
例えば、1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO 01/83451)若しくはソラベグロン(GW−427353)若しくはN−5984(KRP−204)、又はJP2006111553、WO2002038543、WO2007048840−843に記載されたもののようなベータ−3アドレナリン受容体のアゴニスト;
【0103】
MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト;
MCH(メラニン凝集ホルモン)受容体アンタゴニスト(例えば、NBI−845、A−761、A−665798、A−798、ATC−0175、T−226296、T−71、GW−803430又はWO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2004092181、WO2003033476、WO2002006245、WO2002089729、WO2002002744、WO2003004027、FR2868780、WO2006010446、WO2006038680、WO2006044293、WO2006044174、JP2006176443、WO2006018280、WO2006018279、WO2006118320、WO2006130075、WO2007018248、WO2007012661、WO2007029847、WO2007024004、WO2007039462、WO2007042660、WO2007042668、WO2007042669、US2007093508、US2007093509、WO2007048802、JP2007091649に記載されたような化合物など);
CCK−Aアゴニスト(例えば、{2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル}酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525)又はSR−146131(WO 0244150)若しくはSSR−125180など)又はWO2005116034に記載されたもの;
セロトニン再取り込み阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン);
混合型セロトニン/ドーパミン再取り込み阻害剤(例えばブプロピオン)又はブプロピオンとナルトレキソンとの合剤;
混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549);
5−HT受容体アゴニスト、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111);
混合型ドーパミン/ノルエピネフリン/アセチルコリン再取り込み阻害剤(例えばテソフェンシン);
5−HT2C受容体アゴニスト(例えば、塩酸ロルカセリン(APD−356)若しくは
BVT−933又はWO200077010、WO200077001−02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304、WO2005035533、WO2005082859、WO2006077025、WO2006103511に記載されたものなど);
例えばE−6837若しくはBVT−74316又はWO2005058858、WO2007054257に記載されたもののような5−HT6受容体モジュレーター;
【0104】
ボンベシン受容体アゴニスト(BRS−3アゴニスト);
ガラニン受容体アンタゴニスト;
成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン又はAOD−9604);
成長ホルモン放出化合物(第三級ブチル6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸エステル(WO 01/85695));
例えば、A−778193又はWO2005030734に記載されたもののような成長ホルモン分泌促進物質受容体アンタゴニスト(グレリンアンタゴニスト);
TRHアゴニスト(例えば、EP 0 462 884参照);
脱共役タンパク質2又は3モジュレーター;
レプチンアゴニスト(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照);
DAアゴニスト(ブロモクリプチン又はドプレキシン);
リパーゼ/アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569);
例えばBAY−74−4113又は例えばUS2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492、WO2005013907、WO2006004200、WO2006019020、WO2006064189、WO2006082952、WO2006120125、WO2006113919、WO2006134317、WO2007016538に記載されたようなジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害剤;
例えば、C75又はWO2004005277に記載されたもののような脂肪酸合成酵素(FAS)の阻害剤;
例えば、WO2007009236、WO2007044085、WO2007046867、WO2007046868、WO20070501124に記載されたステアロイルCoAデルタ9デサチュラーゼ(SCD1)の阻害剤;
オキシントモジュリン;
オレオイル−エストロン
又は例えば、KB−2115若しくはWO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421、WO2005092316、WO2007003419、WO2007009913、WO2007039125に記載されたもののような甲状腺ホルモン受容体アゴニスト若しくは部分アゴニスト
と組み合わせて投与される。
【0105】
一実施態様において、さらなる活性成分は、バレニクリン酒石酸塩、アルファ4−ベータ2ニコチン性アセチルコリン受容体の部分アゴニストである。
【0106】
一実施態様において、さらなる活性成分は、トロデュスケミンである。
【0107】
一実施態様において、さらなる活性成分は、SIRT1酵素のモジュレーターである。
【0108】
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、レプチンであり;例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622参照。
【0109】
一実施態様において、さらなる活性成分は、デキスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
【0110】
一実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【0111】
別の実施態様において、さらなる活性成分は、シブトラミンである。
【0112】
一実施態様において、さらなる活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
【0113】
一実施態様において、式Iの化合物は、増量剤と組み合わせて投与される、(例えば、カロブ/カロマックス(Carob/Caromax)(登録商標)(Zunft H J; et al., Carob pulp
preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)参照。カロマックスは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Mainからのカロブ含有製品である))。カロマックス(登録商標)との組み合わせは、1つの製剤で又は式Iの化合物及びカロマックス(登録商標)を別々に投与することによって可能である。また、これに関して、カロマックス(登録商標)は、例えばベーカリー製品又はミューズリバー(muesli bars)のような食品形態で投与することもできる。
【0114】
本発明の化合物と1つ又はそれ以上の上記化合物及び場合により1つ又はそれ以上のさらなる薬理活性物質とのすべての適した組み合わせは、本発明により与えられる保護範囲内に属するとみなされることが理解される。
【0115】
【化3】
【0116】
【化4】
【0117】
【化5】
【0118】
【化6】
【0119】
【化7】
【0120】
【化8】
【0121】
【化9】
【0122】
【化10】
【0123】
製造方法
さらにまた、本発明は、式Iの化合物の製造方法に関する。
【0124】
実施例1a
水溶液の徐冷及び種入れによる結晶化
水中の式IIの化合物の濃縮溶液を1時間以内に33℃から27℃に冷却し、そして式Iの化合物の水和形態0.1w/w−%を用いて27℃で種入れした。次いで、種入れされた溶液を4時間、19℃に冷却した。濾過により白色生成物を単離し、そして氷冷精製水で洗浄した。湿った生成物を、真空トレー乾燥器中、真空及び高められた湿度(N2ガス流が存在する)下、24℃で静的に乾燥した。
【0125】
特に明記しない限り、結晶化実験は、粗4−{4−[3−((2S,3R,4R,5S,6R)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−フェニル}−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ビス−ヒドロキシメチル−エチル)−ブチルアミド(HPLC純度≧80%)を用いて実施した。
【0126】
種晶の原料
最初に、式IIの化合物の水溶液の凍結乾燥実験中に式Iの結晶性水和物を得た。別法として、式IIの化合物の水溶液の自発結晶化により結晶性水和物の形態を得た。これらの実験の結晶性生成物を続いて、実施例1aに記載された水中の結晶性水和物の種入れ結晶化のための種晶として用いた。
【0127】
式Iの結晶性水和物を、処理中に極低温状態を適用することによりその結晶性水和物の形態を保持することによって機械的に粉砕した。式Iの結晶性化合物を以下の方法によって特徴付けた。
【0128】
得られた式Iの化合物は、図1に記載されたXRPDを示す。XRPDは、室温でCu−Kアルファ1放射線による透過率で測定した。最も重要な2θ値を、表1にまとめた。
【0129】
【表1】
【0130】
サンプル又は測定方法における自然偏差(natural deviations)のため、ピークの2θ値は、+/−0.2°θの精度で記載することができる。
【0131】
図2は、式Iの結晶性化合物のIRスペクトルを示す。
【0132】
図3は、式Iの結晶性化合物のラマンスペクトルを示す。
【0133】
図4は、式Iの結晶性化合物のTGA曲線を示す。
【0134】
図5は、式Iの結晶性化合物のDVS水蒸気吸着及び脱着等温線を示す。
【0135】
図6は、式IIのX線無定形化合物のDVS水蒸気吸着及び脱着等温線を示す。
【0136】
図7は、式Iの結晶性化合物のDSCサーモグラムを示す。
【0137】
図8は、式IIの無定形化合物のXRPD分析を示す。
【0138】
図9は、式IIの無定形化合物のラマンスペクトルを示す。
【0139】
図10は、式IIの無定形化合物のTGA曲線を示す。
【0140】
図11は、結晶性水和物式Iについて25℃での相対湿度の関数としてXRPD図を示す。
【0141】
図12は、アセトニトリル溶媒和物の結晶充填(crystal packaging)を示す。
【0142】
分析方法及び操作条件
粉末X線回折(XRPD)
すべての粉末X線回折は、CuKα1放射線を用いてStoe Stadi-P透過回折計で実施した。線形位置敏感型検出器(linear position sensitive detectors)を用い、そして特に明記しない限り、粉末X線回折は、室温で実施した。サンプルを平らな標本で調べた。ソフトウェアWinXPOW V1.1を用いて測定データを評価し、そしてプロットした。
【0143】
示差走査熱量測定法(DSC)
DSC測定は、Mettler DSC822e(モジュールDSC822e/700/109/414935/0025)を用いて実施し、そして密封された蓋及び孔を有する40μlのAlるつぼを用いた。すべての測定は、50mL/分の窒素ガス流中で実施した。加熱速度は10℃/分であった。インジウム基準の融解ピークにより温度及び熱流量を較正した。ソフトウェアSTARe V6.1を用いて測定データを評価した。
【0144】
FT−IR分光法
赤外吸収スペクトルは、FTIR分光計(Nexus 470, Nicolet)においてATRモードで記録した。ソフトウェアOmnic V. 6.1Aによってスペクトルを視覚化し、そして評価した。
【0145】
ラマンスペクトルは、400mWダイオード−レーザー(波長:785nm)及びペルチェ冷却CCD検出器を備えた分散型ラマン分光計(PhAT固体プローブ(solid state probe)、6mmスポットサイズを備えたRXN1ワークステーション、Kaiser Optical Systems Ltd.)を用いて記録した。
【0146】
Bruker OpticsからのソフトウェアOPUS V. 4.2によってスペクトルを評価し、そしてプロットした。
【0147】
熱重量分析は、TGA Q500 V6.4 Build 193(Instruments Thermal Analysis)を用いて実施した。
【0148】
開放性のプラチナパンを用い、そして50mL/分の窒素ガス流量で測定を実施した。サンプルを、25℃で等温的に60分間、そして10K/分の加熱速度を用いて250℃に加熱して測定した。ソフトウェアUniversal V4.2Eにより測定データを評価した。
【0149】
水収着実験は、SPS11−10μ(Projekt Messtechnik)を用いて実施した。開放性のアルミニウムパンを用い、そして25℃で測定を実施した。ソフトウェアExcel(Microsoft)により測定データを評価した。
【0150】
長期安定性
以下の表2及び3は、式IIの無定形物質と比較した式Iの結晶性化合物の貯蔵安定性についてのデータを示す。式I及びIIの化合物のサンプルをガラス瓶に充填した。各表に示した異なる条件下で28日までの期間にわたって化学安定性をモニターした。
【0151】
【表2】
【0152】
【表3】
【0153】
式Iの結晶性水和物は、可逆的湿度依存性相転移を示し、それは湿度室中で調べた。本明細書に記載された式Iの結晶性水和物には、相Bを割り当てた。
【0154】
XRPD−湿度室
25℃の一定温度のSMS VGI-2000室中で48時間持続する予め設定された湿度プログラムにサンプルをかけた。XRPDパターンを6〜11分のデータ収集時間で連続的に集めた(無定形サンプルは、湿度プログラムを逆転して処理した:最初に湿度を95%まで上げ、それから0%まで下げ、そして再び95%まで上げた。)。
【0155】
【表4】
【0156】
湿度分解(humidity-resolved)XRPDの結果を図11に示す:相転移は、約6、13、14及び42時間後に認識できた。出発相BのXRPDパターンは、湿度が約2%まで下がったときに別の相Cに変換され;この相は、湿度が再び約10%に上昇するまで安定なままであり、ここで、形成された中間相Dは、相対湿度約20%で出発相に戻った。
【0157】
溶媒和物形成
式Iの結晶性水和物(形態B)の所定量(約20〜30mg)をアセトニトリル中に入れ、そして1週間スラリー化した。湿った固形物質をXRPDにより同様に分析した。実験では、単一の結晶サンプルが同定され、その結晶構造を決定した。計算された構造を図12に示す。
【0158】
【表5】
【図面の簡単な説明】
【0159】
【図1】式Iの結晶性化合物のXRPD分析を示す。
【図2】式Iの結晶性化合物のIRスペクトルを示す。
【図3】式Iの結晶性化合物のラマンスペクトルを示す。
【図4】式Iの結晶性化合物のTGA曲線を示す。
【図5】式Iの結晶性化合物のDVS水蒸気吸着及び脱着等温線を示す。
【図6】式IIのX線無定形化合物のDVS水蒸気吸着及び脱着等温線を示す。
【図7】式Iの結晶性化合物のDSCサーモグラムを示す。
【図8】式IIの無定形化合物のXRPD分析を示す。
【図9】式IIの無定形化合物のラマンスペクトルを示す。
【図10】式IIの無定形化合物のTGA曲線を示す。
【図11】結晶性水和物式Iについて25℃での相対湿度の関数としてXRPD図を示す。
【図12】アセトニトリル溶媒和物の結晶充填(crystal packaging)を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I
【化1】
(式中、nは、2.1から2.5までの値を有する)の結晶性水和物。
【請求項2】
nが2.25の値を有する、請求項1に記載の式Iの化合物の結晶性水和物。
【請求項3】
CuKα放射線で測定されたXRPDが、5.8°2θ±0.2°2θのメインピークを有する、請求項1又は2に記載の式Iの結晶性水和物。
【請求項4】
CuKα放射線で測定されたXRPDが、少なくとも以下の2θ値:
5.8、10.3、14.2±0.2°2θのピークを有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの結晶性水和物。
【請求項5】
CuKα放射線で測定されたXRPDが、少なくとも以下の2θ値:
5.8、7.1、10.3、14.2、19.7±0.2°2θのピークを有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの結晶性水和物。
【請求項6】
CuKα放射線で測定されたXRPDが、少なくとも以下の2θ値:
5.8、7.1、10.3、14.2、19.9、19.7、21.8±0.2°2θのピークを有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの結晶性水和物。
【請求項7】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の1つ又はそれ以上の化合物を含んでなる薬剤。
【請求項8】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の1つ又はそれ以上の化合物を含んでなる固体形態の薬剤。
【請求項9】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の1つ又はそれ以上の化合物及び1つ又はそれ以上の血糖低下活性成分を含んでなる薬剤。
【請求項10】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の1つ又はそれ以上の化合物及び1つ又はそれ以上の血糖低下活性成分を含んでなる固体形態の薬剤。
【請求項11】
1型及び2型糖尿病を治療するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
血糖を低下させるための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項13】
1型及び2型糖尿病を治療するため少なくとも1つの他の血糖低下活性成分と組み合わせた請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項14】
血糖を低下させるため少なくとも1つの他の血糖低下活性物質と組み合わせた請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項15】
1型及び2型糖尿病を治療するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項16】
血糖を低下させるための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項17】
1型及び2型糖尿病を治療するため少なくとも1つの他の血糖低下活性成分と組み合わせた請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項18】
血糖を低下させるための少なくとも1つの他の血糖を低下活性物質と組み合わせた請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項19】
活性成分を薬学的に適した担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適した形態に転換することを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる薬剤の製造方法。
【請求項20】
医薬としての請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項1】
式I
【化1】
(式中、nは、2.1から2.5までの値を有する)の結晶性水和物。
【請求項2】
nが2.25の値を有する、請求項1に記載の式Iの化合物の結晶性水和物。
【請求項3】
CuKα放射線で測定されたXRPDが、5.8°2θ±0.2°2θのメインピークを有する、請求項1又は2に記載の式Iの結晶性水和物。
【請求項4】
CuKα放射線で測定されたXRPDが、少なくとも以下の2θ値:
5.8、10.3、14.2±0.2°2θのピークを有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの結晶性水和物。
【請求項5】
CuKα放射線で測定されたXRPDが、少なくとも以下の2θ値:
5.8、7.1、10.3、14.2、19.7±0.2°2θのピークを有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの結晶性水和物。
【請求項6】
CuKα放射線で測定されたXRPDが、少なくとも以下の2θ値:
5.8、7.1、10.3、14.2、19.9、19.7、21.8±0.2°2θのピークを有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの結晶性水和物。
【請求項7】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の1つ又はそれ以上の化合物を含んでなる薬剤。
【請求項8】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の1つ又はそれ以上の化合物を含んでなる固体形態の薬剤。
【請求項9】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の1つ又はそれ以上の化合物及び1つ又はそれ以上の血糖低下活性成分を含んでなる薬剤。
【請求項10】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の1つ又はそれ以上の化合物及び1つ又はそれ以上の血糖低下活性成分を含んでなる固体形態の薬剤。
【請求項11】
1型及び2型糖尿病を治療するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
血糖を低下させるための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項13】
1型及び2型糖尿病を治療するため少なくとも1つの他の血糖低下活性成分と組み合わせた請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項14】
血糖を低下させるため少なくとも1つの他の血糖低下活性物質と組み合わせた請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項15】
1型及び2型糖尿病を治療するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項16】
血糖を低下させるための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項17】
1型及び2型糖尿病を治療するため少なくとも1つの他の血糖低下活性成分と組み合わせた請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項18】
血糖を低下させるための少なくとも1つの他の血糖を低下活性物質と組み合わせた請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項19】
活性成分を薬学的に適した担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適した形態に転換することを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる薬剤の製造方法。
【請求項20】
医薬としての請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【公表番号】特表2013−503135(P2013−503135A)
【公表日】平成25年1月31日(2013.1.31)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−526056(P2012−526056)
【出願日】平成22年8月26日(2010.8.26)
【国際出願番号】PCT/EP2010/062461
【国際公開番号】WO2011/023754
【国際公開日】平成23年3月3日(2011.3.3)
【出願人】(504456798)サノフイ (433)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成25年1月31日(2013.1.31)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年8月26日(2010.8.26)
【国際出願番号】PCT/EP2010/062461
【国際公開番号】WO2011/023754
【国際公開日】平成23年3月3日(2011.3.3)
【出願人】(504456798)サノフイ (433)
【Fターム(参考)】
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