新規な２−オキソ複素環化合物およびそれを含有する薬剤組成物
本発明は新規な２−オキソ複素環化合物およびそれを調合する方法およびそれを含有する薬剤組成物に関するものである。本発明は、リウマチ性疾患、例えば、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風、変形性関節症、全身性紅斑性狼瘡および若年性関節炎によって生じる痛みあるいは炎症を含む炎症性疾患、および炎症性症候群、例えば筋炎、歯肉炎、滑膜炎、強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷および火傷跡、炎症性クローン病、１型糖尿病を予防し、治療するための薬剤組成物を提供する。従って、本発明は炎症性疾患を予防し、治療するための治療法として使用されることが可能である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効な抗炎症剤としての新規な２−オキソ複素環化合物およびそれを含有する薬剤組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
機械的な傷痕またはバクテリア等の種々の感染によって引き起こされる炎症は、浮腫、疼痛等を伴う、人体の正常な応答である。一般に、関節炎の炎症の症候群は、一時的に起こるが、それが酷く進行すると、長期の終局の変形をもたらす。関節炎の疾患は、それぞれの疾患に応じて、リウマトイド関節炎（ＲＡ）、リウマチ性炎症関連疾患などのような、いくつかの疾患に分類される。これらのうちで、とくに、関節炎の炎症は、関節の被膜の内層の滑膜での炎症変化で特徴付けられる、最も頻繁に起こる慢性の疾患であり、それは人体の全関節に影響するまでに進行し無能者になるまでに悪化し得る。リウマトイド関節炎のような進行性の関節炎疾患は、関節異常や関節不屈症のような関節障害を引き起こし、それは、しばしば、有効な処置の不在および該疾患の連続的な悪化によって、酷い物理的障害をもたらす。
骨関節炎（ＯＡ）は複合した多数の因子に相関しているが、それらのうちで最も重要な因子は滑液の炎症であることが知られている。滑液の損傷は、滑膜細胞と軟骨細胞との間の相互作用の結果としてプロテオグリカン（ＰＧ）の解離を促進し得る。その活性化された滑膜細胞は、関節軟骨の消耗を誘発し得る多数の因子、例えばインターロイキン−１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−アルファ）およびプロスタグランジンを再生する。軟骨細胞の直接損傷は更に、コラゲナーゼ、ストメリシンおよびゼラチナーゼのような酵素、ならびに種々の炎症性調停器を活性化する、マトリックス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の再生を促進する。関節軟骨の作用が低減するところでは、それはＯＡ疾患の発症をもたらす。ＯＡ関節組織でのＰＧの疾患は、軟骨の弾性を低減し、それは軟骨細胞、準軟骨の骨細胞および滑膜細胞に機械的ストレスを与える。
【０００３】
ＯＡおよびリウマトイド関節炎（ＲＡ）の両者は、関節軟骨を破壊せしめ、軟骨表面の局所的な糜爛で特徴付けられる、代表的な疾患である。例えば、ＯＡ患者の大腿関節軟骨中へのラジオ（放射性同位元素）標識された硫酸塩の導入は、コントロール群のそれと比較して、著しく低減され、そのことはＯＡ患者における軟骨の解離速度が増大されることを示していることが、報告されている（Mankinら、J. Bone Joint Surg.，５２巻Ａ，４２４〜４３４頁、１９７０年）。
４種の蛋白質分解酵素、すなわちセリン、システイン、アスパラギン酸およびメタロプロテアーゼが、哺乳類細胞中に存在する。蛋白質分解酵素の１つ、メタロプロテアーゼは、ＯＡおよびＲＡ患者における関節細胞の細胞外受媒質加水分解作用についての重要な因子であり、更に、コラゲナーゼおよびストロメリシンの増大された活性がＯＡ患者の軟骨中に見出され、その活性がＯＡもしくはＲＡ疾患の重度と密接に相関することが報告されている（Mankinら、Arthritis Rheum.，２１巻，７６１〜７６６頁（１９７８年）；Woessnerら、Arthritis Rheum.，２６巻，６３〜６８頁（１９８３年）および同書，２７，３０５〜３１２頁（１９８４年））。最近、アグレカナーゼはまたＯＡおよびＲＡ患者中に見出され、それはメタロプロテアーゼ酵素類似の活性を示しプロテオグリカンの特異的断片化物を与える（Lohrmander L.S.ら、Arthritis Rheum.，３６巻，１２１４〜１２２２頁（１９９３年））。
ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）、細胞に結合されたサイトカイン、は３６ｋＤ前駆体から活性化された又はそれの１７ｋＤに処理される。ＴＮＦは、ヒトおよび動物における炎症，熱，急性感染およびショックの間に起こる現象に類似した急性相反応の第１の制御因子であり、従ってＴＮＦの過剰な再生は死の原因となり得ることが見出された。現在、ＴＮＦ再生の阻止は、リウマトイド関節炎（ＲＡ）、インスリン非依存性糖尿病およびクローン病のような自己免疫疾患と共に、種々の疾患を治療し得ることが、報告された（Lohrmander L.S.ら、Arthritis Rheum.，３６巻，１２１４〜１２２２頁（１９９３年）；Macdonald T.ら、Clin.Exp.Immnol.，８１巻，３０１頁，１９９０年）。
【０００４】
従って、ＴＮＦの再生阻止剤が、炎症性疾患の治療において潜在的に治療上の重要性を有する。最近、マトリックスメタロプロテアーゼ、ならびにＴＮＦ−Ｃ（腫瘍壊死因子−転換酵素）として知られている他のメタロプロテアーゼは、その不活性化型からその活性化型へと変換され得る（Gearingら、Nature，３７０巻，５５５頁，１９９４年）ので、そのさいにの細胞からの活性化されたＴＮＦ−アルファの放出またはＭＰｓの変換の何れかを阻止することが、炎症性疾患の治療における重要なメカニズムであり得る。
ＴＮＦの産生過剰は、ＭＭＰにより仲介される細胞溶解の特徴を有する多くの疾患に顕著な現象であるから、ＭＭＰとＴＮＦの両方の阻止剤は、両メカニズムに相関した特異的な炎症性小生疾患の治療に好ましい利点を有する。
ＰＣＴ ＷＯ９２／２１３２６０Ａ１はヒドロキサメートおよびカルボキレートマトリックスＭＭＰの酵素阻止剤として有用なＮ−カルボキシアルキルペプチジル化合物を開示し；ＰＣＴ ＷＯ９０／０５７１６Ａ１およびＰＣＴ ＷＯ９２／１３８３１Ａ１はヒドロキサメートマトリックスコラゲナーゼ阻止剤を開示し；ＰＣＴ ＷＯ９４／２４４６Ａ１はＭＭＰ阻止剤として有用な天然アミノ酸誘導体を開示し；ＰＣＴ ＷＯ９５／９８４１Ａ１はサイトカイン阻止剤として有用なヒドロキサメート誘導体を開示し；ＧＢ Ａ２，２６８，９３４およびＰＣＴ ＷＯ９４／２４１４０Ａ１はＴＮＦ再生を阻止するＭＭＰのヒドロキサメート阻止剤を開示しており、これらの引用された文献の開示は本明細書中に参照文献として組み込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＲＡまたはＯＡ疾患を治療するために、従来の薬剤、例えば、コルチゾンおよび他のＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）のような、ステロイド；アスピリン、ピロキシカム、インドメタシン等のような、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン等のような、金剤；クロロキノン、Ｄ−ペニシラミン等のような、抗リウマチ薬；コルチシンのような、痛風阻止剤；およびシクロフォスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、レバミゾール等のような、免疫抑制剤が、今もなお処方されている。しかしながら、従来の薬剤による治療は、満足すべき効能を与えず種々の悪影響を有し、従来の薬剤の使用を制限する。
例えば、アスピリンやブタゾリンのような抗炎症性薬剤はＯＡおよびＲＡｓの症候群を軽減するのに用いられてきたが、それらの悪影響、たとえば、すなわち胃痙攣、胃潰瘍などをもたらす酷い胃痛、の故に、該薬剤の一貫した投与は難しい。
従って、従来の薬剤の問題点を解決し得る、とくに抗炎症効能を改善し且つこれまでの副作用なしに安全な長期投与を与え得る、新規な満足すべき抗リウマチ剤を開発すべく、研究され検討されてきた。
本発明者は、ＮＯおよびＴＮＦ−アルファの再生について強力な阻止活性を示す新規な化合物を見出すべく鋭意検討し、ついにＮＯおよびＴＮＦ−アルファの再生に強力な阻止活性を示す新規な２−オキソ複素環化合物を見出し、本発明を完成した。
（発明の要約）
【０００６】
本発明は、ＮＯおよびＴＮＦ−アルファの再生について強力な阻止活性を示す、新規な２−オキソ複素環化合物および薬理学的に許容し得るその塩を提供する。
本発明はまた、新規な２−オキソ複素環化合物および薬理学的に許容し得るその塩を活性成分として炎症性疾患を治療し阻止するに有効な量含有する薬剤組成物を提供する。
本発明はまた、炎症性疾患を治療し阻止する薬剤組成物を調製するための、新規な２−オキソ複素環化合物および薬理学的に許容し得るその塩の使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
かくして、本発明は、次の一般式（Ｉ）で示される新規な化合物、およびその薬理学的に許容し得る塩を提供する。
【０００８】
【化１】
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
【０００９】
【化２】
であり；
Ａは水素，Ａ１基または
【００１０】
【化３】
であり、
Ａ１は低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子を有する低級アリル，複素環基または芳香族アリール基、好ましくはチオペニル基，ナフチル基，ピロリル基，フリル基およびビフェニル基から選ばれる基であり、
式中、Ｙは低級アルキル基，低級アルコキシ基，ニトロ，ハロゲン，アミン，アセタミド，カルボナミドまたはスルフォナミド基であり、
Ｍは低級アルキル基，またはＲ´で置換されたフェニル基であり、そのＲ´は水素，低級アルキルまたは低級アルコキシ基であり、ｍおよびｒはＡ２残基においてそれぞれ独立に１〜５の整数である。
ｐは０，１または２の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
破線（ ）は単結合または二重結合を意味する。
好ましい実施態様において、本発明はまた、次の一般式（ＩＩ）で示される新規な化合物、その薬理学的に許容し得る塩またはその異性体を提供する。
【００１１】
【化４】
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
【００１２】
【化５】
であり；
Ｙは低級アルキル基，低級アルコキシ基，ニトロ，ハロゲン，アミン，アセタミド，カルボナミドまたはスルフォナミド基であり；
Ｍは低級アルキル基，またはＲ´で置換されたフェニル基であり、そのＲ´は水素，低級アルキルまたは低級アルコキシ基であり；
ｍおよびｒはそれぞれ独立に１〜５の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
破線（ ）は単結合または二重結合を意味する。
一般式（ＩＩ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
3-（1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニルブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオン酸、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオン酸、
N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド
N-ヒドロキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[(2-オキソ-1(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-アセタミド、
2-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-Ｎ-ヒドキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセタミド、
3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド。
好ましい実施態様において、本発明はまた、次の一般式（ＩＩＩ）で示される新規な化合物、その薬理学的に許容し得る塩またはその異性体を提供する。
【００１３】
【化６】
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
【００１４】
【化７】
であり；
Ｒは低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子を有する低級アリル，複素環基または芳香族アリール基、好ましくはチオペニル基，ナフチル基，ピロリル基，フリル基およびビフェニル基から選ばれる基であり、
ｎは１〜５の整数であり；
破線（ ）は単結合または二重結合を意味する。
【００１５】
一般式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
N-ヒドロキシ-3-(１−ナフタレン-2-イルメチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオナミド、
3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-1-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
好ましい実施態様において、本発明はまた、次の一般式（ＩＶ）で示される新規な化合物、その薬理学的に許容し得る塩またはその異性体を提供する。
【００１６】
【化８】
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
【００１７】
【化９】
であり；
Ｙは低級アルキル基，低級アルコキシ基，ニトロ，ハロゲン，アミン，アセタミド，カルボナミドまたはスルフォナミド基であり；
Ｍは低級アルキル基，またはＲ´で置換されたフェニル基であり、そのＲ´は水素，低級アルキルまたは低級アルコキシ基であり；
ｍおよびｒはそれぞれ独立に１〜５の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
破線（ ）は単結合または二重結合を意味する。
一般式（ＩＶ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
3-(1-べンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-[2-オキソ-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸、
3-(2-オキソ-１−フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ピリジン-2-イル-プロピオナミド、
N-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-4-[5-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸、
3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸、
3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオナミド、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ヒドロキシ-アセタミド、
2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸、
(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸、
(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸、
[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸、
[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-ブチラミド、
(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-酢酸、
[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピぺリジン-3-イル]-酢酸、
4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-ブチラミド、
4-(1-フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-ブチラミド、
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチラミド、
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチラミド、
好ましい実施態様において、本発明はまた、次の一般式（Ｖ）で示される新規な化合物、その薬理学的に許容し得る塩またはその異性体を提供する。
【００１８】
【化１０】
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
【００１９】
【化１１】
であり；
Ｒは低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子を有する低級アリル，複素環基または芳香族アリール基、好ましくはチオペニル基，ナフチル基，ピロリル基，フリル基およびビフェニル基から選ばれる基であり、
ｎは１〜５の整数であり；
破線（ ）は単結合または二重結合を意味する。
一般式（Ｖ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(ナフタレン-2-イル-メチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド。
本発明のもう1つの目的は、一般式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体または希釈剤と共に痛性疾患または炎症性疾患を軽減または治療するに有効な量において、含有する薬剤組成物を提供することである。
一般式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される本発明の化合物は、当該技術においてよく知られた従来の方法によって、それらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和物に変換され得る。塩としては、その薬理学的に許容し得る酸によって形成された酸付加塩が有用であり、従来の方法によって調製し得る。例えば、該化合物を酸の溶液の過剰量に溶解した後、該塩を水混和性有機溶媒たとえばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルで沈殿してその酸付加塩を調製し、更に水またはアルコール類たとえばグリコール・モノメチルエーテルで希釈された酸と化合物との当量混合物は加熱され次いで蒸発乾燥され又は減圧下で濾過されて乾燥された形のその塩を得ることができる。
上記の方法の遊離の酸としては、有機酸または無機酸が使用され得る。例えば、有機酸、たとえばメタンスルフォン酸、ｐ-トルエンスルフォン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタール酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボニル酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸など、及び無機酸、たとえば塩酸、燐酸、硫酸、硝酸、酒石酸などが、ここで使用され得る。
更に、本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩の形は、塩基を用いて製造され得る。そのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は従来の方法により、例えば該化合物をアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の溶液の過剰量に溶解した後、不溶性塩を濾過し、残留する濾液を蒸発乾燥させてその金属塩を得ることにより、調製され得る。本発明の金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩が薬学的に適しており、相当する銀塩はアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩たとえば硝酸銀と反応させることにより調製され得る。
一般式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される化合物の薬学的に許容し得る塩には、全ての酸性もしくは塩基性の塩が含まれ、それは本明細書中でとくに指示しないならば複数の化合物であってもよい。例えば、本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩には、水酸基の塩、たとえばそのナトリウム、カルシウムおよびカリウム塩；アミノ基の塩、たとえば臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、燐酸水素塩、ジヒドロ燐酸塩、酢酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、ｐ-トルエンスルホン酸塩（トシレート）などが含まれ、それらは当該技術でよく知られている従来の方法によって製造され得る。
一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の本発明の化合物は、次の以下の反応スキームで説明される方法によって化学的に製造され得るが、それらは単に模範例であり決して本発明を限定しない。該反応スキームは本発明の代表的化合物を調製するステップを示し、他の化合物もまた、当業者に予想される、出発物質および試薬を適宜変更して次のステップによって製造され得る。
一般的合成手順
スキーム１
【００２０】
【化１２】
上記スキーム１に表されるように、該スキームは４ステップからなるヒドロキサム酸化合物（ｅ）を調製する方法を説明する；
第１ステップにおいて、化合物（ａ）は、有機溶媒中でフニッヒ（Hunig）塩基の存在下に１−ブロモ−３−ブテンと反応されて化合物（ｂ）を合成する。このステップにおいて、アセトニトリル、ジクロルメタン等のような有機溶媒が好ましく、ジエチルイソプロピルアミンがフニッヒ塩基として化合物（ａ）に対して２〜３当量の量で使用され得る。該反応は０℃〜室温（ＲＴ）の温度で行われるのが好ましい。
第２ステップにおいて、ステップ１で得られた化合物（ｂ）は、有機溶媒下に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカーボジイミド（ＥＤＣ）の存在下にモノ酸と反応される。このステップにおいて、ジクロルメタン、ＴＨＦ等のような有機溶媒が好ましく、化合物（ｂ）に対して１〜１．２当量の量のモノ酸たとえば２−メチレンペンタンジオン酸−５−メチルエステルが好ましい。該反応は０℃〜ＲＴの温度で行われるのが好ましい。
第３ステップにおいて、ステップ２で得られた化合物（ｃ）は、有機溶媒下にグラブス（Ｉ）触媒たとえばルテニウム触媒の存在下に化合物（ｄ）に変換される。このステップにおいて、０℃〜ＲＴの温度で該触媒を化合物（ｃ）に対して０．０２〜０．１当量の量用いるのが好ましい。
第４ステップにおいて、ステップ３で得られた化合物（ｄ）はアミン塩と反応されて、一般式ＩにおいてＸがＮＨＯＨである場合のヒドロキサム酸化合物（ｅ）を合成する。このステップにおいて、０℃〜ＲＴの温度で化合物（ｄ）に対して２〜３当量の量のカリウムホドロキサミド（ＫＯＮＨ２）を用いるのが好ましい。
スキーム２
【００２１】
【化１３】
上記スキーム２に表されるように、エステル化合物は、ＴＨＦのような有機溶媒下に水酸化金属塩と反応されて、カルボン酸（ｆ）を合成する。この反応において、０℃〜ＲＴの温度で化合物（ｄ）に対して２〜３当量の量のＬｉＯＨを用いるのが好ましい。
スキーム３
【００２２】
【化１４】
上記スキーム２に表されるように、スキーム２で得られたカルボン酸化合物（ｆ）は、有機溶媒下に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカーボジイミド（ＥＤＣ）の存在下に、ベンジルオキシアミン（ＢｎＯＮＨ２），ピリジルアミンもしくはジアミノベンゼンと反応されて、Ｘがベンジルオキシアミン（ＢｎＯＮＨ２），ピリジルアミンもしくはジアミノベンゼン基であるアミド化合物を合成する。この反応において、０℃〜ＲＴの温度でベンジルオキシアミン（ＢｎＯＮＨ２），ピリジルアミンもしくはジアミノベンゼンを化合物（ｆ）に対して１〜１．５当量の量用いるのが好ましい。
スキーム４
【００２３】
【化１５】
上記スキーム４に示されるように、エステル化合物（ｄ）から、次の手順で、ヒドロキサミド化合物（ｊ）およびカルボン酸化合物（ｋ）が調製される；
第１ステップにおいて、スキーム２から得られた化合物（ｄ）は、有機溶媒下で亜鉛粉と反応されて化合物（ｈ）を合成する。このステップにおいて、該亜鉛を化合物（ｈ）に対して２〜５当量の量用いるのが好ましい。
第２ステップにおいて、ステップ１で得られた化合物（ｈ）は、（ＡｃＯ）２Ｏ，ＰｈＣＯＣｌ，ＭｓＣｌもしくはＴｓＣｌと反応されて、化合物（ｉ）を合成する。このステップにおいて、（ＡｃＯ）２Ｏ，ＰｈＣＯＣｌ，ＭｓＣｌもしくはＴｓＣｌを化合物（ｈ）に対して１〜３当量の量用いるのが好ましい。
第３ステップにおいて、ステップ２で得られた化合物（ｉ）は、メタノールのような有機溶媒下にアミン塩と反応されて、化合物（ｊ）、すなわちＸがＮＨＯＨである一般式Ｉ化合物を合成する〔この場合、アミン塩は好ましくは化合物（ｉ）に対して２〜３当量の量用いられる〕か、或いはＴＨＦのような有機溶媒下に水酸化金属塩たとえばＬｉＯＨと反応されて、化合物（ｋ）、すなわちＸがＯＨである一般式Ｉ化合物を合成する〔この場合、金属塩は好ましくは化合物（ｉ）に対して２〜３当量の量用いられる〕。
スキーム５
【００２４】
【化１６】
上記スキーム５に示されるように、１，２，５，６−ジヒドロピリジン化合物（ｄ）は、アルコール溶媒下に、化合物（ｄ）の０．１〜０．２当量の量のパラジウム−カーボン（Ｐｄ／Ｃ）と反応させてピペリジン化合物（ｌ）に還元され、更にピペリジン化合物（ｌ）はＭｅＯＨ中でＫＯＮＨ２と反応されて、化合物（ｍ）を合成する。この反応において、０℃〜ＲＴの温度でアミン塩を化合物（ｍ）に対して１〜１．５当量の量用いるのが好ましい。
スキーム６
【００２５】
【化１７】
上記スキーム６に示されるように、ベンジル化合物（ｄ）は、化合物（ｄ）の１〜１．５当量の量の存在下におけるトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応されて化合物（ｌ）を調製する。化合物（ｌ）は更にＴＨＦ溶媒中でヘキサメチルジシリラジドナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）と反応され、次いでＲ−Ｘ（Ｒ：アリル，メチル等；Ｘ：ハロゲン原子）と反応されて、化合物（ｍ）を製造する。この反応において、ＮａＨＭＤＳを化合物（ｌ）に対して１〜１．５当量の量用いるのが好ましい。
スキーム７
【００２６】
【化１８】
上記スキーム７に示されるように、出発物質としての化合物（ｂ）が、次の手順で調製される；
第１ステップにおいて、従来から市場もしくは化学会社で入手され得る化合物（ｚ）は、ジクロルメタンのような有機溶媒下にウィッティッヒ試薬と反応されて、化合物（ａａ）を合成する。このステップにおいて、６０〜７０℃の温度で、該ウィッティッヒ試薬を化合物（ｚ）に対して１．５〜２当量の量用いるのが好ましい。
第２ステップにおいて、ステップ１で得られた化合物（ａａ）は、エチルアルコール溶媒下にＨ２雰囲気下で化合物（ａａ）の０．１〜０．２当量の量のＰｄ／Ｃと反応されて、化合物（ａｂ）を合成する。
第３ステップにおいて、ステップ２で得られた化合物（ａｂ）は、０℃でＴＨＦのような有機溶媒下にリチウムハイドライド（ＬＡＨ）と反応されて、化合物（ａｃ）を製造する。
第４ステップにおいて、化合物（ａｃ）は、次いでエチルアルコール溶媒下に化合物（ａａ）の０．１〜０．２当量の量のジイソプロピルエチルアミンもしくは４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下にｐ−トルエンスルフォニルクロリドと反応されて、化合物（ａｃ）を合成する。
第５ステップにおいて、アセトニトリルに溶解された化合物（ａｄ）に、アリルアミンおよびフニッヒ塩基の両者が加えられ、８０℃で時間混合撹拌されて、化合物（ｂ）の１つである、化合物（ａｅ）を合成する。
【００２７】
本発明はまた、活性成分として一般式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩の有効量を、薬学的に許容し得る担体と共に、炎症性疾患を治療または阻止するに有効な量含有する薬剤組成物を提供する。
本発明に係る一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物は、薬学的に許容し得る、担体、補助剤または希釈剤を含有する薬剤組成物を提供し得る。例えば、本発明の化合物は、注射薬を製造するのに普通に用いられている、油、プロピレングリコールまたは他の溶媒に溶解され得る。担体の好適な例には、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール，植物油、ミリスチン酸イソプロピル等が含まれるが、それらに限定されるものではない。局所性投与のためには、本発明の化合物は軟膏およびクリームの形で処方され得る。
本発明の化合物からなる薬剤組成物は、リウマチ性疾患、たとえばリウマトイド関節炎、脊椎関節症、痛風、変形性関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎、ならびに、炎症性症候群、たとえば筋炎、歯肉炎、滑膜炎、強直性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷および傷痕、炎症性クローン病、Ｉ型糖尿病、によって引き起こされる、苦痛または炎症からなる、炎症性疾患を治療および阻止し得る。
本発明の化合物は有力な抗炎症活性を有し、本発明の薬剤組成物は従ってリウマチ性疾患および炎症性症候群によって引き起こされる苦痛または炎症からなる炎症性疾患を治療および阻止するのに用いられ得る。
本発明はまた、リウマチ性疾患および炎症性症候群によって引き起こされる苦痛または炎症からなる炎症性疾患を阻止または治療する方法を提供する。該方法は、そのような阻止または治療において、一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物群から選択される化合物または薬学的に許容し得るその塩を、抗炎症剤として、該塩またはその薬学的に許容し得るハイドレートの治療的に有効な量投与することからなる。
本発明はまた、リウマチ性疾患および炎症性症候群によって引き起こされる苦痛または炎症からなる炎症性疾患を治療および阻止するための医薬における活性成分としての該化合物の使用を提供する。
【００２８】
以下において、次の製剤化方法および賦形剤は単に例示であって本発明を何ら限定するものではない。
薬剤調剤形態において本発明の化合物は、それらの薬学的に許容し得る塩の形で用いられてもよく、また単独で又は適当な組合せで、並びに他の薬学的に活性な化合物と組合せて用いられてもよい・
本発明の化合物は、それらを、水性溶媒、たとえば生理食塩水，５％デキストロース、又は非水性溶媒、たとえば植物油，合成脂肪族酸グリセリド，高級脂肪族酸のエステルもしくはプロピレングリコール、中に溶解，懸濁もしくは乳化することによって、注射用の調合物に製剤化され得る。製剤には、従来の添加剤、たとえば可溶化剤、等張剤、懸濁剤，乳化剤、安定化剤および保存剤、が含有されていてもよい。
本発明の化合物の望ましい投与量は、投与の対象、重症度、製剤形態、投与経路および期間の条件および重要度によって変り、当業者によって選択され得る。しかし、望ましい効果を得るためには、一般に、本発明の化合物を、重量／日で、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの量で投与することが推奨される。投与は、日当り、単回投与されても、数回に分割投与されてもよい。組成物に関して、該化合物は、組成物の全重量に基づいても、０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．０００１〜１重量％、存在すべきである。
本発明の薬剤組成物は、種々の投与経路で、対象動物、たとえば哺乳類（ラット、マウス、家畜またはヒト）に投与され得る。投与のあらゆる態様が考慮され、例えば、投与は、経口で、経直腸的に、又は静脈，筋肉，皮下，くも膜下，硬膜外もしくは脳室内注射によって行われ得る。
本発明は、次の実施例によって、より具体的に説明される。しかし、本発明は、どんなにしても、これらの実施例に限定されるものではないことが、理解されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明の組成物、使用および調製において種々の修正および変形がなされ得ることは、当業者に明らかであろう。
本発明は、次の実施例によって、より具体的に説明される。しかし、本発明は、どんなにしても、これらの実施例に限定されるものではないことが、理解されるべきである。
（実施例）
次の参考例、実施例および実験例は、本発明を、その範囲を限定することなく、例証しようとするものである。
実施例１：3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１ｅ）の調製
【００３０】
【化１９】
ステップ１：アリル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（１ｂ）の調製
メチレンクロライド中に溶解された２，４−ジメトキシベンジルアミンの５００ｍｇ（３．３３ミリモル）を含有する反応溶液にアリルブロマイドの０．３２ｍｌ（３．６６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミンの０．７ｍｌ（３．９９ミリモル）が撹拌下に加えられ、その溶液は室温で放置された。その反応混合物が１０％ＮａＯＨ溶液で中和された後、その混合物はクロロホルムで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、アリル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（１ｂ）の２７６ｍｇを得た（収率：４０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.12（ｄ，Ｊ＝8.1Ｈｚ，1Ｈ），6.44-6.39（ｍ，２Ｈ），5.99-5.86（ｍ，1Ｈ），5.21-5.09（ｍ，２Ｈ），3.79（ｄ，Ｊ＝6.0Ｈｚ，６Ｈ），3.74（ｓ，２Ｈ），3.23（ｄ，Ｊ＝6.0Ｈｚ，２Ｈ）
ステップ２：4-[アリル-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（１ｃ）の調製
ステップ１で調製された化合物（１ｂ）を溶解している反応溶液の０．５Ｍに、２−メチレン-ペンタンジオン酸５−メチルエステルの２５３ｍｇ(1．6ミリモル)、[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカーボジイミドの３３１ｍｇ（１．７３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの４８ｍｇ（０．３９ミリモル）が加えられ、その混合物は室温で10時間撹拌された。得られた混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌで洗浄された。次いで、その抽出物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の１０ｍｌおよびＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、4-[アリル-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（１ｃ）の３２４ｍｇを得た（収率：７０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.14（ｓ，1Ｈ），6.44（ｄ，２Ｈ），5.72（ｓ，1Ｈ），5.12（ｓ，４Ｈ），4.56-4.81（ｍ，２Ｈ），3.91-3.83（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝5.3Ｈｚ，６Ｈ），3.65（ｄ，Ｊ＝1.4Ｈｚ，３Ｈ），2.63（ｔ，Ｊ＝5.7Ｈｚ，２Ｈ），2.54（ｔ，Ｊ＝5.4Ｈｚ，２Ｈ）
【００３１】
ステップ３：3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1Ｈ-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（１ｄ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２の９３ｍｌ中に溶解されているルテニウムの７４ｍｇ（０．０９ミリモル）を含有する触媒溶液に、上記ステップ２で調製された化合物（１ｃ）の３２４ｍｇ（０．９３３ミリモル）が加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1Ｈ-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（１ｄ）の２６８ｍｇを得た（収率：９０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.11（ｄ，Ｊ＝9.0Ｈｚ，1Ｈ），6.61（ｂｒｔ，１Ｈ），6.43（ｓ，1Ｈ），6.40（ｄ，Ｊ＝2.7Ｈｚ，１Ｈ），4.56（ｓ，２Ｈ），3.78（ｄ，Ｊ＝5.4Ｈｚ，９Ｈ），3.65（ｓ，２Ｈ），2.61（ｓ，４Ｈ）
ステップ４：3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１ｅ）の調製
上記ステップ３で調製された化合物（ｄ）の１００ｍｇがメタノール溶液（０．３１３ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．２７ｍｌ、０．４７ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で10時間撹拌された。得られた混合物が酢酸の０．０２ｍｌで中和され、メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１ｅ）の５０ｍｇを得た（収率：５０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.04（ｄ，Ｊ＝8.1Ｈｚ，1Ｈ），6.83（ｓ，１Ｈ），6.53-6.44（ｍ，２Ｈ），4.54（ｓ，２Ｈ），3.81（ｔ，Ｊ＝2.0Ｈｚ，６Ｈ），2.56（ｔ，Ｊ＝7.2Ｈｚ，２Ｈ），2.34（ｔ，Ｊ＝7.4Ｈｚ，２Ｈ），1.9（ｓ，３Ｈ）
実施例２：3-（1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル）-N-ヒドロキシプロピオナミド（２ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-（1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル）-N-ヒドロキシプロピオナミド（２ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
実施例３：N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオナミド（３ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオナミド（３ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
実施例４：N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（４ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（４ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
実施例５：N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニルブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（５ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニルブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（５ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
実施例６：N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（６ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（６ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
実施例７：N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（７ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（７ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
実施例８：N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（８ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（８ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
実施例９：N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（９ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（９ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
実施例１０：N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１０ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１０ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
実施例１１：N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１１ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１１ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
実施例１２：3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１２ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１２ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
実施例１３：3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１３ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１３ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
実施例１４：3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１４ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１４ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
実施例１５：N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１５ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１５ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
【００３２】
【表１ａ】
【００３３】
【表１ｂ】
実施例１６：3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオン酸の調製
【００３４】
【化２０】
3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルの５５５ｍｇ（０．１７ミリモル）を含有するＴＨＦ溶液の０．８６ｍｌに、０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ溶液の１０．８ｍｇ（０．２５ミリモル）が滴下された。その反応混合物は０℃で２時間撹拌され、ｐＨが１になるまで５％ＨＣｌが加えられた。次いで、その混合物は酢酸エチルの１０ｍｌで３度抽出され、その有機層が飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオン酸（１６ｆ）の４１ｍｇを得た（収率：８０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.11（ｄ，Ｊ＝9.0Ｈｚ，1Ｈ），6.65（ｂｒｔ，１Ｈ），6.41（ａｂ，Ｊ＝6.5Ｈｚ，２Ｈ），4.57（ｓ，２Ｈ），3.81-3.76（ｍ，８Ｈ），2.63（ｓ，４Ｈ）
実施例１７：3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオン酸（１７ｆ）の調製
上記実施例１６に記述したと同様の手順で、3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオン酸（１７ｆ）が調製された（表２参照）。
【００３５】
【表２】
実施例１８：N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド（１８ｊ）の調製
ステップ１：3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の調製
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルの９０ｍｇ（０．３ミリモル）が室温でメタノール溶液中に溶解された。次いで、Ｚｎの２９０ｍｇ（４．４４ミリモル）および酢酸の０．０２ｍｌ（０．３ミリモル）がこれに加えられ、その混合物は室温で４８時間撹拌された。得られた化合物は、溶離剤として酢酸を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の２０ｍｇを得た（収率：２５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.01（ｄ，Ｊ＝8.4Ｈｚ，２Ｈ），6.62（ｄ，Ｊ＝1.8Ｈｚ，２Ｈ），6.60（ｂｒ ｔ，１Ｈ），4.48（ｓ，２Ｈ），3.68（ｄ，Ｊ＝1.2Ｈｚ，３Ｈ），3.65（ｓ，４Ｈ），2.66-2.58（ｍ，４Ｈ）
ステップ２：3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）の調製
上記ステップ１で調製された3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の１０ｍｇが室温でメチレンクロライド溶液（０．０４ミリモル）中に溶解された。次いで、ベンゾイルクロライドの８．５μｌ（０．０７ミリモル）およびジイソプロピルアミンの１９．１μｌ（０．１１ミリモル）がこれに加えられ、その混合物は０℃で２時間撹拌された。反応はメタノールでクエンチされ、その混合物は酢酸エチルの１０ｍｌで３度抽出された。その有機層は飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤として酢酸エチルとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(4-べンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）の１２ｍｇを得た（収率：８７％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.88-7.83（ｍ，３Ｈ），7.62-7.47（ｍ，６Ｈ），6.68（ｂｒ ｔ，１Ｈ），4.62（ｓ，２Ｈ），3.75（ｄ，２Ｈ），3.68（ｓ，３Ｈ），2.67-2.64（ｍ，４Ｈ）
【００３６】
ステップ３：N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド（ｊ）の調製
ステップ２で調製された化合物（ｉ）の７ｍｇがメタノール溶液中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．４ｍｌ、０．６８ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で８時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０１ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド（ｊ）の３．２ｍｇを得た（収率：４６％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.86（ｄ，Ｊ＝6.6Ｈｚ，２Ｈ），7.62（ｄ，Ｊ＝8.7Ｈｚ，２Ｈ），7.53-7.39（ｍ，４Ｈ），7.17（ｄ，Ｊ＝8.4Ｈｚ，２Ｈ），6.77（ｂｒ ｔ，１Ｈ），4.57（ｓ，２Ｈ），3.77（ｓ，２Ｈ），2.58（ｔ，Ｊ＝7.3Ｈｚ，２Ｈ），2.31（ｔ，Ｊ＝7.2Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１９：N-ヒドロキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（１９ｊ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（１９ｊ）が調製された（表３参照）。
【００３７】
【表３】
実施例２０：2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２０ｑ）の調製
ステップ１：3-(アリル-ベンジル-カルバモイル)-ブト-3-エン酸メチルエステル（ｏ）の調製
メチレンクロライド溶液（０．５Ｍ）に溶解されたアリルベンジルアミンの３００ｍｇ（２．０４ミリモル）を含有する反応溶液に、２−メチレンコハク酸４−メチルエステルの５８７ｍｇ（４．０７ミリモル）、1-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル-3-エチルカーボジイミドの７８１ｍｇ（４．０７ミリモル）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの７５ｍｇ（０．６１ミリモル）が室温で１０時間撹拌しながら加えられた。得られる混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と飽和ＮａＣｌ溶液との溶液混合物の１０ｍｌで洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-(アリル-ベンジル-カルバモイル)-ブト-3-エン酸メチルエステル（ｏ）の２７２ｍｇを得た（収率：４９％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.30-7.22（ｍ，５Ｈ），5.84-5.71（ｍ，１Ｈ），5.37-5.15（ｍ，４Ｈ），4.75-4.65（ｍ，２Ｈ），4.02（ｓ，２Ｈ），3.63（ｓ，３Ｈ），3.48（ｓ，２Ｈ）
ステップ２：(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-酢酸メチルエステル（ｐ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解されたルテニウムなどのグラブス（Ｉ）触媒の３６ｍｇを含有する触媒溶液に、Ａｒ雰囲気下で、上記ステップ１で調製された3-(アリル-ベンジル-カルバモイル)-ブト-3-エン酸メチルエステル（ｏ）の２３４ｍｇ（０．１ミリモル）が加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-酢酸メチルエステル（ｐ）の１８０ｍｇを得た（収率：８５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.33-7.18（ｍ，５Ｈ），6.94（ｔ，Ｊ＝1.5Ｈｚ，１Ｈ），4.61（ｓ，２Ｈ），3.79（ｄ，Ｊ＝0.7Ｈｚ，２Ｈ），3.70（ｓ，３Ｈ），3.37（ｄ，Ｊ＝1.5Ｈｚ，２Ｈ）
ステップ３：2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（ｑ）の調製
上記ステップ２で調製された(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-酢酸メチルエステル（ｐ）の２４ｍｇがメタノール溶液（０．１ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．４ｍｌ、０．６８ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で４時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（ｑ）の１２ｍｇを得た（収率：４８％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.35-7.21（ｍ，５Ｈ），7.05（ｂｒ ｔ，１Ｈ），4.63（ｓ，２Ｈ），3.90（ｓ，２Ｈ），3.30（ｔ，Ｊ＝1.5Ｈｚ，１Ｈ），3.13（ｓ，２Ｈ）
実施例２１：2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２１ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２１ｑ）が調製された（表４参照）。
実施例２２：N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-アセタミド（２２ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-アセタミド（２２ｑ）が調製された（表４参照）。
実施例２３：N-ヒドロキシ-2-[(2-オキソ-1(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-アセタミド（２３ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-2-[(2-オキソ-1(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-アセタミド（２３ｑ）が調製された（表４参照）。
実施例２４：2-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド（２４ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、2-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド（２４ｑ）が調製された（表４参照）。
【００３８】
【表４】
実施例２５：2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド（２５ｓ）の調製
ステップ１：(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル（２５ｒ）の調製
1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-酢酸メチルエステルの３０ｍｇがメタノール溶液（０．１２ミリモル）中に溶解された。次いでＰｄ−Ｃの２．６ｍｇ（０．０２ミリモル）がこれに加えられ、室温で１〜２時間水素バルーン下に水素化された。その反応混合物が濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル（２５ｒ）を得た（収率：９５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.34-7.19（ｍ，５Ｈ），4.44（ａｂ，Ｊ＝19.8Ｈｚ，7.4Ｈｚ，２Ｈ），3.67（ｓ，３Ｈ），3.21-3.16（ｍ，２Ｈ），2.96（ｍ，２Ｈ），2.43（ｄｄ，Ｊ＝8.7Ｈｚ，7.9Ｈｚ，１Ｈ），2.34-2.23（ｍ，１Ｈ），1.76-1.65（ｍ，１Ｈ）
ステップ２：2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２５ｓ）の調製
上記ステップ１で調製された(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル（２５ｒ）の１２ｍｇがメタノール溶液（０．０４ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．０７ｍｌ、０．１２ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で４時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド（２５ｓ）の１．６ｍｇを得た（収率：８％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.34-7.19（ｍ，５Ｈ），4.46（ｄ，Ｊ＝8.1Ｈｚ，２Ｈ），3.35-3.20（ｍ，２Ｈ），3.01-2.71（ｍ，２Ｈ），2.66-2.44（ｍ，２Ｈ），2.35-2.22（ｍ，２Ｈ），1.81-1.58（ｍ，２Ｈ）
実施例２６：2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-Ｎ-ヒドキシ-アセタミド（２６ｓ）の調製
上記実施例２５に記述したと同様の手順で、2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-Ｎ-ヒドキシ-アセタミド（２６ｓ）が調製された（表５参照）。
実施例２７：N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセタミド（２ｓ）の調製
上記実施例２５に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセタミド（２７ｓ）が調製された（表５参照）。
【００３９】
【表５】
実施例２８：3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２８ｙ）の調製
ステップ１：トルエン−４−スルホン酸-2-（2-フルオロ-フェニル）-エチルエステル（ｕ）の調製
メチレンクロライド溶液に溶解された2-（2-フルオロ-フェニル）-エタノールの５００ｍｇ（３．５７ミリモル）を含有する反応溶液（３．５７ミリモル）に、ｐ−トルエンスルホニルクロライドの１．０２ｇ（５．３５ｍＭ）、ジイソプロピルエチルアミンの１．２４ｍｌ（７．１３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの８６ｍｇ（０．７１ミリモル）が、Ａｒ雰囲気下で０℃で６時間撹拌しながら加えられ、次いでその反応混合物は室温で１２時間撹拌された。得られた混合物は塩化アンモニウムで中和され、酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：７）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、トルエン−４−スルホン酸-2-（2-フルオロ-フェニル）-エチルエステル（ｕ）の７４０ｍｇを得た（収率：７０％）。
ステップ２：アリル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミン（ｖ）の調製
アセトニトリル中に溶解された、上記ステップ１で調製されたトルエン−４−スルホン酸-2-（2-フルオロ-フェニル）-エチルエステル（ｕ）の３５０ｍｇを含有する反応溶液（１．２ミリモル）に、アリルアミンの０．８９ｍｌ（１１．９ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミンの０．３１ｍｌ（１．７８ｍＭ）が８０℃で６時間撹拌しながら加えられた。その反応混合物が１０％ＮａＯＨ溶液で中和された後、その混合物はクロロホルムで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、アリル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミン（ｖ）の１４１ｍｇを得た（収率：６６％）。
ステップ３：4-{アリル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル}-ペント-4-エン酸メチルエステル（ｗ）の調製
上記ステップ２で調製されたアリル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミン（ｖ）の１００ｍｇをメチレンクロライド中に溶解している反応溶液（０．５６ミリモル）に、２−メチレン-ペンタン-ジオン酸-５−メチルエステルの１０６ｍｇ(０．６７ミリモル)、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカーボジイミドの１３９ｍｇ（０．７３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの２０ｍｇ（０．１７ミリモル）が加えられ、その混合物は室温で１０時間撹拌された。得られた混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌで洗浄された。次いで、その抽出物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の１０ｍｌおよびＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、4-{アリル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル}-ペント-4-エン酸メチルエステル（ｗ）の１２８ｍｇを得た（収率：７２％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.19-7.09（ｍ，1Ｈ），7.04-6.94（ｍ，３Ｈ），5.84-5.57（ｍ，1Ｈ），5.13（ｔ，Ｊ＝10.7Ｈｚ，４Ｈ），5.06-4.94（ｍ，２Ｈ），3.79（ｓ，２Ｈ），3.62（ｓ，４Ｈ），3.53（ｄ，Ｊ＝5.4Ｈｚ，３Ｈ），2.89（ｄ，Ｊ＝6.0Ｈｚ，３Ｈ）
ステップ４：3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオン酸メチルエステル（ｘ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２の３．１３ｍｌ中に溶解されたルテニウム触媒の２７ｍｇ（０．０３ミリモル）を含有する触媒溶液に、Ａｒ雰囲気下で、上記ステップ３で調製された4-{アリル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル}-ペント-4-エン酸メチルエステル（ｗ）の１００ｍｇ（０．３１ミリモル）が加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオン酸メチルエステル（ｘ）の６９ｍｇを得た（収率：７５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.16-7.12（ｍ，２Ｈ），7.03-6.93（ｍ，２Ｈ），6.59（ｂｒ ｔ，１Ｈ），3.67-3.65（ｍ，４Ｈ），3.62（ｓ，３Ｈ），2.89（ｔ，Ｊ＝7.3Ｈｚ，２Ｈ），2.56（ｓ，４Ｈ）
ステップ５：3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２８ｙ）の調製
上記ステップ４で調製された3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオン酸メチルエステル（ｘ）の３８ｍｇがメタノール溶液（０．１３ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．３８ｍｌ、０．６５ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で８時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２８ｙ）の２５ｍｇを得た（収率：６５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.19-7.08（ｍ，２Ｈ），7.02-6.92（ｍ，２Ｈ），6.69（ｂｒ ｔ，１Ｈ），3.69（ｓ，２Ｈ），3.63（ｔ，Ｊ＝7.0Ｈｚ，２Ｈ），2.87（ｔ，Ｊ＝7.0Ｈｚ，２Ｈ），2.51（ｔ，Ｊ＝7.0Ｈｚ，２Ｈ），2.25（ｔ，Ｊ＝7.3Ｈｚ，２Ｈ）
実施例２９：3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２９ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２９ｙ）が調製された（表６ａ参照）。
実施例３０：3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３０ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３０ｙ）が調製された（表６ａ参照）。
【００４０】
実施例３１：N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３１ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３１ｙ）が調製された（表６ａ参照）。
実施例３２：N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３２ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３２ｙ）が調製された（表６ａ参照）。
実施例３３：N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３３ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３３ｙ）が調製された（表６ａ参照）。
実施例３４：3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３４ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３４ｙ）が調製された（表６ａ参照）。
実施例３５：3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３５ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３５ｙ）が調製された（表６ｂ参照）。
実施例３６：N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３６ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３６ｙ）が調製された（表６ｂ参照）。
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
実施例３７：N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３７ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３７ｙ）が調製された（表６ｂ参照）。
実施例３８：N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３８ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３８ｙ）が調製された（表６ｂ参照）。
実施例３９：N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（３９ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（３９ｙ）が調製された（表６ｂ参照）。
【００４１】
【表６ａ】
【００４２】
【表６ｂ】
実施例４０：N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４０ａｈ）の調製
ステップ１：3-p-トリル-アクリル酸メチルエステル（４０ａａ）の調製
ｐ-トルアルデヒドの１．０ｇおよびトリフェニルホスファニリデン酢酸メチルエステルの４．１６ｇ（１２．４５ミリモル）がメチレンクロライドに溶解され、その反応溶液は９０℃で一夜撹拌された。得られる混合物が減圧下で濃縮され、ＥｔＯＡｃとヘキサン（１：７）の混合溶媒が１時間撹拌しながらこれに加えられた、次いで、フィルター上で白色固体が除去され、その残留物が濾過され、真空で濃縮されて、3-p-トリル-アクリル酸メチルエステル（４０ａａ）の１．３９ｇを得た（収率：９５％）。
ステップ２：3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｂ）の調製
上記ステップ１で調製された3-p-トリル-アクリル酸メチルエステル（４０ａａ）の１．３９ｇがアルゴン雰囲気下でメタノール溶液（７．９ミリモル）中に溶解された。次いでＰｄ−Ｃがこれに加えられ、室温で１〜２時間水素バルーン下に水素化された。その反応混合物が濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：１０）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｂ）の１．２４ｇを得た（収率：９５％）。
ステップ３：3-p-トリル-プロパン-1-オール（４０ａｃ）の調製
上記ステップ２で調製された3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｂ）の１．２４ｇがアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフランの１００ｍｌに溶解された。次いで、これにリチウムアルミニウムハイドライドの２７ｍｌが０℃で２時間撹拌しながら加えられた。その反応混合物に蒸留水の３ｍｌ、ＮａＯＨ（１Ｎ）の３ｍｌおよび蒸留水の９ｍｌが順次加えられた後、その混合物は３０分間撹拌され、グラスフィルター中のセライトを用いて濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-p-トリル-プロパン-1-オール（４０ａｃ）の９７１ｍｇを得た（収率：９３％）。
ステップ４：トルエン-4-スルホン酸-3-p-トリル-プロピルエステル（４０ａｄ）の調製
メチレンクロライド中に溶解された上記ステップ３で調製された3-p-トリル-プロパン-1-オール（４０ａｄ）の９７１ｍｇを含有する反応溶液（６．４６ミリモル）に、トシルクロライドの２．４６ｇ（１３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミンの３．４ｍｌ（１９．４ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの１５８ｍｇ（１．２９ミリモル）が、Ａｒ雰囲気下で０℃で６時間撹拌しながら加えられ、次いでその反応混合物は室温で１２時間撹拌された。その反応混合物が塩化アンモニウムで中和された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：７）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、トルエン-4-スルホン酸-3-p-トリル-プロピルエステル（４０ａｄ）の１．３ｇを得た（収率：７０％）。
ステップ５：アリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）の調製
アセトニトリル中に溶解された上記ステップ４で調製されたアリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）の１．３ｇを含有する反応溶液（４．２７ミリモル）に、アリルアミンの１．６ｍｌ（２１．４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミンの０．９７ｍｌ（５．５ｍＭ）が１００℃で６時間撹拌しながら加えられた。その反応混合物が１０％ＮａＯＨ溶液で中和された後、その混合物はクロロホルムで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、アリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）の６８７ｍｇを得た（収率：８５％）。
ステップ６：4-[アリル-(3-p-トリル-プロピル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（４０ａｆ）の調製
メチレンクロライド溶液の０．５Ｍ中に上記ステップ５で調製されたアリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）６８７ｍｇを溶解している反応溶液（３．６２ミリモル）に、２−メチレン-ペンタンジオン酸−５−メチルエステルの６８３ｍｇ(４．３ミリモル)、1-[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカーボジイミドの９０２ｍｇ（４．７ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの１３３ｍｇ（１．０９ミリモル）が加えられ、その混合物は室温で10時間撹拌された。得られた混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌで洗浄された。次いで、その抽出物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の１０ｍｌおよびＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、4-[アリル-(3-p-トリル-プロピル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（４０ａｆ）の７９７ｍｇを得た（収率：７３％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.05（ｓ，４Ｈ），5.70（ｓ，１Ｈ），5.16-5.07（ｍ，４Ｈ），3.94（ｓ，２Ｈ），3.64（ｔ，Ｊ＝3.3Ｈｚ，３Ｈ），3.36（ｓ，２Ｈ），2.67-2.15（ｍ，６Ｈ），2.28（ｓ，３Ｈ），1.83（ｔ，Ｊ＝7.7Ｈｚ，２Ｈ）
ステップ７：3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｇ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２の２００ｍｌ中に溶解されているルテニウムの１８０ｍｇ（０．１ミリモル）を含有する触媒溶液に、上記ステップ６で調製された4-[アリル-(3-p-トリル-プロピル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（４０ａｆ）の７９７ｍｇ（２．６ミリモル）が加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｇ）の３９１得た（収率：５０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ6.96（ｓ，４Ｈ），6.56（ｓ，１Ｈ），3.67（ｓ，２Ｈ），3.55（ｓ，３Ｈ），3.37（ｔ，Ｊ＝7.2Ｈｚ，２Ｈ），2.48（ｔ，Ｊ＝8.2Ｈｚ，６Ｈ），2.19（ｓ，３Ｈ），1.76（ｔ，Ｊ＝7.6Ｈｚ，２Ｈ）
ステップ８：N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４０ａｈ）の調製
上記ステップ７で調製された3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルの１００ｍｇがメタノール溶液（０．３３ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．８２ｍｌ、５．０ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で８時間撹拌された。得られた混合物が酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４０ａｈ）の５０ｍｇを得た（収率：５０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.21（ｓ，４Ｈ），6.95（ｓ，１Ｈ），3.96（ｓ，２Ｈ），3.60（ｓ，２Ｈ），2.72（ｓ，５Ｈ），2.45（ｓ，３Ｈ），1.99（ｓ，２Ｈ）
【００４３】
実施例４１：N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（４１ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（４１ａｈ）が調製された（表７参照）。
実施例４２：N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（４２ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（４２ａｈ）が調製された（表７参照）。
実施例４３：N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４３ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４３ａｈ）が調製された（表７参照）。
実施例４４：3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４４ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４４ａｈ）が調製された（表７参照）。
実施例４５：3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４５ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４５ａｈ）が調製された（表７参照）。
実施例４６：N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４６ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４６ａｈ）が調製された（表７参照）。
実施例４７：N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４７ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４７ａｈ）が調製された（表７参照）。
実施例４８：N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４８ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４８ａｈ）が調製された（表７参照）。
【００４４】
【表７】
実施例49. N-ハイドロオキシ-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(1e') の調整
N-ハイドロオキシ-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(1e')は、前期の実施例１に記したものと同様の操作で調整した（表８参照）。
【００４５】
【表８】
実施例50. N-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(1h') の調整
【００４６】
ステップ１．3-(2-オキソ-2,5-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2f)の調整
【００４７】
0.1ｍｌのトリエチルシラン（0.63 mmol）を、０℃で0.7ｍｌのトリフルオロ酢酸溶液に溶解された200 g の3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイド-1H-ロピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル(0.63 mmol)を含む反応溶液に加える。反応後混合物は、１時間加熱し、溶媒を取り除くためにろ過して、真空中で濃縮した。次に、得られた混合物は、20ｍｌのクロロフォルム溶液に溶かし、有機層と水層に分離した。有機層は、5ｍｌの飽和NaHCO3溶液と5ｍｌの飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、EtOAcとヘキサン（19：1）の溶媒混合物を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、50ｍｇの3-(2-オキソ-2,5-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2f)を得た（収量：47％）。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ6.76(br t,1H),3.89(d,J=1.3 Hz,2H),3.63(t,J=1.9 Hz,3H),2.58(s,4H)
ステップ2．3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2g)の調整
【００４８】
0.33ｍｌのNaHMDS溶液（THF中1.0M、0.33mmol）を、−79℃で50ｍｇのステップ１で調整した3-(2-オキソ-2,5-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2f)（0.30mmol）を含む0.6ｍｌのTHF溶液に滴下して加え、30分攪拌する。それに0.3ｍｌの硫酸ジメチル（0.36mmol）を加えた後、０℃で４時間攪拌した。得られた混合物は次に、2ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃl溶液に溶かし、7ｍｌ酢酸エチルで抽出し、有機層と水層に分離した。有機層は、2ｍｌの飽和NaHCO3溶液と2ｍｌの飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、EtOAcを抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、18ｍｇの3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2g)を得た（収量：33％）。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ6.65(br t,1H),3.81(s,1H), 3.64(s,3H), 3.01(s, 3H), 2.60(t,4H).
ステップ3. N-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(1h)の調整
前記ステップ２で調整された3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2g)18ｍｇをメタノール溶液（0.1mmol）に溶かし、次に、０℃でそれにNH2OK（0.09ml, 0.15 mmol）を含む1.7Mのメタノールけん濁液を加える。得られた混合物は室温で１時間攪拌した。得られた混合物は0.03ｍｌの酢酸で中和し、10％のメタノール／クロロフォルム溶液で希釈し、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた物質は、EtOAcとメタノール（5：2）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、11ｍｇのN-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(2h)
を得た（収量：59％）。
【００４９】
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ6.76(br t,1H),3.84(s,2H), 3.00(s,3H), 2.59（ｔ,
J=7.2 Hz,2H),(t,J=7.2 Hz,2H)
実施例51. 3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(3h') の調整
3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(3h')は、前記実施例50に記したものと同様の操作によって調整した（表9参照）。
【００５０】
【表９】
実施例52. N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(4n') の調整
N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(3n')は、前記実施例28に記したものと同様の操作によって調整した（表10参照）。
実施例53. N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(5n') の調整
【００５１】
N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(5n')は、前記実施例28に記したものと同様の操作によって調整した（表10参照）。
実施例54. N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド(6n') の調整
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド(6n')は、前記実施例28に記したものと同様の操作によって調整した（表10参照）。
【００５２】
（表１０）
実施例55. 3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-1H-ピロール-3-イル]-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(7w') の調整
3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-1H-ピロール-3-イル]-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(7w') は、前記実施例40に記したものと同様の操作によって調整した（表11参照）。
実施例56. N-ハイドロオキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド(8w') の調整
N-ハイドロオキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド(8w')は、前記実施例40に記したものと同様の操作によって調整した（表11参照）。
【００５３】
【表１１】
実施例57. 3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル]-N-ハイドロプロピオンアミド(e1) の調整
ステップ１．３−ブテニル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（ｂ）の調整
0.5ｍｌの1-ブロモ-3-ブテン（4.93 mmol）と0.94ｍｌのジイソプロピルエチルアミン（5.40 mmol）を、0.74ｍｌの2,4−ジメトキシベンジルアミン(a)(4.93 mmol)を塩化メチレンに溶かしたものから成る反応溶液に攪拌しながら加える。混合物は、室温で終夜攪拌した。反応混合物は、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、EtOAcを抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、436ｍｇの純粋な標記の化合物(b)を得た（収量：40 ％）。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.10(d,J=8.1 Hz, 1H),6.41(m,2H),5.75(m,1H), 5.01(m,2H), 3.78(s,3H), 3.77(s, 3H), 3.70(s,2H),2.63(t,J=7.5 Hz,2H),2.24（m,2H）.
ステップ２．４−[３−ブテニル-(2,4-ジメトキシベンジル)-カルバモイル]-4-ペンテノイック酸メチルエステル（ｃ）の調整
【００５４】
714ｍｇの2-メチレン‐ペンタン ジオネート-5-メチルエステル（4.52 mmol）と953ｍｇのEDC（4.97 mmol）と110ｍｇのDMAP（0.9mmol）を、前記ステップ１で調整した化合物(b)を塩化メチレンに溶かした0.5Mの反応溶液に加える。得られた混合物は、酢酸エチルで希釈し、5％のＨＣl溶液（10 ｍｌ）と10 ｍｌの飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機層と水層に分離した。有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、EtOAcとヘキサン（1：2）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、1.39ｇの４−[３−ブテニル-(2,4-ジメトキシベンジル)-カルバモイル]-4-ペンテノイック酸メチルエステル（ｃ）を得た（収量：４０％）。
ステップ3．3−[１-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｄ）の調整
【００５５】
前記ステップ２で調整された化合物（ｃ）130ｍｇ（0.360 mmol）を、20ｍｇのルテニウム（0.024 mmol）をＣＨ２Ｃl2に溶かした触媒溶液に加えた。次に混合物は、室温で２４時間攪拌し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、メタノール／クロロフォルム（1：10）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、10８ｇの化合物（ｄ）を得た（収量：９０％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.17 (d,J=8.9 Hz, 1H),6.41(m,2H),6.26(t,J=4.3 Hz,1H),4.53（s,2H）,3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.62(s,3H),3.28(t,J=7.1 Hz,2H),2.61-2.47(m,4H),2.22(m,2H).
13C-NMR(75 MHz, CDCL3)δ173.6, 164.8, 160.2, 158.5, 134.2, 133.9, 130.4, 118.0, 104.1, 98.3, 55.2, 51.3, 45.0, 44.3, 33.3, 26.6, 23.9
ステップ４．3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル]-N-ハイドロプロピオンアミド(e1) の調整
前記ステップ3で調整された化合物（ｄ）46ｍｇ（0.138 mmol）を、メタノール溶液に溶かし(0.138 mmol)、次に0℃で、それにNH2OK（0.122 ｍｌ、0.207 mmol）を含む1.7Mメタノールけん濁液を加え、そのけん濁液を室温で３時間攪拌した。得られた混合物は、0.02 ｍｌの酢酸で中和し、10ｍｌの酢酸エチル溶液で希釈し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、メタノール／クロロフォルム（1：10）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、32ｍｇの標記化合物（ｄ）を得た（収量：７３％）。
【００５６】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.122 (d,J=9.0 Hz, 1H),6.415-6.331 (m,3H), 4.505（s,2H）, 3.750(s,3H), 3.744(s,3H), 3.271(t,J=6.9 Hz,2H), 2.552(m,2H), 2.381(m,2H), 2.220(m,2H) .
【００５７】
13C-NMR(75 MHz, CDCl3)δ170.1, 165.4, 160.2, 158.5, 135.8, 133.5, 130.4, 117.5, 104.2, 98.3, 55.3, 44.9, 44.6, 32.8, 27.1, 23.8
実施例58. N-ハイドロオキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル)-プロピオン酸(e2) の調整
N-ハイドロオキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル)-プロピオン酸(e2) は、前記実施例57に記したものと同様の操作によって調整した（表12参照）。
実施例59. N-ハイドロオキシ-3-[1-(４−ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(e3) の調整
【００５８】
N-ハイドロオキシ-3-[1-(４−ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(e3)は、前記実施例57に記したものと同様の操作によって調整した（表12参照）。
実施例60. 3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシプロピオンアミド(e4) の調整
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシプロピオンアミド(e4)は、前記実施例57に記したものと同様の操作によって調整した（表12参照）。
実施例61. N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(e5) の調整
【００５９】
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(e5)は、前記実施例57に記したものと同様の操作によって調整した（表12参照）。
実施例62. N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェニルエチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(e6) の調整
N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェニルエチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(e6)は、前記実施例57に記したものと同様の操作によって調整した（表12参照）。
【００６０】
（表１２）
実施例63. 3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ１) の調整
11ｍｇのLiOH・H2O溶液（0.26 mmol）を、０℃で、3−[１-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｄ）（0.17 mmol）58mg を含む0.75ｍｌのTHF溶液へ滴下して加える。反応混合物は０℃で２時間そして室温で１時間攪拌した後、5％のＨＣlを加えてpＨ2にした。次に混合物は10ｍｌの酢酸エチルで３度抽出し、有機層は飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：10）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、44 ｍｇの標記化合物（ｆ１）を得た（収量：80％）。
【００６１】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.16 (d,J=8.9 Hz, 1H), 6.42 (m,2H), 6.29(t, J=4.3 Hz, １H), 4.54（s,2H）, 3.76(s,3H), 3.76(s,3H), 3.29(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.56(m,4H), 2.22(m,2H).
13C-NMR(75 MHz, CDCl3)δ177.7, 165.1, 160.1, 158.5, 134.6, 133.9, 130.5, 117.7, 104.1, 98.3, 55.2, 44.9, 44.5, 33.5, 26.3, 23.8
実施例64. 3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ2) の調整
【００６２】
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ2)は、前記実施例63に記したものと同様の操作によって調整した（表13参照）。
実施例65. 3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ3) の調整
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ3) は、前記実施例63に記したものと同様の操作によって調整した（表13参照）。
実施例66. 3-[2-オキソ-（3-フェニル-プロピル）-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ4) の調整
3-[2-オキソ-（3-フェニル-プロピル）-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ4) は、前記実施例63に記したものと同様の操作によって調整した（表13参照）。
実施例67. 3-[2-オキソ-1-（4-フェニル-ブチル）-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ5) の調整
【００６３】
3-[2-オキソ-1-（4-フェニル-ブチル）-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ5) は、前記実施例63に記したものと同様の操作によって調整した（表13参照）。
実施例68. 3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ6) の調整
3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ6) は、前記実施例63に記したものと同様の操作によって調整した（表13参照）。
【００６４】
（表１３）
実施例69. 3-(1-ベンジル-2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ピリジン-2-イル-プロピオンアミド(ｇ1) の調整
ピリジルアミンを、3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)プロピオン酸をEDCに溶かした有機溶媒に加える。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、16 ｍｇの標記化合物（ｇ1）を得た（収量：39％）。
実施例70. N-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ2) の調整
【００６５】
40ｍｇの1,2-フェニレンジアミン(0.37 mmol)と77ｍｇのEDC（0.4mmol）と1ｍｇのDMAP（3M％）を、前記実施例8で調製した3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)プロピオン酸を1ｍｌの塩化メチレンに溶かした反応溶液へアルゴン雰囲気条件下で加える。混合物を室温で13時間攪拌した後、得られた混合物は酢酸エチルで希釈し、10％NaOH溶液（10ｍｌ）で洗浄した。次に、クロロホルム50ｍｌで抽出し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、96ｍｇのN-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ2)
を得た（収量：91％）。
【００６６】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.29(s,1H), 7.29-7.19(m,5H), 7013(d, 1H, J=7.8 Hz), 6.99-6.94 (m,1H), 6.68(t, 2H, J=7.9 Hz), 6.37(t,1H, J=8.4 Hz), 4.57 (t,2H, J=7.4 Hz), 3.88(s,2H), 3.29-3.21 (m,2H), 2.68(t,2H, J=6.5Hz), 2.59(t,2H,6.5 Hz), 2.26-2.217 (m,2H).
実施例71. N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ3) の調整
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ3) は、前記実施例69と70に記したものと同様の操作によって調整した（表14参照）。
実施例72. N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ4) の調整
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ4) は、前記実施例69と70に記したものと同様の操作によって調整した（表14参照）。
【００６７】
（表１４）
実施例73. N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ5) の調整
ベンジルオキシアミンを、前記実施例12で調製された3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸30ｍｇ（0.15 mmol）をEDC中に溶かした有機溶媒に加えた。得られた化合物は、酢酸エチル／クロロフォルム（1：1）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、41ｍｇの標記化合物 (ｇ5)を得た（収量：75％）。
【００６８】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.41-7.15(m,1H), 6.34(br t, 1H), 4.88(s, 2H), 3.58(t, J=7.4 Hz, 2H), 3.16(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.82(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.26 (br s, 1H), 2.19(dd, J=11.4, 7.1 Hz, 2H).
実施例74. 3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(j1) の調整
ステップ１． 3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の調製
前記実施例１のステップ3で調製した3−[１-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｄ）50ｍｇ（0.16mmol）を、室温で、メタノールへ溶かした。次に、それにZn 154ｍｇ（2.36 mmol）と酢酸0.01ｍｌ（0.16 mmol）を加えた。混合物は８０℃で20時間攪拌した。得られた化合物は、酢酸エチルとヘキサンの（1：1）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、43ｍｇの3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）を得た（収量：92％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.22(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.37(t, 2H, J=8.3 Hz), 6.33(t, 1H, J=4.3 Hz), 4.66(d, 2H, J=7.5 Hz), 3.63(s, 3H), 3.29(t, 2H, J=6.6 Hz), 2.63(t, 2H, J=6.9 Hz), 2.54(,2H, J=6.6 Hz), 2.28(t, 2H, J=4.2 Hz)
ステップ2． 3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）の調製
【００６９】
前記ステップ１によって調整された3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）17.5 mg を塩化メチレン溶液に溶かした（0.06 mmol）。そして次に，6μmolの(AcO)2O (0.07 mmol)と0.01 mol のトリエチルアミン(0.08 mmol)と1.0 mgのＤＭAP(0.008 mmol)をそれに加え，混合物を０℃で３時間撹拌した。反応は，メタノールを加えることによって停止され，混合物は10mlの酢酸エチルで３度抽出した。有機層は，飽和NaCl溶液で洗浄し，無水MgSO4で乾燥し，ろ過をして，真空中で濃縮した。得られた化合物は，酢酸エチルを抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し，46 ｍｇの3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）を得た（収量：44％）。
1H-NMR(300 MHz， CDCl3)δ8.34(s，1H)， 7.40(d，2H，J=8.4 Hz)， 7.10(d， 2H， J=8.4 Hz)， 6.29(t， 1H， J=4.2 Hz)， 4.50(s，2H)， 3.61(s， 3H)， 3.22(t， 2H， J=7.1 Hz)， 2.59(t，2H， J=7.1 Hz)， 2.51(d， 2H， J=6.6 Hz)， 2.22(dd， 2H， J=6.9 Hz)， 2.09(s， 3H)
ステップ3． 3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド（ｊ１）の調製
【００７０】
前記ステップ２によって調整された3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）をメタノールのような有機溶媒に溶かし，アミン塩と反応させ，3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド（ｊ１）を得た。
1H-NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.50(d，J=8.0 Hz， 2H)， 7.23(d， J=8.0 Hz， 2H)， 6.44(br t， 1H)， 4.57(s， 2H)， 3.33(t， J=6.5 Hz)， 6H)， 2.57(br t， 2H)， 2.30-2.26(m， 4H)， 2.10(s， 2H)
実施例75. N-4-[5-(2-ハイドロオキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3，6-ジハイドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド(ｊ２) の調整
【００７１】
N-4-[5-(2-ハイドロオキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3，6-ジハイドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド(ｊ２) は，前記実施例74に記したものと同様の操作によって調整した（表15参照）。
実施例76. N-2-ハイドロオキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]プロピオンアミド(j3)の調整
N-2-ハイドロオキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]プロピオンアミド(j3) は，前記実施例74に記したものと同様の操作によって調整した（表15参照）。
実施例77. N-2-ハイドロオキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(j4)の調整
N-2-ハイドロオキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(j4) は，前記実施例74に記したものと同様の操作によって調整した（表15参照）。
【００７２】
（表１５）
実施例78. 3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ)の調整
前記実施例１８のステップ２によって調整された3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）をテトラハイドロフランのような有機溶媒に溶かし，LiOHと反応させ，3-[1-(4-アセチルアミノ-バンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ)を得た。
1H-NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.50(d，J=8.0 Hz， 2H)， 7.23(d， J=8.6 Hz， 2H)， 6.45(t, J=4.5 Hz 1H), 4.58(s， 2H)， 3.32(t， J=7.5 Hz, 3H)， 2.57( t，J=7.5 Hz, 2H)，2.46(t, J=7.5 Hz, 2H)
実施例79. 3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ２)の調整
【００７３】
3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ２) は，前記実施例78に記したものと同様の操作によって調整した（表16参照）。
実施例80. 3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ3)の調整
3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ3) は，前記実施例78に記したものと同様の操作によって調整した（表16参照）。
【００７４】
（表１６）
実施例81. N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｍ) の調整
ステップ１． [1-(2-4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｌ）の調製
3-[1-(2-4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピペリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルを窒素雰囲気でアルコール溶媒中に溶かした。次に、それにPd-Cを加え、混合物は室温で１から２時間水素バルーンで水素化された。反応混合物は、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAc／ヘキサンの（1：1）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、[1-(2-4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｌ）を得た（収量：74％）。
【００７５】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.13(d,1H, J=8.4 Hz), 6.42(d, 2H, J=7.2 Hz), 4.51(ab, 2H, J=32.9, 7.4 Hz), 3.76(s, 6H), 3.66(s, 3H), 3.24-3.18(m, 2H), 2.93-2.72(m, 2H), 2.56-2.43(m, 1H), 1.98-1.55(m, 4H)
ステップ２．N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｍ) の調整
【００７６】
前記ステップ１によって調製された[1-(2-4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｌ）は、アミン塩と反応させてN-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｍ)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.267.17(m 5H), 3.61-3.44(m 2H), 3.08-2.83(m 4H), 2.56-2.16(m 4H)
実施例82. 2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ１) の調整
ステップ１．3-(ベンジル-3-ブテニル-カルバモイル)-3-ブテン酸サンメチルエステル（n）の調製
2-メチレン−ペンタン ジオキサン-5-メチルエステルとEDCとDMAPを、前記実施例１のステップ１によって調製された３−ブテニル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（ｂ）を塩化メチレンに溶かした反応溶液に加える。混合物を室温で５時間攪拌すると3-(ベンジル-3-ブテニル-カルバモイル)-3-ブテン酸サンメチルエステル（n）を得る。
【００７７】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.30-7.19(m, 5H), 5.69(br t, 1H), 5.23(s, 2H), 5.00(t, 2H, J=12.6 Hz), 4.74(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.42(s, 4H), 2.30(q, 2H, J=7.2 Hz)
ステップ２． [1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）の調製
前記ステップ１で調製された3-(ベンジル-3-ブテニル-カルバモイル)-3-ブテン酸サンメチルエステル（n）を、ルテニウムのようなグラッブ触媒をCH2Cｌ2のような有機溶媒にとかした触媒溶液に加えて、[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.17(ｄ, 1H, J=6.2 Hz), 6.42-6.36(m, 3H), 4.54(s, 2H), 3.76(d, 6H, J=3.0 Hz), 3.66(s, 3H), 3.35(t, 2H, J=6.9 Hz), 3.28 (s, 2H), 2.29 (ab, 2H, J=11.3, 3.4 Hz)
ステップ3. 2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ１) の調整
【００７８】
前記ステップ２によって調製された[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）はアルコール溶媒に溶かし、アミン塩と反応させて、2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ１)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.14(ｄ, J=8.7Hz, 1H), 6.54(br t, 1H) 6.44(d, J=6.0 Hz, 2H), 4.55(s, 2H), 3.78(s, 6H), 3.41-3.32(m, 2H), 3.20(s, 2H), 2.0(d, J=4.5 Hz, 2H)
実施例83. 2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ2) の調整
【００７９】
2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ2) は、前記実施例82に記したものと同様の操作によって調整した（表17参照）。
実施例84. N-ハイドロオキシ-2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ3) の調整
N-ハイドロオキシ-2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ3) は、前記実施例82に記したものと同様の操作によって調整した（表17参照）。
実施例85. N-ハイドロオキシ-2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ4) の調整
【００８０】
N-ハイドロオキシ-2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ4) は、前記実施例82に記したものと同様の操作によって調整した（表17参照）。
実施例86. N-ハイドロオキシ-2-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ5) の調整
N-ハイドロオキシ-2-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ5) は、前記実施例82に記したものと同様の操作によって調整した（表17参照）。
【００８１】
（表１７）
実施例87. [1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(q1) の調整
【００８２】
前記実施例26のステップ２によって調製された[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）は、TFAに溶かし、LiOHと反応させて[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(q1)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.18(ｄ, J=8.7Hz, 1H), 6.54(t, J=4.3 Hz, 1H) 6.45(d, J=6.6 Hz, 2H), 4.60(s, 2H), 3.79(s, 6H), 3.39(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.34(s, 2H), 2.32(ab, J=11.7 Hz, 3.6 Hz, 2H)
実施例88. (1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q2) の調整
【００８３】
(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q2) は、前記実施例87に記したものと同様の操作によって調整した（表18参照）。
実施例89. (2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q3) の調整
(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q3) は、前記実施例87に記したものと同様の操作によって調整した（表18参照）。
実施例90. [2-オキソ-1-(3-フェネチル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q4) の調整
[2-オキソ-1-(3-フェネチル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q4) は、前記実施例87に記したものと同様の操作によって調整した（表18参照）。
実施例91. [2-オキソ-1-(3-フェネチル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q5) の調整
【００８４】
[2-オキソ-1-(3-フェネチル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q5) は、前記実施例87に記したものと同様の操作によって調整した（表18参照）。
【００８５】
【表１８】
実施例92. 2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｓ1) の調整
ステップ１．[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｒ）の調製
【００８６】
26ｍｇの[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）（0.08 mmol）をAr雰囲気でメタノールに溶かした。そこへ1.7ｍｇの10％Pd-Cを加え、混合物は水素バルーンで水素化した。反応混合物は、室温で５時間攪拌し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、25ｍｇの[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｒ）を得た（収量：99％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.13(ｄ, J=8.4Hz, 2H), 6.41(dd, J=8.4 Hz, 2H), 6.41(s, 1H), 4.51(dd, J=32.7 Hz, 14.9 Hz, 2H), 3.76(s, 6H), 3.66(s, 3H), 3.22(dd, J=7.5, 4.6 Hz, 2H), 2.90(dd, J=15.9, 5.1 Hz, 1H), 2.76(m, 1H), 2.52(dd, J=16.2, 7.5 Hz, 2H), 1.98-1.55(m, 4H).
ステップ2．[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド（ｓ１）の調製
ステップ１によって調製された[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｒ）をアミン塩と反応させて、[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド（ｓ１）を得た。
【００８７】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.15(ｄ, J=9.0 Hz, 1H), 6.46(t, J=4.65 Hz, 2H), 4.56(q, J=7.2, 23.7 Hz, 2H), 3.79(s, 6H), 3.31-3.19(m, 2H), 2.86-2.69(m, 2H), 2.41(d, J=14.1 Hz, 1H), 1.89-1.79(m, 2H).
実施例93. (2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｓ2) の調整
【００８８】
(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｓ2) は、前記実施例92に記したものと同様の操作によって調整した（表19参照）。
実施例94. [2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｓ3) の調整
[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｓ3) は、前記実施例92に記したものと同様の操作によって調整した（表19参照）。
【００８９】
【表１９】
実施例95. 4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-ブチルアミド(ｖ１) の調整
ステップ１． 5-[(4-メトキシ-ベンジル)-3-ブテニル-カルバモイル]-5-ヘキセノイン酸メチルエステル（ｔ）の調製
【００９０】
2-メチレン‐ペンタン ジオネート-5-メチルエステルとEDCとDMAPを、前記実施例１のステップ１によって調製された３−ブテニル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（ｂ）を塩化メチレンに溶かした反応溶液に加えられた。混合物は、室温で５時間攪拌され、5-[(4-メトキシ-ベンジル)-3-ブテニル-カルバモイル]-5-ヘキセノイン酸メチルエステル（ｔ）を得た。
ステップ2． 4-[1−(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-酪酸メチルエステル（u）の調製
前記ステップ１によって調製された5-[(4-メトキシ-ベンジル)-3-ブテニル-カルバモイル]-5-ヘキセノイン酸メチルエステル（ｔ）を、ルテニウムのようなグラッブ触媒をCH2Cｌ2のような有機溶媒にとかした触媒溶液に加えて、4-[1−(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-酪酸メチルエステル（u）を得た。
【００９１】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.19(ｄ, J=8.4Hz, 2H), 6.83(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.25(t, J=4.2 Hz, 1H), 4.54(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.25(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.33(t, J=7.3 Hz, 4H), 2.24(q, J=4.5 Hz, 2H), 1.80(t, J=7.2 Hz, 2H), 1.56(s, 2H)
ステップ3． 4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロ-ブチルアミド（ｖ１）の調製
【００９２】
ステップ２によって調製された4-[1−(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-酪酸メチルエステル（u）をアルコール溶媒に溶かし、アミン塩と反応させて、4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロ-ブチルアミド（ｖ１）を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.19-7015(m, 2H), 6.83(d, J=7.8 Hz, 2H), 6.28(br t, 1H), 4.53(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.25(dt, JA=7.5 Hz, JB=1.8 Hz, 2H), 2.38-2.23(m, 6H), 1.85-1.76).
実施例96. 4-(1-フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-ブチルアミド(ｖ２) の調整
4-(1-フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-ブチルアミド(ｖ２) は、前記実施例95に記したものと同様の操作によって調整した（表20参照）。
実施例97. N-ハイドロオキ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ3) の調整
【００９３】
N-ハイドロオキ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ3) は、前記実施例95に記したものと同様の操作によって調整した（表20参照）。
実施例98. N-ハイドロオキ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ4) の調整
N-ハイドロオキ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ4) は、前記実施例95に記したものと同様の操作によって調整した（表20参照）。
【００９４】
（表２０）
実施例99. 3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｇ) の調整
【００９５】
3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｇ)を0.5ｍｌのDMF溶媒に溶かした。次に、それにBnONH2・ＨＣl、（30ｍｇ，0.188 mmol）とEDC（43ｍｇ，0.224 mmol）とDMAP（5ｍｇ, 0.041 mmol）を加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物は、7ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５％のＨＣl（1ｍｌ）と飽和NaHCO3溶液（1ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの標記化合物（ｈ）を得た（収量：55％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ9.28(s, br, 1H), 7.35(m, 5H), 6.45(s, br, 1H9,5.70(s, br, 1H), 4.87(s, 2H), 3.47(s, br, 2H), 2.53(n, 2H), 2.27(m, 4H).
【００９６】
13C-NMR(75 MHz, CDCL3)δ170.1, 166.9, 137.8, 135.6, 133.0, 129.1, 128.5, 78.0, 39.7, 32.8, 26.9, 24.1
実施例100. N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｈ) の調整
29ｍｇの3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｇ)を0.5ｍｌのDMFに溶かした（0.171ｍM）。それに30ｍｇのBnONH2・ＨＣl（0.188 mmol）と0.033ｍｌのジイソプロピルメチルアミン（0.189 mmol）と43ｍｇのEDC（0.224 mmol）を加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物は、7ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５％のＨＣl（1ｍｌ）と飽和NaHCO3溶液（1ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの標記化合物（ｈ）を得た（収量：55％）。
【００９７】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ9.28(s, br, 1H9, 7.35(m, 5H), 6.45(s, br, 1H),5.70(s, br, 1H), 4.87(s, 2H), 3.47(s, br, 2H), 2.53(n, 2H), 2.27(m, 4H).
13C-NMR(75 MHz, CDCL3)δ170.1, 166.9, 137.8, 135.6, 133.0, 129.1, 128.5, 78.0, 39.7, 32.8, 26.9, 24.1
実施例101. 3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオアミド(j1)の調製
ステップ１． 3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(ｆ) の調整
【００９８】
310ｍｇの3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル(d)（0.93 mmol）を3ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解させた。次に、それに0.22ｍｌのトリエチルシラン（1.395 mmol）を加えて、混合物を８０℃で２０分加熱した。溶媒は真空で取り除き、残留物は20ｍｌのクロロフォルムで希釈した。有機層は、5ｍｌの飽和NaHCO3溶液と5ｍｌの飽和NaCl溶液で洗浄た。次に、有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、EtOAc溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの標記化合物（ｆ）を得た（収量：55％）。
【００９９】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.64(s, br, 1H), 6.35(t, J=3.0 Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 3.31(m, 2H), 2.48(m, 4H), 2.26(m,2H)
13C-NMR(75 MHz, CDCL3)δ173.4, 166.8, 136.1, 133.5, 51.4, 39.5, 33.1, 26.0, 24.0
ステップ２． 3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル（i1）の調製
ステップ１によって調製した3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル40ｍｇ（0.218mmol）を含む0.5ｍｌのTHF溶液に、0.220ｍｌのNaHMDS溶液（THF中1.0M、0.22 mmol）を−79℃で滴下して加え、−79℃で３０分攪拌した。反応混合物に0.028ｍｌの臭化アリル（0.327 mmol）を加えた後、０℃で３時間攪拌した。反応混合物は2ｍｌの飽和NH4Cｌでクエンチし、次に有機層は7ｍｌの酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機層は、2ｍｌの飽和NH4Cｌ溶液と飽和NaCl溶液で洗浄された。次に、有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAc／ヘキサン（1：2）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの標記化合物（i1）を得た（収量：74％）。
【０１００】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.28(m, 1H), 5.74(m, 1H), 5.14(m, 2H), 3.99(d, J=5.7 Hz 2H), 3.61(s, 3H), 3.27(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.51(m, 4H), 2.27(m, 2H)
13C-NMR(75 MHz, CDCl3)δ173.6, 164.6, 134.3, 134.1, 133.3, 117.1, 51.4, 49.0, 44.6, 33.3, 26.6, 23.8
ステップ3. 3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオアミド(j1)の調製
【０１０１】
前記ステップ２から得られた3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル（i1）24ｍｇをメタノール溶液に溶かした（0.11 mmol）。次にそれに０℃で1.7MのNH2OKけん濁液0.122ｍｌ（0.207 mmol）を加えて、室温で３時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：10）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、11ｍｇの標記化合物（ｈ）を得た（収量：48％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.39(br t, 1H), 5.78-5.67(m, 1H), 5.17(d, J=5.4 Hz 1H), 5.12(s, 1H), 3.98(d, J=5.4 Hz, 2H), 3.30(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.54-2.28(m, 6H)
実施例102. N-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(j２)の調製
ステップ１． 3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(i2) の調整
【０１０２】
0.2ｍｍｌの1.0M NaHMDS のTHF溶液（0.22 mmol）を、実施例３のステップ１で調製された3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステ（ｆ）を80ｍｇ含むTHF溶液0.5ｍｌに、−79℃で滴下して加える。その次に、30分攪拌した。反応混合物に0.48ｍｌの臭化メチル（0.48 mmol）を加えて、溶液は０℃で３時間攪拌した。反応混合物は2ｍｌの飽和NH4Cｌでクエンチし、次に有機層は7ｍｌの酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機層は、2ｍｌの飽和NH4Cｌ溶液、そして続いて飽和NaCl溶液で洗浄された。次に、有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAcを抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの標記化合物（i2）を得た（収量：72％）。
ステップ２． N-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(j２)の調製
前記ステップ１で調製された3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル50ｍｇをメタノールに溶かした（0.25 mmol）。次にそれに、０℃で、1.7MのNH2OKメタノールけん濁液0.12ｍｌ（0.21 mmol）を加えて、室温で３時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、10ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、11ｍｇの標記化合物（j2）を得た（収量：35％）。
【０１０３】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.15(t, J=4.3 Hz, 1H), 3.41(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.97(s, 3H), 2.51(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.35(m, 2H), 2.22(t, J=7.5 Hz, 2H)
実施例103. N-ハイドロオキシ-3-(1-ナフタレン-2-イル-メチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミドの調製
70mgの3-[1-(ナフチル-2-イル)メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルをメタノールに溶解した(0.22 mmol)。そして次にそれに、０℃で、1.7MのNH2OKメタノールけん濁液0.64ｍｌ（1.08 mmol）を加えて、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、真空中で濃縮した。得られた固体は、１０％メタノール／クロロフォルム混合溶媒でろ過し、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（１：９）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、６１ｍｇの標記化合物（j2）を得た（収量：95％）(表２１参照）。
実施例10４. N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミドの調製
【０１０４】
60mgの3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル)-エチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルをメタノールに溶解し、0.20 mM 溶液とした。そして次にそれに、０℃で、1.7MのNH2OKメタノールけん濁液0.6ｍｌ（1.02 mmol）を加えて、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、真空中で濃縮した。得られた固体は、１０％メタノール／クロロフォルム混合溶媒でろ過し、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（１：９）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、44ｍｇの標記化合物を得た（収量：73％）(表２１参照）。
【０１０５】
【表２１】
実験的実施例１．ＮＯ生成に対する本発明化合物の効果
リポ多糖類（ＬＰＳ）の活性マクロファージによる一酸化窒素（ＮＯ）生成に対する、前記実施例１から６までで調整された化合物の抑制活性度をテストするために、媒体中のＮＯ生成の尺度として細胞中のＮＯ２−の蓄積量を決定した。
各２００μｌのＲＡＷ２６４．７細胞（ＡＴＣＣ，ＵＳＡ）マウス マクロファージ細胞ラインを1x106から5x106 細胞／ｍｌの濃度範囲で、９６個のウェルのマイクロタイタープレート（Nunc, Sweden）の各ウェルに種付けし、５％CO2培養器中37℃で、５％FBS（ウシ胎仔血清）を含むDMEM培地（ダルベコの修正イーグル培地）で培養した。
0.1から10 μMの種々の濃度範囲の本発明による化合物および細胞を最終濃度0.3 μg/mlのＬＰＳ（Sigma，USA）を、細胞を活性化するために同時に処理した。処理された細胞を、５％CO2培養器中37℃で24時間培養し、培養後、培養された細胞を集めた。
【０１０６】
次に、集められた細胞培養物に、等容のグリース試薬（１％スルファニルアミド、0.1％ナフチルエチレンジアミンジハイドロクロライド、２％リン酸）を加えた。培養物を室温で１０分間培養した。亜硝酸塩生成量は、NaNO2標準曲線に対する５４０ｎｍの吸光度の測定によって決定した。結果は表２２に示した（AA：IC50＜１、A ：IC50＜５、B：IC50＜10、C: IC50＞10）。
表３に示すように、本発明の化合物は効果的なNO抑制活性を示したことが確認される。
【０１０７】
【表２２】
実験的実施例２．ＴＮＦ−アルファに対する本発明化合物の効果
【０１０８】
ＴＮＦ−アルファの生成に対する前記実施例で調整された化合物の抑制活性度をテストするために、細胞表面のＴＮＦ−アルファの濃度を測定した。
各２００μｌのＲＡＷ２６４．７細胞（ＡＴＣＣ，ＵＳＡ）マウス マクロファージ細胞ラインを1x106から5x106 細胞／ｍｌの濃度範囲で、９６個のウェルのマイクロタイタープレート（Nunc, Sweden）の各ウェルに種付けし、５％CO2培養器中37℃で、５％FBS（ウシ胎仔血清）を含むDMEM培地（ダルベコの修正イーグル培地）で培養した。
0.1から10 μMの種々の濃度範囲の本発明による化合物および細胞を最終濃度0.3 μg/mlのＬＰＳ（Sigma，USA）を、細胞を活性化するために同時に処理した。処理された細胞を、５％CO2培養器中37℃で24時間培養し、培養後、培養された細胞を集めた。
そして次に、ＲＡＷ２６４．７細胞の培養物表面から分泌されたＴＮＦ−アルファの濃度は、製造元（R&D Systems, Minneapolis USA）の指示書にしたがってＥＬＩＳＡによって決定した。
【０１０９】
結果は表２３に示した（AA：IC50＜１、A ：IC50＜５、B：IC50＜10、C: IC50＞10）。
表２３に示すように、本発明の化合物が効果的なＴＮＦ−アルファ抑制活性を示したことが確認される。
【０１１０】
【表２３】
実験的実施例３． 毒性テスト
方法
ＩＣＲマウス（平均体重２５＋−５ｇ）とスプラーグ・ドーレイ ネズミ（２３５＋−１０ｇ、Jung-Ang Lab Animal Inc.）に対して精密な毒性テストが、実施例８０の化合物をつかって行われた。１０匹のマウスあるいは１０匹のネズミが含まれる４つのグループに、テスト試料をそれぞれ４ｍｇ／ｋｇと４０ｍｇ／ｋｇと４００ｍｇ／ｋｇと４０００ｍｇ／ｋｇまたは溶媒（０．２ｍｌ）を経口投与し、２週間観測した。
結果
【０１１１】
どのグループあるいはいずれの性別においても、死亡率や臨床的症候や体重や全般的な所見に対して、処置に関連した効果は存在しなかった。これらの結果は、本発明において提供された調合剤が強力で安全であることを示した。
これから先において、形成方法と賦形剤の種類を記述する。しかし本発明はこれらに限定されるものではない。代表的な調製例は下に記す通りてある。
粉末の調整
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
粉末の調整は、上記化合物を混合し、シールしたパッケージにつめることによって提供される。
タブレットの調整
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
タブレットの調製は、上記化合物を混合し、タブレットにすることによって提供される。
カプセルの調整
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
カプセルの調製は、上記化合物を混合し、通常のゼラチン調製法によってゼラチンカプセルにつめることによって提供される。
注射液の調整
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
注射用蒸留水 適量
ＰＨコントローラー 適量
注射液の調製は、活性成分を溶解し、ＰＨを約７．５にコントロールし、次に総ての成分を２ｍｌのアンプルに満たし、通常の注射液調製法で殺菌することによって提供される。
液の調製
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
砂糖 ５〜１０ｇ
クエン酸 ０．０５〜０．３％
カラメル ０．００５〜０．０２％
ビタミンＣ ０．１〜１％
蒸留水 ７９〜９４％
ＣＯ２ガス ０．５〜０．８２％
液の調製は活性成分を溶解し、総ての成分を満たし、通常の液の調製法で殺菌することによって提供される。
このように、発明を説明したが、そのものは多くの点で変化させられる可能性があることは明らかである。そのような変形は、本発明の精神と範囲からはずれるものとは見なされない。当業者にとって明らかな、そのような変形は、以下に述べる請求の範囲内に含まれることを意図している。
【産業上の利用の可能性】
【０１１２】
本発明において記述したように、本発明の２−オキソ環化合物は、強力な抗炎症活性を有する。従って、例えば、リュウマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風、変形性関節症、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎のようなリュウマチ性の病気によって引き起こされる痛みや炎症、そして例えば筋炎、歯肉炎、骨膜炎、硬直性脊椎炎、粘液嚢炎、やけど、瘢痕のような炎症性シンドロームやクローン病、タイプI糖尿病を処置したりぼうししたりするための治療学として利用することができる
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効な抗炎症剤としての新規な２−オキソ複素環化合物およびそれを含有する薬剤組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
機械的な傷痕またはバクテリア等の種々の感染によって引き起こされる炎症は、浮腫、疼痛等を伴う、人体の正常な応答である。一般に、関節炎の炎症の症候群は、一時的に起こるが、それが酷く進行すると、長期の終局の変形をもたらす。関節炎の疾患は、それぞれの疾患に応じて、リウマトイド関節炎（ＲＡ）、リウマチ性炎症関連疾患などのような、いくつかの疾患に分類される。これらのうちで、とくに、関節炎の炎症は、関節の被膜の内層の滑膜での炎症変化で特徴付けられる、最も頻繁に起こる慢性の疾患であり、それは人体の全関節に影響するまでに進行し無能者になるまでに悪化し得る。リウマトイド関節炎のような進行性の関節炎疾患は、関節異常や関節不屈症のような関節障害を引き起こし、それは、しばしば、有効な処置の不在および該疾患の連続的な悪化によって、酷い物理的障害をもたらす。
骨関節炎（ＯＡ）は複合した多数の因子に相関しているが、それらのうちで最も重要な因子は滑液の炎症であることが知られている。滑液の損傷は、滑膜細胞と軟骨細胞との間の相互作用の結果としてプロテオグリカン（ＰＧ）の解離を促進し得る。その活性化された滑膜細胞は、関節軟骨の消耗を誘発し得る多数の因子、例えばインターロイキン−１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−アルファ）およびプロスタグランジンを再生する。軟骨細胞の直接損傷は更に、コラゲナーゼ、ストメリシンおよびゼラチナーゼのような酵素、ならびに種々の炎症性調停器を活性化する、マトリックス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の再生を促進する。関節軟骨の作用が低減するところでは、それはＯＡ疾患の発症をもたらす。ＯＡ関節組織でのＰＧの疾患は、軟骨の弾性を低減し、それは軟骨細胞、準軟骨の骨細胞および滑膜細胞に機械的ストレスを与える。
【０００３】
ＯＡおよびリウマトイド関節炎（ＲＡ）の両者は、関節軟骨を破壊せしめ、軟骨表面の局所的な糜爛で特徴付けられる、代表的な疾患である。例えば、ＯＡ患者の大腿関節軟骨中へのラジオ（放射性同位元素）標識された硫酸塩の導入は、コントロール群のそれと比較して、著しく低減され、そのことはＯＡ患者における軟骨の解離速度が増大されることを示していることが、報告されている（Mankinら、J. Bone Joint Surg.，５２巻Ａ，４２４〜４３４頁、１９７０年）。
４種の蛋白質分解酵素、すなわちセリン、システイン、アスパラギン酸およびメタロプロテアーゼが、哺乳類細胞中に存在する。蛋白質分解酵素の１つ、メタロプロテアーゼは、ＯＡおよびＲＡ患者における関節細胞の細胞外受媒質加水分解作用についての重要な因子であり、更に、コラゲナーゼおよびストロメリシンの増大された活性がＯＡ患者の軟骨中に見出され、その活性がＯＡもしくはＲＡ疾患の重度と密接に相関することが報告されている（Mankinら、Arthritis Rheum.，２１巻，７６１〜７６６頁（１９７８年）；Woessnerら、Arthritis Rheum.，２６巻，６３〜６８頁（１９８３年）および同書，２７，３０５〜３１２頁（１９８４年））。最近、アグレカナーゼはまたＯＡおよびＲＡ患者中に見出され、それはメタロプロテアーゼ酵素類似の活性を示しプロテオグリカンの特異的断片化物を与える（Lohrmander L.S.ら、Arthritis Rheum.，３６巻，１２１４〜１２２２頁（１９９３年））。
ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）、細胞に結合されたサイトカイン、は３６ｋＤ前駆体から活性化された又はそれの１７ｋＤに処理される。ＴＮＦは、ヒトおよび動物における炎症，熱，急性感染およびショックの間に起こる現象に類似した急性相反応の第１の制御因子であり、従ってＴＮＦの過剰な再生は死の原因となり得ることが見出された。現在、ＴＮＦ再生の阻止は、リウマトイド関節炎（ＲＡ）、インスリン非依存性糖尿病およびクローン病のような自己免疫疾患と共に、種々の疾患を治療し得ることが、報告された（Lohrmander L.S.ら、Arthritis Rheum.，３６巻，１２１４〜１２２２頁（１９９３年）；Macdonald T.ら、Clin.Exp.Immnol.，８１巻，３０１頁，１９９０年）。
【０００４】
従って、ＴＮＦの再生阻止剤が、炎症性疾患の治療において潜在的に治療上の重要性を有する。最近、マトリックスメタロプロテアーゼ、ならびにＴＮＦ−Ｃ（腫瘍壊死因子−転換酵素）として知られている他のメタロプロテアーゼは、その不活性化型からその活性化型へと変換され得る（Gearingら、Nature，３７０巻，５５５頁，１９９４年）ので、そのさいにの細胞からの活性化されたＴＮＦ−アルファの放出またはＭＰｓの変換の何れかを阻止することが、炎症性疾患の治療における重要なメカニズムであり得る。
ＴＮＦの産生過剰は、ＭＭＰにより仲介される細胞溶解の特徴を有する多くの疾患に顕著な現象であるから、ＭＭＰとＴＮＦの両方の阻止剤は、両メカニズムに相関した特異的な炎症性小生疾患の治療に好ましい利点を有する。
ＰＣＴ ＷＯ９２／２１３２６０Ａ１はヒドロキサメートおよびカルボキレートマトリックスＭＭＰの酵素阻止剤として有用なＮ−カルボキシアルキルペプチジル化合物を開示し；ＰＣＴ ＷＯ９０／０５７１６Ａ１およびＰＣＴ ＷＯ９２／１３８３１Ａ１はヒドロキサメートマトリックスコラゲナーゼ阻止剤を開示し；ＰＣＴ ＷＯ９４／２４４６Ａ１はＭＭＰ阻止剤として有用な天然アミノ酸誘導体を開示し；ＰＣＴ ＷＯ９５／９８４１Ａ１はサイトカイン阻止剤として有用なヒドロキサメート誘導体を開示し；ＧＢ Ａ２，２６８，９３４およびＰＣＴ ＷＯ９４／２４１４０Ａ１はＴＮＦ再生を阻止するＭＭＰのヒドロキサメート阻止剤を開示しており、これらの引用された文献の開示は本明細書中に参照文献として組み込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＲＡまたはＯＡ疾患を治療するために、従来の薬剤、例えば、コルチゾンおよび他のＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）のような、ステロイド；アスピリン、ピロキシカム、インドメタシン等のような、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン等のような、金剤；クロロキノン、Ｄ−ペニシラミン等のような、抗リウマチ薬；コルチシンのような、痛風阻止剤；およびシクロフォスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、レバミゾール等のような、免疫抑制剤が、今もなお処方されている。しかしながら、従来の薬剤による治療は、満足すべき効能を与えず種々の悪影響を有し、従来の薬剤の使用を制限する。
例えば、アスピリンやブタゾリンのような抗炎症性薬剤はＯＡおよびＲＡｓの症候群を軽減するのに用いられてきたが、それらの悪影響、たとえば、すなわち胃痙攣、胃潰瘍などをもたらす酷い胃痛、の故に、該薬剤の一貫した投与は難しい。
従って、従来の薬剤の問題点を解決し得る、とくに抗炎症効能を改善し且つこれまでの副作用なしに安全な長期投与を与え得る、新規な満足すべき抗リウマチ剤を開発すべく、研究され検討されてきた。
本発明者は、ＮＯおよびＴＮＦ−アルファの再生について強力な阻止活性を示す新規な化合物を見出すべく鋭意検討し、ついにＮＯおよびＴＮＦ−アルファの再生に強力な阻止活性を示す新規な２−オキソ複素環化合物を見出し、本発明を完成した。
（発明の要約）
【０００６】
本発明は、ＮＯおよびＴＮＦ−アルファの再生について強力な阻止活性を示す、新規な２−オキソ複素環化合物および薬理学的に許容し得るその塩を提供する。
本発明はまた、新規な２−オキソ複素環化合物および薬理学的に許容し得るその塩を活性成分として炎症性疾患を治療し阻止するに有効な量含有する薬剤組成物を提供する。
本発明はまた、炎症性疾患を治療し阻止する薬剤組成物を調製するための、新規な２−オキソ複素環化合物および薬理学的に許容し得るその塩の使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
かくして、本発明は、次の一般式（Ｉ）で示される新規な化合物、およびその薬理学的に許容し得る塩を提供する。
【０００８】
【化１】
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
【０００９】
【化２】
であり；
Ａは水素，Ａ１基または
【００１０】
【化３】
であり、
Ａ１は低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子を有する低級アリル，複素環基または芳香族アリール基、好ましくはチオペニル基，ナフチル基，ピロリル基，フリル基およびビフェニル基から選ばれる基であり、
式中、Ｙは低級アルキル基，低級アルコキシ基，ニトロ，ハロゲン，アミン，アセタミド，カルボナミドまたはスルフォナミド基であり、
Ｍは低級アルキル基，またはＲ´で置換されたフェニル基であり、そのＲ´は水素，低級アルキルまたは低級アルコキシ基であり、ｍおよびｒはＡ２残基においてそれぞれ独立に１〜５の整数である。
ｐは０，１または２の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
破線（ ）は単結合または二重結合を意味する。
好ましい実施態様において、本発明はまた、次の一般式（ＩＩ）で示される新規な化合物、その薬理学的に許容し得る塩またはその異性体を提供する。
【００１１】
【化４】
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
【００１２】
【化５】
であり；
Ｙは低級アルキル基，低級アルコキシ基，ニトロ，ハロゲン，アミン，アセタミド，カルボナミドまたはスルフォナミド基であり；
Ｍは低級アルキル基，またはＲ´で置換されたフェニル基であり、そのＲ´は水素，低級アルキルまたは低級アルコキシ基であり；
ｍおよびｒはそれぞれ独立に１〜５の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
破線（ ）は単結合または二重結合を意味する。
一般式（ＩＩ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
3-（1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニルブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオン酸、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオン酸、
N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド
N-ヒドロキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[(2-オキソ-1(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-アセタミド、
2-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-Ｎ-ヒドキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセタミド、
3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド。
好ましい実施態様において、本発明はまた、次の一般式（ＩＩＩ）で示される新規な化合物、その薬理学的に許容し得る塩またはその異性体を提供する。
【００１３】
【化６】
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
【００１４】
【化７】
であり；
Ｒは低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子を有する低級アリル，複素環基または芳香族アリール基、好ましくはチオペニル基，ナフチル基，ピロリル基，フリル基およびビフェニル基から選ばれる基であり、
ｎは１〜５の整数であり；
破線（ ）は単結合または二重結合を意味する。
【００１５】
一般式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
N-ヒドロキシ-3-(１−ナフタレン-2-イルメチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオナミド、
3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-1-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
好ましい実施態様において、本発明はまた、次の一般式（ＩＶ）で示される新規な化合物、その薬理学的に許容し得る塩またはその異性体を提供する。
【００１６】
【化８】
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
【００１７】
【化９】
であり；
Ｙは低級アルキル基，低級アルコキシ基，ニトロ，ハロゲン，アミン，アセタミド，カルボナミドまたはスルフォナミド基であり；
Ｍは低級アルキル基，またはＲ´で置換されたフェニル基であり、そのＲ´は水素，低級アルキルまたは低級アルコキシ基であり；
ｍおよびｒはそれぞれ独立に１〜５の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
破線（ ）は単結合または二重結合を意味する。
一般式（ＩＶ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
3-(1-べンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-[2-オキソ-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸、
3-(2-オキソ-１−フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ピリジン-2-イル-プロピオナミド、
N-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-4-[5-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸、
3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸、
3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオナミド、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ヒドロキシ-アセタミド、
2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸、
(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸、
(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸、
[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸、
[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-ブチラミド、
(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-酢酸、
[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピぺリジン-3-イル]-酢酸、
4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-ブチラミド、
4-(1-フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-ブチラミド、
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチラミド、
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチラミド、
好ましい実施態様において、本発明はまた、次の一般式（Ｖ）で示される新規な化合物、その薬理学的に許容し得る塩またはその異性体を提供する。
【００１８】
【化１０】
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
【００１９】
【化１１】
であり；
Ｒは低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子を有する低級アリル，複素環基または芳香族アリール基、好ましくはチオペニル基，ナフチル基，ピロリル基，フリル基およびビフェニル基から選ばれる基であり、
ｎは１〜５の整数であり；
破線（ ）は単結合または二重結合を意味する。
一般式（Ｖ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(ナフタレン-2-イル-メチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド。
本発明のもう1つの目的は、一般式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体または希釈剤と共に痛性疾患または炎症性疾患を軽減または治療するに有効な量において、含有する薬剤組成物を提供することである。
一般式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される本発明の化合物は、当該技術においてよく知られた従来の方法によって、それらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和物に変換され得る。塩としては、その薬理学的に許容し得る酸によって形成された酸付加塩が有用であり、従来の方法によって調製し得る。例えば、該化合物を酸の溶液の過剰量に溶解した後、該塩を水混和性有機溶媒たとえばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルで沈殿してその酸付加塩を調製し、更に水またはアルコール類たとえばグリコール・モノメチルエーテルで希釈された酸と化合物との当量混合物は加熱され次いで蒸発乾燥され又は減圧下で濾過されて乾燥された形のその塩を得ることができる。
上記の方法の遊離の酸としては、有機酸または無機酸が使用され得る。例えば、有機酸、たとえばメタンスルフォン酸、ｐ-トルエンスルフォン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタール酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボニル酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸など、及び無機酸、たとえば塩酸、燐酸、硫酸、硝酸、酒石酸などが、ここで使用され得る。
更に、本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩の形は、塩基を用いて製造され得る。そのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は従来の方法により、例えば該化合物をアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の溶液の過剰量に溶解した後、不溶性塩を濾過し、残留する濾液を蒸発乾燥させてその金属塩を得ることにより、調製され得る。本発明の金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩が薬学的に適しており、相当する銀塩はアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩たとえば硝酸銀と反応させることにより調製され得る。
一般式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される化合物の薬学的に許容し得る塩には、全ての酸性もしくは塩基性の塩が含まれ、それは本明細書中でとくに指示しないならば複数の化合物であってもよい。例えば、本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩には、水酸基の塩、たとえばそのナトリウム、カルシウムおよびカリウム塩；アミノ基の塩、たとえば臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、燐酸水素塩、ジヒドロ燐酸塩、酢酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、ｐ-トルエンスルホン酸塩（トシレート）などが含まれ、それらは当該技術でよく知られている従来の方法によって製造され得る。
一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の本発明の化合物は、次の以下の反応スキームで説明される方法によって化学的に製造され得るが、それらは単に模範例であり決して本発明を限定しない。該反応スキームは本発明の代表的化合物を調製するステップを示し、他の化合物もまた、当業者に予想される、出発物質および試薬を適宜変更して次のステップによって製造され得る。
一般的合成手順
スキーム１
【００２０】
【化１２】
上記スキーム１に表されるように、該スキームは４ステップからなるヒドロキサム酸化合物（ｅ）を調製する方法を説明する；
第１ステップにおいて、化合物（ａ）は、有機溶媒中でフニッヒ（Hunig）塩基の存在下に１−ブロモ−３−ブテンと反応されて化合物（ｂ）を合成する。このステップにおいて、アセトニトリル、ジクロルメタン等のような有機溶媒が好ましく、ジエチルイソプロピルアミンがフニッヒ塩基として化合物（ａ）に対して２〜３当量の量で使用され得る。該反応は０℃〜室温（ＲＴ）の温度で行われるのが好ましい。
第２ステップにおいて、ステップ１で得られた化合物（ｂ）は、有機溶媒下に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカーボジイミド（ＥＤＣ）の存在下にモノ酸と反応される。このステップにおいて、ジクロルメタン、ＴＨＦ等のような有機溶媒が好ましく、化合物（ｂ）に対して１〜１．２当量の量のモノ酸たとえば２−メチレンペンタンジオン酸−５−メチルエステルが好ましい。該反応は０℃〜ＲＴの温度で行われるのが好ましい。
第３ステップにおいて、ステップ２で得られた化合物（ｃ）は、有機溶媒下にグラブス（Ｉ）触媒たとえばルテニウム触媒の存在下に化合物（ｄ）に変換される。このステップにおいて、０℃〜ＲＴの温度で該触媒を化合物（ｃ）に対して０．０２〜０．１当量の量用いるのが好ましい。
第４ステップにおいて、ステップ３で得られた化合物（ｄ）はアミン塩と反応されて、一般式ＩにおいてＸがＮＨＯＨである場合のヒドロキサム酸化合物（ｅ）を合成する。このステップにおいて、０℃〜ＲＴの温度で化合物（ｄ）に対して２〜３当量の量のカリウムホドロキサミド（ＫＯＮＨ２）を用いるのが好ましい。
スキーム２
【００２１】
【化１３】
上記スキーム２に表されるように、エステル化合物は、ＴＨＦのような有機溶媒下に水酸化金属塩と反応されて、カルボン酸（ｆ）を合成する。この反応において、０℃〜ＲＴの温度で化合物（ｄ）に対して２〜３当量の量のＬｉＯＨを用いるのが好ましい。
スキーム３
【００２２】
【化１４】
上記スキーム２に表されるように、スキーム２で得られたカルボン酸化合物（ｆ）は、有機溶媒下に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカーボジイミド（ＥＤＣ）の存在下に、ベンジルオキシアミン（ＢｎＯＮＨ２），ピリジルアミンもしくはジアミノベンゼンと反応されて、Ｘがベンジルオキシアミン（ＢｎＯＮＨ２），ピリジルアミンもしくはジアミノベンゼン基であるアミド化合物を合成する。この反応において、０℃〜ＲＴの温度でベンジルオキシアミン（ＢｎＯＮＨ２），ピリジルアミンもしくはジアミノベンゼンを化合物（ｆ）に対して１〜１．５当量の量用いるのが好ましい。
スキーム４
【００２３】
【化１５】
上記スキーム４に示されるように、エステル化合物（ｄ）から、次の手順で、ヒドロキサミド化合物（ｊ）およびカルボン酸化合物（ｋ）が調製される；
第１ステップにおいて、スキーム２から得られた化合物（ｄ）は、有機溶媒下で亜鉛粉と反応されて化合物（ｈ）を合成する。このステップにおいて、該亜鉛を化合物（ｈ）に対して２〜５当量の量用いるのが好ましい。
第２ステップにおいて、ステップ１で得られた化合物（ｈ）は、（ＡｃＯ）２Ｏ，ＰｈＣＯＣｌ，ＭｓＣｌもしくはＴｓＣｌと反応されて、化合物（ｉ）を合成する。このステップにおいて、（ＡｃＯ）２Ｏ，ＰｈＣＯＣｌ，ＭｓＣｌもしくはＴｓＣｌを化合物（ｈ）に対して１〜３当量の量用いるのが好ましい。
第３ステップにおいて、ステップ２で得られた化合物（ｉ）は、メタノールのような有機溶媒下にアミン塩と反応されて、化合物（ｊ）、すなわちＸがＮＨＯＨである一般式Ｉ化合物を合成する〔この場合、アミン塩は好ましくは化合物（ｉ）に対して２〜３当量の量用いられる〕か、或いはＴＨＦのような有機溶媒下に水酸化金属塩たとえばＬｉＯＨと反応されて、化合物（ｋ）、すなわちＸがＯＨである一般式Ｉ化合物を合成する〔この場合、金属塩は好ましくは化合物（ｉ）に対して２〜３当量の量用いられる〕。
スキーム５
【００２４】
【化１６】
上記スキーム５に示されるように、１，２，５，６−ジヒドロピリジン化合物（ｄ）は、アルコール溶媒下に、化合物（ｄ）の０．１〜０．２当量の量のパラジウム−カーボン（Ｐｄ／Ｃ）と反応させてピペリジン化合物（ｌ）に還元され、更にピペリジン化合物（ｌ）はＭｅＯＨ中でＫＯＮＨ２と反応されて、化合物（ｍ）を合成する。この反応において、０℃〜ＲＴの温度でアミン塩を化合物（ｍ）に対して１〜１．５当量の量用いるのが好ましい。
スキーム６
【００２５】
【化１７】
上記スキーム６に示されるように、ベンジル化合物（ｄ）は、化合物（ｄ）の１〜１．５当量の量の存在下におけるトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応されて化合物（ｌ）を調製する。化合物（ｌ）は更にＴＨＦ溶媒中でヘキサメチルジシリラジドナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）と反応され、次いでＲ−Ｘ（Ｒ：アリル，メチル等；Ｘ：ハロゲン原子）と反応されて、化合物（ｍ）を製造する。この反応において、ＮａＨＭＤＳを化合物（ｌ）に対して１〜１．５当量の量用いるのが好ましい。
スキーム７
【００２６】
【化１８】
上記スキーム７に示されるように、出発物質としての化合物（ｂ）が、次の手順で調製される；
第１ステップにおいて、従来から市場もしくは化学会社で入手され得る化合物（ｚ）は、ジクロルメタンのような有機溶媒下にウィッティッヒ試薬と反応されて、化合物（ａａ）を合成する。このステップにおいて、６０〜７０℃の温度で、該ウィッティッヒ試薬を化合物（ｚ）に対して１．５〜２当量の量用いるのが好ましい。
第２ステップにおいて、ステップ１で得られた化合物（ａａ）は、エチルアルコール溶媒下にＨ２雰囲気下で化合物（ａａ）の０．１〜０．２当量の量のＰｄ／Ｃと反応されて、化合物（ａｂ）を合成する。
第３ステップにおいて、ステップ２で得られた化合物（ａｂ）は、０℃でＴＨＦのような有機溶媒下にリチウムハイドライド（ＬＡＨ）と反応されて、化合物（ａｃ）を製造する。
第４ステップにおいて、化合物（ａｃ）は、次いでエチルアルコール溶媒下に化合物（ａａ）の０．１〜０．２当量の量のジイソプロピルエチルアミンもしくは４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下にｐ−トルエンスルフォニルクロリドと反応されて、化合物（ａｃ）を合成する。
第５ステップにおいて、アセトニトリルに溶解された化合物（ａｄ）に、アリルアミンおよびフニッヒ塩基の両者が加えられ、８０℃で時間混合撹拌されて、化合物（ｂ）の１つである、化合物（ａｅ）を合成する。
【００２７】
本発明はまた、活性成分として一般式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩の有効量を、薬学的に許容し得る担体と共に、炎症性疾患を治療または阻止するに有効な量含有する薬剤組成物を提供する。
本発明に係る一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物は、薬学的に許容し得る、担体、補助剤または希釈剤を含有する薬剤組成物を提供し得る。例えば、本発明の化合物は、注射薬を製造するのに普通に用いられている、油、プロピレングリコールまたは他の溶媒に溶解され得る。担体の好適な例には、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール，植物油、ミリスチン酸イソプロピル等が含まれるが、それらに限定されるものではない。局所性投与のためには、本発明の化合物は軟膏およびクリームの形で処方され得る。
本発明の化合物からなる薬剤組成物は、リウマチ性疾患、たとえばリウマトイド関節炎、脊椎関節症、痛風、変形性関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎、ならびに、炎症性症候群、たとえば筋炎、歯肉炎、滑膜炎、強直性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷および傷痕、炎症性クローン病、Ｉ型糖尿病、によって引き起こされる、苦痛または炎症からなる、炎症性疾患を治療および阻止し得る。
本発明の化合物は有力な抗炎症活性を有し、本発明の薬剤組成物は従ってリウマチ性疾患および炎症性症候群によって引き起こされる苦痛または炎症からなる炎症性疾患を治療および阻止するのに用いられ得る。
本発明はまた、リウマチ性疾患および炎症性症候群によって引き起こされる苦痛または炎症からなる炎症性疾患を阻止または治療する方法を提供する。該方法は、そのような阻止または治療において、一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物群から選択される化合物または薬学的に許容し得るその塩を、抗炎症剤として、該塩またはその薬学的に許容し得るハイドレートの治療的に有効な量投与することからなる。
本発明はまた、リウマチ性疾患および炎症性症候群によって引き起こされる苦痛または炎症からなる炎症性疾患を治療および阻止するための医薬における活性成分としての該化合物の使用を提供する。
【００２８】
以下において、次の製剤化方法および賦形剤は単に例示であって本発明を何ら限定するものではない。
薬剤調剤形態において本発明の化合物は、それらの薬学的に許容し得る塩の形で用いられてもよく、また単独で又は適当な組合せで、並びに他の薬学的に活性な化合物と組合せて用いられてもよい・
本発明の化合物は、それらを、水性溶媒、たとえば生理食塩水，５％デキストロース、又は非水性溶媒、たとえば植物油，合成脂肪族酸グリセリド，高級脂肪族酸のエステルもしくはプロピレングリコール、中に溶解，懸濁もしくは乳化することによって、注射用の調合物に製剤化され得る。製剤には、従来の添加剤、たとえば可溶化剤、等張剤、懸濁剤，乳化剤、安定化剤および保存剤、が含有されていてもよい。
本発明の化合物の望ましい投与量は、投与の対象、重症度、製剤形態、投与経路および期間の条件および重要度によって変り、当業者によって選択され得る。しかし、望ましい効果を得るためには、一般に、本発明の化合物を、重量／日で、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの量で投与することが推奨される。投与は、日当り、単回投与されても、数回に分割投与されてもよい。組成物に関して、該化合物は、組成物の全重量に基づいても、０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．０００１〜１重量％、存在すべきである。
本発明の薬剤組成物は、種々の投与経路で、対象動物、たとえば哺乳類（ラット、マウス、家畜またはヒト）に投与され得る。投与のあらゆる態様が考慮され、例えば、投与は、経口で、経直腸的に、又は静脈，筋肉，皮下，くも膜下，硬膜外もしくは脳室内注射によって行われ得る。
本発明は、次の実施例によって、より具体的に説明される。しかし、本発明は、どんなにしても、これらの実施例に限定されるものではないことが、理解されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明の組成物、使用および調製において種々の修正および変形がなされ得ることは、当業者に明らかであろう。
本発明は、次の実施例によって、より具体的に説明される。しかし、本発明は、どんなにしても、これらの実施例に限定されるものではないことが、理解されるべきである。
（実施例）
次の参考例、実施例および実験例は、本発明を、その範囲を限定することなく、例証しようとするものである。
実施例１：3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１ｅ）の調製
【００３０】
【化１９】
ステップ１：アリル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（１ｂ）の調製
メチレンクロライド中に溶解された２，４−ジメトキシベンジルアミンの５００ｍｇ（３．３３ミリモル）を含有する反応溶液にアリルブロマイドの０．３２ｍｌ（３．６６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミンの０．７ｍｌ（３．９９ミリモル）が撹拌下に加えられ、その溶液は室温で放置された。その反応混合物が１０％ＮａＯＨ溶液で中和された後、その混合物はクロロホルムで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、アリル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（１ｂ）の２７６ｍｇを得た（収率：４０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.12（ｄ，Ｊ＝8.1Ｈｚ，1Ｈ），6.44-6.39（ｍ，２Ｈ），5.99-5.86（ｍ，1Ｈ），5.21-5.09（ｍ，２Ｈ），3.79（ｄ，Ｊ＝6.0Ｈｚ，６Ｈ），3.74（ｓ，２Ｈ），3.23（ｄ，Ｊ＝6.0Ｈｚ，２Ｈ）
ステップ２：4-[アリル-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（１ｃ）の調製
ステップ１で調製された化合物（１ｂ）を溶解している反応溶液の０．５Ｍに、２−メチレン-ペンタンジオン酸５−メチルエステルの２５３ｍｇ(1．6ミリモル)、[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカーボジイミドの３３１ｍｇ（１．７３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの４８ｍｇ（０．３９ミリモル）が加えられ、その混合物は室温で10時間撹拌された。得られた混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌで洗浄された。次いで、その抽出物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の１０ｍｌおよびＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、4-[アリル-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（１ｃ）の３２４ｍｇを得た（収率：７０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.14（ｓ，1Ｈ），6.44（ｄ，２Ｈ），5.72（ｓ，1Ｈ），5.12（ｓ，４Ｈ），4.56-4.81（ｍ，２Ｈ），3.91-3.83（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝5.3Ｈｚ，６Ｈ），3.65（ｄ，Ｊ＝1.4Ｈｚ，３Ｈ），2.63（ｔ，Ｊ＝5.7Ｈｚ，２Ｈ），2.54（ｔ，Ｊ＝5.4Ｈｚ，２Ｈ）
【００３１】
ステップ３：3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1Ｈ-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（１ｄ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２の９３ｍｌ中に溶解されているルテニウムの７４ｍｇ（０．０９ミリモル）を含有する触媒溶液に、上記ステップ２で調製された化合物（１ｃ）の３２４ｍｇ（０．９３３ミリモル）が加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1Ｈ-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（１ｄ）の２６８ｍｇを得た（収率：９０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.11（ｄ，Ｊ＝9.0Ｈｚ，1Ｈ），6.61（ｂｒｔ，１Ｈ），6.43（ｓ，1Ｈ），6.40（ｄ，Ｊ＝2.7Ｈｚ，１Ｈ），4.56（ｓ，２Ｈ），3.78（ｄ，Ｊ＝5.4Ｈｚ，９Ｈ），3.65（ｓ，２Ｈ），2.61（ｓ，４Ｈ）
ステップ４：3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１ｅ）の調製
上記ステップ３で調製された化合物（ｄ）の１００ｍｇがメタノール溶液（０．３１３ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．２７ｍｌ、０．４７ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で10時間撹拌された。得られた混合物が酢酸の０．０２ｍｌで中和され、メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１ｅ）の５０ｍｇを得た（収率：５０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.04（ｄ，Ｊ＝8.1Ｈｚ，1Ｈ），6.83（ｓ，１Ｈ），6.53-6.44（ｍ，２Ｈ），4.54（ｓ，２Ｈ），3.81（ｔ，Ｊ＝2.0Ｈｚ，６Ｈ），2.56（ｔ，Ｊ＝7.2Ｈｚ，２Ｈ），2.34（ｔ，Ｊ＝7.4Ｈｚ，２Ｈ），1.9（ｓ，３Ｈ）
実施例２：3-（1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル）-N-ヒドロキシプロピオナミド（２ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-（1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル）-N-ヒドロキシプロピオナミド（２ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
実施例３：N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオナミド（３ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオナミド（３ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
実施例４：N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（４ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（４ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
実施例５：N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニルブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（５ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニルブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（５ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
実施例６：N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（６ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（６ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
実施例７：N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（７ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（７ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
実施例８：N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（８ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（８ｅ）が調製された（表１ａ参照）。
実施例９：N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（９ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（９ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
実施例１０：N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１０ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１０ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
実施例１１：N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１１ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１１ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
実施例１２：3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１２ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１２ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
実施例１３：3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１３ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１３ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
実施例１４：3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１４ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１４ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
実施例１５：N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１５ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１５ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
【００３２】
【表１ａ】
【００３３】
【表１ｂ】
実施例１６：3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオン酸の調製
【００３４】
【化２０】
3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルの５５５ｍｇ（０．１７ミリモル）を含有するＴＨＦ溶液の０．８６ｍｌに、０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ溶液の１０．８ｍｇ（０．２５ミリモル）が滴下された。その反応混合物は０℃で２時間撹拌され、ｐＨが１になるまで５％ＨＣｌが加えられた。次いで、その混合物は酢酸エチルの１０ｍｌで３度抽出され、その有機層が飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオン酸（１６ｆ）の４１ｍｇを得た（収率：８０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.11（ｄ，Ｊ＝9.0Ｈｚ，1Ｈ），6.65（ｂｒｔ，１Ｈ），6.41（ａｂ，Ｊ＝6.5Ｈｚ，２Ｈ），4.57（ｓ，２Ｈ），3.81-3.76（ｍ，８Ｈ），2.63（ｓ，４Ｈ）
実施例１７：3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオン酸（１７ｆ）の調製
上記実施例１６に記述したと同様の手順で、3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオン酸（１７ｆ）が調製された（表２参照）。
【００３５】
【表２】
実施例１８：N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド（１８ｊ）の調製
ステップ１：3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の調製
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルの９０ｍｇ（０．３ミリモル）が室温でメタノール溶液中に溶解された。次いで、Ｚｎの２９０ｍｇ（４．４４ミリモル）および酢酸の０．０２ｍｌ（０．３ミリモル）がこれに加えられ、その混合物は室温で４８時間撹拌された。得られた化合物は、溶離剤として酢酸を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の２０ｍｇを得た（収率：２５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.01（ｄ，Ｊ＝8.4Ｈｚ，２Ｈ），6.62（ｄ，Ｊ＝1.8Ｈｚ，２Ｈ），6.60（ｂｒ ｔ，１Ｈ），4.48（ｓ，２Ｈ），3.68（ｄ，Ｊ＝1.2Ｈｚ，３Ｈ），3.65（ｓ，４Ｈ），2.66-2.58（ｍ，４Ｈ）
ステップ２：3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）の調製
上記ステップ１で調製された3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の１０ｍｇが室温でメチレンクロライド溶液（０．０４ミリモル）中に溶解された。次いで、ベンゾイルクロライドの８．５μｌ（０．０７ミリモル）およびジイソプロピルアミンの１９．１μｌ（０．１１ミリモル）がこれに加えられ、その混合物は０℃で２時間撹拌された。反応はメタノールでクエンチされ、その混合物は酢酸エチルの１０ｍｌで３度抽出された。その有機層は飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤として酢酸エチルとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(4-べンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）の１２ｍｇを得た（収率：８７％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.88-7.83（ｍ，３Ｈ），7.62-7.47（ｍ，６Ｈ），6.68（ｂｒ ｔ，１Ｈ），4.62（ｓ，２Ｈ），3.75（ｄ，２Ｈ），3.68（ｓ，３Ｈ），2.67-2.64（ｍ，４Ｈ）
【００３６】
ステップ３：N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド（ｊ）の調製
ステップ２で調製された化合物（ｉ）の７ｍｇがメタノール溶液中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．４ｍｌ、０．６８ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で８時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０１ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド（ｊ）の３．２ｍｇを得た（収率：４６％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.86（ｄ，Ｊ＝6.6Ｈｚ，２Ｈ），7.62（ｄ，Ｊ＝8.7Ｈｚ，２Ｈ），7.53-7.39（ｍ，４Ｈ），7.17（ｄ，Ｊ＝8.4Ｈｚ，２Ｈ），6.77（ｂｒ ｔ，１Ｈ），4.57（ｓ，２Ｈ），3.77（ｓ，２Ｈ），2.58（ｔ，Ｊ＝7.3Ｈｚ，２Ｈ），2.31（ｔ，Ｊ＝7.2Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１９：N-ヒドロキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（１９ｊ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（１９ｊ）が調製された（表３参照）。
【００３７】
【表３】
実施例２０：2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２０ｑ）の調製
ステップ１：3-(アリル-ベンジル-カルバモイル)-ブト-3-エン酸メチルエステル（ｏ）の調製
メチレンクロライド溶液（０．５Ｍ）に溶解されたアリルベンジルアミンの３００ｍｇ（２．０４ミリモル）を含有する反応溶液に、２−メチレンコハク酸４−メチルエステルの５８７ｍｇ（４．０７ミリモル）、1-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル-3-エチルカーボジイミドの７８１ｍｇ（４．０７ミリモル）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの７５ｍｇ（０．６１ミリモル）が室温で１０時間撹拌しながら加えられた。得られる混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と飽和ＮａＣｌ溶液との溶液混合物の１０ｍｌで洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-(アリル-ベンジル-カルバモイル)-ブト-3-エン酸メチルエステル（ｏ）の２７２ｍｇを得た（収率：４９％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.30-7.22（ｍ，５Ｈ），5.84-5.71（ｍ，１Ｈ），5.37-5.15（ｍ，４Ｈ），4.75-4.65（ｍ，２Ｈ），4.02（ｓ，２Ｈ），3.63（ｓ，３Ｈ），3.48（ｓ，２Ｈ）
ステップ２：(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-酢酸メチルエステル（ｐ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解されたルテニウムなどのグラブス（Ｉ）触媒の３６ｍｇを含有する触媒溶液に、Ａｒ雰囲気下で、上記ステップ１で調製された3-(アリル-ベンジル-カルバモイル)-ブト-3-エン酸メチルエステル（ｏ）の２３４ｍｇ（０．１ミリモル）が加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-酢酸メチルエステル（ｐ）の１８０ｍｇを得た（収率：８５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.33-7.18（ｍ，５Ｈ），6.94（ｔ，Ｊ＝1.5Ｈｚ，１Ｈ），4.61（ｓ，２Ｈ），3.79（ｄ，Ｊ＝0.7Ｈｚ，２Ｈ），3.70（ｓ，３Ｈ），3.37（ｄ，Ｊ＝1.5Ｈｚ，２Ｈ）
ステップ３：2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（ｑ）の調製
上記ステップ２で調製された(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-酢酸メチルエステル（ｐ）の２４ｍｇがメタノール溶液（０．１ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．４ｍｌ、０．６８ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で４時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（ｑ）の１２ｍｇを得た（収率：４８％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.35-7.21（ｍ，５Ｈ），7.05（ｂｒ ｔ，１Ｈ），4.63（ｓ，２Ｈ），3.90（ｓ，２Ｈ），3.30（ｔ，Ｊ＝1.5Ｈｚ，１Ｈ），3.13（ｓ，２Ｈ）
実施例２１：2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２１ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２１ｑ）が調製された（表４参照）。
実施例２２：N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-アセタミド（２２ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-アセタミド（２２ｑ）が調製された（表４参照）。
実施例２３：N-ヒドロキシ-2-[(2-オキソ-1(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-アセタミド（２３ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-2-[(2-オキソ-1(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-アセタミド（２３ｑ）が調製された（表４参照）。
実施例２４：2-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド（２４ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、2-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド（２４ｑ）が調製された（表４参照）。
【００３８】
【表４】
実施例２５：2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド（２５ｓ）の調製
ステップ１：(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル（２５ｒ）の調製
1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-酢酸メチルエステルの３０ｍｇがメタノール溶液（０．１２ミリモル）中に溶解された。次いでＰｄ−Ｃの２．６ｍｇ（０．０２ミリモル）がこれに加えられ、室温で１〜２時間水素バルーン下に水素化された。その反応混合物が濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル（２５ｒ）を得た（収率：９５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.34-7.19（ｍ，５Ｈ），4.44（ａｂ，Ｊ＝19.8Ｈｚ，7.4Ｈｚ，２Ｈ），3.67（ｓ，３Ｈ），3.21-3.16（ｍ，２Ｈ），2.96（ｍ，２Ｈ），2.43（ｄｄ，Ｊ＝8.7Ｈｚ，7.9Ｈｚ，１Ｈ），2.34-2.23（ｍ，１Ｈ），1.76-1.65（ｍ，１Ｈ）
ステップ２：2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２５ｓ）の調製
上記ステップ１で調製された(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル（２５ｒ）の１２ｍｇがメタノール溶液（０．０４ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．０７ｍｌ、０．１２ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で４時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド（２５ｓ）の１．６ｍｇを得た（収率：８％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.34-7.19（ｍ，５Ｈ），4.46（ｄ，Ｊ＝8.1Ｈｚ，２Ｈ），3.35-3.20（ｍ，２Ｈ），3.01-2.71（ｍ，２Ｈ），2.66-2.44（ｍ，２Ｈ），2.35-2.22（ｍ，２Ｈ），1.81-1.58（ｍ，２Ｈ）
実施例２６：2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-Ｎ-ヒドキシ-アセタミド（２６ｓ）の調製
上記実施例２５に記述したと同様の手順で、2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-Ｎ-ヒドキシ-アセタミド（２６ｓ）が調製された（表５参照）。
実施例２７：N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセタミド（２ｓ）の調製
上記実施例２５に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセタミド（２７ｓ）が調製された（表５参照）。
【００３９】
【表５】
実施例２８：3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２８ｙ）の調製
ステップ１：トルエン−４−スルホン酸-2-（2-フルオロ-フェニル）-エチルエステル（ｕ）の調製
メチレンクロライド溶液に溶解された2-（2-フルオロ-フェニル）-エタノールの５００ｍｇ（３．５７ミリモル）を含有する反応溶液（３．５７ミリモル）に、ｐ−トルエンスルホニルクロライドの１．０２ｇ（５．３５ｍＭ）、ジイソプロピルエチルアミンの１．２４ｍｌ（７．１３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの８６ｍｇ（０．７１ミリモル）が、Ａｒ雰囲気下で０℃で６時間撹拌しながら加えられ、次いでその反応混合物は室温で１２時間撹拌された。得られた混合物は塩化アンモニウムで中和され、酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：７）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、トルエン−４−スルホン酸-2-（2-フルオロ-フェニル）-エチルエステル（ｕ）の７４０ｍｇを得た（収率：７０％）。
ステップ２：アリル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミン（ｖ）の調製
アセトニトリル中に溶解された、上記ステップ１で調製されたトルエン−４−スルホン酸-2-（2-フルオロ-フェニル）-エチルエステル（ｕ）の３５０ｍｇを含有する反応溶液（１．２ミリモル）に、アリルアミンの０．８９ｍｌ（１１．９ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミンの０．３１ｍｌ（１．７８ｍＭ）が８０℃で６時間撹拌しながら加えられた。その反応混合物が１０％ＮａＯＨ溶液で中和された後、その混合物はクロロホルムで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、アリル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミン（ｖ）の１４１ｍｇを得た（収率：６６％）。
ステップ３：4-{アリル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル}-ペント-4-エン酸メチルエステル（ｗ）の調製
上記ステップ２で調製されたアリル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミン（ｖ）の１００ｍｇをメチレンクロライド中に溶解している反応溶液（０．５６ミリモル）に、２−メチレン-ペンタン-ジオン酸-５−メチルエステルの１０６ｍｇ(０．６７ミリモル)、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカーボジイミドの１３９ｍｇ（０．７３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの２０ｍｇ（０．１７ミリモル）が加えられ、その混合物は室温で１０時間撹拌された。得られた混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌで洗浄された。次いで、その抽出物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の１０ｍｌおよびＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、4-{アリル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル}-ペント-4-エン酸メチルエステル（ｗ）の１２８ｍｇを得た（収率：７２％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.19-7.09（ｍ，1Ｈ），7.04-6.94（ｍ，３Ｈ），5.84-5.57（ｍ，1Ｈ），5.13（ｔ，Ｊ＝10.7Ｈｚ，４Ｈ），5.06-4.94（ｍ，２Ｈ），3.79（ｓ，２Ｈ），3.62（ｓ，４Ｈ），3.53（ｄ，Ｊ＝5.4Ｈｚ，３Ｈ），2.89（ｄ，Ｊ＝6.0Ｈｚ，３Ｈ）
ステップ４：3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオン酸メチルエステル（ｘ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２の３．１３ｍｌ中に溶解されたルテニウム触媒の２７ｍｇ（０．０３ミリモル）を含有する触媒溶液に、Ａｒ雰囲気下で、上記ステップ３で調製された4-{アリル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル}-ペント-4-エン酸メチルエステル（ｗ）の１００ｍｇ（０．３１ミリモル）が加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオン酸メチルエステル（ｘ）の６９ｍｇを得た（収率：７５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.16-7.12（ｍ，２Ｈ），7.03-6.93（ｍ，２Ｈ），6.59（ｂｒ ｔ，１Ｈ），3.67-3.65（ｍ，４Ｈ），3.62（ｓ，３Ｈ），2.89（ｔ，Ｊ＝7.3Ｈｚ，２Ｈ），2.56（ｓ，４Ｈ）
ステップ５：3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２８ｙ）の調製
上記ステップ４で調製された3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオン酸メチルエステル（ｘ）の３８ｍｇがメタノール溶液（０．１３ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．３８ｍｌ、０．６５ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で８時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２８ｙ）の２５ｍｇを得た（収率：６５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.19-7.08（ｍ，２Ｈ），7.02-6.92（ｍ，２Ｈ），6.69（ｂｒ ｔ，１Ｈ），3.69（ｓ，２Ｈ），3.63（ｔ，Ｊ＝7.0Ｈｚ，２Ｈ），2.87（ｔ，Ｊ＝7.0Ｈｚ，２Ｈ），2.51（ｔ，Ｊ＝7.0Ｈｚ，２Ｈ），2.25（ｔ，Ｊ＝7.3Ｈｚ，２Ｈ）
実施例２９：3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２９ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２９ｙ）が調製された（表６ａ参照）。
実施例３０：3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３０ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３０ｙ）が調製された（表６ａ参照）。
【００４０】
実施例３１：N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３１ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３１ｙ）が調製された（表６ａ参照）。
実施例３２：N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３２ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３２ｙ）が調製された（表６ａ参照）。
実施例３３：N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３３ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３３ｙ）が調製された（表６ａ参照）。
実施例３４：3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３４ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３４ｙ）が調製された（表６ａ参照）。
実施例３５：3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３５ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３５ｙ）が調製された（表６ｂ参照）。
実施例３６：N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３６ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３６ｙ）が調製された（表６ｂ参照）。
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
実施例３７：N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３７ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３７ｙ）が調製された（表６ｂ参照）。
実施例３８：N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３８ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３８ｙ）が調製された（表６ｂ参照）。
実施例３９：N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（３９ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（３９ｙ）が調製された（表６ｂ参照）。
【００４１】
【表６ａ】
【００４２】
【表６ｂ】
実施例４０：N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４０ａｈ）の調製
ステップ１：3-p-トリル-アクリル酸メチルエステル（４０ａａ）の調製
ｐ-トルアルデヒドの１．０ｇおよびトリフェニルホスファニリデン酢酸メチルエステルの４．１６ｇ（１２．４５ミリモル）がメチレンクロライドに溶解され、その反応溶液は９０℃で一夜撹拌された。得られる混合物が減圧下で濃縮され、ＥｔＯＡｃとヘキサン（１：７）の混合溶媒が１時間撹拌しながらこれに加えられた、次いで、フィルター上で白色固体が除去され、その残留物が濾過され、真空で濃縮されて、3-p-トリル-アクリル酸メチルエステル（４０ａａ）の１．３９ｇを得た（収率：９５％）。
ステップ２：3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｂ）の調製
上記ステップ１で調製された3-p-トリル-アクリル酸メチルエステル（４０ａａ）の１．３９ｇがアルゴン雰囲気下でメタノール溶液（７．９ミリモル）中に溶解された。次いでＰｄ−Ｃがこれに加えられ、室温で１〜２時間水素バルーン下に水素化された。その反応混合物が濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：１０）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｂ）の１．２４ｇを得た（収率：９５％）。
ステップ３：3-p-トリル-プロパン-1-オール（４０ａｃ）の調製
上記ステップ２で調製された3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｂ）の１．２４ｇがアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフランの１００ｍｌに溶解された。次いで、これにリチウムアルミニウムハイドライドの２７ｍｌが０℃で２時間撹拌しながら加えられた。その反応混合物に蒸留水の３ｍｌ、ＮａＯＨ（１Ｎ）の３ｍｌおよび蒸留水の９ｍｌが順次加えられた後、その混合物は３０分間撹拌され、グラスフィルター中のセライトを用いて濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-p-トリル-プロパン-1-オール（４０ａｃ）の９７１ｍｇを得た（収率：９３％）。
ステップ４：トルエン-4-スルホン酸-3-p-トリル-プロピルエステル（４０ａｄ）の調製
メチレンクロライド中に溶解された上記ステップ３で調製された3-p-トリル-プロパン-1-オール（４０ａｄ）の９７１ｍｇを含有する反応溶液（６．４６ミリモル）に、トシルクロライドの２．４６ｇ（１３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミンの３．４ｍｌ（１９．４ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの１５８ｍｇ（１．２９ミリモル）が、Ａｒ雰囲気下で０℃で６時間撹拌しながら加えられ、次いでその反応混合物は室温で１２時間撹拌された。その反応混合物が塩化アンモニウムで中和された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：７）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、トルエン-4-スルホン酸-3-p-トリル-プロピルエステル（４０ａｄ）の１．３ｇを得た（収率：７０％）。
ステップ５：アリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）の調製
アセトニトリル中に溶解された上記ステップ４で調製されたアリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）の１．３ｇを含有する反応溶液（４．２７ミリモル）に、アリルアミンの１．６ｍｌ（２１．４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミンの０．９７ｍｌ（５．５ｍＭ）が１００℃で６時間撹拌しながら加えられた。その反応混合物が１０％ＮａＯＨ溶液で中和された後、その混合物はクロロホルムで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、アリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）の６８７ｍｇを得た（収率：８５％）。
ステップ６：4-[アリル-(3-p-トリル-プロピル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（４０ａｆ）の調製
メチレンクロライド溶液の０．５Ｍ中に上記ステップ５で調製されたアリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）６８７ｍｇを溶解している反応溶液（３．６２ミリモル）に、２−メチレン-ペンタンジオン酸−５−メチルエステルの６８３ｍｇ(４．３ミリモル)、1-[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカーボジイミドの９０２ｍｇ（４．７ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの１３３ｍｇ（１．０９ミリモル）が加えられ、その混合物は室温で10時間撹拌された。得られた混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌで洗浄された。次いで、その抽出物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の１０ｍｌおよびＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、4-[アリル-(3-p-トリル-プロピル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（４０ａｆ）の７９７ｍｇを得た（収率：７３％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.05（ｓ，４Ｈ），5.70（ｓ，１Ｈ），5.16-5.07（ｍ，４Ｈ），3.94（ｓ，２Ｈ），3.64（ｔ，Ｊ＝3.3Ｈｚ，３Ｈ），3.36（ｓ，２Ｈ），2.67-2.15（ｍ，６Ｈ），2.28（ｓ，３Ｈ），1.83（ｔ，Ｊ＝7.7Ｈｚ，２Ｈ）
ステップ７：3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｇ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２の２００ｍｌ中に溶解されているルテニウムの１８０ｍｇ（０．１ミリモル）を含有する触媒溶液に、上記ステップ６で調製された4-[アリル-(3-p-トリル-プロピル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（４０ａｆ）の７９７ｍｇ（２．６ミリモル）が加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｇ）の３９１得た（収率：５０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ6.96（ｓ，４Ｈ），6.56（ｓ，１Ｈ），3.67（ｓ，２Ｈ），3.55（ｓ，３Ｈ），3.37（ｔ，Ｊ＝7.2Ｈｚ，２Ｈ），2.48（ｔ，Ｊ＝8.2Ｈｚ，６Ｈ），2.19（ｓ，３Ｈ），1.76（ｔ，Ｊ＝7.6Ｈｚ，２Ｈ）
ステップ８：N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４０ａｈ）の調製
上記ステップ７で調製された3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルの１００ｍｇがメタノール溶液（０．３３ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．８２ｍｌ、５．０ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で８時間撹拌された。得られた混合物が酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４０ａｈ）の５０ｍｇを得た（収率：５０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.21（ｓ，４Ｈ），6.95（ｓ，１Ｈ），3.96（ｓ，２Ｈ），3.60（ｓ，２Ｈ），2.72（ｓ，５Ｈ），2.45（ｓ，３Ｈ），1.99（ｓ，２Ｈ）
【００４３】
実施例４１：N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（４１ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（４１ａｈ）が調製された（表７参照）。
実施例４２：N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（４２ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（４２ａｈ）が調製された（表７参照）。
実施例４３：N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４３ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４３ａｈ）が調製された（表７参照）。
実施例４４：3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４４ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４４ａｈ）が調製された（表７参照）。
実施例４５：3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４５ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４５ａｈ）が調製された（表７参照）。
実施例４６：N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４６ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４６ａｈ）が調製された（表７参照）。
実施例４７：N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４７ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４７ａｈ）が調製された（表７参照）。
実施例４８：N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４８ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４８ａｈ）が調製された（表７参照）。
【００４４】
【表７】
実施例49. N-ハイドロオキシ-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(1e') の調整
N-ハイドロオキシ-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(1e')は、前期の実施例１に記したものと同様の操作で調整した（表８参照）。
【００４５】
【表８】
実施例50. N-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(1h') の調整
【００４６】
ステップ１．3-(2-オキソ-2,5-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2f)の調整
【００４７】
0.1ｍｌのトリエチルシラン（0.63 mmol）を、０℃で0.7ｍｌのトリフルオロ酢酸溶液に溶解された200 g の3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイド-1H-ロピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル(0.63 mmol)を含む反応溶液に加える。反応後混合物は、１時間加熱し、溶媒を取り除くためにろ過して、真空中で濃縮した。次に、得られた混合物は、20ｍｌのクロロフォルム溶液に溶かし、有機層と水層に分離した。有機層は、5ｍｌの飽和NaHCO3溶液と5ｍｌの飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、EtOAcとヘキサン（19：1）の溶媒混合物を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、50ｍｇの3-(2-オキソ-2,5-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2f)を得た（収量：47％）。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ6.76(br t,1H),3.89(d,J=1.3 Hz,2H),3.63(t,J=1.9 Hz,3H),2.58(s,4H)
ステップ2．3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2g)の調整
【００４８】
0.33ｍｌのNaHMDS溶液（THF中1.0M、0.33mmol）を、−79℃で50ｍｇのステップ１で調整した3-(2-オキソ-2,5-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2f)（0.30mmol）を含む0.6ｍｌのTHF溶液に滴下して加え、30分攪拌する。それに0.3ｍｌの硫酸ジメチル（0.36mmol）を加えた後、０℃で４時間攪拌した。得られた混合物は次に、2ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃl溶液に溶かし、7ｍｌ酢酸エチルで抽出し、有機層と水層に分離した。有機層は、2ｍｌの飽和NaHCO3溶液と2ｍｌの飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、EtOAcを抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、18ｍｇの3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2g)を得た（収量：33％）。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ6.65(br t,1H),3.81(s,1H), 3.64(s,3H), 3.01(s, 3H), 2.60(t,4H).
ステップ3. N-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(1h)の調整
前記ステップ２で調整された3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2g)18ｍｇをメタノール溶液（0.1mmol）に溶かし、次に、０℃でそれにNH2OK（0.09ml, 0.15 mmol）を含む1.7Mのメタノールけん濁液を加える。得られた混合物は室温で１時間攪拌した。得られた混合物は0.03ｍｌの酢酸で中和し、10％のメタノール／クロロフォルム溶液で希釈し、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた物質は、EtOAcとメタノール（5：2）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、11ｍｇのN-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(2h)
を得た（収量：59％）。
【００４９】
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ6.76(br t,1H),3.84(s,2H), 3.00(s,3H), 2.59（ｔ,
J=7.2 Hz,2H),(t,J=7.2 Hz,2H)
実施例51. 3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(3h') の調整
3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(3h')は、前記実施例50に記したものと同様の操作によって調整した（表9参照）。
【００５０】
【表９】
実施例52. N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(4n') の調整
N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(3n')は、前記実施例28に記したものと同様の操作によって調整した（表10参照）。
実施例53. N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(5n') の調整
【００５１】
N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(5n')は、前記実施例28に記したものと同様の操作によって調整した（表10参照）。
実施例54. N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド(6n') の調整
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド(6n')は、前記実施例28に記したものと同様の操作によって調整した（表10参照）。
【００５２】
（表１０）
実施例55. 3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-1H-ピロール-3-イル]-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(7w') の調整
3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-1H-ピロール-3-イル]-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(7w') は、前記実施例40に記したものと同様の操作によって調整した（表11参照）。
実施例56. N-ハイドロオキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド(8w') の調整
N-ハイドロオキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド(8w')は、前記実施例40に記したものと同様の操作によって調整した（表11参照）。
【００５３】
【表１１】
実施例57. 3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル]-N-ハイドロプロピオンアミド(e1) の調整
ステップ１．３−ブテニル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（ｂ）の調整
0.5ｍｌの1-ブロモ-3-ブテン（4.93 mmol）と0.94ｍｌのジイソプロピルエチルアミン（5.40 mmol）を、0.74ｍｌの2,4−ジメトキシベンジルアミン(a)(4.93 mmol)を塩化メチレンに溶かしたものから成る反応溶液に攪拌しながら加える。混合物は、室温で終夜攪拌した。反応混合物は、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、EtOAcを抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、436ｍｇの純粋な標記の化合物(b)を得た（収量：40 ％）。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.10(d,J=8.1 Hz, 1H),6.41(m,2H),5.75(m,1H), 5.01(m,2H), 3.78(s,3H), 3.77(s, 3H), 3.70(s,2H),2.63(t,J=7.5 Hz,2H),2.24（m,2H）.
ステップ２．４−[３−ブテニル-(2,4-ジメトキシベンジル)-カルバモイル]-4-ペンテノイック酸メチルエステル（ｃ）の調整
【００５４】
714ｍｇの2-メチレン‐ペンタン ジオネート-5-メチルエステル（4.52 mmol）と953ｍｇのEDC（4.97 mmol）と110ｍｇのDMAP（0.9mmol）を、前記ステップ１で調整した化合物(b)を塩化メチレンに溶かした0.5Mの反応溶液に加える。得られた混合物は、酢酸エチルで希釈し、5％のＨＣl溶液（10 ｍｌ）と10 ｍｌの飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機層と水層に分離した。有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、EtOAcとヘキサン（1：2）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、1.39ｇの４−[３−ブテニル-(2,4-ジメトキシベンジル)-カルバモイル]-4-ペンテノイック酸メチルエステル（ｃ）を得た（収量：４０％）。
ステップ3．3−[１-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｄ）の調整
【００５５】
前記ステップ２で調整された化合物（ｃ）130ｍｇ（0.360 mmol）を、20ｍｇのルテニウム（0.024 mmol）をＣＨ２Ｃl2に溶かした触媒溶液に加えた。次に混合物は、室温で２４時間攪拌し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、メタノール／クロロフォルム（1：10）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、10８ｇの化合物（ｄ）を得た（収量：９０％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.17 (d,J=8.9 Hz, 1H),6.41(m,2H),6.26(t,J=4.3 Hz,1H),4.53（s,2H）,3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.62(s,3H),3.28(t,J=7.1 Hz,2H),2.61-2.47(m,4H),2.22(m,2H).
13C-NMR(75 MHz, CDCL3)δ173.6, 164.8, 160.2, 158.5, 134.2, 133.9, 130.4, 118.0, 104.1, 98.3, 55.2, 51.3, 45.0, 44.3, 33.3, 26.6, 23.9
ステップ４．3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル]-N-ハイドロプロピオンアミド(e1) の調整
前記ステップ3で調整された化合物（ｄ）46ｍｇ（0.138 mmol）を、メタノール溶液に溶かし(0.138 mmol)、次に0℃で、それにNH2OK（0.122 ｍｌ、0.207 mmol）を含む1.7Mメタノールけん濁液を加え、そのけん濁液を室温で３時間攪拌した。得られた混合物は、0.02 ｍｌの酢酸で中和し、10ｍｌの酢酸エチル溶液で希釈し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、メタノール／クロロフォルム（1：10）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、32ｍｇの標記化合物（ｄ）を得た（収量：７３％）。
【００５６】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.122 (d,J=9.0 Hz, 1H),6.415-6.331 (m,3H), 4.505（s,2H）, 3.750(s,3H), 3.744(s,3H), 3.271(t,J=6.9 Hz,2H), 2.552(m,2H), 2.381(m,2H), 2.220(m,2H) .
【００５７】
13C-NMR(75 MHz, CDCl3)δ170.1, 165.4, 160.2, 158.5, 135.8, 133.5, 130.4, 117.5, 104.2, 98.3, 55.3, 44.9, 44.6, 32.8, 27.1, 23.8
実施例58. N-ハイドロオキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル)-プロピオン酸(e2) の調整
N-ハイドロオキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル)-プロピオン酸(e2) は、前記実施例57に記したものと同様の操作によって調整した（表12参照）。
実施例59. N-ハイドロオキシ-3-[1-(４−ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(e3) の調整
【００５８】
N-ハイドロオキシ-3-[1-(４−ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(e3)は、前記実施例57に記したものと同様の操作によって調整した（表12参照）。
実施例60. 3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシプロピオンアミド(e4) の調整
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシプロピオンアミド(e4)は、前記実施例57に記したものと同様の操作によって調整した（表12参照）。
実施例61. N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(e5) の調整
【００５９】
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(e5)は、前記実施例57に記したものと同様の操作によって調整した（表12参照）。
実施例62. N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェニルエチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(e6) の調整
N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェニルエチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(e6)は、前記実施例57に記したものと同様の操作によって調整した（表12参照）。
【００６０】
（表１２）
実施例63. 3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ１) の調整
11ｍｇのLiOH・H2O溶液（0.26 mmol）を、０℃で、3−[１-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｄ）（0.17 mmol）58mg を含む0.75ｍｌのTHF溶液へ滴下して加える。反応混合物は０℃で２時間そして室温で１時間攪拌した後、5％のＨＣlを加えてpＨ2にした。次に混合物は10ｍｌの酢酸エチルで３度抽出し、有機層は飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：10）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、44 ｍｇの標記化合物（ｆ１）を得た（収量：80％）。
【００６１】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.16 (d,J=8.9 Hz, 1H), 6.42 (m,2H), 6.29(t, J=4.3 Hz, １H), 4.54（s,2H）, 3.76(s,3H), 3.76(s,3H), 3.29(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.56(m,4H), 2.22(m,2H).
13C-NMR(75 MHz, CDCl3)δ177.7, 165.1, 160.1, 158.5, 134.6, 133.9, 130.5, 117.7, 104.1, 98.3, 55.2, 44.9, 44.5, 33.5, 26.3, 23.8
実施例64. 3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ2) の調整
【００６２】
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ2)は、前記実施例63に記したものと同様の操作によって調整した（表13参照）。
実施例65. 3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ3) の調整
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ3) は、前記実施例63に記したものと同様の操作によって調整した（表13参照）。
実施例66. 3-[2-オキソ-（3-フェニル-プロピル）-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ4) の調整
3-[2-オキソ-（3-フェニル-プロピル）-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ4) は、前記実施例63に記したものと同様の操作によって調整した（表13参照）。
実施例67. 3-[2-オキソ-1-（4-フェニル-ブチル）-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ5) の調整
【００６３】
3-[2-オキソ-1-（4-フェニル-ブチル）-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ5) は、前記実施例63に記したものと同様の操作によって調整した（表13参照）。
実施例68. 3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ6) の調整
3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ6) は、前記実施例63に記したものと同様の操作によって調整した（表13参照）。
【００６４】
（表１３）
実施例69. 3-(1-ベンジル-2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ピリジン-2-イル-プロピオンアミド(ｇ1) の調整
ピリジルアミンを、3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)プロピオン酸をEDCに溶かした有機溶媒に加える。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、16 ｍｇの標記化合物（ｇ1）を得た（収量：39％）。
実施例70. N-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ2) の調整
【００６５】
40ｍｇの1,2-フェニレンジアミン(0.37 mmol)と77ｍｇのEDC（0.4mmol）と1ｍｇのDMAP（3M％）を、前記実施例8で調製した3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)プロピオン酸を1ｍｌの塩化メチレンに溶かした反応溶液へアルゴン雰囲気条件下で加える。混合物を室温で13時間攪拌した後、得られた混合物は酢酸エチルで希釈し、10％NaOH溶液（10ｍｌ）で洗浄した。次に、クロロホルム50ｍｌで抽出し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、96ｍｇのN-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ2)
を得た（収量：91％）。
【００６６】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.29(s,1H), 7.29-7.19(m,5H), 7013(d, 1H, J=7.8 Hz), 6.99-6.94 (m,1H), 6.68(t, 2H, J=7.9 Hz), 6.37(t,1H, J=8.4 Hz), 4.57 (t,2H, J=7.4 Hz), 3.88(s,2H), 3.29-3.21 (m,2H), 2.68(t,2H, J=6.5Hz), 2.59(t,2H,6.5 Hz), 2.26-2.217 (m,2H).
実施例71. N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ3) の調整
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ3) は、前記実施例69と70に記したものと同様の操作によって調整した（表14参照）。
実施例72. N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ4) の調整
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ4) は、前記実施例69と70に記したものと同様の操作によって調整した（表14参照）。
【００６７】
（表１４）
実施例73. N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ5) の調整
ベンジルオキシアミンを、前記実施例12で調製された3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸30ｍｇ（0.15 mmol）をEDC中に溶かした有機溶媒に加えた。得られた化合物は、酢酸エチル／クロロフォルム（1：1）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、41ｍｇの標記化合物 (ｇ5)を得た（収量：75％）。
【００６８】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.41-7.15(m,1H), 6.34(br t, 1H), 4.88(s, 2H), 3.58(t, J=7.4 Hz, 2H), 3.16(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.82(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.26 (br s, 1H), 2.19(dd, J=11.4, 7.1 Hz, 2H).
実施例74. 3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(j1) の調整
ステップ１． 3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の調製
前記実施例１のステップ3で調製した3−[１-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｄ）50ｍｇ（0.16mmol）を、室温で、メタノールへ溶かした。次に、それにZn 154ｍｇ（2.36 mmol）と酢酸0.01ｍｌ（0.16 mmol）を加えた。混合物は８０℃で20時間攪拌した。得られた化合物は、酢酸エチルとヘキサンの（1：1）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、43ｍｇの3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）を得た（収量：92％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.22(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.37(t, 2H, J=8.3 Hz), 6.33(t, 1H, J=4.3 Hz), 4.66(d, 2H, J=7.5 Hz), 3.63(s, 3H), 3.29(t, 2H, J=6.6 Hz), 2.63(t, 2H, J=6.9 Hz), 2.54(,2H, J=6.6 Hz), 2.28(t, 2H, J=4.2 Hz)
ステップ2． 3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）の調製
【００６９】
前記ステップ１によって調整された3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）17.5 mg を塩化メチレン溶液に溶かした（0.06 mmol）。そして次に，6μmolの(AcO)2O (0.07 mmol)と0.01 mol のトリエチルアミン(0.08 mmol)と1.0 mgのＤＭAP(0.008 mmol)をそれに加え，混合物を０℃で３時間撹拌した。反応は，メタノールを加えることによって停止され，混合物は10mlの酢酸エチルで３度抽出した。有機層は，飽和NaCl溶液で洗浄し，無水MgSO4で乾燥し，ろ過をして，真空中で濃縮した。得られた化合物は，酢酸エチルを抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し，46 ｍｇの3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）を得た（収量：44％）。
1H-NMR(300 MHz， CDCl3)δ8.34(s，1H)， 7.40(d，2H，J=8.4 Hz)， 7.10(d， 2H， J=8.4 Hz)， 6.29(t， 1H， J=4.2 Hz)， 4.50(s，2H)， 3.61(s， 3H)， 3.22(t， 2H， J=7.1 Hz)， 2.59(t，2H， J=7.1 Hz)， 2.51(d， 2H， J=6.6 Hz)， 2.22(dd， 2H， J=6.9 Hz)， 2.09(s， 3H)
ステップ3． 3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド（ｊ１）の調製
【００７０】
前記ステップ２によって調整された3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）をメタノールのような有機溶媒に溶かし，アミン塩と反応させ，3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド（ｊ１）を得た。
1H-NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.50(d，J=8.0 Hz， 2H)， 7.23(d， J=8.0 Hz， 2H)， 6.44(br t， 1H)， 4.57(s， 2H)， 3.33(t， J=6.5 Hz)， 6H)， 2.57(br t， 2H)， 2.30-2.26(m， 4H)， 2.10(s， 2H)
実施例75. N-4-[5-(2-ハイドロオキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3，6-ジハイドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド(ｊ２) の調整
【００７１】
N-4-[5-(2-ハイドロオキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3，6-ジハイドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド(ｊ２) は，前記実施例74に記したものと同様の操作によって調整した（表15参照）。
実施例76. N-2-ハイドロオキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]プロピオンアミド(j3)の調整
N-2-ハイドロオキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]プロピオンアミド(j3) は，前記実施例74に記したものと同様の操作によって調整した（表15参照）。
実施例77. N-2-ハイドロオキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(j4)の調整
N-2-ハイドロオキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(j4) は，前記実施例74に記したものと同様の操作によって調整した（表15参照）。
【００７２】
（表１５）
実施例78. 3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ)の調整
前記実施例１８のステップ２によって調整された3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）をテトラハイドロフランのような有機溶媒に溶かし，LiOHと反応させ，3-[1-(4-アセチルアミノ-バンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ)を得た。
1H-NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.50(d，J=8.0 Hz， 2H)， 7.23(d， J=8.6 Hz， 2H)， 6.45(t, J=4.5 Hz 1H), 4.58(s， 2H)， 3.32(t， J=7.5 Hz, 3H)， 2.57( t，J=7.5 Hz, 2H)，2.46(t, J=7.5 Hz, 2H)
実施例79. 3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ２)の調整
【００７３】
3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ２) は，前記実施例78に記したものと同様の操作によって調整した（表16参照）。
実施例80. 3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ3)の調整
3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ3) は，前記実施例78に記したものと同様の操作によって調整した（表16参照）。
【００７４】
（表１６）
実施例81. N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｍ) の調整
ステップ１． [1-(2-4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｌ）の調製
3-[1-(2-4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピペリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルを窒素雰囲気でアルコール溶媒中に溶かした。次に、それにPd-Cを加え、混合物は室温で１から２時間水素バルーンで水素化された。反応混合物は、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAc／ヘキサンの（1：1）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、[1-(2-4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｌ）を得た（収量：74％）。
【００７５】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.13(d,1H, J=8.4 Hz), 6.42(d, 2H, J=7.2 Hz), 4.51(ab, 2H, J=32.9, 7.4 Hz), 3.76(s, 6H), 3.66(s, 3H), 3.24-3.18(m, 2H), 2.93-2.72(m, 2H), 2.56-2.43(m, 1H), 1.98-1.55(m, 4H)
ステップ２．N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｍ) の調整
【００７６】
前記ステップ１によって調製された[1-(2-4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｌ）は、アミン塩と反応させてN-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｍ)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.267.17(m 5H), 3.61-3.44(m 2H), 3.08-2.83(m 4H), 2.56-2.16(m 4H)
実施例82. 2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ１) の調整
ステップ１．3-(ベンジル-3-ブテニル-カルバモイル)-3-ブテン酸サンメチルエステル（n）の調製
2-メチレン−ペンタン ジオキサン-5-メチルエステルとEDCとDMAPを、前記実施例１のステップ１によって調製された３−ブテニル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（ｂ）を塩化メチレンに溶かした反応溶液に加える。混合物を室温で５時間攪拌すると3-(ベンジル-3-ブテニル-カルバモイル)-3-ブテン酸サンメチルエステル（n）を得る。
【００７７】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.30-7.19(m, 5H), 5.69(br t, 1H), 5.23(s, 2H), 5.00(t, 2H, J=12.6 Hz), 4.74(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.42(s, 4H), 2.30(q, 2H, J=7.2 Hz)
ステップ２． [1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）の調製
前記ステップ１で調製された3-(ベンジル-3-ブテニル-カルバモイル)-3-ブテン酸サンメチルエステル（n）を、ルテニウムのようなグラッブ触媒をCH2Cｌ2のような有機溶媒にとかした触媒溶液に加えて、[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.17(ｄ, 1H, J=6.2 Hz), 6.42-6.36(m, 3H), 4.54(s, 2H), 3.76(d, 6H, J=3.0 Hz), 3.66(s, 3H), 3.35(t, 2H, J=6.9 Hz), 3.28 (s, 2H), 2.29 (ab, 2H, J=11.3, 3.4 Hz)
ステップ3. 2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ１) の調整
【００７８】
前記ステップ２によって調製された[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）はアルコール溶媒に溶かし、アミン塩と反応させて、2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ１)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.14(ｄ, J=8.7Hz, 1H), 6.54(br t, 1H) 6.44(d, J=6.0 Hz, 2H), 4.55(s, 2H), 3.78(s, 6H), 3.41-3.32(m, 2H), 3.20(s, 2H), 2.0(d, J=4.5 Hz, 2H)
実施例83. 2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ2) の調整
【００７９】
2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ2) は、前記実施例82に記したものと同様の操作によって調整した（表17参照）。
実施例84. N-ハイドロオキシ-2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ3) の調整
N-ハイドロオキシ-2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ3) は、前記実施例82に記したものと同様の操作によって調整した（表17参照）。
実施例85. N-ハイドロオキシ-2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ4) の調整
【００８０】
N-ハイドロオキシ-2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ4) は、前記実施例82に記したものと同様の操作によって調整した（表17参照）。
実施例86. N-ハイドロオキシ-2-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ5) の調整
N-ハイドロオキシ-2-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ5) は、前記実施例82に記したものと同様の操作によって調整した（表17参照）。
【００８１】
（表１７）
実施例87. [1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(q1) の調整
【００８２】
前記実施例26のステップ２によって調製された[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）は、TFAに溶かし、LiOHと反応させて[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(q1)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.18(ｄ, J=8.7Hz, 1H), 6.54(t, J=4.3 Hz, 1H) 6.45(d, J=6.6 Hz, 2H), 4.60(s, 2H), 3.79(s, 6H), 3.39(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.34(s, 2H), 2.32(ab, J=11.7 Hz, 3.6 Hz, 2H)
実施例88. (1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q2) の調整
【００８３】
(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q2) は、前記実施例87に記したものと同様の操作によって調整した（表18参照）。
実施例89. (2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q3) の調整
(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q3) は、前記実施例87に記したものと同様の操作によって調整した（表18参照）。
実施例90. [2-オキソ-1-(3-フェネチル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q4) の調整
[2-オキソ-1-(3-フェネチル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q4) は、前記実施例87に記したものと同様の操作によって調整した（表18参照）。
実施例91. [2-オキソ-1-(3-フェネチル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q5) の調整
【００８４】
[2-オキソ-1-(3-フェネチル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q5) は、前記実施例87に記したものと同様の操作によって調整した（表18参照）。
【００８５】
【表１８】
実施例92. 2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｓ1) の調整
ステップ１．[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｒ）の調製
【００８６】
26ｍｇの[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）（0.08 mmol）をAr雰囲気でメタノールに溶かした。そこへ1.7ｍｇの10％Pd-Cを加え、混合物は水素バルーンで水素化した。反応混合物は、室温で５時間攪拌し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、25ｍｇの[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｒ）を得た（収量：99％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.13(ｄ, J=8.4Hz, 2H), 6.41(dd, J=8.4 Hz, 2H), 6.41(s, 1H), 4.51(dd, J=32.7 Hz, 14.9 Hz, 2H), 3.76(s, 6H), 3.66(s, 3H), 3.22(dd, J=7.5, 4.6 Hz, 2H), 2.90(dd, J=15.9, 5.1 Hz, 1H), 2.76(m, 1H), 2.52(dd, J=16.2, 7.5 Hz, 2H), 1.98-1.55(m, 4H).
ステップ2．[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド（ｓ１）の調製
ステップ１によって調製された[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｒ）をアミン塩と反応させて、[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド（ｓ１）を得た。
【００８７】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.15(ｄ, J=9.0 Hz, 1H), 6.46(t, J=4.65 Hz, 2H), 4.56(q, J=7.2, 23.7 Hz, 2H), 3.79(s, 6H), 3.31-3.19(m, 2H), 2.86-2.69(m, 2H), 2.41(d, J=14.1 Hz, 1H), 1.89-1.79(m, 2H).
実施例93. (2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｓ2) の調整
【００８８】
(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｓ2) は、前記実施例92に記したものと同様の操作によって調整した（表19参照）。
実施例94. [2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｓ3) の調整
[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｓ3) は、前記実施例92に記したものと同様の操作によって調整した（表19参照）。
【００８９】
【表１９】
実施例95. 4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-ブチルアミド(ｖ１) の調整
ステップ１． 5-[(4-メトキシ-ベンジル)-3-ブテニル-カルバモイル]-5-ヘキセノイン酸メチルエステル（ｔ）の調製
【００９０】
2-メチレン‐ペンタン ジオネート-5-メチルエステルとEDCとDMAPを、前記実施例１のステップ１によって調製された３−ブテニル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（ｂ）を塩化メチレンに溶かした反応溶液に加えられた。混合物は、室温で５時間攪拌され、5-[(4-メトキシ-ベンジル)-3-ブテニル-カルバモイル]-5-ヘキセノイン酸メチルエステル（ｔ）を得た。
ステップ2． 4-[1−(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-酪酸メチルエステル（u）の調製
前記ステップ１によって調製された5-[(4-メトキシ-ベンジル)-3-ブテニル-カルバモイル]-5-ヘキセノイン酸メチルエステル（ｔ）を、ルテニウムのようなグラッブ触媒をCH2Cｌ2のような有機溶媒にとかした触媒溶液に加えて、4-[1−(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-酪酸メチルエステル（u）を得た。
【００９１】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.19(ｄ, J=8.4Hz, 2H), 6.83(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.25(t, J=4.2 Hz, 1H), 4.54(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.25(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.33(t, J=7.3 Hz, 4H), 2.24(q, J=4.5 Hz, 2H), 1.80(t, J=7.2 Hz, 2H), 1.56(s, 2H)
ステップ3． 4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロ-ブチルアミド（ｖ１）の調製
【００９２】
ステップ２によって調製された4-[1−(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-酪酸メチルエステル（u）をアルコール溶媒に溶かし、アミン塩と反応させて、4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロ-ブチルアミド（ｖ１）を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.19-7015(m, 2H), 6.83(d, J=7.8 Hz, 2H), 6.28(br t, 1H), 4.53(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.25(dt, JA=7.5 Hz, JB=1.8 Hz, 2H), 2.38-2.23(m, 6H), 1.85-1.76).
実施例96. 4-(1-フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-ブチルアミド(ｖ２) の調整
4-(1-フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-ブチルアミド(ｖ２) は、前記実施例95に記したものと同様の操作によって調整した（表20参照）。
実施例97. N-ハイドロオキ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ3) の調整
【００９３】
N-ハイドロオキ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ3) は、前記実施例95に記したものと同様の操作によって調整した（表20参照）。
実施例98. N-ハイドロオキ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ4) の調整
N-ハイドロオキ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ4) は、前記実施例95に記したものと同様の操作によって調整した（表20参照）。
【００９４】
（表２０）
実施例99. 3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｇ) の調整
【００９５】
3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｇ)を0.5ｍｌのDMF溶媒に溶かした。次に、それにBnONH2・ＨＣl、（30ｍｇ，0.188 mmol）とEDC（43ｍｇ，0.224 mmol）とDMAP（5ｍｇ, 0.041 mmol）を加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物は、7ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５％のＨＣl（1ｍｌ）と飽和NaHCO3溶液（1ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの標記化合物（ｈ）を得た（収量：55％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ9.28(s, br, 1H), 7.35(m, 5H), 6.45(s, br, 1H9,5.70(s, br, 1H), 4.87(s, 2H), 3.47(s, br, 2H), 2.53(n, 2H), 2.27(m, 4H).
【００９６】
13C-NMR(75 MHz, CDCL3)δ170.1, 166.9, 137.8, 135.6, 133.0, 129.1, 128.5, 78.0, 39.7, 32.8, 26.9, 24.1
実施例100. N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｈ) の調整
29ｍｇの3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｇ)を0.5ｍｌのDMFに溶かした（0.171ｍM）。それに30ｍｇのBnONH2・ＨＣl（0.188 mmol）と0.033ｍｌのジイソプロピルメチルアミン（0.189 mmol）と43ｍｇのEDC（0.224 mmol）を加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物は、7ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５％のＨＣl（1ｍｌ）と飽和NaHCO3溶液（1ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの標記化合物（ｈ）を得た（収量：55％）。
【００９７】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ9.28(s, br, 1H9, 7.35(m, 5H), 6.45(s, br, 1H),5.70(s, br, 1H), 4.87(s, 2H), 3.47(s, br, 2H), 2.53(n, 2H), 2.27(m, 4H).
13C-NMR(75 MHz, CDCL3)δ170.1, 166.9, 137.8, 135.6, 133.0, 129.1, 128.5, 78.0, 39.7, 32.8, 26.9, 24.1
実施例101. 3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオアミド(j1)の調製
ステップ１． 3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(ｆ) の調整
【００９８】
310ｍｇの3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル(d)（0.93 mmol）を3ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解させた。次に、それに0.22ｍｌのトリエチルシラン（1.395 mmol）を加えて、混合物を８０℃で２０分加熱した。溶媒は真空で取り除き、残留物は20ｍｌのクロロフォルムで希釈した。有機層は、5ｍｌの飽和NaHCO3溶液と5ｍｌの飽和NaCl溶液で洗浄た。次に、有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、EtOAc溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの標記化合物（ｆ）を得た（収量：55％）。
【００９９】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.64(s, br, 1H), 6.35(t, J=3.0 Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 3.31(m, 2H), 2.48(m, 4H), 2.26(m,2H)
13C-NMR(75 MHz, CDCL3)δ173.4, 166.8, 136.1, 133.5, 51.4, 39.5, 33.1, 26.0, 24.0
ステップ２． 3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル（i1）の調製
ステップ１によって調製した3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル40ｍｇ（0.218mmol）を含む0.5ｍｌのTHF溶液に、0.220ｍｌのNaHMDS溶液（THF中1.0M、0.22 mmol）を−79℃で滴下して加え、−79℃で３０分攪拌した。反応混合物に0.028ｍｌの臭化アリル（0.327 mmol）を加えた後、０℃で３時間攪拌した。反応混合物は2ｍｌの飽和NH4Cｌでクエンチし、次に有機層は7ｍｌの酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機層は、2ｍｌの飽和NH4Cｌ溶液と飽和NaCl溶液で洗浄された。次に、有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAc／ヘキサン（1：2）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの標記化合物（i1）を得た（収量：74％）。
【０１００】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.28(m, 1H), 5.74(m, 1H), 5.14(m, 2H), 3.99(d, J=5.7 Hz 2H), 3.61(s, 3H), 3.27(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.51(m, 4H), 2.27(m, 2H)
13C-NMR(75 MHz, CDCl3)δ173.6, 164.6, 134.3, 134.1, 133.3, 117.1, 51.4, 49.0, 44.6, 33.3, 26.6, 23.8
ステップ3. 3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオアミド(j1)の調製
【０１０１】
前記ステップ２から得られた3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル（i1）24ｍｇをメタノール溶液に溶かした（0.11 mmol）。次にそれに０℃で1.7MのNH2OKけん濁液0.122ｍｌ（0.207 mmol）を加えて、室温で３時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：10）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、11ｍｇの標記化合物（ｈ）を得た（収量：48％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.39(br t, 1H), 5.78-5.67(m, 1H), 5.17(d, J=5.4 Hz 1H), 5.12(s, 1H), 3.98(d, J=5.4 Hz, 2H), 3.30(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.54-2.28(m, 6H)
実施例102. N-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(j２)の調製
ステップ１． 3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(i2) の調整
【０１０２】
0.2ｍｍｌの1.0M NaHMDS のTHF溶液（0.22 mmol）を、実施例３のステップ１で調製された3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステ（ｆ）を80ｍｇ含むTHF溶液0.5ｍｌに、−79℃で滴下して加える。その次に、30分攪拌した。反応混合物に0.48ｍｌの臭化メチル（0.48 mmol）を加えて、溶液は０℃で３時間攪拌した。反応混合物は2ｍｌの飽和NH4Cｌでクエンチし、次に有機層は7ｍｌの酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機層は、2ｍｌの飽和NH4Cｌ溶液、そして続いて飽和NaCl溶液で洗浄された。次に、有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAcを抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの標記化合物（i2）を得た（収量：72％）。
ステップ２． N-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(j２)の調製
前記ステップ１で調製された3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル50ｍｇをメタノールに溶かした（0.25 mmol）。次にそれに、０℃で、1.7MのNH2OKメタノールけん濁液0.12ｍｌ（0.21 mmol）を加えて、室温で３時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、10ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、11ｍｇの標記化合物（j2）を得た（収量：35％）。
【０１０３】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.15(t, J=4.3 Hz, 1H), 3.41(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.97(s, 3H), 2.51(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.35(m, 2H), 2.22(t, J=7.5 Hz, 2H)
実施例103. N-ハイドロオキシ-3-(1-ナフタレン-2-イル-メチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミドの調製
70mgの3-[1-(ナフチル-2-イル)メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルをメタノールに溶解した(0.22 mmol)。そして次にそれに、０℃で、1.7MのNH2OKメタノールけん濁液0.64ｍｌ（1.08 mmol）を加えて、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、真空中で濃縮した。得られた固体は、１０％メタノール／クロロフォルム混合溶媒でろ過し、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（１：９）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、６１ｍｇの標記化合物（j2）を得た（収量：95％）(表２１参照）。
実施例10４. N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミドの調製
【０１０４】
60mgの3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル)-エチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルをメタノールに溶解し、0.20 mM 溶液とした。そして次にそれに、０℃で、1.7MのNH2OKメタノールけん濁液0.6ｍｌ（1.02 mmol）を加えて、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、真空中で濃縮した。得られた固体は、１０％メタノール／クロロフォルム混合溶媒でろ過し、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（１：９）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、44ｍｇの標記化合物を得た（収量：73％）(表２１参照）。
【０１０５】
【表２１】
実験的実施例１．ＮＯ生成に対する本発明化合物の効果
リポ多糖類（ＬＰＳ）の活性マクロファージによる一酸化窒素（ＮＯ）生成に対する、前記実施例１から６までで調整された化合物の抑制活性度をテストするために、媒体中のＮＯ生成の尺度として細胞中のＮＯ２−の蓄積量を決定した。
各２００μｌのＲＡＷ２６４．７細胞（ＡＴＣＣ，ＵＳＡ）マウス マクロファージ細胞ラインを1x106から5x106 細胞／ｍｌの濃度範囲で、９６個のウェルのマイクロタイタープレート（Nunc, Sweden）の各ウェルに種付けし、５％CO2培養器中37℃で、５％FBS（ウシ胎仔血清）を含むDMEM培地（ダルベコの修正イーグル培地）で培養した。
0.1から10 μMの種々の濃度範囲の本発明による化合物および細胞を最終濃度0.3 μg/mlのＬＰＳ（Sigma，USA）を、細胞を活性化するために同時に処理した。処理された細胞を、５％CO2培養器中37℃で24時間培養し、培養後、培養された細胞を集めた。
【０１０６】
次に、集められた細胞培養物に、等容のグリース試薬（１％スルファニルアミド、0.1％ナフチルエチレンジアミンジハイドロクロライド、２％リン酸）を加えた。培養物を室温で１０分間培養した。亜硝酸塩生成量は、NaNO2標準曲線に対する５４０ｎｍの吸光度の測定によって決定した。結果は表２２に示した（AA：IC50＜１、A ：IC50＜５、B：IC50＜10、C: IC50＞10）。
表３に示すように、本発明の化合物は効果的なNO抑制活性を示したことが確認される。
【０１０７】
【表２２】
実験的実施例２．ＴＮＦ−アルファに対する本発明化合物の効果
【０１０８】
ＴＮＦ−アルファの生成に対する前記実施例で調整された化合物の抑制活性度をテストするために、細胞表面のＴＮＦ−アルファの濃度を測定した。
各２００μｌのＲＡＷ２６４．７細胞（ＡＴＣＣ，ＵＳＡ）マウス マクロファージ細胞ラインを1x106から5x106 細胞／ｍｌの濃度範囲で、９６個のウェルのマイクロタイタープレート（Nunc, Sweden）の各ウェルに種付けし、５％CO2培養器中37℃で、５％FBS（ウシ胎仔血清）を含むDMEM培地（ダルベコの修正イーグル培地）で培養した。
0.1から10 μMの種々の濃度範囲の本発明による化合物および細胞を最終濃度0.3 μg/mlのＬＰＳ（Sigma，USA）を、細胞を活性化するために同時に処理した。処理された細胞を、５％CO2培養器中37℃で24時間培養し、培養後、培養された細胞を集めた。
そして次に、ＲＡＷ２６４．７細胞の培養物表面から分泌されたＴＮＦ−アルファの濃度は、製造元（R&D Systems, Minneapolis USA）の指示書にしたがってＥＬＩＳＡによって決定した。
【０１０９】
結果は表２３に示した（AA：IC50＜１、A ：IC50＜５、B：IC50＜10、C: IC50＞10）。
表２３に示すように、本発明の化合物が効果的なＴＮＦ−アルファ抑制活性を示したことが確認される。
【０１１０】
【表２３】
実験的実施例３． 毒性テスト
方法
ＩＣＲマウス（平均体重２５＋−５ｇ）とスプラーグ・ドーレイ ネズミ（２３５＋−１０ｇ、Jung-Ang Lab Animal Inc.）に対して精密な毒性テストが、実施例８０の化合物をつかって行われた。１０匹のマウスあるいは１０匹のネズミが含まれる４つのグループに、テスト試料をそれぞれ４ｍｇ／ｋｇと４０ｍｇ／ｋｇと４００ｍｇ／ｋｇと４０００ｍｇ／ｋｇまたは溶媒（０．２ｍｌ）を経口投与し、２週間観測した。
結果
【０１１１】
どのグループあるいはいずれの性別においても、死亡率や臨床的症候や体重や全般的な所見に対して、処置に関連した効果は存在しなかった。これらの結果は、本発明において提供された調合剤が強力で安全であることを示した。
これから先において、形成方法と賦形剤の種類を記述する。しかし本発明はこれらに限定されるものではない。代表的な調製例は下に記す通りてある。
粉末の調整
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
粉末の調整は、上記化合物を混合し、シールしたパッケージにつめることによって提供される。
タブレットの調整
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
タブレットの調製は、上記化合物を混合し、タブレットにすることによって提供される。
カプセルの調整
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
カプセルの調製は、上記化合物を混合し、通常のゼラチン調製法によってゼラチンカプセルにつめることによって提供される。
注射液の調整
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
注射用蒸留水 適量
ＰＨコントローラー 適量
注射液の調製は、活性成分を溶解し、ＰＨを約７．５にコントロールし、次に総ての成分を２ｍｌのアンプルに満たし、通常の注射液調製法で殺菌することによって提供される。
液の調製
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
砂糖 ５〜１０ｇ
クエン酸 ０．０５〜０．３％
カラメル ０．００５〜０．０２％
ビタミンＣ ０．１〜１％
蒸留水 ７９〜９４％
ＣＯ２ガス ０．５〜０．８２％
液の調製は活性成分を溶解し、総ての成分を満たし、通常の液の調製法で殺菌することによって提供される。
このように、発明を説明したが、そのものは多くの点で変化させられる可能性があることは明らかである。そのような変形は、本発明の精神と範囲からはずれるものとは見なされない。当業者にとって明らかな、そのような変形は、以下に述べる請求の範囲内に含まれることを意図している。
【産業上の利用の可能性】
【０１１２】
本発明において記述したように、本発明の２−オキソ環化合物は、強力な抗炎症活性を有する。従って、例えば、リュウマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風、変形性関節症、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎のようなリュウマチ性の病気によって引き起こされる痛みや炎症、そして例えば筋炎、歯肉炎、骨膜炎、硬直性脊椎炎、粘液嚢炎、やけど、瘢痕のような炎症性シンドロームやクローン病、タイプI糖尿病を処置したりぼうししたりするための治療学として利用することができる
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）あるいは薬学的に受け入れられるその塩あるいはその異性体で表現される新規化合物：
ここで、Ｘは水酸基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ、
である。
Ａは水素、Ａ１グループまたは
である。
Ａ１は、Ｃ１からＣ５の炭素原子を有する低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アリル基、あるいはチオフェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、ビフェニル基から選ばれた複素環基又は芳香族アリール基である。更にここで、置換基Ａ２中のＹは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ、ハロゲン、アミン、アセトアミド、カーボンアミド又はスルフォンアミド基である。Ｍは、Ｒ’を置換基として持つ低級アルキル基又はフェニル基で、Ｒ’が水素又は低級アルキル又は低級アルコキシ基である。ｍとｒはそれぞれ、１から５までの独立な整数である。
ｐは０、１、または２の整数、
ｎは１から５までの整数、
破線（ ）は単結合または二重結合。
【請求項２】
次の一般式（ＩＩ）あるいは薬学的に受け入れられるその塩あるいはその異性体で表現される新規化合物：
ここで、Ｘは水酸基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ、
である。
Ｙは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ、ハロゲン、アミン、アセトアミド、カーボンアミド又はスルフォンアミド基である。
Ｍは、Ｒ’を置換基として持つ低級アルキル基又はフェニル基で、Ｒ’が水素又は低級アルキル又は低級アルコキシ基である。
ｍとｒはそれぞれ、１から５までの独立な整数である。
ｎは１から５までの整数、
破線（ ）は単結合または二重結合。
【請求項３】
前記化合物が、次のような化合物グループから選択された１つのものである請求項２の化合物。
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-N-ハイドロオキシプロピオンアミド
3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェネチル-プロピル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェネチル-ブチル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオン酸
3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-プロピオン酸
N-{4-[3-(2-ハイドロオキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-ピロール-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド
N-ハイドロオキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
N-ハイドロオキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-アセトアミド
N-ハイドロオキシ-2-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-アセトアミド
2-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド
N-ハイドロオキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセトアミド
3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル] -2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル] -2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル] -2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
【請求項４】
次の一般式（ＩＩＩ）で表される新規化合物あるいは薬学的に受け入れられるその塩あるいはその異性体：
ここで、Ｘは水酸基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ、
である。
Ｒは、Ｃ１からＣ５の炭素原子を有する低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アリル基、複素環基又は芳香族アリール基である。
ｎは１から５までの整数、
破線（ ）は単結合または二重結合。
【請求項５】
前記Ｒがチオフェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、ビフェニル基から選ばれた基である請求項４による化合物。
【請求項６】
前記化合物が、以下のグループから選ばれた１つの化合物である請求項５による化合物。
N-ハイドロオキシ-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド
3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
【請求項７】
次の一般式（ＩＶ）あるいは薬学的に受け入れられるその塩あるいはその異性体で表現される新規化合物：
ここで、Ｘは水酸基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ、
である。
Ｙは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ、ハロゲン、アミン、アセトアミド、カーボンアミド又はスルフォンアミド基である。
Ｍは、Ｒ’を置換基として持つ低級アルキル基又はフェニル基で、Ｒ’が水素又は低級アルキル又は低級アルコキシ基である。
ｍとｒはそれぞれ、１から５までの独立な整数である。
ｎは１から５までの整数、
破線（ ）は単結合または二重結合
【請求項８】
請求項７による化合物で、前記化合物が以下の化合物から成るグループから選ばれた１つの化合物である。
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸
N-ハイドロオキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ピリジン-2-イル-プロピオンアミド
N-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-4-[5-(2-ハイドロオキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3,6-ジハイドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオンアミド
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
N-ハイドロオキシ-2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
N-ハイドロオキシ-2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
N-ハイドロオキシ-2-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸
(1-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸
(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸
[2-オキソ-1-(3-フェネチル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸
[2-オキソ-1-(4-フェネチル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-酢酸
[2-オキソ-1-(2-フェニル-プロピル)-ピペリジン-3-イル]-酢酸
4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル] - N-ハイドロオキシ-ブチルアミド
4-(フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)- N-ハイドロオキシ-ブチルアミド
N-ハイドロオキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェネチル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル] -ブチルアミド
N-ハイドロオキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェネチル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル] -ブチルアミド
【請求項９】
次の一般式（Ｖ）で表される新規化合物あるいは薬学的に受け入れられるその塩あるいはその異性体：
ここで、Ｘは水酸基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ、
である。
Ｒは、Ｃ１からＣ５の炭素原子を有する低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アリル基、複素環基又は芳香族アリール基である。
ｎは１から５までの整数、
破線（ ）は単結合または二重結合。
【請求項１０】
前記化合物が、以下のグループから選ばれた１つの化合物である請求項９による化合物。
3-(2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-プロピオン酸
Ｎ-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-(1-(ナフタレン-2-イル-メチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(チオフェン-2-イル-エチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
【請求項１１】
薬学的に受け入れられるキャリヤー又は希釈剤と一緒にして、炎症性の病気を処置または防止するのに有効な量の活性構成要素として、一般式（Ｉ）から（Ｖ）又は薬学的に受け入れられるその塩で表現される有効な量の薬学的組成。
【請求項１２】
請求項 １１による薬学的組成で、前記炎症性病気が、リュウマチ性の病気および炎症性シンドロームによる痛みや炎症から成るもの。
【請求項１３】
請求項 １２による薬学的組成で、前記炎症性病気が、リュウマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風、変形性関節症、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎の中から選択されたリュウマチ性疾病から成るもの。
【請求項１４】
請求項 １２による薬学的組成で、前記炎症性病気が、筋炎、歯肉炎、骨膜炎、硬直性脊椎炎、粘液嚢炎、やけど、瘢痕、炎症性クローン病、タイプI糖尿病の中から選択された炎症性疾病から成るもの。
【請求項１５】
リュウマチ性疾病や炎症性シンドロームによって引き起こされる痛みや炎症から成る炎症性疾病を防止あるいは治療するための方法で、化学式（I）から（V）までの化合物、あるいは薬学的に受け入れられるその塩のグループから選択された化合物を防止と処置に必要な、治療上有効な量の塩あるいは薬学的に受け入れられるその水和物を抗炎症剤として投与することから成る。
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）あるいは薬学的に受け入れられるその塩あるいはその異性体で表現される新規化合物：
ここで、Ｘは水酸基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ、
である。
Ａは水素、Ａ１グループまたは
である。
Ａ１は、Ｃ１からＣ５の炭素原子を有する低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アリル基、あるいはチオフェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、ビフェニル基から選ばれた複素環基又は芳香族アリール基である。更にここで、置換基Ａ２中のＹは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ、ハロゲン、アミン、アセトアミド、カーボンアミド又はスルフォンアミド基である。Ｍは、Ｒ’を置換基として持つ低級アルキル基又はフェニル基で、Ｒ’が水素又は低級アルキル又は低級アルコキシ基である。ｍとｒはそれぞれ、１から５までの独立な整数である。
ｐは０、１、または２の整数、
ｎは１から５までの整数、
破線（ ）は単結合または二重結合。
【請求項２】
次の一般式（ＩＩ）あるいは薬学的に受け入れられるその塩あるいはその異性体で表現される新規化合物：
ここで、Ｘは水酸基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ、
である。
Ｙは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ、ハロゲン、アミン、アセトアミド、カーボンアミド又はスルフォンアミド基である。
Ｍは、Ｒ’を置換基として持つ低級アルキル基又はフェニル基で、Ｒ’が水素又は低級アルキル又は低級アルコキシ基である。
ｍとｒはそれぞれ、１から５までの独立な整数である。
ｎは１から５までの整数、
破線（ ）は単結合または二重結合。
【請求項３】
前記化合物が、次のような化合物グループから選択された１つのものである請求項２の化合物。
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-N-ハイドロオキシプロピオンアミド
3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェネチル-プロピル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェネチル-ブチル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオン酸
3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-プロピオン酸
N-{4-[3-(2-ハイドロオキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-ピロール-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド
N-ハイドロオキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
N-ハイドロオキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-アセトアミド
N-ハイドロオキシ-2-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-アセトアミド
2-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド
N-ハイドロオキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセトアミド
3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル] -2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル] -2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル] -2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
【請求項４】
次の一般式（ＩＩＩ）で表される新規化合物あるいは薬学的に受け入れられるその塩あるいはその異性体：
ここで、Ｘは水酸基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ、
である。
Ｒは、Ｃ１からＣ５の炭素原子を有する低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アリル基、複素環基又は芳香族アリール基である。
ｎは１から５までの整数、
破線（ ）は単結合または二重結合。
【請求項５】
前記Ｒがチオフェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、ビフェニル基から選ばれた基である請求項４による化合物。
【請求項６】
前記化合物が、以下のグループから選ばれた１つの化合物である請求項５による化合物。
N-ハイドロオキシ-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド
3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
【請求項７】
次の一般式（ＩＶ）あるいは薬学的に受け入れられるその塩あるいはその異性体で表現される新規化合物：
ここで、Ｘは水酸基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ、
である。
Ｙは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ、ハロゲン、アミン、アセトアミド、カーボンアミド又はスルフォンアミド基である。
Ｍは、Ｒ’を置換基として持つ低級アルキル基又はフェニル基で、Ｒ’が水素又は低級アルキル又は低級アルコキシ基である。
ｍとｒはそれぞれ、１から５までの独立な整数である。
ｎは１から５までの整数、
破線（ ）は単結合または二重結合
【請求項８】
請求項７による化合物で、前記化合物が以下の化合物から成るグループから選ばれた１つの化合物である。
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸
N-ハイドロオキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ピリジン-2-イル-プロピオンアミド
N-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-4-[5-(2-ハイドロオキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3,6-ジハイドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオンアミド
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
N-ハイドロオキシ-2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
N-ハイドロオキシ-2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
N-ハイドロオキシ-2-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸
(1-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸
(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸
[2-オキソ-1-(3-フェネチル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸
[2-オキソ-1-(4-フェネチル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-酢酸
[2-オキソ-1-(2-フェニル-プロピル)-ピペリジン-3-イル]-酢酸
4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル] - N-ハイドロオキシ-ブチルアミド
4-(フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)- N-ハイドロオキシ-ブチルアミド
N-ハイドロオキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェネチル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル] -ブチルアミド
N-ハイドロオキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェネチル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル] -ブチルアミド
【請求項９】
次の一般式（Ｖ）で表される新規化合物あるいは薬学的に受け入れられるその塩あるいはその異性体：
ここで、Ｘは水酸基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ、
である。
Ｒは、Ｃ１からＣ５の炭素原子を有する低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アリル基、複素環基又は芳香族アリール基である。
ｎは１から５までの整数、
破線（ ）は単結合または二重結合。
【請求項１０】
前記化合物が、以下のグループから選ばれた１つの化合物である請求項９による化合物。
3-(2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-プロピオン酸
Ｎ-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-(1-(ナフタレン-2-イル-メチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(チオフェン-2-イル-エチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
【請求項１１】
薬学的に受け入れられるキャリヤー又は希釈剤と一緒にして、炎症性の病気を処置または防止するのに有効な量の活性構成要素として、一般式（Ｉ）から（Ｖ）又は薬学的に受け入れられるその塩で表現される有効な量の薬学的組成。
【請求項１２】
請求項 １１による薬学的組成で、前記炎症性病気が、リュウマチ性の病気および炎症性シンドロームによる痛みや炎症から成るもの。
【請求項１３】
請求項 １２による薬学的組成で、前記炎症性病気が、リュウマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風、変形性関節症、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎の中から選択されたリュウマチ性疾病から成るもの。
【請求項１４】
請求項 １２による薬学的組成で、前記炎症性病気が、筋炎、歯肉炎、骨膜炎、硬直性脊椎炎、粘液嚢炎、やけど、瘢痕、炎症性クローン病、タイプI糖尿病の中から選択された炎症性疾病から成るもの。
【請求項１５】
リュウマチ性疾病や炎症性シンドロームによって引き起こされる痛みや炎症から成る炎症性疾病を防止あるいは治療するための方法で、化学式（I）から（V）までの化合物、あるいは薬学的に受け入れられるその塩のグループから選択された化合物を防止と処置に必要な、治療上有効な量の塩あるいは薬学的に受け入れられるその水和物を抗炎症剤として投与することから成る。
【公表番号】特表２００７−５０１８５５（Ｐ２００７−５０１８５５Ａ）
【公表日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３２０４６（Ｐ２００６−５３２０４６）
【出願日】平成１６年５月１７日（２００４．５．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００４／００１１６９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０１５２３
【国際公開日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【出願人】（５０５０１２６９０）コリア リサーチ インスティテュート オブ バイオサイエンス アンド バイオテクノロジー (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月１７日（２００４．５．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００４／００１１６９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０１５２３
【国際公開日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【出願人】（５０５０１２６９０）コリア リサーチ インスティテュート オブ バイオサイエンス アンド バイオテクノロジー (7)
【Ｆターム（参考）】
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