新規なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
【課題】新規なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の提供。
【解決手段】本発明は、各々のクラスターが６ないし１２個のホウ素原子を有する置換されたボラン、カルボラン又はメタラカルボランクラスターを含む新規なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を提供するものであり、個々のボランクラスター、カルボランクラスター又はメタラカルボランクラスターの電荷は０、−１又は−２であり、阻害剤分子中のボランクラスター、カルボランクラスター又はメタラカルボランクラスターの数は１ないし９個であり、メタラカルボラン阻害剤中のカルボランクラスターはコバルト、鉄、ニッケル及びルテニウムからなる群より選択される遷移金属原子に配位している。クラスター中に窒素、リン、ケイ素、ゲルマニウム、スズ及び硫黄のようなヘテロ原子が存在し得る。これらの阻害剤を含む医薬組成物及びインビトロ及びインビボの双方におけるこれらの使用。これらは高い有効性と安定性により特徴付けられる。
【解決手段】本発明は、各々のクラスターが６ないし１２個のホウ素原子を有する置換されたボラン、カルボラン又はメタラカルボランクラスターを含む新規なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を提供するものであり、個々のボランクラスター、カルボランクラスター又はメタラカルボランクラスターの電荷は０、−１又は−２であり、阻害剤分子中のボランクラスター、カルボランクラスター又はメタラカルボランクラスターの数は１ないし９個であり、メタラカルボラン阻害剤中のカルボランクラスターはコバルト、鉄、ニッケル及びルテニウムからなる群より選択される遷移金属原子に配位している。クラスター中に窒素、リン、ケイ素、ゲルマニウム、スズ及び硫黄のようなヘテロ原子が存在し得る。これらの阻害剤を含む医薬組成物及びインビトロ及びインビボの双方におけるこれらの使用。これらは高い有効性と安定性により特徴付けられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びインビトロ及びインビボの双方におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は独立してパリ及びワシントンにおいてＡＩＤＳの病原体として同定された（Ｂａｒｒｅ−Ｓｉｎｏｕｓｓｉ，Ｆ．，Ｃｈｅｒｍａｎｎ，Ｊ．Ｃ．，Ｒｅｙ，Ｆ．，Ｎｕｇｅｙｒｅ，Ｍ．Ｔ．，Ｃｈａｍａｒｅｔ，Ｓ．，Ｇｒｕｅｓｔ，Ｊ．，Ｄａｕｇｕｅｔ，Ｃ．，Ａｘｌｅｒ−Ｂｌｉｎ，Ｃ．，Ｖｅｚｉｎｅｔ−Ｂｒｕｎ，Ｆ．，Ｒｏｕｚｉｎｏｕｘ，Ｃ．，Ｒｏｚｅｎｂａｕｍ，Ｗ．，Ｍｏｎｔａｇｎｉｅｒ，Ｌ．（１９８３年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２０巻，８６８−８７１頁；Ｐｏｐｏｖｉｃ，Ｍ．，Ｓａｒｎｇａｄｈａｒａｎ，Ｍ．Ｇ．，Ｒｅａｄ，Ｅ．，Ｇａｌｌｏ，Ｒ．Ｃ．（１９８４年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４巻，４９７−５００頁）。最近の１８年間、活発なウイルス静力学の発展に向けた努力は、その疾患の治療に強力に貢献する多くの医薬品を導いた。しかし、科学者は依然として疾患の拡大の制御及び停止に成功していない。ＡＩＤＳは依然として深刻な世界的問題である。特に開発途上国及び中央アフリカにおいて、この伝染病は、基本的社会及び国家的原則を危険にさらす破滅的な広がりを有している。
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）はレンチウイルス属（ｇｅｎｕｓ Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）、レトロウイルス科（ｆａｍｉｌｙ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）に属する。この科に属するウイルスは、ディプロイドＲＮＡゲノムを含み、複製のために逆転写酵素を使用する。レトロウイルスは更に３つの属：オンコウイルス属、レンチウイルス属及びスプマウイルス属に分類される（Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，Ｈ．Ｒ．，Ｐ．Ａ．Ｍａｒｘ，Ｍ．Ｏｚｅｌ，Ｄ．Ｇｈｅｙｓｅｎ，Ｒ．Ｊ．Ｍｕｎｎ，Ｋ．Ｉ．Ｊｏｙ及びＧ．Ｐａｕｌｉ（１９９０年）Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｆｉｎｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓｅｓ．Ｉｎ Ｐｅａｒｌ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ（編者）．Ｒｔｒｏｖｉｒａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ：Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ）。レンチウイルス属は、ゆっくりと慢性疾患を引き起こすウイルスを含む。最も重要な代表は、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２（両者は以降、一般的な略語ＨＩＶとして言及する。）及びサルレンチウイルスＳＩＶである。
【０００４】
成熟したＨＩＶビリオンは直径が１００ないし１１０ｎｍの球形粒子である。このウイルスの核は、カプシドタンパク質により封入されているが、ゲノムの１本鎖ＲＮＡの２つのコピー、ヌクレオカプシドタンパク質（ＮＣ）及びウイルス酵素である逆転写酵素（ＲＴ）、インテグラーゼ（ＩＮ）及びプロテアーゼ（ＰＲ）から構成される。外部のカプシドは宿主細胞から誘導されたリン脂質膜から構成される。ボタン型構造は、膜貫通タンパク質（ＴＭ）中にまばらに包埋された糖化表面タンパク質（ＳＵ）の３つの分子から構成されるが、カプシドから滲出する（Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，Ｈ．Ｒ．，Ｐ．Ａ．Ｍａｒｘ，Ｍ．Ｏｚｅｌ，Ｄ．Ｇｈｅｙｓｅｎ，Ｒ．Ｊ．Ｍｕｎｎ，Ｋ．Ｉ．Ｊｏｙ，及びＧ．Ｐａｕｌｉ（１９９０年）Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｆｉｎｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓｅｓ．Ｉｎ Ｐｅａｒｌ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ（編者）．Ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ：Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ）。
【０００５】
ＨＩＶゲノムは９種の種々の遺伝子をコード化する、約９．２ｋｂのサイズの２つの同一のＲＮＡ分子により形成されている。このゲノムの基本構造は、全てのレトロウイルス
の性質であるが、３種の構造遺伝子、ｇａｇ、ｐｏｌ及びｅｎｖから構成される。構造遺伝子に加えて、ウイルスの複製に関係する調節機能を有するタンパク質をコード化する６種の遺伝子がＨＩＶゲノムにおいて同定されている。
【０００６】
宿主細胞中におけるＨＩＶの複製周期は幾つかの段階に分類される（Ｃａｒｒａｓｃｏ
Ｌ．，Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ Ｎ．，Ｗｉｍｍｗｅ Ｅ．（１９９３年）Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ａｎｉｍａｌ Ｖｉｒｕｓｅｓ，Ｌ．Ｃａｒｒａｓｃｏ，ｅｔ ａｌ．編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）：ウイルスカプシドの表面糖タンパク質（ＳＵ）は、タンパク質受容体ＣＤ４＋を認識して高い親和性で結合するが、該受容体はＴ−リンパ球の表面に発現している。コレセプターに効果的に結合するために、宿主細胞の型に応じた特異性が必要である。ウイルスは、エンドサイトーシス又はウイルスカプシドと細胞表面の融合により細胞に入り、カプシドの内容物は細胞質中に入り込む。逆転写酵素（ＲＴ）はウイルスＲＮＡを２本鎖ＤＮＡ中に転写するが、それは酵素インテグラーゼ（ＩＮ）により宿主細胞の染色体中に組み込まれる。それによりウイルスは、宿主ＲＮＡポリメラーゼＩＩによるウイルス遺伝子の活性化及び転写の瞬間まで休眠状態（潜伏感染）で存続する。プロウイルスのｍＲＮＡに従って、ウイルスのポリタンパク質前駆体であるＧａｇ及びＧａｇ−Ｐｏｌがリボソームにおいて産生される。転写後に修飾されたポリタンパク質及びゲノムのＲＮＡは、細胞表面の近くに集められ、出芽（ｂｕｄｄｉｎｇ）と呼ばれる過程の間、ビリオンは細胞から放出される。この未成熟な粒子において、ポリタンパク質前駆体であるＧａｇ及びＧａｇ−Ｐｏｌはウイルスにコードされたプロテアーゼ（ＰＲ）により切断され、機能性タンパク質を生産し、それにより成熟した感染性粒子が作られる。もしＨＩＶ ＰＲが妨害されるか又はその活性が阻害される場合、該ビリオンは未成熟のままである。
【０００７】
最も広範囲に試験されているのはＨＩＶ−１ ＰＲである。それは同一の二つの非共有的に結合したサブユニットからなる二量体のアスパラギン酸プロテアーゼである。その単量体サブユニットの一次構造は、９９個のアミノ酸から構成される。ＨＩＶ ＰＲの二次構造の知見に対する最も重要な貢献は、２回回転性のＣ2対称及び高い含有量のβ−構造
を開示する結晶学的構造解析（Ｗｌｏｄａｗｅｒ，Ａ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．，Ｊａｓｋｏｌｓｋｉ，Ｍ．，Ｓａｔｈｙａｎａｒａｙａｎａ，Ｂ．Ｋ．，Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｅ．，Ｗｅｂｅｒ，Ｉ．Ｔ．，Ｓｅｌｋ，Ｌ．Ｍ．，Ｃｌａｗｓｏｎ，Ｌ．，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｊ．，Ｋｅｎｔ，Ｓ．Ｂ．（１９８９年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５巻，６１６−６２１頁）である。この分子の核における４つの鎖は、全てのアスパラギン酸プロテアーゼの特徴である“文字Ψ”の形状のリーフ（ｌｅａｆ）を形成する。活性部位（Ａｓｐ２５−Ｔｈｒ２６−Ｇｌｙ２７）の３残基はタンパク質鎖の屈曲部に位置し、その構造は水素結合網で安定化されている。
【０００８】
ＨＩＶ ＰＲは、初めにポリタンパク質前駆体から自己触媒的に切断され、その後、９箇所の正確に特定された部位でこの前駆体を切断する。ＨＩＶ ＰＲは、切断された部位のアミノ酸配列がかなり異なるという事実にもかかわらず、特異的にこのウイルスポリタンパク質を切断する。特定のアミノ酸の隣のペプチド結合を加水分解する他のエンドペプチダーゼ（ペプシン、トリプシン、レニン）とは対照的に、ＨＩＶ ＰＲにおいては、その一次構造に関する類似性を特定することができない。基質の各々の側鎖と酵素の対応するサブサイト間の、独立した主に弱い相互作用の累積効果が原因となる特異性が推定されている。重要なのは、二次構造の疎水性相互作用、表面、極性、ポテンシャル等である（Ｐｏｏｒｍａｎ，Ｒ．Ａ．，Ｔｏｍａｓｓｅｌｌｉ，Ａ．Ｇ．，Ｈｅｉｎｒｉｋｓｏｎ，Ｒ．Ｌ．，Ｋｅｚｄｙ，Ｆ．Ｊ．（１９９１年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６巻，１４５５４−１４５６１頁）。
【０００９】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
ＨＩＶライフサイクルの幾つかの工程が治療処置の標的として選択されている。最も重要なものは、逆転写酵素（ジデオキシヌクレオシド、その類縁体及び非−核酸阻害剤）、宿主細胞へのビリオンの結合及び侵入（可溶性ＣＤ４受容体及びその誘導体、ポリアニオン系化合物、融合阻害剤）、インテグラーゼによる宿主染色体へのプロウイルスの組み込み、遺伝子ｔａｔ及びｒｅｖのタンパク質生成物による転写の制御等である（総説：Ｄｅ
Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９９８年）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６３巻，４４９−４７９頁）。本特許出願の対象である、レトロウイルス及び中でもその最も重要な酵素であるＨＩＶプロテアーゼの成熟は、同様に、広範な研究及び医薬品の理論設計の対象である。チェコ共和国において７つの阻害剤が臨床使用のために承認されつつある：サクイナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、ロピナビル及びアタザナビル。全てのこれらの阻害剤は天然基質のＨＩＶ ＰＲへの結合を競合的に阻害し、ビリオンの成熟を妨害することによりウイルスの感染性を減少させる。
【００１０】
ＨＩＶ ＰＲ阻害剤に対する抵抗性の進展
１９９５年ないし１９９６年にプロテアーゼ阻害剤が発売され、ＨＡＡＲＴ療法（高活性抗レトロウイルス治療（ｈｉｇｈ ａｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ））の導入は、日和見感染の発現の緩和と死亡率の減少をもたらした。このことは、ＡＩＤＳの十分な治療の進展における患者及び医師の希望を増大させた。不幸なことに、この新規医薬品の販売後すぐに、それらの限界もまた見出された。
【００１１】
ＰＲ阻害剤が適用された場合、ウイルスの複製が抑制される。この複製が十分に抑制されなかった場合、この阻害剤に抵抗性のウイルスの少数がこの淘汰圧下で生き延びることができる。このことは、ウイルスの抵抗性をもたらす（Ｌａｒｄｅｒ，Ｂ．，Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．，Ｖｅｌｌａ，Ｓ．（１９９８年）ＨＩＶ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｙ，ＭｅｄｉＣｏｍ Ｉｎｃ．，Ａｔｌａｎｔａ，ＵＳＡ）。現在までに、９９−アミノ酸モノマーにおいて、少なくとも４９の位置における突然変異が発見されている（Ｇｕｌｎｉｋ，Ｓ．，Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｘｉｅ，Ｄ．（２０００年）Ｖｉｔａｍ．Ｈｏｒｍ．５８巻，２１３−２５６頁）。
【００１２】
抵抗性変種の急速な発生の原因となる基本的な要因は、ＨＩＶゲノムの自然変動（多形性）並びに潜伏期の間及び休眠状態の間の動的なウイルス複製である（Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｂｕｒｔ，Ｓ．Ｋ．（１９９６年）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３６巻，５４５−５７１頁）。ＨＩＶの遺伝子変動性は多分、逆転写酵素の高いエラー率、ゲノム組み換え、及びヒト免疫機構の淘汰圧の組合せに由来する。
【００１３】
ウイルスが、プロテアーゼ阻害剤に対するその抵抗性を増大させるために使用することができる、幾つかの可能な戦略が存在する。その中で最も重要なものは：結合に直接的に影響する酵素の結合部位における突然変異；結合に間接的に影響する酵素の結合部位の外側の突然変異；ポリタンパク質基質におけるＨＩＶ ＰＲの切断部位の突然変異である。同様にＨＩＶ ＰＲダイマーの安定性を減少し、それにより阻害剤への親和性が減少する突然変異は、抵抗性の一因となり得、最後に、同様に、例えば、読み枠のより効果的な移動を引き起こし得るプロテアーゼ領域の外側の突然変異である（Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｂｕｒｔ，Ｓ．Ｋ．（１９９６年）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３６巻，５４５−５７１頁；Ｂｏｄｅｎ，Ｄ．，Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ，Ｍ．（１９９８年）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２巻，２７７５−２７８３頁）。
【００１４】
これまでに知られているＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、３つの基本的な群に分類するこ
とができる：（ｉ）基質の遷移状態の等価体として設計された化合物（スタチン、ヒドロキシエチルアミン型、ヒドロキシメチレン型、ヒドロキシエチレン型、α，α´−ジフルオロケトン等）（ｉｉ）基質への幾何学的類似性をベースとして、理論設計を活用して提案された化合物（例えば、ＤＭＰ阻害剤）（ｉｉｉ）例えば、生物材料から単離された天然物質のスクリーニングにより得られた、基質への偶発的な構造的類似性を有する化合物（Ｌｅｂｏｎ，Ｆ．，Ｌｅｄｅｃｑ，Ｍ．（２０００年）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７巻，４５５−４７７頁）。
【００１５】
ウイルスプロテアーゼ阻害剤の設計は重要な問題である。基質が単純な有機分子である多くの他の酵素（例えば、酸化窒素（ＩＩ）合成酵素の天然基質は、Ｌ−アルギニンであり、そのためＮω−ＯＨ−Ａｒｇ又はＮω−Ｍｅ−Ａｒｇのような単純な修飾物が功を奏する阻害剤である。）とは対照的に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の設計は、遥かに複雑な課題である。その天然基質は、特定部位が認識されて切断され、ビリオンの機能的酵素及び構造タンパク質を産生するポリペプチドである。理論的には、分子モデリングの手法及び非経験的計算法の双方による特異的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の設計、並びに、同様に実践的な特異的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の設計は、低分子の基質が、天然のポリペプチドが示す酵素への親和性よりも高い親和性を示さなければならない場合、困難な問題を提示する。
【００１６】
治療に用いられる全てのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（サクイナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、ロピナビル及びアタザナビル）は、群（ｉ）に分類され得る。これらはペプチド類似的な性質を有し、酵素の活性部位における競合的な阻害剤である。そのような化合物は通常好ましくない薬力学的特性（感染細胞において有効濃度レベルに到達するために、経口的にかなり高い薬量の医薬品を投与する必要がある。）を示し、後に抵抗性が来たされ得る。この抵抗性の問題を打開するために、ＨＩＶ ＰＲと既知の阻害剤の複合体のＸ線構造解析により得られた構造情報に基づく論理的設計により、最終的には、化学化合物のコンビナトリアル又は他のライブラリーのスクリーニングにより生み出すことができる、非−ペプチド性阻害剤を発見するために供された多数の試みがある。
【非特許文献１】Ｂａｒｒｅ−Ｓｉｎｏｕｓｓｉ，Ｆ．，Ｃｈｅｒｍａｎｎ，Ｊ．Ｃ．，Ｒｅｙ，Ｆ．，Ｎｕｇｅｙｒｅ，Ｍ．Ｔ．，Ｃｈａｍａｒｅｔ，Ｓ．，Ｇｒｕｅｓｔ，Ｊ．，Ｄａｕｇｕｅｔ，Ｃ．，Ａｘｌｅｒ−Ｂｌｉｎ，Ｃ．，Ｖｅｚｉｎｅｔ−Ｂｒｕｎ，Ｆ．，Ｒｏｕｚｉｎｏｕｘ，Ｃ．，Ｒｏｚｅｎｂａｕｍ，Ｗ．，Ｍｏｎｔａｇｎｉｅｒ，Ｌ．（１９８３年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２０巻，８６８−８７１頁
【非特許文献２】Ｐｏｐｏｖｉｃ，Ｍ．，Ｓａｒｎｇａｄｈａｒａｎ，Ｍ．Ｇ．，Ｒｅａｄ，Ｅ．，Ｇａｌｌｏ，Ｒ．Ｃ．（１９８４年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４巻，４９７−５００頁
【非特許文献３】Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，Ｈ．Ｒ．，Ｐ．Ａ．Ｍａｒｘ，Ｍ．Ｏｚｅｌ，Ｄ．Ｇｈｅｙｓｅｎ，Ｒ．Ｊ．Ｍｕｎｎ，Ｋ．Ｉ．Ｊｏｙ及びＧ．Ｐａｕｌｉ（１９９０年）Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｆｉｎｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓｅｓ．Ｉｎ Ｐｅａｒｌ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ（編者）．Ｒｔｒｏｖｉｒａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ：Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ
【非特許文献４】Ｃａｒｒａｓｃｏ Ｌ．，Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ Ｎ．，Ｗｉｍｍｗｅ Ｅ．（１９９３年）Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ａｎｉｍａｌ Ｖｉｒｕｓｅｓ，Ｌ．Ｃａｒｒａｓｃｏ，ｅｔ ａｌ．編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
【非特許文献５】Ｗｌｏｄａｗｅｒ，Ａ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．，Ｊａｓｋｏｌｓｋｉ，Ｍ．，Ｓａｔｈｙａｎａｒａｙａｎａ，Ｂ．Ｋ．，Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｅ．，Ｗｅｂｅｒ，Ｉ．Ｔ．，Ｓｅｌｋ，Ｌ．Ｍ．，Ｃｌａｗｓｏｎ，Ｌ．，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｊ．，Ｋｅｎｔ，Ｓ．Ｂ．（１９８９年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５巻，６１６−６２１頁
【非特許文献６】Ｐｏｏｒｍａｎ，Ｒ．Ａ．，Ｔｏｍａｓｓｅｌｌｉ，Ａ．Ｇ．，Ｈｅｉｎｒｉｋｓｏｎ，Ｒ．Ｌ．，Ｋｅｚｄｙ，Ｆ．Ｊ．（１９９１年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６巻，１４５５４−１４５６１頁
【非特許文献７】総説：Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９９８年）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６３巻，４４９−４７９頁
【非特許文献８】Ｌａｒｄｅｒ，Ｂ．，Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．，Ｖｅｌｌａ，Ｓ．（１９９８年）ＨＩＶ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｙ，ＭｅｄｉＣｏｍ Ｉｎｃ．，Ａｔｌａｎｔａ，ＵＳＡ
【非特許文献９】Ｇｕｌｎｉｋ，Ｓ．，Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｘｉｅ，Ｄ．（２０００年）Ｖｉｔａｍ．Ｈｏｒｍ．５８巻，２１３−２５６頁
【非特許文献１０】Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｂｕｒｔ，Ｓ．Ｋ．（１９９６年）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３６巻，５４５−５７１頁
【非特許文献１１】Ｂｏｄｅｎ，Ｄ．，Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ，Ｍ．（１９９８年）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２巻，２７７５−２７８３頁
【非特許文献１２】Ｌｅｂｏｎ，Ｆ．，Ｌｅｄｅｃｑ，Ｍ．（２０００年）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７巻，４５５−４７７頁
【発明の開示】
【００１７】
発明の開示
上述の欠点は、本発明のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤により排除されるが、該阻害剤は、各々のクラスターが６ないし１２個のホウ素原子を有するボラン及び／又はカルボラン及び／又はメタラカルボランからなる群より選択されるクラスターを含み、個々のボランクラスター、カルボランクラスター又はメタラカルボランクラスターの電荷は０、−１又は−２であり、阻害剤分子中のボランクラスター、カルボランクラスター又はメタラカルボランクラスターの数は１ないし９個であり、メタラカルボラン阻害剤中のカルボランクラスターはコバルト、鉄、ニッケル及びルテニウムからなる群より選択される遷移金属原子に配位している。
【００１８】
本発明の別の化合物は、窒素、リン、ケイ素、ゲルマニウム、スズ及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子が前記クラスター内に存在し得る、前述のクラスターを含むＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。
【００１９】
本発明の最初の観点は、一般式（Ｉ）
（Ｒ1）nＡ（−Ｘ−Ｙ−Ｚ）m
（Ｉ）
（式中、Ａは、アニオン性クラスターであるＢ10Ｈ10(2-)、Ｂ12Ｈ12(2-)、ＣＢ6Ｈ7(-)
、ＣＢ7Ｈ8(-)、ＣＢ9Ｈ10(-)、ＣＢ10Ｈ11(-)、ＣＢ11Ｈ12(-)、ＳｉＢ11Ｈ12(-)、ＳｉＢ11Ｈ11(2-)、ＳｎＢ11Ｈ11(2-)、ＧｅＢ11Ｈ11(2-)、７，８−Ｃ2Ｂ9Ｈ12(-)、７，９
−Ｃ2Ｂ9Ｈ12(-)、Ｓｉ2Ｂ10Ｈ12(-)、［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｃｏ（ＩＩＩ）］(-)、［（１，７−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｃｏ（ＩＩＩ）］(-)、［（Ｃ2Ｂ9Ｈ11）Ｃｏ
（ＩＩＩ）（Ｃ2Ｂ8Ｈ10）jＣｏ（ＩＩＩ）（Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］(2-)、［（１，２−Ｃ2Ｂ9
Ｈ11）2−３−Ｆｅ（ＩＩＩ）］(-)、［（１，７−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｆｅ（ＩＩＩ）
］(-)、［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｎｉ（ＩＩＩ）］(-)、［１−（Ｃ5Ｈ5）Ｆｅ
（ＩＩＩ）（ＣＢ10Ｈ11）］(-)、［（Ｃ5Ｈ5）Ｃｏ（ＩＩＩ）（１，２−ＣＢ10Ｈ11）
］(-)、［（Ｃ5Ｈ5）Ｎｉ（ＩＩＩ）（１，２−ＣＢ10Ｈ11）］(-)、［（Ｃ2Ｂ10Ｈ12）2Ｍ（ＩＩＩ）］(-)又は中性クラスターである１，２−Ｃ2Ｂ8Ｈ10、１，６−Ｃ2Ｂ8Ｈ10
、１，１０−Ｃ2Ｂ8Ｈ10、１，２−Ｃ2Ｂ10Ｈ12、１，７−Ｃ2Ｂ10Ｈ12、１，１２−Ｃ2
Ｂ10Ｈ12、Ｐ2Ｂ10Ｈ10、ＳＢ11Ｈ11、ＮＢ11Ｈ11、ＰＢ11Ｈ11、［（Ｃ5Ｈ5）（１，２
−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３−Ｃｏ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）（１，７−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−２−Ｃｏ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３−Ｆｅ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）（１，７−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−２−Ｆｅ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）Ｎｉ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）Ｆｅ（ＩＩ）（Ｃ3Ｂ8Ｈ11）］、［（Ｃ5Ｈ5）Ｒｕ（ＩＩ）（Ｃ3Ｂ8Ｈ11）］、［（Ｃ3Ｂ8Ｈ11）2−Ｆｅ（ＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）Ｆｅ
（ＩＩ）（Ｃ3Ｂ7Ｈ10）］、［１−（Ｃ5Ｈ5）Ｆｅ（ＩＩ）（ＰＣ2Ｂ8Ｈ10）］、［（Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−Ｃｏ（ＩＩＩ）（Ｃ3Ｂ8Ｈ11）］、［（Ｃ2Ｂ10Ｈ12）−Ｍ（ＩＩＩ）（Ｃ5Ｈ5）］を表わし、ここで、一般式−Ｘ−Ｙ−Ｚ及びＲ1で表される置換基は、クラスターＡの炭素原子、ホウ素原子又はヘテロ原子に結合され、ｊは１ないし３を表わし、Ｍは、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｒｕを表わし、及び、ここで、Ｒ1は、同一又は異なって、水素原子
、ハロゲン原子、メチル基、ヒドロキシ基、フェニル基、フェニレン基、チオール基、メトキシ基及びトリフルオロメトキシ基からなる群より選択され、ｍは、０、１又は２を表わし、ｎは、０ないし１２を表わし、
【００２０】
Ｘは、同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ3）−、−Ｐ（Ｒ3）−、−Ｓ−、炭素原子数１ないし１０のアルカンジイル基、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−、−Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）qＣＨ2ＣＨ2
−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）qＮ（Ｒ3）−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）qＮ+（Ｒ3）（Ｒ7）−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）qＮ（Ｒ3）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）qＮ+（Ｒ3）（Ｒ7
）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−、独立して０ないし３個のＲ14で置換されたフェニレン基を表し
、
［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｍ（ＩＩＩ）］(-)型のメタラカルボランの場合、Ｘは、橋架け基である、＞Ｓ、＞Ｎ、＞Ｎ（Ｒ3）+、＞Ｐ、＞Ｏ2Ｐ、＞Ｏ2Ｐ（＝Ｏ）、独立して０ないし３個のＲ14で置換されたフェニレン基、独立して０ないし３個のＲ14で置換されたエタンジイル基の１つを表わし、置換基Ｙはこの橋架け基に結合し、ここで、Ｍは上記で定義されたものと同様であり、ｑは、０ないし１２を表わし、
【００２１】
ここでＲ3は、同一又は異なって、水素原子、Ａ、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ5）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数１ないし８のアルキル基、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数２ないし８のアルケニル基、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数２ないし８のアルキニル基、０ないし５個のＲ10で置換されたフェニル基、０ないし５個のＲ10で置換されたナフチル基、０ないし５個のＲ10で置換されたアダマンチル基、０ないし５個のＲ10若しくは０ないし５個のＲ11で置換された炭素原子数３ないし１４の炭素環残基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環又は０ないし４個のＲ11で置換された同様の複素環を表わし、
ここで、ｑは上記で定義されたものと同様であり、ｋは０、１又は２を表わし、
【００２２】
ここでＲ10は、同一又は異なって、水素原子、ケト基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ5
）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ7）、−Ｏ（Ｒ7）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ7）、＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）
、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ8）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ
（＝Ｏ）2（Ｒ7）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数１ないし４のアルキル
基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、フェニル基、ペンタフルオロフェニル基、フェニルメチル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルメトキシ基、ニトロ基、炭素原子数７ないし１０のアリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（
＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、−Ｂ（ＯＨ）2、スルホンアミド基、ホルミル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルアミノ基、−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、アジド基、−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、０ないし５個のＲ11で置換された炭素原子数５ないし１４の炭素環残基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環又は０ないし２個のＲ11で置換された同様の複素環を表わし、
ここでｋは、上記で定義されたものと同様であり、
【００２３】
ここでＲ7は、同一又は異なって、水素原子、０ないし３個のＲ14で置換されたフェニル
基、０ないし３個のＲ14で置換されたフェニルメチル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数１ないし６のアルキル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数２ないし４のアルケニル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数３ないし６のアルコキシアルキル基を表わし、Ｒ7が窒素原子に結合する場合、アミノ基を保護するために通常使用され
る如何なる基をも意味し、Ｒ7が酸素原子に結合する場合、ヒドロキシ基を保護するため
に通常使用される如何なる基をも意味し、
【００２４】
ここでＲ14は、同一又は異なって、水素原子、ケト基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（炭素原子数１ないし３のアルキル
）、−ＯＨ、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、炭素原子数１ないし１０のアリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、
−Ｂ（ＯＨ）2、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、−ＮＨ2で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルアミノ基、−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、アジド基、アリール（炭素原子数１ないし３のアルキル）基、炭素原子数５ないし１４の炭素環残基、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環、又は０ないし３個のＲ6で置換された同様の複素環を表わし、
【００２５】
ここでＲ6は、炭素原子に結合している場合、同一又は異なって、フェニル基、フェニル
メチル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルメトキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、炭素原子数７ないし１０のアリールアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、−Ｂ（ＯＨ）2、スルホンアミド基、ホルミル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、−Ｏ（Ｒ7）
、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基、−Ｎ（Ｒ7）（
Ｒ8）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキル基、炭素原子数１ないし４のヒドロ
キシアルキル基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルアミノ基、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2（Ｒ8
）、−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選択される１ないし４個のヘテ
ロ原子を含む５ないし１０員の複素環又は０ないし３個のＲ9で置換された同様の複素環
、他の末端が環の隣接炭素原子に結合しそれにより５−又は６−員環を形成する炭素原子数３ないし４の炭素鎖（該５−又は６−員環は、如何なる脂肪族炭素原子においても、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換され得る。）を表わすか、又はＲ6が飽和炭
素原子に結合する場合、Ｒ6は＝Ｏ又は＝Ｓを表わすことができ、
ここで、ｋ及びＲ7は上記で定義されたものと同様であり、
【００２６】
ここでＲ8は、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、炭
素原子数１ないし６のアルコキシ基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、フェニルメチル基、アミノ基、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基からなる群から独立して選択される０ないし３個の基で置換されている。）を表わし、Ｒ8が窒素原子に結合する場合、アミノ基を保護するために通常使用される
如何なる基をも表わし、又は、Ｒ8が酸素原子に結合する場合、ヒドロキシ基を保護する
ために通常使用される如何なる基をも表わし、
【００２７】
ここでＲ9は、同一又は異なって、水素原子又はメチル基を表わし、
【００２８】
ここでＲ6は、窒素原子に結合している場合、同一又は異なって、フェニル基、フェニル
メチル基、フェネチル基、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアル
キル基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ＝Ｏ（Ｒ8）（式中、Ｒ7
及びＲ8は上記で定義されたものと同様である。）を表わし、
【００２９】
Ｒ7及びＲ8はまた、基−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）ＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−を形成するように結合することができ、
【００３０】
ここでＲ5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、フェニルメチル基、フェネ
チル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、−Ｂ（ＯＨ）2、スルホンアミド基、アジド基、ホルミル基、フェノキシ基、フェニルメトキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ7）、−Ｏ（Ｒ7）、炭素原子数２ない
し６のアルコキシアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ7）
、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ7）、＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ8）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7
）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（−Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、−
Ｎ（Ｒ8）Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（＝Ｏ）2（Ｒ7）、−Ｓ（＝Ｏ
）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のア
ルケニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、炭素原子数７ないし１０のアリールアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルアミノ基、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、０ないし２個のＲ6で置換された−（炭素原子数
１ないし３のアルキル）アリール基、０ないし３個のＲ6で置換された炭素原子数５ない
し１４の炭素環残基、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環、又は０ないし３個のＲ6で置換された同
様の複素環を表わし、
ここで、ｋ、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は上記で定義されたものと同様であり、
【００３１】
ここでＲ11は、炭素原子に結合する場合、同一又は異なって、フェネチル基、フェノキシ基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、炭素原子数７ないし１０のアリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキル基、メチレンジオキシ基、エチレンジ
オキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、−ＮＨＳ（＝Ｏ）−（Ｒ8）、フェニルメトキシ基、ハロゲン原子、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ7）（
Ｒ8）、シアノ基、−Ｂ（ＯＨ）2、スルホンアミド基、ホルミル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数２ないし４のハロアルケニル基、炭素原子数２ないし４のハロアルキニル基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、−ＮＯ2、
−Ｏ（Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−Ｓ（＝Ｏ）kＮ（Ｒ7）
（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝
Ｏ）（Ｒ5）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ5）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、フェニル基、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）−（炭素原子数１ないし４のアルキル）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素原子数１ないし４のアルキル）−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基（該アルコキシ基は、Ｒ5、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）又はヒドロキシル基からなる群から独立して選択される０ないし４個の基で置換されている。）、炭素原子数１ないし４のアルキル基（該アルキル基は、Ｒ5、＝Ｎ（Ｒ8）、＝ＮＮ（Ｒ7）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）又は−
Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）からなる群から独立して選択される０ないし４個の基で置換されている。）、０ないし４個のＲ5で置換された炭素原子数２ないし４のアルケニル基、０ないし
４個のＲ5で置換された炭素原子数２ないし４のアルキニル基、酸素、硫黄及び窒素から
なる群から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環、他の末端が環の次の炭素原子に結合しそれにより５−又は６−員環を形成する炭素原子数３ないし４の炭素鎖（該５−又は６−員環は、如何なる脂肪族炭素原子においても、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換され得る。）を表わすか、又はＲ11が飽和炭素原子に結合する場合、Ｒ11は＝Ｏ又は＝Ｓを表わすことができ、
ここで、ｋ、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8は上記で定義されたものと同様であり、
【００３２】
ここでＲ12は、同一又は異なって、水素原子又は炭素原子数１ないし３のアルキル基を表わし、
【００３３】
ここでＲ13は、同一又は異なって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）ＮＨ（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ5）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ5）2Ｎ（Ｒ7）ＮＨ（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ5）2Ｎ（Ｒ7）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ5）、−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素原子数１ないし４のアルキル）、
−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素原子数１ないし４のアルキル）−Ｎ（Ｒ7）
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）を表わすか又はカルボキシル基を介して窒素原子に結合したアミド
により結合された１ないし３個のアミノ酸基を表わし、
ここでＲ5、Ｒ7及びＲ8は、上記で定義されたものと同様であり、
【００３４】
ここでＲ11は、窒素原子に結合する場合、同一又は異なって、フェニル基、フェニルメチル基、フェネチル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキ
ル基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基又は−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）を表わし、ここでＲ7及びＲ8は、上記で定義されたものと同様であり、
【００３５】
ここでＲ11は、硫黄原子に結合する場合、＝Ｏを表わし、
【００３６】
ここでＹは、同一又は異なって、Ｒ2及びＲ3からなる群から独立して選択される０ないし４個の置換基で置換された炭素原子数１ないし１０のアルカンジイル基；０ないし４個のＲ2で置換された炭素原子数１ないし１０のシクロアルカンジイル基；−Ｘ−；−Ｃ（＝
Ｏ）−；−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−；−Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−；−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−；
−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）qＣＨ2ＣＨ2−；−Ｓ（＝Ｏ）k−；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ3）−Ｘ−；
−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4））−Ｘ−；−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4））−Ｘ−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−；−（ＣＦ2）q−；０ないし３個のＲ14で独立して置換されたフェニレン基を表わし、ここで、ｋ、ｑ、Ｘ、Ｒ3及びＲ14は上記で定義されたものと同様であ
り、
【００３７】
ここでＲ2は、同一又は異なって、水素原子、−Ａ、−Ｘ−Ａ、−Ｏ（Ｒ7）、−Ｓ（Ｒ7
）、−Ｎ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、ケト基、０ないし３個のＲ5で置換された炭
素原子数１ないし８のアルキル基、０ないし３個のＲ5で置換された炭素原子数２ないし
８のアルケニル基、フェニル基、ベンジル基、０ないし５個のＲ14で独立して置換されたフェニル基、０ないし３個のＲ5で置換されたアルキニル基、炭素原子数１ないし８のパ
ーフルオロアルキル基、０ないし３個のＲ5若しくは０ないし３個のＲ6で置換された炭素原子数３ないし１４の炭素環基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環、又は０ないし２個のＲ11で置換された同様の複素環、オリゴエチレングリコール、Ｒ6を表わし、ここでＡ、Ｘ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11及びＲ14は上記で定義されたものと同様であり、
【００３８】
ここでＲ4は、同一又は異なって、水素原子、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子
数１ないし８のアルキル基、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数２ないし８のアルケニル基、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数２ないし８のアルキニル基、０ないし５個のＲ10若しくは０ないし５個のＲ11で置換された炭素原子数３ないし１４の炭素環残基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環、又は０ないし２個のＲ11で置換された同様の複素環を表わし、ここでＲ10及びＲ11は上記で定義されたものと同様であり、
【００３９】
ここでＺは、同一又は異なって、水素原子、Ａ、−Ｘ−Ａ、（−Ｘ−Ａ）2、−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｘ−Ａ、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｘ−Ａ、−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｘ−Ａ、−ＮＨ−Ａ、−ＮＨ
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ−ＮＨ−Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）k−Ｘ−Ａ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ3）−Ｘ−Ａ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4））−Ｘ−Ａ、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ10、０ないし４個のＲ2で置換された炭素原子数１ないし１０のアルキル基、−ＯＨ、−Ｏ（Ｒ3）、０ないし４個のＲ3で置換されたカリックス［４］アレン基を表わし、ここでｋ、Ａ、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7及びＲ10は上記で定義されたものと同様である。）で表されるＨＩＶプ
ロテアーゼ阻害剤及びそれらの医薬的に許容される塩である。
【００４０】
本発明の別の観点は、一般式（ＩＩ）
（Ｒ1）nＡ（−Ｘ−Ｚ）m
（Ｉ）
（式中、Ａ、Ｘ、Ｚ及びＲ1並びにｍ、ｎは上記で定義されたものと同様である。）で表
されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びそれらの医薬的に許容される塩である。
【００４１】
本発明の更なる別の観点は、同様にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である新規化合物：
略称： 化合物：
ＧＢ−１ ［８−ＨＯ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2
Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−８ ［８−（ＯＨ−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ・ｎＨ2Ｏ
ＧＢ−１２ ［８，８´−μ−Ｏ−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−１６ ［８−（Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２
´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ・ｎＨ2Ｏ
ＧＢ−１９ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ−８´，１０´−（ＯＨ）2−
（１，２−Ｃ2Ｂ8Ｈ10）−３´´Ｃｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−２１ ［（８−（（Ｃ6Ｈ5）（ＯＨ）ＣＨ−ＣＨ−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−
１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−２２ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−２３ ［（Ｃ2Ｂ9Ｈ10）2−３−Ｆｅ］Ｎａ・４Ｈ2Ｏ
ＧＢ−２４ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−８´´，８´´´−μ−ＮＨ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）］
ＧＢ−２５ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）4−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）３´´，３´´
´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−２６ ［８，８´−μ−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−２７ ［４，８´−８，４´−μ−（１，２−Ｃ6Ｈ4）2（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ9）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ9）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−２８ ［８，８´−μ−（（４−Ｃ6Ｈ5）−１，２−Ｃ6Ｈ3）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−２９ ［４，８´−μ−（（４−ＣＨ3）−１，２−Ｃ6Ｈ4）−８，４´−μ−（
（５−ＣＨ3）−１，２−Ｃ6Ｈ4）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ9）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ9）
−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−３０ ［８，８´−μ−（（４−ＣＨ3）（５−ＣＨ3）−１，２−Ｃ6Ｈ4）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−３１ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ−（１，２−Ｃ2Ｂ8Ｈ10）−３´´Ｃｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−３５ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ−Ｄ，Ｌ−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−４０ ［（８−（Ｃ6Ｈ5Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１
´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４１ ［（８−（（３−ＣＦ3）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４２ ［（８−（（２−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４３ ［（８−（（４−Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４４ ［（８−（（４−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−
Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４５ ［（８−（Ｃ6Ｆ5Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１
´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４６ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＢ10Ｈ10）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（
１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−４７ ［（８−（（２−ＯＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４８ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´
´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−４９ ［（８−（（ＣＢ10Ｈ10）ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9
Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−５０ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−５１ ［（８−（（４−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−
１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５２ ［（８−（（４−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−
Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５３ ［（８−（（ＣＨ2）6（ＣＨ）3ＣＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１
，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５４ ［（８−（Ｃ6Ｆ5Ｏ−（ＣＨ2）5Ｏ）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５５ ［（８−（（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＨ2）2（ＨＯＣＨ2）Ｃ−ＣＨ2Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５６ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−
８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＯＣＨ2Ｃ（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＨ2）ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−５７ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｎ（ＳＯ2（（４−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ5））−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´
，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−５８ ［（８−（（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2）2ＣＨ−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−
Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５９ ［（８−（（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2）2ＣＨ−（ＣＨ2）5Ｏ−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−６０ ［（８−（（５−（ＣＨ3）2Ｎ）−１−Ｃ10Ｈ6−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−Ｃ
Ｈ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］ＮａＧＢ−６１ ［（８−（（Ｃ2Ｂ10Ｈ11）−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６３ ［（８−（Ｃ6Ｈ4（ＣＯ）（ＳＯ2）Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６４ ［（８−（Ｃ6Ｈ4（ＣＯ）（ＣＯ）Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−
Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６５ ［（８−（（（４−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4ＳＯ2）2Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６７ ［（８−（（４−ＮＨ2）−Ｃ6Ｈ4ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１
，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６９ ［（８−（ＮＨ3−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］
ＧＢ−７０ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−７１ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11））2］Ｎａ2
ＧＢ−７２ ［（８−（カリックス［４］アレン−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２
−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−７３ ［１，３−（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2
Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）2−カリックス［４］アレン］Ｎａ2
ＧＢ−７４ ［１，２，３−（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）3−カリックス［４］アレン］Ｎａ3
ＧＢ−７５ ［１，２，３，４−（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）4−カリックス［４］アレン］Ｎａ4
ＧＢ−７６ ［（８−（（３−ＯＨ）（５−ＯＨ）−Ｃ6Ｈ3Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）
−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−７７ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2（−３−Ｏ−（Ｃ6Ｈ3（１−ＯＨ））−５−Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
ＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−７８ ［１，３，５−（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）3−Ｃ6Ｈ3］Ｎａ3
ＧＢ−７９ ［（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）3−ＮＨ］Ｎａ2
ＧＢ−８０ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−
８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´
−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−８２ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−８５ ［（８−（（２−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−８７ ［（８−（２，６−（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）2−Ｃ6Ｈ3Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）
−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−８８ ［（８−（２，４，６−（ＣＨ3）3−Ｃ6Ｈ2Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−
１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−８９ ［（８−（（２−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−
Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９０ ［（８−（（２−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−
１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９１ ［（８−（２，４，６−（ＣＨ3）3−Ｃ6Ｈ2−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2
Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９２ ［（８−（（２−ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2
）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−９４ ［（８−（（２−Ｂｒ）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−９５ ［（８−（２，４，６−（Ｂｒ）3−Ｃ6Ｈ2Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−９６ ［（８−Ｃｌ−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（８´−Ｃｌ−１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９７ ［（８−Ｉ−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（８´−Ｉ−１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９８ ［（８，９，１２−（Ｃｌ）3−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ8）（８´，９´，１２´−（Ｃｌ）3−１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ8）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−９９ ［（８，９，１２−（Ｂｒ）3−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ8）（８´，９´，１２´−（Ｂｒ）3−１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ8）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−１０２ ［（８−（ＮＨ2（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］
ＧＢ−１０３ ［（８−（ＮＨ2（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2）−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］
ＧＢ−１０４ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2
Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−１０５ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−
Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−１０６ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（Ｃ（ＣＨ3）3）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ
−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
で表される化合物及びそれらの医薬的に許容される塩である。
これらの構造式は図１に描かれている。
【００４２】
本発明に従う新規化合物、ＧＢ−２１、ＧＢ−４０、ＧＢ−４１、ＧＢ−４３、ＧＢ−４４、ＧＢ−４５、ＧＢ−４９、ＧＢ−５１、ＧＢ−５２、ＧＢ−５３、ＧＢ−５４、ＧＢ−５５、ＧＢ−５８、ＧＢ−５９、ＧＢ−６０、ＧＢ−６１、ＧＢ−６３、ＧＢ−６４、ＧＢ−６５、ＧＢ−６７、ＧＢ−７０、ＧＢ−７６、ＧＢ−８２、ＧＢ−８５、ＧＢ−８７、ＧＢ−８８、ＧＢ−８９、ＧＢ−９０、ＧＢ−９１、ＧＢ−９２、ＧＢ−９４、ＧＢ−９５、ＧＢ−１０２、ＧＢ−１０３の製造方法であって、
８−ジオキサン−コバルト ビス（ジカルボリド）が化合物Ｌ−Ｙ−Ｚ又は所望によりＬ−Ｚ（式中、Ｌは、脱プロトン化されたヒドロキシ基及び／又はアミノ基及び／又は置換されたアミノ基及び／又はアミド基及び／又はスルホンアミド基及び／又はチオエーテル基からなる群より選択され、Ｙ及びＺは前記で定義されたと同様である。）で処理される工程を含む製造方法である。
【００４３】
該方法は、他の化合物の文献中に記載されている（Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ．，Ｇｒｕｎｅｒ
Ｂ．，Ｈｅｒｍａｎｅｋ Ｓ．，Ｂａｃａ Ｊ．，Ｍａｒｅｃｅｋ Ｍ．，Ｊａｎｃｈｅｎｏｖａ Ｊ．，Ｌｈｏｔｓｋｙ Ａ．，Ｈｏｌｕｂ Ｋ．，Ｓｅｌｕｃｋｙ Ｐ．，Ｒａｉｓ Ｊ．，Ｃｉｓａｒｏｖａ Ｉ．，Ｃａｓｌａｖｓｋｙ Ｊ．，Ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｎ ２００２年，２１巻，９７５−８６頁；Ｇｒｕｎｅｒ Ｂ．，Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ．，Ｂａｃａ Ｊ．，Ｃｉｓａｒｏｖａ Ｉ．，Ｄｏｚｏｌ Ｊ−Ｆ．，Ｒｏｕｑｕｅｔｔｅ Ｈ．，Ｖｉｎａｓ Ｃ．，Ｓｅｌｕｃｋｙ Ｐ．，Ｒａｉｓ Ｊ．，Ｎｅｗ Ｊ．Ｃｈｅｍ．２００２年，２６巻，１５１９−１５２７頁；Ｓｉｖａｅｖ Ｉ．Ｂ．，Ｓｔａｒｉｋｏｖａ Ｚ．Ａ．，Ｓｊｏｂｅｒｇ Ｓ．，Ｂｒｅｇａｄｚｅ Ｖ．Ｉ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００２年，６４９巻，１−８頁）が、しかし、ここでは新規化合物のための改良された方法が使用されている。
【００４４】
本発明に従う新規化合物、ＧＢ−２２、ＧＢ−２５、ＧＢ−３５、ＧＢ−４６、ＧＢ−４８、ＧＢ−５０、ＧＢ−５６、ＧＢ−５７、ＧＢ−７１、ＧＢ−７７、ＧＢ−７８、ＧＢ−７９、ＧＢ−８０、ＧＢ−１０４、ＧＢ−１０５、ＧＢ−１０６の製造方法は、類似の方法の工程を含む。８−ジオキサン−コバルト ビス（ジカルボリド）が、同様に化合物Ｌ−Ｙ−Ｚ又はＬ−Ｚで処理される。しかしながら該反応はより多くの活性プロトンがポリオール、アミン、アミド及びスルホンアミドで連続的に置換されるように繰り返し行われる。この方法において、調製された化合物は１個より多くのコバルト ビス（ジカルボリド）クラスターを含有する。シリカゲルにより液体クロマトグラフィーを用いて中間体を精製するのが好都合である。
【００４５】
本発明に従う新規化合物ＧＢ−５４及びＧＢ−５９の製造方法は、８−テトラヒドロフラン−コバルト ビス（ジカルボリド）が、脱プロトン化されたペンタフルオロフェノール又は脱プロトン化されたジベンジルメタノールで処理される工程を含む。
【００４６】
本発明に従う新規化合物ＧＢ−１９の製造方法は、化合物ＧＢ−３１（カナスチド（Ｃａｎａｓｔｉｄｅ））が、高温において硫酸溶液で処理される工程を含む。該生成物は結晶化及びシリカゲルによる液体クロマトグラフィーにより精製される。
【００４７】
本発明に従う新規化合物ＧＢ−２４の製造方法は、水素化ナトリウムで脱プロトン化され、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）に溶解された化合物［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−ＮＨ］が室温においてエピクロロヒドリンで処理され、生成物がシリカゲルカラムによる反応混合物の精製により得られる工程を含む。
【００４８】
本発明のもう一つの観点は、一般式（Ｉ）、（Ｒ1）nＡ（−Ｘ−Ｙ−Ｚ）mで表される
前記化合物及び／又は一般式（ＩＩ）、（Ｒ1）nＡ（−Ｘ−Ｚ）mで表される前記化合物
、好ましくは上記の新規化合物から選択される少なくとも１種のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含む、ＨＩＶに感染した患者の治療において使用するための及びＡＩＤＳの治療において使用するための医薬組成物である。
【００４９】
新規な構成要素としてのクラスターホウ素化合物誘導体の導入は、他の阻害剤に対して耐性を有するＨＩＶプロテアーゼ及びその突然変異体において非常に顕著な阻害特性をもたらす。それらはインビトロ及びインビボの双方において有用である。それらは高い有効性と安定性により特徴付けられる。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１は、実施例に記載された化合物の構造を示す図である。各化合物は、略称で表記される。
【図２】図２は、化合物ＧＢ−１６とＨＩＶ−１プロテアーゼの相互作用のモデルを示す図である。
【図３】図３は、ＨＩＶ−１プロテアーゼの活性部位の中へ挿入した化合物ＧＢ−２４のモデルを示す図である。
【図４】図４は、阻害剤ＧＢ−１６の存在下での基質濃度に対する酵素反応速度の依存性を図式的に表す図である。
【図５】図５は、プロウイルスのクローンＮＬ４−３で形質転換された組織培養におけるＧＢ−８、ＧＢ−１２及びＧＢ−１６阻害剤の阻害効果を表す図である。
【図６】図６は、プロウイルスのクローンＮＬ４−３で形質転換された組織培養におけるＧＢ−４８阻害剤の阻害効果を表す図である。
【実施例】
【００５１】
本発明は、更なる限定と解釈されるべきでない以下の実施例により詳細に説明される。１．分子モデリング
２．新規化合物の合成
３．既知化合物の合成
４．インビトロにおける既知及び新規化合物の活性の試験
５．組織培養におけるＨＩＶウイルス感染阻害の試験
【００５２】
実施例において教示される全ての化合物の構造及び略称を図１に示した。灰色のボールは水素原子又は置換基を有するホウ素原子を表し、黒色のボールは水素原子又は置換基を有する炭素原子を表し、コバルト及び鉄原子はその原子記号で表記した。クラスター中の原子は標準の方法で番号を付した。ＮＭＲスペクトルにおける化学シフトはｐｐｍで表した。
【００５３】
１．分子モデリング
本発明の基本的な哲学的コンセプトはボランクラスター、カルボランクラスター又はメタラカルボランクラスターを含むＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。医薬において、今まで、ホウ素中性子捕捉療法（ＮＣＢＴ）（Ｌａｒｓｏｎ Ｂ．ｅｔ ａｌ．（１９９７年）Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｂｏｒｏｎ Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｙ．第１巻、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ．Ｖ．；Ｓｏｌｏｗａｙ Ａ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．（１９９８年）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９８巻、１５１５−１５６２頁；Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ Ｍ．Ｆ．、Ｍａｄｅｒｎａ Ａ．（１９９９年）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９９巻、３４２１−３４３４頁；Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ Ｍ．Ｆ．（１９９３年）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３２巻、９５０−９８４頁；Ｖａｌｌｉａｎｔ Ｊ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．（２００２年）Ｃｏｏｒｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２３２巻、１７３−２３０頁；Ｓｉｖａｅｖ Ｉ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．（２００２年）Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，５１巻、１３６２−１３７４頁；Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ Ｍ．Ｆ．，
Ｌｅｅ Ｍ．Ｗ．（２００３年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．，６２巻、３３−４５頁））のためにのみ設計及び使用されたこれらのクラスターは、タンパク質との選択的な相互作用のための、新規で活性的に重要な構造ユニットを意味し、またそのため、高い治療活性を伴う高い効果を有する安定な非−毒性の阻害剤の開発を意味する。
分子モデリングによるカルボランケージに基づく阻害剤のＨＩＶプロテアーゼへの提案された結合様式の解析のために２化合物：ＧＢ−１６及びＧＢ−２４が選択された。類似の化合物［８，８´−μ−プロパルギルチオ−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）2−３−Ｃｏ］-が出発結晶構造（ケンブリッジ構造データベースコード：ＴＥＮＱＡＥ）（Ｖｏｈｌｉｄａｌ ｅｔ ａｌ．（１９９６年）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６１巻、８７７−８８７頁）として使用された。分子モデリング手法により各結合鎖において、水素原子が付加され、硫黄原子はリン酸基で置き換えられた。付加された原子又は基は半経験的手法ＭＮＤＯにより最適化された。化合物モデルは、ＱＦ３４阻害剤テンプレート（プロテインデータバンクコード１ＩＺＩ）（Ｗｅｂｅｒ Ｊ．，Ｍｅｓｔｅｒｓ Ｊ．Ｒ．，Ｌｅｐｓｉｋ Ｍ．，Ｐｒｅｊｄｖａ Ｊ．，Ｓｖｅｃ Ｍ．，Ｓｐｏｎａｒｏｖａ Ｊ．，Ｍｌｃｏｃｈｏｖａ Ｐ．，Ｓｋａｌｉｃｋａ Ｋ．，Ｓｔｒｉｓｏｖｓｋｙ Ｋ．，Ｕｈｌｉｋｏｖａ Ｔ．，Ｓｏｕｃｅｋ Ｍ．，Ｍａｃｈａｌａ Ｌ．，Ｓｔａｎｋｏｖａ Ｍ．，Ｖｏｎｄｒａｓｅｋ Ｊ．，Ｋｌｉｍｋａｉｔ Ｔ．，Ｋｒａｅｕｓｓｌｉｃｈ Ｈ．Ｇ．，Ｈｉｌｇｅｎｆｅｌｄ Ｒ．，Ｋｏｎｖａｌｉｎｋａ
Ｊ．（２００２年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３２４巻（４号）、７３９−７５４頁）に従って、野生型ＨＩＶ−１の活性部位の中へ挿入された。
分子モデリング法の結果はメタラカルボランクラスターに基づく化合物が阻害剤のＨＩＶプロテアーゼ活性部位中への結合のための立体的及び大きさの要件を満たすことを示した。更に、ＨＩＶプロテアーゼと阻害剤の複合体の構造は本発明の化合物の２つの特筆すべき利点を示した。第１に、阻害剤の酸素原子とプロテアーゼの酸素原子間の測定された距離からメタラカルボラン阻害剤の官能基が触媒的アスパラギン酸塩と橋架け水素結合を形成し得るような位置を占有することができることが明白である（図２）。第２に、ＨＩＶプロテアーゼ活性部位とメタラカルボラン阻害剤の間の顕著な表面補完性は、強力な結合を確実にする酵素の空洞（図３）との強力な疎水性相互作用を提供する。
【００５４】
図２はＧＢ−１６化合物（１）とＨＩＶプロテアーゼ活性部位の一部である触媒的アスパラギン酸塩Ａｓｐ２５及びＡｓｐ２５´（２）の相互作用のモデルを示す。ＧＢ−１６阻害剤の原子はボールとして示され、スティックは原子間の結合を表す。ＧＢ−１６阻害剤原子の色表示は以下の通り：黒色のボールは炭素原子を表し、灰色のボールはホウ素原子を表し、白色のボールは酸素原子を表し、及びリン（Ｐ）原子及びコバルト（Ｃｏ）原子はそれらの原子記号で表示される。小さな白色のボール及びそれらの間の白色線は、触媒的アスパラギン酸塩Ａｓｐ２５及びＡｓｐ２５´を構成する原子及び結合を表す。番号を伴った線は触媒的アスパラギン酸塩の酸素原子とＧＢ−１６阻害剤の間の距離（オングストロームによる、１オングストローム＝０，１ｎｍ）を表す。前記距離が２，５Åを超えないという事実で、ＧＢ−１６の官能基と触媒的アスパラギン酸塩の位置が橋架け水素結合の形成のために最適であることが確かとなった。ＨＩＶプロテアーゼ活性部位（触媒的アスパラギン酸を除外した）はスティックモデル及び灰色の着色により示された。
【００５５】
図３はＨＩＶ−１プロテアーゼ活性サイト中に挿入されたＧＢ−２４化合物のモデルを示す。阻害剤の表面がプロテアーゼの空洞に対して高い補完性を有するように思われる。主に疎水性表面のこの接近はＧＢ−２４阻害剤とＨＩＶ−１プロテアーゼの間の強力な結合を誘導する。阻害剤（１）のファンデアワールス表面は空間−充てんモデル（黒色）で示され、一方、ＨＩＶプロテアーゼの空洞はコノリー表面（灰色の点）として示される。ＨＩＶプロテアーゼの触媒的アスパラギン酸塩Ａｓｐ２５及びＡｓｐ２５´（２）は黒色に着色され、一方、活性部位の残りは灰色で着色された。
【００５６】
２．新規化合物の合成
新規化合物ＧＢ−２１、ＧＢ−２２、ＧＢ−２５、ＧＢ−３５、ＧＢ−４０、ＧＢ−４１、ＧＢ−４３、ＧＢ−４４、ＧＢ−４５、ＧＢ−４６、ＧＢ−４８、ＧＢ−４９、ＧＢ−５０、ＧＢ−５１、ＧＢ−５２、ＧＢ−５３、ＧＢ−５４、ＧＢ−５５、ＧＢ−５６、ＧＢ−５７、ＧＢ−５８、ＧＢ−５９、ＧＢ−６０、ＧＢ−６１、ＧＢ−６３、ＧＢ−６４、ＧＢ−６５、ＧＢ−６７、ＧＢ−７０、ＧＢ−７１、ＧＢ−７６、ＧＢ−７７、ＧＢ−７８、ＧＢ−７９、ＧＢ−８０、ＧＢ−８２、ＧＢ−８５、ＧＢ−８７、ＧＢ−８８、ＧＢ−８９、ＧＢ−９０、ＧＢ−９１、ＧＢ−９２、ＧＢ−９４、ＧＢ−９５、ＧＢ−１０２、ＧＢ−１０３ＧＢ−１０４、ＧＢ−１０５及びＧＢ−１０６の一般的合成法。
化合物Ｌ−Ｙ−Ｚ又は所望によりＬ−Ｚ（１．５ｍｍｏｌ）（ここで、Ｌ、Ｙ及びＺは上記で定義される。）がベンゼン（１．５ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（８０％、オイル保護）（０．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ添加された。８−ジオキサン−コバルトビス（ジカルボリド）（０．５０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）又は８−テトラヒドロフラン−コバルトビス（ジカルボリド）（０．４８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）が、その後添加され、そして反応混合物は７０℃まで加熱された。反応経過は、反応するコバルトビス（ジカルボリド）に関連するスポットが消失するまで薄層クロマトグラフィーにより観察された（シルフォール（Ｓｉｌｕｆｏｌ）においてＲｆ＝０．６、溶離液ＣＨＣｌ3）。反応は通常５ないし１０分で完結した。室温まで冷却し
た後、１０ｍＬのジエチルエーテルが添加され、混合物はその後、ろ紙を通してろ過され、それはその後、数ｍＬのエタノールで洗浄された（残存するＮａＨの除去）。ろ液は真空下でエバポレートされ、残渣に２０ｍＬの水が添加され、残存する溶媒を除去するために懸濁液の約２ｍＬがエバポレートされた。生成物はその後ジクロロメタン（総量１０ｍＬ）で２回抽出された。相分離を加速するために塩化ナトリウムが添加されるべきである（０．２ｇ）。合わされた有機画分はろ紙を通してろ過され、薄層クロマトグラフィーでチェックされた（シルフォール（Ｓｉｌｕｆｏｌ）、アセトニトリル／クロロホルム １：２ ｖ／ｖ）。単一スポットのみが存在する場合、ジクロロメタン溶液に対して２倍量のヘキサンが注がれ、該系は少なくとも２日間結晶化するために放置された。生成物はその後、結晶の形態又は固化オイルの形態で現れた。後者においては、上澄みが油層からデカントされるが、それはその後、５０℃において真空下で脆弱な泡状物に変換された（約１５分）。
初期の生成物のＴＬＣが１スポットより多い場合、生成物はシリカゲルに付され、混合物の成分はアセトニトリル／クロロホルム（１：２ ｖ／ｖ）を用い混合物の緩徐な溶出により分離された。移動相のエバポレーションの後、該成分は上述のようにして後処理された。生成の収率はコバルトビス（ジカルボリド）の初期量に対してほぼ定量的であった。ナトリウム塩は通常１個のＮａ+カチオンに対して２分子の水の状態で結晶化した。
化合物ＧＢ−３５、ＧＢ−４６、ＧＢ−４８、ＧＢ−５０、ＧＢ−５６、ＧＢ−５７、ＧＢ−７１、ＧＢ−７７、ＧＢ−７８、ＧＢ−７９、ＧＢ−８０、ＧＢ−１０４、ＧＢ−１０５及びＧＢ−１０６のために、前記手順は、ポリオール、ポリフェノール、アミン、アミド及びスルホンアミドにおける活性プロトンの置換が所望の程度に達するまで繰り返された。この手順により得られた化合物は、１つより多いコバルトビス（ジカルボリド）クラスターを含んでいた。
【００５７】
新規化合物の一般的合成法に従って製造した化合物の特性
上述の方法により製造された化合物は、Ｙ−Ｚ基又はＺ基の1Ｈ−ＮＭＲシグナル以外
は殆ど同一の分子の1Ｈ及び11Ｂ ＮＭＲスペクトルを有していた。全ての新規化合物は1Ｈ及び11Ｂ ＮＭＲスペクトルにより特徴付けられ、該データは以下に記載された一般的特徴に要約され得る。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて、２つのＣＨカルホ゛ラン基：４．２３ｐｐｍ（ｓ，
Ｈ）及び３．１０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）が特徴的であり、同様にＯ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｂ基：４．１１−３．６０ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）及び３．８１−３．２０ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）、Ｏ
−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−基：両ＣＨ2−基が４．５−２．０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）の範囲内で共鳴
した、が特徴的であった。水和水：約４．３ｐｐｍにおいて特徴的な幅広いシグナル。
11Ｂ ＮＭＲ：強度比１：１：２：２：２：１であるシグナルの２個の６重線、即ち理論的に１２個のシグナル。１１個のシグナルが識別可能であり、２個のシグナルが通常合併される（例えば、−２２．１ｐｐｍにおいて）。約２３ｐｐｍのシグナルのみが１重線（Ｂ(8´)−Ｏ−に対応）であり、他は２重線である。スペクトルの例外的に広い範囲（
約５２ｐｐｍ、＋２２．９３ｐｐｍから−２８．４２ｐｐｍまで）が置換されたジカルボリド配位子のスペクトルの範囲により決定された。未置換のジカルボリド配位子のシグナルはより狭い範囲（約２２．５ｐｐｍ）内であり、元のコバルトビス（ジカルボリド）のシグナルとの比較において僅かに移動しただけである。これに基づき、それらを識別することができるが、時々それらは置換された配位子のスペクトル中に隠される。
例として以下を実証する。
【００５８】
ＧＢ−２１
1Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6、８．０１（ｓ，１Ｈ，ＨＯ−）、７．２４−７．１７（ｍ，１０Ｈ，重なった２個のフェニル基）、４．２４（幅広ｓ，２Ｈ，Ｈ2
Ｏ）、ＣＨカルホ゛ラン：４．２３（ｓ，Ｈ）及び３．１０（ｓ，２Ｈ）、基Ｏ−ＣＨ2
ＣＨ2Ｏ−Ｂ：４．１１（ｔ，２Ｈ）及び３．８１（ｔ，２Ｈ）、基Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−
：両ＣＨ2基は重なる：３．６４−３．５９（ｍ，４Ｈ）。
11Ｂ ＮＭＲ：（１２８ＭＨｚ）アセトン−ｄ6：２３．９２ｓ（２Ｂ，Ｂ８）、５．５
７ｄ（２Ｂ，Ｂ８´）、０．５ｄ（２Ｂ，Ｂ１０´）、−２．４７ｄ（２Ｂ，Ｂ１０）、−４．６ｄ（４Ｂ，Ｂ４´，７´）、−６．９２ｄ、−７．３４７ｄ（８Ｂ，Ｂ９，１２，９´，１２´）、−８．６３ｄ（４Ｂ，Ｂ４，７）、−１７．１７ｄ（４Ｂ，Ｂ５´，１１´）、−２０．２１ｄ（４Ｂ，Ｂ５，１１）、−２１．９７ｄ（２Ｂ，Ｂ６´）、−２８．４４ｄ（２Ｂ，Ｂ６）。
【００５９】
ＧＢ−２２
1Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6、７．３３−７．２４（非対称．ｍ．，１０Ｈ，２個のＰｈ−基）、３．７８（ｓ，２Ｈ，２個のＣＨ基）、２．６５（ｓ，８Ｈ，２×２Ｈ2Ｏ）、ＣＨカルホ゛ラン：４．２（ｓ，Ｈ）及び３．１（ｓ，２Ｈ）、基Ｏ−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2Ｏ−Ｂ：４．１（ｔ，２Ｈ）及び３．８（ｔ，２Ｈ）、基Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−：両ＣＨ2基：３．６（ｍ，４Ｈ）。
11Ｂ ＮＭＲ：（１２８ＭＨｚ）アセトン−ｄ6：２３．９２ｓ（２Ｂ，Ｂ８）、５．５
７ｄ（２Ｂ，Ｂ８´）、０．５ｄ（２Ｂ，Ｂ１０´）、−２．４７ｄ（２Ｂ，Ｂ１０）、−４．６ｄ（４Ｂ，Ｂ４´，７´）、−６．９２ｄ、−７．３４７ｄ（８Ｂ，Ｂ９，１２，９´，１２´）、−８．６３ｄ（４Ｂ，Ｂ４，７）、−１７．１７ｄ（４Ｂ，Ｂ５´，１１´）、−２０．２１ｄ（４Ｂ，Ｂ５，１１）、−２１．９７ｄ（２Ｂ，Ｂ６´）、−２８．４４ｄ（２Ｂ，Ｂ６）。
【００６０】
ＧＢ−２５
1Ｈ｛11Ｂ選択的｝ＮＭＲ：４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6、：４．１５（２Ｈ，ＣＨカルホ゛ラン）、４．１０４（４Ｈ，ＣＨカルホ゛ラン）、３．７９０−３．７１２ｍ（１２Ｈ，ＣＨ2Ｏ−）、３．６３２ｍ（４Ｈ，ＣＨ2Ｏ−）、［２．９５］（Ｈ１０´）、［２．８９］（Ｈ４´，７´）、［２．６９］（Ｈ１０）、［２．６１］（Ｈ８´）、［２．０５８］（Ｈ９´，１２´）、［１．８４６］（Ｈ４，７，９，１２）、［１．７３］（Ｈ６´）、［１．６２２］（Ｈ５´，１１´）、［１．５４１］（Ｈ５，１１）、［１．４６］（Ｈ６）。
11Ｂ ＮＭＲ：（１２８ＭＨｚ）アセトン−ｄ6：２３．９２ｓ（２Ｂ，Ｂ８）、５．５
７ｄ（２Ｂ，Ｂ８´）、０．５ｄ（２Ｂ，Ｂ１０´）、−２．４７ｄ（２Ｂ，Ｂ１０）、−４．６ｄ（４Ｂ，Ｂ４´，７´）、−６．９２ｄ、−７．３４７ｄ（８Ｂ，Ｂ９，１２
，９´，１２´）、−８．６３ｄ（４Ｂ，Ｂ４，７）、−１７．１７ｄ（４Ｂ，Ｂ５´，１１´）、−２０．２１ｄ（４Ｂ，Ｂ５，１１）、−２１．９７ｄ（２Ｂ，Ｂ６´）、−２８．４４ｄ（２Ｂ，Ｂ６）。
【００６１】
ＧＢ−１９の合成
Ｃｕｒｃｈｉｌｌ ＡＨ，Ｒｅｉｓ ＪＮ，Ｆｒａｎｃｉｓ ＪＮ，Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ
ＭＦ（１９７０年）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９２巻、４９９３−４９９４頁；Ｓｔ．Ｃｌａｉｒ Ｄ，Ｚａｌｋｉｎ Ａ，Ｔｅｍｐｌｅｔｏｎ ＤＨ．（１９６９年）Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１０巻、２０８０−２０８６頁中で記載されたようにして生成された［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ−（１，２−Ｃ2Ｂ8Ｈ10）−３´´Ｃｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｃｓ2（１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を６０％（ｗ／ｗ）Ｈ2ＳＯ4の５０ｍＬと合わせ、その懸濁液をモノヒドロキシ誘導体のピークの約９０％が消
失する（反応経過はＧｒｕｎｅｒ Ｂ．，Ｐｌｚａｋ Ｚ．：Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ（１９９７年）７８９巻、４９７頁中で教示される疎水性ボレートアニオン分析の方法を用いるＨＰＬＣにより観察された。）まで３５時間１２５℃（浴の温度）まで加熱した。反応混合物を冷却した後、１５０ｍＬの水を添加し、生成物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）中へ抽出した。合わされたエーテル層へ水（２０ｍＬ）を添加し、エーテルを真空中でエバポレートした。該水溶液へ水１０ｍＬ中の塩化セシウム（１．０ｇ）溶液を添加し、結果として得られる懸濁液はろ去され、風乾された。固体物質は水（１５ｍＬ）と合わされ、該懸濁液は８５℃で水浴中で加熱された。固体相が溶解するまでエタノールを添加した。沈殿した結晶はろ去され真空中乾燥され、溶媒の混合物ＣＨ3ＣＮ−ＣＨ2Ｃｌ2 １：２に再溶解し、１：１までの勾配を有する移動相ＣＨ3ＣＮ−ＣＨ2Ｃｌ2 １：２でメルク（Ｍｅｒｃｋ）６０μｍカラムでの低圧クロマトグラフィーでクロマトグラフィーに付された。溶媒をエバポレートした後、固体相をエタノール−水（１：１）の熱い混合物中に溶解し、ＣｓＣｌ（５００ｍｇ）を添加し、溶液を室温まで冷却して結晶化させるために２日間放置した。暗赤色の結晶をろ去し、エタノール−水混合物から再結晶した。収率：非対称的に置換された異性体３９０ｍｇ（３７％）、中心のクラスターにおいて対称的に置換された異性体１０５ｍｇ（１０．１％）。
対称的異性体：1Ｈ｛11Ｂ選択的｝ＮＭＲ：４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6、：３．５６４（４Ｈ，ＣＨカルホ゛ラン）、３．３３６（２Ｈ，ＣＨカルホ゛ラン）、［３．２８８］（ＢＨ）、［２．７７５］（ＢＨ）、［２．５９３］（ＢＨ）、［２．４０６］（ＢＨ）、［１．７３７］（ＢＨ）、［１．７４０］（ＢＨ）、［１．６３１］（ＢＨ）、［１．５５０］（ＢＨ）、［１．４２４］（ＢＨ）。
11Ｂ ＮＭＲ：（１２８ＭＨｚ）アセトン−ｄ6：２８．２８ｄ（２Ｂ）、４．５９ｄ（
２Ｂ）、−２．２３ｄ（４Ｂ）、−４．１６ｄ（２Ｂ）、−７．８５ｄ（８Ｂ）、−８．８９ｄ（２Ｂ）、−１８．９８ｄ（４Ｂ）、−２２．９２ｄ（２Ｂ）。
二セシウム塩を以下に示す手順により二ナトリウム塩（ＧＢ−１９）へ変換した：塩の１００ｍｇを３Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ｍＬＬ）の間で振盪し、有機層を分離し、３Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で２回振盪した。有機層をＮａ2ＣＯ3の１０％水溶液の２０ｍＬ、水の２０ｍＬでゆっくり３回振盪し、エーテル相を分離し、真空中、８０℃でエバポレートし、乾燥した。
【００６２】
ＧＢ−２４の合成
著作物（Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ，Ｈｅｒｍａｎｅｋ Ｓ，Ｂａｓｅ Ｋ，Ｔｏｄｄ ＬＪ，Ｆ．ＷＷ．（１９７６年）Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．４１巻、３５０９−３５１５頁；Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ，Ｒａｊａｂｉ ＦＨ，Ｖａｎｇａｎｉ Ｖ，Ｆｕｓｅｋ Ｊ．（１９９４年）Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９巻、１３２６−１３３６頁）において教示されるようにして生成されたアミノ誘導体［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ−（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−ＮＨ］の二つの１５０ｍｇ（０．
４４ｍｍｏｌ）を２つのフラスコ中のジエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）（１５ｍＬ）に溶解し、両方の溶液へ、広い比表面積（２ｍ2ｇ-1）を有する水素化ナト
リウム１２ｍｇを乾燥窒素雰囲気中、撹拌下で添加した。フラスコＡにおける反応混合物を常温において１時間撹拌し、その後エピクロロヒドリン３５μＬをセプタムを介して添加し、反応混合物を常温で２時間撹拌した。フラスコＢの内容物をカニューレによりフラスコＡに添加した。反応混合物を常温で２時間撹拌し、その後、２６時間還流下で撹拌した。反応混合物を冷却した後、クロマトッグラフィーのためのシリカゲル（メルク、２ｇ）をフラスコ中へ添加し、溶媒をエバポレートした。反応生成物で覆われたシリカゲルをシリカゲルカラム（２×２５ｃｍ）へ移し、生成物を未反応の出発物が洗い流されるまでベンゼン−ヘキサン ２：１混合物で溶出し、その後、ベンゼンで溶出した。ＲF＝０．
３７であるＴＬＣ（シルフォール（Ｓｉｌｕｆｏｌ）、ベンゼン）の赤色スポットに対応する化合物を含む溶液を収集した。溶液をエバポレートし、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収率：１０５ｍｇ（３２％）
1Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6、：７．４１（２Ｈ，ＮＨ），４．７９１（２Ｈ，ＣＨ2），４．２４１（２Ｈ，ＣＨ），３．２９６（８Ｈ，ＣＨカルホ゛ラン）。
11Ｂ ＮＭＲ，１２８ＭＨｚ，アセトン−ｄ6：５．０４４ｓ（４Ｂ）、−１．０２１ｄ
（４Ｂ）、−８．６６ｄ、−９．８９１ｄ、−１１．１５ｄ（１６Ｂ）、−１５．７７ｄ（８Ｂ）、−２５．５９ｄ（４Ｂ）。
【００６３】
３．既知化合物の合成
ＧＢ−１
化合物は、水性ジオキサン中、確立された中性化合物８−ジオキサン−コバルトビス（ジカルボリド）誘導体（Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ，Ｈｅｒｍａｎｅｋ Ｓ，Ｆｒａｎｋｅｎ Ａ，Ｃｉｓａｒｏｖａ Ｉ，Ｎａｃｈｔｉｇａｌ Ｃ．（１９９７年）Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６２巻、４７−５６頁）と水酸化ナトリウムとの反応による以下に示す手順下で調製された：８−ジオキサン−コバルトビス（ジカルボリド）１．０ｇをジオキサン−水混合物４：６の５０ｍＬに溶解し、１０％水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬを添加した。反応混合物を２時間８０℃まで加熱した。混合物を冷却した後、１００ｍＬの水を添加し、低い温度においてジオキサンをエバポレートし、その後３Ｍ ＨＣｌを５０ｍＬ添加した。水相をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、分離した。５０ｍＬの水を添加した後、エーテルをエバポレートした。エタノールを生成物が溶解するまで添加し、生成物はその後、過剰の水性（ＣＨ3）3Ｎ．ＨＣｌにより沈殿させ、ろ過し、真空中で乾燥した。（８−ＨＯ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´
−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］（ＣＨ3）3ＮＨの収率：０．９９ｇ、８６％。
1Ｈ ＮＭＲ：アセトン−ｄ6、：４．２７（２Ｈ，ＣＨカルホ゛ラン）、４．１１ｍ（２Ｈ，ＣＨ2−Ｏ）、３．９７ｓ（２Ｈ，ＣＨ2）、３．８１（２Ｈ，ＣＨ2−Ｏ）、３．６
４−３．５９ｍ（４Ｈ，２ＣＨ2−Ｏ）、３．１０ｓ（２Ｈ，２ＣＨカルホ゛ラン）、［
２．９５］（Ｈ１０´）、［２．７９］（Ｈ４´，７´）、［２．７２］（Ｈ１０）、［２．９０］（９Ｈ，（ＣＨ3）3ＮＨ）、［２．４８］（Ｈ８´）、［２．０６］（Ｈ９´，１２´）、［２．０６，１．８１］（Ｈ４，７，９，１２）、［１．７３］（Ｈ６´）、［１．６８］（Ｈ５´，１１´）、［１．５９］（Ｈ５，１１）、［１．４９］（Ｈ６）。
11Ｂ ＮＭＲ：アセトン−ｄ6：２３．８ｓ（Ｂ８）、５．２（Ｂ８´）（１３１）、０
．５（Ｂ１０´）（１３５）、−２．５（Ｂ１０）（１３９）、−４．６（Ｂ４´，７´）（１４２）、−７．０ｄ、−７．５ｄ（Ｂ９，１２，９´，１２´）（重複）、−８．７（Ｂ４，７）（１７６）、−１７．２（Ｂ５´，１１´）（１５０）、−２０．３（Ｂ５，１１）（１５０）、−２２．１ｄ（Ｂ６´）（重複）、−２８．５（Ｂ６）（１３５）。
Ｍ．Ｓ．ｍ／ｚ＝４１５．３
元素分析：％Ｂ計算値：４１．２２、実測：４０．８４、％Ｃｏ計算値：１２．４９、実測：１２．３３
トリエチルアンモニウム塩は以下に示す手順によりナトリウム塩へ変換された：塩の１ｇを３Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（３０ｍＬ）の間で振盪し、有機層を分離し、３Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をＮａ2ＣＯ3の１０％水溶液の５０ｍＬ、水の５０ｍＬで３回洗浄し、エーテル相を分離し、エバポレートして乾燥した。生成物は真空中で乾燥した。文献において、異なった、より複雑な方法によるこの化合物の生成を見出すことができる（Ｓｉｖａｅｖ ＩＢ，Ｓｔａｒｉｋｏｖａ ＺＡ，Ｓｊｏｂｅｒｇ Ｓ，Ｂｒｅｇａｄｚｅ ＶＩ．（２００２年）Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．６４９巻、１−８頁）。
【００６４】
ＧＢ−８
化合物は、文献中に教示される方法により、高温で希Ｈ2ＳＯ4を用いるコバルトビス（ジカルボリド）アニオンの直接ヒドロキシ化により生成された（Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ，Ｇｒｕｎｅｒ Ｂ，Ｂａｃａ Ｊ，Ｆｕｓｅｋ Ｊ，Ｃｉｓａｒｏｖａ Ｉ．（２００２年）Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．６４９巻、１８１−１９０頁）。
【００６５】
ＧＢ−１２
コバルトビス（ジカルボリド）の橋架け誘導体は未置換のイオンとパラホルムアルデヒドの反応による既知の方法に基づき調製された（Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ，Ｈｅｒｍａｎｅｋ Ｓ，Ｂａｓｅ Ｋ，Ｔｏｄｄ ＬＪ，Ｆ．ＷＷ．（１９７６年）Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．４１巻、３５０９−３５１５頁）。
【００６６】
ＧＢ−１６
文献において教示された通りの化合物は上述の化合物ＧＢ−８と塩化ホスホリルの反応及びそれに続く、事前に中間体の加水分解により調製された（Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ，Ｇｒｕｎｅｒ Ｂ，Ｃｉｓａｒｏｖａ Ｉ，Ｂａｃａ Ｊ，Ｓｅｌｕｃｋｙ Ｐ，Ｒａｉｓ Ｊ．（２００２年）Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．６５７巻、５９−７０頁）。
【００６７】
ＧＢ−２３
化合物は文献中で教示された方法により調製された（Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ ＭＦ，Ｙｏｕｎｇ ＤＣ，Ｗｅｇｎｅｒ ＰＡ（１９６５年）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８７巻、１８１８頁）。
【００６８】
ＧＢ−２６及びＧＢ−２７
化合物は、文献中で教示された方法により、ＡｌＣｌ3で触媒される高温でのベンゼン
とコバルトビス（ジカルボリド）の反応により調製された（Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ，Ｈｅｒｍａｎｅｋ Ｓ．（１９９５年）Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０巻、１２９７−１３０２頁）。
【００６９】
ＧＢ−２８、ＧＢ−２９及びＧＢ−３０
化合物は、文献中で教示された方法により、ＡｌＣｌ3で触媒される高温でのコバルト
ビス（ジカルボリド）とビフェニル（ＧＢ−２８の場合）との、トルエン（ＧＢ−２９の場合）との及び１，２−ジメチルベンゼン（ＧＢ−３０の場合）との反応により調製された（Ｔｅｉｘｉｄｏｒ Ｆ．，Ｃａｓｅｎｓｋｙ Ｂ．，Ｄｏｚｏｌ Ｊ．Ｆ．，Ｈｅｒｍａｎｅｋ Ｓ．，Ｍｏｎｇｅｏｔ Ｈ．，Ｒａｉｓ Ｊ．（１９９８年）Ｒｅｐｏｒｔ
ＥＣ，ＥＵＲ １８２１７ ＥＮ，Ｌｏｕｘｅｍｂｕｒｇ）。
【００７０】
ＧＢ−３１
［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ−（１，２−Ｃ2Ｂ8Ｈ10）−３´´Ｃｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｃｓ2は、文献中で教示された方法により、強塩基条
件での［（Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2Ｃｏ］-と過剰なＣｏＣｌ2の反応により調製された（Ｊ．Ｎ．
Ｆｒａｎｃｉｓ ａｎｄ Ｍ．Ｆ．Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ（１９６８年）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９０巻、１６６３−１６６４頁；Ｓｔ．Ｃｌａｉｒ Ｄ，Ｚａｌｋｉｎ Ａ，Ｔｅｍｐｌｅｔｏｎ ＤＨ．（１９６９年）Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１０巻、２０８０−２０８６頁）ナトリウム塩の提供の手順は以下の通り（Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ，Ｂａｓｅ Ｋ．，Ｍａｒｅｓ Ｆ．，Ｈａｎｏｕｓｅｋ Ｆ，Ｓｔｉｂｒ Ｂ．ａｎｄ Ｈｅｒｍａｎｅｋ Ｓ．（１９８４年）Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．４９巻、２７７６−２７８９頁）。
【００７１】
ＧＢ−６９
化合物は、文献中で事前に教示されたように８−ジオキサン−コバルトビス（ジカルボリド）から調製された（Ｓｉｖａｅｖ Ｉ．Ｂ．，Ｓｔａｒｉｋｏｖａ Ｚ．Ａ．，Ｓｊｏｂｅｒｇ Ｓ．，Ｂｒｅｇａｄｚｅ Ｖ．Ｉ．（２００２年）Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．６４９巻、１−８頁）。
【００７２】
ＧＢ−７２、ＧＢ−７３、ＧＢ−７４及びＧＢ−７５
化合物は、文献中で教示された方法により、カリックス［４］アレンと８−ジオキサンコバルトビス（ジカルボリド）の反応により調製された（Ｇｒｕｎｅｒ Ｂ．，Ｍｉｋｕｌａｓｅｋ Ｌ．，Ｂａｃａ Ｊ．，Ｃｉｓａｒｏｖａ Ｉ．，Ｂｏｈｍｅｒ Ｖ．，Ｄａｎｉｌａ Ｃ．，Ｒｅｉｎｏｓｏ−Ｇａｒｃｉａ Ｍ．，Ｖｅｒｂｏｏｍ Ｗ．，Ｒｅｉｎｈｏｕｄｔ Ｄ．Ｎ．，Ｃａｓｎａｔｉ Ａ，Ｕｎｇａｒｏ Ｒ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，近刊）。
【００７３】
ＧＢ−９６、ＧＢ−９７、ＧＢ−９８及びＧＢ−９９
化合物は、文献中で教示された方法により、コバルトビス（ジカルボリド）の直接ハロゲン化により調製される（Ｍａｔｅｌ Ｊ．，Ｍａｃａｓｅｋ Ｆ．，Ｒａｊｅｃ Ｐ，Ｈｅｒｍａｎｅｋ Ｓ．，Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ．（１９８２年）Ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｎ １巻、５１１−５１９頁）。
【００７４】
４．インビトロにおける公知及び新規化合物の効力試験
最初に、公知及び新規化合物は、純粋な組み換えＨＩＶプロテアーゼ及びウイルスのポリタンパク質の一つの開裂部位のアミノ酸配列から誘導される発色性ペプチド基質を用い、インビトロにおけるＨＩＶプロテアーゼの特異的な活性を阻害するそれらの能力について試験された。試験は本発明の共同発明者の１人により公開された方法を用いて行われた（Ｋｏｎｖａｌｉｎｋａ，Ｌ．，Ｌｉｔｅｒａ，Ｊ．，Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．，Ｖｏｎｄｒａｓｅｋ，Ｊ．，Ｈｒａｄｉｌｅｋ，Ｍ．，Ｓｏｕｃｅｋ，Ｍ．，Ｐｉｃｈｏｖａ，Ｉ．，Ｍａｊｅｒ，Ｐ．，Ｓｔｒｏｐ，Ｐ．，Ｓｅｄｌａｃｅｋ，Ｊ．，Ｈｅｕｓｅｒ，Ａ．−Ｍ．，Ｋｏｔｔｌｅｒ，Ｈ．ａｎｄ Ｋｒａｅｕｓｓｌｉｃｈ，Ｈ．−Ｇ．（１９９７年）．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５０巻、５５９−５６６頁）。典型的な実験において、ＤＭＳＯに溶解（ＤＭＳＯの最終濃度が２．５％を超えないようなやり方で）された試験される阻害剤の種々の量が、０．３Ｍ塩化ナトリウムを含む酢酸緩衝液（ｐＨ４．７）の１ｍＬ中の純粋な組み換えＨＩＶプロテアーゼ８ｎＭへ添加され、反応は最終濃度が１５μＭになるまで、配列ＫＡＲＶＮｌｅＦ（ＮＯ2）ＥＡＮｌｅ−ＮＨ2（ここで、Ｎｌｅはノルロイシンを表し、Ｆ（ＮＯ2）はパラニトロフェニルアラニンを表す。）の発色
性基質の添加により開始された。反応経過は３０５ｎｍにおける吸収の減少として分光光度法で観察された。試験化合物のＩＣ50値は（Ｍａｊｅｒ，Ｐ．，Ｕｒｂａｎ，Ｊ．，Ｇｒｅｇｏｒｏｖａ，Ｅ．，Ｋｏｎｖａｌｉｎｋａ，Ｊ．，Ｎｏｖｅｋ，Ｐ．，Ｓｔｅｈｌｉｋｏｖａ，Ｊ．，Ａｎｄｒｅａｎｓｋｙ，Ｍ．，Ｓｅｄｌａｃｅｋ，Ｊ．ａｎｄ Ｓｔ
ｒｏｐ，Ｐ．（１９９３年）Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３０４巻、１−８頁）中で教示されるように、実験データから計算され、表１に示された。
ＧＢ−１６の阻害試験はまた、野生型ＨＩＶ−２プロテアーゼ、突然変異ＨＩＶ−１ ＰＲ３／１及びカテプシンＤについて行われた。結果を表２に示した。
更に、選択された新規化合物ＧＢ−４８及びＧＢ−８０はＨＩＶ−プロテアーゼの耐性変異種を阻害する能力が試験された。表３は臨床的に使用される阻害剤サクイナビル、インジナビルの及び化合物ＧＢ−４８及びＧＢ−８０の阻害定数（Ｋｉ値）を示す。全ての３種のプロテアーゼは、野生型ＨＩＶ−１プロテアーゼよりも遥かに悪くサクイナビル及びインジナビルに結合した。耐性ＨＩＶプロテアーゼに対するＧＢ−４８及びＧＢ−８０の結合親和性は野生型に対する親和性と同程度であることが明らかであり、従って、臨床的に使用される阻害剤との比較において、ＧＢ−４８及びＧＢ−８０は幾つかの耐性ＨＩＶ−プロテアーゼに対する活性を維持する。
試験化合物（阻害剤タイプ）の作用機構は、異なった阻害剤濃度（Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋｅプロット）での初期反応速度の基質濃度に対する依存性から決定された。Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−ＢｕｒｋｅプロットによるＧＢ−１６阻害剤の作用機構の決定の例を図４に示した。基質濃度に対する初期酵素反応速度の依存性は種々の阻害剤濃度（ここでは０及び１５μＭ）において測定された。該測定は、０．３Ｍ ＮａＣｌを含む０．１Ｍ 酢酸緩衝液中、３７℃、ｐＨ４．７で行われた。ｙ軸：初期酵素反応速度の逆数値、ｘ軸：基質濃度（ｍｏｌ／ｄｍ3）の逆数値。ＧＢ−１６阻害剤は、競合的阻害剤であ
った。
【表１】
【表２】
【表３】
【００７５】
５．組織培養物におけるＨＩＶウイルス感染性阻害の試験
組織培養物における化合物ＧＢ−８、ＧＢ−１２及びＧＢ−１６の抗ウイルス活性は、公開された手法（Ｂｅｎｙｏｕｃｅｆ Ｓ，Ｈｏｂｅｒ Ｄ，Ｓｈｅｎ Ｌ，Ａｊａｎａ
Ｆ，Ｇｅｒａｒｄ Ｙ，Ｂｏｃｋｅｔ−Ｍｏｕｔｏｎ Ｌ，Ｍｏｕｔｏｎ Ｙ，Ｗａｔｔｒｅ Ｐ．（１９９６年）Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０巻（５号）、３８１−８頁）の２種の手法を変えたもので分析された。感染性のＨＩＶ粒子の産生及び感染性に対するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の影響はこれらの分析により直接決定された。
化合物ＧＢ−８、ＧＢ−１２及びＧＢ−１６の試験のために、ヘラ（ＨｅＬａ）細胞が、ウイルスｎｅｆ遺伝子の部位中にβ−ガラクトシダーゼ遺伝子を含むＨＩＶウイルスのｐＮＬ−４３株をコードするＤＮＡにより形質転換された。全ての形質転換はデュプリケート（２回）で行われた。培地は形質転換に続く翌日に置き換えられ、ＤＭＳＯ中に溶解されたプロテアーゼ阻害剤が新鮮な培地中に添加された。コントロールは試験された細胞と同様のＤＭＳＯ濃度において培養された。形質転換細胞の上澄液はレポーター細胞の感染のために次回で使用された。感染性は感染細胞における酵素β−ガラクトシダーゼ活性により定量化され、感染細胞は発色性のβ−ガラクトシダーゼ基質（Ｘ−ｇａｌ）を用いて視覚化された。新規に形成されたビリオンのウイルスタンパク質は、ＳＤＳ ＰＡＧＥにより分離され、ＨＩＶカプシドタンパク質に対する抗体を用いて免疫化学的に視覚化された（ウエスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ））。
平行した実験において、ＨＩＶはプロウイルスクローンＮＬ ４−３により形質転換した２９３個のＴ細胞に発現させた。全ての形質転換は、２回行われた。培地は形質転換に続く翌日に置き換えられ、ＤＭＳＯ中に溶解されたプロテアーゼ阻害剤が新鮮な培地中に添加された。コントロールは試験された細胞と同様のＤＭＳＯ濃度において培養された。ウイルス感染性はＴＺＭ細胞（ＨＩＶウイルスにより産生されたＴａｔタンパク質により活性化された、β−ガラクトシダーゼ遺伝子と結合したゲノム中にＨＩＶからのＬＴＲプロモーターを有するレポーター細胞）により細胞上澄液の滴定により定量化された。感染の２日後にレポーター細胞はメタノール／アセトン混合物により溶解され、固定化された
。感染細胞のβ−ガラクトシダーゼ活性は発色性基質Ｘ−ｇａｌの添加後の青色により視覚化された。典型的な実験結果を図５に示した。実験はＧＢ−８、ＧＢ−１２及びＧＢ−１６阻害剤がウイルス感染性を阻害することを実証した。ＧＢ−１６阻害剤の１０μＭ溶液は、ＨＩＶ感染性を初期値の約２７％まで減少した；同様の活性に到達するためにＧＢ−８阻害剤の１００μＭ溶液が必要であった。
化合物ＧＢ−４８の試験のために、ウイルス株ＮＬ４−３により感染されたＰＭ１細胞培養物を感染２日後に新鮮で未感染の細胞と共に１ないし１０に分割した。未結合のウイルスを除去するために、細胞は事前加温された培地で感染後４時間洗浄された。細胞はその後、最終濃度０．７４ないし６０μＭでＤＭＳＯ中に溶解されたＧＢ−４８と共に４０時間培養された。コントロールの細胞はＧＢ−４８処理細胞と同様の量のＤＭＳＯを用いて培養された。遊離ウイルスを捕獲するために、細胞は１５００ｒｐｍで５分間遠心分離され、上澄液の１０μＬが滴定のために使用された。ウイルス感染性の変化は上述のようにＴＺＭ−細胞上の上澄液の滴定により解析された。感染の２日後にＴＺＭ−細胞はメタノール／アセトンにより溶解され、固定化された。感染細胞のβ−ガラクトシダーゼ活性は発色性基質Ｘ−ｇａｌの添加後の青色着色により視覚化された。全ての滴定は、２回の分析で行われた。ウイルス価及び標準偏差は三つの独立した滴定から計算された。活性試験の例を図６に示す。ＧＢ−４８は６，６ないし６０μＭの濃度において強力にウイルス感染性を阻害した。これらの濃度において、ウイルス感染性に少なくとも３桁のウイルス価の低下が観察された。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明はＨＩＶに感染した患者の治療のため及びＡＩＤＳの治療のために医薬産業において及び医薬品において利用可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びインビトロ及びインビボの双方におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は独立してパリ及びワシントンにおいてＡＩＤＳの病原体として同定された（Ｂａｒｒｅ−Ｓｉｎｏｕｓｓｉ，Ｆ．，Ｃｈｅｒｍａｎｎ，Ｊ．Ｃ．，Ｒｅｙ，Ｆ．，Ｎｕｇｅｙｒｅ，Ｍ．Ｔ．，Ｃｈａｍａｒｅｔ，Ｓ．，Ｇｒｕｅｓｔ，Ｊ．，Ｄａｕｇｕｅｔ，Ｃ．，Ａｘｌｅｒ−Ｂｌｉｎ，Ｃ．，Ｖｅｚｉｎｅｔ−Ｂｒｕｎ，Ｆ．，Ｒｏｕｚｉｎｏｕｘ，Ｃ．，Ｒｏｚｅｎｂａｕｍ，Ｗ．，Ｍｏｎｔａｇｎｉｅｒ，Ｌ．（１９８３年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２０巻，８６８−８７１頁；Ｐｏｐｏｖｉｃ，Ｍ．，Ｓａｒｎｇａｄｈａｒａｎ，Ｍ．Ｇ．，Ｒｅａｄ，Ｅ．，Ｇａｌｌｏ，Ｒ．Ｃ．（１９８４年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４巻，４９７−５００頁）。最近の１８年間、活発なウイルス静力学の発展に向けた努力は、その疾患の治療に強力に貢献する多くの医薬品を導いた。しかし、科学者は依然として疾患の拡大の制御及び停止に成功していない。ＡＩＤＳは依然として深刻な世界的問題である。特に開発途上国及び中央アフリカにおいて、この伝染病は、基本的社会及び国家的原則を危険にさらす破滅的な広がりを有している。
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）はレンチウイルス属（ｇｅｎｕｓ Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）、レトロウイルス科（ｆａｍｉｌｙ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）に属する。この科に属するウイルスは、ディプロイドＲＮＡゲノムを含み、複製のために逆転写酵素を使用する。レトロウイルスは更に３つの属：オンコウイルス属、レンチウイルス属及びスプマウイルス属に分類される（Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，Ｈ．Ｒ．，Ｐ．Ａ．Ｍａｒｘ，Ｍ．Ｏｚｅｌ，Ｄ．Ｇｈｅｙｓｅｎ，Ｒ．Ｊ．Ｍｕｎｎ，Ｋ．Ｉ．Ｊｏｙ及びＧ．Ｐａｕｌｉ（１９９０年）Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｆｉｎｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓｅｓ．Ｉｎ Ｐｅａｒｌ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ（編者）．Ｒｔｒｏｖｉｒａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ：Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ）。レンチウイルス属は、ゆっくりと慢性疾患を引き起こすウイルスを含む。最も重要な代表は、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２（両者は以降、一般的な略語ＨＩＶとして言及する。）及びサルレンチウイルスＳＩＶである。
【０００４】
成熟したＨＩＶビリオンは直径が１００ないし１１０ｎｍの球形粒子である。このウイルスの核は、カプシドタンパク質により封入されているが、ゲノムの１本鎖ＲＮＡの２つのコピー、ヌクレオカプシドタンパク質（ＮＣ）及びウイルス酵素である逆転写酵素（ＲＴ）、インテグラーゼ（ＩＮ）及びプロテアーゼ（ＰＲ）から構成される。外部のカプシドは宿主細胞から誘導されたリン脂質膜から構成される。ボタン型構造は、膜貫通タンパク質（ＴＭ）中にまばらに包埋された糖化表面タンパク質（ＳＵ）の３つの分子から構成されるが、カプシドから滲出する（Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，Ｈ．Ｒ．，Ｐ．Ａ．Ｍａｒｘ，Ｍ．Ｏｚｅｌ，Ｄ．Ｇｈｅｙｓｅｎ，Ｒ．Ｊ．Ｍｕｎｎ，Ｋ．Ｉ．Ｊｏｙ，及びＧ．Ｐａｕｌｉ（１９９０年）Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｆｉｎｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓｅｓ．Ｉｎ Ｐｅａｒｌ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ（編者）．Ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ：Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ）。
【０００５】
ＨＩＶゲノムは９種の種々の遺伝子をコード化する、約９．２ｋｂのサイズの２つの同一のＲＮＡ分子により形成されている。このゲノムの基本構造は、全てのレトロウイルス
の性質であるが、３種の構造遺伝子、ｇａｇ、ｐｏｌ及びｅｎｖから構成される。構造遺伝子に加えて、ウイルスの複製に関係する調節機能を有するタンパク質をコード化する６種の遺伝子がＨＩＶゲノムにおいて同定されている。
【０００６】
宿主細胞中におけるＨＩＶの複製周期は幾つかの段階に分類される（Ｃａｒｒａｓｃｏ
Ｌ．，Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ Ｎ．，Ｗｉｍｍｗｅ Ｅ．（１９９３年）Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ａｎｉｍａｌ Ｖｉｒｕｓｅｓ，Ｌ．Ｃａｒｒａｓｃｏ，ｅｔ ａｌ．編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）：ウイルスカプシドの表面糖タンパク質（ＳＵ）は、タンパク質受容体ＣＤ４＋を認識して高い親和性で結合するが、該受容体はＴ−リンパ球の表面に発現している。コレセプターに効果的に結合するために、宿主細胞の型に応じた特異性が必要である。ウイルスは、エンドサイトーシス又はウイルスカプシドと細胞表面の融合により細胞に入り、カプシドの内容物は細胞質中に入り込む。逆転写酵素（ＲＴ）はウイルスＲＮＡを２本鎖ＤＮＡ中に転写するが、それは酵素インテグラーゼ（ＩＮ）により宿主細胞の染色体中に組み込まれる。それによりウイルスは、宿主ＲＮＡポリメラーゼＩＩによるウイルス遺伝子の活性化及び転写の瞬間まで休眠状態（潜伏感染）で存続する。プロウイルスのｍＲＮＡに従って、ウイルスのポリタンパク質前駆体であるＧａｇ及びＧａｇ−Ｐｏｌがリボソームにおいて産生される。転写後に修飾されたポリタンパク質及びゲノムのＲＮＡは、細胞表面の近くに集められ、出芽（ｂｕｄｄｉｎｇ）と呼ばれる過程の間、ビリオンは細胞から放出される。この未成熟な粒子において、ポリタンパク質前駆体であるＧａｇ及びＧａｇ−Ｐｏｌはウイルスにコードされたプロテアーゼ（ＰＲ）により切断され、機能性タンパク質を生産し、それにより成熟した感染性粒子が作られる。もしＨＩＶ ＰＲが妨害されるか又はその活性が阻害される場合、該ビリオンは未成熟のままである。
【０００７】
最も広範囲に試験されているのはＨＩＶ−１ ＰＲである。それは同一の二つの非共有的に結合したサブユニットからなる二量体のアスパラギン酸プロテアーゼである。その単量体サブユニットの一次構造は、９９個のアミノ酸から構成される。ＨＩＶ ＰＲの二次構造の知見に対する最も重要な貢献は、２回回転性のＣ2対称及び高い含有量のβ−構造
を開示する結晶学的構造解析（Ｗｌｏｄａｗｅｒ，Ａ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．，Ｊａｓｋｏｌｓｋｉ，Ｍ．，Ｓａｔｈｙａｎａｒａｙａｎａ，Ｂ．Ｋ．，Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｅ．，Ｗｅｂｅｒ，Ｉ．Ｔ．，Ｓｅｌｋ，Ｌ．Ｍ．，Ｃｌａｗｓｏｎ，Ｌ．，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｊ．，Ｋｅｎｔ，Ｓ．Ｂ．（１９８９年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５巻，６１６−６２１頁）である。この分子の核における４つの鎖は、全てのアスパラギン酸プロテアーゼの特徴である“文字Ψ”の形状のリーフ（ｌｅａｆ）を形成する。活性部位（Ａｓｐ２５−Ｔｈｒ２６−Ｇｌｙ２７）の３残基はタンパク質鎖の屈曲部に位置し、その構造は水素結合網で安定化されている。
【０００８】
ＨＩＶ ＰＲは、初めにポリタンパク質前駆体から自己触媒的に切断され、その後、９箇所の正確に特定された部位でこの前駆体を切断する。ＨＩＶ ＰＲは、切断された部位のアミノ酸配列がかなり異なるという事実にもかかわらず、特異的にこのウイルスポリタンパク質を切断する。特定のアミノ酸の隣のペプチド結合を加水分解する他のエンドペプチダーゼ（ペプシン、トリプシン、レニン）とは対照的に、ＨＩＶ ＰＲにおいては、その一次構造に関する類似性を特定することができない。基質の各々の側鎖と酵素の対応するサブサイト間の、独立した主に弱い相互作用の累積効果が原因となる特異性が推定されている。重要なのは、二次構造の疎水性相互作用、表面、極性、ポテンシャル等である（Ｐｏｏｒｍａｎ，Ｒ．Ａ．，Ｔｏｍａｓｓｅｌｌｉ，Ａ．Ｇ．，Ｈｅｉｎｒｉｋｓｏｎ，Ｒ．Ｌ．，Ｋｅｚｄｙ，Ｆ．Ｊ．（１９９１年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６巻，１４５５４−１４５６１頁）。
【０００９】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
ＨＩＶライフサイクルの幾つかの工程が治療処置の標的として選択されている。最も重要なものは、逆転写酵素（ジデオキシヌクレオシド、その類縁体及び非−核酸阻害剤）、宿主細胞へのビリオンの結合及び侵入（可溶性ＣＤ４受容体及びその誘導体、ポリアニオン系化合物、融合阻害剤）、インテグラーゼによる宿主染色体へのプロウイルスの組み込み、遺伝子ｔａｔ及びｒｅｖのタンパク質生成物による転写の制御等である（総説：Ｄｅ
Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９９８年）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６３巻，４４９−４７９頁）。本特許出願の対象である、レトロウイルス及び中でもその最も重要な酵素であるＨＩＶプロテアーゼの成熟は、同様に、広範な研究及び医薬品の理論設計の対象である。チェコ共和国において７つの阻害剤が臨床使用のために承認されつつある：サクイナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、ロピナビル及びアタザナビル。全てのこれらの阻害剤は天然基質のＨＩＶ ＰＲへの結合を競合的に阻害し、ビリオンの成熟を妨害することによりウイルスの感染性を減少させる。
【００１０】
ＨＩＶ ＰＲ阻害剤に対する抵抗性の進展
１９９５年ないし１９９６年にプロテアーゼ阻害剤が発売され、ＨＡＡＲＴ療法（高活性抗レトロウイルス治療（ｈｉｇｈ ａｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ））の導入は、日和見感染の発現の緩和と死亡率の減少をもたらした。このことは、ＡＩＤＳの十分な治療の進展における患者及び医師の希望を増大させた。不幸なことに、この新規医薬品の販売後すぐに、それらの限界もまた見出された。
【００１１】
ＰＲ阻害剤が適用された場合、ウイルスの複製が抑制される。この複製が十分に抑制されなかった場合、この阻害剤に抵抗性のウイルスの少数がこの淘汰圧下で生き延びることができる。このことは、ウイルスの抵抗性をもたらす（Ｌａｒｄｅｒ，Ｂ．，Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．，Ｖｅｌｌａ，Ｓ．（１９９８年）ＨＩＶ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｙ，ＭｅｄｉＣｏｍ Ｉｎｃ．，Ａｔｌａｎｔａ，ＵＳＡ）。現在までに、９９−アミノ酸モノマーにおいて、少なくとも４９の位置における突然変異が発見されている（Ｇｕｌｎｉｋ，Ｓ．，Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｘｉｅ，Ｄ．（２０００年）Ｖｉｔａｍ．Ｈｏｒｍ．５８巻，２１３−２５６頁）。
【００１２】
抵抗性変種の急速な発生の原因となる基本的な要因は、ＨＩＶゲノムの自然変動（多形性）並びに潜伏期の間及び休眠状態の間の動的なウイルス複製である（Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｂｕｒｔ，Ｓ．Ｋ．（１９９６年）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３６巻，５４５−５７１頁）。ＨＩＶの遺伝子変動性は多分、逆転写酵素の高いエラー率、ゲノム組み換え、及びヒト免疫機構の淘汰圧の組合せに由来する。
【００１３】
ウイルスが、プロテアーゼ阻害剤に対するその抵抗性を増大させるために使用することができる、幾つかの可能な戦略が存在する。その中で最も重要なものは：結合に直接的に影響する酵素の結合部位における突然変異；結合に間接的に影響する酵素の結合部位の外側の突然変異；ポリタンパク質基質におけるＨＩＶ ＰＲの切断部位の突然変異である。同様にＨＩＶ ＰＲダイマーの安定性を減少し、それにより阻害剤への親和性が減少する突然変異は、抵抗性の一因となり得、最後に、同様に、例えば、読み枠のより効果的な移動を引き起こし得るプロテアーゼ領域の外側の突然変異である（Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｂｕｒｔ，Ｓ．Ｋ．（１９９６年）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３６巻，５４５−５７１頁；Ｂｏｄｅｎ，Ｄ．，Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ，Ｍ．（１９９８年）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２巻，２７７５−２７８３頁）。
【００１４】
これまでに知られているＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、３つの基本的な群に分類するこ
とができる：（ｉ）基質の遷移状態の等価体として設計された化合物（スタチン、ヒドロキシエチルアミン型、ヒドロキシメチレン型、ヒドロキシエチレン型、α，α´−ジフルオロケトン等）（ｉｉ）基質への幾何学的類似性をベースとして、理論設計を活用して提案された化合物（例えば、ＤＭＰ阻害剤）（ｉｉｉ）例えば、生物材料から単離された天然物質のスクリーニングにより得られた、基質への偶発的な構造的類似性を有する化合物（Ｌｅｂｏｎ，Ｆ．，Ｌｅｄｅｃｑ，Ｍ．（２０００年）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７巻，４５５−４７７頁）。
【００１５】
ウイルスプロテアーゼ阻害剤の設計は重要な問題である。基質が単純な有機分子である多くの他の酵素（例えば、酸化窒素（ＩＩ）合成酵素の天然基質は、Ｌ−アルギニンであり、そのためＮω−ＯＨ−Ａｒｇ又はＮω−Ｍｅ−Ａｒｇのような単純な修飾物が功を奏する阻害剤である。）とは対照的に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の設計は、遥かに複雑な課題である。その天然基質は、特定部位が認識されて切断され、ビリオンの機能的酵素及び構造タンパク質を産生するポリペプチドである。理論的には、分子モデリングの手法及び非経験的計算法の双方による特異的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の設計、並びに、同様に実践的な特異的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の設計は、低分子の基質が、天然のポリペプチドが示す酵素への親和性よりも高い親和性を示さなければならない場合、困難な問題を提示する。
【００１６】
治療に用いられる全てのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（サクイナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、ロピナビル及びアタザナビル）は、群（ｉ）に分類され得る。これらはペプチド類似的な性質を有し、酵素の活性部位における競合的な阻害剤である。そのような化合物は通常好ましくない薬力学的特性（感染細胞において有効濃度レベルに到達するために、経口的にかなり高い薬量の医薬品を投与する必要がある。）を示し、後に抵抗性が来たされ得る。この抵抗性の問題を打開するために、ＨＩＶ ＰＲと既知の阻害剤の複合体のＸ線構造解析により得られた構造情報に基づく論理的設計により、最終的には、化学化合物のコンビナトリアル又は他のライブラリーのスクリーニングにより生み出すことができる、非−ペプチド性阻害剤を発見するために供された多数の試みがある。
【非特許文献１】Ｂａｒｒｅ−Ｓｉｎｏｕｓｓｉ，Ｆ．，Ｃｈｅｒｍａｎｎ，Ｊ．Ｃ．，Ｒｅｙ，Ｆ．，Ｎｕｇｅｙｒｅ，Ｍ．Ｔ．，Ｃｈａｍａｒｅｔ，Ｓ．，Ｇｒｕｅｓｔ，Ｊ．，Ｄａｕｇｕｅｔ，Ｃ．，Ａｘｌｅｒ−Ｂｌｉｎ，Ｃ．，Ｖｅｚｉｎｅｔ−Ｂｒｕｎ，Ｆ．，Ｒｏｕｚｉｎｏｕｘ，Ｃ．，Ｒｏｚｅｎｂａｕｍ，Ｗ．，Ｍｏｎｔａｇｎｉｅｒ，Ｌ．（１９８３年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２０巻，８６８−８７１頁
【非特許文献２】Ｐｏｐｏｖｉｃ，Ｍ．，Ｓａｒｎｇａｄｈａｒａｎ，Ｍ．Ｇ．，Ｒｅａｄ，Ｅ．，Ｇａｌｌｏ，Ｒ．Ｃ．（１９８４年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４巻，４９７−５００頁
【非特許文献３】Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，Ｈ．Ｒ．，Ｐ．Ａ．Ｍａｒｘ，Ｍ．Ｏｚｅｌ，Ｄ．Ｇｈｅｙｓｅｎ，Ｒ．Ｊ．Ｍｕｎｎ，Ｋ．Ｉ．Ｊｏｙ及びＧ．Ｐａｕｌｉ（１９９０年）Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｆｉｎｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓｅｓ．Ｉｎ Ｐｅａｒｌ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ（編者）．Ｒｔｒｏｖｉｒａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ：Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ
【非特許文献４】Ｃａｒｒａｓｃｏ Ｌ．，Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ Ｎ．，Ｗｉｍｍｗｅ Ｅ．（１９９３年）Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ａｎｉｍａｌ Ｖｉｒｕｓｅｓ，Ｌ．Ｃａｒｒａｓｃｏ，ｅｔ ａｌ．編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
【非特許文献５】Ｗｌｏｄａｗｅｒ，Ａ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．，Ｊａｓｋｏｌｓｋｉ，Ｍ．，Ｓａｔｈｙａｎａｒａｙａｎａ，Ｂ．Ｋ．，Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｅ．，Ｗｅｂｅｒ，Ｉ．Ｔ．，Ｓｅｌｋ，Ｌ．Ｍ．，Ｃｌａｗｓｏｎ，Ｌ．，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｊ．，Ｋｅｎｔ，Ｓ．Ｂ．（１９８９年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５巻，６１６−６２１頁
【非特許文献６】Ｐｏｏｒｍａｎ，Ｒ．Ａ．，Ｔｏｍａｓｓｅｌｌｉ，Ａ．Ｇ．，Ｈｅｉｎｒｉｋｓｏｎ，Ｒ．Ｌ．，Ｋｅｚｄｙ，Ｆ．Ｊ．（１９９１年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６巻，１４５５４−１４５６１頁
【非特許文献７】総説：Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９９８年）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６３巻，４４９−４７９頁
【非特許文献８】Ｌａｒｄｅｒ，Ｂ．，Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．，Ｖｅｌｌａ，Ｓ．（１９９８年）ＨＩＶ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｙ，ＭｅｄｉＣｏｍ Ｉｎｃ．，Ａｔｌａｎｔａ，ＵＳＡ
【非特許文献９】Ｇｕｌｎｉｋ，Ｓ．，Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｘｉｅ，Ｄ．（２０００年）Ｖｉｔａｍ．Ｈｏｒｍ．５８巻，２１３−２５６頁
【非特許文献１０】Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｂｕｒｔ，Ｓ．Ｋ．（１９９６年）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３６巻，５４５−５７１頁
【非特許文献１１】Ｂｏｄｅｎ，Ｄ．，Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ，Ｍ．（１９９８年）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２巻，２７７５−２７８３頁
【非特許文献１２】Ｌｅｂｏｎ，Ｆ．，Ｌｅｄｅｃｑ，Ｍ．（２０００年）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７巻，４５５−４７７頁
【発明の開示】
【００１７】
発明の開示
上述の欠点は、本発明のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤により排除されるが、該阻害剤は、各々のクラスターが６ないし１２個のホウ素原子を有するボラン及び／又はカルボラン及び／又はメタラカルボランからなる群より選択されるクラスターを含み、個々のボランクラスター、カルボランクラスター又はメタラカルボランクラスターの電荷は０、−１又は−２であり、阻害剤分子中のボランクラスター、カルボランクラスター又はメタラカルボランクラスターの数は１ないし９個であり、メタラカルボラン阻害剤中のカルボランクラスターはコバルト、鉄、ニッケル及びルテニウムからなる群より選択される遷移金属原子に配位している。
【００１８】
本発明の別の化合物は、窒素、リン、ケイ素、ゲルマニウム、スズ及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子が前記クラスター内に存在し得る、前述のクラスターを含むＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。
【００１９】
本発明の最初の観点は、一般式（Ｉ）
（Ｒ1）nＡ（−Ｘ−Ｙ−Ｚ）m
（Ｉ）
（式中、Ａは、アニオン性クラスターであるＢ10Ｈ10(2-)、Ｂ12Ｈ12(2-)、ＣＢ6Ｈ7(-)
、ＣＢ7Ｈ8(-)、ＣＢ9Ｈ10(-)、ＣＢ10Ｈ11(-)、ＣＢ11Ｈ12(-)、ＳｉＢ11Ｈ12(-)、ＳｉＢ11Ｈ11(2-)、ＳｎＢ11Ｈ11(2-)、ＧｅＢ11Ｈ11(2-)、７，８−Ｃ2Ｂ9Ｈ12(-)、７，９
−Ｃ2Ｂ9Ｈ12(-)、Ｓｉ2Ｂ10Ｈ12(-)、［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｃｏ（ＩＩＩ）］(-)、［（１，７−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｃｏ（ＩＩＩ）］(-)、［（Ｃ2Ｂ9Ｈ11）Ｃｏ
（ＩＩＩ）（Ｃ2Ｂ8Ｈ10）jＣｏ（ＩＩＩ）（Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］(2-)、［（１，２−Ｃ2Ｂ9
Ｈ11）2−３−Ｆｅ（ＩＩＩ）］(-)、［（１，７−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｆｅ（ＩＩＩ）
］(-)、［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｎｉ（ＩＩＩ）］(-)、［１−（Ｃ5Ｈ5）Ｆｅ
（ＩＩＩ）（ＣＢ10Ｈ11）］(-)、［（Ｃ5Ｈ5）Ｃｏ（ＩＩＩ）（１，２−ＣＢ10Ｈ11）
］(-)、［（Ｃ5Ｈ5）Ｎｉ（ＩＩＩ）（１，２−ＣＢ10Ｈ11）］(-)、［（Ｃ2Ｂ10Ｈ12）2Ｍ（ＩＩＩ）］(-)又は中性クラスターである１，２−Ｃ2Ｂ8Ｈ10、１，６−Ｃ2Ｂ8Ｈ10
、１，１０−Ｃ2Ｂ8Ｈ10、１，２−Ｃ2Ｂ10Ｈ12、１，７−Ｃ2Ｂ10Ｈ12、１，１２−Ｃ2
Ｂ10Ｈ12、Ｐ2Ｂ10Ｈ10、ＳＢ11Ｈ11、ＮＢ11Ｈ11、ＰＢ11Ｈ11、［（Ｃ5Ｈ5）（１，２
−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３−Ｃｏ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）（１，７−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−２−Ｃｏ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３−Ｆｅ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）（１，７−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−２−Ｆｅ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）Ｎｉ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）Ｆｅ（ＩＩ）（Ｃ3Ｂ8Ｈ11）］、［（Ｃ5Ｈ5）Ｒｕ（ＩＩ）（Ｃ3Ｂ8Ｈ11）］、［（Ｃ3Ｂ8Ｈ11）2−Ｆｅ（ＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）Ｆｅ
（ＩＩ）（Ｃ3Ｂ7Ｈ10）］、［１−（Ｃ5Ｈ5）Ｆｅ（ＩＩ）（ＰＣ2Ｂ8Ｈ10）］、［（Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−Ｃｏ（ＩＩＩ）（Ｃ3Ｂ8Ｈ11）］、［（Ｃ2Ｂ10Ｈ12）−Ｍ（ＩＩＩ）（Ｃ5Ｈ5）］を表わし、ここで、一般式−Ｘ−Ｙ−Ｚ及びＲ1で表される置換基は、クラスターＡの炭素原子、ホウ素原子又はヘテロ原子に結合され、ｊは１ないし３を表わし、Ｍは、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｒｕを表わし、及び、ここで、Ｒ1は、同一又は異なって、水素原子
、ハロゲン原子、メチル基、ヒドロキシ基、フェニル基、フェニレン基、チオール基、メトキシ基及びトリフルオロメトキシ基からなる群より選択され、ｍは、０、１又は２を表わし、ｎは、０ないし１２を表わし、
【００２０】
Ｘは、同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ3）−、−Ｐ（Ｒ3）−、−Ｓ−、炭素原子数１ないし１０のアルカンジイル基、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−、−Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）qＣＨ2ＣＨ2
−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）qＮ（Ｒ3）−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）qＮ+（Ｒ3）（Ｒ7）−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）qＮ（Ｒ3）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）qＮ+（Ｒ3）（Ｒ7
）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−、独立して０ないし３個のＲ14で置換されたフェニレン基を表し
、
［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｍ（ＩＩＩ）］(-)型のメタラカルボランの場合、Ｘは、橋架け基である、＞Ｓ、＞Ｎ、＞Ｎ（Ｒ3）+、＞Ｐ、＞Ｏ2Ｐ、＞Ｏ2Ｐ（＝Ｏ）、独立して０ないし３個のＲ14で置換されたフェニレン基、独立して０ないし３個のＲ14で置換されたエタンジイル基の１つを表わし、置換基Ｙはこの橋架け基に結合し、ここで、Ｍは上記で定義されたものと同様であり、ｑは、０ないし１２を表わし、
【００２１】
ここでＲ3は、同一又は異なって、水素原子、Ａ、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ5）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数１ないし８のアルキル基、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数２ないし８のアルケニル基、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数２ないし８のアルキニル基、０ないし５個のＲ10で置換されたフェニル基、０ないし５個のＲ10で置換されたナフチル基、０ないし５個のＲ10で置換されたアダマンチル基、０ないし５個のＲ10若しくは０ないし５個のＲ11で置換された炭素原子数３ないし１４の炭素環残基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環又は０ないし４個のＲ11で置換された同様の複素環を表わし、
ここで、ｑは上記で定義されたものと同様であり、ｋは０、１又は２を表わし、
【００２２】
ここでＲ10は、同一又は異なって、水素原子、ケト基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ5
）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ7）、−Ｏ（Ｒ7）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ7）、＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）
、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ8）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ
（＝Ｏ）2（Ｒ7）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数１ないし４のアルキル
基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、フェニル基、ペンタフルオロフェニル基、フェニルメチル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルメトキシ基、ニトロ基、炭素原子数７ないし１０のアリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（
＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、−Ｂ（ＯＨ）2、スルホンアミド基、ホルミル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルアミノ基、−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、アジド基、−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、０ないし５個のＲ11で置換された炭素原子数５ないし１４の炭素環残基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環又は０ないし２個のＲ11で置換された同様の複素環を表わし、
ここでｋは、上記で定義されたものと同様であり、
【００２３】
ここでＲ7は、同一又は異なって、水素原子、０ないし３個のＲ14で置換されたフェニル
基、０ないし３個のＲ14で置換されたフェニルメチル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数１ないし６のアルキル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数２ないし４のアルケニル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数３ないし６のアルコキシアルキル基を表わし、Ｒ7が窒素原子に結合する場合、アミノ基を保護するために通常使用され
る如何なる基をも意味し、Ｒ7が酸素原子に結合する場合、ヒドロキシ基を保護するため
に通常使用される如何なる基をも意味し、
【００２４】
ここでＲ14は、同一又は異なって、水素原子、ケト基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（炭素原子数１ないし３のアルキル
）、−ＯＨ、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、炭素原子数１ないし１０のアリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、
−Ｂ（ＯＨ）2、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、−ＮＨ2で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルアミノ基、−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、アジド基、アリール（炭素原子数１ないし３のアルキル）基、炭素原子数５ないし１４の炭素環残基、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環、又は０ないし３個のＲ6で置換された同様の複素環を表わし、
【００２５】
ここでＲ6は、炭素原子に結合している場合、同一又は異なって、フェニル基、フェニル
メチル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルメトキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、炭素原子数７ないし１０のアリールアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、−Ｂ（ＯＨ）2、スルホンアミド基、ホルミル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、−Ｏ（Ｒ7）
、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基、−Ｎ（Ｒ7）（
Ｒ8）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキル基、炭素原子数１ないし４のヒドロ
キシアルキル基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルアミノ基、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2（Ｒ8
）、−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選択される１ないし４個のヘテ
ロ原子を含む５ないし１０員の複素環又は０ないし３個のＲ9で置換された同様の複素環
、他の末端が環の隣接炭素原子に結合しそれにより５−又は６−員環を形成する炭素原子数３ないし４の炭素鎖（該５−又は６−員環は、如何なる脂肪族炭素原子においても、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換され得る。）を表わすか、又はＲ6が飽和炭
素原子に結合する場合、Ｒ6は＝Ｏ又は＝Ｓを表わすことができ、
ここで、ｋ及びＲ7は上記で定義されたものと同様であり、
【００２６】
ここでＲ8は、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、炭
素原子数１ないし６のアルコキシ基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、フェニルメチル基、アミノ基、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基からなる群から独立して選択される０ないし３個の基で置換されている。）を表わし、Ｒ8が窒素原子に結合する場合、アミノ基を保護するために通常使用される
如何なる基をも表わし、又は、Ｒ8が酸素原子に結合する場合、ヒドロキシ基を保護する
ために通常使用される如何なる基をも表わし、
【００２７】
ここでＲ9は、同一又は異なって、水素原子又はメチル基を表わし、
【００２８】
ここでＲ6は、窒素原子に結合している場合、同一又は異なって、フェニル基、フェニル
メチル基、フェネチル基、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアル
キル基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ＝Ｏ（Ｒ8）（式中、Ｒ7
及びＲ8は上記で定義されたものと同様である。）を表わし、
【００２９】
Ｒ7及びＲ8はまた、基−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）ＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−を形成するように結合することができ、
【００３０】
ここでＲ5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、フェニルメチル基、フェネ
チル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、−Ｂ（ＯＨ）2、スルホンアミド基、アジド基、ホルミル基、フェノキシ基、フェニルメトキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ7）、−Ｏ（Ｒ7）、炭素原子数２ない
し６のアルコキシアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ7）
、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ7）、＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ8）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7
）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（−Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、−
Ｎ（Ｒ8）Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（＝Ｏ）2（Ｒ7）、−Ｓ（＝Ｏ
）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のア
ルケニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、炭素原子数７ないし１０のアリールアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルアミノ基、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、０ないし２個のＲ6で置換された−（炭素原子数
１ないし３のアルキル）アリール基、０ないし３個のＲ6で置換された炭素原子数５ない
し１４の炭素環残基、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環、又は０ないし３個のＲ6で置換された同
様の複素環を表わし、
ここで、ｋ、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は上記で定義されたものと同様であり、
【００３１】
ここでＲ11は、炭素原子に結合する場合、同一又は異なって、フェネチル基、フェノキシ基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、炭素原子数７ないし１０のアリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキル基、メチレンジオキシ基、エチレンジ
オキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、−ＮＨＳ（＝Ｏ）−（Ｒ8）、フェニルメトキシ基、ハロゲン原子、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ7）（
Ｒ8）、シアノ基、−Ｂ（ＯＨ）2、スルホンアミド基、ホルミル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数２ないし４のハロアルケニル基、炭素原子数２ないし４のハロアルキニル基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、−ＮＯ2、
−Ｏ（Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−Ｓ（＝Ｏ）kＮ（Ｒ7）
（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝
Ｏ）（Ｒ5）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ5）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、フェニル基、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）−（炭素原子数１ないし４のアルキル）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素原子数１ないし４のアルキル）−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基（該アルコキシ基は、Ｒ5、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）又はヒドロキシル基からなる群から独立して選択される０ないし４個の基で置換されている。）、炭素原子数１ないし４のアルキル基（該アルキル基は、Ｒ5、＝Ｎ（Ｒ8）、＝ＮＮ（Ｒ7）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）又は−
Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）からなる群から独立して選択される０ないし４個の基で置換されている。）、０ないし４個のＲ5で置換された炭素原子数２ないし４のアルケニル基、０ないし
４個のＲ5で置換された炭素原子数２ないし４のアルキニル基、酸素、硫黄及び窒素から
なる群から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環、他の末端が環の次の炭素原子に結合しそれにより５−又は６−員環を形成する炭素原子数３ないし４の炭素鎖（該５−又は６−員環は、如何なる脂肪族炭素原子においても、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換され得る。）を表わすか、又はＲ11が飽和炭素原子に結合する場合、Ｒ11は＝Ｏ又は＝Ｓを表わすことができ、
ここで、ｋ、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8は上記で定義されたものと同様であり、
【００３２】
ここでＲ12は、同一又は異なって、水素原子又は炭素原子数１ないし３のアルキル基を表わし、
【００３３】
ここでＲ13は、同一又は異なって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）ＮＨ（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ5）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ5）2Ｎ（Ｒ7）ＮＨ（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ5）2Ｎ（Ｒ7）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ5）、−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素原子数１ないし４のアルキル）、
−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素原子数１ないし４のアルキル）−Ｎ（Ｒ7）
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）を表わすか又はカルボキシル基を介して窒素原子に結合したアミド
により結合された１ないし３個のアミノ酸基を表わし、
ここでＲ5、Ｒ7及びＲ8は、上記で定義されたものと同様であり、
【００３４】
ここでＲ11は、窒素原子に結合する場合、同一又は異なって、フェニル基、フェニルメチル基、フェネチル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキ
ル基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基又は−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）を表わし、ここでＲ7及びＲ8は、上記で定義されたものと同様であり、
【００３５】
ここでＲ11は、硫黄原子に結合する場合、＝Ｏを表わし、
【００３６】
ここでＹは、同一又は異なって、Ｒ2及びＲ3からなる群から独立して選択される０ないし４個の置換基で置換された炭素原子数１ないし１０のアルカンジイル基；０ないし４個のＲ2で置換された炭素原子数１ないし１０のシクロアルカンジイル基；−Ｘ−；−Ｃ（＝
Ｏ）−；−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−；−Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−；−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−；
−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）qＣＨ2ＣＨ2−；−Ｓ（＝Ｏ）k−；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ3）−Ｘ−；
−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4））−Ｘ−；−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4））−Ｘ−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−；−（ＣＦ2）q−；０ないし３個のＲ14で独立して置換されたフェニレン基を表わし、ここで、ｋ、ｑ、Ｘ、Ｒ3及びＲ14は上記で定義されたものと同様であ
り、
【００３７】
ここでＲ2は、同一又は異なって、水素原子、−Ａ、−Ｘ−Ａ、−Ｏ（Ｒ7）、−Ｓ（Ｒ7
）、−Ｎ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、ケト基、０ないし３個のＲ5で置換された炭
素原子数１ないし８のアルキル基、０ないし３個のＲ5で置換された炭素原子数２ないし
８のアルケニル基、フェニル基、ベンジル基、０ないし５個のＲ14で独立して置換されたフェニル基、０ないし３個のＲ5で置換されたアルキニル基、炭素原子数１ないし８のパ
ーフルオロアルキル基、０ないし３個のＲ5若しくは０ないし３個のＲ6で置換された炭素原子数３ないし１４の炭素環基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環、又は０ないし２個のＲ11で置換された同様の複素環、オリゴエチレングリコール、Ｒ6を表わし、ここでＡ、Ｘ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11及びＲ14は上記で定義されたものと同様であり、
【００３８】
ここでＲ4は、同一又は異なって、水素原子、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子
数１ないし８のアルキル基、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数２ないし８のアルケニル基、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数２ないし８のアルキニル基、０ないし５個のＲ10若しくは０ないし５個のＲ11で置換された炭素原子数３ないし１４の炭素環残基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環、又は０ないし２個のＲ11で置換された同様の複素環を表わし、ここでＲ10及びＲ11は上記で定義されたものと同様であり、
【００３９】
ここでＺは、同一又は異なって、水素原子、Ａ、−Ｘ−Ａ、（−Ｘ−Ａ）2、−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｘ−Ａ、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｘ−Ａ、−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｘ−Ａ、−ＮＨ−Ａ、−ＮＨ
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ−ＮＨ−Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）k−Ｘ−Ａ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ3）−Ｘ−Ａ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4））−Ｘ−Ａ、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ10、０ないし４個のＲ2で置換された炭素原子数１ないし１０のアルキル基、−ＯＨ、−Ｏ（Ｒ3）、０ないし４個のＲ3で置換されたカリックス［４］アレン基を表わし、ここでｋ、Ａ、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7及びＲ10は上記で定義されたものと同様である。）で表されるＨＩＶプ
ロテアーゼ阻害剤及びそれらの医薬的に許容される塩である。
【００４０】
本発明の別の観点は、一般式（ＩＩ）
（Ｒ1）nＡ（−Ｘ−Ｚ）m
（Ｉ）
（式中、Ａ、Ｘ、Ｚ及びＲ1並びにｍ、ｎは上記で定義されたものと同様である。）で表
されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びそれらの医薬的に許容される塩である。
【００４１】
本発明の更なる別の観点は、同様にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である新規化合物：
略称： 化合物：
ＧＢ−１ ［８−ＨＯ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2
Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−８ ［８−（ＯＨ−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ・ｎＨ2Ｏ
ＧＢ−１２ ［８，８´−μ−Ｏ−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−１６ ［８−（Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２
´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ・ｎＨ2Ｏ
ＧＢ−１９ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ−８´，１０´−（ＯＨ）2−
（１，２−Ｃ2Ｂ8Ｈ10）−３´´Ｃｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−２１ ［（８−（（Ｃ6Ｈ5）（ＯＨ）ＣＨ−ＣＨ−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−
１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−２２ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−２３ ［（Ｃ2Ｂ9Ｈ10）2−３−Ｆｅ］Ｎａ・４Ｈ2Ｏ
ＧＢ−２４ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−８´´，８´´´−μ−ＮＨ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）］
ＧＢ−２５ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）4−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）３´´，３´´
´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−２６ ［８，８´−μ−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−２７ ［４，８´−８，４´−μ−（１，２−Ｃ6Ｈ4）2（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ9）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ9）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−２８ ［８，８´−μ−（（４−Ｃ6Ｈ5）−１，２−Ｃ6Ｈ3）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−２９ ［４，８´−μ−（（４−ＣＨ3）−１，２−Ｃ6Ｈ4）−８，４´−μ−（
（５−ＣＨ3）−１，２−Ｃ6Ｈ4）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ9）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ9）
−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−３０ ［８，８´−μ−（（４−ＣＨ3）（５−ＣＨ3）−１，２−Ｃ6Ｈ4）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−３１ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ−（１，２−Ｃ2Ｂ8Ｈ10）−３´´Ｃｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−３５ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ−Ｄ，Ｌ−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−４０ ［（８−（Ｃ6Ｈ5Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１
´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４１ ［（８−（（３−ＣＦ3）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４２ ［（８−（（２−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４３ ［（８−（（４−Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４４ ［（８−（（４−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−
Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４５ ［（８−（Ｃ6Ｆ5Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１
´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４６ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＢ10Ｈ10）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（
１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−４７ ［（８−（（２−ＯＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４８ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´
´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−４９ ［（８−（（ＣＢ10Ｈ10）ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9
Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−５０ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−５１ ［（８−（（４−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−
１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５２ ［（８−（（４−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−
Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５３ ［（８−（（ＣＨ2）6（ＣＨ）3ＣＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１
，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５４ ［（８−（Ｃ6Ｆ5Ｏ−（ＣＨ2）5Ｏ）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５５ ［（８−（（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＨ2）2（ＨＯＣＨ2）Ｃ−ＣＨ2Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５６ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−
８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＯＣＨ2Ｃ（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＨ2）ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−５７ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｎ（ＳＯ2（（４−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ5））−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´
，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−５８ ［（８−（（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2）2ＣＨ−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−
Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５９ ［（８−（（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2）2ＣＨ−（ＣＨ2）5Ｏ−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−６０ ［（８−（（５−（ＣＨ3）2Ｎ）−１−Ｃ10Ｈ6−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−Ｃ
Ｈ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］ＮａＧＢ−６１ ［（８−（（Ｃ2Ｂ10Ｈ11）−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６３ ［（８−（Ｃ6Ｈ4（ＣＯ）（ＳＯ2）Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６４ ［（８−（Ｃ6Ｈ4（ＣＯ）（ＣＯ）Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−
Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６５ ［（８−（（（４−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4ＳＯ2）2Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６７ ［（８−（（４−ＮＨ2）−Ｃ6Ｈ4ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１
，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６９ ［（８−（ＮＨ3−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］
ＧＢ−７０ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−７１ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11））2］Ｎａ2
ＧＢ−７２ ［（８−（カリックス［４］アレン−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２
−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−７３ ［１，３−（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2
Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）2−カリックス［４］アレン］Ｎａ2
ＧＢ−７４ ［１，２，３−（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）3−カリックス［４］アレン］Ｎａ3
ＧＢ−７５ ［１，２，３，４−（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）4−カリックス［４］アレン］Ｎａ4
ＧＢ−７６ ［（８−（（３−ＯＨ）（５−ＯＨ）−Ｃ6Ｈ3Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）
−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−７７ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2（−３−Ｏ−（Ｃ6Ｈ3（１−ＯＨ））−５−Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
ＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−７８ ［１，３，５−（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）3−Ｃ6Ｈ3］Ｎａ3
ＧＢ−７９ ［（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）3−ＮＨ］Ｎａ2
ＧＢ−８０ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−
８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´
−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−８２ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−８５ ［（８−（（２−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−８７ ［（８−（２，６−（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）2−Ｃ6Ｈ3Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）
−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−８８ ［（８−（２，４，６−（ＣＨ3）3−Ｃ6Ｈ2Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−
１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−８９ ［（８−（（２−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−
Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９０ ［（８−（（２−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−
１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９１ ［（８−（２，４，６−（ＣＨ3）3−Ｃ6Ｈ2−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2
Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９２ ［（８−（（２−ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2
）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−９４ ［（８−（（２−Ｂｒ）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−９５ ［（８−（２，４，６−（Ｂｒ）3−Ｃ6Ｈ2Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−９６ ［（８−Ｃｌ−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（８´−Ｃｌ−１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９７ ［（８−Ｉ−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（８´−Ｉ−１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９８ ［（８，９，１２−（Ｃｌ）3−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ8）（８´，９´，１２´−（Ｃｌ）3−１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ8）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−９９ ［（８，９，１２−（Ｂｒ）3−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ8）（８´，９´，１２´−（Ｂｒ）3−１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ8）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−１０２ ［（８−（ＮＨ2（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］
ＧＢ−１０３ ［（８−（ＮＨ2（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2）−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］
ＧＢ−１０４ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2
Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−１０５ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−
Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−１０６ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（Ｃ（ＣＨ3）3）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ
−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
で表される化合物及びそれらの医薬的に許容される塩である。
これらの構造式は図１に描かれている。
【００４２】
本発明に従う新規化合物、ＧＢ−２１、ＧＢ−４０、ＧＢ−４１、ＧＢ−４３、ＧＢ−４４、ＧＢ−４５、ＧＢ−４９、ＧＢ−５１、ＧＢ−５２、ＧＢ−５３、ＧＢ−５４、ＧＢ−５５、ＧＢ−５８、ＧＢ−５９、ＧＢ−６０、ＧＢ−６１、ＧＢ−６３、ＧＢ−６４、ＧＢ−６５、ＧＢ−６７、ＧＢ−７０、ＧＢ−７６、ＧＢ−８２、ＧＢ−８５、ＧＢ−８７、ＧＢ−８８、ＧＢ−８９、ＧＢ−９０、ＧＢ−９１、ＧＢ−９２、ＧＢ−９４、ＧＢ−９５、ＧＢ−１０２、ＧＢ−１０３の製造方法であって、
８−ジオキサン−コバルト ビス（ジカルボリド）が化合物Ｌ−Ｙ−Ｚ又は所望によりＬ−Ｚ（式中、Ｌは、脱プロトン化されたヒドロキシ基及び／又はアミノ基及び／又は置換されたアミノ基及び／又はアミド基及び／又はスルホンアミド基及び／又はチオエーテル基からなる群より選択され、Ｙ及びＺは前記で定義されたと同様である。）で処理される工程を含む製造方法である。
【００４３】
該方法は、他の化合物の文献中に記載されている（Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ．，Ｇｒｕｎｅｒ
Ｂ．，Ｈｅｒｍａｎｅｋ Ｓ．，Ｂａｃａ Ｊ．，Ｍａｒｅｃｅｋ Ｍ．，Ｊａｎｃｈｅｎｏｖａ Ｊ．，Ｌｈｏｔｓｋｙ Ａ．，Ｈｏｌｕｂ Ｋ．，Ｓｅｌｕｃｋｙ Ｐ．，Ｒａｉｓ Ｊ．，Ｃｉｓａｒｏｖａ Ｉ．，Ｃａｓｌａｖｓｋｙ Ｊ．，Ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｎ ２００２年，２１巻，９７５−８６頁；Ｇｒｕｎｅｒ Ｂ．，Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ．，Ｂａｃａ Ｊ．，Ｃｉｓａｒｏｖａ Ｉ．，Ｄｏｚｏｌ Ｊ−Ｆ．，Ｒｏｕｑｕｅｔｔｅ Ｈ．，Ｖｉｎａｓ Ｃ．，Ｓｅｌｕｃｋｙ Ｐ．，Ｒａｉｓ Ｊ．，Ｎｅｗ Ｊ．Ｃｈｅｍ．２００２年，２６巻，１５１９−１５２７頁；Ｓｉｖａｅｖ Ｉ．Ｂ．，Ｓｔａｒｉｋｏｖａ Ｚ．Ａ．，Ｓｊｏｂｅｒｇ Ｓ．，Ｂｒｅｇａｄｚｅ Ｖ．Ｉ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００２年，６４９巻，１−８頁）が、しかし、ここでは新規化合物のための改良された方法が使用されている。
【００４４】
本発明に従う新規化合物、ＧＢ−２２、ＧＢ−２５、ＧＢ−３５、ＧＢ−４６、ＧＢ−４８、ＧＢ−５０、ＧＢ−５６、ＧＢ−５７、ＧＢ−７１、ＧＢ−７７、ＧＢ−７８、ＧＢ−７９、ＧＢ−８０、ＧＢ−１０４、ＧＢ−１０５、ＧＢ−１０６の製造方法は、類似の方法の工程を含む。８−ジオキサン−コバルト ビス（ジカルボリド）が、同様に化合物Ｌ−Ｙ−Ｚ又はＬ−Ｚで処理される。しかしながら該反応はより多くの活性プロトンがポリオール、アミン、アミド及びスルホンアミドで連続的に置換されるように繰り返し行われる。この方法において、調製された化合物は１個より多くのコバルト ビス（ジカルボリド）クラスターを含有する。シリカゲルにより液体クロマトグラフィーを用いて中間体を精製するのが好都合である。
【００４５】
本発明に従う新規化合物ＧＢ−５４及びＧＢ−５９の製造方法は、８−テトラヒドロフラン−コバルト ビス（ジカルボリド）が、脱プロトン化されたペンタフルオロフェノール又は脱プロトン化されたジベンジルメタノールで処理される工程を含む。
【００４６】
本発明に従う新規化合物ＧＢ−１９の製造方法は、化合物ＧＢ−３１（カナスチド（Ｃａｎａｓｔｉｄｅ））が、高温において硫酸溶液で処理される工程を含む。該生成物は結晶化及びシリカゲルによる液体クロマトグラフィーにより精製される。
【００４７】
本発明に従う新規化合物ＧＢ−２４の製造方法は、水素化ナトリウムで脱プロトン化され、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）に溶解された化合物［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−ＮＨ］が室温においてエピクロロヒドリンで処理され、生成物がシリカゲルカラムによる反応混合物の精製により得られる工程を含む。
【００４８】
本発明のもう一つの観点は、一般式（Ｉ）、（Ｒ1）nＡ（−Ｘ−Ｙ−Ｚ）mで表される
前記化合物及び／又は一般式（ＩＩ）、（Ｒ1）nＡ（−Ｘ−Ｚ）mで表される前記化合物
、好ましくは上記の新規化合物から選択される少なくとも１種のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含む、ＨＩＶに感染した患者の治療において使用するための及びＡＩＤＳの治療において使用するための医薬組成物である。
【００４９】
新規な構成要素としてのクラスターホウ素化合物誘導体の導入は、他の阻害剤に対して耐性を有するＨＩＶプロテアーゼ及びその突然変異体において非常に顕著な阻害特性をもたらす。それらはインビトロ及びインビボの双方において有用である。それらは高い有効性と安定性により特徴付けられる。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１は、実施例に記載された化合物の構造を示す図である。各化合物は、略称で表記される。
【図２】図２は、化合物ＧＢ−１６とＨＩＶ−１プロテアーゼの相互作用のモデルを示す図である。
【図３】図３は、ＨＩＶ−１プロテアーゼの活性部位の中へ挿入した化合物ＧＢ−２４のモデルを示す図である。
【図４】図４は、阻害剤ＧＢ−１６の存在下での基質濃度に対する酵素反応速度の依存性を図式的に表す図である。
【図５】図５は、プロウイルスのクローンＮＬ４−３で形質転換された組織培養におけるＧＢ−８、ＧＢ−１２及びＧＢ−１６阻害剤の阻害効果を表す図である。
【図６】図６は、プロウイルスのクローンＮＬ４−３で形質転換された組織培養におけるＧＢ−４８阻害剤の阻害効果を表す図である。
【実施例】
【００５１】
本発明は、更なる限定と解釈されるべきでない以下の実施例により詳細に説明される。１．分子モデリング
２．新規化合物の合成
３．既知化合物の合成
４．インビトロにおける既知及び新規化合物の活性の試験
５．組織培養におけるＨＩＶウイルス感染阻害の試験
【００５２】
実施例において教示される全ての化合物の構造及び略称を図１に示した。灰色のボールは水素原子又は置換基を有するホウ素原子を表し、黒色のボールは水素原子又は置換基を有する炭素原子を表し、コバルト及び鉄原子はその原子記号で表記した。クラスター中の原子は標準の方法で番号を付した。ＮＭＲスペクトルにおける化学シフトはｐｐｍで表した。
【００５３】
１．分子モデリング
本発明の基本的な哲学的コンセプトはボランクラスター、カルボランクラスター又はメタラカルボランクラスターを含むＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。医薬において、今まで、ホウ素中性子捕捉療法（ＮＣＢＴ）（Ｌａｒｓｏｎ Ｂ．ｅｔ ａｌ．（１９９７年）Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｂｏｒｏｎ Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｙ．第１巻、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ．Ｖ．；Ｓｏｌｏｗａｙ Ａ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．（１９９８年）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９８巻、１５１５−１５６２頁；Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ Ｍ．Ｆ．、Ｍａｄｅｒｎａ Ａ．（１９９９年）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９９巻、３４２１−３４３４頁；Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ Ｍ．Ｆ．（１９９３年）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３２巻、９５０−９８４頁；Ｖａｌｌｉａｎｔ Ｊ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．（２００２年）Ｃｏｏｒｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２３２巻、１７３−２３０頁；Ｓｉｖａｅｖ Ｉ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．（２００２年）Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，５１巻、１３６２−１３７４頁；Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ Ｍ．Ｆ．，
Ｌｅｅ Ｍ．Ｗ．（２００３年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．，６２巻、３３−４５頁））のためにのみ設計及び使用されたこれらのクラスターは、タンパク質との選択的な相互作用のための、新規で活性的に重要な構造ユニットを意味し、またそのため、高い治療活性を伴う高い効果を有する安定な非−毒性の阻害剤の開発を意味する。
分子モデリングによるカルボランケージに基づく阻害剤のＨＩＶプロテアーゼへの提案された結合様式の解析のために２化合物：ＧＢ−１６及びＧＢ−２４が選択された。類似の化合物［８，８´−μ−プロパルギルチオ−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）2−３−Ｃｏ］-が出発結晶構造（ケンブリッジ構造データベースコード：ＴＥＮＱＡＥ）（Ｖｏｈｌｉｄａｌ ｅｔ ａｌ．（１９９６年）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６１巻、８７７−８８７頁）として使用された。分子モデリング手法により各結合鎖において、水素原子が付加され、硫黄原子はリン酸基で置き換えられた。付加された原子又は基は半経験的手法ＭＮＤＯにより最適化された。化合物モデルは、ＱＦ３４阻害剤テンプレート（プロテインデータバンクコード１ＩＺＩ）（Ｗｅｂｅｒ Ｊ．，Ｍｅｓｔｅｒｓ Ｊ．Ｒ．，Ｌｅｐｓｉｋ Ｍ．，Ｐｒｅｊｄｖａ Ｊ．，Ｓｖｅｃ Ｍ．，Ｓｐｏｎａｒｏｖａ Ｊ．，Ｍｌｃｏｃｈｏｖａ Ｐ．，Ｓｋａｌｉｃｋａ Ｋ．，Ｓｔｒｉｓｏｖｓｋｙ Ｋ．，Ｕｈｌｉｋｏｖａ Ｔ．，Ｓｏｕｃｅｋ Ｍ．，Ｍａｃｈａｌａ Ｌ．，Ｓｔａｎｋｏｖａ Ｍ．，Ｖｏｎｄｒａｓｅｋ Ｊ．，Ｋｌｉｍｋａｉｔ Ｔ．，Ｋｒａｅｕｓｓｌｉｃｈ Ｈ．Ｇ．，Ｈｉｌｇｅｎｆｅｌｄ Ｒ．，Ｋｏｎｖａｌｉｎｋａ
Ｊ．（２００２年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３２４巻（４号）、７３９−７５４頁）に従って、野生型ＨＩＶ−１の活性部位の中へ挿入された。
分子モデリング法の結果はメタラカルボランクラスターに基づく化合物が阻害剤のＨＩＶプロテアーゼ活性部位中への結合のための立体的及び大きさの要件を満たすことを示した。更に、ＨＩＶプロテアーゼと阻害剤の複合体の構造は本発明の化合物の２つの特筆すべき利点を示した。第１に、阻害剤の酸素原子とプロテアーゼの酸素原子間の測定された距離からメタラカルボラン阻害剤の官能基が触媒的アスパラギン酸塩と橋架け水素結合を形成し得るような位置を占有することができることが明白である（図２）。第２に、ＨＩＶプロテアーゼ活性部位とメタラカルボラン阻害剤の間の顕著な表面補完性は、強力な結合を確実にする酵素の空洞（図３）との強力な疎水性相互作用を提供する。
【００５４】
図２はＧＢ−１６化合物（１）とＨＩＶプロテアーゼ活性部位の一部である触媒的アスパラギン酸塩Ａｓｐ２５及びＡｓｐ２５´（２）の相互作用のモデルを示す。ＧＢ−１６阻害剤の原子はボールとして示され、スティックは原子間の結合を表す。ＧＢ−１６阻害剤原子の色表示は以下の通り：黒色のボールは炭素原子を表し、灰色のボールはホウ素原子を表し、白色のボールは酸素原子を表し、及びリン（Ｐ）原子及びコバルト（Ｃｏ）原子はそれらの原子記号で表示される。小さな白色のボール及びそれらの間の白色線は、触媒的アスパラギン酸塩Ａｓｐ２５及びＡｓｐ２５´を構成する原子及び結合を表す。番号を伴った線は触媒的アスパラギン酸塩の酸素原子とＧＢ−１６阻害剤の間の距離（オングストロームによる、１オングストローム＝０，１ｎｍ）を表す。前記距離が２，５Åを超えないという事実で、ＧＢ−１６の官能基と触媒的アスパラギン酸塩の位置が橋架け水素結合の形成のために最適であることが確かとなった。ＨＩＶプロテアーゼ活性部位（触媒的アスパラギン酸を除外した）はスティックモデル及び灰色の着色により示された。
【００５５】
図３はＨＩＶ−１プロテアーゼ活性サイト中に挿入されたＧＢ−２４化合物のモデルを示す。阻害剤の表面がプロテアーゼの空洞に対して高い補完性を有するように思われる。主に疎水性表面のこの接近はＧＢ−２４阻害剤とＨＩＶ−１プロテアーゼの間の強力な結合を誘導する。阻害剤（１）のファンデアワールス表面は空間−充てんモデル（黒色）で示され、一方、ＨＩＶプロテアーゼの空洞はコノリー表面（灰色の点）として示される。ＨＩＶプロテアーゼの触媒的アスパラギン酸塩Ａｓｐ２５及びＡｓｐ２５´（２）は黒色に着色され、一方、活性部位の残りは灰色で着色された。
【００５６】
２．新規化合物の合成
新規化合物ＧＢ−２１、ＧＢ−２２、ＧＢ−２５、ＧＢ−３５、ＧＢ−４０、ＧＢ−４１、ＧＢ−４３、ＧＢ−４４、ＧＢ−４５、ＧＢ−４６、ＧＢ−４８、ＧＢ−４９、ＧＢ−５０、ＧＢ−５１、ＧＢ−５２、ＧＢ−５３、ＧＢ−５４、ＧＢ−５５、ＧＢ−５６、ＧＢ−５７、ＧＢ−５８、ＧＢ−５９、ＧＢ−６０、ＧＢ−６１、ＧＢ−６３、ＧＢ−６４、ＧＢ−６５、ＧＢ−６７、ＧＢ−７０、ＧＢ−７１、ＧＢ−７６、ＧＢ−７７、ＧＢ−７８、ＧＢ−７９、ＧＢ−８０、ＧＢ−８２、ＧＢ−８５、ＧＢ−８７、ＧＢ−８８、ＧＢ−８９、ＧＢ−９０、ＧＢ−９１、ＧＢ−９２、ＧＢ−９４、ＧＢ−９５、ＧＢ−１０２、ＧＢ−１０３ＧＢ−１０４、ＧＢ−１０５及びＧＢ−１０６の一般的合成法。
化合物Ｌ−Ｙ−Ｚ又は所望によりＬ−Ｚ（１．５ｍｍｏｌ）（ここで、Ｌ、Ｙ及びＺは上記で定義される。）がベンゼン（１．５ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（８０％、オイル保護）（０．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ添加された。８−ジオキサン−コバルトビス（ジカルボリド）（０．５０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）又は８−テトラヒドロフラン−コバルトビス（ジカルボリド）（０．４８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）が、その後添加され、そして反応混合物は７０℃まで加熱された。反応経過は、反応するコバルトビス（ジカルボリド）に関連するスポットが消失するまで薄層クロマトグラフィーにより観察された（シルフォール（Ｓｉｌｕｆｏｌ）においてＲｆ＝０．６、溶離液ＣＨＣｌ3）。反応は通常５ないし１０分で完結した。室温まで冷却し
た後、１０ｍＬのジエチルエーテルが添加され、混合物はその後、ろ紙を通してろ過され、それはその後、数ｍＬのエタノールで洗浄された（残存するＮａＨの除去）。ろ液は真空下でエバポレートされ、残渣に２０ｍＬの水が添加され、残存する溶媒を除去するために懸濁液の約２ｍＬがエバポレートされた。生成物はその後ジクロロメタン（総量１０ｍＬ）で２回抽出された。相分離を加速するために塩化ナトリウムが添加されるべきである（０．２ｇ）。合わされた有機画分はろ紙を通してろ過され、薄層クロマトグラフィーでチェックされた（シルフォール（Ｓｉｌｕｆｏｌ）、アセトニトリル／クロロホルム １：２ ｖ／ｖ）。単一スポットのみが存在する場合、ジクロロメタン溶液に対して２倍量のヘキサンが注がれ、該系は少なくとも２日間結晶化するために放置された。生成物はその後、結晶の形態又は固化オイルの形態で現れた。後者においては、上澄みが油層からデカントされるが、それはその後、５０℃において真空下で脆弱な泡状物に変換された（約１５分）。
初期の生成物のＴＬＣが１スポットより多い場合、生成物はシリカゲルに付され、混合物の成分はアセトニトリル／クロロホルム（１：２ ｖ／ｖ）を用い混合物の緩徐な溶出により分離された。移動相のエバポレーションの後、該成分は上述のようにして後処理された。生成の収率はコバルトビス（ジカルボリド）の初期量に対してほぼ定量的であった。ナトリウム塩は通常１個のＮａ+カチオンに対して２分子の水の状態で結晶化した。
化合物ＧＢ−３５、ＧＢ−４６、ＧＢ−４８、ＧＢ−５０、ＧＢ−５６、ＧＢ−５７、ＧＢ−７１、ＧＢ−７７、ＧＢ−７８、ＧＢ−７９、ＧＢ−８０、ＧＢ−１０４、ＧＢ−１０５及びＧＢ−１０６のために、前記手順は、ポリオール、ポリフェノール、アミン、アミド及びスルホンアミドにおける活性プロトンの置換が所望の程度に達するまで繰り返された。この手順により得られた化合物は、１つより多いコバルトビス（ジカルボリド）クラスターを含んでいた。
【００５７】
新規化合物の一般的合成法に従って製造した化合物の特性
上述の方法により製造された化合物は、Ｙ−Ｚ基又はＺ基の1Ｈ−ＮＭＲシグナル以外
は殆ど同一の分子の1Ｈ及び11Ｂ ＮＭＲスペクトルを有していた。全ての新規化合物は1Ｈ及び11Ｂ ＮＭＲスペクトルにより特徴付けられ、該データは以下に記載された一般的特徴に要約され得る。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて、２つのＣＨカルホ゛ラン基：４．２３ｐｐｍ（ｓ，
Ｈ）及び３．１０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）が特徴的であり、同様にＯ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｂ基：４．１１−３．６０ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）及び３．８１−３．２０ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）、Ｏ
−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−基：両ＣＨ2−基が４．５−２．０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）の範囲内で共鳴
した、が特徴的であった。水和水：約４．３ｐｐｍにおいて特徴的な幅広いシグナル。
11Ｂ ＮＭＲ：強度比１：１：２：２：２：１であるシグナルの２個の６重線、即ち理論的に１２個のシグナル。１１個のシグナルが識別可能であり、２個のシグナルが通常合併される（例えば、−２２．１ｐｐｍにおいて）。約２３ｐｐｍのシグナルのみが１重線（Ｂ(8´)−Ｏ−に対応）であり、他は２重線である。スペクトルの例外的に広い範囲（
約５２ｐｐｍ、＋２２．９３ｐｐｍから−２８．４２ｐｐｍまで）が置換されたジカルボリド配位子のスペクトルの範囲により決定された。未置換のジカルボリド配位子のシグナルはより狭い範囲（約２２．５ｐｐｍ）内であり、元のコバルトビス（ジカルボリド）のシグナルとの比較において僅かに移動しただけである。これに基づき、それらを識別することができるが、時々それらは置換された配位子のスペクトル中に隠される。
例として以下を実証する。
【００５８】
ＧＢ−２１
1Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6、８．０１（ｓ，１Ｈ，ＨＯ−）、７．２４−７．１７（ｍ，１０Ｈ，重なった２個のフェニル基）、４．２４（幅広ｓ，２Ｈ，Ｈ2
Ｏ）、ＣＨカルホ゛ラン：４．２３（ｓ，Ｈ）及び３．１０（ｓ，２Ｈ）、基Ｏ−ＣＨ2
ＣＨ2Ｏ−Ｂ：４．１１（ｔ，２Ｈ）及び３．８１（ｔ，２Ｈ）、基Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−
：両ＣＨ2基は重なる：３．６４−３．５９（ｍ，４Ｈ）。
11Ｂ ＮＭＲ：（１２８ＭＨｚ）アセトン−ｄ6：２３．９２ｓ（２Ｂ，Ｂ８）、５．５
７ｄ（２Ｂ，Ｂ８´）、０．５ｄ（２Ｂ，Ｂ１０´）、−２．４７ｄ（２Ｂ，Ｂ１０）、−４．６ｄ（４Ｂ，Ｂ４´，７´）、−６．９２ｄ、−７．３４７ｄ（８Ｂ，Ｂ９，１２，９´，１２´）、−８．６３ｄ（４Ｂ，Ｂ４，７）、−１７．１７ｄ（４Ｂ，Ｂ５´，１１´）、−２０．２１ｄ（４Ｂ，Ｂ５，１１）、−２１．９７ｄ（２Ｂ，Ｂ６´）、−２８．４４ｄ（２Ｂ，Ｂ６）。
【００５９】
ＧＢ−２２
1Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6、７．３３−７．２４（非対称．ｍ．，１０Ｈ，２個のＰｈ−基）、３．７８（ｓ，２Ｈ，２個のＣＨ基）、２．６５（ｓ，８Ｈ，２×２Ｈ2Ｏ）、ＣＨカルホ゛ラン：４．２（ｓ，Ｈ）及び３．１（ｓ，２Ｈ）、基Ｏ−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2Ｏ−Ｂ：４．１（ｔ，２Ｈ）及び３．８（ｔ，２Ｈ）、基Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−：両ＣＨ2基：３．６（ｍ，４Ｈ）。
11Ｂ ＮＭＲ：（１２８ＭＨｚ）アセトン−ｄ6：２３．９２ｓ（２Ｂ，Ｂ８）、５．５
７ｄ（２Ｂ，Ｂ８´）、０．５ｄ（２Ｂ，Ｂ１０´）、−２．４７ｄ（２Ｂ，Ｂ１０）、−４．６ｄ（４Ｂ，Ｂ４´，７´）、−６．９２ｄ、−７．３４７ｄ（８Ｂ，Ｂ９，１２，９´，１２´）、−８．６３ｄ（４Ｂ，Ｂ４，７）、−１７．１７ｄ（４Ｂ，Ｂ５´，１１´）、−２０．２１ｄ（４Ｂ，Ｂ５，１１）、−２１．９７ｄ（２Ｂ，Ｂ６´）、−２８．４４ｄ（２Ｂ，Ｂ６）。
【００６０】
ＧＢ−２５
1Ｈ｛11Ｂ選択的｝ＮＭＲ：４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6、：４．１５（２Ｈ，ＣＨカルホ゛ラン）、４．１０４（４Ｈ，ＣＨカルホ゛ラン）、３．７９０−３．７１２ｍ（１２Ｈ，ＣＨ2Ｏ−）、３．６３２ｍ（４Ｈ，ＣＨ2Ｏ−）、［２．９５］（Ｈ１０´）、［２．８９］（Ｈ４´，７´）、［２．６９］（Ｈ１０）、［２．６１］（Ｈ８´）、［２．０５８］（Ｈ９´，１２´）、［１．８４６］（Ｈ４，７，９，１２）、［１．７３］（Ｈ６´）、［１．６２２］（Ｈ５´，１１´）、［１．５４１］（Ｈ５，１１）、［１．４６］（Ｈ６）。
11Ｂ ＮＭＲ：（１２８ＭＨｚ）アセトン−ｄ6：２３．９２ｓ（２Ｂ，Ｂ８）、５．５
７ｄ（２Ｂ，Ｂ８´）、０．５ｄ（２Ｂ，Ｂ１０´）、−２．４７ｄ（２Ｂ，Ｂ１０）、−４．６ｄ（４Ｂ，Ｂ４´，７´）、−６．９２ｄ、−７．３４７ｄ（８Ｂ，Ｂ９，１２
，９´，１２´）、−８．６３ｄ（４Ｂ，Ｂ４，７）、−１７．１７ｄ（４Ｂ，Ｂ５´，１１´）、−２０．２１ｄ（４Ｂ，Ｂ５，１１）、−２１．９７ｄ（２Ｂ，Ｂ６´）、−２８．４４ｄ（２Ｂ，Ｂ６）。
【００６１】
ＧＢ−１９の合成
Ｃｕｒｃｈｉｌｌ ＡＨ，Ｒｅｉｓ ＪＮ，Ｆｒａｎｃｉｓ ＪＮ，Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ
ＭＦ（１９７０年）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９２巻、４９９３−４９９４頁；Ｓｔ．Ｃｌａｉｒ Ｄ，Ｚａｌｋｉｎ Ａ，Ｔｅｍｐｌｅｔｏｎ ＤＨ．（１９６９年）Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１０巻、２０８０−２０８６頁中で記載されたようにして生成された［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ−（１，２−Ｃ2Ｂ8Ｈ10）−３´´Ｃｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｃｓ2（１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を６０％（ｗ／ｗ）Ｈ2ＳＯ4の５０ｍＬと合わせ、その懸濁液をモノヒドロキシ誘導体のピークの約９０％が消
失する（反応経過はＧｒｕｎｅｒ Ｂ．，Ｐｌｚａｋ Ｚ．：Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ（１９９７年）７８９巻、４９７頁中で教示される疎水性ボレートアニオン分析の方法を用いるＨＰＬＣにより観察された。）まで３５時間１２５℃（浴の温度）まで加熱した。反応混合物を冷却した後、１５０ｍＬの水を添加し、生成物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）中へ抽出した。合わされたエーテル層へ水（２０ｍＬ）を添加し、エーテルを真空中でエバポレートした。該水溶液へ水１０ｍＬ中の塩化セシウム（１．０ｇ）溶液を添加し、結果として得られる懸濁液はろ去され、風乾された。固体物質は水（１５ｍＬ）と合わされ、該懸濁液は８５℃で水浴中で加熱された。固体相が溶解するまでエタノールを添加した。沈殿した結晶はろ去され真空中乾燥され、溶媒の混合物ＣＨ3ＣＮ−ＣＨ2Ｃｌ2 １：２に再溶解し、１：１までの勾配を有する移動相ＣＨ3ＣＮ−ＣＨ2Ｃｌ2 １：２でメルク（Ｍｅｒｃｋ）６０μｍカラムでの低圧クロマトグラフィーでクロマトグラフィーに付された。溶媒をエバポレートした後、固体相をエタノール−水（１：１）の熱い混合物中に溶解し、ＣｓＣｌ（５００ｍｇ）を添加し、溶液を室温まで冷却して結晶化させるために２日間放置した。暗赤色の結晶をろ去し、エタノール−水混合物から再結晶した。収率：非対称的に置換された異性体３９０ｍｇ（３７％）、中心のクラスターにおいて対称的に置換された異性体１０５ｍｇ（１０．１％）。
対称的異性体：1Ｈ｛11Ｂ選択的｝ＮＭＲ：４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6、：３．５６４（４Ｈ，ＣＨカルホ゛ラン）、３．３３６（２Ｈ，ＣＨカルホ゛ラン）、［３．２８８］（ＢＨ）、［２．７７５］（ＢＨ）、［２．５９３］（ＢＨ）、［２．４０６］（ＢＨ）、［１．７３７］（ＢＨ）、［１．７４０］（ＢＨ）、［１．６３１］（ＢＨ）、［１．５５０］（ＢＨ）、［１．４２４］（ＢＨ）。
11Ｂ ＮＭＲ：（１２８ＭＨｚ）アセトン−ｄ6：２８．２８ｄ（２Ｂ）、４．５９ｄ（
２Ｂ）、−２．２３ｄ（４Ｂ）、−４．１６ｄ（２Ｂ）、−７．８５ｄ（８Ｂ）、−８．８９ｄ（２Ｂ）、−１８．９８ｄ（４Ｂ）、−２２．９２ｄ（２Ｂ）。
二セシウム塩を以下に示す手順により二ナトリウム塩（ＧＢ−１９）へ変換した：塩の１００ｍｇを３Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ｍＬＬ）の間で振盪し、有機層を分離し、３Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で２回振盪した。有機層をＮａ2ＣＯ3の１０％水溶液の２０ｍＬ、水の２０ｍＬでゆっくり３回振盪し、エーテル相を分離し、真空中、８０℃でエバポレートし、乾燥した。
【００６２】
ＧＢ−２４の合成
著作物（Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ，Ｈｅｒｍａｎｅｋ Ｓ，Ｂａｓｅ Ｋ，Ｔｏｄｄ ＬＪ，Ｆ．ＷＷ．（１９７６年）Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．４１巻、３５０９−３５１５頁；Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ，Ｒａｊａｂｉ ＦＨ，Ｖａｎｇａｎｉ Ｖ，Ｆｕｓｅｋ Ｊ．（１９９４年）Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９巻、１３２６−１３３６頁）において教示されるようにして生成されたアミノ誘導体［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ−（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−ＮＨ］の二つの１５０ｍｇ（０．
４４ｍｍｏｌ）を２つのフラスコ中のジエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）（１５ｍＬ）に溶解し、両方の溶液へ、広い比表面積（２ｍ2ｇ-1）を有する水素化ナト
リウム１２ｍｇを乾燥窒素雰囲気中、撹拌下で添加した。フラスコＡにおける反応混合物を常温において１時間撹拌し、その後エピクロロヒドリン３５μＬをセプタムを介して添加し、反応混合物を常温で２時間撹拌した。フラスコＢの内容物をカニューレによりフラスコＡに添加した。反応混合物を常温で２時間撹拌し、その後、２６時間還流下で撹拌した。反応混合物を冷却した後、クロマトッグラフィーのためのシリカゲル（メルク、２ｇ）をフラスコ中へ添加し、溶媒をエバポレートした。反応生成物で覆われたシリカゲルをシリカゲルカラム（２×２５ｃｍ）へ移し、生成物を未反応の出発物が洗い流されるまでベンゼン−ヘキサン ２：１混合物で溶出し、その後、ベンゼンで溶出した。ＲF＝０．
３７であるＴＬＣ（シルフォール（Ｓｉｌｕｆｏｌ）、ベンゼン）の赤色スポットに対応する化合物を含む溶液を収集した。溶液をエバポレートし、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収率：１０５ｍｇ（３２％）
1Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6、：７．４１（２Ｈ，ＮＨ），４．７９１（２Ｈ，ＣＨ2），４．２４１（２Ｈ，ＣＨ），３．２９６（８Ｈ，ＣＨカルホ゛ラン）。
11Ｂ ＮＭＲ，１２８ＭＨｚ，アセトン−ｄ6：５．０４４ｓ（４Ｂ）、−１．０２１ｄ
（４Ｂ）、−８．６６ｄ、−９．８９１ｄ、−１１．１５ｄ（１６Ｂ）、−１５．７７ｄ（８Ｂ）、−２５．５９ｄ（４Ｂ）。
【００６３】
３．既知化合物の合成
ＧＢ−１
化合物は、水性ジオキサン中、確立された中性化合物８−ジオキサン−コバルトビス（ジカルボリド）誘導体（Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ，Ｈｅｒｍａｎｅｋ Ｓ，Ｆｒａｎｋｅｎ Ａ，Ｃｉｓａｒｏｖａ Ｉ，Ｎａｃｈｔｉｇａｌ Ｃ．（１９９７年）Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６２巻、４７−５６頁）と水酸化ナトリウムとの反応による以下に示す手順下で調製された：８−ジオキサン−コバルトビス（ジカルボリド）１．０ｇをジオキサン−水混合物４：６の５０ｍＬに溶解し、１０％水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬを添加した。反応混合物を２時間８０℃まで加熱した。混合物を冷却した後、１００ｍＬの水を添加し、低い温度においてジオキサンをエバポレートし、その後３Ｍ ＨＣｌを５０ｍＬ添加した。水相をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、分離した。５０ｍＬの水を添加した後、エーテルをエバポレートした。エタノールを生成物が溶解するまで添加し、生成物はその後、過剰の水性（ＣＨ3）3Ｎ．ＨＣｌにより沈殿させ、ろ過し、真空中で乾燥した。（８−ＨＯ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´
−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］（ＣＨ3）3ＮＨの収率：０．９９ｇ、８６％。
1Ｈ ＮＭＲ：アセトン−ｄ6、：４．２７（２Ｈ，ＣＨカルホ゛ラン）、４．１１ｍ（２Ｈ，ＣＨ2−Ｏ）、３．９７ｓ（２Ｈ，ＣＨ2）、３．８１（２Ｈ，ＣＨ2−Ｏ）、３．６
４−３．５９ｍ（４Ｈ，２ＣＨ2−Ｏ）、３．１０ｓ（２Ｈ，２ＣＨカルホ゛ラン）、［
２．９５］（Ｈ１０´）、［２．７９］（Ｈ４´，７´）、［２．７２］（Ｈ１０）、［２．９０］（９Ｈ，（ＣＨ3）3ＮＨ）、［２．４８］（Ｈ８´）、［２．０６］（Ｈ９´，１２´）、［２．０６，１．８１］（Ｈ４，７，９，１２）、［１．７３］（Ｈ６´）、［１．６８］（Ｈ５´，１１´）、［１．５９］（Ｈ５，１１）、［１．４９］（Ｈ６）。
11Ｂ ＮＭＲ：アセトン−ｄ6：２３．８ｓ（Ｂ８）、５．２（Ｂ８´）（１３１）、０
．５（Ｂ１０´）（１３５）、−２．５（Ｂ１０）（１３９）、−４．６（Ｂ４´，７´）（１４２）、−７．０ｄ、−７．５ｄ（Ｂ９，１２，９´，１２´）（重複）、−８．７（Ｂ４，７）（１７６）、−１７．２（Ｂ５´，１１´）（１５０）、−２０．３（Ｂ５，１１）（１５０）、−２２．１ｄ（Ｂ６´）（重複）、−２８．５（Ｂ６）（１３５）。
Ｍ．Ｓ．ｍ／ｚ＝４１５．３
元素分析：％Ｂ計算値：４１．２２、実測：４０．８４、％Ｃｏ計算値：１２．４９、実測：１２．３３
トリエチルアンモニウム塩は以下に示す手順によりナトリウム塩へ変換された：塩の１ｇを３Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（３０ｍＬ）の間で振盪し、有機層を分離し、３Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をＮａ2ＣＯ3の１０％水溶液の５０ｍＬ、水の５０ｍＬで３回洗浄し、エーテル相を分離し、エバポレートして乾燥した。生成物は真空中で乾燥した。文献において、異なった、より複雑な方法によるこの化合物の生成を見出すことができる（Ｓｉｖａｅｖ ＩＢ，Ｓｔａｒｉｋｏｖａ ＺＡ，Ｓｊｏｂｅｒｇ Ｓ，Ｂｒｅｇａｄｚｅ ＶＩ．（２００２年）Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．６４９巻、１−８頁）。
【００６４】
ＧＢ−８
化合物は、文献中に教示される方法により、高温で希Ｈ2ＳＯ4を用いるコバルトビス（ジカルボリド）アニオンの直接ヒドロキシ化により生成された（Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ，Ｇｒｕｎｅｒ Ｂ，Ｂａｃａ Ｊ，Ｆｕｓｅｋ Ｊ，Ｃｉｓａｒｏｖａ Ｉ．（２００２年）Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．６４９巻、１８１−１９０頁）。
【００６５】
ＧＢ−１２
コバルトビス（ジカルボリド）の橋架け誘導体は未置換のイオンとパラホルムアルデヒドの反応による既知の方法に基づき調製された（Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ，Ｈｅｒｍａｎｅｋ Ｓ，Ｂａｓｅ Ｋ，Ｔｏｄｄ ＬＪ，Ｆ．ＷＷ．（１９７６年）Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．４１巻、３５０９−３５１５頁）。
【００６６】
ＧＢ−１６
文献において教示された通りの化合物は上述の化合物ＧＢ−８と塩化ホスホリルの反応及びそれに続く、事前に中間体の加水分解により調製された（Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ，Ｇｒｕｎｅｒ Ｂ，Ｃｉｓａｒｏｖａ Ｉ，Ｂａｃａ Ｊ，Ｓｅｌｕｃｋｙ Ｐ，Ｒａｉｓ Ｊ．（２００２年）Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．６５７巻、５９−７０頁）。
【００６７】
ＧＢ−２３
化合物は文献中で教示された方法により調製された（Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ ＭＦ，Ｙｏｕｎｇ ＤＣ，Ｗｅｇｎｅｒ ＰＡ（１９６５年）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８７巻、１８１８頁）。
【００６８】
ＧＢ−２６及びＧＢ−２７
化合物は、文献中で教示された方法により、ＡｌＣｌ3で触媒される高温でのベンゼン
とコバルトビス（ジカルボリド）の反応により調製された（Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ，Ｈｅｒｍａｎｅｋ Ｓ．（１９９５年）Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０巻、１２９７−１３０２頁）。
【００６９】
ＧＢ−２８、ＧＢ−２９及びＧＢ−３０
化合物は、文献中で教示された方法により、ＡｌＣｌ3で触媒される高温でのコバルト
ビス（ジカルボリド）とビフェニル（ＧＢ−２８の場合）との、トルエン（ＧＢ−２９の場合）との及び１，２−ジメチルベンゼン（ＧＢ−３０の場合）との反応により調製された（Ｔｅｉｘｉｄｏｒ Ｆ．，Ｃａｓｅｎｓｋｙ Ｂ．，Ｄｏｚｏｌ Ｊ．Ｆ．，Ｈｅｒｍａｎｅｋ Ｓ．，Ｍｏｎｇｅｏｔ Ｈ．，Ｒａｉｓ Ｊ．（１９９８年）Ｒｅｐｏｒｔ
ＥＣ，ＥＵＲ １８２１７ ＥＮ，Ｌｏｕｘｅｍｂｕｒｇ）。
【００７０】
ＧＢ−３１
［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ−（１，２−Ｃ2Ｂ8Ｈ10）−３´´Ｃｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｃｓ2は、文献中で教示された方法により、強塩基条
件での［（Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2Ｃｏ］-と過剰なＣｏＣｌ2の反応により調製された（Ｊ．Ｎ．
Ｆｒａｎｃｉｓ ａｎｄ Ｍ．Ｆ．Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ（１９６８年）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９０巻、１６６３−１６６４頁；Ｓｔ．Ｃｌａｉｒ Ｄ，Ｚａｌｋｉｎ Ａ，Ｔｅｍｐｌｅｔｏｎ ＤＨ．（１９６９年）Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１０巻、２０８０−２０８６頁）ナトリウム塩の提供の手順は以下の通り（Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ，Ｂａｓｅ Ｋ．，Ｍａｒｅｓ Ｆ．，Ｈａｎｏｕｓｅｋ Ｆ，Ｓｔｉｂｒ Ｂ．ａｎｄ Ｈｅｒｍａｎｅｋ Ｓ．（１９８４年）Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．４９巻、２７７６−２７８９頁）。
【００７１】
ＧＢ−６９
化合物は、文献中で事前に教示されたように８−ジオキサン−コバルトビス（ジカルボリド）から調製された（Ｓｉｖａｅｖ Ｉ．Ｂ．，Ｓｔａｒｉｋｏｖａ Ｚ．Ａ．，Ｓｊｏｂｅｒｇ Ｓ．，Ｂｒｅｇａｄｚｅ Ｖ．Ｉ．（２００２年）Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．６４９巻、１−８頁）。
【００７２】
ＧＢ−７２、ＧＢ−７３、ＧＢ−７４及びＧＢ−７５
化合物は、文献中で教示された方法により、カリックス［４］アレンと８−ジオキサンコバルトビス（ジカルボリド）の反応により調製された（Ｇｒｕｎｅｒ Ｂ．，Ｍｉｋｕｌａｓｅｋ Ｌ．，Ｂａｃａ Ｊ．，Ｃｉｓａｒｏｖａ Ｉ．，Ｂｏｈｍｅｒ Ｖ．，Ｄａｎｉｌａ Ｃ．，Ｒｅｉｎｏｓｏ−Ｇａｒｃｉａ Ｍ．，Ｖｅｒｂｏｏｍ Ｗ．，Ｒｅｉｎｈｏｕｄｔ Ｄ．Ｎ．，Ｃａｓｎａｔｉ Ａ，Ｕｎｇａｒｏ Ｒ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，近刊）。
【００７３】
ＧＢ−９６、ＧＢ−９７、ＧＢ−９８及びＧＢ−９９
化合物は、文献中で教示された方法により、コバルトビス（ジカルボリド）の直接ハロゲン化により調製される（Ｍａｔｅｌ Ｊ．，Ｍａｃａｓｅｋ Ｆ．，Ｒａｊｅｃ Ｐ，Ｈｅｒｍａｎｅｋ Ｓ．，Ｐｌｅｓｅｋ Ｊ．（１９８２年）Ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｎ １巻、５１１−５１９頁）。
【００７４】
４．インビトロにおける公知及び新規化合物の効力試験
最初に、公知及び新規化合物は、純粋な組み換えＨＩＶプロテアーゼ及びウイルスのポリタンパク質の一つの開裂部位のアミノ酸配列から誘導される発色性ペプチド基質を用い、インビトロにおけるＨＩＶプロテアーゼの特異的な活性を阻害するそれらの能力について試験された。試験は本発明の共同発明者の１人により公開された方法を用いて行われた（Ｋｏｎｖａｌｉｎｋａ，Ｌ．，Ｌｉｔｅｒａ，Ｊ．，Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．，Ｖｏｎｄｒａｓｅｋ，Ｊ．，Ｈｒａｄｉｌｅｋ，Ｍ．，Ｓｏｕｃｅｋ，Ｍ．，Ｐｉｃｈｏｖａ，Ｉ．，Ｍａｊｅｒ，Ｐ．，Ｓｔｒｏｐ，Ｐ．，Ｓｅｄｌａｃｅｋ，Ｊ．，Ｈｅｕｓｅｒ，Ａ．−Ｍ．，Ｋｏｔｔｌｅｒ，Ｈ．ａｎｄ Ｋｒａｅｕｓｓｌｉｃｈ，Ｈ．−Ｇ．（１９９７年）．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５０巻、５５９−５６６頁）。典型的な実験において、ＤＭＳＯに溶解（ＤＭＳＯの最終濃度が２．５％を超えないようなやり方で）された試験される阻害剤の種々の量が、０．３Ｍ塩化ナトリウムを含む酢酸緩衝液（ｐＨ４．７）の１ｍＬ中の純粋な組み換えＨＩＶプロテアーゼ８ｎＭへ添加され、反応は最終濃度が１５μＭになるまで、配列ＫＡＲＶＮｌｅＦ（ＮＯ2）ＥＡＮｌｅ−ＮＨ2（ここで、Ｎｌｅはノルロイシンを表し、Ｆ（ＮＯ2）はパラニトロフェニルアラニンを表す。）の発色
性基質の添加により開始された。反応経過は３０５ｎｍにおける吸収の減少として分光光度法で観察された。試験化合物のＩＣ50値は（Ｍａｊｅｒ，Ｐ．，Ｕｒｂａｎ，Ｊ．，Ｇｒｅｇｏｒｏｖａ，Ｅ．，Ｋｏｎｖａｌｉｎｋａ，Ｊ．，Ｎｏｖｅｋ，Ｐ．，Ｓｔｅｈｌｉｋｏｖａ，Ｊ．，Ａｎｄｒｅａｎｓｋｙ，Ｍ．，Ｓｅｄｌａｃｅｋ，Ｊ．ａｎｄ Ｓｔ
ｒｏｐ，Ｐ．（１９９３年）Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３０４巻、１−８頁）中で教示されるように、実験データから計算され、表１に示された。
ＧＢ−１６の阻害試験はまた、野生型ＨＩＶ−２プロテアーゼ、突然変異ＨＩＶ−１ ＰＲ３／１及びカテプシンＤについて行われた。結果を表２に示した。
更に、選択された新規化合物ＧＢ−４８及びＧＢ−８０はＨＩＶ−プロテアーゼの耐性変異種を阻害する能力が試験された。表３は臨床的に使用される阻害剤サクイナビル、インジナビルの及び化合物ＧＢ−４８及びＧＢ−８０の阻害定数（Ｋｉ値）を示す。全ての３種のプロテアーゼは、野生型ＨＩＶ−１プロテアーゼよりも遥かに悪くサクイナビル及びインジナビルに結合した。耐性ＨＩＶプロテアーゼに対するＧＢ−４８及びＧＢ−８０の結合親和性は野生型に対する親和性と同程度であることが明らかであり、従って、臨床的に使用される阻害剤との比較において、ＧＢ−４８及びＧＢ−８０は幾つかの耐性ＨＩＶ−プロテアーゼに対する活性を維持する。
試験化合物（阻害剤タイプ）の作用機構は、異なった阻害剤濃度（Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋｅプロット）での初期反応速度の基質濃度に対する依存性から決定された。Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−ＢｕｒｋｅプロットによるＧＢ−１６阻害剤の作用機構の決定の例を図４に示した。基質濃度に対する初期酵素反応速度の依存性は種々の阻害剤濃度（ここでは０及び１５μＭ）において測定された。該測定は、０．３Ｍ ＮａＣｌを含む０．１Ｍ 酢酸緩衝液中、３７℃、ｐＨ４．７で行われた。ｙ軸：初期酵素反応速度の逆数値、ｘ軸：基質濃度（ｍｏｌ／ｄｍ3）の逆数値。ＧＢ−１６阻害剤は、競合的阻害剤であ
った。
【表１】
【表２】
【表３】
【００７５】
５．組織培養物におけるＨＩＶウイルス感染性阻害の試験
組織培養物における化合物ＧＢ−８、ＧＢ−１２及びＧＢ−１６の抗ウイルス活性は、公開された手法（Ｂｅｎｙｏｕｃｅｆ Ｓ，Ｈｏｂｅｒ Ｄ，Ｓｈｅｎ Ｌ，Ａｊａｎａ
Ｆ，Ｇｅｒａｒｄ Ｙ，Ｂｏｃｋｅｔ−Ｍｏｕｔｏｎ Ｌ，Ｍｏｕｔｏｎ Ｙ，Ｗａｔｔｒｅ Ｐ．（１９９６年）Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０巻（５号）、３８１−８頁）の２種の手法を変えたもので分析された。感染性のＨＩＶ粒子の産生及び感染性に対するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の影響はこれらの分析により直接決定された。
化合物ＧＢ−８、ＧＢ−１２及びＧＢ−１６の試験のために、ヘラ（ＨｅＬａ）細胞が、ウイルスｎｅｆ遺伝子の部位中にβ−ガラクトシダーゼ遺伝子を含むＨＩＶウイルスのｐＮＬ−４３株をコードするＤＮＡにより形質転換された。全ての形質転換はデュプリケート（２回）で行われた。培地は形質転換に続く翌日に置き換えられ、ＤＭＳＯ中に溶解されたプロテアーゼ阻害剤が新鮮な培地中に添加された。コントロールは試験された細胞と同様のＤＭＳＯ濃度において培養された。形質転換細胞の上澄液はレポーター細胞の感染のために次回で使用された。感染性は感染細胞における酵素β−ガラクトシダーゼ活性により定量化され、感染細胞は発色性のβ−ガラクトシダーゼ基質（Ｘ−ｇａｌ）を用いて視覚化された。新規に形成されたビリオンのウイルスタンパク質は、ＳＤＳ ＰＡＧＥにより分離され、ＨＩＶカプシドタンパク質に対する抗体を用いて免疫化学的に視覚化された（ウエスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ））。
平行した実験において、ＨＩＶはプロウイルスクローンＮＬ ４−３により形質転換した２９３個のＴ細胞に発現させた。全ての形質転換は、２回行われた。培地は形質転換に続く翌日に置き換えられ、ＤＭＳＯ中に溶解されたプロテアーゼ阻害剤が新鮮な培地中に添加された。コントロールは試験された細胞と同様のＤＭＳＯ濃度において培養された。ウイルス感染性はＴＺＭ細胞（ＨＩＶウイルスにより産生されたＴａｔタンパク質により活性化された、β−ガラクトシダーゼ遺伝子と結合したゲノム中にＨＩＶからのＬＴＲプロモーターを有するレポーター細胞）により細胞上澄液の滴定により定量化された。感染の２日後にレポーター細胞はメタノール／アセトン混合物により溶解され、固定化された
。感染細胞のβ−ガラクトシダーゼ活性は発色性基質Ｘ−ｇａｌの添加後の青色により視覚化された。典型的な実験結果を図５に示した。実験はＧＢ−８、ＧＢ−１２及びＧＢ−１６阻害剤がウイルス感染性を阻害することを実証した。ＧＢ−１６阻害剤の１０μＭ溶液は、ＨＩＶ感染性を初期値の約２７％まで減少した；同様の活性に到達するためにＧＢ−８阻害剤の１００μＭ溶液が必要であった。
化合物ＧＢ−４８の試験のために、ウイルス株ＮＬ４−３により感染されたＰＭ１細胞培養物を感染２日後に新鮮で未感染の細胞と共に１ないし１０に分割した。未結合のウイルスを除去するために、細胞は事前加温された培地で感染後４時間洗浄された。細胞はその後、最終濃度０．７４ないし６０μＭでＤＭＳＯ中に溶解されたＧＢ−４８と共に４０時間培養された。コントロールの細胞はＧＢ−４８処理細胞と同様の量のＤＭＳＯを用いて培養された。遊離ウイルスを捕獲するために、細胞は１５００ｒｐｍで５分間遠心分離され、上澄液の１０μＬが滴定のために使用された。ウイルス感染性の変化は上述のようにＴＺＭ−細胞上の上澄液の滴定により解析された。感染の２日後にＴＺＭ−細胞はメタノール／アセトンにより溶解され、固定化された。感染細胞のβ−ガラクトシダーゼ活性は発色性基質Ｘ−ｇａｌの添加後の青色着色により視覚化された。全ての滴定は、２回の分析で行われた。ウイルス価及び標準偏差は三つの独立した滴定から計算された。活性試験の例を図６に示す。ＧＢ−４８は６，６ないし６０μＭの濃度において強力にウイルス感染性を阻害した。これらの濃度において、ウイルス感染性に少なくとも３桁のウイルス価の低下が観察された。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明はＨＩＶに感染した患者の治療のため及びＡＩＤＳの治療のために医薬産業において及び医薬品において利用可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
各々のクラスターが６ないし１２個のホウ素原子を有するボラン及び／又はカルボラン及び／又はメタラカルボランからなる群より選択されるクラスターを含む、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として使用するための化合物であって、個々のボランクラスター、カルボランクラスター又はメタラカルボランクラスターの電荷は０、−１又は−２であり、阻害剤分子中のボランクラスター、カルボランクラスター又はメタラカルボランクラスターの数は１ないし９個であり、メタラカルボラン阻害剤中のカルボランクラスターはコバルト、鉄、ニッケル及びルテニウムからなる群より選択される遷移金属原子に配位している
化合物。
【請求項２】
窒素、リン、ケイ素、ゲルマニウム、スズ及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子が前記クラスター内に存在することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）
（Ｒ1）nＡ（−Ｘ−Ｙ−Ｚ）m
（Ｉ）
（式中、Ａは、アニオン性クラスターであるＢ10Ｈ10(2-)、Ｂ12Ｈ12(2-)、ＣＢ6Ｈ7(-)
、ＣＢ7Ｈ8(-)、ＣＢ9Ｈ10(-)、ＣＢ10Ｈ11(-)、ＣＢ11Ｈ12(-)、ＳｉＢ11Ｈ12(-)、ＳｉＢ11Ｈ11(2-)、ＳｎＢ11Ｈ11(2-)、ＧｅＢ11Ｈ11(2-)、７，８−Ｃ2Ｂ9Ｈ12(-)、７，９
−Ｃ2Ｂ9Ｈ12(-)、Ｓｉ2Ｂ10Ｈ12(-)、［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｃｏ（ＩＩＩ）］(-)、［（１，７−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｃｏ（ＩＩＩ）］(-)、［（Ｃ2Ｂ9Ｈ11）Ｃｏ
（ＩＩＩ）（Ｃ2Ｂ8Ｈ10）jＣｏ（ＩＩＩ）（Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］(2-)、［（１，２−Ｃ2Ｂ9
Ｈ11）2−３−Ｆｅ（ＩＩＩ）］(-)、［（１，７−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｆｅ（ＩＩＩ）
］(-)、［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｎｉ（ＩＩＩ）］(-)、［１−（Ｃ5Ｈ5）Ｆｅ
（ＩＩＩ）（ＣＢ10Ｈ11）］(-)、［（Ｃ5Ｈ5）Ｃｏ（ＩＩＩ）（１，２−ＣＢ10Ｈ11）
］(-)、［（Ｃ5Ｈ5）Ｎｉ（ＩＩＩ）（１，２−ＣＢ10Ｈ11）］(-)、［（Ｃ2Ｂ10Ｈ12）2Ｍ（ＩＩＩ）］(-)又は中性クラスターである１，２−Ｃ2Ｂ8Ｈ10、１，６−Ｃ2Ｂ8Ｈ10
、１，１０−Ｃ2Ｂ8Ｈ10、１，２−Ｃ2Ｂ10Ｈ12、１，７−Ｃ2Ｂ10Ｈ12、１，１２−Ｃ2
Ｂ10Ｈ12、Ｐ2Ｂ10Ｈ10、ＳＢ11Ｈ11、ＮＢ11Ｈ11、ＰＢ11Ｈ11、［（Ｃ5Ｈ5）（１，２
−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３−Ｃｏ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）（１，７−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−２−Ｃｏ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３−Ｆｅ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）（１，７−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−２−Ｆｅ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）Ｎｉ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）Ｆｅ（ＩＩ）（Ｃ3Ｂ8Ｈ11）］、［（Ｃ5Ｈ5）Ｒｕ（ＩＩ）（Ｃ3Ｂ8Ｈ11）］、［（Ｃ3Ｂ8Ｈ11）2−Ｆｅ（ＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）Ｆｅ
（ＩＩ）（Ｃ3Ｂ7Ｈ10）］、［１−（Ｃ5Ｈ5）Ｆｅ（ＩＩ）（ＰＣ2Ｂ8Ｈ10）］、［（Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−Ｃｏ（ＩＩＩ）（Ｃ3Ｂ8Ｈ11）］、［（Ｃ2Ｂ10Ｈ12）−Ｍ（ＩＩＩ）（Ｃ5Ｈ5）］を表わし、ここで、一般式−Ｘ−Ｙ−Ｚ及びＲ1で表される置換基は、クラスターＡの炭素原子、ホウ素原子又はヘテロ原子に結合され、ｊは１ないし３を表わし、Ｍは、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｒｕを表わし、及び、ここで、Ｒ1は、同一又は異なって、水素原子
、ハロゲン原子、メチル基、ヒドロキシ基、フェニル基、フェニレン基、チオール基、メトキシ基及びトリフルオロメトキシ基からなる群より選択され、ｍは、０、１又は２を表わし、ｎは、０ないし１２を表わし、
Ｘは、同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ3）−、−Ｐ（Ｒ3）−、−Ｓ−、炭素原子数１ないし１０のアルカンジイル基、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−、−Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）qＣＨ2ＣＨ2
−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）qＮ（Ｒ3）−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）qＮ+（Ｒ3）（Ｒ7）−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）qＮ（Ｒ3）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）qＮ+（Ｒ3）（Ｒ7
）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−、独立して０ないし３個のＲ14で置換されたフェニレン基を表し
、
［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｍ（ＩＩＩ）］(-)型のメタラカルボランの場合、Ｘは、橋架け基である、＞Ｓ、＞Ｎ、＞Ｎ（Ｒ3）+、＞Ｐ、＞Ｏ2Ｐ、＞Ｏ2Ｐ（＝Ｏ）、独立して０ないし３個のＲ14で置換されたフェニレン基、独立して０ないし３個のＲ14で置換されたエタンジイル基の１つを表わし、置換基Ｙはこの橋架け基に結合し、ここで、Ｍはこの請求項の上記で定義されたものと同様であり、ｑは、０ないし１２を表わし、
ここでＲ3は、同一又は異なって、水素原子、Ａ、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ5）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数１ないし８のアルキル基、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数２ないし８のアルケニル基、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数２ないし８のアルキニル基、０ないし５個のＲ10で置換されたフェニル基、０ないし５個のＲ10で置換されたナフチル基、０ないし５個のＲ10で置換されたアダマンチル基、０ないし５個のＲ10若しくは０ないし５個のＲ11で置換された炭素原子数３ないし１４の炭素環残基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環又は０ないし４個のＲ11で置換された同様の複素環を表わし、
ここで、ｑはこの請求項の上記で定義されたものと同様であり、ｋは０、１又は２を表わし、
ここでＲ10は、同一又は異なって、水素原子、ケト基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ5
）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ7）、−Ｏ（Ｒ7）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ7）、＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）
、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ8）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ
（＝Ｏ）2（Ｒ7）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数１ないし４のアルキル
基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、フェニル基、ペンタフルオロフェニル基、フェニルメチル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルメトキシ基、ニトロ基、炭素原子数７ないし１０のアリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、−Ｂ（ＯＨ）2、スルホンアミド基、ホルミル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルアミノ基、−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、アジド基、−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、０ないし５個のＲ11で置換された炭素原子数５ないし１４の炭素環残基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環又は０ないし２個のＲ11で置換された同様の複素環を表わし、
ここでｋは、この請求項の上記で定義されたものと同様であり、
ここでＲ7は、同一又は異なって、水素原子、０ないし３個のＲ14で置換されたフェニル
基、０ないし３個のＲ14で置換されたフェニルメチル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数１ないし６のアルキル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数２ないし４のアルケニル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数３ないし６のアルコキシアルキル基を表わし、Ｒ7が窒素原子に結合する場合、アミノ基を保護するために通常使用され
る如何なる基をも意味し、Ｒ7が酸素原子に結合する場合、ヒドロキシ基を保護するため
に通常使用される如何なる基をも意味し、
ここでＲ14は、同一又は異なって、水素原子、ケト基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（炭素原子数１ないし３のアルキル
）、−ＯＨ、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、炭素原子数１ないし１０のアリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、
−Ｂ（ＯＨ）2、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、−ＮＨ2で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルアミノ基、−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、アジド基、アリール（炭素原子数１ないし３のアルキル）基、炭素原子数５ないし１４の炭素環残基、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環、又は０ないし３個のＲ6で置換された同様の複素環を表わし、
ここでＲ6は、炭素原子に結合している場合、同一又は異なって、フェニル基、フェニル
メチル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルメトキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、炭素原子数７ないし１０のアリールアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、−Ｂ（ＯＨ）2、スルホンアミド基、ホルミル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、−Ｏ（Ｒ7）
、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基、−Ｎ（Ｒ7）（
Ｒ8）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキル基、炭素原子数１ないし４のヒドロ
キシアルキル基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルアミノ基、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2（Ｒ8
）、−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選択される１ないし４個のヘテ
ロ原子を含む５ないし１０員の複素環又は０ないし３個のＲ9で置換された同様の複素環
、他の末端が環の隣接炭素原子に結合しそれにより５−又は６−員環を形成する炭素原子数３ないし４の炭素鎖（該５−又は６−員環は、如何なる脂肪族炭素原子においても、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換され得る。）を表わすか、又はＲ6が飽和炭
素原子に結合する場合、Ｒ6は＝Ｏ又は＝Ｓを表わすことができ、
ここで、ｋ及びＲ7はこの請求項の上記で定義されたものと同様であり、
ここでＲ8は、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、炭
素原子数１ないし６のアルコキシ基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、フェニルメチル基、アミノ基、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基からなる群から独立して選択される０ないし３個の基で置換されている。）を表わし、Ｒ8が窒素原子に結合する場合、アミノ基を保護するために通常使用される
如何なる基をも表わし、又は、Ｒ8が酸素原子に結合する場合、ヒドロキシ基を保護する
ために通常使用される如何なる基をも表わし、
ここでＲ9は、同一又は異なって、水素原子又はメチル基を表わし、
ここでＲ6は、窒素原子に結合している場合、同一又は異なって、フェニル基、フェニル
メチル基、フェネチル基、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアル
キル基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ＝Ｏ（Ｒ8）（式中、Ｒ7
及びＲ8はこの請求項の上記で定義されたものと同様である。）を表わし、
Ｒ7及びＲ8はまた、基−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）ＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−を形成するように結合することができ、
ここでＲ5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、フェニルメチル基、フェネ
チル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、−Ｂ（ＯＨ）2、スルホンアミド基、アジド基、ホルミル基、フェノキシ基、フェニルメトキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ7）、−Ｏ（Ｒ7）、炭素原子数２ない
し６のアルコキシアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ7）
、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ7）、＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ8）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7
）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（−Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（＝Ｏ）2（Ｒ7）、−Ｓ（＝Ｏ
）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のア
ルケニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、炭素原子数７ないし１０のアリールアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルアミノ基、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、０ないし２個のＲ6で置換された−（炭素原子数
１ないし３のアルキル）アリール基、０ないし３個のＲ6で置換された炭素原子数５ない
し１４の炭素環残基、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環、又は０ないし３個のＲ6で置換された同
様の複素環を表わし、
ここで、ｋ、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はこの請求項の上記で定義されたものと同様であり、
ここでＲ11は、炭素原子に結合する場合、同一又は異なって、フェネチル基、フェノキシ基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、炭素原子数７ないし１０のアリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキル基、メチレンジオキシ基、エチレンジ
オキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、−ＮＨＳ（＝Ｏ）−（Ｒ8）、フェニルメトキシ基、ハロゲン原子、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ7）（
Ｒ8）、シアノ基、−Ｂ（ＯＨ）2、スルホンアミド基、ホルミル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数２ないし４のハロアルケニル基、炭素原子数２ないし４のハロアルキニル基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、−ＮＯ2、
−Ｏ（Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−Ｓ（＝Ｏ）kＮ（Ｒ7）
（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝
Ｏ）（Ｒ5）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ5）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、フェニル基、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）−（炭素原子数１ないし４のアルキル）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素原子数１ないし４のアルキル）−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基（該アルコキシ基は、Ｒ5、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）又はヒドロキシル基からなる群から独立して選択される０ないし４個の基で置換されている。）、炭素原子数１ないし４のアルキル基（該アルキル基は、Ｒ5、＝Ｎ（Ｒ8）、＝ＮＮ（Ｒ7）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）又は−
Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）からなる群から独立して選択される０ないし４個の基で置換されている。）、０ないし４個のＲ5で置換された炭素原子数２ないし４のアルケニル基、０ないし
４個のＲ5で置換された炭素原子数２ないし４のアルキニル基、酸素、硫黄及び窒素から
なる群から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環、他の末端が環の次の炭素原子に結合しそれにより５−又は６−員環を形成する炭素原子数３ないし４の炭素鎖（該５−又は６−員環は、如何なる脂肪族炭素原子においても、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換され得る。）を表わすか、又はＲ11が飽和炭素原子に結合する場合、Ｒ11は＝Ｏ又は＝Ｓを表わすことができ、
ここで、ｋ、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8はこの請求項の上記で定義されたものと同様であり、
ここでＲ12は、同一又は異なって、水素原子又は炭素原子数１ないし３のアルキル基を表わし、
ここでＲ13は、同一又は異なって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）ＮＨ（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ5）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ5）2Ｎ（Ｒ7）ＮＨ（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ5）2Ｎ（Ｒ7）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ5）、−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素原子数１ないし４のアルキル）−
Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素原子数１ないし４のアルキル）、−Ｎ（Ｒ7）
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）を表わすか又はカルボキシル基を介して窒素原子に結合したアミド
により結合された１ないし３個のアミノ酸基を表わし、
ここでＲ5、Ｒ7及びＲ8は、この請求項の上記で定義されたものと同様であり、
ここでＲ11は、窒素原子に結合する場合、同一又は異なって、フェニル基、フェニルメチル基、フェネチル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキ
ル基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基又は−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）を表わし、ここでＲ7及びＲ8は、この請求項の上記で定義されたものと同様であり、
ここでＲ11は、硫黄原子に結合する場合、＝Ｏを表わし、
ここでＹは、同一又は異なって、Ｒ2及びＲ3からなる群から独立して選択される０ないし４個の置換基で置換された炭素原子数１ないし１０のアルカンジイル基；０ないし４個のＲ2で置換された炭素原子数１ないし１０のシクロアルカンジイル基；−Ｘ−；−Ｃ（＝
Ｏ）−；−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−；−Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−；−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−；
−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）qＣＨ2ＣＨ2−；−Ｓ（＝Ｏ）k−；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ3）−Ｘ−；
−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4））−Ｘ−；−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4））−Ｘ−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−；−（ＣＦ2）q−；０ないし３個のＲ14で独立して置換されたフェニレン基を表わし、ここで、ｋ、ｑ、Ｘ、Ｒ3及びＲ14はこの請求項の上記で定義されたも
のと同様であり、
ここでＲ2は、同一又は異なって、水素原子、−Ａ、−Ｘ−Ａ、−Ｏ（Ｒ7）、−Ｓ（Ｒ7
）、−Ｎ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、ケト基、０ないし３個のＲ5で置換された炭
素原子数１ないし８のアルキル基、０ないし３個のＲ5で置換された炭素原子数２ないし
８のアルケニル基、フェニル基、ベンジル基、０ないし５個のＲ14で独立して置換されたフェニル基、０ないし３個のＲ5で置換されたアルキニル基、炭素原子数１ないし８のパ
ーフルオロアルキル基、０ないし３個のＲ5若しくは０ないし３個のＲ6で置換された炭素原子数３ないし１４の炭素環基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環、又は０ないし２個のＲ11で置換された同様の複素環、オリゴエチレングリコール、Ｒ6を表わし、ここでＡ、Ｘ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11及びＲ14はこの請求項の上記で定義されたものと同様であり、
ここでＲ4は、同一又は異なって、水素原子、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子
数１ないし８のアルキル基、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数２ないし８のアルケニル基、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数２ないし８のアルキニル基、０ないし５個のＲ10若しくは０ないし５個のＲ11で置換された炭素原子数３ないし１４の炭素環残基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環、又は０ないし２個のＲ11で置換された同様の複素環を表わし、ここでＲ10及びＲ11はこの請求項の上記で定義されたものと同様であり、
ここでＺは、同一又は異なって、水素原子、Ａ、−Ｘ−Ａ、（−Ｘ−Ａ）2、−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｘ−Ａ、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｘ−Ａ、−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｘ−Ａ、−ＮＨ−Ａ、−ＮＨ
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ−ＮＨ−Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）k−Ｘ−Ａ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ3）−Ｘ−Ａ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4））−Ｘ−Ａ、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ10、０ないし４個のＲ2で置換された炭素原子数１ないし１０のアルキル基、−ＯＨ、−Ｏ（Ｒ3）、０ないし４個のＲ3で置換されたカリックス［４］アレン基を表わし、ここでｋ、Ａ、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7及びＲ10はこの請求項の上記で定義されたものと同様である。）で表さ
れる請求項１又は２に記載の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）
（Ｒ1）nＡ（−Ｘ−Ｚ）m
（Ｉ）
（式中、Ａ、Ｘ、Ｚ及びＲ1並びにｍ、ｎは請求項３で定義されたものと同様である。）
で表される請求項１又は２に記載の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
ＧＢ−１ ［８−ＨＯ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2
Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−８ ［８−（ＯＨ−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ・ｎＨ2Ｏ
ＧＢ−１２ ［８，８´−μ−Ｏ−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−１６ ［８−（Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２
´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ・ｎＨ2Ｏ
ＧＢ−１９ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ−８´，１０´−（ＯＨ）2−
（１，２−Ｃ2Ｂ8Ｈ10）−３´´Ｃｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−２１ ［（８−（（Ｃ6Ｈ5）（ＯＨ）ＣＨ−ＣＨ−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−
１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−２２ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−２３ ［（Ｃ2Ｂ9Ｈ10）2−３−Ｆｅ］Ｎａ・４Ｈ2Ｏ
ＧＢ−２４ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−８´´，８´´´−μ−ＮＨ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）］
ＧＢ−２５ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）4−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）３´´，３´´
´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−２６ ［８，８´−μ−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−２７ ［４，８´−８，４´−μ−（１，２−Ｃ6Ｈ4）2（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ9）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ9）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−２８ ［８，８´−μ−（（４−Ｃ6Ｈ5）−１，２−Ｃ6Ｈ3）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−２９ ［４，８´−μ−（（４−ＣＨ3）−１，２−Ｃ6Ｈ4）−８，４´−μ−（
（５−ＣＨ3）−１，２−Ｃ6Ｈ4）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ9）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ9）
−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−３０ ［８，８´−μ−（（４−ＣＨ3）（５−ＣＨ3）−１，２−Ｃ6Ｈ4）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−３１ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ−（１，２−Ｃ2Ｂ8Ｈ10）−３´´Ｃｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−３５ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ−Ｄ，Ｌ−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−４０ ［（８−（Ｃ6Ｈ5Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１
´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４１ ［（８−（（３−ＣＦ3）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４２ ［（８−（（２−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４３ ［（８−（（４−Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４４ ［（８−（（４−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−
Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４５ ［（８−（Ｃ6Ｆ5Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１
´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４６ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＢ10Ｈ10）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（
１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−４７ ［（８−（（２−ＯＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４８ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´
´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−４９ ［（８−（（ＣＢ10Ｈ10）ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9
Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−５０ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−５１ ［（８−（（４−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−
１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５２ ［（８−（（４−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−
Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５３ ［（８−（（ＣＨ2）6（ＣＨ）3ＣＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１
，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５４ ［（８−（Ｃ6Ｆ5Ｏ−（ＣＨ2）5Ｏ）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５５ ［（８−（（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＨ2）2（ＨＯＣＨ2）Ｃ−ＣＨ2Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５６ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＯＣＨ2Ｃ（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＨ2）ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−５７ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｎ（ＳＯ2（（４−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ5））−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´
，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−５８ ［（８−（（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2）2ＣＨ−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−
Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５９ ［（８−（（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2）2ＣＨ−（ＣＨ2）5Ｏ−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−６０ ［（８−（（５−（ＣＨ3）2Ｎ）−１−Ｃ10Ｈ6−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−Ｃ
Ｈ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］ＮａＧＢ−６１ ［（８−（（Ｃ2Ｂ10Ｈ11）−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６３ ［（８−（Ｃ6Ｈ4（ＣＯ）（ＳＯ2）Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６４ ［（８−（Ｃ6Ｈ4（ＣＯ）（ＣＯ）Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−
Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６５ ［（８−（（（４−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4ＳＯ2）2Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６７ ［（８−（（４−ＮＨ2）−Ｃ6Ｈ4ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１
，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６９ ［（８−（ＮＨ3−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］
ＧＢ−７０ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−７１ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11））2］Ｎａ2
ＧＢ−７２ ［（８−（カリックス［４］アレン−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２
−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−７３ ［１，３−（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2
Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）2−カリックス［４］アレン］Ｎａ2
ＧＢ−７４ ［１，２，３−（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）3−カリックス［４］アレン］Ｎａ3
ＧＢ−７５ ［１，２，３，４−（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）4−カリックス［４］アレン］Ｎａ4
ＧＢ−７６ ［（８−（（３−ＯＨ）（５−ＯＨ）−Ｃ6Ｈ3Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）
−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−７７ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2（−３−Ｏ−（Ｃ6Ｈ3（１−ＯＨ））−５−Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
ＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−７８ ［１，３，５−（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）3−Ｃ6Ｈ3］Ｎａ3
ＧＢ−７９ ［（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）3−ＮＨ］Ｎａ2
ＧＢ−８０ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´
−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−８２ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−８５ ［（８−（（２−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−８７ ［（８−（２，６−（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）2−Ｃ6Ｈ3Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）
−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−８８ ［（８−（２，４，６−（ＣＨ3）3−Ｃ6Ｈ2Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−
１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−８９ ［（８−（（２−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−
Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９０ ［（８−（（２−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−
１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９１ ［（８−（２，４，６−（ＣＨ3）3−Ｃ6Ｈ2−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2
Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９２ ［（８−（（２−ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2
）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−９４ ［（８−（（２−Ｂｒ）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−９５ ［（８−（２，４，６−（Ｂｒ）3−Ｃ6Ｈ2Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−９６ ［（８−Ｃｌ−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（８´−Ｃｌ−１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９７ ［（８−Ｉ−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（８´−Ｉ−１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９８ ［（８，９，１２−（Ｃｌ）3−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ8）（８´，９´，１２´−（Ｃｌ）3−１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ8）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−９９ ［（８，９，１２−（Ｂｒ）3−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ8）（８´，９´，１２´−（Ｂｒ）3−１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ8）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−１０２ ［（８−（ＮＨ2（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］
ＧＢ−１０３ ［（８−（ＮＨ2（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2）−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］
ＧＢ−１０４ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2
Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−１０５ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−
Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−１０６ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（Ｃ（ＣＨ3）3）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ
−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
からなる群より選択される化合物及びそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項５に記載の新規化合物、ＧＢ−２１、ＧＢ−４０、ＧＢ−４１、ＧＢ−４３、ＧＢ−４４、ＧＢ−４５、ＧＢ−４９、ＧＢ−５１、ＧＢ−５２、ＧＢ−５３、ＧＢ−５４、ＧＢ−５５、ＧＢ−５８、ＧＢ−５９、ＧＢ−６０、ＧＢ−６１、ＧＢ−６３、ＧＢ−６４、ＧＢ−６５、ＧＢ−６７、ＧＢ−７０、ＧＢ−７６、ＧＢ−８２、ＧＢ−８５、ＧＢ−８７、ＧＢ−８８、ＧＢ−８９、ＧＢ−９０、ＧＢ−９１、ＧＢ−９２、ＧＢ−９４、ＧＢ−９５、ＧＢ−１０２、ＧＢ−１０３の製造方法であって、
８−ジオキサン−コバルト ビス（ジカルボリド）が化合物Ｌ−Ｙ−Ｚ又は所望によりＬ−Ｚ（式中、Ｌは、脱プロトン化されたヒドロキシ基及び／又はアミノ基及び／又は置換されたアミノ基及び／又はアミド基及び／又はスルホンアミド基及び／又はチオエーテル基からなる群より選択され、Ｙ及びＺは請求項３で定義されたと同様である。）で処理される工程を含む製造方法。
【請求項７】
請求項５に記載の新規化合物、ＧＢ−２２、ＧＢ−２５、ＧＢ−３５、ＧＢ−４６、ＧＢ−４８、ＧＢ−５０、ＧＢ−５６、ＧＢ−５７、ＧＢ−７１、ＧＢ−７７、ＧＢ−７８、ＧＢ−７９、ＧＢ−８０、ＧＢ−１０４、ＧＢ−１０５、ＧＢ−１０６の製造方法であって、
８−ジオキサン−コバルト ビス（ジカルボリド）が同様に化合物Ｌ−Ｙ−Ｚ又は所望によりＬ−Ｚ（式中、Ｌ、Ｙ及びＺは請求項６で定義されたと同様である。）で処理され、結果として得られた生成物が精製の後に、更に８−ジオキサン−コバルト ビス（ジカルボリド）で処理され、この手順は、ポリオール、ポリフェノール、アミン、アミド及びスルホンアミドにおける反応性プロトンの置換が所望の程度に達するまで繰り返される工程を含む製造方法。
【請求項８】
請求項５に記載の新規化合物、ＧＢ−５４及びＧＢ−５９の製造方法であって、
８−テトラヒドロフラン−コバルト ビス（ジカルボリド）が脱プロトン化されたペンタフルオロフェノール又は脱プロトン化されたジベンジルメタノールである化合物で処理される工程を含む製造方法。
【請求項９】
請求項５に記載の新規化合物、ＧＢ−１９の製造方法であって、
［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ−８´，１０´−（ＯＨ）2−（１，２−Ｃ2Ｂ8Ｈ10）−３´´−Ｃｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｃｓ2（カナスチド（Ｃａｎａｓｔｉｄｅ））が高温において硫酸溶液で処理される工程を含む製造方法。
【請求項１０】
請求項５に記載の新規化合物、ＧＢ−２４の製造方法であって、
水素化ナトリウムにより脱プロトン化され、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）に溶解された化合物［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−ＮＨ］が常温においてエピクロロヒドリンで処理され、生成物がシリカゲルカラムにおける反応混合物の精製により得られる工程を含む製造方法。
【請求項１１】
請求項３に記載の一般式（Ｉ）、（Ｒ1）nＡ（−Ｘ−Ｙ−Ｚ）mで表される前記化合物及
び／又は請求項４に記載の一般式（ＩＩ）、（Ｒ1）nＡ（−Ｘ−Ｚ）mで表される前記化
合物及びそれらの医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１種のＨＩＶプロテア
ーゼ阻害剤を含むＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳの治療において使用するための医薬組成物。
【請求項１２】
請求項５に記載の新規化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の少なくとも１種を含むＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳの治療において使用するための医薬組成物。
【請求項１】
各々のクラスターが６ないし１２個のホウ素原子を有するボラン及び／又はカルボラン及び／又はメタラカルボランからなる群より選択されるクラスターを含む、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として使用するための化合物であって、個々のボランクラスター、カルボランクラスター又はメタラカルボランクラスターの電荷は０、−１又は−２であり、阻害剤分子中のボランクラスター、カルボランクラスター又はメタラカルボランクラスターの数は１ないし９個であり、メタラカルボラン阻害剤中のカルボランクラスターはコバルト、鉄、ニッケル及びルテニウムからなる群より選択される遷移金属原子に配位している
化合物。
【請求項２】
窒素、リン、ケイ素、ゲルマニウム、スズ及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子が前記クラスター内に存在することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）
（Ｒ1）nＡ（−Ｘ−Ｙ−Ｚ）m
（Ｉ）
（式中、Ａは、アニオン性クラスターであるＢ10Ｈ10(2-)、Ｂ12Ｈ12(2-)、ＣＢ6Ｈ7(-)
、ＣＢ7Ｈ8(-)、ＣＢ9Ｈ10(-)、ＣＢ10Ｈ11(-)、ＣＢ11Ｈ12(-)、ＳｉＢ11Ｈ12(-)、ＳｉＢ11Ｈ11(2-)、ＳｎＢ11Ｈ11(2-)、ＧｅＢ11Ｈ11(2-)、７，８−Ｃ2Ｂ9Ｈ12(-)、７，９
−Ｃ2Ｂ9Ｈ12(-)、Ｓｉ2Ｂ10Ｈ12(-)、［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｃｏ（ＩＩＩ）］(-)、［（１，７−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｃｏ（ＩＩＩ）］(-)、［（Ｃ2Ｂ9Ｈ11）Ｃｏ
（ＩＩＩ）（Ｃ2Ｂ8Ｈ10）jＣｏ（ＩＩＩ）（Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］(2-)、［（１，２−Ｃ2Ｂ9
Ｈ11）2−３−Ｆｅ（ＩＩＩ）］(-)、［（１，７−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｆｅ（ＩＩＩ）
］(-)、［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｎｉ（ＩＩＩ）］(-)、［１−（Ｃ5Ｈ5）Ｆｅ
（ＩＩＩ）（ＣＢ10Ｈ11）］(-)、［（Ｃ5Ｈ5）Ｃｏ（ＩＩＩ）（１，２−ＣＢ10Ｈ11）
］(-)、［（Ｃ5Ｈ5）Ｎｉ（ＩＩＩ）（１，２−ＣＢ10Ｈ11）］(-)、［（Ｃ2Ｂ10Ｈ12）2Ｍ（ＩＩＩ）］(-)又は中性クラスターである１，２−Ｃ2Ｂ8Ｈ10、１，６−Ｃ2Ｂ8Ｈ10
、１，１０−Ｃ2Ｂ8Ｈ10、１，２−Ｃ2Ｂ10Ｈ12、１，７−Ｃ2Ｂ10Ｈ12、１，１２−Ｃ2
Ｂ10Ｈ12、Ｐ2Ｂ10Ｈ10、ＳＢ11Ｈ11、ＮＢ11Ｈ11、ＰＢ11Ｈ11、［（Ｃ5Ｈ5）（１，２
−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３−Ｃｏ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）（１，７−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−２−Ｃｏ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３−Ｆｅ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）（１，７−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−２−Ｆｅ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）Ｎｉ（ＩＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）Ｆｅ（ＩＩ）（Ｃ3Ｂ8Ｈ11）］、［（Ｃ5Ｈ5）Ｒｕ（ＩＩ）（Ｃ3Ｂ8Ｈ11）］、［（Ｃ3Ｂ8Ｈ11）2−Ｆｅ（ＩＩ）］、［（Ｃ5Ｈ5）Ｆｅ
（ＩＩ）（Ｃ3Ｂ7Ｈ10）］、［１−（Ｃ5Ｈ5）Ｆｅ（ＩＩ）（ＰＣ2Ｂ8Ｈ10）］、［（Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−Ｃｏ（ＩＩＩ）（Ｃ3Ｂ8Ｈ11）］、［（Ｃ2Ｂ10Ｈ12）−Ｍ（ＩＩＩ）（Ｃ5Ｈ5）］を表わし、ここで、一般式−Ｘ−Ｙ−Ｚ及びＲ1で表される置換基は、クラスターＡの炭素原子、ホウ素原子又はヘテロ原子に結合され、ｊは１ないし３を表わし、Ｍは、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｒｕを表わし、及び、ここで、Ｒ1は、同一又は異なって、水素原子
、ハロゲン原子、メチル基、ヒドロキシ基、フェニル基、フェニレン基、チオール基、メトキシ基及びトリフルオロメトキシ基からなる群より選択され、ｍは、０、１又は２を表わし、ｎは、０ないし１２を表わし、
Ｘは、同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ3）−、−Ｐ（Ｒ3）−、−Ｓ−、炭素原子数１ないし１０のアルカンジイル基、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−、−Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）qＣＨ2ＣＨ2
−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）qＮ（Ｒ3）−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）qＮ+（Ｒ3）（Ｒ7）−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）qＮ（Ｒ3）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）qＮ+（Ｒ3）（Ｒ7
）（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−、独立して０ないし３個のＲ14で置換されたフェニレン基を表し
、
［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）2−３−Ｍ（ＩＩＩ）］(-)型のメタラカルボランの場合、Ｘは、橋架け基である、＞Ｓ、＞Ｎ、＞Ｎ（Ｒ3）+、＞Ｐ、＞Ｏ2Ｐ、＞Ｏ2Ｐ（＝Ｏ）、独立して０ないし３個のＲ14で置換されたフェニレン基、独立して０ないし３個のＲ14で置換されたエタンジイル基の１つを表わし、置換基Ｙはこの橋架け基に結合し、ここで、Ｍはこの請求項の上記で定義されたものと同様であり、ｑは、０ないし１２を表わし、
ここでＲ3は、同一又は異なって、水素原子、Ａ、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ5）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数１ないし８のアルキル基、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数２ないし８のアルケニル基、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数２ないし８のアルキニル基、０ないし５個のＲ10で置換されたフェニル基、０ないし５個のＲ10で置換されたナフチル基、０ないし５個のＲ10で置換されたアダマンチル基、０ないし５個のＲ10若しくは０ないし５個のＲ11で置換された炭素原子数３ないし１４の炭素環残基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環又は０ないし４個のＲ11で置換された同様の複素環を表わし、
ここで、ｑはこの請求項の上記で定義されたものと同様であり、ｋは０、１又は２を表わし、
ここでＲ10は、同一又は異なって、水素原子、ケト基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ5
）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ7）、−Ｏ（Ｒ7）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ7）、＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）
、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ8）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ
（＝Ｏ）2（Ｒ7）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数１ないし４のアルキル
基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、フェニル基、ペンタフルオロフェニル基、フェニルメチル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルメトキシ基、ニトロ基、炭素原子数７ないし１０のアリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、−Ｂ（ＯＨ）2、スルホンアミド基、ホルミル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルアミノ基、−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、アジド基、−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、０ないし５個のＲ11で置換された炭素原子数５ないし１４の炭素環残基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環又は０ないし２個のＲ11で置換された同様の複素環を表わし、
ここでｋは、この請求項の上記で定義されたものと同様であり、
ここでＲ7は、同一又は異なって、水素原子、０ないし３個のＲ14で置換されたフェニル
基、０ないし３個のＲ14で置換されたフェニルメチル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数１ないし６のアルキル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数２ないし４のアルケニル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基、０ないし３個のＲ14で置換された炭素原子数３ないし６のアルコキシアルキル基を表わし、Ｒ7が窒素原子に結合する場合、アミノ基を保護するために通常使用され
る如何なる基をも意味し、Ｒ7が酸素原子に結合する場合、ヒドロキシ基を保護するため
に通常使用される如何なる基をも意味し、
ここでＲ14は、同一又は異なって、水素原子、ケト基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（炭素原子数１ないし３のアルキル
）、−ＯＨ、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、炭素原子数１ないし１０のアリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、
−Ｂ（ＯＨ）2、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、−ＮＨ2で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルアミノ基、−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、アジド基、アリール（炭素原子数１ないし３のアルキル）基、炭素原子数５ないし１４の炭素環残基、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環、又は０ないし３個のＲ6で置換された同様の複素環を表わし、
ここでＲ6は、炭素原子に結合している場合、同一又は異なって、フェニル基、フェニル
メチル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルメトキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、炭素原子数７ないし１０のアリールアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、−Ｂ（ＯＨ）2、スルホンアミド基、ホルミル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、−Ｏ（Ｒ7）
、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基、−Ｎ（Ｒ7）（
Ｒ8）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキル基、炭素原子数１ないし４のヒドロ
キシアルキル基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルアミノ基、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2（Ｒ8
）、−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選択される１ないし４個のヘテ
ロ原子を含む５ないし１０員の複素環又は０ないし３個のＲ9で置換された同様の複素環
、他の末端が環の隣接炭素原子に結合しそれにより５−又は６−員環を形成する炭素原子数３ないし４の炭素鎖（該５−又は６−員環は、如何なる脂肪族炭素原子においても、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換され得る。）を表わすか、又はＲ6が飽和炭
素原子に結合する場合、Ｒ6は＝Ｏ又は＝Ｓを表わすことができ、
ここで、ｋ及びＲ7はこの請求項の上記で定義されたものと同様であり、
ここでＲ8は、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、炭
素原子数１ないし６のアルコキシ基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、フェニルメチル基、アミノ基、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基からなる群から独立して選択される０ないし３個の基で置換されている。）を表わし、Ｒ8が窒素原子に結合する場合、アミノ基を保護するために通常使用される
如何なる基をも表わし、又は、Ｒ8が酸素原子に結合する場合、ヒドロキシ基を保護する
ために通常使用される如何なる基をも表わし、
ここでＲ9は、同一又は異なって、水素原子又はメチル基を表わし、
ここでＲ6は、窒素原子に結合している場合、同一又は異なって、フェニル基、フェニル
メチル基、フェネチル基、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアル
キル基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ＝Ｏ（Ｒ8）（式中、Ｒ7
及びＲ8はこの請求項の上記で定義されたものと同様である。）を表わし、
Ｒ7及びＲ8はまた、基−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）ＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−を形成するように結合することができ、
ここでＲ5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、フェニルメチル基、フェネ
チル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、−Ｂ（ＯＨ）2、スルホンアミド基、アジド基、ホルミル基、フェノキシ基、フェニルメトキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ7）、−Ｏ（Ｒ7）、炭素原子数２ない
し６のアルコキシアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ7）
、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ7）、＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ8）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7
）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（−Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（＝Ｏ）2（Ｒ7）、−Ｓ（＝Ｏ
）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のア
ルケニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、炭素原子数７ないし１０のアリールアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルアミノ基、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、０ないし２個のＲ6で置換された−（炭素原子数
１ないし３のアルキル）アリール基、０ないし３個のＲ6で置換された炭素原子数５ない
し１４の炭素環残基、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環、又は０ないし３個のＲ6で置換された同
様の複素環を表わし、
ここで、ｋ、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はこの請求項の上記で定義されたものと同様であり、
ここでＲ11は、炭素原子に結合する場合、同一又は異なって、フェネチル基、フェノキシ基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、炭素原子数７ないし１０のアリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＮＨ2）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキル基、メチレンジオキシ基、エチレンジ
オキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、−ＮＨＳ（＝Ｏ）−（Ｒ8）、フェニルメトキシ基、ハロゲン原子、２−（１−モルホリノ）エトキシ基、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ7）（
Ｒ8）、シアノ基、−Ｂ（ＯＨ）2、スルホンアミド基、ホルミル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルコキシ基、炭素原子数２ないし４のハロアルケニル基、炭素原子数２ないし４のハロアルキニル基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）、−ＮＯ2、
−Ｏ（Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−Ｓ（＝Ｏ）k（Ｒ7）、−Ｓ（＝Ｏ）kＮ（Ｒ7）
（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝
Ｏ）（Ｒ5）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ5）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、フェニル基、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）−（炭素原子数１ないし４のアルキル）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素原子数１ないし４のアルキル）−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基（該アルコキシ基は、Ｒ5、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）又はヒドロキシル基からなる群から独立して選択される０ないし４個の基で置換されている。）、炭素原子数１ないし４のアルキル基（該アルキル基は、Ｒ5、＝Ｎ（Ｒ8）、＝ＮＮ（Ｒ7）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）又は−
Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）からなる群から独立して選択される０ないし４個の基で置換されている。）、０ないし４個のＲ5で置換された炭素原子数２ないし４のアルケニル基、０ないし
４個のＲ5で置換された炭素原子数２ないし４のアルキニル基、酸素、硫黄及び窒素から
なる群から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環、他の末端が環の次の炭素原子に結合しそれにより５−又は６−員環を形成する炭素原子数３ないし４の炭素鎖（該５−又は６−員環は、如何なる脂肪族炭素原子においても、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）で置換され得る。）を表わすか、又はＲ11が飽和炭素原子に結合する場合、Ｒ11は＝Ｏ又は＝Ｓを表わすことができ、
ここで、ｋ、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8はこの請求項の上記で定義されたものと同様であり、
ここでＲ12は、同一又は異なって、水素原子又は炭素原子数１ないし３のアルキル基を表わし、
ここでＲ13は、同一又は異なって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）ＮＨ（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ5）2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ5）2Ｎ（Ｒ7）ＮＨ（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ5）2Ｎ（Ｒ7）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ5）、−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素原子数１ないし４のアルキル）−
Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素原子数１ないし４のアルキル）、−Ｎ（Ｒ7）
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）を表わすか又はカルボキシル基を介して窒素原子に結合したアミド
により結合された１ないし３個のアミノ酸基を表わし、
ここでＲ5、Ｒ7及びＲ8は、この請求項の上記で定義されたものと同様であり、
ここでＲ11は、窒素原子に結合する場合、同一又は異なって、フェニル基、フェニルメチル基、フェネチル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキルメチル基、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、炭素原子数２ないし６のアルコキシアルキ
ル基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素原子数１ないし４のアルキルカルボニル基又は−Ｃ（Ｒ8）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ8）を表わし、ここでＲ7及びＲ8は、この請求項の上記で定義されたものと同様であり、
ここでＲ11は、硫黄原子に結合する場合、＝Ｏを表わし、
ここでＹは、同一又は異なって、Ｒ2及びＲ3からなる群から独立して選択される０ないし４個の置換基で置換された炭素原子数１ないし１０のアルカンジイル基；０ないし４個のＲ2で置換された炭素原子数１ないし１０のシクロアルカンジイル基；−Ｘ−；−Ｃ（＝
Ｏ）−；−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−；−Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）q−；−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−；
−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）qＣＨ2ＣＨ2−；−Ｓ（＝Ｏ）k−；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ3）−Ｘ−；
−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4））−Ｘ−；−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4））−Ｘ−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−；−（ＣＦ2）q−；０ないし３個のＲ14で独立して置換されたフェニレン基を表わし、ここで、ｋ、ｑ、Ｘ、Ｒ3及びＲ14はこの請求項の上記で定義されたも
のと同様であり、
ここでＲ2は、同一又は異なって、水素原子、−Ａ、−Ｘ−Ａ、−Ｏ（Ｒ7）、−Ｓ（Ｒ7
）、−Ｎ（Ｒ7）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ7）、ケト基、０ないし３個のＲ5で置換された炭
素原子数１ないし８のアルキル基、０ないし３個のＲ5で置換された炭素原子数２ないし
８のアルケニル基、フェニル基、ベンジル基、０ないし５個のＲ14で独立して置換されたフェニル基、０ないし３個のＲ5で置換されたアルキニル基、炭素原子数１ないし８のパ
ーフルオロアルキル基、０ないし３個のＲ5若しくは０ないし３個のＲ6で置換された炭素原子数３ないし１４の炭素環基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環、又は０ないし２個のＲ11で置換された同様の複素環、オリゴエチレングリコール、Ｒ6を表わし、ここでＡ、Ｘ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11及びＲ14はこの請求項の上記で定義されたものと同様であり、
ここでＲ4は、同一又は異なって、水素原子、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子
数１ないし８のアルキル基、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数２ないし８のアルケニル基、０ないし３個のＲ10で置換された炭素原子数２ないし８のアルキニル基、０ないし５個のＲ10若しくは０ないし５個のＲ11で置換された炭素原子数３ないし１４の炭素環残基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環、又は０ないし２個のＲ11で置換された同様の複素環を表わし、ここでＲ10及びＲ11はこの請求項の上記で定義されたものと同様であり、
ここでＺは、同一又は異なって、水素原子、Ａ、−Ｘ−Ａ、（−Ｘ−Ａ）2、−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｘ−Ａ、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｘ−Ａ、−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｘ−Ａ、−ＮＨ−Ａ、−ＮＨ
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ−ＮＨ−Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）k−Ｘ−Ａ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ3）−Ｘ−Ａ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4））−Ｘ−Ａ、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ10、０ないし４個のＲ2で置換された炭素原子数１ないし１０のアルキル基、−ＯＨ、−Ｏ（Ｒ3）、０ないし４個のＲ3で置換されたカリックス［４］アレン基を表わし、ここでｋ、Ａ、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7及びＲ10はこの請求項の上記で定義されたものと同様である。）で表さ
れる請求項１又は２に記載の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）
（Ｒ1）nＡ（−Ｘ−Ｚ）m
（Ｉ）
（式中、Ａ、Ｘ、Ｚ及びＲ1並びにｍ、ｎは請求項３で定義されたものと同様である。）
で表される請求項１又は２に記載の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
ＧＢ−１ ［８−ＨＯ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2
Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−８ ［８−（ＯＨ−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ・ｎＨ2Ｏ
ＧＢ−１２ ［８，８´−μ−Ｏ−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−１６ ［８−（Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２
´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ・ｎＨ2Ｏ
ＧＢ−１９ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ−８´，１０´−（ＯＨ）2−
（１，２−Ｃ2Ｂ8Ｈ10）−３´´Ｃｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−２１ ［（８−（（Ｃ6Ｈ5）（ＯＨ）ＣＨ−ＣＨ−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−
１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−２２ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−２３ ［（Ｃ2Ｂ9Ｈ10）2−３−Ｆｅ］Ｎａ・４Ｈ2Ｏ
ＧＢ−２４ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−８´´，８´´´−μ−ＮＨ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）］
ＧＢ−２５ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）4−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）３´´，３´´
´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−２６ ［８，８´−μ−（１，２−Ｃ6Ｈ4）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−２７ ［４，８´−８，４´−μ−（１，２−Ｃ6Ｈ4）2（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ9）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ9）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−２８ ［８，８´−μ−（（４−Ｃ6Ｈ5）−１，２−Ｃ6Ｈ3）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−２９ ［４，８´−μ−（（４−ＣＨ3）−１，２−Ｃ6Ｈ4）−８，４´−μ−（
（５−ＣＨ3）−１，２−Ｃ6Ｈ4）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ9）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ9）
−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−３０ ［８，８´−μ−（（４−ＣＨ3）（５−ＣＨ3）−１，２−Ｃ6Ｈ4）−（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−３１ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ−（１，２−Ｃ2Ｂ8Ｈ10）−３´´Ｃｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−３５ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ−Ｄ，Ｌ−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−４０ ［（８−（Ｃ6Ｈ5Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１
´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４１ ［（８−（（３−ＣＦ3）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４２ ［（８−（（２−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４３ ［（８−（（４−Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４４ ［（８−（（４−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−
Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４５ ［（８−（Ｃ6Ｆ5Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１
´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４６ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＢ10Ｈ10）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（
１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−４７ ［（８−（（２−ＯＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−４８ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´
´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−４９ ［（８−（（ＣＢ10Ｈ10）ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9
Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−５０ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−５１ ［（８−（（４−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−
１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５２ ［（８−（（４−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−
Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５３ ［（８−（（ＣＨ2）6（ＣＨ）3ＣＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１
，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５４ ［（８−（Ｃ6Ｆ5Ｏ−（ＣＨ2）5Ｏ）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５５ ［（８−（（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＨ2）2（ＨＯＣＨ2）Ｃ−ＣＨ2Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５６ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＯＣＨ2Ｃ（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＨ2）ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−５７ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｎ（ＳＯ2（（４−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ5））−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´
，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−５８ ［（８−（（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2）2ＣＨ−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−
Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−５９ ［（８−（（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2）2ＣＨ−（ＣＨ2）5Ｏ−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−６０ ［（８−（（５−（ＣＨ3）2Ｎ）−１−Ｃ10Ｈ6−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−Ｃ
Ｈ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］ＮａＧＢ−６１ ［（８−（（Ｃ2Ｂ10Ｈ11）−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６３ ［（８−（Ｃ6Ｈ4（ＣＯ）（ＳＯ2）Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６４ ［（８−（Ｃ6Ｈ4（ＣＯ）（ＣＯ）Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−
Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６５ ［（８−（（（４−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4ＳＯ2）2Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６７ ［（８−（（４−ＮＨ2）−Ｃ6Ｈ4ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１
，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−６９ ［（８−（ＮＨ3−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］
ＧＢ−７０ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−７１ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11））2］Ｎａ2
ＧＢ−７２ ［（８−（カリックス［４］アレン−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２
−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−７３ ［１，３−（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2
Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）2−カリックス［４］アレン］Ｎａ2
ＧＢ−７４ ［１，２，３−（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）3−カリックス［４］アレン］Ｎａ3
ＧＢ−７５ ［１，２，３，４−（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）4−カリックス［４］アレン］Ｎａ4
ＧＢ−７６ ［（８−（（３−ＯＨ）（５−ＯＨ）−Ｃ6Ｈ3Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）
−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−７７ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2（−３−Ｏ−（Ｃ6Ｈ3（１−ＯＨ））−５−Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
ＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ2
ＧＢ−７８ ［１，３，５−（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）3−Ｃ6Ｈ3］Ｎａ3
ＧＢ−７９ ［（（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2Ｏ）3−ＮＨ］Ｎａ2
ＧＢ−８０ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´
−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−８２ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−８５ ［（８−（（２−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−８７ ［（８−（２，６−（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）2−Ｃ6Ｈ3Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）
−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−８８ ［（８−（２，４，６−（ＣＨ3）3−Ｃ6Ｈ2Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−
１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−８９ ［（８−（（２−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−
Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９０ ［（８−（（２−ＣＨ3）−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−
１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９１ ［（８−（２，４，６−（ＣＨ3）3−Ｃ6Ｈ2−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2−ＣＨ2
Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９２ ［（８−（（２−ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2
）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−９４ ［（８−（（２−Ｂｒ）−Ｃ6Ｈ4Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−９５ ［（８−（２，４，６−（Ｂｒ）3−Ｃ6Ｈ2Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−９６ ［（８−Ｃｌ−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（８´−Ｃｌ−１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９７ ［（８−Ｉ−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（８´−Ｉ−１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ］Ｎａ
ＧＢ−９８ ［（８，９，１２−（Ｃｌ）3−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ8）（８´，９´，１２´−（Ｃｌ）3−１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ8）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−９９ ［（８，９，１２−（Ｂｒ）3−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ8）（８´，９´，１２´−（Ｂｒ）3−１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ8）−３，３´−Ｃｏ］Ｋ
ＧＢ−１０２ ［（８−（ＮＨ2（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］
ＧＢ−１０３ ［（８−（ＮＨ2（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2）−（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）2）−１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ］
ＧＢ−１０４ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2
Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−１０５ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−
Ｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
ＧＢ−１０６ ［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−８−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2ＮＨ（Ｃ（ＣＨ3）3）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−８´´−Ｏ
−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３´´，３´´´−Ｃｏ（１´´´，２´´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｎａ
からなる群より選択される化合物及びそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項５に記載の新規化合物、ＧＢ−２１、ＧＢ−４０、ＧＢ−４１、ＧＢ−４３、ＧＢ−４４、ＧＢ−４５、ＧＢ−４９、ＧＢ−５１、ＧＢ−５２、ＧＢ−５３、ＧＢ−５４、ＧＢ−５５、ＧＢ−５８、ＧＢ−５９、ＧＢ−６０、ＧＢ−６１、ＧＢ−６３、ＧＢ−６４、ＧＢ−６５、ＧＢ−６７、ＧＢ−７０、ＧＢ−７６、ＧＢ−８２、ＧＢ−８５、ＧＢ−８７、ＧＢ−８８、ＧＢ−８９、ＧＢ−９０、ＧＢ−９１、ＧＢ−９２、ＧＢ−９４、ＧＢ−９５、ＧＢ−１０２、ＧＢ−１０３の製造方法であって、
８−ジオキサン−コバルト ビス（ジカルボリド）が化合物Ｌ−Ｙ−Ｚ又は所望によりＬ−Ｚ（式中、Ｌは、脱プロトン化されたヒドロキシ基及び／又はアミノ基及び／又は置換されたアミノ基及び／又はアミド基及び／又はスルホンアミド基及び／又はチオエーテル基からなる群より選択され、Ｙ及びＺは請求項３で定義されたと同様である。）で処理される工程を含む製造方法。
【請求項７】
請求項５に記載の新規化合物、ＧＢ−２２、ＧＢ−２５、ＧＢ−３５、ＧＢ−４６、ＧＢ−４８、ＧＢ−５０、ＧＢ−５６、ＧＢ−５７、ＧＢ−７１、ＧＢ−７７、ＧＢ−７８、ＧＢ−７９、ＧＢ−８０、ＧＢ−１０４、ＧＢ−１０５、ＧＢ−１０６の製造方法であって、
８−ジオキサン−コバルト ビス（ジカルボリド）が同様に化合物Ｌ−Ｙ−Ｚ又は所望によりＬ−Ｚ（式中、Ｌ、Ｙ及びＺは請求項６で定義されたと同様である。）で処理され、結果として得られた生成物が精製の後に、更に８−ジオキサン−コバルト ビス（ジカルボリド）で処理され、この手順は、ポリオール、ポリフェノール、アミン、アミド及びスルホンアミドにおける反応性プロトンの置換が所望の程度に達するまで繰り返される工程を含む製造方法。
【請求項８】
請求項５に記載の新規化合物、ＧＢ−５４及びＧＢ−５９の製造方法であって、
８−テトラヒドロフラン−コバルト ビス（ジカルボリド）が脱プロトン化されたペンタフルオロフェノール又は脱プロトン化されたジベンジルメタノールである化合物で処理される工程を含む製造方法。
【請求項９】
請求項５に記載の新規化合物、ＧＢ−１９の製造方法であって、
［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）−３，３´−Ｃｏ−８´，１０´−（ＯＨ）2−（１，２−Ｃ2Ｂ8Ｈ10）−３´´−Ｃｏ−（１´´，２´´−Ｃ2Ｂ9Ｈ11）］Ｃｓ2（カナスチド（Ｃａｎａｓｔｉｄｅ））が高温において硫酸溶液で処理される工程を含む製造方法。
【請求項１０】
請求項５に記載の新規化合物、ＧＢ−２４の製造方法であって、
水素化ナトリウムにより脱プロトン化され、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）に溶解された化合物［（１，２−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−３，３´−Ｃｏ（１´，２´−Ｃ2Ｂ9Ｈ10）−８，８´−μ−ＮＨ］が常温においてエピクロロヒドリンで処理され、生成物がシリカゲルカラムにおける反応混合物の精製により得られる工程を含む製造方法。
【請求項１１】
請求項３に記載の一般式（Ｉ）、（Ｒ1）nＡ（−Ｘ−Ｙ−Ｚ）mで表される前記化合物及
び／又は請求項４に記載の一般式（ＩＩ）、（Ｒ1）nＡ（−Ｘ−Ｚ）mで表される前記化
合物及びそれらの医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１種のＨＩＶプロテア
ーゼ阻害剤を含むＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳの治療において使用するための医薬組成物。
【請求項１２】
請求項５に記載の新規化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の少なくとも１種を含むＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳの治療において使用するための医薬組成物。
【図１】
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【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００７−５２０４８５（Ｐ２００７−５２０４８５Ａ）
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４９８４２（Ｐ２００６−５４９８４２）
【出願日】平成１７年１月２７日（２００５．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＺ２００５／０００００６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７３２４０
【国際公開日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【出願人】（５０６２５９３２４）ビソカ スコラ ケミッコ−テクノロジッカ ブイ プラゼ (1)
【出願人】（５０６２５９３１３）
【出願人】（５０６２５９３０２）
【出願人】（５０６２５９２８７）デパートメント オブ バイロロジー，ユニヴァーシティー オブ ハイデルベルグ (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月２７日（２００５．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＺ２００５／０００００６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７３２４０
【国際公開日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【出願人】（５０６２５９３２４）ビソカ スコラ ケミッコ−テクノロジッカ ブイ プラゼ (1)
【出願人】（５０６２５９３１３）
【出願人】（５０６２５９３０２）
【出願人】（５０６２５９２８７）デパートメント オブ バイロロジー，ユニヴァーシティー オブ ハイデルベルグ (1)
【Ｆターム（参考）】
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