新規なＭＣＨＲ１アンタゴニスト並びにＭＣＨＲ１媒介状態及び障害の処置のためのそれらの使用
式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｄ、Ｒ2、Ａ及びＲ3は明細書に記載されるとおりである）の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その製造方法、それを含有する医薬組成物及びそれらを使用する方法。
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｄ、Ｒ2、Ａ及びＲ3は明細書に記載されるとおりである）の化合物、その薬学的に許容しうる塩、その製造方法、それを含有する医薬組成物及びそれらを使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、気分変化、不安、抑うつ、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛に関連する状態又は障害の処置又は予防において有用な化合物、組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラニン凝集ホルモン(MCH)は、脳におけるいくつかの機能の調節に関与する環状神経ペプチドである。これは摂食行動及びエネルギー恒常性の主要な調節因子であることが見出されており、そしてSLC−1と称される(GPR24としても知られる)353−アミノ酸オーファンＧタンパク質共役受容体(GPCR)の天然リガンドである。SLC−1は、ソマトスタチン受容体に対して配列的に相同であり、しばしば「メラニン凝集ホルモン受容体」(MCH受容体１型、MCH1受容体、又はMCHR1)と呼ばれる（Chambers et al.，Nature 400：261-65 (1999)；Saito et al.，Nature 400：265-69 (1999)；及びSaito et al.，TEM 11(8)：299-303 (2000)）。
【０００３】
MCH1受容体を欠損したマウスにおいて、MCHに対して増加した摂食応答は全くなく、痩せた表現型が見られ、この受容体がMCHの摂食作用を媒介する原因であることを示唆している（Marsh et al.，Proc Natl Acad Sci U S A. 99(5)：3240-5，(2002)）。MCH受容体アンタゴニストもまた、MCHの摂食作用を遮断すること(Takekawa et al.，Eur. J Pharmacol. 438(3)：129-35，(2002)）、並びに食餌誘導肥満ラットにおいて体重及び肥満を減少させること(Borowsky et al.，Nat Med. 8(8)：825-30，(2002)）が示されている。MCH1受容体の分布及び配列の保存性は、ヒト及びげっ歯類の種におけるこの受容体の同様の役割を示唆する。それ故、MCH受容体アンタゴニストは、肥満並びに過剰な摂食及び体重により特徴づけられる他の障害のための処置として提案されてきた。
【０００４】
明らかになってきた証拠は、MCHR1が気分及びストレスの調節において役割を果たすということも示唆する。中枢神経系内で、MCHR1 mRNA及びタンパク質は、室傍核(PVN)、側坐核シェル、及びいくつかの辺縁構造（海馬、中隔、扁桃、青斑核及び背側縫線核を含む）を含む種々の視床下部核において分布しており、これらは全て感情及びストレスの調節に関与すると考えられている（Hervieu et al.，European Journal of Neuroscience. 12(4)：1194-216，(2000)；Saito et al.，Journal of Comparative Neurology. 435(1)：26-40，(2001)；Borowsky et al）。
【０００５】
内側視索前野へのMCHの導入は、不安を誘導することが報告されているが（Gonzalez et al.，Peptides. 1996；17(1)：171-7，(1996)）、MCH注入による逆の抗不安薬様作用も報告されている（Kela et al.，Regulatory Peptides. 114(2-3)：109-14，(2003)）。側坐核シェル（ここでMCHR1は豊富にある）へのMCHの注入は、ラットにおける強制水泳試験における運動性を減少させ、抑うつ性作用を示唆した（Sears et al.，J Neurosci. 25(11)：2933-40 (2005)）。また、MCHR1アンタゴニストがげっ歯類において抗うつ薬作用及び抗不安薬様作用を示したことが報告されており、抑うつ及び不安におけるMCHR1の役割を示唆している（Borowsky et al.；Chaki et al.，JPET 313：831-839，(2005)）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、化合物及び組成物、並びにMCHR1により媒介される状態及び障害を処置又は予防するためのその使用方法を提供する。そのような化合物はMCHR1のアンタゴニストであり、そして式Ｉ:
【化１】
〔式中：
Ｄは、−ＣＨ2−又は−Ｏ−より選択され、そして
Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキレン−ＮＲ5Ｒ6［ここでＲ5及びＲ6は、各場合に独立して、水素若しくは−Ｃ1-6アルキルより選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、それらが結合しているＮと共に、モルホリノ若しくは式ＩＩ
【化２】
（ここでｍは１、２又は３である）の部分より選択され、そして式ＩＩの部分は＝Ｏで置換されていてもよい］より選択されるか；
又は、Ｒ1は：
【化３】
より選択され、
ここでＲ4は、水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ3-8シクロオキシアルキル又はベンジルより選択され、そしてｎは１、２又は３であり、
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキルより選択され；
Ａは、−ＣＨ2−又は−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され；
Ｒ3は、各場合において水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）nＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ7、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ7、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、又は−Ｇ−Ａｒより独立して選択され、
ここでＧは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−又は結合であり、そして
Ａｒは、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び０若しくは１個の硫黄原子を有する５若しくは６員の芳香族環若しくはヘテロ芳香族環より選択されるか、又は０、１、２若しくは３個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び０若しくは１個の硫黄原子を有する８員、９員若しくは１０員の縮合した芳香族環系若しくはヘテロ芳香族環系より選択され；
ここでＡｒは非置換であるか、又は各場合において−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）nＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ7、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ7又は−ＣＯ2Ｒ7より独立して選択される１、２若しくは３つの置換基を有し；
ここでＲ7及びＲ8は、水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ又は−Ｃ3-8シクロアルキルより独立して選択される〕
の構造を有する。
【０００７】
本発明はまた、式Ｉの化合物の立体異性体、鏡像体、インビボで加水分解可能な前駆体及び薬学的に許容しうる塩、それらを含有する医薬組成物及び製剤、単独または他の治療的活性化合物又は物質と組み合わせて疾患及び状態を処置するためのそれらを使用する方法、それらを製造するために使用される方法及び中間体、医薬としてのそれらの使用、医薬の製造におけるそれらの使用、並びに診断及び分析の目的のためのそれらの使用を包含する。詳細には、本発明は、化合物、それらを含有する組成物、並びに気分変化、不安、抑うつ、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛に関連する状態及び障害を処置又は予防するためのそれらを使用する方法を提供する。
【０００８】
本発明の化合物は、式Ｉ:
【化４】
〔式中：
Ｄは、−ＣＨ2−又は−Ｏ−より選択され、そして
Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキレン−ＮＲ5Ｒ6［ここでＲ5及びＲ6は、各場合に独立して、水素若しくは−Ｃ1-6アルキルより選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、それらが結合しているＮと共に、モルホリノ若しくは式ＩＩ
【化５】
（ここでｍは１、２又は３である）の部分より選択され、そして式ＩＩの部分は＝Ｏで置換されていてもよい］より選択されるか；
又は、Ｒ1は：
【化６】
より選択され、
ここでＲ4は、水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ3-8シクロオキシアルキル又はベンジルより選択され、そしてｎは１、２又は３であり、
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキルより選択され；
Ａは、−ＣＨ2−又は−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され；
Ｒ3は、各場合において水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）nＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ7、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ7、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、又は−Ｇ−Ａｒより独立して選択され、
ここでＧは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−又は結合であり、そして
Ａｒは、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び０若しくは１個の硫黄原子を有する５若しくは６員の芳香族環若しくはヘテロ芳香族環より選択されるか、又は０、１、２若しくは３個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び０若しくは１個の硫黄原子を有する８員、９員若しくは１０員の縮合した芳香族環系若しくはヘテロ芳香族環系より選択され；
ここでＡｒは非置換であるか、又は各場合において−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）nＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ7、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ7又は−ＣＯ2Ｒ7より独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有し；
ここでＲ7及びＲ8は、水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ又は−Ｃ3-8シクロアルキルより独立して選択される〕
の化合物又はそのインビボで加水分解可能な前駆体もしくは薬学的に許容しうる塩であるが、ただし該化合物はＮ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−３−フェノキシ−ベンズアミドでもＮ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミドでもない。
【０００９】
本発明の特定の化合物は、式Ｉ:
【化７】
［式中：
Ｄは−Ｏ−であり、そして
R1、R2及びR3は本明細書で前記定義されたとおりである］の化合物である。
【００１０】
本発明の他の特定の化合物は、式Ｉ:
【化８】
［式中:
Ａは−Ｃ(＝Ｏ)−であり、そしてＤ、R1、R2及びR3は本明細書で前記定義されたとおりである］の化合物である。
【００１１】
本発明のさらに他の特定の化合物は、式Ｉ:
【化９】
［式中:
Ｄは−CH2−又は−Ｏ−より選択され、そして
R1は:
【化１０】
より選択され、ここでR2、Ａ、R3及びR4は本明細書で前記定義されたとおりである］の化合物である。
【００１２】
本発明の典型的な化合物は本明細書中に記載される。
【００１３】
さらなる局面において、本発明は、原子の１つ又はそれ以上が同じ元素の放射性同位体である本明細書に記載される化合物に関する。本発明のこの局面の特定の形態において、化合物はトリチウムで標識される。このような放射標識化合物は、放射標識された出発物質を組み込むか、又はトリチウムの場合には、公知の方法により水素をトリチウムと交換することのいずれかにより合成される。公知の方法としては、(1)求電子的ハロゲン化、続いてトリチウム源の存在下でのハロゲンの還元（例えばパラジウム触媒存在下でのトリチウムガスでの水素添加）、又は(2)トリチウムガス及び適切な有機金属（例えばパラジウム）触媒の存在下で行われる水素とトリチウムとの交換が挙げられる。
【００１４】
トリチウムで標識された本発明の化合物は、MCH1受容体に結合して受容体のアゴニズム、部分的アゴニズム、又はアンタゴニズムにより活性を調節する新規な医薬用化合物の発見に有用である。このようなトリチウムで標識された化合物は、MCH1受容体に結合するリガンドの結合を評価するために前記化合物の置換を測定するアッセイにおいて使用され得る。
【００１５】
さらなる局面において、本発明は１つ又はそれ以上の放射性同位体原子をさらに含む本明細書記載の化合物に関する。本発明のこの局面の特定の形態において、化合物は、放射性ハロゲンを含む。このような放射標識化合物は、放射標識された出発物質を公知の方法により組み込むことにより合成される。本発明のこの局面の特定の実施態様は、放射性同位体が18F、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br又は82Brより選択されるものである。本発明のこの局面の最も特定の実施態様は、放射性同位体が18Fであるものである。
【００１６】
別の局面において、本発明は、Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−３−フェノキシ−ベンズアミド及びＮ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミドを含む本明細書に記載される式Ｉの化合物、並びに治療及び治療に有用な組成物における前記化合物の使用に関する。
【００１７】
別の局面において、本発明は、MCH1受容体の作用により媒介される疾患の治療のための、本明細書に記載されるアンタゴニスト化合物の使用を包含する。本発明のより特定の局面は、MCH1受容体の作用により媒介される疾患の治療のための、化合物の使用に関する。
【００１８】
本発明の別の局面は、MCH1受容体の調節が有益である疾患又は状態の処置又は予防の方法を包含し、この方法は、前記疾患又は状態に罹患した被験体に治療有効量の本発明のアンタゴニスト化合物を投与することからなる。
【００１９】
本発明のこの局面の一実施態様は、障害が気分障害、不安、又は抑うつである、処置又は予防の方法である。より特定の実施態様は、不安、全般性不安障害、パニック発作、恐慌性障害、強迫性障害、抑うつ及び双極性障害の処置又は予防を包含する。本発明のこの局面の別の実施態様は、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛を処置する際に有用である化合物を提供する。
【００２０】
本発明の別の局面によれば、肥満、精神障害、不安、不安抑うつ障害、抑うつ、双極性障害、ADHD、認知障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、及び関連状態、並びに神経障害及び疼痛関連障害を処置する方法が提供され、この方法は薬理学的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することからなる。
【００２１】
本発明のなおさらなる局面は、肥満、II型糖尿病、代謝症候群の処置のため、及びII型糖尿病の予防のために有用な化合物を提供し、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００２２】
本発明のさらに別の局面は、式Ｉの化合物の製造のための方法を提供する。
【００２３】
本発明の化合物は、公知の化合物よりも、より強力、より選択的、よりインビボで有効、より少ない毒性であり得、より長く作用し得、より少ない副作用を生じ得、より容易に吸収され得、より少なく代謝され得かつ／若しくはより良好な薬物動態プロフィールを有し得、又は公知の化合物よりも有用な他の薬理学的若しくは物理化学的特性を有し得るという利点を有する。
【００２４】
本発明のこの局面の別の実施態様は、本発明の化合物及び薬学的に許容しうる希釈剤、滑沢剤又は担体を含む医薬組成物である。
【００２５】
本発明のさらなる局面は、哺乳動物（好ましくはヒト）においてMCH1受容体の機能不全から生じる本明細書に記述される状態又は障害を処置又は予防するために有用な医薬組成物であって、このような障害又は状態を処置又は予防する際に有効な量の本発明のアンタゴニスト化合物、その鏡像体又はその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる添加剤担体を含む医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明のさらなる局面は、本発明の化合物、その鏡像体又はその薬学的に許容しうる塩の、MCH1受容体の調節が有益である疾患又は状態の処置又は予防のための使用である。処置され得る特定の疾患及び状態は、気分変化、不安又は抑うつである。より特定の実施態様は、不安、全般性不安障害、パニック発作、恐慌性障害、強迫性障害、抑うつ及び双極性障害の処置または予防のための、化合物の使用を包含する。本発明のこの局面のさらに別の実施態様は、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛を処置するための化合物の使用を提供する。
【００２７】
本発明のさらなる局面は、本明細書中に記述される疾患又は状態の処置又は予防のための医薬の製造における、本発明の化合物、その鏡像体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００２８】
本発明のこの局面の特定の実施態様は、気分障害、不安、又は抑うつの処置または予防のための医薬の製造における本発明の使用である。より特定の実施態様は、不安、全般性不安障害、パニック発作、恐慌性障害、強迫性障害、抑うつ及び双極性障害の処置または予防のための医薬の製造における化合物の使用を包含する。本発明のこの局面のさらに別の実施態様は、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛の処置のための医薬の製造における化合物の使用を提供する。
【００２９】
本明細書中に記述される使用、方法、医薬及び組成物について、使用される化合物の量及び投与される投薬量は、当然のことながら、使用される化合物、投与様式及び所望される処置によって変わる。しかし、一般的には、本発明の化合物が、約0.1mg〜約20mg／動物の体重１kgの日用量で投与される場合に満足な結果が得られる。このような用量は、１日当たり１〜４回に分割された用量で投与されても、持続放出形態で投与されてもよい。ヒトについては、総日用量は、５mg〜1,400mgの範囲、より好ましくは10mg〜100mgの範囲、そして経口投与に適した単位投薬形態は、固体又は液体の薬用担体、滑沢剤及び希釈剤と混合された２mg〜1,400mgの化合物を含む。
【００３０】
本発明の化合物、その鏡像体、及びその薬学的に許容しうる塩は、それら自体で使用されても、経腸的又は非経口投与用の適切な医薬製剤の形態で使用されてもよい。本発明のさらなる局面によれば、好ましくは80質量％未満、そしてより好ましくは50質量％未満の本発明の化合物を、不活性な薬学的に許容しうる希釈剤、滑沢剤又は担体との混合物中に含む医薬組成物が提供される。
希釈剤、滑沢剤及び担体の例は以下である:
- 錠剤及び糖衣錠用：乳糖、デンプン、タルク、ステアリン酸；
- カプセル剤用：酒石酸又は乳糖；
- 注射液剤用：水、アルコール、グリセリン、植物油；
- 坐剤用：天然油若しくは硬化油又はワックス。
【００３１】
このような医薬組成物を製造するための方法も提供され、この方法は、成分を一緒に混合又は配合すること、及び混合した成分を錠剤又は坐剤に成形すること、カプセル中に成分を封入すること又は成分を溶解して注射液剤を形成することを含む。
【００３２】
本発明の化合物のいくつかは、互変異性体、鏡像体、立体異性体又は幾何異性体の形態で存在し得、これらは全て本発明の範囲内に包含される。種々の光学異性体が、従来の技術、例えば分別結晶又はキラルHPLCを使用する化合物のラセミ混合物の分離により単離され得る。あるいは、個々の鏡像体が、ラセミ化を引き起こさない反応条件下での適切な光学活性出発物質の反応により製造され得る。
【００３３】
薬学的に許容しうる誘導体としては、溶媒和物及び塩が挙げられる。例えば、本発明の化合物は、酸、例えば従来の薬学的に許容しうる酸（例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸及びメタンスルホン酸）と酸付加塩を形成することができる。
【００３４】
アッセイ方法:
MCH結合アッセイ:
メラニン凝集ホルモン(MCH)の結合は、[125I]MCH及びヒトメラニン凝集ホルモン受容体１(MCHR1)を発現している膜を使用する放射性リガンド結合アッセイで測定し得る。MCHR1に結合するリガンドは、[125I]MCHの結合と競合するそれらの能力により同定され得る。
【００３５】
[125I]MCHは、Amersham BioSource(Cat # Im344-25 μCi)より購入し得る。膜(3.8mg／mL、cat#ES-370-M、バッチ1346)は、ヒトMCH受容体１を発現しているCHOK1細胞（例えば、EuroScreenから入手可能である）より調製し得る。Trizma、BSA、NaCl、及びMgCl26H2OはSigmaからであった。ヒトMCHをBachem(0.5mg、cat # H-1482)から購入した。
【００３６】
アッセイは、１ウェルあたり２μgの膜を含む、ＢＳＡで前処理したプレートで行われ得る。飽和結合アッセイを３mM MgCl2及び0.5mg／mL BSAを含有する50mM Tris（pH 7.4）中で行い得る。アッセイを行うために、20μLの２倍連続希釈した放射性リガンド[125I]MCHを、浅い９６ウェルプレートのウェルに加える。この後、最終タンパク質濃度15μg／mLで膜を含有する180μＬのアッセイ緩衝液を加える。この混合物を室温で１時間インキュベートし、その後96ウェルフィルターボトムプレート(GF／B)（前もって0.1％ BSA中に少なくとも３時間浸漬した）に通してろ過する。集めた膜を300μL／ウェルの洗浄緩衝液(50mM Tris、pH7.4、５mM MgCl2及び50mM NaCl含有)で３回洗浄し、次いで終夜風乾するか又は６０℃で乾燥する。125Iをシンチレーション計数により測定する。
【００３７】
固定濃度か又は一連の濃度のいずれかで、試験化合物の存在下で行われる[125I]MCH結合アッセイを、リガンド競合結合アッセイにおいて使用し得る。用量−応答アッセイについては、化合物をアッセイプレートで３倍連続希釈して一定範囲の濃度を生成する。シングルポイントアッセイには、[125I]MCH及び膜を予め混合してもよく、次いでそれぞれ20μg／mL及び0.04nMの最終膜タンパク質濃度及び放射性リガンド濃度でアッセイプレートに移す。
【００３８】
分析については、cpmをdpmに変換し、そしてnM 放射性リガンド濃度を供給元提供の比放射能を使用して計算する。
【００３９】
飽和結合データを、等式（１）:
【数１】
を使用して解析し得、ここでＢは結合したリガンドの濃度であり、Ｂmaxは結合したリガンドの最大濃度であり、そしてＫdはリガンドの解離定数である。
【００４０】
パーセント阻害（％Ｉｎｈ）を等式（２）：
【数２】
を使用して計算し得る。
【００４１】
IC50値は、非線形二乗解析（non-linear squares analysis）を使用して従来の方法により計算し得る。
【００４２】
本発明の化合物については、結合アッセイにより得られるIC50値は、10μM未満であることが見出される。
【００４３】
MCHR1受容体活性化アッセイ:
メラニン凝集ホルモン受容体１(MCHR1)は、Gαi/oサブユニットを含むヘテロ三量体Ｇタンパク質と相互作用するＧタンパク質共役受容体である。MCHR1へのMCHの結合は、活性化された受容体と結合したGαi/oタンパク質上でGDPとGTPとの交換を生じる。この活性化は、膜結合受容体に結合したGTPアナログ、GTPγ35Sの量を測定することにより定量することができる。GTPγ35SはＧタンパク質に固有のGTPアーゼ活性により加水分解されず、むしろ安定な複合体を形成する。それ故MCH1受容体の活性化は、このような受容体を発現している細胞から調製された膜に結合したGTPγ35Sの量を測定することにより定量することができる。膜はろ過により単離し得るか、又はSPAビーズ(Amersham)上に結合させ得る。次いで結合したGTPγ35Sを、存在する35Sの量を決定することにより定量し得る。それ故、競合するリガンドによるMCH結合の阻害を、このような競合するリガンドの存在下で膜に結合したGTPγ35Sの量の減少により評価し得る。
【００４４】
本発明の化合物については、GTPγ35Sアッセイで得られるIC50値は50μM未満であることが見出される。
【００４５】
略語及び定義
本明細書中で使用される用語及び略語は、他に規定されていなければそれらの従来の意味を有する。
用語「MCHR」とは、他に記載がなければメラニン凝集ホルモン受容体タンパク質1(MCHR1)を指す。
用語「処置する」、「処置すること」及び「処置」とは、疾患及び／又はそれに伴う症状の調節を指す。
用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」とは、疾患及び／又はそれに伴う症状を低減するか又は排除することを指す。
本明細書において使用される場合、用語「MCHR媒介状態又は障害」及び同種のものは、MCHR活性因子による調節に影響を受けやすい状態又は障害を指す。
用語「治療有効量」とは、処置されている状態又は障害の症状の１つ又はそれ以上を調節するのに十分な化合物の量を指す。
用語「不安障害」とは、明確な理由のない持続した広汎性の心配又は情動不安、緊張又は興奮性を特徴とする感情的及び／又は行動的な障害を指す。不安障害は、頻脈又は呼吸困難を伴い得る。典型的な不安障害としては、不安、全般性不安障害、パニック発作、恐慌性障害及び強迫性障害(OCD)が挙げられる。
用語「気分障害」とは、多幸感及び／又は抑うつの持続した広汎性の発作を特徴とする感情的及び／又は行動的な障害を指す。典型的な気分障害としては、抑うつ及び双極性障害が挙げられる。不安はしばしば気分障害（例えば抑うつ）を伴う。
【００４６】
AcOH＝酢酸
DMF＝N,N−ジメチルホルムアミド
DCM＝ジクロロメタン
DIEA＝ジイソプロピルエチルアミン
DMSO＝ジメチルスルホキシド
EDC＝N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
EDCI＝1−(3−ジメチルアミノプロピル−)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
MeOH＝メタノール
NMP＝N−メチルピロリジン
PS−CO32−＝ポリスチレン結合カーボネート
PS−DIEA＝ポリスチレン結合ジイソプロイピルエチルアミン
PS−CNBH4＝ポリスチレン結合シアノボロヒドリド
rt＝室温
SiO2＝シリカゲル
THF＝テトラヒドロフラン
【００４７】
中間体
3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩
【化１１】
トロピン水和物(0.582ｇ、4.1mmol)のDMF(５mL)撹拌溶液に、NaH(0.2ｇ、6.15mmolの60％鉱油懸濁物)を加え、この混合物を１０分間撹拌した。これに3−フルオロベンゼンニトリル(0.50ｇ、4.1mmol)を加え、そして生じたスラリーを100℃に１時間加熱した。次いでこの物質を酢酸エチル(70mL)とH2O(100mL)との間で分配し、そして有機層を集めた。酢酸エチル層をブライン(１×50mL)で洗浄しそしてNa2SO4で乾燥した。物質をろ過し、そして濃縮して表題化合物を無色油状物として得た。この油状物をジエチルエーテルに溶解し、そして1N HCl／Et2Oで処理して塩酸塩をろ過後に得た(0.40ｇ、35％)。
1H NMR(DMSO−d6)δ 1.91−1.96(m，2H)，2.23(br s，4H)，2.42−2.47(m，2H)，2.70(s，3H)，3.87(br s，2H)，4.74−4.80(br s，1H)，7.33(dd，1H，J＝1.8Hz、7.5Hz)、7.41(d，1H，J＝7.5Hz)、7.51−7.60(m，2H)。
【００４８】
3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩
【化１２】
3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩を製造するために使用した手順と同様の手順に従って、表題化合物を白色固体として得た(0.900ｇ、27％)。
1H NMR(DMSO−d6)δ 1.58−1.68(m，2H)，1.89−1.98(m，2H)，2.18−2.21(m，2H)，2.59−2.62(m，2H)，3.28(s，3H)，4.44−4.51(m，1H)，7.29(dd，1H，J＝1.8、8.1Hz)、7.37(d，1H，J＝8.1Hz)、7.43−7.49(m，2H)。物質をCH2Cl2中PS−CO32−(３当量)で３時間処理し、濾過し、そして濃縮して遊離塩基を得ることができる。
【００４９】
3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジルアミン二塩酸塩
【化１３】
3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩(400mg)の溶液をEtOHに溶解し、そして10％Pd／C(約200mg)、続いて水性濃HCl(0.1mL)で処理した。物質を40psiの水素圧で６時間振盪し、濾過し、そして乾固するまで濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄し、そしてさらに精製することなく使用した。
1H NMR(DMSO−d6)δ 2.07−2.12(m，2H)，2.38(br s，4H)，2.55−2.59(m，2H)，2.68(s，3H)，3.86(br s，2H)，3.99(br s，2H)，4.70(br s，1H、6.95(dd，1H，J＝1.8Hz、7.8Hz)、7.07(d，1H，J＝7.2Hz)、7.16(br s，1H)，7.34(t、1H，J＝7.8Hz)、8.44(br s，2H)。
【００５０】
3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミン塩酸塩
【化１４】
表題化合物を、3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジルアミン二塩酸塩と同様のやり方で製造した(0.032ｇ、15％)。
1H NMR(DMSO−d6)δ 1.56−1.67(m，2H)；1.86−1.95(m，2H)；2.15−2.19(m，5H)；2.51−2.63(m，2H)；3.66(s，2H)；4.28−4.37(m，1H)；6.75(dd，1H，J＝2.1、8.1Hz)；6.84(d，1H，J＝7.5Hz)；6.91(s，1H)；7.17(t、1H，J＝7.8Hz)。
【００５１】
メチル−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン
【化１５】
3−(1−メチル−ピペリジン（piperdin）−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル(５ｇ、23.1mmol)をギ酸／H2Oの80％溶液に溶解した。Pt(IV)O(0.524ｇ、2.31mmol)を加え、そして反応混合物を撹拌させ、そして70℃で16時間加熱した。次に、反応液をろ過し、そして新鮮なPt(IV)O(.262ｇ、1.15mmol)を加えた。反応液をさらに４時間撹拌及び加熱し続けた。反応のLC／MSモニタリングは、この時点で反応の完了を示した。反応混合物をろ過し、そしてギ酸溶液をロータリーエバポレーターにより除去した。残った淡黄色半固体を塩化メチレンに溶解し、そして飽和NaHCO3、H2O、及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して3.95gmの対応するアルデヒド、3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンズアルデヒド、(77％)を得た。LC/MS [M+H]+ 計算値：220.29、実測値：220.2。1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ 9.98(s，1H)，7.51(m，1H)，7.41(d，1H)，7.20(m，2H)，4.76(m，1H)，3.30(m，4H)，2.81(s，3H)，2.62(m，2H)，2.23(m，2H)。生成物をさらに精製することなく使用した。このアルデヒドをメタノール中2.0Mメチルアミン50mlに溶解した。触媒量の10％ Pd／Cを加え、そして混合物を４時間３atmで水素添加した。反応のLC／MSモニタリングは、反応の完了を示した。反応混合物をろ過し、そして濃縮した。(CH2Cl2／CH3OH／NH3OH)の(9／0.9／0.1)混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4.0ｇのメチル−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミンを得た(90％)。
1H NMR(300 MHz、CDCl3、300K) δ 7.25(t、1H)，7.06(s，1H)，6.98(d，1H)，6.86(d，1H)，5.06(s，1H)，4.40(m，1H)，3.87(d，2H)，2.82(m，2H)，2.49(m，5H)，2.40(s，3H)，2.14(m，2H)，1.91(m，2H)。
【００５２】
メチル−[3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−アミン
【化１６】
メチル−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミンについて記載された方法に従って製造した。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ 7.21(t、1H)，6.83(d，1H)，6.81(s，1H)，6.86(d，1H)，6.71(d，1H)，4.53(m，1H)，3.71(s，2H)，3.11(bs、1H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)，2.07(m，11H)。
【００５３】
4−ブロモ−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩
【化１７】
4−ブロモベンゾイルクロリド(0.29ｇ、1.3mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液を、3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミン(0.29ｇ、1.3mmol)のアセトニトリル(25mL)中の撹拌溶液に加え、そして１８時間反応させた。反応混合物を蒸発させて固体とし、そしてさらに精製することなく使用した。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 10.45−10.26(m，1H)，9.10(t、J＝5.8Hz、1H)，7.85(d，J＝8.4Hz、2H)，7.69(d，J＝8.5Hz、2H)，7.30−7.21(m，1H)，7.00−6.83(m，3H)，4.75−4.40(m，3H)，3.52−3.01(m，7H)，2.28−1.72(m，4H)。
【００５４】
4−ブロモ−N−[3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩
【化１８】
表題化合物を、4−ブロモ−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩について記載されるように、固体として製造した。この化合物をさらにキャラクタリゼーションすることなく使用した。
【００５５】
3−ブロモ−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩
【化１９】
表題化合物を、4−ブロモ−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩について記載されるように固体として製造した。
遊離塩基のNMR 1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.94−7.91(m，1H)，7.73−7.60(m，2H)，7.34−7.22(m，3H)，6.94−6.81(m，3H)，6.37−6.26(m，1H)，4.59(d，J＝5.6Hz、2H)，4.33(d五重線、J＝7.5、3.7Hz、1H)，2.75−2.64(m，2H)，2.37−2.23(m，5H)，2.08−1.95(m，2H)，1.90−1.77(m，2H)
【実施例】
【００５６】
典型的な化合物
実施例１. N−[3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミド塩酸塩
【化２０】
3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)ベンジルアミン二塩酸塩 アミン(0.100ｇ、0.31mmol、1.5当量)の塩化メチレン(１mL)溶液にPS−ＤＩＥＡ(3当量、3.88mmol／ｇ)を加え、続いて4−フェノキシ−ベンゾイルクロリド(0.10ｇ、0.20mmol、1.0当量)を加えた。生じた懸濁液を４時間撹拌し、濾過し、そしてクロマトグラフィー(SiO2、100％ CH2Cl2〜95／5 CH2Cl2／MeOH中2N NH3のグラジエントを使用)にかけて粘着質残留物を得た。この物質をジエチルエーテルに溶解し、そしてジエチルエーテル中1N HClで処理することにより塩酸塩に変換した。生じた固体をろ過により集め、そして乾燥して表題化合物を白色固体として得た。(0.05ｇ、36％)。
1H NMR(DMSO−d6)δ TFA振盪 1.90−1.95(m，2H)，2.23(br s 4H)，2.34−2.39(m，2H)，2.70(s，3H)，3.86(m，3H)，4.44(m，2H)，4.68(br m、1H)，6.84(d，1H，J＝8.7Hz)、6.90−6.93(m，2H)，7.04(d，2H，J＝8.7Hz)、7.08(d，2H，J＝7.5Hz)、7.18−7.28(m，2H)，7.34−7.51(m，2H)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz).
【００５７】
実施例２. N−[3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−4−プロピル−ベンズアミド
【化２１】
表題化合物をN−[3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミドと同様のやり方で製造して表題化合物を白色固体として得た(0.008ｇ、40％)。
1H NMR(DMSO−d6)δ 0.92(t、3H，J＝7.5Hz)、1.60(m，2H)，2.10(m，2H)，2.24(br s，2H)，2.32(m，2H)，2.61(t、2H，J＝7.5Hz)、2.71(s，3H)，3.87(m，3H)，4.45(m，2H)，4.68(m，1H)，6.84(d，1H，J＝9.0Hz)、6.91−6.94(m，2H)，7.23−7.30(m，4H)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)。
【００５８】
実施例３. 4−シクロヘキシル−N−[3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド
【化２２】
表題化合物を、N−[3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミドと同様のやり方で製造して表題化合物を白色固体として得た(0.012ｇ、20％)。
1H NMR(DMSO−d6)δ 1.23−2.15(m，18H)，2.30(s，2H)，2.54−2.60(m，1H)，3.12(m，2H)，3.48(s，3H)，4.51(t、1H，J＝5.1Hz)、4.59(d，2H，J＝5.1Hz)、6.29(m，1H)，6.73(d，1H，J＝8.4Hz)、6.81(s，1H)，6.89(d，1H，J＝7.5Hz)、7.21−7.27(m，3H)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz)。
【００５９】
実施例４. 4−ベンジル−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド
【化２３】
3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミン(66mg、300μmol)のCH2Cl2(６mL)溶液に、新たに製造した4−ベンジル−ベンゾイルクロリド(300μmol、4−ベンジル−ベンゾイル酸及び塩化オキサリルの反応から得た)及びジエチルアミン(１mL、570μmol)を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、そしてCH2Cl2と1M NaOHとの間で分配し；層を分離し、水層を追加のCH2Cl2で洗浄し、有機相を合わせて濃縮し、表題化合物を固体として得た(41mg、34％)。
1H NMR(DMSO−d6)δ 1.55−1.66(m，2H)；1.82−1.92(m，2H)；2.15−2.17(m，5H)；2.56−2.62(m，2H)；3.99(s，2H)；4.29−4.33(m，1H)；4.41(d，2H，J＝6Hz)；6.79−6.85(m，3H)；7.17−7.33(m，8H)；7.80(d，2H，J＝8.1Hz)；8.89(t、1H，J＝6Hz)。
【００６０】
実施例５. N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−3−フェノキシ−ベンズアミド
【化２４】
表題化合物を、4−ベンジル−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミドと同様のやり方で製造して表題化合物(70mg、58％)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ 1.55−1.66(m，2H)；1.85−1.90(m，2H)；2.10−2.16(m，5H)；2.57−2.61(m，2H)；4.27−4.33(m，1H)；4.41(d，2H，J＝5.97Hz)；6.79−6.85(m，3H)；7.04(dd，2H，J＝1.1、8.7Hz)；7.14−7.23(m，3H)；7.38−7.52(m，4H)；7.67(d，1H，J＝8Hz)；9.02(t、1H，J＝5.94Hz)。
【００６１】
実施例６. N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミド
【化２５】
4−ベンジルオキシベンゾイルクロリド(0.04ｇ、0.18mmol)のDCM溶液に3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミン(0.04ｇ、0.18mmol)を加えた。反応液を３時間撹拌し、濾過し、次いでクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2〜MeOH中2N NH3の５％グラジエント)にかけた。得られた物質をEt2O中1N HClで処理して表題化合物を得た(0.04ｇ、50％)。
1H NMR(DMSO−d6)δ TFA振盪 1.75−1.82(m，1H)，2.04(m，2H)，2.22−2.26(m ,1H)，2.79−2.81(app d、3H)，3.00−3.19(m，2H)，3.30−3.37(m ,2 H)，3.42−3.51(m，2H)，4.44−4.51(m，3H)，6.87−6.97(m，3H)，7.03−7.10(m，4H)，7.44(t、2H，J＝7.5Hz)、7.92(d，2H，J＝8.7Hz)。
【００６２】
実施例７. 4−ベンジルオキシ−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド
【化２６】
表題化合物を、N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミドと同様のやり方で製造して白色固体として得た(0.028ｇ、35％)。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ 1.59−1.62(m，2H)，1.87−1.89(m，2H)，2.18(m，3H)，2.59−2.61(m，2H)，4.30(m，1H)，4.40(m，2H)，5.17(m，2H)，6.79(m，3H)，7.06−7.09(m，2H)，7.20−7.22(br m、1H)，7.33−7.47(m 5H)，7.85(d，2H)，8.87(s，1H)。
【００６３】
実施例８. ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化２７】
3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミン(100mg、456μmol)のCH2Cl2(５mL)溶液に、4−フェニル安息香酸(456μmol)、DIEA(156μL、900μmol)及びEDC(171mg、456μmol)を加えた。反応液を室温で完了するまで撹拌し；溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濾過及び濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2；０−８％ CH2Cl2−CH2Cl2／MeOH中１％ NH4OH)により精製して表題化合物(100mg、250μmol、56％)を固体として得た。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ1.80−1.89(m，2H)；1.82−2.1(m，2H)；2.3−2.4(m，2H)；2.30(s，3H)；2.6−2.72(m，2H)；4.28−4.32(m，1H)；4.63(d，2H，J＝5.7Hz)；6.46(m，1H)；6.84(d，1H，J＝9Hz)；6.92−6.94(m，1H)；7.23−7.28(m，2H)；7.37−7.48(m，3H)；7.60(d，2H，J＝7.2Hz)；7.65(d，2H，J＝8.1Hz)；7.86(d，2H，J＝8.1Hz)。
【００６４】
実施例９. N−[3−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミド
【化２８】
4−フェノキシ−N−[3−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミドと同様に製造して表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ 1.25(t、2H，J＝7.14Hz)、1.82(m，2H)，1.96(m，2H)，2.30(m，2H)，2.73(m，2H)，3.53(s，2H)，4.31(m，1H)，4.59(d，2H，J＝5.5Hz)、6.26(m，1H)，6.82(dd，1H，J＝7.2、1.5Hz)、6.90(m，2H)，7.00(dd，2H、7.0、1.5Hz)、7.03(d，2H，J＝7.5Hz)、7.16(t、1H，J＝7.4Hz)、7.23−7.39(m，8H)，7.75(d，2H，J＝7.0Hz)。
【００６５】
実施例10. 4−フェノキシ−N−[3−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド
【化２９】
N−[3−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミドのMeOH溶液に、Pd／C(10％)を加え、そしてこの混合物を40psiのH2下で12時間撹拌した。ろ過により物質を粗製油性物質として得た。
1H NMR(DMSO−d6、300 MHz)δ 1.36−1.43(m，2H)，1.86−1.90(m，2H)，2.50−2.57(m，2H)，2.90−2.94(m，2H)，4.30(m，1H)，4.42(d，2H，J＝5.8Hz)、6.79−6.85(m，3H)，7.03(d，2H、8.5Hz)、7.07(d，2H，J＝7.6Hz)、7.20(t、2H，J＝7.5Hz)、7.43(t、2H，J＝7.6Hz)、7.91(d，2H，J＝8.7Hz)、8.92(t、1H，J＝5.8Hz)。
【００６６】
実施例11. 4−フェノキシ−N−[3−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド
【化３０】
4−フェノキシ−N−[3−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド(7.5mmol、0.03ｇ)のジクロロメタン(２mL)撹拌溶液に、アセトアルデヒド(9.5mmol)、酢酸(0.3mL)及びPS−CNBH4(約100mg、2.57mmol／ｇ ローディング)を加えた。反応液を１時間撹拌し、濾過し、そしてクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2／MeOH グラジエント 100％〜90％／10％)にかけた。単離されたフラクションを集め、そして溶媒を除去した。残留物質をジクロロメタンに溶解し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ 1.09(t、3H，J＝7.2Hz)、 1.76−1.85(m，2H)，1.97−2.02(m，2H)，2.24−2.30(m，2H)，2.41(q、2J、J＝7.2Hz)、2.61−2.73(m，2H)，4.29−4.34(m，1H)，4.59(d，2H，J＝5.5Hz)、6.28−6.39(m，1H)，6.81(dd，1H，J＝1.5、7.2Hz)、6.81−6.92(m，2H)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)、7.03(d，2H，J＝8.3Hz)、7.16(t、1H，J＝7.5Hz)、7.24−7.27(m，1H)，7.37(t、2H，J＝8.2Hz)、7.75(d，2H，J＝8.7Hz)。
【００６７】
実施例12. 4−フェノキシ−N−[3−(1−プロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド
【化３１】
4−フェノキシ−N−[3−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミドと同様のやり方で製造して表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ 0.92(t、3H，J＝7.3Hz)、1.58(m，2H)，1.89(m，2)、2.10(m，2H)，2.42(m，2H)，2.81(m，2H)，4.38(m，1H)，4.60(d，2H，J＝5.6Hz)、6.28(m，1H)，6.83(d，1H，J＝8.4Hz)、6.91(m，2H)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)、7.03(d，2H，J＝7.6Hz)、7.16(t、1H，J＝7.4Hz)、7.25(m，4H)，7.37(t、2H，J＝8.2Hz)、7.75(d，2H，J＝8.7Hz)。
【００６８】
実施例13. N−エチル−N−[3−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミド
【化３２】
4−フェノキシ−N−[3−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド(0.12mmol、0.05ｇ)のTHF撹拌溶液にNaH(0.15mmol、鉱油中60％、0.006ｇ)を加え、そして反応液を２０分間撹拌した。これにヨウ化エチル(0.3mmol)を加え、そして反応液を３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルとH2Oとの間で分配し、有機物を蒸発させ、次いで集めた。物質をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2〜10％ MeOHのグラジエント)により精製して表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ1.14(t、3H，J＝7.2Hz)、1.25(m，3H)，1.97(m，2H)，2.24(m，2H)，2.67(m，2H)，2.89(m，2H)，3.38(m，2H)，4.43(m，1H)，4.61(s，2H)，6.79−6.89(m，3H)，6.99−7.03(m，4H)，7.12(t、1H 、J＝7.2Hz)、7.21(m，1H)，7.31−7.41(m，4H)。
【００６９】
実施例14. [3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミン
【化３３】
3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミン(66mg、300μmol)のMeOH(２mL)溶液に5−フェノキシベンズアルデヒド(60mg、300μmol)を加え、続いてシアノホウ水素化ナトリウム(27mg、400μmol)及び酢酸(２滴)を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、この時点でこれを濃縮してCH2Cl2と1M NaOHとの間で分配した。相を分離し、そして水相を追加のCH2Cl2で抽出し；有機相を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(SiO2；０−８％ CH2Cl2−CH2Cl2／MeOH中1％ NH4OH)で精製した。これにより表題化合物を油状物として得た(63mg、52％)。
1H NMR(DMSO−d6、300 MHz)δ1.56−1.67(m，2H)；1.75−1.90(m，2H)；2.12−2.19(m，5H)；2.58−2.62(m，2H)；3.63(app S、4H)；4.29−4.37(m，1H)；6.79(dd，1H，J＝17.7、8.1Hz)；6.87(d，1H，J＝7.5Hz)；6.94−6.99(m，5H)；7.12(t、1H，J＝7.5Hz)；7.19(t、1H，J＝7.8Hz)；7.33−7.40(m，4H)。
【００７０】
実施例15. (4−イソプロピル−ベンジル)−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン
【化３４】
[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミンと同様のやり方で製造して表題化合物(11mg、10％)を得た。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ 1.24(s，6H)；1.79−1.90(m，2H)；1.97−2.03(m，2H)；2.25−2.30(m，2H)；2.31(s，3H)；2.65−2.71(m，2H)；2.85−2.94(m，1H)；3.77(s，2H)；3.78(s，2H)；4.30−4.35(m，1H)；6.79(dd，1H，J＝8.7、1.8Hz)；6.89−6.92(m，2H)；7.15−7.31(m，5H)。
【００７１】
実施例16. ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン
【化３５】
[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミンと同様のやり方で製造して表題化合物(29mg、26％)を得た。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ 1.78−1.89(m，2H)；1.96−2.03(m，2H)；2.24−2.29(m，2H)；2.30(s，3H)；2.65−2.69(m，2H)；3.71(s，2H)；3.74(s，2H)；4.29−4.34(m，1H)；5.90(s，2H)；6.73−6.80(m，3H)；6.86−6.90(m，3H)；7.18−7.24(m，1H)。
【００７２】
実施例17. (4−クロロ−ベンジル)−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン
【化３６】
[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミンと同様のやり方で製造して表題化合物(６mg、6％)を得た。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ 1.88−1.99(m，2H)；2.04−2.15(m，2H)；2.46(s，3H)；2.5−2.6(m，2H)；2.8−2.88(m，2H)；3.49−3.5(m，4H)；4.35−4.4(m，1H)；6.76−6.79(m，1H)；6.89(m，1H)；6.94(d，1H，J＝7.8Hz)；7.19−7.28(m，5H)。
【００７３】
実施例18. メチル−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミン
【化３７】
[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミン(100mg、248μmol)のギ酸(２mL)及びホルムアルデヒド(10mL)中の混合物を終夜還流させた。反応液を冷却し、溶媒を真空で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2中10％ MeOH)で精製した。これにより表題化合物を得た(31mg、30％)。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ1.79−1.88(m，2H)；1.96−1.98(m，2H)；2.19−2.30(m，2H)；2.29(s，6H)；2.67−2.72(m，2H)；3.53(app s、4H)；4.26−4.31(m，1H)；6.77(dd，1H，J＝1.5、9Hz)；6.93−7.0(m，6H)；7.08(t、1H，J＝7.5Hz)；7.20−7.33(m，5H)。
【００７４】
実施例19. N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミド
【化３８】
3−シアノベンズアルデヒド(3.25mmol)の撹拌溶液に、N−メチル ピペリジン(3.25mmol)、続いてNaB(OAc)3H(4.25(mmol)を加えた。この混合物を４時間撹拌し、そして濃縮した。残留物質をCH2Cl2とNaHCO3(飽和)との間で分配し、次いで有機相を集めた。有機相を濃縮し(0.70ｇ、3.25mmol)、そしてTHF(５mL)に溶解した。この溶液を氷浴で冷却し、そしてこれに水素化リチウムアルミニウム(THF中1.0M、4.8mL、4.88mmol)を加えた。溶液を室温まで温め、そして２時間撹拌した。反応を過剰の硫酸ナトリウム１０水和物(約１ｇ)でクエンチし、次いで珪藻土を通してろ過した。物質を濃縮して透明油状物のベンジルアミンを得、これをさらに精製することなく使用した。4−フェノキシ 安息香酸をCH2Cl2(２mL)に溶解し、そしてこれにEDCI(0.107ｇ、0.56mmol)、続いてDIEA(0.048mL、0.56mmol)及び前の工程から得られたベンジルアミン(0.10ｇ、0.50mmol)を加えた。反応系を２時間撹拌し、次いでCH2Cl2とNaHCO3(飽和)との間で分配した。有機層を濃縮し、そして残留油状物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2／MeOH中５％ NH3、95：5)にかけて表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ 2.30(s，3H)，2.49(br s，8H)，3.51(s，2H)，4.63(d，2H，J＝5.4Hz)、6.27(s，1H)，6.96−7.05(m，4H)，7.16(t、1H，J＝7.5Hz)、7.25(m，1H)，7.30−7.39(m，5H)，7.75−7.78(d，2H，J＝7.8Hz)。
【００７５】
実施例20. 4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 メチル−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミド
【化３９】
4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4イルオキシ)−ベンジルアミド(0.100ｇ、0.2mmol)のDMF(２mL)撹拌溶液にNaH(0.02ｇ、0.3mmol、鉱油中60％)を加えた。反応液を１０分間撹拌し、そしてヨウ化メチルを加えた。反応液をさらに１時間撹拌し、次いでNaHCO3でクエンチした。反応液をCH2Cl2とH2Oとの間で分
配し、そして有機物を濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2／10％ MeOH 2N NH3 グラジエント)により表題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6) δ 7.63(m，4H)，7.45(d，2H，J＝7.8Hz)、7.26(t、1H，J＝8.1Hz)、7.05(d，2H，J＝7.8Hz)、6.85(m，3H)，(4.33、m、1H)，3.80(s，3H)，2.60(m，2H)，2.16(s，3H)，1.89(m，2H)，1.60(m，2H)，1.07(m，4H)。
【００７６】
実施例21. 4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 メチル−[3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−アミド
【化４０】
表題化合物を、4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 メチル−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミドと同様のやり方で、4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジルアミドから始めて製造した。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6) δ 7.6(m，4H)，7.47(d，2H，J＝7.8Hz)、7.28(t、1H，J＝8.1Hz)、7.05(d，2H，J＝7.8Hz)、6.85(m，3H)，4.55(m，3H)，3.80(s，3H)，3.07(m，2H)，2.89(s，3H)，2.21(s，3H)，2.10−1.89(m，8H)。
【００７７】
実施例22. 4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジルアミド
表題化合物を、実施例４と同様のやり方で製造して褐色固体を得た。
【化４１】
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6) δ 9.0(t、1H，J＝6.0Hz)、8.11(d，2H，J＝8.7Hz)、7.77(m,4H)，7.22(t、1H，J＝8.1Hz)、7.00(d，2H，J＝8.7Hz)、6.92(d，1H，J＝7.5Hz)、6.80(s，1H)，6.70(d，1H，J＝7.2Hz)、4.52(dt、1H，J＝5.1Hz)、3.81(s，3H)，3.00(m，2H)，2.16(s，3H)，2.00−1.72(m，8H)。
【００７８】
実施例23. 4−シクロヘキシル−N−メチル−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド
【化４２】
実施例４に記載されるように製造して表題化合物を褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.51−7.11(m，4H)，7.04−6.60(m，4H)，4.80−4.41(m，2H)，4.37−4.23(m，2H)，3.11−2.82(m，2H)，2.76−2.64(m，2H)，2.58−2.42(m，2H)，2.36−2.21(m，8H)，2.11−0.97(m，10H)。
【００７９】
実施例24. ビフェニル−4−イルメチル−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン
【化４３】
実施例14に記載されるように製造して表題化合物を淡褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.67−6.72(m，13H)，4.48−4.21(m，1H)，3.82(d，J＝12.6Hz、4H)，2.82−2.63(m，2H)，2.43−2.27(m，5H)，2.17(s，1H)，2.08−1.96(m，2H)，1.94−1.79(m，2H)。
【００８０】
実施例25. ビフェニル−4−カルボン酸 メチル−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミド
【化４４】
実施例４に記載されるように製造して表題化合物を淡褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.81−6.60(m，13H)，4.85−4.47(m，2H)，4.32(s，1H)，3.19−2.86(m，2H)，2.76−2.61(m，2H)，2.44−2.20(m，6H)，2.11−1.94(m，2H)，1.90−1.75(m，2H)
【００８１】
実施例26. [3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−
ベンジル]−(3−フェノキシ−ベンジル)−アミン
【化４５】
実施例14に記載されるように製造して表題化合物を淡褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.44−6.56(m，13H)，4.61−4.43(m，1H)，3.76(d，J＝6.5Hz、4H)，3.18(s，1H)，2.35(s，3H)，2.28−1.83(m，10H)
【００８２】
実施例27. メチル−[3−((1S,3R,5R)−8−メチル−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミン
【化４６】
実施例14に記載されるように製造して表題化合物を淡褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.44−6.62(m，13H)，4.63−4.46(m，1H)，3.48(d，J＝4.9Hz、4H)，2.32(s，3H)，2.20(s，3H)，2.15−1.88(m，10H)
【００８３】
実施例28. ビフェニル−4−イルメチル−[3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−美ビシクロ（bicylco）[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−アミン
【化４７】
実施例14に記載されるように製造して表題化合物を淡褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.70−6.62(m，13H)，4.62−4.49(m，1H)，3.92−3.73(m，4H)，3.24(s，1H)，2.38(s，3H)，2.31−1.90(m，10H)。
【００８４】
実施例29. N−メチル−N−[((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−3−フェノキシ−ベンズアミド
【化４８】
実施例14に記載されるように製造して表題化合物を淡褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.56−6.46(m，13H)，4.68(s，2H)，4.60−4.28(m，1H)，2.29(s，6H)，2.18−1.83(m，10H)。
【００８５】
実施例30. ビフェニル−4−カルボン酸 3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンズアミド
【化４９】
実施例４に記載されるように製造して表題化合物を淡褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.98−6.34(m，13H)，4.62(d，J＝5.6Hz、2H)，4.56−4.46(m，1H)，2.29(s，3H)，2.19−1.81(m，10H)
【００８６】
実施例31. N−メチル−N−[((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミド
【化５０】
実施例４に記載されるように製造して表題化合物を淡褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.53−6.49(m，13H)，4.92−4.23(m，3H)，2.29(s，6H)，2.19−1.85(m，10H)
【００８７】
実施例32. [3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミン
【化５１】
実施例14に記載されるように製造して表題化合物を淡褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.42−6.64(m，13H)，4.65−4.45(m，1H)，3.78(s，4H)，2.35(s，3H)，2.30−1.86(m，10H)
【００８８】
実施例33. N−｛3−[(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ベンジル｝−4−フェノキシ−ベンズアミド
【化５２】
実施例11に記載されるように製造して表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.85−6.71(m，13H)，6.33(s，1H)，4.60(d，J＝5.6Hz、2H)，4.41−4.18(m，1H)，2.92−2.72(m，2H)，2.64−2.44(m，2H)，2.18(s，2H)，2.08−1.94(m，2H)，1.89−1.70(m，2H)，0.91(s，9H)
【００８９】
実施例34. ビフェニル−4−カルボン酸 3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化５３】
実施例４に記載されるように製造して表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.75−6.50(m，13H)，4.88−4.40(m，3H)，2.35(s，3H)，2.22−1.83(m，10H)
【００９０】
実施例35. 4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化５４】
4−ブロモ−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩(0.22gm、0.5mmol)、4−トリフルオロメトキシルフェニルボロン酸(0.41gm、１mmol)、炭酸カリウム(0.28gm、２mmol)及びPXPd2(７mg、0.01mmol)を7：3：2 DME：水：エタノールの混合物４mL中で150℃にて10分間マイクロ波反応器で加熱した。反応液を塩化メチレンと水とのあいだで分配した。有機相を塩化メチレン中メタノール(10％ NH4OH含有)のグラジエント溶出を用いてシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 9.09−9.00(m，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz、2H)，7.86(d，J＝8.7Hz、2H)，7.80(d，J＝8.3Hz、2H)，7.48(d，J＝8.1Hz、2H)，7.25−7.16(m，1H)，6.92−6.78(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz、2H)，4.36−4.26(m，1H)，2.64−2.53(m，2H)，2.18−2.08(m，5H)，1.95−1.84(m，2H)，1.68−1.52(m，2H)
【００９１】
実施例36. N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−チオフェン−3−イル−ベンズアミド
【化５５】
4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 8.99(t、J＝5.6Hz、1H)，8.03−7.99(m，1H)，7.88(dd，J＝32.3、8.4Hz、4H)，7.69−7.62(m，2H)，7.21(t、J＝8.0Hz、1H)，6.91−6.79(m，3H)，4.45(d，J＝5.9Hz、2H)，4.35−4.26(m，1H)，2.63−2.53(m，2H)，2.19−2.07(m，5H)，1.94−1.84(m，2H)，1.68−1.53(m，2H)。
【００９２】
実施例37. 4’−フルオロ−3’−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化５６】
4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 9.03(t、J＝6.0Hz、1H)，7.97(d，J＝7.6Hz、2H)，7.75(d，J＝8.4Hz、2H)，7.70−7.64(m，1H)，7.61−7.55(m，1H)，7.27−7.18(m，2H)，6.90−6.78(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz、2H)，4.35−4.26(m，1H)，2.62−2.55(m，2H)，2.31(s，3H)，2.19−2.07(m，5H)，1.97−1.85(m，2H)，1.68−1.54(m，2H)。
【００９３】
実施例38. 4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化５７】
4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を粘性物質として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 9.03(t、J＝6.0Hz、1H)，7.98(d，J＝8.4Hz、2H)，7.85−7.74(m，3H)，7.32(t、J＝8.9Hz、2H)，7.22(t、J＝8.0Hz、2H)，6.90−6.79(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz、2H)，4.36−4.25(m，1H)，2.64−2.54(m，2H)，2.19−2.07(m，5H)，1.96−1.84(m，2H)，1.68−1.54(m，2H)
【００９４】
実施例39. 4’−クロロ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化５８】
4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 9.04(t、J＝5.9Hz、1H)，7.99(d，J＝8.5Hz、2H)，7.82−7.74(m，4H)，7.55(d，J＝8.6Hz、2H)，7.22(t、J＝8.0Hz、1H)，6.91−6.79(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz、2H)，4.37−4.26(m，1H)，2.63−2.54(m，2H)，2.19−2.08(m，5H)，1.96−1.84(m，2H)，1.68−1.55(m，2H)
【００９５】
実施例40. 4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化５９】
4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 8.99(t、J＝6.0Hz、1H)，7.95(d，J＝8.5Hz、2H)，7.76−7.66(m，4H)，7.22(t、J＝8.0Hz、1H)，7.05(d，J＝8.8Hz、2H)，6.91−6.79(m，3H)，4.46(d，J＝6.0Hz、2H)，4.36−4.26(m，1H)，3.81(s，3H)，2.63−2.54(m，2H)，2.19−2.07(m，5H)，1.97−1.84(m，2H)，1.68−1.55(m，2H)
【００９６】
実施例41. 4’−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化６０】
4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 9.01(t、J＝6.0Hz、1H)，7.97(d，J＝8.5Hz、2H)，7.75(d，J＝8.4Hz、2H)，7.63(d，J＝8.2Hz、2H)，7.30(d，J＝8.0Hz、2H)，7.22(t、J＝8.0Hz、2H)，6.91−6.78(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz、2H)，4.36−4.26(m，1H)，2.64−2.54(m，2H)，2.35(s，3H)，2.18−2.08(m，5H)，1.96−1.85(m，2H)，1.67−1.54(m，2H)。
【００９７】
実施例42. 3’−クロロ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化６１】
4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 9.06(t、J＝5.9Hz、1H)，8.00(d，J＝8.4Hz、2H)，7.85−7.78(m，3H)，7.74−7.69(m，1H)，7.56−7.44(m，2H)，7.22(t、J＝8.0Hz、1H)，6.91−6.79(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz、2H)，4.38−4.27(m，1H)，2.64−2.55(m，2H)，2.21−2.08(m，5H)，1.98−1.84(m，2H)，1.70−1.56(m，2H)
【００９８】
実施例43. 4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化６２】
4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 9.09(t、J＝6.0Hz、1H)，8.07−7.97(m，5H)，7.88(d，J＝8.4Hz、2H)，7.22(t、J＝8.0Hz、1H)，6.92−6.79(m，3H)，4.47(d，J＝5.9Hz、2H)，4.37−4.26(m，1H)，3.26(s，3H)，2.63−2.54(m，2H)，2.19−2.08(m，5H)，1.95−1.85(m，2H)，1.69−1.54(m，2H)
【００９９】
実施例44. N−[3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−4−ピリジン−4−イル−ベンズアミド
【化６３】
4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1HNMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 9.09(t、J＝5.9Hz、1H)，8.67(dd，J＝4.5、1.6Hz、2H)，7.98(dd，J＝32.3、8.5Hz、4H)，7.84−7.66(m，2H)，7.22(t、J＝7.9Hz、1H)，6.90−6.78(m，2H)，6.75−6.70(m，1H)，4.55−4.49(m，2H)，4.48−4.41(m，24H)，3.04−2.98(m，2H)，2.17(s，2H)，2.05−1.87(m，5H)，1.79−1.69(m，2H)
【０１００】
実施例45. 4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−
ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化６４】
実施例４について記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.85(d，J＝8.4Hz、2H)，7.63−7.53(m，4H)，7.31−7.22(m，2H)，7.14(t、J＝8.7Hz、2H)，6.93(d，J＝7.6Hz、1H)，6.85−6.82(m，1H)，6.78−6.74(m，1H)，6.41−6.34(m，1H)，4.63(d，J＝5.6Hz、2H)，4.53(t、J＝4.9Hz、1H)，3.14(s，2H)，2.32(s，3H)，2.22−1.89(m，8H)
【０１０１】
実施例46. 4’−ジメチルアミノ−ビフェニル−3−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化６５】
3−ブロモ−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩を使用して4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を粘性物質として得た。
1H NMR(400.131 MHz、DMSO−d6) δ 9.06(t、J＝5.9Hz、1H)，8.09(s，1H)，7.74(d，J＝9.1Hz、2H)，7.59(d，J＝8.8Hz、2H)，7.49(t、J＝7.7Hz、1H)，7.22(t、J＝7.8Hz、1H)，6.92−6.78(m，5H)，4.47(d，J＝5.9Hz、2H)，4.34−4.26(m，1H)，2.95(s，6H)，2.61−2.54(m，2H)，2.17−2.06(m，5H)，1.94−1.85(m，2H)，1.65−1.55(m，2H)
【０１０２】
実施例47. N−メチル−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミド
【化６６】
実施例８に記載されるように製造して表題化合物を油状物として得た。
1HNMR (300.132 MHz、DMSO−d6) δ 7.50−7.38(m，4H)，7.29−7.16(m，3H)，7.11−6.98(m，4H)，6.89−6.74(m，2H)，4.63−4.48(m，2H)，4.38−4.27(m，1H)，2.88(s，3H)，2.66−2.56(m，2H)，2.21−2.10(m，5H)，1.98−1.84(m，2H)，1.70−1.54(m，2H)
【０１０３】
実施例48. N−[3−(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミド
【化６７】
[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシランをカルボニル等価体として使用して実施例11に記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 8.91(t、J＝5.9Hz、1H)，7.92(d，J＝8.8Hz、2H)，7.44(t、J＝8.0Hz、2H)，7.21(t、J＝7.6Hz、2H)，7.06(t、J＝10.6Hz、4H)，6.90−6.78(m，3H)，4.43(d，J＝5.9Hz、2H)，4.37−4.28(m，1H)，2.83−2.74(m，2H)，2.44−2.33(m，2H)，1.92−1.81(m，2H)，1.66−1.47(m，3H)，0.44−0.37(m，2H)，0.31−0.24(m，2H)
【０１０４】
実施例49. 4−フェノキシ−N−｛3−[1−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ベンジル｝−ベンズアミド
【化６８】
実施例11に記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 8.95−8.87(m，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz、2H)，7.44(t、J＝7.9Hz、2H)，7.21(t、J＝7.8Hz、2H)，7.12−7.02(m，4H)，6.90−6.78(m，3H)，4.43(d，J＝5.7Hz、2H)，4.35−4.27(m，1H)，3.82−3.71(m，2H)，3.68−3.58(m，1H)，3.48−3.41(m，1H)，2.96−2.83(m，1H)，2.76−2.66(m，1H)，2.62−2.51(m，2H)，2.30−2.11(m，2H)，2.00−1.85(m，2H)，1.78−1.50(m，3H)
【０１０５】
前述の発明は、理解の明確さのために説明及び実施例によりいくらか詳しく記載されてきたが、それらに対する変更及び改変が本開示の精神又は範囲を逸脱することなくなされ得るということは、本発明の教示を考慮すれば当業者に容易に理解される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、気分変化、不安、抑うつ、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛に関連する状態又は障害の処置又は予防において有用な化合物、組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラニン凝集ホルモン(MCH)は、脳におけるいくつかの機能の調節に関与する環状神経ペプチドである。これは摂食行動及びエネルギー恒常性の主要な調節因子であることが見出されており、そしてSLC−1と称される(GPR24としても知られる)353−アミノ酸オーファンＧタンパク質共役受容体(GPCR)の天然リガンドである。SLC−1は、ソマトスタチン受容体に対して配列的に相同であり、しばしば「メラニン凝集ホルモン受容体」(MCH受容体１型、MCH1受容体、又はMCHR1)と呼ばれる（Chambers et al.，Nature 400：261-65 (1999)；Saito et al.，Nature 400：265-69 (1999)；及びSaito et al.，TEM 11(8)：299-303 (2000)）。
【０００３】
MCH1受容体を欠損したマウスにおいて、MCHに対して増加した摂食応答は全くなく、痩せた表現型が見られ、この受容体がMCHの摂食作用を媒介する原因であることを示唆している（Marsh et al.，Proc Natl Acad Sci U S A. 99(5)：3240-5，(2002)）。MCH受容体アンタゴニストもまた、MCHの摂食作用を遮断すること(Takekawa et al.，Eur. J Pharmacol. 438(3)：129-35，(2002)）、並びに食餌誘導肥満ラットにおいて体重及び肥満を減少させること(Borowsky et al.，Nat Med. 8(8)：825-30，(2002)）が示されている。MCH1受容体の分布及び配列の保存性は、ヒト及びげっ歯類の種におけるこの受容体の同様の役割を示唆する。それ故、MCH受容体アンタゴニストは、肥満並びに過剰な摂食及び体重により特徴づけられる他の障害のための処置として提案されてきた。
【０００４】
明らかになってきた証拠は、MCHR1が気分及びストレスの調節において役割を果たすということも示唆する。中枢神経系内で、MCHR1 mRNA及びタンパク質は、室傍核(PVN)、側坐核シェル、及びいくつかの辺縁構造（海馬、中隔、扁桃、青斑核及び背側縫線核を含む）を含む種々の視床下部核において分布しており、これらは全て感情及びストレスの調節に関与すると考えられている（Hervieu et al.，European Journal of Neuroscience. 12(4)：1194-216，(2000)；Saito et al.，Journal of Comparative Neurology. 435(1)：26-40，(2001)；Borowsky et al）。
【０００５】
内側視索前野へのMCHの導入は、不安を誘導することが報告されているが（Gonzalez et al.，Peptides. 1996；17(1)：171-7，(1996)）、MCH注入による逆の抗不安薬様作用も報告されている（Kela et al.，Regulatory Peptides. 114(2-3)：109-14，(2003)）。側坐核シェル（ここでMCHR1は豊富にある）へのMCHの注入は、ラットにおける強制水泳試験における運動性を減少させ、抑うつ性作用を示唆した（Sears et al.，J Neurosci. 25(11)：2933-40 (2005)）。また、MCHR1アンタゴニストがげっ歯類において抗うつ薬作用及び抗不安薬様作用を示したことが報告されており、抑うつ及び不安におけるMCHR1の役割を示唆している（Borowsky et al.；Chaki et al.，JPET 313：831-839，(2005)）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、化合物及び組成物、並びにMCHR1により媒介される状態及び障害を処置又は予防するためのその使用方法を提供する。そのような化合物はMCHR1のアンタゴニストであり、そして式Ｉ:
【化１】
〔式中：
Ｄは、−ＣＨ2−又は−Ｏ−より選択され、そして
Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキレン−ＮＲ5Ｒ6［ここでＲ5及びＲ6は、各場合に独立して、水素若しくは−Ｃ1-6アルキルより選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、それらが結合しているＮと共に、モルホリノ若しくは式ＩＩ
【化２】
（ここでｍは１、２又は３である）の部分より選択され、そして式ＩＩの部分は＝Ｏで置換されていてもよい］より選択されるか；
又は、Ｒ1は：
【化３】
より選択され、
ここでＲ4は、水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ3-8シクロオキシアルキル又はベンジルより選択され、そしてｎは１、２又は３であり、
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキルより選択され；
Ａは、−ＣＨ2−又は−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され；
Ｒ3は、各場合において水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）nＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ7、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ7、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、又は−Ｇ−Ａｒより独立して選択され、
ここでＧは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−又は結合であり、そして
Ａｒは、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び０若しくは１個の硫黄原子を有する５若しくは６員の芳香族環若しくはヘテロ芳香族環より選択されるか、又は０、１、２若しくは３個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び０若しくは１個の硫黄原子を有する８員、９員若しくは１０員の縮合した芳香族環系若しくはヘテロ芳香族環系より選択され；
ここでＡｒは非置換であるか、又は各場合において−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）nＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ7、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ7又は−ＣＯ2Ｒ7より独立して選択される１、２若しくは３つの置換基を有し；
ここでＲ7及びＲ8は、水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ又は−Ｃ3-8シクロアルキルより独立して選択される〕
の構造を有する。
【０００７】
本発明はまた、式Ｉの化合物の立体異性体、鏡像体、インビボで加水分解可能な前駆体及び薬学的に許容しうる塩、それらを含有する医薬組成物及び製剤、単独または他の治療的活性化合物又は物質と組み合わせて疾患及び状態を処置するためのそれらを使用する方法、それらを製造するために使用される方法及び中間体、医薬としてのそれらの使用、医薬の製造におけるそれらの使用、並びに診断及び分析の目的のためのそれらの使用を包含する。詳細には、本発明は、化合物、それらを含有する組成物、並びに気分変化、不安、抑うつ、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛に関連する状態及び障害を処置又は予防するためのそれらを使用する方法を提供する。
【０００８】
本発明の化合物は、式Ｉ:
【化４】
〔式中：
Ｄは、−ＣＨ2−又は−Ｏ−より選択され、そして
Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキレン−ＮＲ5Ｒ6［ここでＲ5及びＲ6は、各場合に独立して、水素若しくは−Ｃ1-6アルキルより選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、それらが結合しているＮと共に、モルホリノ若しくは式ＩＩ
【化５】
（ここでｍは１、２又は３である）の部分より選択され、そして式ＩＩの部分は＝Ｏで置換されていてもよい］より選択されるか；
又は、Ｒ1は：
【化６】
より選択され、
ここでＲ4は、水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ3-8シクロオキシアルキル又はベンジルより選択され、そしてｎは１、２又は３であり、
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキルより選択され；
Ａは、−ＣＨ2−又は−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され；
Ｒ3は、各場合において水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）nＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ7、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ7、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、又は−Ｇ−Ａｒより独立して選択され、
ここでＧは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−又は結合であり、そして
Ａｒは、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び０若しくは１個の硫黄原子を有する５若しくは６員の芳香族環若しくはヘテロ芳香族環より選択されるか、又は０、１、２若しくは３個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び０若しくは１個の硫黄原子を有する８員、９員若しくは１０員の縮合した芳香族環系若しくはヘテロ芳香族環系より選択され；
ここでＡｒは非置換であるか、又は各場合において−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）nＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ7、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ7又は−ＣＯ2Ｒ7より独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有し；
ここでＲ7及びＲ8は、水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ又は−Ｃ3-8シクロアルキルより独立して選択される〕
の化合物又はそのインビボで加水分解可能な前駆体もしくは薬学的に許容しうる塩であるが、ただし該化合物はＮ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−３−フェノキシ−ベンズアミドでもＮ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミドでもない。
【０００９】
本発明の特定の化合物は、式Ｉ:
【化７】
［式中：
Ｄは−Ｏ−であり、そして
R1、R2及びR3は本明細書で前記定義されたとおりである］の化合物である。
【００１０】
本発明の他の特定の化合物は、式Ｉ:
【化８】
［式中:
Ａは−Ｃ(＝Ｏ)−であり、そしてＤ、R1、R2及びR3は本明細書で前記定義されたとおりである］の化合物である。
【００１１】
本発明のさらに他の特定の化合物は、式Ｉ:
【化９】
［式中:
Ｄは−CH2−又は−Ｏ−より選択され、そして
R1は:
【化１０】
より選択され、ここでR2、Ａ、R3及びR4は本明細書で前記定義されたとおりである］の化合物である。
【００１２】
本発明の典型的な化合物は本明細書中に記載される。
【００１３】
さらなる局面において、本発明は、原子の１つ又はそれ以上が同じ元素の放射性同位体である本明細書に記載される化合物に関する。本発明のこの局面の特定の形態において、化合物はトリチウムで標識される。このような放射標識化合物は、放射標識された出発物質を組み込むか、又はトリチウムの場合には、公知の方法により水素をトリチウムと交換することのいずれかにより合成される。公知の方法としては、(1)求電子的ハロゲン化、続いてトリチウム源の存在下でのハロゲンの還元（例えばパラジウム触媒存在下でのトリチウムガスでの水素添加）、又は(2)トリチウムガス及び適切な有機金属（例えばパラジウム）触媒の存在下で行われる水素とトリチウムとの交換が挙げられる。
【００１４】
トリチウムで標識された本発明の化合物は、MCH1受容体に結合して受容体のアゴニズム、部分的アゴニズム、又はアンタゴニズムにより活性を調節する新規な医薬用化合物の発見に有用である。このようなトリチウムで標識された化合物は、MCH1受容体に結合するリガンドの結合を評価するために前記化合物の置換を測定するアッセイにおいて使用され得る。
【００１５】
さらなる局面において、本発明は１つ又はそれ以上の放射性同位体原子をさらに含む本明細書記載の化合物に関する。本発明のこの局面の特定の形態において、化合物は、放射性ハロゲンを含む。このような放射標識化合物は、放射標識された出発物質を公知の方法により組み込むことにより合成される。本発明のこの局面の特定の実施態様は、放射性同位体が18F、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br又は82Brより選択されるものである。本発明のこの局面の最も特定の実施態様は、放射性同位体が18Fであるものである。
【００１６】
別の局面において、本発明は、Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−３−フェノキシ−ベンズアミド及びＮ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミドを含む本明細書に記載される式Ｉの化合物、並びに治療及び治療に有用な組成物における前記化合物の使用に関する。
【００１７】
別の局面において、本発明は、MCH1受容体の作用により媒介される疾患の治療のための、本明細書に記載されるアンタゴニスト化合物の使用を包含する。本発明のより特定の局面は、MCH1受容体の作用により媒介される疾患の治療のための、化合物の使用に関する。
【００１８】
本発明の別の局面は、MCH1受容体の調節が有益である疾患又は状態の処置又は予防の方法を包含し、この方法は、前記疾患又は状態に罹患した被験体に治療有効量の本発明のアンタゴニスト化合物を投与することからなる。
【００１９】
本発明のこの局面の一実施態様は、障害が気分障害、不安、又は抑うつである、処置又は予防の方法である。より特定の実施態様は、不安、全般性不安障害、パニック発作、恐慌性障害、強迫性障害、抑うつ及び双極性障害の処置又は予防を包含する。本発明のこの局面の別の実施態様は、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛を処置する際に有用である化合物を提供する。
【００２０】
本発明の別の局面によれば、肥満、精神障害、不安、不安抑うつ障害、抑うつ、双極性障害、ADHD、認知障害、記憶障害、統合失調症、てんかん、及び関連状態、並びに神経障害及び疼痛関連障害を処置する方法が提供され、この方法は薬理学的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することからなる。
【００２１】
本発明のなおさらなる局面は、肥満、II型糖尿病、代謝症候群の処置のため、及びII型糖尿病の予防のために有用な化合物を提供し、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００２２】
本発明のさらに別の局面は、式Ｉの化合物の製造のための方法を提供する。
【００２３】
本発明の化合物は、公知の化合物よりも、より強力、より選択的、よりインビボで有効、より少ない毒性であり得、より長く作用し得、より少ない副作用を生じ得、より容易に吸収され得、より少なく代謝され得かつ／若しくはより良好な薬物動態プロフィールを有し得、又は公知の化合物よりも有用な他の薬理学的若しくは物理化学的特性を有し得るという利点を有する。
【００２４】
本発明のこの局面の別の実施態様は、本発明の化合物及び薬学的に許容しうる希釈剤、滑沢剤又は担体を含む医薬組成物である。
【００２５】
本発明のさらなる局面は、哺乳動物（好ましくはヒト）においてMCH1受容体の機能不全から生じる本明細書に記述される状態又は障害を処置又は予防するために有用な医薬組成物であって、このような障害又は状態を処置又は予防する際に有効な量の本発明のアンタゴニスト化合物、その鏡像体又はその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる添加剤担体を含む医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明のさらなる局面は、本発明の化合物、その鏡像体又はその薬学的に許容しうる塩の、MCH1受容体の調節が有益である疾患又は状態の処置又は予防のための使用である。処置され得る特定の疾患及び状態は、気分変化、不安又は抑うつである。より特定の実施態様は、不安、全般性不安障害、パニック発作、恐慌性障害、強迫性障害、抑うつ及び双極性障害の処置または予防のための、化合物の使用を包含する。本発明のこの局面のさらに別の実施態様は、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛を処置するための化合物の使用を提供する。
【００２７】
本発明のさらなる局面は、本明細書中に記述される疾患又は状態の処置又は予防のための医薬の製造における、本発明の化合物、その鏡像体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００２８】
本発明のこの局面の特定の実施態様は、気分障害、不安、又は抑うつの処置または予防のための医薬の製造における本発明の使用である。より特定の実施態様は、不安、全般性不安障害、パニック発作、恐慌性障害、強迫性障害、抑うつ及び双極性障害の処置または予防のための医薬の製造における化合物の使用を包含する。本発明のこの局面のさらに別の実施態様は、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛の処置のための医薬の製造における化合物の使用を提供する。
【００２９】
本明細書中に記述される使用、方法、医薬及び組成物について、使用される化合物の量及び投与される投薬量は、当然のことながら、使用される化合物、投与様式及び所望される処置によって変わる。しかし、一般的には、本発明の化合物が、約0.1mg〜約20mg／動物の体重１kgの日用量で投与される場合に満足な結果が得られる。このような用量は、１日当たり１〜４回に分割された用量で投与されても、持続放出形態で投与されてもよい。ヒトについては、総日用量は、５mg〜1,400mgの範囲、より好ましくは10mg〜100mgの範囲、そして経口投与に適した単位投薬形態は、固体又は液体の薬用担体、滑沢剤及び希釈剤と混合された２mg〜1,400mgの化合物を含む。
【００３０】
本発明の化合物、その鏡像体、及びその薬学的に許容しうる塩は、それら自体で使用されても、経腸的又は非経口投与用の適切な医薬製剤の形態で使用されてもよい。本発明のさらなる局面によれば、好ましくは80質量％未満、そしてより好ましくは50質量％未満の本発明の化合物を、不活性な薬学的に許容しうる希釈剤、滑沢剤又は担体との混合物中に含む医薬組成物が提供される。
希釈剤、滑沢剤及び担体の例は以下である:
- 錠剤及び糖衣錠用：乳糖、デンプン、タルク、ステアリン酸；
- カプセル剤用：酒石酸又は乳糖；
- 注射液剤用：水、アルコール、グリセリン、植物油；
- 坐剤用：天然油若しくは硬化油又はワックス。
【００３１】
このような医薬組成物を製造するための方法も提供され、この方法は、成分を一緒に混合又は配合すること、及び混合した成分を錠剤又は坐剤に成形すること、カプセル中に成分を封入すること又は成分を溶解して注射液剤を形成することを含む。
【００３２】
本発明の化合物のいくつかは、互変異性体、鏡像体、立体異性体又は幾何異性体の形態で存在し得、これらは全て本発明の範囲内に包含される。種々の光学異性体が、従来の技術、例えば分別結晶又はキラルHPLCを使用する化合物のラセミ混合物の分離により単離され得る。あるいは、個々の鏡像体が、ラセミ化を引き起こさない反応条件下での適切な光学活性出発物質の反応により製造され得る。
【００３３】
薬学的に許容しうる誘導体としては、溶媒和物及び塩が挙げられる。例えば、本発明の化合物は、酸、例えば従来の薬学的に許容しうる酸（例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸及びメタンスルホン酸）と酸付加塩を形成することができる。
【００３４】
アッセイ方法:
MCH結合アッセイ:
メラニン凝集ホルモン(MCH)の結合は、[125I]MCH及びヒトメラニン凝集ホルモン受容体１(MCHR1)を発現している膜を使用する放射性リガンド結合アッセイで測定し得る。MCHR1に結合するリガンドは、[125I]MCHの結合と競合するそれらの能力により同定され得る。
【００３５】
[125I]MCHは、Amersham BioSource(Cat # Im344-25 μCi)より購入し得る。膜(3.8mg／mL、cat#ES-370-M、バッチ1346)は、ヒトMCH受容体１を発現しているCHOK1細胞（例えば、EuroScreenから入手可能である）より調製し得る。Trizma、BSA、NaCl、及びMgCl26H2OはSigmaからであった。ヒトMCHをBachem(0.5mg、cat # H-1482)から購入した。
【００３６】
アッセイは、１ウェルあたり２μgの膜を含む、ＢＳＡで前処理したプレートで行われ得る。飽和結合アッセイを３mM MgCl2及び0.5mg／mL BSAを含有する50mM Tris（pH 7.4）中で行い得る。アッセイを行うために、20μLの２倍連続希釈した放射性リガンド[125I]MCHを、浅い９６ウェルプレートのウェルに加える。この後、最終タンパク質濃度15μg／mLで膜を含有する180μＬのアッセイ緩衝液を加える。この混合物を室温で１時間インキュベートし、その後96ウェルフィルターボトムプレート(GF／B)（前もって0.1％ BSA中に少なくとも３時間浸漬した）に通してろ過する。集めた膜を300μL／ウェルの洗浄緩衝液(50mM Tris、pH7.4、５mM MgCl2及び50mM NaCl含有)で３回洗浄し、次いで終夜風乾するか又は６０℃で乾燥する。125Iをシンチレーション計数により測定する。
【００３７】
固定濃度か又は一連の濃度のいずれかで、試験化合物の存在下で行われる[125I]MCH結合アッセイを、リガンド競合結合アッセイにおいて使用し得る。用量−応答アッセイについては、化合物をアッセイプレートで３倍連続希釈して一定範囲の濃度を生成する。シングルポイントアッセイには、[125I]MCH及び膜を予め混合してもよく、次いでそれぞれ20μg／mL及び0.04nMの最終膜タンパク質濃度及び放射性リガンド濃度でアッセイプレートに移す。
【００３８】
分析については、cpmをdpmに変換し、そしてnM 放射性リガンド濃度を供給元提供の比放射能を使用して計算する。
【００３９】
飽和結合データを、等式（１）:
【数１】
を使用して解析し得、ここでＢは結合したリガンドの濃度であり、Ｂmaxは結合したリガンドの最大濃度であり、そしてＫdはリガンドの解離定数である。
【００４０】
パーセント阻害（％Ｉｎｈ）を等式（２）：
【数２】
を使用して計算し得る。
【００４１】
IC50値は、非線形二乗解析（non-linear squares analysis）を使用して従来の方法により計算し得る。
【００４２】
本発明の化合物については、結合アッセイにより得られるIC50値は、10μM未満であることが見出される。
【００４３】
MCHR1受容体活性化アッセイ:
メラニン凝集ホルモン受容体１(MCHR1)は、Gαi/oサブユニットを含むヘテロ三量体Ｇタンパク質と相互作用するＧタンパク質共役受容体である。MCHR1へのMCHの結合は、活性化された受容体と結合したGαi/oタンパク質上でGDPとGTPとの交換を生じる。この活性化は、膜結合受容体に結合したGTPアナログ、GTPγ35Sの量を測定することにより定量することができる。GTPγ35SはＧタンパク質に固有のGTPアーゼ活性により加水分解されず、むしろ安定な複合体を形成する。それ故MCH1受容体の活性化は、このような受容体を発現している細胞から調製された膜に結合したGTPγ35Sの量を測定することにより定量することができる。膜はろ過により単離し得るか、又はSPAビーズ(Amersham)上に結合させ得る。次いで結合したGTPγ35Sを、存在する35Sの量を決定することにより定量し得る。それ故、競合するリガンドによるMCH結合の阻害を、このような競合するリガンドの存在下で膜に結合したGTPγ35Sの量の減少により評価し得る。
【００４４】
本発明の化合物については、GTPγ35Sアッセイで得られるIC50値は50μM未満であることが見出される。
【００４５】
略語及び定義
本明細書中で使用される用語及び略語は、他に規定されていなければそれらの従来の意味を有する。
用語「MCHR」とは、他に記載がなければメラニン凝集ホルモン受容体タンパク質1(MCHR1)を指す。
用語「処置する」、「処置すること」及び「処置」とは、疾患及び／又はそれに伴う症状の調節を指す。
用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」とは、疾患及び／又はそれに伴う症状を低減するか又は排除することを指す。
本明細書において使用される場合、用語「MCHR媒介状態又は障害」及び同種のものは、MCHR活性因子による調節に影響を受けやすい状態又は障害を指す。
用語「治療有効量」とは、処置されている状態又は障害の症状の１つ又はそれ以上を調節するのに十分な化合物の量を指す。
用語「不安障害」とは、明確な理由のない持続した広汎性の心配又は情動不安、緊張又は興奮性を特徴とする感情的及び／又は行動的な障害を指す。不安障害は、頻脈又は呼吸困難を伴い得る。典型的な不安障害としては、不安、全般性不安障害、パニック発作、恐慌性障害及び強迫性障害(OCD)が挙げられる。
用語「気分障害」とは、多幸感及び／又は抑うつの持続した広汎性の発作を特徴とする感情的及び／又は行動的な障害を指す。典型的な気分障害としては、抑うつ及び双極性障害が挙げられる。不安はしばしば気分障害（例えば抑うつ）を伴う。
【００４６】
AcOH＝酢酸
DMF＝N,N−ジメチルホルムアミド
DCM＝ジクロロメタン
DIEA＝ジイソプロピルエチルアミン
DMSO＝ジメチルスルホキシド
EDC＝N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
EDCI＝1−(3−ジメチルアミノプロピル−)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
MeOH＝メタノール
NMP＝N−メチルピロリジン
PS−CO32−＝ポリスチレン結合カーボネート
PS−DIEA＝ポリスチレン結合ジイソプロイピルエチルアミン
PS−CNBH4＝ポリスチレン結合シアノボロヒドリド
rt＝室温
SiO2＝シリカゲル
THF＝テトラヒドロフラン
【００４７】
中間体
3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩
【化１１】
トロピン水和物(0.582ｇ、4.1mmol)のDMF(５mL)撹拌溶液に、NaH(0.2ｇ、6.15mmolの60％鉱油懸濁物)を加え、この混合物を１０分間撹拌した。これに3−フルオロベンゼンニトリル(0.50ｇ、4.1mmol)を加え、そして生じたスラリーを100℃に１時間加熱した。次いでこの物質を酢酸エチル(70mL)とH2O(100mL)との間で分配し、そして有機層を集めた。酢酸エチル層をブライン(１×50mL)で洗浄しそしてNa2SO4で乾燥した。物質をろ過し、そして濃縮して表題化合物を無色油状物として得た。この油状物をジエチルエーテルに溶解し、そして1N HCl／Et2Oで処理して塩酸塩をろ過後に得た(0.40ｇ、35％)。
1H NMR(DMSO−d6)δ 1.91−1.96(m，2H)，2.23(br s，4H)，2.42−2.47(m，2H)，2.70(s，3H)，3.87(br s，2H)，4.74−4.80(br s，1H)，7.33(dd，1H，J＝1.8Hz、7.5Hz)、7.41(d，1H，J＝7.5Hz)、7.51−7.60(m，2H)。
【００４８】
3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩
【化１２】
3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩を製造するために使用した手順と同様の手順に従って、表題化合物を白色固体として得た(0.900ｇ、27％)。
1H NMR(DMSO−d6)δ 1.58−1.68(m，2H)，1.89−1.98(m，2H)，2.18−2.21(m，2H)，2.59−2.62(m，2H)，3.28(s，3H)，4.44−4.51(m，1H)，7.29(dd，1H，J＝1.8、8.1Hz)、7.37(d，1H，J＝8.1Hz)、7.43−7.49(m，2H)。物質をCH2Cl2中PS−CO32−(３当量)で３時間処理し、濾過し、そして濃縮して遊離塩基を得ることができる。
【００４９】
3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジルアミン二塩酸塩
【化１３】
3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩(400mg)の溶液をEtOHに溶解し、そして10％Pd／C(約200mg)、続いて水性濃HCl(0.1mL)で処理した。物質を40psiの水素圧で６時間振盪し、濾過し、そして乾固するまで濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄し、そしてさらに精製することなく使用した。
1H NMR(DMSO−d6)δ 2.07−2.12(m，2H)，2.38(br s，4H)，2.55−2.59(m，2H)，2.68(s，3H)，3.86(br s，2H)，3.99(br s，2H)，4.70(br s，1H、6.95(dd，1H，J＝1.8Hz、7.8Hz)、7.07(d，1H，J＝7.2Hz)、7.16(br s，1H)，7.34(t、1H，J＝7.8Hz)、8.44(br s，2H)。
【００５０】
3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミン塩酸塩
【化１４】
表題化合物を、3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジルアミン二塩酸塩と同様のやり方で製造した(0.032ｇ、15％)。
1H NMR(DMSO−d6)δ 1.56−1.67(m，2H)；1.86−1.95(m，2H)；2.15−2.19(m，5H)；2.51−2.63(m，2H)；3.66(s，2H)；4.28−4.37(m，1H)；6.75(dd，1H，J＝2.1、8.1Hz)；6.84(d，1H，J＝7.5Hz)；6.91(s，1H)；7.17(t、1H，J＝7.8Hz)。
【００５１】
メチル−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン
【化１５】
3−(1−メチル−ピペリジン（piperdin）−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル(５ｇ、23.1mmol)をギ酸／H2Oの80％溶液に溶解した。Pt(IV)O(0.524ｇ、2.31mmol)を加え、そして反応混合物を撹拌させ、そして70℃で16時間加熱した。次に、反応液をろ過し、そして新鮮なPt(IV)O(.262ｇ、1.15mmol)を加えた。反応液をさらに４時間撹拌及び加熱し続けた。反応のLC／MSモニタリングは、この時点で反応の完了を示した。反応混合物をろ過し、そしてギ酸溶液をロータリーエバポレーターにより除去した。残った淡黄色半固体を塩化メチレンに溶解し、そして飽和NaHCO3、H2O、及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して3.95gmの対応するアルデヒド、3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンズアルデヒド、(77％)を得た。LC/MS [M+H]+ 計算値：220.29、実測値：220.2。1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ 9.98(s，1H)，7.51(m，1H)，7.41(d，1H)，7.20(m，2H)，4.76(m，1H)，3.30(m，4H)，2.81(s，3H)，2.62(m，2H)，2.23(m，2H)。生成物をさらに精製することなく使用した。このアルデヒドをメタノール中2.0Mメチルアミン50mlに溶解した。触媒量の10％ Pd／Cを加え、そして混合物を４時間３atmで水素添加した。反応のLC／MSモニタリングは、反応の完了を示した。反応混合物をろ過し、そして濃縮した。(CH2Cl2／CH3OH／NH3OH)の(9／0.9／0.1)混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4.0ｇのメチル−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミンを得た(90％)。
1H NMR(300 MHz、CDCl3、300K) δ 7.25(t、1H)，7.06(s，1H)，6.98(d，1H)，6.86(d，1H)，5.06(s，1H)，4.40(m，1H)，3.87(d，2H)，2.82(m，2H)，2.49(m，5H)，2.40(s，3H)，2.14(m，2H)，1.91(m，2H)。
【００５２】
メチル−[3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−アミン
【化１６】
メチル−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミンについて記載された方法に従って製造した。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ 7.21(t、1H)，6.83(d，1H)，6.81(s，1H)，6.86(d，1H)，6.71(d，1H)，4.53(m，1H)，3.71(s，2H)，3.11(bs、1H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)，2.07(m，11H)。
【００５３】
4−ブロモ−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩
【化１７】
4−ブロモベンゾイルクロリド(0.29ｇ、1.3mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液を、3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミン(0.29ｇ、1.3mmol)のアセトニトリル(25mL)中の撹拌溶液に加え、そして１８時間反応させた。反応混合物を蒸発させて固体とし、そしてさらに精製することなく使用した。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 10.45−10.26(m，1H)，9.10(t、J＝5.8Hz、1H)，7.85(d，J＝8.4Hz、2H)，7.69(d，J＝8.5Hz、2H)，7.30−7.21(m，1H)，7.00−6.83(m，3H)，4.75−4.40(m，3H)，3.52−3.01(m，7H)，2.28−1.72(m，4H)。
【００５４】
4−ブロモ−N−[3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩
【化１８】
表題化合物を、4−ブロモ−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩について記載されるように、固体として製造した。この化合物をさらにキャラクタリゼーションすることなく使用した。
【００５５】
3−ブロモ−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩
【化１９】
表題化合物を、4−ブロモ−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩について記載されるように固体として製造した。
遊離塩基のNMR 1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.94−7.91(m，1H)，7.73−7.60(m，2H)，7.34−7.22(m，3H)，6.94−6.81(m，3H)，6.37−6.26(m，1H)，4.59(d，J＝5.6Hz、2H)，4.33(d五重線、J＝7.5、3.7Hz、1H)，2.75−2.64(m，2H)，2.37−2.23(m，5H)，2.08−1.95(m，2H)，1.90−1.77(m，2H)
【実施例】
【００５６】
典型的な化合物
実施例１. N−[3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミド塩酸塩
【化２０】
3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)ベンジルアミン二塩酸塩 アミン(0.100ｇ、0.31mmol、1.5当量)の塩化メチレン(１mL)溶液にPS−ＤＩＥＡ(3当量、3.88mmol／ｇ)を加え、続いて4−フェノキシ−ベンゾイルクロリド(0.10ｇ、0.20mmol、1.0当量)を加えた。生じた懸濁液を４時間撹拌し、濾過し、そしてクロマトグラフィー(SiO2、100％ CH2Cl2〜95／5 CH2Cl2／MeOH中2N NH3のグラジエントを使用)にかけて粘着質残留物を得た。この物質をジエチルエーテルに溶解し、そしてジエチルエーテル中1N HClで処理することにより塩酸塩に変換した。生じた固体をろ過により集め、そして乾燥して表題化合物を白色固体として得た。(0.05ｇ、36％)。
1H NMR(DMSO−d6)δ TFA振盪 1.90−1.95(m，2H)，2.23(br s 4H)，2.34−2.39(m，2H)，2.70(s，3H)，3.86(m，3H)，4.44(m，2H)，4.68(br m、1H)，6.84(d，1H，J＝8.7Hz)、6.90−6.93(m，2H)，7.04(d，2H，J＝8.7Hz)、7.08(d，2H，J＝7.5Hz)、7.18−7.28(m，2H)，7.34−7.51(m，2H)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz).
【００５７】
実施例２. N−[3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−4−プロピル−ベンズアミド
【化２１】
表題化合物をN−[3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミドと同様のやり方で製造して表題化合物を白色固体として得た(0.008ｇ、40％)。
1H NMR(DMSO−d6)δ 0.92(t、3H，J＝7.5Hz)、1.60(m，2H)，2.10(m，2H)，2.24(br s，2H)，2.32(m，2H)，2.61(t、2H，J＝7.5Hz)、2.71(s，3H)，3.87(m，3H)，4.45(m，2H)，4.68(m，1H)，6.84(d，1H，J＝9.0Hz)、6.91−6.94(m，2H)，7.23−7.30(m，4H)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)。
【００５８】
実施例３. 4−シクロヘキシル−N−[3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド
【化２２】
表題化合物を、N−[3−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミドと同様のやり方で製造して表題化合物を白色固体として得た(0.012ｇ、20％)。
1H NMR(DMSO−d6)δ 1.23−2.15(m，18H)，2.30(s，2H)，2.54−2.60(m，1H)，3.12(m，2H)，3.48(s，3H)，4.51(t、1H，J＝5.1Hz)、4.59(d，2H，J＝5.1Hz)、6.29(m，1H)，6.73(d，1H，J＝8.4Hz)、6.81(s，1H)，6.89(d，1H，J＝7.5Hz)、7.21−7.27(m，3H)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz)。
【００５９】
実施例４. 4−ベンジル−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド
【化２３】
3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミン(66mg、300μmol)のCH2Cl2(６mL)溶液に、新たに製造した4−ベンジル−ベンゾイルクロリド(300μmol、4−ベンジル−ベンゾイル酸及び塩化オキサリルの反応から得た)及びジエチルアミン(１mL、570μmol)を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、そしてCH2Cl2と1M NaOHとの間で分配し；層を分離し、水層を追加のCH2Cl2で洗浄し、有機相を合わせて濃縮し、表題化合物を固体として得た(41mg、34％)。
1H NMR(DMSO−d6)δ 1.55−1.66(m，2H)；1.82−1.92(m，2H)；2.15−2.17(m，5H)；2.56−2.62(m，2H)；3.99(s，2H)；4.29−4.33(m，1H)；4.41(d，2H，J＝6Hz)；6.79−6.85(m，3H)；7.17−7.33(m，8H)；7.80(d，2H，J＝8.1Hz)；8.89(t、1H，J＝6Hz)。
【００６０】
実施例５. N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−3−フェノキシ−ベンズアミド
【化２４】
表題化合物を、4−ベンジル−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミドと同様のやり方で製造して表題化合物(70mg、58％)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ 1.55−1.66(m，2H)；1.85−1.90(m，2H)；2.10−2.16(m，5H)；2.57−2.61(m，2H)；4.27−4.33(m，1H)；4.41(d，2H，J＝5.97Hz)；6.79−6.85(m，3H)；7.04(dd，2H，J＝1.1、8.7Hz)；7.14−7.23(m，3H)；7.38−7.52(m，4H)；7.67(d，1H，J＝8Hz)；9.02(t、1H，J＝5.94Hz)。
【００６１】
実施例６. N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミド
【化２５】
4−ベンジルオキシベンゾイルクロリド(0.04ｇ、0.18mmol)のDCM溶液に3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミン(0.04ｇ、0.18mmol)を加えた。反応液を３時間撹拌し、濾過し、次いでクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2〜MeOH中2N NH3の５％グラジエント)にかけた。得られた物質をEt2O中1N HClで処理して表題化合物を得た(0.04ｇ、50％)。
1H NMR(DMSO−d6)δ TFA振盪 1.75−1.82(m，1H)，2.04(m，2H)，2.22−2.26(m ,1H)，2.79−2.81(app d、3H)，3.00−3.19(m，2H)，3.30−3.37(m ,2 H)，3.42−3.51(m，2H)，4.44−4.51(m，3H)，6.87−6.97(m，3H)，7.03−7.10(m，4H)，7.44(t、2H，J＝7.5Hz)、7.92(d，2H，J＝8.7Hz)。
【００６２】
実施例７. 4−ベンジルオキシ−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド
【化２６】
表題化合物を、N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミドと同様のやり方で製造して白色固体として得た(0.028ｇ、35％)。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ 1.59−1.62(m，2H)，1.87−1.89(m，2H)，2.18(m，3H)，2.59−2.61(m，2H)，4.30(m，1H)，4.40(m，2H)，5.17(m，2H)，6.79(m，3H)，7.06−7.09(m，2H)，7.20−7.22(br m、1H)，7.33−7.47(m 5H)，7.85(d，2H)，8.87(s，1H)。
【００６３】
実施例８. ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化２７】
3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミン(100mg、456μmol)のCH2Cl2(５mL)溶液に、4−フェニル安息香酸(456μmol)、DIEA(156μL、900μmol)及びEDC(171mg、456μmol)を加えた。反応液を室温で完了するまで撹拌し；溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濾過及び濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2；０−８％ CH2Cl2−CH2Cl2／MeOH中１％ NH4OH)により精製して表題化合物(100mg、250μmol、56％)を固体として得た。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ1.80−1.89(m，2H)；1.82−2.1(m，2H)；2.3−2.4(m，2H)；2.30(s，3H)；2.6−2.72(m，2H)；4.28−4.32(m，1H)；4.63(d，2H，J＝5.7Hz)；6.46(m，1H)；6.84(d，1H，J＝9Hz)；6.92−6.94(m，1H)；7.23−7.28(m，2H)；7.37−7.48(m，3H)；7.60(d，2H，J＝7.2Hz)；7.65(d，2H，J＝8.1Hz)；7.86(d，2H，J＝8.1Hz)。
【００６４】
実施例９. N−[3−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミド
【化２８】
4−フェノキシ−N−[3−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミドと同様に製造して表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ 1.25(t、2H，J＝7.14Hz)、1.82(m，2H)，1.96(m，2H)，2.30(m，2H)，2.73(m，2H)，3.53(s，2H)，4.31(m，1H)，4.59(d，2H，J＝5.5Hz)、6.26(m，1H)，6.82(dd，1H，J＝7.2、1.5Hz)、6.90(m，2H)，7.00(dd，2H、7.0、1.5Hz)、7.03(d，2H，J＝7.5Hz)、7.16(t、1H，J＝7.4Hz)、7.23−7.39(m，8H)，7.75(d，2H，J＝7.0Hz)。
【００６５】
実施例10. 4−フェノキシ−N−[3−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド
【化２９】
N−[3−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミドのMeOH溶液に、Pd／C(10％)を加え、そしてこの混合物を40psiのH2下で12時間撹拌した。ろ過により物質を粗製油性物質として得た。
1H NMR(DMSO−d6、300 MHz)δ 1.36−1.43(m，2H)，1.86−1.90(m，2H)，2.50−2.57(m，2H)，2.90−2.94(m，2H)，4.30(m，1H)，4.42(d，2H，J＝5.8Hz)、6.79−6.85(m，3H)，7.03(d，2H、8.5Hz)、7.07(d，2H，J＝7.6Hz)、7.20(t、2H，J＝7.5Hz)、7.43(t、2H，J＝7.6Hz)、7.91(d，2H，J＝8.7Hz)、8.92(t、1H，J＝5.8Hz)。
【００６６】
実施例11. 4−フェノキシ−N−[3−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド
【化３０】
4−フェノキシ−N−[3−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド(7.5mmol、0.03ｇ)のジクロロメタン(２mL)撹拌溶液に、アセトアルデヒド(9.5mmol)、酢酸(0.3mL)及びPS−CNBH4(約100mg、2.57mmol／ｇ ローディング)を加えた。反応液を１時間撹拌し、濾過し、そしてクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2／MeOH グラジエント 100％〜90％／10％)にかけた。単離されたフラクションを集め、そして溶媒を除去した。残留物質をジクロロメタンに溶解し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ 1.09(t、3H，J＝7.2Hz)、 1.76−1.85(m，2H)，1.97−2.02(m，2H)，2.24−2.30(m，2H)，2.41(q、2J、J＝7.2Hz)、2.61−2.73(m，2H)，4.29−4.34(m，1H)，4.59(d，2H，J＝5.5Hz)、6.28−6.39(m，1H)，6.81(dd，1H，J＝1.5、7.2Hz)、6.81−6.92(m，2H)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)、7.03(d，2H，J＝8.3Hz)、7.16(t、1H，J＝7.5Hz)、7.24−7.27(m，1H)，7.37(t、2H，J＝8.2Hz)、7.75(d，2H，J＝8.7Hz)。
【００６７】
実施例12. 4−フェノキシ−N−[3−(1−プロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド
【化３１】
4−フェノキシ−N−[3−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミドと同様のやり方で製造して表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ 0.92(t、3H，J＝7.3Hz)、1.58(m，2H)，1.89(m，2)、2.10(m，2H)，2.42(m，2H)，2.81(m，2H)，4.38(m，1H)，4.60(d，2H，J＝5.6Hz)、6.28(m，1H)，6.83(d，1H，J＝8.4Hz)、6.91(m，2H)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)、7.03(d，2H，J＝7.6Hz)、7.16(t、1H，J＝7.4Hz)、7.25(m，4H)，7.37(t、2H，J＝8.2Hz)、7.75(d，2H，J＝8.7Hz)。
【００６８】
実施例13. N−エチル−N−[3−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミド
【化３２】
4−フェノキシ−N−[3−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド(0.12mmol、0.05ｇ)のTHF撹拌溶液にNaH(0.15mmol、鉱油中60％、0.006ｇ)を加え、そして反応液を２０分間撹拌した。これにヨウ化エチル(0.3mmol)を加え、そして反応液を３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルとH2Oとの間で分配し、有機物を蒸発させ、次いで集めた。物質をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2〜10％ MeOHのグラジエント)により精製して表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ1.14(t、3H，J＝7.2Hz)、1.25(m，3H)，1.97(m，2H)，2.24(m，2H)，2.67(m，2H)，2.89(m，2H)，3.38(m，2H)，4.43(m，1H)，4.61(s，2H)，6.79−6.89(m，3H)，6.99−7.03(m，4H)，7.12(t、1H 、J＝7.2Hz)、7.21(m，1H)，7.31−7.41(m，4H)。
【００６９】
実施例14. [3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミン
【化３３】
3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミン(66mg、300μmol)のMeOH(２mL)溶液に5−フェノキシベンズアルデヒド(60mg、300μmol)を加え、続いてシアノホウ水素化ナトリウム(27mg、400μmol)及び酢酸(２滴)を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、この時点でこれを濃縮してCH2Cl2と1M NaOHとの間で分配した。相を分離し、そして水相を追加のCH2Cl2で抽出し；有機相を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(SiO2；０−８％ CH2Cl2−CH2Cl2／MeOH中1％ NH4OH)で精製した。これにより表題化合物を油状物として得た(63mg、52％)。
1H NMR(DMSO−d6、300 MHz)δ1.56−1.67(m，2H)；1.75−1.90(m，2H)；2.12−2.19(m，5H)；2.58−2.62(m，2H)；3.63(app S、4H)；4.29−4.37(m，1H)；6.79(dd，1H，J＝17.7、8.1Hz)；6.87(d，1H，J＝7.5Hz)；6.94−6.99(m，5H)；7.12(t、1H，J＝7.5Hz)；7.19(t、1H，J＝7.8Hz)；7.33−7.40(m，4H)。
【００７０】
実施例15. (4−イソプロピル−ベンジル)−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン
【化３４】
[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミンと同様のやり方で製造して表題化合物(11mg、10％)を得た。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ 1.24(s，6H)；1.79−1.90(m，2H)；1.97−2.03(m，2H)；2.25−2.30(m，2H)；2.31(s，3H)；2.65−2.71(m，2H)；2.85−2.94(m，1H)；3.77(s，2H)；3.78(s，2H)；4.30−4.35(m，1H)；6.79(dd，1H，J＝8.7、1.8Hz)；6.89−6.92(m，2H)；7.15−7.31(m，5H)。
【００７１】
実施例16. ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン
【化３５】
[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミンと同様のやり方で製造して表題化合物(29mg、26％)を得た。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ 1.78−1.89(m，2H)；1.96−2.03(m，2H)；2.24−2.29(m，2H)；2.30(s，3H)；2.65−2.69(m，2H)；3.71(s，2H)；3.74(s，2H)；4.29−4.34(m，1H)；5.90(s，2H)；6.73−6.80(m，3H)；6.86−6.90(m，3H)；7.18−7.24(m，1H)。
【００７２】
実施例17. (4−クロロ−ベンジル)−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン
【化３６】
[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミンと同様のやり方で製造して表題化合物(６mg、6％)を得た。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ 1.88−1.99(m，2H)；2.04−2.15(m，2H)；2.46(s，3H)；2.5−2.6(m，2H)；2.8−2.88(m，2H)；3.49−3.5(m，4H)；4.35−4.4(m，1H)；6.76−6.79(m，1H)；6.89(m，1H)；6.94(d，1H，J＝7.8Hz)；7.19−7.28(m，5H)。
【００７３】
実施例18. メチル−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミン
【化３７】
[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミン(100mg、248μmol)のギ酸(２mL)及びホルムアルデヒド(10mL)中の混合物を終夜還流させた。反応液を冷却し、溶媒を真空で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2中10％ MeOH)で精製した。これにより表題化合物を得た(31mg、30％)。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ1.79−1.88(m，2H)；1.96−1.98(m，2H)；2.19−2.30(m，2H)；2.29(s，6H)；2.67−2.72(m，2H)；3.53(app s、4H)；4.26−4.31(m，1H)；6.77(dd，1H，J＝1.5、9Hz)；6.93−7.0(m，6H)；7.08(t、1H，J＝7.5Hz)；7.20−7.33(m，5H)。
【００７４】
実施例19. N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミド
【化３８】
3−シアノベンズアルデヒド(3.25mmol)の撹拌溶液に、N−メチル ピペリジン(3.25mmol)、続いてNaB(OAc)3H(4.25(mmol)を加えた。この混合物を４時間撹拌し、そして濃縮した。残留物質をCH2Cl2とNaHCO3(飽和)との間で分配し、次いで有機相を集めた。有機相を濃縮し(0.70ｇ、3.25mmol)、そしてTHF(５mL)に溶解した。この溶液を氷浴で冷却し、そしてこれに水素化リチウムアルミニウム(THF中1.0M、4.8mL、4.88mmol)を加えた。溶液を室温まで温め、そして２時間撹拌した。反応を過剰の硫酸ナトリウム１０水和物(約１ｇ)でクエンチし、次いで珪藻土を通してろ過した。物質を濃縮して透明油状物のベンジルアミンを得、これをさらに精製することなく使用した。4−フェノキシ 安息香酸をCH2Cl2(２mL)に溶解し、そしてこれにEDCI(0.107ｇ、0.56mmol)、続いてDIEA(0.048mL、0.56mmol)及び前の工程から得られたベンジルアミン(0.10ｇ、0.50mmol)を加えた。反応系を２時間撹拌し、次いでCH2Cl2とNaHCO3(飽和)との間で分配した。有機層を濃縮し、そして残留油状物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2／MeOH中５％ NH3、95：5)にかけて表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)δ 2.30(s，3H)，2.49(br s，8H)，3.51(s，2H)，4.63(d，2H，J＝5.4Hz)、6.27(s，1H)，6.96−7.05(m，4H)，7.16(t、1H，J＝7.5Hz)、7.25(m，1H)，7.30−7.39(m，5H)，7.75−7.78(d，2H，J＝7.8Hz)。
【００７５】
実施例20. 4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 メチル−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミド
【化３９】
4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4イルオキシ)−ベンジルアミド(0.100ｇ、0.2mmol)のDMF(２mL)撹拌溶液にNaH(0.02ｇ、0.3mmol、鉱油中60％)を加えた。反応液を１０分間撹拌し、そしてヨウ化メチルを加えた。反応液をさらに１時間撹拌し、次いでNaHCO3でクエンチした。反応液をCH2Cl2とH2Oとの間で分
配し、そして有機物を濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2／10％ MeOH 2N NH3 グラジエント)により表題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6) δ 7.63(m，4H)，7.45(d，2H，J＝7.8Hz)、7.26(t、1H，J＝8.1Hz)、7.05(d，2H，J＝7.8Hz)、6.85(m，3H)，(4.33、m、1H)，3.80(s，3H)，2.60(m，2H)，2.16(s，3H)，1.89(m，2H)，1.60(m，2H)，1.07(m，4H)。
【００７６】
実施例21. 4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 メチル−[3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−アミド
【化４０】
表題化合物を、4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 メチル−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミドと同様のやり方で、4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジルアミドから始めて製造した。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6) δ 7.6(m，4H)，7.47(d，2H，J＝7.8Hz)、7.28(t、1H，J＝8.1Hz)、7.05(d，2H，J＝7.8Hz)、6.85(m，3H)，4.55(m，3H)，3.80(s，3H)，3.07(m，2H)，2.89(s，3H)，2.21(s，3H)，2.10−1.89(m，8H)。
【００７７】
実施例22. 4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジルアミド
表題化合物を、実施例４と同様のやり方で製造して褐色固体を得た。
【化４１】
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6) δ 9.0(t、1H，J＝6.0Hz)、8.11(d，2H，J＝8.7Hz)、7.77(m,4H)，7.22(t、1H，J＝8.1Hz)、7.00(d，2H，J＝8.7Hz)、6.92(d，1H，J＝7.5Hz)、6.80(s，1H)，6.70(d，1H，J＝7.2Hz)、4.52(dt、1H，J＝5.1Hz)、3.81(s，3H)，3.00(m，2H)，2.16(s，3H)，2.00−1.72(m，8H)。
【００７８】
実施例23. 4−シクロヘキシル−N−メチル−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド
【化４２】
実施例４に記載されるように製造して表題化合物を褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.51−7.11(m，4H)，7.04−6.60(m，4H)，4.80−4.41(m，2H)，4.37−4.23(m，2H)，3.11−2.82(m，2H)，2.76−2.64(m，2H)，2.58−2.42(m，2H)，2.36−2.21(m，8H)，2.11−0.97(m，10H)。
【００７９】
実施例24. ビフェニル−4−イルメチル−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン
【化４３】
実施例14に記載されるように製造して表題化合物を淡褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.67−6.72(m，13H)，4.48−4.21(m，1H)，3.82(d，J＝12.6Hz、4H)，2.82−2.63(m，2H)，2.43−2.27(m，5H)，2.17(s，1H)，2.08−1.96(m，2H)，1.94−1.79(m，2H)。
【００８０】
実施例25. ビフェニル−4−カルボン酸 メチル−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミド
【化４４】
実施例４に記載されるように製造して表題化合物を淡褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.81−6.60(m，13H)，4.85−4.47(m，2H)，4.32(s，1H)，3.19−2.86(m，2H)，2.76−2.61(m，2H)，2.44−2.20(m，6H)，2.11−1.94(m，2H)，1.90−1.75(m，2H)
【００８１】
実施例26. [3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−
ベンジル]−(3−フェノキシ−ベンジル)−アミン
【化４５】
実施例14に記載されるように製造して表題化合物を淡褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.44−6.56(m，13H)，4.61−4.43(m，1H)，3.76(d，J＝6.5Hz、4H)，3.18(s，1H)，2.35(s，3H)，2.28−1.83(m，10H)
【００８２】
実施例27. メチル−[3−((1S,3R,5R)−8−メチル−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミン
【化４６】
実施例14に記載されるように製造して表題化合物を淡褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.44−6.62(m，13H)，4.63−4.46(m，1H)，3.48(d，J＝4.9Hz、4H)，2.32(s，3H)，2.20(s，3H)，2.15−1.88(m，10H)
【００８３】
実施例28. ビフェニル−4−イルメチル−[3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−美ビシクロ（bicylco）[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−アミン
【化４７】
実施例14に記載されるように製造して表題化合物を淡褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.70−6.62(m，13H)，4.62−4.49(m，1H)，3.92−3.73(m，4H)，3.24(s，1H)，2.38(s，3H)，2.31−1.90(m，10H)。
【００８４】
実施例29. N−メチル−N−[((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−3−フェノキシ−ベンズアミド
【化４８】
実施例14に記載されるように製造して表題化合物を淡褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.56−6.46(m，13H)，4.68(s，2H)，4.60−4.28(m，1H)，2.29(s，6H)，2.18−1.83(m，10H)。
【００８５】
実施例30. ビフェニル−4−カルボン酸 3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンズアミド
【化４９】
実施例４に記載されるように製造して表題化合物を淡褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.98−6.34(m，13H)，4.62(d，J＝5.6Hz、2H)，4.56−4.46(m，1H)，2.29(s，3H)，2.19−1.81(m，10H)
【００８６】
実施例31. N−メチル−N−[((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミド
【化５０】
実施例４に記載されるように製造して表題化合物を淡褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.53−6.49(m，13H)，4.92−4.23(m，3H)，2.29(s，6H)，2.19−1.85(m，10H)
【００８７】
実施例32. [3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミン
【化５１】
実施例14に記載されるように製造して表題化合物を淡褐色半固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.42−6.64(m，13H)，4.65−4.45(m，1H)，3.78(s，4H)，2.35(s，3H)，2.30−1.86(m，10H)
【００８８】
実施例33. N−｛3−[(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ベンジル｝−4−フェノキシ−ベンズアミド
【化５２】
実施例11に記載されるように製造して表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.85−6.71(m，13H)，6.33(s，1H)，4.60(d，J＝5.6Hz、2H)，4.41−4.18(m，1H)，2.92−2.72(m，2H)，2.64−2.44(m，2H)，2.18(s，2H)，2.08−1.94(m，2H)，1.89−1.70(m，2H)，0.91(s，9H)
【００８９】
実施例34. ビフェニル−4−カルボン酸 3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化５３】
実施例４に記載されるように製造して表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.75−6.50(m，13H)，4.88−4.40(m，3H)，2.35(s，3H)，2.22−1.83(m，10H)
【００９０】
実施例35. 4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化５４】
4−ブロモ−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩(0.22gm、0.5mmol)、4−トリフルオロメトキシルフェニルボロン酸(0.41gm、１mmol)、炭酸カリウム(0.28gm、２mmol)及びPXPd2(７mg、0.01mmol)を7：3：2 DME：水：エタノールの混合物４mL中で150℃にて10分間マイクロ波反応器で加熱した。反応液を塩化メチレンと水とのあいだで分配した。有機相を塩化メチレン中メタノール(10％ NH4OH含有)のグラジエント溶出を用いてシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 9.09−9.00(m，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz、2H)，7.86(d，J＝8.7Hz、2H)，7.80(d，J＝8.3Hz、2H)，7.48(d，J＝8.1Hz、2H)，7.25−7.16(m，1H)，6.92−6.78(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz、2H)，4.36−4.26(m，1H)，2.64−2.53(m，2H)，2.18−2.08(m，5H)，1.95−1.84(m，2H)，1.68−1.52(m，2H)
【００９１】
実施例36. N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−チオフェン−3−イル−ベンズアミド
【化５５】
4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 8.99(t、J＝5.6Hz、1H)，8.03−7.99(m，1H)，7.88(dd，J＝32.3、8.4Hz、4H)，7.69−7.62(m，2H)，7.21(t、J＝8.0Hz、1H)，6.91−6.79(m，3H)，4.45(d，J＝5.9Hz、2H)，4.35−4.26(m，1H)，2.63−2.53(m，2H)，2.19−2.07(m，5H)，1.94−1.84(m，2H)，1.68−1.53(m，2H)。
【００９２】
実施例37. 4’−フルオロ−3’−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化５６】
4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 9.03(t、J＝6.0Hz、1H)，7.97(d，J＝7.6Hz、2H)，7.75(d，J＝8.4Hz、2H)，7.70−7.64(m，1H)，7.61−7.55(m，1H)，7.27−7.18(m，2H)，6.90−6.78(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz、2H)，4.35−4.26(m，1H)，2.62−2.55(m，2H)，2.31(s，3H)，2.19−2.07(m，5H)，1.97−1.85(m，2H)，1.68−1.54(m，2H)。
【００９３】
実施例38. 4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化５７】
4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を粘性物質として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 9.03(t、J＝6.0Hz、1H)，7.98(d，J＝8.4Hz、2H)，7.85−7.74(m，3H)，7.32(t、J＝8.9Hz、2H)，7.22(t、J＝8.0Hz、2H)，6.90−6.79(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz、2H)，4.36−4.25(m，1H)，2.64−2.54(m，2H)，2.19−2.07(m，5H)，1.96−1.84(m，2H)，1.68−1.54(m，2H)
【００９４】
実施例39. 4’−クロロ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化５８】
4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 9.04(t、J＝5.9Hz、1H)，7.99(d，J＝8.5Hz、2H)，7.82−7.74(m，4H)，7.55(d，J＝8.6Hz、2H)，7.22(t、J＝8.0Hz、1H)，6.91−6.79(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz、2H)，4.37−4.26(m，1H)，2.63−2.54(m，2H)，2.19−2.08(m，5H)，1.96−1.84(m，2H)，1.68−1.55(m，2H)
【００９５】
実施例40. 4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化５９】
4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 8.99(t、J＝6.0Hz、1H)，7.95(d，J＝8.5Hz、2H)，7.76−7.66(m，4H)，7.22(t、J＝8.0Hz、1H)，7.05(d，J＝8.8Hz、2H)，6.91−6.79(m，3H)，4.46(d，J＝6.0Hz、2H)，4.36−4.26(m，1H)，3.81(s，3H)，2.63−2.54(m，2H)，2.19−2.07(m，5H)，1.97−1.84(m，2H)，1.68−1.55(m，2H)
【００９６】
実施例41. 4’−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化６０】
4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 9.01(t、J＝6.0Hz、1H)，7.97(d，J＝8.5Hz、2H)，7.75(d，J＝8.4Hz、2H)，7.63(d，J＝8.2Hz、2H)，7.30(d，J＝8.0Hz、2H)，7.22(t、J＝8.0Hz、2H)，6.91−6.78(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz、2H)，4.36−4.26(m，1H)，2.64−2.54(m，2H)，2.35(s，3H)，2.18−2.08(m，5H)，1.96−1.85(m，2H)，1.67−1.54(m，2H)。
【００９７】
実施例42. 3’−クロロ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化６１】
4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 9.06(t、J＝5.9Hz、1H)，8.00(d，J＝8.4Hz、2H)，7.85−7.78(m，3H)，7.74−7.69(m，1H)，7.56−7.44(m，2H)，7.22(t、J＝8.0Hz、1H)，6.91−6.79(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz、2H)，4.38−4.27(m，1H)，2.64−2.55(m，2H)，2.21−2.08(m，5H)，1.98−1.84(m，2H)，1.70−1.56(m，2H)
【００９８】
実施例43. 4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化６２】
4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 9.09(t、J＝6.0Hz、1H)，8.07−7.97(m，5H)，7.88(d，J＝8.4Hz、2H)，7.22(t、J＝8.0Hz、1H)，6.92−6.79(m，3H)，4.47(d，J＝5.9Hz、2H)，4.37−4.26(m，1H)，3.26(s，3H)，2.63−2.54(m，2H)，2.19−2.08(m，5H)，1.95−1.85(m，2H)，1.69−1.54(m，2H)
【００９９】
実施例44. N−[3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジル]−4−ピリジン−4−イル−ベンズアミド
【化６３】
4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1HNMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 9.09(t、J＝5.9Hz、1H)，8.67(dd，J＝4.5、1.6Hz、2H)，7.98(dd，J＝32.3、8.5Hz、4H)，7.84−7.66(m，2H)，7.22(t、J＝7.9Hz、1H)，6.90−6.78(m，2H)，6.75−6.70(m，1H)，4.55−4.49(m，2H)，4.48−4.41(m，24H)，3.04−2.98(m，2H)，2.17(s，2H)，2.05−1.87(m，5H)，1.79−1.69(m，2H)
【０１００】
実施例45. 4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−((1S,3R,5R)−8−メチル−8−アザ−
ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化６４】
実施例４について記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、CDCl3) δ 7.85(d，J＝8.4Hz、2H)，7.63−7.53(m，4H)，7.31−7.22(m，2H)，7.14(t、J＝8.7Hz、2H)，6.93(d，J＝7.6Hz、1H)，6.85−6.82(m，1H)，6.78−6.74(m，1H)，6.41−6.34(m，1H)，4.63(d，J＝5.6Hz、2H)，4.53(t、J＝4.9Hz、1H)，3.14(s，2H)，2.32(s，3H)，2.22−1.89(m，8H)
【０１０１】
実施例46. 4’−ジメチルアミノ−ビフェニル−3−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミド
【化６５】
3−ブロモ−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド塩酸塩を使用して4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミドについて記載されるように製造して表題化合物を粘性物質として得た。
1H NMR(400.131 MHz、DMSO−d6) δ 9.06(t、J＝5.9Hz、1H)，8.09(s，1H)，7.74(d，J＝9.1Hz、2H)，7.59(d，J＝8.8Hz、2H)，7.49(t、J＝7.7Hz、1H)，7.22(t、J＝7.8Hz、1H)，6.92−6.78(m，5H)，4.47(d，J＝5.9Hz、2H)，4.34−4.26(m，1H)，2.95(s，6H)，2.61−2.54(m，2H)，2.17−2.06(m，5H)，1.94−1.85(m，2H)，1.65−1.55(m，2H)
【０１０２】
実施例47. N−メチル−N−[3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミド
【化６６】
実施例８に記載されるように製造して表題化合物を油状物として得た。
1HNMR (300.132 MHz、DMSO−d6) δ 7.50−7.38(m，4H)，7.29−7.16(m，3H)，7.11−6.98(m，4H)，6.89−6.74(m，2H)，4.63−4.48(m，2H)，4.38−4.27(m，1H)，2.88(s，3H)，2.66−2.56(m，2H)，2.21−2.10(m，5H)，1.98−1.84(m，2H)，1.70−1.54(m，2H)
【０１０３】
実施例48. N−[3−(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンズアミド
【化６７】
[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシランをカルボニル等価体として使用して実施例11に記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 8.91(t、J＝5.9Hz、1H)，7.92(d，J＝8.8Hz、2H)，7.44(t、J＝8.0Hz、2H)，7.21(t、J＝7.6Hz、2H)，7.06(t、J＝10.6Hz、4H)，6.90−6.78(m，3H)，4.43(d，J＝5.9Hz、2H)，4.37−4.28(m，1H)，2.83−2.74(m，2H)，2.44−2.33(m，2H)，1.92−1.81(m，2H)，1.66−1.47(m，3H)，0.44−0.37(m，2H)，0.31−0.24(m，2H)
【０１０４】
実施例49. 4−フェノキシ−N−｛3−[1−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ベンジル｝−ベンズアミド
【化６８】
実施例11に記載されるように製造して表題化合物を固体として得た。
1H NMR(300.132 MHz、DMSO−d6) δ 8.95−8.87(m，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz、2H)，7.44(t、J＝7.9Hz、2H)，7.21(t、J＝7.8Hz、2H)，7.12−7.02(m，4H)，6.90−6.78(m，3H)，4.43(d，J＝5.7Hz、2H)，4.35−4.27(m，1H)，3.82−3.71(m，2H)，3.68−3.58(m，1H)，3.48−3.41(m，1H)，2.96−2.83(m，1H)，2.76−2.66(m，1H)，2.62−2.51(m，2H)，2.30−2.11(m，2H)，2.00−1.85(m，2H)，1.78−1.50(m，3H)
【０１０５】
前述の発明は、理解の明確さのために説明及び実施例によりいくらか詳しく記載されてきたが、それらに対する変更及び改変が本開示の精神又は範囲を逸脱することなくなされ得るということは、本発明の教示を考慮すれば当業者に容易に理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の化合物又はそのインビボで加水分解可能な前駆体もしくは薬学的に許容しうる塩。
式中、
Ｄは、−ＣＨ2−又は−Ｏ−より選択され、そして
Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキレン−ＮＲ5Ｒ6［ここでＲ5及びＲ6は、各場合に独立して、水素若しくは−Ｃ1-6アルキルより選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、それらが結合しているＮと共に、モルホリノ若しくは式ＩＩ：
【化２】
（ここでｍは１、２又は３である）の部分より選択され、そして式ＩＩの部分は＝Ｏで置換されていてもよい］より選択されるか；
又は、Ｒ1は。
【化３】
より選択され、
ここでＲ4は、水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ3-8シクロオキシアルキル又はベンジルより選択され、そしてｎは１、２又は３であり、
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキルより選択され；
Ａは、−ＣＨ2−又は−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され；
Ｒ3は、各場合において水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）nＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ7、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ7、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、又は−Ｇ−Ａｒより独立して選択され、
ここでＧは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−又は結合であり、そして
Ａｒは、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び０若しくは１個の硫黄原子を有する５若しくは６員の芳香族環若しくはヘテロ芳香族環より選択されるか、又は０、１、２若しくは３個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び０若しくは１個の硫黄原子を有する８員、９員若しくは１０員の縮合した芳香族環系若しくはヘテロ芳香族環系より選択され；
ここでＡｒは非置換であるか、又は各場合において−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2−6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）nＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ7、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ7又は−ＣＯ2Ｒ7より独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有し；
ここでＲ7及びＲ8は、水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ又は−Ｃ3-8シクロアルキルより独立して選択され、
ただし、Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−３−フェノキシ−ベンズアミド又はＮ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミドである化合物を除く。
【請求項２】
Ｄが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄは、−ＣＨ2−または−Ｏ−より選択され、そして
Ｒ1は、
【化４】
より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−プロピル−ベンズアミド；
４−シクロヘキシル−Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンズアミド；
４−ベンジル−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ベンズアミド；
４−ベンジルオキシ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ベンズアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
Ｎ−［３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミド；
４−フェノキシ−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ベンズアミド；
４−フェノキシ−Ｎ−［３−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ベンズアミド；
４−フェノキシ−Ｎ−［３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミド；
［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−（４−フェノキシ−ベンジル）−アミン；
（４−イソプロピル−ベンジル）−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
（４−クロロ−ベンジル）−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−（４−フェノキシ−ベンジル）−アミン；
Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミド；
４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸 メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−アミド；
４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸 メチル−［３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミド；
４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド；
４−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ベンズアミド；
ビフェニル−４−イルメチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
ビフェニル−４−カルボン酸 メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−アミド；
［３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−（３−フェノキシ−ベンジル）−アミン；
メチル−［３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−（４−フェノキシ−ベンジル）−アミン；
ビフェニル−４−イルメチル−［３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−３−フェノキシ−ベンズアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミド；
［３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−（４−フェノキシ−ベンジル）−アミン；
Ｎ−｛３−［（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンジル｝−４−フェノキシ−ベンズアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（（１Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド；
４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−４−チオフェン−３−イル−ベンズアミド；
４’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
４’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
３’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
Ｎ−［３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド；
４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミド、及び
４−フェノキシ−Ｎ−｛３−［１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンジル｝−ベンズアミド；
より選択される化合物、又はそのインビボで加水分解可能な前駆体もしくは薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患若しくは状態に罹患した被験体に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる、該疾患又は状態の処置又は予防方法。
【請求項７】
疾患又は状態が、気分変化、不安、抑うつ、全般性不安障害、パニック発作、恐慌性障害、強迫性障害及び双極性障害、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
気分変化、不安、抑うつ、全般性不安障害、パニック発作、恐慌性障害、強迫性障害及び双極性障害、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛に罹患した被験体に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる、該疾患又は状態の処置又は予防方法。
【請求項９】
薬学的に許容しうる希釈剤、滑沢剤又は担体、及び請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態に罹患した被験体に治療有効量の請求項９に記載の医薬組成物を投与することからなる、疾患又は状態の処置又は予防方法。
【請求項１１】
疾患又は状態が、気分変化、不安又は抑うつ、全般性不安障害、パニック発作、恐慌性障害、強迫性障害及び双極性障害、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態の処置又は予防のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
疾患又は状態が、気分変化、不安又は抑うつ、全般性不安障害、パニック発作、恐慌性障害、強迫性障害及び双極性障害、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
疾患又は状態が、気分変化、不安又は抑うつ、全般性不安障害、パニック発作、恐慌性障害、強迫性障害及び双極性障害、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の化合物又はそのインビボで加水分解可能な前駆体もしくは薬学的に許容しうる塩。
式中、
Ｄは、−ＣＨ2−又は−Ｏ−より選択され、そして
Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキレン−ＮＲ5Ｒ6［ここでＲ5及びＲ6は、各場合に独立して、水素若しくは−Ｃ1-6アルキルより選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、それらが結合しているＮと共に、モルホリノ若しくは式ＩＩ：
【化２】
（ここでｍは１、２又は３である）の部分より選択され、そして式ＩＩの部分は＝Ｏで置換されていてもよい］より選択されるか；
又は、Ｒ1は。
【化３】
より選択され、
ここでＲ4は、水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｃ3-8シクロオキシアルキル又はベンジルより選択され、そしてｎは１、２又は３であり、
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキルより選択され；
Ａは、−ＣＨ2−又は−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され；
Ｒ3は、各場合において水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）nＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ7、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ7、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ3-8シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、又は−Ｇ−Ａｒより独立して選択され、
ここでＧは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−又は結合であり、そして
Ａｒは、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び０若しくは１個の硫黄原子を有する５若しくは６員の芳香族環若しくはヘテロ芳香族環より選択されるか、又は０、１、２若しくは３個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び０若しくは１個の硫黄原子を有する８員、９員若しくは１０員の縮合した芳香族環系若しくはヘテロ芳香族環系より選択され；
ここでＡｒは非置換であるか、又は各場合において−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2−6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）nＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ7、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ7又は−ＣＯ2Ｒ7より独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有し；
ここでＲ7及びＲ8は、水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ又は−Ｃ3-8シクロアルキルより独立して選択され、
ただし、Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−３−フェノキシ−ベンズアミド又はＮ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミドである化合物を除く。
【請求項２】
Ｄが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄは、−ＣＨ2−または−Ｏ−より選択され、そして
Ｒ1は、
【化４】
より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−プロピル−ベンズアミド；
４−シクロヘキシル−Ｎ−［３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンズアミド；
４−ベンジル−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ベンズアミド；
４−ベンジルオキシ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ベンズアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
Ｎ−［３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミド；
４−フェノキシ−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ベンズアミド；
４−フェノキシ−Ｎ−［３−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ベンズアミド；
４−フェノキシ−Ｎ−［３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミド；
［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−（４−フェノキシ−ベンジル）−アミン；
（４−イソプロピル−ベンジル）−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
（４−クロロ−ベンジル）−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−（４−フェノキシ−ベンジル）−アミン；
Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミド；
４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸 メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−アミド；
４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸 メチル−［３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミド；
４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド；
４−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ベンズアミド；
ビフェニル−４−イルメチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
ビフェニル−４−カルボン酸 メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−アミド；
［３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−（３−フェノキシ−ベンジル）−アミン；
メチル−［３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−（４−フェノキシ−ベンジル）−アミン；
ビフェニル−４−イルメチル−［３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−３−フェノキシ−ベンズアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミド；
［３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−（４−フェノキシ−ベンジル）−アミン；
Ｎ−｛３−［（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンジル｝−４−フェノキシ−ベンズアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（（１Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド；
４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−４−チオフェン−３−イル−ベンズアミド；
４’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
４’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
３’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
Ｎ−［３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−ベンジルアミド；
４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−カルボン酸 ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−４−フェノキシ−ベンズアミド、及び
４−フェノキシ−Ｎ−｛３−［１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンジル｝−ベンズアミド；
より選択される化合物、又はそのインビボで加水分解可能な前駆体もしくは薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患若しくは状態に罹患した被験体に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる、該疾患又は状態の処置又は予防方法。
【請求項７】
疾患又は状態が、気分変化、不安、抑うつ、全般性不安障害、パニック発作、恐慌性障害、強迫性障害及び双極性障害、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
気分変化、不安、抑うつ、全般性不安障害、パニック発作、恐慌性障害、強迫性障害及び双極性障害、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛に罹患した被験体に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる、該疾患又は状態の処置又は予防方法。
【請求項９】
薬学的に許容しうる希釈剤、滑沢剤又は担体、及び請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態に罹患した被験体に治療有効量の請求項９に記載の医薬組成物を投与することからなる、疾患又は状態の処置又は予防方法。
【請求項１１】
疾患又は状態が、気分変化、不安又は抑うつ、全般性不安障害、パニック発作、恐慌性障害、強迫性障害及び双極性障害、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態の処置又は予防のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
疾患又は状態が、気分変化、不安又は抑うつ、全般性不安障害、パニック発作、恐慌性障害、強迫性障害及び双極性障害、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
疾患又は状態が、気分変化、不安又は抑うつ、全般性不安障害、パニック発作、恐慌性障害、強迫性障害及び双極性障害、肥満及び関連障害、摂食障害、精神障害、神経障害並びに疼痛である、請求項１４に記載の使用。
【公表番号】特表２００８−５４２３６５（Ｐ２００８−５４２３６５Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１４５８６（Ｐ２００８−５１４５８６）
【出願日】平成１８年５月２９日（２００６．５．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００６／０００６２１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３００７５
【国際公開日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月２９日（２００６．５．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００６／０００６２１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３００７５
【国際公開日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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