新規のトリネム抗生物質およびベータラクタマーゼの阻害剤
本発明は、式（Ｉ）の化合物、詳細には式（Ｉａ）の化合物、治療有効量の、広域スペクトル抗生物質としての式（Ｉ）または（Ｉａ）の１種または複数の化合物の使用、およびヒトまたは動物の細菌感染の治療のための前記化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）、詳細には、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または薬学的に許容されるこれらの塩、エステルもしくはアミドの、新規の抗菌化合物に関する。本発明はまた、これらの調製のための合成中間体に関する。本発明の別の主題は、ヒトまたは動物の細菌感染の治療のための、少なくとも式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベータラクタム型抗生物質に耐性を獲得した細菌株の数の劇的な世界的な増加は、現代医療にとって最も重大な脅威の一つになっている。既存のベータラクタマーゼの広がり、および拡張基質プロファイルを有する新規の酵素の進化は、ベータラクタム抗生物質に対する菌耐性の最も一般的でしばしば最も効果的なメカニズムである。現在、ベータラクタマーゼスーパーファミリーには５５０を超えるメンバーが存在し、その多くは単一のアミノ酸のみが異なる。アミノ酸配列類似性に基づいて、ベータラクタマーゼは４つの分子クラス、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに大きく分類されている。［Ｂｕｓｈ Ｋら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９５，３９（６）：１２１１−１２３３；Ｔｈｏｍｓｏｎ ＫＳら；Ｍｉｃｒｏｂｅｓ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ２０００，２：１２２５−１２３５］。
【０００３】
いかなる特定の理論または作用機序にも限定されないが、細菌は、ベータラクタム型抗生物質から逃れるためにいくつかの異なるメカニズムを用いると考えられている［Ｌｉら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ １９９５、３９：１９４８−１９５３］。ベータラクタマーゼは、ベータラクタム抗生物質を破壊しこれらの効能をなくす内因性の細菌酵素である。バクテリアのベータラクタマーゼ酵素は、ベータラクタム結合の加水分解によって、ベータラクタムファミリー、例えばペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、カルバペネムの抗生物質を加水分解し不活性生成物にする。一つの対抗戦略は、遍在し蔓延するＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１クラスＡベータラクタマーゼを産生する細菌に対する組合せ剤において成功裡に使用されたクラブラネート、スルバクタム、またはタゾバクタムなどのベータラクタマーゼの阻害剤を共投与することである。しかし、クラスＣおよびＢ酵素に対する活性は、ほとんど、または、まったく観察されなかった。さらに、そのような組合せに対する細菌感受性は、市販のメカニズムに基づく不活性化剤に耐性があるＴＥＭファミリーの新規ベータラクタマーゼの自然出現によって、近年、脅かされてきた。誘導ＡｍｐＣベータラクタマーゼ（クラスＣ）を有するいずれの生物も脱抑制突然変異体を分離することができ、いずれのＴＥＭ、ＳＨＶまたはＣＴＸ−Ｍ産生株もＥＳＢＬ（基質拡張型（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ）ベータラクタマーゼ）変異体を分離することができる。［Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＤＭ． Ｊ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９８，４１（Ｄ），２５−４１；Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＤＭ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９５，８（４），５５７−５８４；Ｈｅｌｆａｎｄ ＭＳら；Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，５：４５２−４５８］。ベータラクタマーゼ阻害剤の開発を通じて上記の問題に取り組む試みは、これまでにごくわずかしか成功していなかった。
【０００４】
アルキリデンペネムおよび２−ベータ置換ペナムスルホン、オキサペネム、セファロスポリン誘導化合物、環状アシルホスホン酸ならびに非ベータラクタム化合物が、潜在的なベータラクタマーゼ阻害剤として現在開発中であるが、その臨床応用にはまだ至っていない［Ｂｕｙｎａｋ ＪＤ． Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．２００４，１１，１９５１−１９６４；Ｂｏｎｎｅｆｏｙ Ａら，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．２００４，５４，４１０−４１７；Ｗｅｉｓｓ ＷＪら；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００４，４８，４５８９−４５９６，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＯＡら；Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９９７，５０，３５０−３５６；Ｊａｍｉｅｓｏｎ ＣＥら；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００３，４７，１６５２−１６５７］。
【０００５】
臨床的に関連するベータラクタマーゼに対して安定しているいくつかのベータラクタム型抗生物質は、ベータラクタマーゼとの結合を立体的に妨害する、かさばった置換基の導入により設計された。サンフェトリネムシレキセチル（ＧＶ−１１８８１９）は、サンフェトリネムナトリウム（ＧＶ−１０４３２６）の経口的に吸収されるプロドラッグエステルであり、プセウドモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌スタピュロコックス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）以外の広範囲のグラム陽性、グラム陰性および嫌気細菌に対してインビトロおよびインビボで活性な、非常に強力な広域スペクトルの三環式のベータラクタム型抗生物質（トリネム）である。その活性は、エスケリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、クレプシエッラ・プネウモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキュトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、キトロバクテル・ディウェルスス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ウルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、モルガネッラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロウィデンキア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、ハエモピルス属種（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．）およびモラクセッラ・カタッラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）に対する数種のセファロスポリンより優れていた。この化合物は、エンテロコックス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコックス・ファエキウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｓ．アウレウス、連鎖球菌、ロドコックス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）様種および嫌気性生物に対して活性である。［ＳＫ Ｓｐａｎｇｌｅｒら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９７，４１，１，１４８−１５５］．
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｕｓｈ Ｋら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９５，３９（６）：１２１１−１２３３
【非特許文献２】Ｔｈｏｍｓｏｎ ＫＳら；Ｍｉｃｒｏｂｅｓ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ２０００，２：１２２５−１２３５
【非特許文献３】Ｌｉら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ １９９５、３９：１９４８−１９５３
【非特許文献４】Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＤＭ． Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９８，４１（Ｄ），２５−４１
【非特許文献５】Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＤＭ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９５，８（４），５５７−５８４
【非特許文献６】Ｈｅｌｆａｎｄ ＭＳら；Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，５：４５２−４５８
【非特許文献７】Ｂｕｙｎａｋ ＪＤ． Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．２００４，１１，１９５１−１９６４
【非特許文献８】Ｂｏｎｎｅｆｏｙ Ａら，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．２００４，５４，４１０−４１７
【非特許文献９】Ｗｅｉｓｓ ＷＪら；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００４，４８，４５８９−４５９６
【非特許文献１０】Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＯＡら；Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９９７，５０，３５０−３５６
【非特許文献１１】Ｊａｍｉｅｓｏｎ ＣＥら；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００３，４７，１６５２−１６５７
【非特許文献１２】ＳＫ Ｓｐａｎｇｌｅｒら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９７，４１，１，１４８−１５５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明に準じる一つの点は、ベータラクタマーゼによる不活性化に抵抗する、高いアシル化および低い脱アシル化率を有する効率的な化合物の設計を通して、酵素阻害物質複合体の安定性を改善することである。本発明の別の主題は、最も蔓延する臨床的に関連する抵抗性菌株に対して広域スペクトル性能を示す、新規の医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
式（Ｉ）、詳細には式（Ｉａ）の化合物の抗生物質活性は、臨床的に重要な病原体に対する広い適用範囲を提供することが見出された。
【０００９】
さらに、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が、クラスＡ、クラスＣおよびクラスＤベータラクタマーゼの新興の菌耐性と戦うための、ベータラクタマーゼの適切な阻害剤であることを見出した。
（発明の要旨）
本発明は式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
の化合物を対象とする
［式中、Ａは
【００１１】
【化２】
として定義され、また、
Ｒは、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ’は、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ１は、水素原子、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなどのヘテロ原子によって、場合によって割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ２は、水素原子、金属ＩまたはＩＩ族の陽イオン（Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋など）、アンモニウムもしくはＣ１−２０第四級アンモニウム（テトラブチルアンモニウムなど）またはＣ１−２０アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、３，３，６，９，９−ペンタジメチル−２，１０−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−エン、グアニジン、シアノグアニジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなど）のプロトン化した形態、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよい。］。
【００１２】
一般式（Ｉ）において、基Ａは（ｘ）および（ｙ）：
【００１３】
【化３】
としてマークされた結合によって結合されている。
【００１４】
このように、一般式（Ｉ）は、例えば一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を表す。
【００１５】
本発明はまた、上に開示された式（Ｉ）の１種の化合物を少なくとも含む医薬組成物に関する。
【００１６】
好ましい実施形態によると、本発明はまた、上に開示された医薬組成物を提供し、ここで式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）
【００１７】
【化４】
の化合物である。
【００１８】
さらなる好ましい実施形態によると、本発明はまた上に開示された医薬組成物を提供し、ここで式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）
【００１９】
【化５】
の化合物である。
【００２０】
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）の化合物の調製の方法、および本方法の各中間体に関する。
【００２１】
さらに、本発明は、特にクラスＡ、ＣおよびＤのベータラクタマーゼに対する追加のベータラクタマーゼ阻害活性を有する、広域スペクトル抗生物質として上に定義された式（Ｉ）の化合物の使用を対象とする。
【００２２】
本発明はまた、ヒトまたは動物の細菌感染の治療のための上に開示された式（Ｉ）の化合物の使用、または医薬組成物を対象とする。
【００２３】
最終的に、本発明はまた、細菌感染を治療するための、治療有効量の、本発明による化合物または医薬組成物、および薬剤を調製するための、薬学的に許容される少なくとも１種の添加剤の使用を対象とし、好ましくは前記薬剤はそれを必要とする患者に投与されるはずである。
【００２４】
さらに、本発明は、治療有効量の、本発明による化合物または医薬組成物、および薬学的に許容される少なくとも１種の添加剤を、細菌感染の治療を必要とする患者に投与することを含む、ヒトまたは動物の細菌感染を治療する方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は式（Ｉ）
【００２６】
【化６】
［式中、Ａは
【００２７】
【化７】
として定義され、また、
Ｒは、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ’は、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ１は、水素原子、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ２は、水素原子、金属ＩまたはＩＩ族の陽イオン（Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋など）、アンモニウムもしくはＣ１−２０第四級アンモニウム（テトラブチルアンモニウムなど）またはＣ１−２０アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、３，３，６，９，９−ペンタジメチル−２，１０−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−エン、グアニジン、シアノグアニジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなど）のプロトン化した形態、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよい。］
の化合物に関する。
【００２８】
本発明によると、Ａは
【００２９】
【化８】
として定義される。
【００３０】
一般式（Ｉ）において、基Ａは（ｘ）および（ｙ）：
【００３１】
【化９】
としてマークされた結合によって結合されている。
【００３２】
したがって、式（Ｉ）の化合物は、Ｃ−Ｃ単結合またはＣ−Ｃ二重結合を有する分子を表し、それぞれが、全て本発明の主題であるいくつかの可能な異性体を、結果としてもたらす。
【００３３】
式（Ｉ）の可能な化合物は、例えば、以下の式（Ｉａ）から（Ｉｄ）：
【００３４】
【化１０】
の化合物である。
【００３５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【００３６】
【化１１】
の化合物である。
【００３７】
特に、一般式（Ｉａ’）または（Ｉｂ’）：
【００３８】
【化１２】
の化合物が好ましい。
【００３９】
この分子の構造から、これらの混合物を含む、本発明の範囲内である立体異性体に導かれる。本発明の好ましい実施形態は、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）によって表される、主な立体および幾何異性体を含む、ジアステレオマーに富む化合物からなる。
【００４０】
本発明はまた、上に開示された１種の化合物を少なくとも含む医薬組成物を対象とする。
【００４１】
したがって、好ましい実施形態によると、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）
【００４２】
【化１３】
の化合物である、上に開示された医薬組成物を提供する。
【００４３】
さらなる好ましい実施形態によると、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）
【００４４】
【化１４】
の化合物である、上に開示された医薬組成物を提供する。
【００４５】
さらなる実施形態によると、本発明はまた、式（Ｉａ）
【００４６】
【化１５】
［式中、Ｒは、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ’は、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ１は、水素原子、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ２は、水素原子、金属ＩまたはＩＩ族の陽イオン（Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋など）、アンモニウムもしくはＣ１−２０第四級アンモニウム（テトラブチルアンモニウムなど）またはＣ１−２０アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、３，３，６，９，９−ペンタジメチル−２，１０−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−エン、グアニジン、シアノグアニジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなど）のプロトン化した形態、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよい。］
の化合物に関する。
【００４７】
本発明の文脈において、式（Ｉ）の化合物についての言及は全てまた、特に明記しない限り、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）、または（Ｉａ’）および（Ｉｂ’）の好ましい実施形態をも含む。
【００４８】
本発明による残基Ｒは、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよい。
【００４９】
好ましくは、Ｒは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、特にフルオロメチルなどのＣ１−３のフッ素または塩素を含有する炭化水素部分を表す。
【００５０】
Ｒは好ましくはＣＦＨ２基、ＣＦ２Ｈ基またはＣＦ３基を表すことができる。
【００５１】
本発明による残基Ｒ’は、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよい。
【００５２】
好ましくは、Ｒ’は、メチルまたはエチル、特にメチルなどの１から５個の炭素原子を有するアルキル残基を表す。
【００５３】
本発明の一実施形態によると、Ｒ’は、好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、特にフルオロメチルなどの１から３個の炭素原子を有する一、二または三置換ハロアルキル鎖を表す。Ｒ’は好ましくはＣＦＨ２基、ＣＦ２Ｈ基またはＣＦ３基を表してよい。
【００５４】
本発明による残基Ｒ１は、水素原子、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表すことができ、炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよい。
【００５５】
好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソアミル、シクロプロピル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、２−テトラヒドロフラニル、ビニル、プロペニル、アリル、プロパルギル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メルカプトメチル、２−メチルメルカプトエチル、メタンスルホニルメチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−（Ｎ−ピペリジノ）エチル、Ｎ−ピロリジノメチル、グアニジノメチル、イミノメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）エチル、カルベトキシメチル、２−シアノエチル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、アリルカルボニル、ピバロイル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロポキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロベンジルオキシカルボニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、アリルスルホニル、ニトロベンジルスルホニル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表し、好ましくは、Ｒ１は、メチルまたはエチル、アルカノイルまたはアロイル、アルコキシカルボニル、特にメチルなどのＣ１−６炭化水素部分を表す。
【００５６】
基ＯＲ１が保護されたヒドロキシル基である場合、これはエーテルまたはアシルオキシ基であるのが都合よい。特に適切なエーテルの例は、Ｒ１が、例えば、トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリルなどのヒドロカルビルシリル基であるエーテルを含む。基ＯＲ１がアシルオキシ基を表す場合、適切な基Ｒ１の例は、アルカノイル、例えばアセチル、ピバロイル；アルケノイル、例えばアリルカルボニル；アロイル、例えばｐ−ニトロベンゾイル；アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル；ハロアルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたは１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロポキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、またはＰ−ニトロベンジルオキシカルボニル；またはアルケニルオキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニルを含む。特にＲ１はトリメチルシリルである。
【００５７】
本発明によれば、残基Ｒ２は、水素原子、金属ＩまたはＩＩ族の陽イオン（Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋など）、アンモニウムもしくはＣ１−２０第四級アンモニウム（テトラブチルアンモニウムなど）またはＣ１−２０アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、３，３，６，９，９−ペンタジメチル−２，１０−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−エン、グアニジン、シアノグアニジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなど）のプロトン化した形態、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表すことができ；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよい。
【００５８】
例えば、Ｒ２は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、フェネチル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、２−トリメチルシリルエチル、ベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、ビス（メトキシフェニル）メチル、３，４−ジメトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、２−（Ｎ−モルホリノ）エチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メルカプトメチル、２−メチルメルカプトエチル、例えば以下の基：アセトキシエチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、シクロヘキサオイルオキシエチル、ベンゾイルオキシエチル、［（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシ］メチル、［（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシ］エチル、（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、（シクロヘキシルメチルオキシカルボニルオキシ）メチル、（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）メチル、（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、（４−エチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、（フェノキシカルボニルオキシ）エチル、（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルを形成する（プロドラッグを構成するための）分解性エステルを表す。
【００５９】
好ましくは、Ｒ２は、水素、金属陽イオン（特にＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋）、アンモニウムイオン、メチル、エチル、アリル、２−（Ｎ−モルホリノ）エチル、１−アセトキシエチル、ピバロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、１−（シクロヘキサオイルオキシ）エチル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、［（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシ］メチル、１−［（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシ］エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、（シクロヘキシルメチルオキシカルボニルオキシ）メチル、（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（４−エチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（フェノキシカルボニルオキシ）エチル、（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルを表す。
【００６０】
好ましい実施形態によると、式（Ｉ）による化合物、特に式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、または、（Ｉａ’）もしくは（Ｉｂ’）の化合物は酸、塩またはエステルである。
【００６１】
したがって、さらなる実施形態によると、本発明は上に開示された化合物を提供し、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）において、ＲはＣＦＨ２基、ＣＦ２Ｈ基またはＣＦ３基を表し、および／または、Ｒ１はメチル基を表し、また、残基Ｒ２は、場合によって官能化された炭化水素を表す。
【００６２】
さらに、本発明はまた、一般式（Ｉａ）
【００６３】
【化１６】
［式中、ＲはＣＦＨ２基、ＣＦ２Ｈ基またはＣＦ３基を表し、
Ｒ１は、メチル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、金属ＩまたはＩＩ族の陽イオン（Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋など）、アンモニウムもしくはＣ１−２０第四級アンモニウム（テトラブチルアンモニウムなど）またはＣ１−２０アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、３，３，６，９，９−ペンタジメチル−２，１０−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−エン、グアニジン、シアノグアニジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなど）のプロトン化した形態、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよい。］
の化合物を対象とする。
【００６４】
特に好ましい実施形態によると、本発明は、Ｒ２が水素原子を表す式（Ｉａ）の化合物を対象とする。さらに、Ｒは好ましくはＣＨ２Ｆ基を表す。
【００６５】
さらなる実施形態によると、本発明は、
−Ｒがフルオロメチル基を表し、
−Ｒ１がメチル基を表し、
−Ｒ２が水素原子またはＬｉ＋、Ｎａ＋またはＫ＋などの金属陽イオンを表す
式（Ｉａ）の化合物を対象とする。
【００６６】
さらに、本発明は、
−ＲがＣＨ２Ｆ基を表し、
−Ｒ２が水素原子を表す上に開示された式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００６７】
式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）のこれらの化合物は当業者に公知の何らかの適切な方法によって調製することができる。
【００６８】
本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、または、式（Ｉａ’）もしくは（Ｉｂ’）
【００６９】
【化１７】
［式中、Ａは
【００７０】
【化１８】
を表し、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は上に定義された通りである。Ｒ５は、水素原子またはヒドロキシル保護基、Ｒ５がヒドロキシル保護基を表す化合物を表す。］
の化合物の調製の方法に関する。
【００７１】
適切なヒドロキシル保護基Ｒ５は、緩衝条件下または非水性条件下で加水分解によって除去することができるものを含む。基ＯＲ５が保護されたヒドロキシル基である場合、これはエーテルまたはアシルオキシ基であるのが都合よい。特に適切なエーテルの例は、Ｒ５が、トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルなどのヒドロカルビルシリル基であるエーテルを含む。基ＯＲ１がアシルオキシ基を表す場合、適切な基Ｒ５の例は、アルカノイル、例えばアセチル、ピバロイル；アルケノイル、例えばアリルカルボニル；アロイル、例えばｐ−ニトロベンゾイル；アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル；ハロアルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたは１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロポキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、もしくはＰ−ニトロベンジルオキシカルボニル；またはアルケニルオキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニルを含む。
【００７２】
特に都合のよい保護基Ｒ５はトリメチルシリルある。
【００７３】
記述される化合物（Ｉ）の一般式は少なくとも４から５個の立体中心を含むことができる。これは少なくとも１６から３２個の可能な立体異性体およびこれらの混合物を表す。特に有用な化合物は、立体配置が、可能ならば炭素原子４上のＳ、炭素原子８上のＳ、炭素９上のＲ、炭素１０上のＳ、および炭素１２上のＲ、または環外二重結合のＥ配置を有する化合物を表す。これらの中心のＲまたはＳ配置の割り当ては、Ｃａｈｎ．ｌｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇ、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １５６、１２、８１の規則によってなされた。
【００７４】
特定の好ましい化合物は、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−４−メトキシ−１０−（−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ［７．２．０．０３，８］ウンデカ−２−エン−２−カルボキシル酸およびその塩、例えばナトリウム、リチウムまたはカリウム塩を含む。
【００７５】
本発明の好ましい実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は市販の出発化合物から多段階の合成によって調製することができる。したがって、本発明はまた、ステップ
（ａ）一般式（ＩＩＩ）の化合物を得るための一般式（ＩＩ）の化合物の不斉還元
【００７６】
【化１９】
【００７７】
（ｂ）一般式（ＩＶ）の化合物を得るための環化反応：
【００７８】
【化２０】
【００７９】
（ｃ）一般式（Ｖ）の化合物の調製：
【００８０】
【化２１】
【００８１】
（ｄ）一般式（ＶＩ）の化合物を得るための環化反応：
【００８２】
【化２２】
を含む、上に定義された一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法を対象とする。
【００８３】
上に与えられた一般式において、残基Ｒ１およびＲ２は上に定義され、Ｒ３はカルボキシル保護基、好ましくはエチル基を表し、Ｒ４はアミノ保護基、好ましくはベンゾイル基を表し、Ｒ５は水素原子またはヒドロキシル保護基を表す。
【００８４】
本発明による方法はステップ（ａ）から（ｄ）を含む。本方法はさらなるステップ、特に保護基修飾を含むことができる。個々の置換基についての適切な方法は、例えば、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９９．に記載されている。
【００８５】
本発明による方法は、好ましくは、市販のベータケトエステルを塩基と反応させ、続いてハロメチルアミン誘導体でアルキル化することにより調製することができる一般式（ＩＩ）の化合物から始める。適切な塩基は、アルカリおよびアルカリ土類の金属、水酸化物、水素化物、炭酸塩およびアミドである。
【００８６】
ステップ（ａ）に従って、式（ＩＩＩ）：
【００８７】
【化２３】
［式中、Ｒは上に定義された残基を表し、Ｒ３はカルボキシ保護基、好ましくはエチルを表し、Ｒ４はアミノ保護基、好ましくは安息香酸を表す。］の化合物が調製される。
【００８８】
式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物の不斉還元によって調製される。これは立体選択的に達成することができる。適切な反応条件は当業者に公知であり、また、様々な公知の技術を使用することができる。
【００８９】
ステップ（ｂ）に従って、式（ＩＶ）の化合物は環化によって調製される：
【００９０】
【化２４】
［式中、ＲおよびＲ５は上に定義された残基を表す。］
式（ＩＶ）の化合物は環化によって調製することができる。これは、好ましくは、様々な試薬、好ましくは２，２’−ジピリジルジスルフィドおよびトリフェニルホスフィンで、アセトニトリル（ＣＡＮ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適切な溶媒中、高温でカルボン酸基を活性化することにより行われる。（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９９）。適切な反応条件は当業者に既知であり、様々な公知の技術を使用することができる。
【００９１】
ステップ（ｃ）に従って、式（Ｖ）の化合物が調製される：
【００９２】
【化２５】
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ５は式（Ｖａ）：
【００９３】
【化２６】
［式中、Ｒ１は上記に定義される残基である。］の化合物を使用して、上に記載される残基を表す。代替として、式（Ｖ）の化合物も式（Ｖｂ）：
【００９４】
【化２７】
［式中、Ｒ１は上に記載される残基であり、Ｒ１０は容易に除去可能なエノール保護基である。］の化合物を使用して調製することができる。
【００９５】
反応は、出発化合物を強塩基とまたは強塩基なしで、ルイス酸とまたはルイス酸なしで反応させることにより行うことができる。適切な反応条件は当業者に公知であり、様々な公知の技術を使用することができる。
【００９６】
ステップ（ｄ）に従って、式（ＶＩ）の化合物が調製される。
【００９７】
【化２８】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上に記載される残基を表す。］
式（ＶＩ）の化合物は環化によって調製される。適切な反応条件は当業者に公知であり、様々な公知の技術を使用することができる。
【００９８】
本発明による方法は上記反応経路に限定されず、さらなるステップを含むことができる。一般式（Ｉｂ）の化合物を得るために、本方法は、また、ステップ（ｄ）の後にさらなる脱離ステップを含むことができる。
【００９９】
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の調製に対する合成中間体（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ）および（ＶＩ）に関する。
【０１００】
【化２９】
【０１０１】
中間体（ＩＩＩ）において、
−Ｒは式（Ｉ）に記載されたように表し、
−Ｒ３は、水素原子、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋などの金属ＩまたはＩＩ族の陽イオン、アンモニウムまたはテトラブチルアンモニウムなどのＣ１−２０第四級アンモニウムまたはＣ１−２０アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなど）のプロトン化した形態、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、Ｒ３が例えばメチル、エチル、プロピル、アリル、ベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジルを形成するように、とりわけ、Ｒ３が水素原子、メチル、エチル、プロピルであるように、不飽和基、Ｃ５−６アレーンによって、場合によって割り込みまたは置換されてよく、
−Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−１０アルカノイルまたは、アロイル（アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、アリルカルボニル、ピバロイル、ベンゾイル、ニトロベンゾイルなど）、アルコキシカルボニルまたはアリールメトキシカルボニル（エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロポキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロベンジルオキシカルボニルなど）を表し、とりわけ、Ｒ４は水素原子、アセチル、ベンゾイルである。
【０１０２】
中間体（ＩＶ）において、
−Ｒは式（Ｉ）に記載されたように表し、
−Ｒ５は水素原子またはヒドロキシ保護基、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルなどのシリル基、アセチル、ピバロイル、アリルカルボニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイルなどのＣ１−１０アシルまたはアロイルを表し、とりわけ、Ｒ５は水素原子またはトリメチルシリルであり、
−Ｒ６は水素原子、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アセチル、ピバロイル、アリルカルボニル、ベンゾイルなどのアミド保護基、より好ましくは水素原子またはトリメチルシリルを表し、
−Ｒ７は水素原子、アセトキシなどの脱離基を表す。
【０１０３】
中間体（Ｖ）において、
−Ｒは式（Ｉ）に記載されたように表し、
−Ｒ１は式（Ｉ）に記載されたように表し、
−Ｒ５は式（ＩＩＩ）に記載されたように表し、
−Ｒ８は水素原子、アリルオキサリル、ベンジルオキサリルなどのオキサリル基を表す。
【０１０４】
中間体（ＶＩ）において、
−Ｒは式（Ｉ）に記載されたように表し、
−Ｒ１は式（Ｉ）に記載されたように表し、
−Ｒ２は式（Ｉ）に記載されたように表し、
−Ｒ５は式（ＩＩＩ）に記載されたように表す。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物は、上に開示された中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）を経由して調製することができる。そのような合成の一例を以下のスキームにおいて示し、実施例に示す調製を表す。
【０１０６】
【化３０】
【０１０７】
上に開示された式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、ベータラクタマーゼ阻害剤として固有の活性を有する抗生物質として反応する。
【０１０８】
式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の抗生物質は、インビトロのベータラクタマーゼの酵素活性を阻害し、細菌の細胞培養液内の抗生物質剤の効力を増強し、ヒトおよび動物においての細菌感染の治療に有用である、ベータラクタマーゼの非常に強力な阻害剤である。
【０１０９】
様々な薬学的に許容される塩、エーテル誘導体、エステル誘導体、酸誘導体、および式（Ｉ）の化合物の水溶解度を修正する誘導体、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物もまた、本発明によって包含される。本発明は個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体および化合物の他の異性体を全てさらに含む。本発明はまた、この化合物の多形体、ならびに水和物および有機溶媒で形成されたものなどの溶媒和物を全て含む。そのような異性体、多形体および溶媒和物は、本明細書において提供される開示に基づく部位選択的および／またはエナンチオ選択的合成および分割などにより、当業界で公知の方法によって調製することができる。
【０１１０】
異性体混合物は、純粋な異性体を得るために、適切に、従来の方法に、例えばしたがって、例えば同様に、分離することができる。本発明は、いずれかの異性体の形態およびいずれかの異性体混合物の本発明の化合物を含む。本発明は、また、互変異性体が存在できる場合、本発明の化合物の互変異性体を含む。
【０１１１】
化合物式（Ｉ）の適切な塩、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン、サリチクリック（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ）、ｐ−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、および２−アセトキシ安息香酸を用いて製造されるもののような酸付加塩；サッカリンで製造される塩；ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；および第四級アンモニウム塩などの有機または無機の配位子を用いて形成される塩を含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
本明細書において開示された化合物のプロドラッグおよび活性代謝物はまた、本発明の範囲内である。プロドラッグおよび活性代謝物は当業者に周知の用語である。
【０１１３】
好ましい実施形態によると、本発明はまた、式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）によって定義された化合物を少なくとも含む医薬組成物に関する。
【０１１４】
さらに、本発明はまた、抗生物質としての式（Ｉ）の１種または複数の化合物の治療有効量の使用に関する。
【０１１５】
本明細書で用いられる「抗生物質」という用語は、微生物の生存率を低下させる、または微生物の増殖もしくは生殖を阻害する化合物もしくは組成物を表す。「増殖もしくは生殖を阻害する」は、世代周期を少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも１００倍、最も好ましくは全細胞死など無制限に増加させることを意味する。抗生物質は、さらに抗菌剤、静菌剤、または殺菌剤を含むことを意図している。本発明の有用な抗生物質の限定されない例は、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、スルホンアミド、マクロライド、テトラサイクリン、リンコシド、キノロン、クロラムフェニコール、バンコマイシン、メトロニダゾール、リファンピン、イソニアジド、スペクチノマイシン、トリメトプリム、スルファメトキサゾールなどを含む。
【０１１６】
本明細書で用いられている「ベータラクタム抗生物質」という用語は、ベータラクタム機能を含む抗生物質特性を有する化合物を示す。
【０１１７】
本発明の医薬組成物はまた、従来の無毒な薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルなどの化合物をさらに含むことができる。好ましくは、本発明の医薬組成物において使用される化合物は、任意の従来の無毒な薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルと化合物を合わせることにより、医薬組成物に製剤化される。
【０１１８】
したがって、本発明はまた、式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０１１９】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」という用語は、有効成分（複数可）の生物活性の有効性を妨げない無毒性物質を意味する。「生理学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養液、組織、または生物などの生物システムと適合する無毒性物質を指す。
【０１２０】
「薬学的に許容される担体」という用語は、抗生物質、好ましくはベータラクタム抗生物質と組み合わせて本発明の化合物と共に患者に投与することができ、その薬理学的活性を損なわない無毒性担体を指す。
【０１２１】
一般に、それぞれの当業者に公知の全ての担体は、本医薬組成物の範囲内での使用に適切である。通常は、好ましい担体の特徴は、それぞれの医薬組成物の投与経路に依存する。
【０１２２】
本発明で使用可能な固体担体は、例えばタルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微細固体である。有用な液体担体は、水、アルコールもしくはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドを含み、その中で本化合物は、場合によっては無毒性界面活性剤の助けにより効果的な水準で溶解または分散することができる。香料および付加的な抗菌剤などのアジュバントも、それぞれの使用の特性を最適化するために加えることができる。結果として生じる液体医薬組成物は、吸収パッドから適用することができ、包帯および他の包帯剤に浸透させるために用いることができ、またはポンプ式もしくはエアゾール噴霧器を用いて患部に噴霧することができる。
【０１２３】
局所投与については、固体または液体であってよい皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または製剤として本化合物を皮膚に投与することが一般的に望ましい。局所適用物は、疎水性もしくは親水性塩基などの担体中で製剤化されて軟膏剤、クリーム剤、ローション剤を形成することができ、水溶性、油性もしくはアルコール性の液体中で製剤化されて塗布剤を形成することができ、または乾燥賦形剤中で製剤化されて散剤を形成することができる。使用者の皮膚に直接適用するために、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩および脂肪酸エステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性無機物質などの増粘剤も液体担体と共に利用することができ、スプレッドペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、セッケンなどを形成する。薬物用に用いることができるクリーム製剤または軟膏製剤は、当技術で周知の従来の製剤である。
【０１２４】
本発明の医薬組成物はまた、薬学的に許容される添加剤を含むことができる。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される添加剤をさらに含む、上に開示された医薬組成物を対象とする。
【０１２５】
一般に、当業者に公知の全ての添加剤は、本発明の範囲内で適切である。そのような添加剤の例は、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、ラクトース、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶性セルロース、タルク、グラニュー糖、多孔性物質などである。
【０１２６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、原体自体として用いられてもよいが、通常の方法に従って、適切な量の「医薬調製用担体」と共に通常は医薬調製物に製剤化される。
【０１２７】
したがって、本発明による組成物および方法は、賦形剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当技術分野で周知の他の物質もさらに含んでよい。
【０１２８】
さらに、「医薬調製用担体」は、例えば上に定義した添加剤、結合剤（例えば、デキストリン、ガム、α−デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルランなど）、増粘剤（例えば、天然ガム、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体など）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、部分α−デンプンなど）、溶剤（例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、コーン油など）、分散化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、ＨＣＯ６０、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、可溶化剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロースなど）、痛軽減剤（例えば、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセリンなど）、緩衝剤（例えば、リン酸、酢酸、炭酸、クエン酸など）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、デンプン、安息香酸ナトリウムなど）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビンなど）、味付け剤（例えば、甘味剤、香味剤など）、安定剤（例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸など）、保存剤（例えば、パラベン、ソルビン酸など）などを含む。
【０１２９】
本発明による医薬組成物は、ベータラクタマーゼおよび／またはＤＤ−ペプチダーゼの阻害を増強する他の活性因子および／または活性薬剤も含んでよい。
【０１３０】
本発明のそれぞれの医薬組成物は、ベータラクタマーゼを産生しない細菌に対して効果的であるが、相当量のベータラクタマーゼを産生する細菌に対しても特に効果的である。したがって、本発明による医薬組成物は一般に、インビボの細菌感染水準を制御し、疾患を治療する、または細菌によって媒介される効果の進行もしくは重症度を軽減するのに有用である。
【０１３１】
本発明の製剤の投与についての適切な対象は、哺乳類、霊長類、ヒト、および他の動物を含む。通常、動物対象は哺乳類であり、一般に家畜、例えばウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギなど、またはペット、例えばネコ、イヌなどである。感受性細菌性生物に感染した哺乳類に組成物が投与される場合、インビトロの抗菌活性はインビボの活性を予測するものとなる。
【０１３２】
投与経路
上記の医薬組成物の好ましい投与方法は、経口ならびに非経口、例えば静脈内注入（ｉ．ｖ．ｉｎｆｕｓｉｏｎ）、静脈内ボーラス（ｉ．ｖ．ｂｏｌｕｓ）および筋肉内注射（ｉ．ｍ．ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）を含むが、これらは単位用量が各有効成分の治療有効量またはその約数量（ｓｕｂｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）を含むように製剤化される。
【０１３３】
化合物は、粉末もしくは結晶形態で、溶液で、または懸濁液で利用することができる。これらの化合物は、当技術で周知のいずれかの方法によって製剤化することができ、いずれかの経路による投与のために調製することができ、該経路として、例えば、非経口、経口、舌下、吸入噴霧による、経皮、局所、鼻腔内、気管内、直腸内、点眼液または軟膏を通じて、直腸内、経鼻的、口腔的、経膣的または埋め込みリザーバーを通じての投与を含むが、これらに限定されない。本明細書で用いられている非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射法または注入法を含む。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物が酸である場合、本発明による医薬組成物は、非経口的、特に静脈内に投与されるのが好ましい。式（Ｉ）の化合物がエステルである場合、本発明による医薬組成物は好ましくは経口で投与される。
【０１３５】
本発明による好ましい送達経路である注射用医薬組成物は、アンプル内、または多回用量容器内で単位用量形態にて調製することができる。対象への注射による送達を意図する場合、組成物は一般に滅菌済であり発熱源を含まないものとする。注射用組成物は、油性または水溶性ビヒクル中で懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態をとることができ、様々な製剤化剤を含んでよい。代替として、有効成分は、滅菌水などの適切なビヒクルでの送達時に、再構成のために粉末（凍結乾燥したまたは凍結乾燥していない）形態であってよい。
【０１３６】
本発明による注射用医薬組成物に適切な担体は、通常、滅菌水、生理食塩水または別の注射用液体、例えば筋肉内注射用ピーナッツ油を含む。また、様々な緩衝剤、保存剤などが含まれてよい。本発明による医薬組成物はまた、滅菌培地に非経口的に投与されてもよい。用いるビヒクルおよび濃度に応じて、薬物をビヒクル中に懸濁または溶解することができる。有利なことに、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントはビヒクル中に溶解することができる。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散の場合は必要粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムなどを含むことも好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に使用することによってもたらすことができる。静脈内注入は、本発明に従って用いられる化合物についての別の可能な投与経路である。
【０１３７】
経口的に投与可能な本発明による医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、液体調製物またはゲル調製物の形態であってよく、例えば経口、局所、もしくは無菌非経口溶液剤または懸濁剤などであってよい。経口組成物は、従来の製剤化剤などの担体を利用してよく、急速送達形態のみならず徐放特性も含んでよい。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むはずである。組成物および調製物の割合は、当然ながら変化してよく、特定の単位用量形態の重量の約２％から約６０％の間に都合よくあってよい。そのような治療上有用である組成物における活性化合物の量は、効果的な用量水準が得られる量である。
【０１３８】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量表示形態とすることができ、従来の添加剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤；例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシンなどの充填剤；例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカなどの打錠滑沢剤；例えば、バレイショデンプンなどの崩壊剤、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤なども含んでよい。錠剤は、当業者に周知の方法に従って被覆することができる。経口液状調製物は、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤の形態であってよく、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として存在してよい。そのような液体調製物は、従来の添加物、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水素化食用脂などの懸濁化剤；例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、もしくはアラビアゴムなどの乳化剤；例えば、アーモンド油、分留ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールもしくはエチルアルコールなどの油性エステルなどの非水溶性ビヒクル（食用油を含んでよい）；例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸などの保存剤、および必要であれば従来の香味剤または着色剤などを含んでよい。
【０１３９】
本発明による医薬組成物は、鼻および咽喉または気管支組織の粘膜を通じての吸収に適切な形態にも調製することができ、都合よく散剤もしくは液体噴霧剤または吸入剤、ロゼンジ剤、咽喉塗布剤などの形態をとってよい。眼または耳の薬物療法については、調製物は液体もしくは半固体形態にて個々のカプセル剤として存在してよく、またはドロップ剤などとして用いられてよい。
【０１４０】
動物用医薬品については、組成物は、例えば、長時間作用性基剤または速放性基剤のいずれかにて乳房内調製物として製剤化されてよい。
【０１４１】
固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質としての式（Ｉ）の化合物の使用
本発明は、上に記載された式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の、固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する新規の抗生物質、ならびに一般式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１４２】
したがって、式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の、固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質は、阻害剤に感受性を示す酵素を産生する菌株と組み合わせてベータラクタム型抗生物質の作用を拡張することができ、さらにその抗菌スペクトルを向上させることができる。
【０１４３】
本発明は、固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質として上に定義された、式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の使用に関する。
【０１４４】
したがって、本発明は、また、抗生物質として使用するために上に定義された式（Ｉ）の１種または複数の化合物、または上に定義された式（Ｉａ）の化合物の治療有効量を提供し、特に、抗生物質は、特にクラスＡ、ＣおよびＤのベータラクタマーゼに対するベータラクタマーゼ阻害剤活性を有する広域スペクトル抗生物質である。
【０１４５】
式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のベータラクタマーゼの阻害剤の抗生物質活性によるスペクトル利得は、抗生物質活性がそれ自体ない、クラブラン酸、スルバクタムおよびタゾバクタムなどの市販ベータラクタマーゼの阻害剤より優れていると予想される。
【０１４６】
式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、治療適用のための抗生物質およびベータラクタマーゼの阻害剤として特に適切である。それらは、抗生物質耐性のメカニズムを調べるための、他の治療用抗生物質剤もしくはベータラクタマーゼ阻害剤を同定するのに役立てるための、特定の微生物によってどのベータラクタマーゼが発現されているかを同定するための、または微生物内の１種または複数のベータラクタマーゼを選択的に阻害するための、インビトロまたはインビボ研究のための薬理学的道具としても有用である。
【０１４７】
したがって、本発明は、また、上に定義された式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する治療有効量の抗生物質の使用にも関する。
【０１４８】
好ましい実施態様によると、ベータラクタマーゼ阻害剤は、クラスＡ、ＣおよびＤのベータラクタマーゼの広域スペクトル阻害剤である。それは、臨床的に重要であり、蔓延しているＴＥＭ型およびＳＨＶ型酵素（クラスＡ）、ＡｍｐＣ（クラスＣ）ならびにＯＸＡ型酵素（クラスＤ）の大部分を効果的に阻害する。
【０１４９】
したがって、本発明は、また、広域スペクトルのベータラクタマーゼ阻害剤として、上に定義された式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１種または複数の化合物の治療有効量の使用を対象とし、特に、ベータラクタマーゼ阻害剤はクラスＡ、ＣおよびＤのベータラクタマーゼ阻害剤である。
【０１５０】
さらなる実施形態によると、本発明は、また、抗生物質として使用するために上に開示された、式（Ｉ）の１種または複数の化合物または式（Ｉａ）の化合物の治療有効量を提供する。
【０１５１】
本発明による医薬組成物は、また、抗生物質として上に定義された式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１種または複数の化合物の治療有効量の使用を提供する。
【０１５２】
さらに、別の実施形態によると、ベータラクタマーゼの広域スペクトル阻害剤を含む本発明は、現在の治療上の選択肢よりも明らかに優れている。
【０１５３】
したがって、本発明は、また、上に定義された式（Ｉ）の１種または複数の化合物、または上に記載された広域スペクトルのベータラクタマーゼ阻害剤として使用するために上に定義された式（Ｉａ）の化合物の治療有効量を提供し、ベータラクタマーゼ阻害剤は、クラスＡ、ＣおよびＤのベータラクタマーゼ阻害剤である。
【０１５４】
細菌増殖の阻害
さらなる態様では、本発明は、細菌増殖を阻害する方法を提供し、そのような方法は、本発明による式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質を含む本発明による医薬組成物を、細菌細胞の培養物に、または細菌に感染した細胞の培養物、組織もしくは生物に投与することを含む。
【０１５５】
所与の化合物に対する応答が菌株特異的であり得、単に特異的化合物に対する感受性／耐性の水準に関連しているだけではないことは公知である。したがって、本発明の化合物は、本明細書で言及していないものを含む全ての細菌株に有用であることを意図している。
【０１５６】
好ましくは、本発明による医薬組成物の投与によって阻害される細菌は、ベータラクタム抗生物質に耐性がある細菌である。より好ましくは、阻害される細菌は、ベータラクタム抗生物質に高度に耐性があるベータラクタマーゼ陽性株である。「耐性がある」および「高度に耐性がある」という用語は、当業者に周知である。
【０１５７】
複数菌感染は、ベータラクタマーゼ酵素を産生する病原体をしばしば含む。これらの酵素は通常、ペニシリンおよびセファロスポリンに耐性をもたらす。治療をしなければ、患者に深刻な、または重篤な結果をもたらしながら、これらの微生物はスムーズに増殖し、発育するだろう。
【０１５８】
したがって、また本発明は、細菌の抗生物質耐性を克服するための方法にも関する。
【０１５９】
特に、本発明の一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、薬理活性を示し、したがって、調合薬として有用である。
【０１６０】
本発明の、式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質を使用して治療することができる代表的な細菌感染は、パスツレッラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、ハエモピルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、フソバクテリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、モラクセッラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、アエロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、エスケリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクテル（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレプシエッラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、サルモネッラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、シゲッラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、セッラティア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、ウレアプラスマ（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ）、クラミュディア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、アクティノバキッルス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ストレプトコックス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、エドワードシエッラ（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ）、スタピュロコックス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコックス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ボルデテッラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、ミュコプラスマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）またはマンヘミア（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ）の細菌によって引き起こされる細菌感染を含むが、これらに限定されない。
【０１６１】
したがって、一般式（Ｉ）、例えば式（Ｉａ）および（Ｉｂ）、特に式（Ｉａ）の本発明の化合物は、微生物によって、例えば細菌によって媒介される疾患の治療および予防に適している。本発明の、式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質を使用して治療することができる代表的な細菌感染は、パスツレッラ・ハエモリュティカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレッラ・ムルトキダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、パスツレッラ・ハエモリュティカ、ハエモピルス・ソムヌス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｕｓ）、アクティノバッキルス・プレウロプネウモニアエ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アクティノミュセス・ピュオゲネス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、プセウドモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、クレプシエッラ・プネウモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、クレプシエッラ・オキュトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ，）、エスケリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、スタピュロコックス・アウレアウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅａｕｓ）、スタピュロコックス・インテルメディウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、エンテロコックス・ファエカリス、エンテロコックス・ファエキウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、ストレプトコックス・ピュオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、バキッルス・スプティリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、ペプトコックス・インドリクス（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｄｏｌｉｃｕｓ）、ミュコプラスマ・ボウィス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｂｏｖｉｓ）、ミュコプラスマ・ディスパル（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｄｉｓｐａｒ）、ミュコプラスマ・ヒュオプネウモニアエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｙｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ミュコプラスマ・ヒュオリニス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｙｏｒｈｉｎｉｓ）、ミュコプラスマ・ガッリセプティクム（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍ）、ミュコプラスマ・ミュコイデス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｍｙｃｏｉｄｅｓ）、ミュコプラスマ・オウィプネウモニア（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｏｖｉｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、ハエモピルス・インフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレプシエッラ・サルモネッラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、シゲラ、プロテウス・エンテロバクテル（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、エンテロバクテル・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、マンヘミア・ハエモリュティカ（Ｍａｎｎｈｅｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、ハエモピルス・ソムヌス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｕｓ）、フソバクテリウム・ネクロポルム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）、バクテロイデス・メラニノゲニクス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ）、プロテウス・ミラビッリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｌｉｓ）、ストレプトコックス・スイス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｕｉｓ）、サルモネッラ・コレラスイス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｃｈｏｌｅｒａｓｕｉｓ）、エドワードシエラ・イクタルリ（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ ｉｃｔａｌｕｒｉ）、アエロモナス・サルモニキディア（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｓａｌｍｏｎｉｃｉｄｉａ）、アクティノバッキルス・プレウロプネウモニアエ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｃｉｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびボルデテッラ・ブロンコセプティカ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｏｓｅｐｔｉｃａ）によって引き起こされる細菌感染を含むが、これらに限定されない。
治療の方法
本発明による式（Ｉ）の化合物および医薬組成物は、様々な状況で細菌増殖を阻害するのに有用である。本発明の好ましい実施形態において、本発明による医薬組成物は、ベータラクタム耐性菌増殖を防ぐために、インビトロの実験用細胞培養液に投与される。別の好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物は、インビボのベータラクタム耐性菌増殖を防ぐために、ヒトを含む動物に投与される。この実施形態の方法は、治療有効量の本発明の医薬組成物を、治療上有効な期間、ヒトを含む動物に投与することを含む。
【０１６２】
したがって、本発明は、上に定義した式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する効果的な量の抗生物質とベータラクタマーゼを接触させることを含む、ベータラクタマーゼを阻害する方法も対象とする。
【０１６３】
さらなる実施形態によると、本発明はヒトまたは動物対象における細菌感染の治療方法を提供するが、この方法はそれを必要とする対象に、上で定義した式（Ｉ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する治療有効量の抗生物質を投与することを含む。
【０１６４】
したがって、本発明はまた、細菌によって引き起こされるヒトまたは動物の感染の治療のための上記の医薬組成物の使用も対象とする。
【０１６５】
本発明はまた、ヒトまたは動物の細菌感染の治療のための上に開示された医薬組成物の使用を対象とする。
【０１６６】
さらに、本発明は、本発明による治療有効量の組成物、および薬学的に許容される少なくとも１種の添加剤を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ヒトまたは動物の細菌感染を治療する方法を対象とする。
【０１６７】
最終的に、本発明はまた、細菌感染を治療するための薬剤を調製するための、本発明による治療有効量の組成物、および薬学的に許容される少なくとも１種の添加剤の使用を対象とし、好ましくは前記薬剤はそれを必要とする患者に投与されるはずである。
【０１６８】
異なるクラスの患者のための、および異なる病状のための安全で効果的な用量は、当技術分野で必要な臨床試験によって決定される。いずれかの特定の患者のための特異的用量および治療レジメンは、利用される特異的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与期間、投与経路および投与頻度、排出率、薬物の組合せ、選択された特定の化合物に対する病原体の感受性、感染の病原性、疾患の重症度および経過、ならびに疾患に対する患者の性質を含む様々な要因に依存する。しかしながら、そのような事項は、抗菌薬の技術分野における周知の治療の原則に従って、医師の所定の裁量に委ねられる。
【０１６９】
「治療有効量」および「治療上有効な期間」という用語は、公知の治療を有意な患者利益、すなわち細菌感染および／または細菌の薬物耐性と関連する状態の治癒を示すために有効な用量および期間で表示するために用いられている。好ましくは、そのような投与は、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、または直腸内である。全身的に投与される場合、治療用組成物は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約１０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質の血中濃度を達成するのに十分な用量で投与される。局所投与については、これよりもかなり低い濃度が有効であり得、かなり高い濃度が忍容されてもよい。
【０１７０】
本発明による医薬組成物は、ヒトの単位用量当たりの送達量に関して、液体であっても固体であっても、式（Ｉ）、またはその誘導体、例えば塩もしくはエステルなどの固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質の約０．０１％から約９９％を含む。本明細書で議論したような１種または複数の他の化合物の好ましい範囲は、約１０から約６０％および約１％から約９９．９９％であり、好ましくは約４０％から約９０％である。
【０１７１】
医薬組成物は、一般に、式（Ｉ）、またはその誘導体、例えば塩もしくはエステルなどの固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質の約１ｍｇから約２．０ｇを含むものとする。しかし、一般に、本明細書で論じた他の抗生物質は、約１ｍｇから１０００ｍｇおよび約５０ｍｇから約５ｇ、好ましくは約２５０ｍｇから約２０００ｍｇの範囲にて投与量を使用することが好ましい。
【０１７２】
非経口投与では、単位用量は滅菌水溶液中の、または溶液用の可溶性粉末の形態にある式（Ｉ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する純粋な抗生物質を通常は含むが、これらは中性のｐＨおよび等張に調整され得る。小児用には、体重の約５−２５ｍｇ／ｋｇの用量を１日当たり２回、３回、または４回与えることが好ましい。１０ｍｇ／ｋｇの用量が通常は推奨される。
【０１７３】
本発明の例示の実施形態が詳細に記載されたが、本発明はこれらの明確な実施形態に限定されるのではなく、様々な変更および修正が、添付された特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲および精神から外れずに、当業者によってその中で達成することができることが理解されるはずである。
【０１７４】
本発明は、本明細書に記載された特定の実施形態による範囲に限定されるものではない。実際に、本発明の様々な修正は、本明細書に記載されたものに加えて、前の記載および添付の図から当業者には明白になる。そのような修正は、添付された特許請求の範囲内にあると意図される。
【０１７５】
本化合物の合成および試験に関する以下の限定されていない実施例に関連して、本発明をさらに記載する。
【実施例】
【０１７６】
（実施例１）
２−ベンズアミドメチル−３−オキソ−４，４，４−トリフルオロブタン酸エチル（１ａ）
【０１７７】
【化３１】
【０１７８】
滴下漏斗およびＣａＣｌ２管を装備した１Ｌフラスコに、粉末のナトリウム（１０．０ｇ、０．４３５ｇ原子）および乾燥エーテル（３５０ｍＬ）を配置する。懸濁液を氷浴で冷却し、４，４，４，−トリフルオロアセト酢酸エチル（６３ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）の乾燥エーテル（１００ｍＬ）溶液を、３０分間にわたって添加する。混合物を、全てのナトリウムが反応するまで室温で撹拌する（６時間）。次いでＮ−（クロロメチル）ベンズアミド（７２．８ｇ、０．４３ｍｏｌ；文献手順Ｈ Ｂｏｈｍｅら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５９，９２，１５９９−１６０７に従って調製した。）を少しずつ添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。黄色の懸濁液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、短い行路のシリカゲル（２０ｇ）に通して濾過する。追加のＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて、シリカゲルからの生成物を洗浄する。濾液を濃縮し、残渣を低温の（０℃）トルエン（１３０ｍＬ）から結晶化する。結晶を濾過し、冷たいトルエン（１００ｍＬ）、トルエン／ｉ−Ｐｒ２Ｏ（１：１、１００ｍＬ）およびｉ−Ｐｒ２Ｏ（１００ｍＬ）で連続的にすすぎ、７０．９９ｇの生成物が白色結晶として得られる。濾液の濃縮およびトルエン（５０ｍＬ）から残渣の再結晶の後に、追加の生成物（１８．３ｇ）が得られる。結晶を上記と同一の方法において処理する。全収率：９８．２ｇ、７２％。Ｍｐ ８５−８８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．２７および１．３０（３Ｈ，２ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、３．１６（０．２Ｈ，ｔ）、４．０１（１．６Ｈ，ｔ，Ｊ ６．１Ｈｚ）、４．２５（１．５Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１Ｈｚ）、４．３９（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ ６．１Ｈｚ）、３．７５−４．５（１Ｈ，ｍ）、５．１９（０．２Ｈ，ｓ）、６．００（０．２Ｈ，ｓ）、６．６９および６．７４（１Ｈ，２ ｂｒ ｔ）、７．４１−７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＣｌ３Ｆ）δ −６６．９４（ｓ）、−７８．３（ｓ）、−８５．３（ｓ）；ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯ４ ｍ／ｚ（ＥＩ）計算値３１７．０８７５、実測値３１７．０８７７。
【０１７９】
（実施例２）
２−ベンズアミドメチル−３−オキソ−４−フルオロ−ブタン酸エチル（１ｂ）
【０１８０】
【化３２】
【０１８１】
２Ｌフラスコに、γ−フルオロアセト酢酸エチル（４７．１ｇ、３１７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．５ｌ）を、不活性雰囲気下で入れる。反応混合物を氷浴で冷却し、ＬｉＨ（３．７９ｇ、３４６ｍｍｏｌ）を添加し１５分間撹拌放置し、次いで室温まで暖まるまで４５分以上放置する。次いで、Ｎ−クロロメチル（Ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｉｌ）ベンズアミド（４８．５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を１度に添加し、１５分後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２Ｌ）に注ぐ。有機相を収集し、水相をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、粘性のある残渣を一晩放置して固化させる。次いで、粗製の固体生成物を、数時間ｉＰｒ２Ｏ／Ｅｔ２Ｏ（６：１、６００ｍｌｍＬ）の混合物中で分散させ濾過する。得られた濾過ケークについて、ｉＰｒ２Ｏ／Ｅｔ２Ｏ（２．２：１、５００ｍｌｍＬ）混合物を用いて、その工程を繰り返す。濾過ケークを、最終的に純粋化合物が得られるまで、何度もｉＰｒ２Ｏ（５００ｍｌｍＬ）内に分散させる。白色粉体を収集し、３１ｇ、３９％が得られる。Ｍｐ ７６−７７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０６、２９８９、１７４４、１７１６、１６３８、１５２８、１２９７、１２５９、１２０４、１０８８、１０３２、９７７、６９６。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）、３．８２−４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ２．６，５．６Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｍ）、７．３２−７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．６５−７．８５（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＦＣｌ３）δ −２２７．４５（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ ４２．３，３．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＭＨ）＋：２８２ ｍ／ｚ。
【０１８２】
（実施例３）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンズアミドメチル−３−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロブタン酸エチル（２ａ）
【０１８３】
【化３３】
【０１８４】
２Ｌのフラスコに、ＤＭＦ（８００ｍＬ）中のβ−アミドメチルδ−ケトエステル１ａ（６２．７７ｇ、１９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中で８０℃で３０分加熱することによって［ＲｕＣｌ２（Ｃ６Ｍｅ６）］２（２４８ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ピペリジル−Ｎ−スルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン＊（２９２ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）から調製したＲｕ錯体の溶液、次いでＨＣＯ２Ｈ−Ｅｔ３Ｎ ５：２（５０ｍＬ）を入れた。この溶液を室温で１２時間撹拌する。次いで、水（１Ｌ）を添加し、生成物をエーテル（５×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、水（３００ｍＬ）で洗浄し、水層をエーテル（３×５００ｍＬ）で再抽出する。混ぜ合わせたエーテル層を、水（３００ｍＬ）で再洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、部分的に濃縮する。沈殿した生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、白色結晶が得られる。濾液を濃縮し、ｉ−Ｐｒ２Ｏで残渣を洗浄すると、追加の生成物が単離される。全収量：５３．１ｇ、８４％、＞９９％ｅｅ、＞９９％ｄｅ。％ｅｅは、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ ９８：２を用いて流速１ｍＬ／分およびＵＶ（２２７ｎｍ）検出で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムのＨＰＬＣ分析によって決定する：ｔ（Ｒ、Ｒ）＝５１．８分、ｔ（Ｓ、Ｓ）＝５６．３分。％ｅｅもまた、キラルのシフト試薬Ｄ−３−ヘプタフルオロブチリルカンフォラトプラセオジム（ＩＩＩ）（１ｍｏｌ当量）を用いる１９Ｆ ＮＭＲによって決定することができる。％ｄｅは１９Ｆ ＮＭＲ：δ（ｓｙｎ）−７７．５３、δ（ａｎｔｉ）−７７．６８。Ｍｐ １０８−１１０℃；［α］２５Ｄ ＋３３．８（ｃ １．０，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ３．７，９．３Ｈｚ）、３．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ３．４，１４．７Ｈｚ）、４．２２（４Ｈ，ｍ）、５．５６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ ５．４Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｍ）、７．４２−７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７７．５（ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ）；元素分析：Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ４の計算値：Ｃ，５２．６７；Ｈ，５．０５；Ｎ，４．３９。実測値Ｃ，５２．５２；Ｈ，５．１１；Ｎ，４．２３によって決定する。
【０１８５】
（実施例４）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンズアミドメチル−３−ヒドロキシ−４−フルオロブタン酸エチル（２ｂ）
【０１８６】
【化３４】
【０１８７】
５００ｍＬフラスコに乾燥したＤＭＦ（２００ｍＬ）中の［ＲｕＣｌ２（１，３，５−トリエチルベンゼン）］２（５９．４１ｍｇ、８８．８μｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（６２．４６ｍｇ、１９５．５μｍｏｌ）を加え、アルゴンでフラッシュする。反応混合物を８０℃まで４０分間加熱し、次いで、室温まで冷却する。次いで、α−アミドメチルβ−ケトエステル１ｂ（１０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）およびＨＣＯ２Ｈ−Ｅｔ３Ｎ ５：２（８．９ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌放置する。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、不要なトランスエピマー（反応のためのジアステレオ異性の比は８０／２０である）（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ ４：１）を除去する。無色の粘稠液、純粋なシン（ｓｉｎ）ジアステレオイゾマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｚｏｍｅｒ）（６ｇ、６０％、９６％ｅｅ）として得られる。％ｅｅは、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＦ３ＣＯＯＨ ９７：３：０．２を用いて流速１ｍＬ／分およびＵＶ（２２２ｎｍ）検出でＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムのＨＰＬＣ分析によって決定する。ｔ（Ｒ、Ｒ）＝４４．５分、ｔ（Ｓ、Ｓ）＝５８．３分。［α］Ｄ２６４８．４、［α］５４６２６５７．０（ｃ １．０、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）、２．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ３．２，４．０，９．０Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｍ）、４．１４−４．２７（３Ｈ，ｍ）、４．５４．（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ４．９，１０．６，４７．１Ｈｚ）、４．５７．（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ３．７，９．８，４７．１Ｈｚ）、４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．６Ｈｚ）、６．８１−６．９６（１Ｈ，ｍ）、７．３９−７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．７１−７．８３（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＦＣｌ３）δ −２３１．２４（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ ２０．３，４６．９Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８４ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
（実施例５）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロブタン酸（３ａ）
【０１８９】
【化３５】
【０１９０】
３Ｌのフラスコに、アルコール２ａ（８５．５ｇ、０．２６８ｍｏｌ）および１０％のＨＣｌ（１７００ｍＬ）を入れる。混合物を激しく撹拌しながら９．５時間還流する。反応混合物を氷浴で冷却し、沈殿した安息香酸を濾別する。濾液は、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ、１００ｍＬ）で洗浄し、水相は濃縮する。シロップ状残渣をＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中に溶解し、濃縮し、高真空中でさらに乾燥する。帯黄色の高粘度シロップ（６６．２ｇ）を、ＭｅＣＮ（４５０ｍＬ）中に再溶解し、Ｅｔ３Ｎ（３６．５ｍＬ、０．２６７ｍｏｌ）を添加する。混合物を、室温で一晩撹拌し、沈澱物を濾過する。濾過ケークを、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を０．５時間還流し、次いで、高温で濾過する。ＣＨ２Ｃｌ２で濾過ケークの処理を繰り返し、Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌ塩を全て除去する。生成物が、８％のエピマー（２Ｓ、３Ｒ）−３ａ’を含有する白色粉体（３８．４ｇ、７６．６％）として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ２．８６（１Ｈ，‘ｑ’，Ｊ ６Ｈｚ）、３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．１Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７７．０（ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＦＡＢ）１８８［１００％，（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９１】
（実施例６）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシ−４−フルオロブタン酸（３ｂ）
【０１９２】
【化３６】
【０１９３】
還流凝縮器を装備した５００ｍＬのフラスコに、アルコール２ｂ（６．００ｇ、２１．１７ｍｍｏｌ）および１０％のＨＣｌ（１９０ｍＬ）を添加し、還流温度で４．５時間撹拌しながら加熱する。次いで、反応混合物を氷浴で冷却し、形成された沈澱物を濾過する。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で洗浄し、水相を蒸発乾固させる。ゴム状の残渣を、真空中でＮａＯＨ上で一晩乾燥する。次いで、帯赤色の粘性のある残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で懸濁させ、氷浴で冷却し、ＮＥｔ３（２０．８ｍｍｏｌ、２．８０ｍＬ）を添加する。１５分後、溶媒を蒸発させる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に分配し、１５分間還流し、ＣＨ２Ｃｌ２をデカントする。その工程を、４回繰り返した。最終的にゴム状の残渣をＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中に０℃で溶解させ、直ちにＣＨ２Ｃｌ２（８７ｍＬ）を添加し、溶媒をデカントした。ゴム状の残渣を高真空中で乾燥し、白色の非晶質固体（２．１ｇ、６５％）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１１、３２７０、３１７９、１５１８、１４０１、１３４７、１１１０、１０５２、９３０、８７５、７１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ２．６０−２．７５（２Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３Ｈｚ）、４．０７−４．２９（１Ｈ，ｍ）、４．３３−４．６９（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ −２３１．２４（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ ２２．４，４６．９Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）１５０ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９４】
（実施例７）
（１’Ｓ，３Ｓ）−３−［１’−ヒドロキシ−２’，２’，２’−トリフルオロエチル］−２−アゼチジノン（４ａ）
【０１９５】
【化３７】
【０１９６】
外部撹拌機、還流凝縮器、および温度計を装備した５Ｌの三口フラスコに、βアミノ酸３ａ（３１．２０．４ｇ、０．１６７ｍｏｌ；８％のエピマー３ａ’を含有）、ＭｅＣＮ（３Ｌ）、Ｐｈ３Ｐ（４８．８ｇ、０．１６８ｍｏｌ）、および２，２’−ジピリジルジスルフィド（３７．０ｇ、０．１６８ｍｏｌ）を充填する。混合物を８０℃で１２時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（３３．５ｇ）を添加する。得られたオレンジ色の沈澱物を濾別し、濾液を濃縮する。残渣をトルエン（３００ｍＬ）中に懸濁させ、生成物をトルエンから水（７×２５０ｍＬ）を用いて抽出する。合わせた水層を、トルエン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで、ＮａＣｌで飽和させる。生成物をＥｔＯＡｃ（４×１Ｌ）を用いて抽出し、シリカゲル／Ｎａ２ＳＯ４の短い経路を通して濾過し、濃縮する。固形残留物（２２．９ｇ）をエーテルとすり混ぜ、アゼチジノン４ａ（１５．６５ｇ、５５．５％）の純粋な結晶を濾別する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＢｕＯＡｃを用いて溶出する。ＢｕＯＡｃを用いて溶出し、適切な留分を濃縮し、残渣をＢｕＯＡｃとすり混ぜた後、追加量の結晶のアゼチジノン４ａ（１．３８ｇ、４．９％；ＥｔＯＡｃ中ＲＦ＝０．５）が単離される。ＥｔＯＡｃを用いてさらに溶出させ、アゼチジノンエピマー４ａ’（０．９０ｇ、３．２％；ＥｔＯＡｃ中ＲＦ＝０．３）が粉末として得られた。（１’Ｓ，３Ｓ）−４ａ：ｍｐ １６６−１６７℃；［α］２５Ｄ −４２．１（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ ３．２９（１Ｈ，‘ｔ’，Ｊ ５．５Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ５．４，２．４Ｈｚ）、３．３４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ ７．６，２．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ３７．０、５１．９、６６．７（ｑ，Ｊ ３２Ｈｚ）、１２６．７（ｑ，Ｊ ２８２Ｈｚ）、１７０．１；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７８．４（ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ）；元素分析：Ｃ５Ｈ７Ｆ３ＮＯ２の計算値：Ｃ，３５．５１；Ｈ，３．５８；Ｎ，８．２８。実測値Ｃ，３５．６５；Ｈ，３．６８；Ｎ，８．０２。
エピマー（１Ｓ’，３Ｒ）−４ａ’：ｍｐ １２５．５−１２７℃；［α］２５Ｄ −１９．４（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ ３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．６，２．４Ｈｚ）、３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．６Ｈｚ）、３．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ５．６，２．７Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ ７．６，５．９Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７７．６（ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ）；ＨＲＭＳ Ｃ５Ｈ７Ｆ３ＮＯ２ ｍ／ｚ（ＥＩ）計算値１７０．０４２９、実測値１７０．０４２３。
【０１９７】
（実施例８）
（１’Ｓ，３Ｓ）−３−［１−ヒドロキシ−２−フルオロエチル］−２−アゼチジノン（４ｂ）
【０１９８】
【化３８】
【０１９９】
β−アミノ酸３ｃ（２．００ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎ）（４．１６ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）、および２，２’−ジチオジピリジン（３．５０ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、乾燥ＤＭＳＯ（９２ｍＬ）中に溶解させる。反応混合物を、油浴で６０℃で４時間加熱する。次いで、反応混合物を氷浴で冷却し、２ｍＬの水を添加する。溶媒を高真空中で蒸留する。（Ｔ（浴）＝６０℃、圧０．０５ｍｂａｒ）。残渣をカラムクロマトグラフィー（トルエン、次いでトルネ（ｔｏｌｕｎｅ）／ｉＰｒＯＨ／ＮＥｔ３ ４：１：０．１）によってさらに精製する。わずかに帯黄色の結晶が得られる（７４０ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１０−３．１７（２Ｈ，ｍ）、３．１８−３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．８６−４．０２（１Ｈ，ｍ）、４．１７−４．５２（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＦＣｌ３）δ −２３０．７（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ １９，４７Ｈｚ）。ＨＲＭＳ Ｃ５Ｈ８ＦＮＯ２ ｍ／ｚ（ＥＩ）計算値１３４．０６１７３２、実測値１３４．０６１３５０。
【０２００】
（実施例９）
（１’Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［１’−ヒドロキシ−２’，２’，２’−トリフルオロエチル］−２−アゼチジノン（５ａ）
【０２０１】
【化３９】
【０２０２】
ＡｃＯＨ（１１０ｍＬ）とＰｒＯＡｃ（１１０ｍＬ）との混合物中の、アゼチジノン４ａ（１８．０９ｇ、０．１０７ｍｏｌ）、ＡｃＯＮａ（８．７８ｇ、０．１０７ｍｏｌ）、およびＲｕＣｌ３ｘＨ２Ｏ（６７５ｍｇ）の冷却溶液（−１０℃）に、ＰｒＯＡｃ（１６７ｇ、０．３５ｍｏｌ）中の過酢酸の１６％の溶液を、−５から０℃で２時間以内に滴下する。次いで、これを１０％のＮａ２ＳＯ３（３００ｍＬ）水溶液へ注ぎ、エーテル（２５０ｍＬ）を添加する。相を分離し、水相をエーテル（２×２５０ｍＬ）を用いて抽出する。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、シリカゲル／Ｎａ２ＳＯ４の短い行路に通して濾過する。５ａおよびそのエピマー５ａ’（ｄ：ｒ＝９０：１０）を含む濃縮した固形残留物を石油エーテル／エーテル３：２を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとすり混ぜ、アセトキシアゼチジノン５ａ（１５．９ｇ、６５．４％）が結晶形態で得られる。ＲＦ０．６７（エーテル中）ｍｐ １１０−１１４℃；［α］２５Ｄ＋１０４．０（ｃ １．０，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ ２．１４（３Ｈ，ｓ）、３．５６（１Ｈ，‘ｔ’，Ｊ １．５Ｈｚ）、４．１７（ｓ，１Ｈ，）、４．４３（１Ｈ，ｑ，Ｊ ６．３Ｈｚ）、６．００（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７８．９（ｄ，Ｊ ６．９Ｈｚ）；。
【０２０３】
（実施例１０）
（１’Ｓ，３Ｒ）−４−アセトキシ−３−［１’−ヒドロキシ−２−フルオロエチル］−２−アゼチジノン（５ｂ）
【０２０４】
【化４０】
【０２０５】
アゼチジノン４ｂ（７６０ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ無水物（３．５０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（１１１ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ：ＰｒＯＡｃ １：１混合物（４５ｍＬ）に添加し、アルゴン下で−４０℃まで冷却する。次いで、ＡｃＯＯＨ（ＰｒＯＡｃ、１３．６ｍＬ中に１．８８Ｍ）を、２０分間にわたって添加する。反応混合物を−１０℃まで暖めた後、外部撹拌機を用いて、１時間激しく撹拌する。反応混合物はシリカゲルおよびセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ１：１で溶出させる。濾液は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してエピマー（８０：２０）（５７５ｍｇ、５３％）の混合物として赤色の粘稠液を与える。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．１３（２．３Ｈ，ｓ）、２．１８（０．８Ｈ，ｓ）＊、３．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．３６（０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．３，５．６Ｈｚ）、３．６０（０．２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ２．０，４．３，９．９Ｈｚ）＊、４．２０−４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．３９−４．７０（２Ｈ，ｍ）、５．８９（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ ０．９Ｈｚ）、６．０１（０．２Ｈ，ｄ，４．３Ｈｚ）＊、６．６６（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＦＣｌ３）δ − ２３０．３（０．８Ｆ，ｄｔ，Ｊ １９．８，４７．０Ｈｚ）、２３３．９（０．２Ｆ，ｄｔ，Ｊ ２１．７，４７．１Ｈｚ）＊；＊ピークは他のジアステレオイゾマーに対応する。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２０９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２０６】
（実施例１１）
（１’Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［２’，２’，２’−トリフルオロ−１’−トリメチルシリルオキシエチル］−１−トリメチルシリル−２−アゼチジノン（５ｃ）
【０２０７】
【化４１】
【０２０８】
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のアゼチジノン５ａ（１１．３０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、３０ｍＬ）を添加する。４０℃で２時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮しクーゲルロールで蒸留し、最初は５０℃／０．１ｍｂａｒで過剰のＢＳＡおよびＮ−（トリメチルシリル）アセトアミドを除去し、次いで、６５℃／０．１ｍｂａｒで無色の油（１７．３７ｇ、９４％）として生成物を与える。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ ０．１７（９Ｈ，ｓ）、０．２９（９Ｈ，ｓ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ １．３Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ １．２，７．０Ｈｚ）、６．３３（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２、１．９、２０．７、５７．６、６６．５（ｑ，Ｊ ３３Ｈｚ）、７３．５、１２４．１（ｑ，Ｊ ２８３Ｈｚ）、１６４．１、１７１．３；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７８．４（ｄ，Ｊ ６．２Ｈｚ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ３７２。
【０２０９】
（実施例１２）
（１’Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［２’，２’，２’−トリフルオロ−１’−トリメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン（５ｄ）
【０２１０】
【化４２】
【０２１１】
保護したアゼチジノン６ａ（３．２０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中でシリカゲル（１ｇ）と共に一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、短い行路のシリカゲルを通して濾過しＥｔＯＡｃで溶出する。濃縮した残渣は、クーゲルロールで１００℃／０．１ｍｂａｒで蒸留し、無色の油（２．５０ｇ、９７％）として生成物を与える。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ ０．１７（９Ｈ，ｓ）、２．１２（３Ｈ，ｓ）、３．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ １．４Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ ６．７ １．４Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ，ｓ）、６．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７８．６（ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）。
【０２１２】
（実施例１３）
（１’Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［２’−フルオロ−１’−トリメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン（５ｅ）
【０２１３】
【化４３】
【０２１４】
アゼチジノン５ｂ（３．０３ｍｍｏｌ、５８０ｍｇ）はアルゴン下で乾燥したＤＭＦ（５５ｍＬ）に溶解する。トリメチルシリルシアニド（１５．２ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ）を添加し一晩撹拌しながら放置する。次いで、反応混合物を、アルゴンでフラッシュし（ＨＣＮを中和するＮａＯＨ溶液に向かう出口を付けて）、過剰の試薬および溶媒を蒸留（ｐ＝０．０８ｍｂａｒ、Ｔ＝４０℃）によって除去する。結果として生じる帯黄色の油性の残渣をＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｍＬ／ｍｇ）に溶解し、緩衝シリカゲルを添加し３時間撹拌放置する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。必要な場合、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルｐＨ８、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２のグラディエントで溶出する）によって精製し、純生成物（７１０ｍｇ、５７％）を与える。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＦＣｌ３）δ ０．１４（９Ｈ，ｓ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、３．３３−３．４０（１Ｈ，ｍ）、４．２０−４．５０（３Ｈ，ｍ）、５．８７（１Ｈ，ｓ）、６．４７（１Ｈ，ｂｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ −２２６．１（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ １７．６，４７．７Ｈｚ）。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１８ＦＮＯ４ＳｉＮａ（ＭＮａ＋）ｍ／ｚ：２８６．０８８６；計算値：２８６．０８８７；
【０２１５】
（実施例１４）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−オキソ−シクロヘキシル］−３−［２，２，２−トリフルオロ−１−（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−エチル］−２−アゼチジノン（６ａ）
【０２１６】
【化４４】
【０２１７】
［（６Ｓ）−メトキシシクロヘキサ−１−エノラート］トリメチルシラン：ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（６２ｍＬ、０．４４ｍｏｌ）の乾燥したＴＨＦ（４００ｍＬ）低温（０℃）溶液に、エーテル（２１０ｍＬ、０．４２ｍｏｌ）の中の２．０Ｍのｔ−ＢｕＭｇＣｌを滴下する。０℃で１時間の撹拌の後、（Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノン（５０ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）を２．５時間にわたって添加する。その混合物を１時間撹拌し、次いで、ＴＭＳＣｌ（６０ｍＬ、０．４７ｍｏｌ）を添加し、混合物は室温まで暖まるように放置し、１時間撹拌した。白色の沈澱物は濾別し、エーテルですすぎ、濾液は、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）の間で分配する。有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレータで４０ｍｍＨｇで濃縮する。残渣は７５−７７℃／１２ｍｍＨｇで蒸留し、無色の油（６５．８３ｇ、８２．６％）を与える。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ ０．１９（９Ｈ，ｓ）、１．４７−１．６４（３Ｈ，ｍ）、１．８７−２．０９（３Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３．０Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．２Ｈｚ）。
方法Ａ：［（６Ｓ）−メトキシのシクロヘキサ−１−エノラート］トリメチルシラン（７．６５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の低温（−６０℃）溶液に、ＭｅＬｉ（エーテル中の１．５Ｍ、２４ｍＬ）を、２０分間にわたって滴下する。０℃で３０分間の撹拌の後、リチウムエノラートを、アゼチジノン５ｃ（７．０８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の低温（−７８℃）溶液に添加する。反応混合物は１時間この温度で撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で反応停止する。その混合物はＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の間で分配され、有機層は乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。過剰の２−メトキシシクロヘキサノンはクーゲルロール（７０℃／０．０１ｍｍＨｇ）で蒸留によって除去する。粗製の残渣はエピマー６ａ：６ａ’（ｄ：ｒ＝８２：１８）および約２０％の量の他の不純物を含んでいた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：１）による精製の後、生成物８ａが白色結晶（３．５０ｇ、５０％）として得られる。ＥｔＯＡｃでさらに溶出させるとジアステレオマー６ａ’（１．５２ｇ、２２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ ０．１９（９Ｈ，ｓ）、１．６７（３Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ２．４Ｈｚ）、３．２９（３Ｈ，ｓ）、３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３．０Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ １．５，７．３Ｈｚ）、５．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７８．３（ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ Ｃ１５Ｈ２５Ｆ３ＮＯ４Ｓｉ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値３６８．１５０５、実測値３６８．１５１４。
方法Ｂ：乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［（６Ｓ）−メトキシ−シクロヘキサ−１−エノラート］トリメチルシラン（１．０８ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の低温（−６０℃）溶液にＭｅＬｉ（エーテル中の１．５Ｍ、７２０μＬ）を２０分間にわたって滴下する。０℃で３０分間撹拌の後、リチウムエノラートを、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアゼチジノン５ｄ（８００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の低温（−７８℃）溶液に添加する。反応混合物はこの温度で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で反応停止する。混合物はＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分配し、有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する。過剰の２−メトキシシクロヘキサノンをクーゲルロールで（７０℃／０．０１ｍｍＨｇ）蒸留によって除去する。エピマー６ａ：６ａ’（ｄ：ｒ＝８２：１８）を含む粗製の残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：１）によって精製し白色結晶（７０６ｍｇ、７２％）として生成物６ａを与える。
【０２１８】
（実施例１５）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−トリメチルシリルオキシ−エチル］−４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−オキソ−シクロヘキシル］−２−アゼチジノン（６ｂ）
【０２１９】
【化４５】
【０２２０】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［（６Ｓ）−メトキシ−シクロヘキサ−１−エノラート］トリメチルシラン（６１６．３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の低温（−６０℃）溶液に、２０分間にわたってＭｅＬｉ（エーテル中１．６Ｍ、１．９ｍＬ）を滴下する。０℃で３０分間撹拌の後、リチウムエノラートを、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中のアゼチジノン５ｅ（２７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の低温（−１００℃）溶液に４０分間にわたって添加する。反応混合物はさらに１５分間この温度で撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応停止する。混合物は、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の飽和溶液、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。溶媒を蒸発させ、油性の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：０から３：１のヘキサ（ｈｅｘ）／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の結晶性固体（１２０ｍｇ、３５％）として純粋なジアステレオマーを与える。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．１５（９Ｈ，ｓ）、１．４８−１．７６（３Ｈ，ｍ）、１．９１−２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．１９−２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．９８−３．１２（２Ｈ，ｍ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）、３．５５−３．６０（１Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，５．１Ｈｚ）、４．２３−４．５６（３Ｈ，ｍ）、５．８０（１Ｈ，ｂｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＦＣｌ３）δ２２５．４（１Ｆ，ｄｔ，１７）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
（実施例１６）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−オキソ−シクロヘキシル］−３−［２，２，２−トリフルオロ−１−（Ｓ）−トリメチルシリルオキシエチル］アリルオキサリル−２−アゼチジノン（７ａ）
【０２２２】
【化４６】
【０２２３】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の８ａ（１．８５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の低温（０℃）溶液にアリル塩化オキサリル（８６０μＬ、７．１ｍｍｏｌ）続いてＥｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加する。混合物は０−５℃で１時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の間で分配する。有機層は飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）によって速やかに精製する。明るいやや黄色の結晶が得られる（２．３０ｇ、９４．６％）；ｍｐ ４４−５０℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ ０．１６（９Ｈ，ｓ）、１．３８（１Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．０６（２Ｈ，ｍ）、２．２３（１Ｈ，ｍ）、３．２２（３Ｈ，ｓ）、３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．８６（１Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ４．４，１３．２Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ，ｍ）、４．８０（２Ｈ，ｍ）、５．３１（１Ｈ，ｍ）、５．４０（１Ｈ，ｍ）、５．９５（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７７．５（１Ｆ，ｄ，Ｊ ６．１Ｈｚ）；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２９Ｆ３ＮＯ７Ｓｉ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値４８０．１６６５、実測値４８０．１６７０。
【０２２４】
（実施例１７）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−オキソシクロヘキシル］−アリルオキサリル−２−アゼチジオン（ａｚｅｔｉｄｉｏｎｅ）（７ｂ）
【０２２５】
【化４７】
【０２２６】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の６ｂ（２５０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）の低温（０℃）溶液に、アリル塩化オキサリル（１．０５ｍｍｏｌ、２６１ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（２６２μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を、１５分にわたって添加し、０．５時間、撹拌放置する。反応物はシリカゲルのパッドを通して濾過しＣＨ２Ｃｌ２ですすいで、濃縮し、帯赤色の粘稠液を得る（１９５ｍｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．１２（９Ｈ，ｓ）、１．１５−１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．４８−１．７６（１Ｈ，ｍ）、１．９１−２．３０（３Ｈ，ｍ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、３．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３Ｈｚ）３．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３Ｈｚ）、３．６０−３．７１（１Ｈ，ｍ）、４．２７−４．５２（４Ｈ，ｍ）、４．７９−４．８５（２Ｈ，ｍ）、５．２３−５．４９（２Ｈ，ｍ）、５．８８−６．０５（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＦＣｌ３）δ ２２４．０（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ ９６，１０Ｈｚ）。ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ３０ＦＮＯ７ＳｉＮａ（ＭＮａ）＋ ４６６．１６８７；計算値：４６６．１６７３。
【０２２７】
（実施例１８）
（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−４−メトキシ−１０−［２，２，２−トリフルオロ−１−（Ｓ）−トリメチルシリルオキシエチル］−１１−オキソ−アザトリシクロ−［７．２．０．０３，８］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸アリル（８ａ）
【０２２８】
【化４８】
【０２２９】
亜リン酸トリエチル（１５ｍＬ）中の７ａ（２．３０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびヒドロキノン（２５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃で２時間加熱する。次いで、室温まで冷却し、過剰のＰ（ＯＥｔ）３はクーゲルロール（４０℃／０．１ｍｍＨｇ）で蒸留する。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１）で精製し、帯黄色の結晶（１．７７ｇ、５８．８％）を与える。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ ０．２０（９Ｈ，ｓ）、１．２２−１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．８６（２Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、３．５４（１Ｈ，ｍ）、４．４４（２Ｈ，ｍ）、４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．８，１２．９Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．５，１２．６Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．２Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １７．１Ｈｚ）、５．９６（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７８．５（ｄ，ＣＦ３；Ｊ ８．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２９Ｆ３ＮＯ５Ｓｉ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値４４８．１７６７、実測値４４８．１７６０。
【０２３０】
（実施例１９）
（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−４−メトキシ−１０−［２’−フルオロ−１−（Ｓ）−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−１１−オキソ−アザトリシクロ［７．２．０．０３，８］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸アリル（８ｂ）
【０２３１】
【化４９】
【０２３２】
７ｂ（１９５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ヒドロキノン（８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（０．４９３ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃で４時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。濃縮した残渣は、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０：１から１：１０のグラディエント）によって精製する。無色の粘稠液が得られた（１１０ｍｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．１６（９Ｈ，ｓ）、１．２９−１．５１（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．７５−１．９３（１Ｈ，ｍ）、２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．３０（４Ｈ，ｍ）、３．３７−３．４２（１Ｈ，ｍ）、４．１９−４．４８（４Ｈ，ｍ）、４．６０−４．８６（２Ｈ，ｍ）、４．９６（１Ｈ，Ｊ ３Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １．３，２．６，１０．４Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １．５，３．０，１７．２Ｈｚ）、５．８８−６．０５（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３／ＣＦＣｌ３）δ ２２７．２（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ ４８，１４Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋）ｍ／ｚ ４１１．１８８３５０；計算値：４１１．１８７７２５。
【０２３３】
（実施例２０）
（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−４−メトキシ−１０−［１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル］−１１−オキソ−アザトリシクロ［７．２．０．０３，８］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸アリル（９ａ）
【０２３４】
【化５０】
【０２３５】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の８ａ（１．６３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（８３０μＬ）およびＢｕ４ＮＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０．９ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加する。３０分間撹拌した後に、反応混合物はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の間で分配する。有機層をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でさらに洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、白色の結晶性生成物（１．３９ｍｇ、９８％）を与えた。Ｍｐ ７８−８５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．２４（２Ｈ，ｍ）、１．５１（１Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．９４（１Ｈ，ｍ）、３．１０（４Ｈ，ｍ）、３．４３（１Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．０，１０．６Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．９，６．７Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ １．３，５．７，１３．２Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ １．５，５．７，１３．２Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ １．４，１０．５Ｈｚ）、５．２６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ １．５，１７．１Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７８．８（ｄ，Ｊ ６．７Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＦＡＢ）３７６［７５％，（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２３６】
（実施例２１）
（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−４−メトキシ−１０−［２’−フルオロ−１−（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−１１−オキソ−アザトリシクロ−［７．２．０．０３，８］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸アリル（９ｂ）
【０２３７】
【化５１】
【０２３８】
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の８ｂ（１０５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕ４ＮＦ（３８２μＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）の溶液およびＡｃＯＨ（２９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を滴下する。３０分間撹拌した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）の間に分配する。有機層は飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でさらに洗浄し、有機相を乾燥する（ＭｇＳＯ４）。濃縮した残渣は、フラッシュクロマトグラフィー（グラディエントＥｔＯＡｃ／ヘキサ（Ｈｅｘ）０：１から１：１）によって精製する。無色の粘稠液が得られた（５２ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３１−１．５１（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．７６−１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５Ｈｚ）、３．２１−３．３４（４Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３，７Ｈｚ）、４．２３−４．５９（３Ｈ，ｍ）、４．６２−４．８９（３Ｈ，ｍ）、４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３．０Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １．３，２．６，１０．５Ｈｚ）、５．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １．５，３．０，１７Ｈｚ）、５．９０−６．０５（１Ｈ，ｍ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＦＣｌ３）δ −２３２．２（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ １９，４７Ｈｚ）。ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ２２ＦＮＯ５（Ｍ＋）ｍ／ｚ ３３９．１４８８２０；計算値：３３９．１４８２０１。
【０２３９】
（実施例２２）
（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ）−４−メトキシ−１０−［（Ｅ）−（２，２，２−トリフルオロエチリデン］−１１−オキソ−アザトリシクロ［７．２．０．０３，８］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸アリル（１０ａ）
【０２４０】
【化５２】
【０２４１】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の９ａ（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の低温（０℃）溶液に、Ｐｈ３Ｐ（１７５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１当量）を添加する。室温で３０分間の撹拌の後、反応混合物を濃縮し、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して）によって精製し、明るい帯黄色の油を与え、静置すると結晶化する（１２０ｍｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．１７（１Ｈ，ｍ）、１．５１（２Ｈ，ｍ）、１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．０９（１Ｈ，ｍ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）、３．３７（１Ｈ，ｍ）、４．７２（１Ｈ，ｍ）、４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｍ）、５．００（１Ｈ，ｍ）、５．３０（１Ｈ，ｍ）、５．４５（１Ｈ，ｍ）、５．９８（１Ｈ，ｍ）、６．３７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ １．７，７．６Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ −６２．３（ｄ，Ｊ ８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３ＮＯ４ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値３５８．１２６６、実測値３５８．１２７３。
【０２４２】
（実施例２３）
（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−４−メトキシ−１０−［１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル］−１１−オキソ−アザトリシクロ［７．２．０．０３，８］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（１１ａ）
【０２４３】
【化５３】
【０２４４】
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の９ａ（０．９４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液、続いて２−エチルヘキサン酸ナトリウム（ＴＨＦ中に０．２１Ｍ、１１．９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物は２時間撹拌し、得られた沈澱物をＤｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）ＨＶ（０．２２μ）フィルターに通して濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、次いでペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、オフホワイトの粉末（４０８ｍｇ、３６．５％）として（Ｉ）ａを与える。ｍｐは測定することができず、生成物は２２０℃で黒化が始まった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）δ １．１３−１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．４６−１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．８３（１Ｈ，ｍ）、２．８４（１Ｈ，ｍ）、３．０９（３Ｈ，ｓ）、３．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３．３Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．３，３．１Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｍ）、５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ２．８Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７６．２（ｄ，Ｊ ８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＮａＯ５の計算値３５８．０８７８、実測値３５８．０８５８。
【０２４５】
（実施例２４）
（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−４−メトキシ−１０−［２’−フルオロ−１−（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−１１−オキソ−アザトリシクロ−［７．２．０．０３，８］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（１１ｂ）
【０２４６】
【化５４】
【０２４７】
９ｂ（３６．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にアルゴン下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．１ｍｇ、２．６５μｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．８ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液、続いて２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１７．６ｍｇ、１０６μｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で０．５時間撹拌放置し、形成した固体をＰＴＦＥフィルター（０．４５μｍ）に通して濾過し、ＴＨＦ（２ｍＬ）で洗浄する。白色非晶質固体が得られる（１５ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０５−１．３７（２Ｈ，ｍ）、１．４４−１．９０（４Ｈ，ｍ）、２．７５−２．９０（１Ｈ，ｍ）、３．１６（１Ｈ，ｄｄ，３，６Ｈｚ）、３．９０−４．０８（２Ｈ，ｍ）４．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ５．５，９．６，４７Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ３．６，９．５，４８Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３Ｈｚ）５．５０（１Ｈ，ｄ，５Ｈｚ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＦＣｌ３）δ：−２２６．８（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ ４８，２０．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
（実施例２７）
（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ）−４−メトキシ−１０−［（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］−１１−オキソ− アザトリシクロ［７．２．０．０３，８］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（１２ａ）
【０２４９】
【化５５】
【０２５０】
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１０ａ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中のＰｈ３Ｐ（７ｍｇ、０．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５当量）の溶液を添加する。次いで、乾燥したＴＨＦ（約１ｍＬ）中の２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１当量）の溶液を添加し、室温で３時間撹拌する。沈澱物はＰＴＦＥフィルター（０．４５μ）を使用して濾過し、次いで、乾燥したＴＨＦから再結晶し、帯黄色の結晶（４３ｍｇ、４５％）として生成物を与える。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９２（１Ｈ，ｍ）、１．２７（１Ｈ，ｍ）、１．５４（３Ｈ，ｍ）、１．８４（１Ｈ，ｍ）、３．０１（１Ｈ，ｍ）、３．１３（３Ｈ，ｓ）、４．７９（１Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｍ）；６．７８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ １．２，７．８Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −５６．１（ｄ，Ｊ ８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＮａＯ４ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値３４０．０７７３、実測値３４０．０７６６。
試験例
【０２５１】
（実施例２８）
材料および方法
式（Ｉ）のベータラクタマーゼの阻害剤についてのＩＣ５０測定：
ＩＣ５０値は、遊離酵素の活性の５０％減少をもたらすために必要な阻害剤の濃度を表す。ベータラクタマーゼ産生についての標準試験は、発色性セファロスポリン、ニトロセフィンの使用を含む。この化合物は、ベータラクタム環内のアミド結合がベータラクタマーゼによって加水分解されるにしたがって、黄色（λ３９０ｎｍでｐＨ７．０での最大ＯＤ）から赤色（λ４８６ｎｍでｐＨ７．０での最大ＯＤ）へ急速な特有の色変化を示す。
【０２５２】
均一に精製されたＥ・コリ由来のクラスＡベータラクタマーゼであるＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１、ならびにエンテロバクテル・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａ）由来のクラスＣ酵素Ｐ９９をアッセイに用いた。
【０２５３】
酵素および化合物は全て、５０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．０に溶解し、同じ緩衝液で全てをさらに希釈した。酵素および化合物希釈物は、３７℃で３０分間プレインキュベートし、５００μＬの最終容積とした。次いで、５ｍＭニトロセフィン（レポーター基質）の１０μＬを溶液に加え、４８２ｎｍでの吸光度を２から５分の間に測定した。初速度は全ての異なる溶液に対して算定した。ＩＣ５０値は、阻害剤がない状態のニトロセフィンの加水分解速度の５０％と等しいニトロセフィンの初期の加水分解速度を与える阻害剤濃度として決定した。
【０２５４】
上記の方法と同様の方法を用いる相対的ＩＣ５０分析によって、式（Ｉ）の代表的な化合物は、Ｅ・コリ由来のＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１（クラスＡ、ペニシリナーゼ）、ならびにエンテロバクテル・クロアカ由来のＰ−９９（クラスＣ、セファロスポリナーゼ）のベータラクタマーゼ阻害剤として評価した。データは、下記の表１に示す。
【０２５５】
【表１】
【０２５６】
【化５６】
【０２５７】
（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ）−４−メトキシ−１０−（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−フルオロエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ−［７．２．０．０（３，８）］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸のナトリウム塩（以降「ＬＫ−１８０」と呼ぶ）、その薬学的に許容される塩またはエステルは、ベータラクタマーゼの最も有望な阻害剤として式（Ｉ）のベータラクタマーゼの一連の阻害剤から選択された。
【０２５８】
ヒトおよび動物の様々な細菌感染を治療するための最高基準としてピペラシリン（Ｔａｚｏｃｉｎ（登録商標））と組み合わせて使用されるタゾバクタムと比較して、ＬＫ−１８０は、ＳＨＶ−１およびＡｍｐＣ酵素に対して高度に強化された活性を示した。現在、市場で入手可能なクラスＣ酵素の阻害剤はない。
【０２５９】
（実施例２９）
ブロス微量希釈アッセイでクラスＡおよびクラスＣベータラクタマーゼ陽性細菌株に対して試験したときのＬＫ−１８０の抗生物質効果
式（Ｉ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する代表的な抗生物質を、微量希釈感受性アッセイで試験した（表２）。
抗生物質
試験化合物およびＴａｚｏｃｉｎ（登録商標）のストック溶液を、ＣＬＳＩガイドライン［好気的に生育する細菌についての希釈抗菌試験方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗ ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）． ＮＣＣＬＳ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ５； ２０００； ｖｏｌ． １９． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｖｉｌｌａｎｏｖａ， Ｐａ．］に従って蒸留水中で調製した。
細菌株
全ての試験した菌株および臨床分離株は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）、または社内カンパニー・カルチャー・コレクションから購入した。試験した菌株は、純粋に説明の例の目的のために用いたが、それらは決して本発明を実施するために必須ではない。
【０２６０】
ＣＴＸ−Ｍ、ＴＥＭ型、ＳＨＶ型の広域スペクトルベータラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）および表２に述べたクラスＣベータラクタマーゼ（ＡｍｐＣ）を含むセリン系クラスＡベータラクタマーゼを産生する細菌株に対して、式（Ｉ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する代表的な抗生物質を評価した。
試験生物の培養および維持
菌株は、ＡＴＣＣによって推奨された手順、または通常使用される手順に従って処理した。凍結した細菌のストックを室温に解凍し、数滴を適切な血液寒天プレート上に置いた。翌日、培養物は新鮮なＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天プレート（ＭＨＡ）上で二次培養し、二次培養物は再び一晩インキュベートした。
接種
２ｍＬの無菌生理食塩水中で、血液寒天プレートからの１コロニーのごく一部を懸濁させることによって、０．５マクファーランド標準（ＭｃＦａｒｌａｎｄ ｓｔａｎｄａｒｄ）濁度と等しい濁度の細菌懸濁液を調製した。懸濁液を陽イオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎブロス（ｃａｔｉｏｎ ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ（ＣＡＭＨＢ））でさらに希釈し、最終接種５×１０５ＣＦＵ／ｍＬを得た。
アッセイ手順
抗生物質のインビトロ活性を、ＣＬＳＩガイドラインによって推奨されるように培養液微量希釈法によって決定した。
【０２６１】
ＭＩＣ実験は、ＣＡＭＨＢを使用し９６ウェルマイクロタイタープレートで２回繰り返して実行した。各抗生物質の連続２倍希釈物をＣＡＭＨＢ中で調製した。最終接種１０５ＣＦＵ／ｍＬの細菌懸濁液を、抗菌性物質を含む試験培地に移した。マイクロタイタープレートの各ウェルに、５０μＬの細菌接種、５０μＬの抗生物質希釈物を合わせた。各プレートは、細菌接種を伴わない４ウェル（ネガティブコントロール）、ならびに試験化合物および抗生物質を共に有さない４ウェル（ポジティブコントロール）を含有した。プレートは２４時間３５℃でインキュベートした。最終接種濃度が常に５×１０５ＣＦＵ／ｍＬに非常に近くなることを確実にするために、各接種懸濁液についての純度チェックおよびコロニー計数を行った。
【０２６２】
さらに、標準抗生物質を試験し、それぞれの対照菌株についてＭＩＣ値が推奨される範囲内にあることを確実にすることによって、アッセイを常にモニターする。
【０２６３】
全ての分離株についての最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、肉眼によって検出される生物の増殖を完全に阻害する抗菌剤の最低濃度として定義された。
【０２６４】
【表２】
【０２６５】
【表３】
【０２６６】
試験したいくつかのセフタジジム耐性菌株に対して、化合物ＬＫ−１８０がＴａｚｏｃｉｎ（登録商標）より優れていることは本明細書に記載されたアッセイによって示すことができる。ＣＴＸ−Ｍ、ＴＥＭタイプ、ＳＨＶタイプ基質拡張型ベータラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）を含むクラスＡベータラクタマーゼおよびクラスＣベータラクタマーゼ（ＡｍｐＣ）産生菌株に対する活性の強化されたスペクトルを、全てのＬＫ−１８０は一貫して示した。
【０２６７】
したがって、ＬＫ−１８０は、抗生物質およびベータラクタマーゼ阻害剤としてさらなる発展の高い可能性を表す。
【０２６８】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）、詳細には、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または薬学的に許容されるこれらの塩、エステルもしくはアミドの、新規の抗菌化合物に関する。本発明はまた、これらの調製のための合成中間体に関する。本発明の別の主題は、ヒトまたは動物の細菌感染の治療のための、少なくとも式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベータラクタム型抗生物質に耐性を獲得した細菌株の数の劇的な世界的な増加は、現代医療にとって最も重大な脅威の一つになっている。既存のベータラクタマーゼの広がり、および拡張基質プロファイルを有する新規の酵素の進化は、ベータラクタム抗生物質に対する菌耐性の最も一般的でしばしば最も効果的なメカニズムである。現在、ベータラクタマーゼスーパーファミリーには５５０を超えるメンバーが存在し、その多くは単一のアミノ酸のみが異なる。アミノ酸配列類似性に基づいて、ベータラクタマーゼは４つの分子クラス、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに大きく分類されている。［Ｂｕｓｈ Ｋら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９５，３９（６）：１２１１−１２３３；Ｔｈｏｍｓｏｎ ＫＳら；Ｍｉｃｒｏｂｅｓ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ２０００，２：１２２５−１２３５］。
【０００３】
いかなる特定の理論または作用機序にも限定されないが、細菌は、ベータラクタム型抗生物質から逃れるためにいくつかの異なるメカニズムを用いると考えられている［Ｌｉら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ １９９５、３９：１９４８−１９５３］。ベータラクタマーゼは、ベータラクタム抗生物質を破壊しこれらの効能をなくす内因性の細菌酵素である。バクテリアのベータラクタマーゼ酵素は、ベータラクタム結合の加水分解によって、ベータラクタムファミリー、例えばペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、カルバペネムの抗生物質を加水分解し不活性生成物にする。一つの対抗戦略は、遍在し蔓延するＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１クラスＡベータラクタマーゼを産生する細菌に対する組合せ剤において成功裡に使用されたクラブラネート、スルバクタム、またはタゾバクタムなどのベータラクタマーゼの阻害剤を共投与することである。しかし、クラスＣおよびＢ酵素に対する活性は、ほとんど、または、まったく観察されなかった。さらに、そのような組合せに対する細菌感受性は、市販のメカニズムに基づく不活性化剤に耐性があるＴＥＭファミリーの新規ベータラクタマーゼの自然出現によって、近年、脅かされてきた。誘導ＡｍｐＣベータラクタマーゼ（クラスＣ）を有するいずれの生物も脱抑制突然変異体を分離することができ、いずれのＴＥＭ、ＳＨＶまたはＣＴＸ−Ｍ産生株もＥＳＢＬ（基質拡張型（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ）ベータラクタマーゼ）変異体を分離することができる。［Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＤＭ． Ｊ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９８，４１（Ｄ），２５−４１；Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＤＭ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９５，８（４），５５７−５８４；Ｈｅｌｆａｎｄ ＭＳら；Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，５：４５２−４５８］。ベータラクタマーゼ阻害剤の開発を通じて上記の問題に取り組む試みは、これまでにごくわずかしか成功していなかった。
【０００４】
アルキリデンペネムおよび２−ベータ置換ペナムスルホン、オキサペネム、セファロスポリン誘導化合物、環状アシルホスホン酸ならびに非ベータラクタム化合物が、潜在的なベータラクタマーゼ阻害剤として現在開発中であるが、その臨床応用にはまだ至っていない［Ｂｕｙｎａｋ ＪＤ． Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．２００４，１１，１９５１−１９６４；Ｂｏｎｎｅｆｏｙ Ａら，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．２００４，５４，４１０−４１７；Ｗｅｉｓｓ ＷＪら；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００４，４８，４５８９−４５９６，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＯＡら；Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９９７，５０，３５０−３５６；Ｊａｍｉｅｓｏｎ ＣＥら；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００３，４７，１６５２−１６５７］。
【０００５】
臨床的に関連するベータラクタマーゼに対して安定しているいくつかのベータラクタム型抗生物質は、ベータラクタマーゼとの結合を立体的に妨害する、かさばった置換基の導入により設計された。サンフェトリネムシレキセチル（ＧＶ−１１８８１９）は、サンフェトリネムナトリウム（ＧＶ−１０４３２６）の経口的に吸収されるプロドラッグエステルであり、プセウドモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌スタピュロコックス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）以外の広範囲のグラム陽性、グラム陰性および嫌気細菌に対してインビトロおよびインビボで活性な、非常に強力な広域スペクトルの三環式のベータラクタム型抗生物質（トリネム）である。その活性は、エスケリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、クレプシエッラ・プネウモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキュトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、キトロバクテル・ディウェルスス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ウルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、モルガネッラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロウィデンキア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、ハエモピルス属種（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．）およびモラクセッラ・カタッラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）に対する数種のセファロスポリンより優れていた。この化合物は、エンテロコックス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコックス・ファエキウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｓ．アウレウス、連鎖球菌、ロドコックス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）様種および嫌気性生物に対して活性である。［ＳＫ Ｓｐａｎｇｌｅｒら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９７，４１，１，１４８−１５５］．
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｕｓｈ Ｋら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９５，３９（６）：１２１１−１２３３
【非特許文献２】Ｔｈｏｍｓｏｎ ＫＳら；Ｍｉｃｒｏｂｅｓ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ２０００，２：１２２５−１２３５
【非特許文献３】Ｌｉら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ １９９５、３９：１９４８−１９５３
【非特許文献４】Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＤＭ． Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９８，４１（Ｄ），２５−４１
【非特許文献５】Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＤＭ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９５，８（４），５５７−５８４
【非特許文献６】Ｈｅｌｆａｎｄ ＭＳら；Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，５：４５２−４５８
【非特許文献７】Ｂｕｙｎａｋ ＪＤ． Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．２００４，１１，１９５１−１９６４
【非特許文献８】Ｂｏｎｎｅｆｏｙ Ａら，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．２００４，５４，４１０−４１７
【非特許文献９】Ｗｅｉｓｓ ＷＪら；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００４，４８，４５８９−４５９６
【非特許文献１０】Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＯＡら；Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９９７，５０，３５０−３５６
【非特許文献１１】Ｊａｍｉｅｓｏｎ ＣＥら；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００３，４７，１６５２−１６５７
【非特許文献１２】ＳＫ Ｓｐａｎｇｌｅｒら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９７，４１，１，１４８−１５５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明に準じる一つの点は、ベータラクタマーゼによる不活性化に抵抗する、高いアシル化および低い脱アシル化率を有する効率的な化合物の設計を通して、酵素阻害物質複合体の安定性を改善することである。本発明の別の主題は、最も蔓延する臨床的に関連する抵抗性菌株に対して広域スペクトル性能を示す、新規の医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
式（Ｉ）、詳細には式（Ｉａ）の化合物の抗生物質活性は、臨床的に重要な病原体に対する広い適用範囲を提供することが見出された。
【０００９】
さらに、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が、クラスＡ、クラスＣおよびクラスＤベータラクタマーゼの新興の菌耐性と戦うための、ベータラクタマーゼの適切な阻害剤であることを見出した。
（発明の要旨）
本発明は式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
の化合物を対象とする
［式中、Ａは
【００１１】
【化２】
として定義され、また、
Ｒは、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ’は、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ１は、水素原子、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなどのヘテロ原子によって、場合によって割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ２は、水素原子、金属ＩまたはＩＩ族の陽イオン（Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋など）、アンモニウムもしくはＣ１−２０第四級アンモニウム（テトラブチルアンモニウムなど）またはＣ１−２０アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、３，３，６，９，９−ペンタジメチル−２，１０−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−エン、グアニジン、シアノグアニジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなど）のプロトン化した形態、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよい。］。
【００１２】
一般式（Ｉ）において、基Ａは（ｘ）および（ｙ）：
【００１３】
【化３】
としてマークされた結合によって結合されている。
【００１４】
このように、一般式（Ｉ）は、例えば一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を表す。
【００１５】
本発明はまた、上に開示された式（Ｉ）の１種の化合物を少なくとも含む医薬組成物に関する。
【００１６】
好ましい実施形態によると、本発明はまた、上に開示された医薬組成物を提供し、ここで式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）
【００１７】
【化４】
の化合物である。
【００１８】
さらなる好ましい実施形態によると、本発明はまた上に開示された医薬組成物を提供し、ここで式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）
【００１９】
【化５】
の化合物である。
【００２０】
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）の化合物の調製の方法、および本方法の各中間体に関する。
【００２１】
さらに、本発明は、特にクラスＡ、ＣおよびＤのベータラクタマーゼに対する追加のベータラクタマーゼ阻害活性を有する、広域スペクトル抗生物質として上に定義された式（Ｉ）の化合物の使用を対象とする。
【００２２】
本発明はまた、ヒトまたは動物の細菌感染の治療のための上に開示された式（Ｉ）の化合物の使用、または医薬組成物を対象とする。
【００２３】
最終的に、本発明はまた、細菌感染を治療するための、治療有効量の、本発明による化合物または医薬組成物、および薬剤を調製するための、薬学的に許容される少なくとも１種の添加剤の使用を対象とし、好ましくは前記薬剤はそれを必要とする患者に投与されるはずである。
【００２４】
さらに、本発明は、治療有効量の、本発明による化合物または医薬組成物、および薬学的に許容される少なくとも１種の添加剤を、細菌感染の治療を必要とする患者に投与することを含む、ヒトまたは動物の細菌感染を治療する方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は式（Ｉ）
【００２６】
【化６】
［式中、Ａは
【００２７】
【化７】
として定義され、また、
Ｒは、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ’は、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ１は、水素原子、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ２は、水素原子、金属ＩまたはＩＩ族の陽イオン（Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋など）、アンモニウムもしくはＣ１−２０第四級アンモニウム（テトラブチルアンモニウムなど）またはＣ１−２０アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、３，３，６，９，９−ペンタジメチル−２，１０−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−エン、グアニジン、シアノグアニジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなど）のプロトン化した形態、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよい。］
の化合物に関する。
【００２８】
本発明によると、Ａは
【００２９】
【化８】
として定義される。
【００３０】
一般式（Ｉ）において、基Ａは（ｘ）および（ｙ）：
【００３１】
【化９】
としてマークされた結合によって結合されている。
【００３２】
したがって、式（Ｉ）の化合物は、Ｃ−Ｃ単結合またはＣ−Ｃ二重結合を有する分子を表し、それぞれが、全て本発明の主題であるいくつかの可能な異性体を、結果としてもたらす。
【００３３】
式（Ｉ）の可能な化合物は、例えば、以下の式（Ｉａ）から（Ｉｄ）：
【００３４】
【化１０】
の化合物である。
【００３５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【００３６】
【化１１】
の化合物である。
【００３７】
特に、一般式（Ｉａ’）または（Ｉｂ’）：
【００３８】
【化１２】
の化合物が好ましい。
【００３９】
この分子の構造から、これらの混合物を含む、本発明の範囲内である立体異性体に導かれる。本発明の好ましい実施形態は、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）によって表される、主な立体および幾何異性体を含む、ジアステレオマーに富む化合物からなる。
【００４０】
本発明はまた、上に開示された１種の化合物を少なくとも含む医薬組成物を対象とする。
【００４１】
したがって、好ましい実施形態によると、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）
【００４２】
【化１３】
の化合物である、上に開示された医薬組成物を提供する。
【００４３】
さらなる好ましい実施形態によると、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）
【００４４】
【化１４】
の化合物である、上に開示された医薬組成物を提供する。
【００４５】
さらなる実施形態によると、本発明はまた、式（Ｉａ）
【００４６】
【化１５】
［式中、Ｒは、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ’は、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ１は、水素原子、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ２は、水素原子、金属ＩまたはＩＩ族の陽イオン（Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋など）、アンモニウムもしくはＣ１−２０第四級アンモニウム（テトラブチルアンモニウムなど）またはＣ１−２０アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、３，３，６，９，９−ペンタジメチル−２，１０−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−エン、グアニジン、シアノグアニジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなど）のプロトン化した形態、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよい。］
の化合物に関する。
【００４７】
本発明の文脈において、式（Ｉ）の化合物についての言及は全てまた、特に明記しない限り、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）、または（Ｉａ’）および（Ｉｂ’）の好ましい実施形態をも含む。
【００４８】
本発明による残基Ｒは、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよい。
【００４９】
好ましくは、Ｒは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、特にフルオロメチルなどのＣ１−３のフッ素または塩素を含有する炭化水素部分を表す。
【００５０】
Ｒは好ましくはＣＦＨ２基、ＣＦ２Ｈ基またはＣＦ３基を表すことができる。
【００５１】
本発明による残基Ｒ’は、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよい。
【００５２】
好ましくは、Ｒ’は、メチルまたはエチル、特にメチルなどの１から５個の炭素原子を有するアルキル残基を表す。
【００５３】
本発明の一実施形態によると、Ｒ’は、好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、特にフルオロメチルなどの１から３個の炭素原子を有する一、二または三置換ハロアルキル鎖を表す。Ｒ’は好ましくはＣＦＨ２基、ＣＦ２Ｈ基またはＣＦ３基を表してよい。
【００５４】
本発明による残基Ｒ１は、水素原子、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表すことができ、炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよい。
【００５５】
好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソアミル、シクロプロピル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、２−テトラヒドロフラニル、ビニル、プロペニル、アリル、プロパルギル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メルカプトメチル、２−メチルメルカプトエチル、メタンスルホニルメチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−（Ｎ−ピペリジノ）エチル、Ｎ−ピロリジノメチル、グアニジノメチル、イミノメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）エチル、カルベトキシメチル、２−シアノエチル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、アリルカルボニル、ピバロイル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロポキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロベンジルオキシカルボニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、アリルスルホニル、ニトロベンジルスルホニル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表し、好ましくは、Ｒ１は、メチルまたはエチル、アルカノイルまたはアロイル、アルコキシカルボニル、特にメチルなどのＣ１−６炭化水素部分を表す。
【００５６】
基ＯＲ１が保護されたヒドロキシル基である場合、これはエーテルまたはアシルオキシ基であるのが都合よい。特に適切なエーテルの例は、Ｒ１が、例えば、トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリルなどのヒドロカルビルシリル基であるエーテルを含む。基ＯＲ１がアシルオキシ基を表す場合、適切な基Ｒ１の例は、アルカノイル、例えばアセチル、ピバロイル；アルケノイル、例えばアリルカルボニル；アロイル、例えばｐ−ニトロベンゾイル；アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル；ハロアルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたは１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロポキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、またはＰ−ニトロベンジルオキシカルボニル；またはアルケニルオキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニルを含む。特にＲ１はトリメチルシリルである。
【００５７】
本発明によれば、残基Ｒ２は、水素原子、金属ＩまたはＩＩ族の陽イオン（Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋など）、アンモニウムもしくはＣ１−２０第四級アンモニウム（テトラブチルアンモニウムなど）またはＣ１−２０アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、３，３，６，９，９−ペンタジメチル−２，１０−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−エン、グアニジン、シアノグアニジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなど）のプロトン化した形態、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表すことができ；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよい。
【００５８】
例えば、Ｒ２は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、フェネチル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、２−トリメチルシリルエチル、ベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、ビス（メトキシフェニル）メチル、３，４−ジメトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、２−（Ｎ−モルホリノ）エチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メルカプトメチル、２−メチルメルカプトエチル、例えば以下の基：アセトキシエチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、シクロヘキサオイルオキシエチル、ベンゾイルオキシエチル、［（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシ］メチル、［（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシ］エチル、（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、（シクロヘキシルメチルオキシカルボニルオキシ）メチル、（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）メチル、（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、（４−エチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、（フェノキシカルボニルオキシ）エチル、（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルを形成する（プロドラッグを構成するための）分解性エステルを表す。
【００５９】
好ましくは、Ｒ２は、水素、金属陽イオン（特にＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋）、アンモニウムイオン、メチル、エチル、アリル、２−（Ｎ−モルホリノ）エチル、１−アセトキシエチル、ピバロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、１−（シクロヘキサオイルオキシ）エチル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、［（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシ］メチル、１−［（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシ］エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、（シクロヘキシルメチルオキシカルボニルオキシ）メチル、（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（４−エチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（フェノキシカルボニルオキシ）エチル、（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルを表す。
【００６０】
好ましい実施形態によると、式（Ｉ）による化合物、特に式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、または、（Ｉａ’）もしくは（Ｉｂ’）の化合物は酸、塩またはエステルである。
【００６１】
したがって、さらなる実施形態によると、本発明は上に開示された化合物を提供し、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）において、ＲはＣＦＨ２基、ＣＦ２Ｈ基またはＣＦ３基を表し、および／または、Ｒ１はメチル基を表し、また、残基Ｒ２は、場合によって官能化された炭化水素を表す。
【００６２】
さらに、本発明はまた、一般式（Ｉａ）
【００６３】
【化１６】
［式中、ＲはＣＦＨ２基、ＣＦ２Ｈ基またはＣＦ３基を表し、
Ｒ１は、メチル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、金属ＩまたはＩＩ族の陽イオン（Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋など）、アンモニウムもしくはＣ１−２０第四級アンモニウム（テトラブチルアンモニウムなど）またはＣ１−２０アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、３，３，６，９，９−ペンタジメチル−２，１０−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−エン、グアニジン、シアノグアニジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなど）のプロトン化した形態、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよい。］
の化合物を対象とする。
【００６４】
特に好ましい実施形態によると、本発明は、Ｒ２が水素原子を表す式（Ｉａ）の化合物を対象とする。さらに、Ｒは好ましくはＣＨ２Ｆ基を表す。
【００６５】
さらなる実施形態によると、本発明は、
−Ｒがフルオロメチル基を表し、
−Ｒ１がメチル基を表し、
−Ｒ２が水素原子またはＬｉ＋、Ｎａ＋またはＫ＋などの金属陽イオンを表す
式（Ｉａ）の化合物を対象とする。
【００６６】
さらに、本発明は、
−ＲがＣＨ２Ｆ基を表し、
−Ｒ２が水素原子を表す上に開示された式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００６７】
式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）のこれらの化合物は当業者に公知の何らかの適切な方法によって調製することができる。
【００６８】
本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、または、式（Ｉａ’）もしくは（Ｉｂ’）
【００６９】
【化１７】
［式中、Ａは
【００７０】
【化１８】
を表し、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は上に定義された通りである。Ｒ５は、水素原子またはヒドロキシル保護基、Ｒ５がヒドロキシル保護基を表す化合物を表す。］
の化合物の調製の方法に関する。
【００７１】
適切なヒドロキシル保護基Ｒ５は、緩衝条件下または非水性条件下で加水分解によって除去することができるものを含む。基ＯＲ５が保護されたヒドロキシル基である場合、これはエーテルまたはアシルオキシ基であるのが都合よい。特に適切なエーテルの例は、Ｒ５が、トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルなどのヒドロカルビルシリル基であるエーテルを含む。基ＯＲ１がアシルオキシ基を表す場合、適切な基Ｒ５の例は、アルカノイル、例えばアセチル、ピバロイル；アルケノイル、例えばアリルカルボニル；アロイル、例えばｐ−ニトロベンゾイル；アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル；ハロアルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたは１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロポキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、もしくはＰ−ニトロベンジルオキシカルボニル；またはアルケニルオキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニルを含む。
【００７２】
特に都合のよい保護基Ｒ５はトリメチルシリルある。
【００７３】
記述される化合物（Ｉ）の一般式は少なくとも４から５個の立体中心を含むことができる。これは少なくとも１６から３２個の可能な立体異性体およびこれらの混合物を表す。特に有用な化合物は、立体配置が、可能ならば炭素原子４上のＳ、炭素原子８上のＳ、炭素９上のＲ、炭素１０上のＳ、および炭素１２上のＲ、または環外二重結合のＥ配置を有する化合物を表す。これらの中心のＲまたはＳ配置の割り当ては、Ｃａｈｎ．ｌｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇ、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １５６、１２、８１の規則によってなされた。
【００７４】
特定の好ましい化合物は、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−４−メトキシ−１０−（−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ［７．２．０．０３，８］ウンデカ−２−エン−２−カルボキシル酸およびその塩、例えばナトリウム、リチウムまたはカリウム塩を含む。
【００７５】
本発明の好ましい実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は市販の出発化合物から多段階の合成によって調製することができる。したがって、本発明はまた、ステップ
（ａ）一般式（ＩＩＩ）の化合物を得るための一般式（ＩＩ）の化合物の不斉還元
【００７６】
【化１９】
【００７７】
（ｂ）一般式（ＩＶ）の化合物を得るための環化反応：
【００７８】
【化２０】
【００７９】
（ｃ）一般式（Ｖ）の化合物の調製：
【００８０】
【化２１】
【００８１】
（ｄ）一般式（ＶＩ）の化合物を得るための環化反応：
【００８２】
【化２２】
を含む、上に定義された一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法を対象とする。
【００８３】
上に与えられた一般式において、残基Ｒ１およびＲ２は上に定義され、Ｒ３はカルボキシル保護基、好ましくはエチル基を表し、Ｒ４はアミノ保護基、好ましくはベンゾイル基を表し、Ｒ５は水素原子またはヒドロキシル保護基を表す。
【００８４】
本発明による方法はステップ（ａ）から（ｄ）を含む。本方法はさらなるステップ、特に保護基修飾を含むことができる。個々の置換基についての適切な方法は、例えば、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９９．に記載されている。
【００８５】
本発明による方法は、好ましくは、市販のベータケトエステルを塩基と反応させ、続いてハロメチルアミン誘導体でアルキル化することにより調製することができる一般式（ＩＩ）の化合物から始める。適切な塩基は、アルカリおよびアルカリ土類の金属、水酸化物、水素化物、炭酸塩およびアミドである。
【００８６】
ステップ（ａ）に従って、式（ＩＩＩ）：
【００８７】
【化２３】
［式中、Ｒは上に定義された残基を表し、Ｒ３はカルボキシ保護基、好ましくはエチルを表し、Ｒ４はアミノ保護基、好ましくは安息香酸を表す。］の化合物が調製される。
【００８８】
式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物の不斉還元によって調製される。これは立体選択的に達成することができる。適切な反応条件は当業者に公知であり、また、様々な公知の技術を使用することができる。
【００８９】
ステップ（ｂ）に従って、式（ＩＶ）の化合物は環化によって調製される：
【００９０】
【化２４】
［式中、ＲおよびＲ５は上に定義された残基を表す。］
式（ＩＶ）の化合物は環化によって調製することができる。これは、好ましくは、様々な試薬、好ましくは２，２’−ジピリジルジスルフィドおよびトリフェニルホスフィンで、アセトニトリル（ＣＡＮ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適切な溶媒中、高温でカルボン酸基を活性化することにより行われる。（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９９）。適切な反応条件は当業者に既知であり、様々な公知の技術を使用することができる。
【００９１】
ステップ（ｃ）に従って、式（Ｖ）の化合物が調製される：
【００９２】
【化２５】
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ５は式（Ｖａ）：
【００９３】
【化２６】
［式中、Ｒ１は上記に定義される残基である。］の化合物を使用して、上に記載される残基を表す。代替として、式（Ｖ）の化合物も式（Ｖｂ）：
【００９４】
【化２７】
［式中、Ｒ１は上に記載される残基であり、Ｒ１０は容易に除去可能なエノール保護基である。］の化合物を使用して調製することができる。
【００９５】
反応は、出発化合物を強塩基とまたは強塩基なしで、ルイス酸とまたはルイス酸なしで反応させることにより行うことができる。適切な反応条件は当業者に公知であり、様々な公知の技術を使用することができる。
【００９６】
ステップ（ｄ）に従って、式（ＶＩ）の化合物が調製される。
【００９７】
【化２８】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上に記載される残基を表す。］
式（ＶＩ）の化合物は環化によって調製される。適切な反応条件は当業者に公知であり、様々な公知の技術を使用することができる。
【００９８】
本発明による方法は上記反応経路に限定されず、さらなるステップを含むことができる。一般式（Ｉｂ）の化合物を得るために、本方法は、また、ステップ（ｄ）の後にさらなる脱離ステップを含むことができる。
【００９９】
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の調製に対する合成中間体（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ）および（ＶＩ）に関する。
【０１００】
【化２９】
【０１０１】
中間体（ＩＩＩ）において、
−Ｒは式（Ｉ）に記載されたように表し、
−Ｒ３は、水素原子、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋などの金属ＩまたはＩＩ族の陽イオン、アンモニウムまたはテトラブチルアンモニウムなどのＣ１−２０第四級アンモニウムまたはＣ１−２０アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなど）のプロトン化した形態、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、Ｒ３が例えばメチル、エチル、プロピル、アリル、ベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジルを形成するように、とりわけ、Ｒ３が水素原子、メチル、エチル、プロピルであるように、不飽和基、Ｃ５−６アレーンによって、場合によって割り込みまたは置換されてよく、
−Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−１０アルカノイルまたは、アロイル（アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、アリルカルボニル、ピバロイル、ベンゾイル、ニトロベンゾイルなど）、アルコキシカルボニルまたはアリールメトキシカルボニル（エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロポキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロベンジルオキシカルボニルなど）を表し、とりわけ、Ｒ４は水素原子、アセチル、ベンゾイルである。
【０１０２】
中間体（ＩＶ）において、
−Ｒは式（Ｉ）に記載されたように表し、
−Ｒ５は水素原子またはヒドロキシ保護基、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルなどのシリル基、アセチル、ピバロイル、アリルカルボニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイルなどのＣ１−１０アシルまたはアロイルを表し、とりわけ、Ｒ５は水素原子またはトリメチルシリルであり、
−Ｒ６は水素原子、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アセチル、ピバロイル、アリルカルボニル、ベンゾイルなどのアミド保護基、より好ましくは水素原子またはトリメチルシリルを表し、
−Ｒ７は水素原子、アセトキシなどの脱離基を表す。
【０１０３】
中間体（Ｖ）において、
−Ｒは式（Ｉ）に記載されたように表し、
−Ｒ１は式（Ｉ）に記載されたように表し、
−Ｒ５は式（ＩＩＩ）に記載されたように表し、
−Ｒ８は水素原子、アリルオキサリル、ベンジルオキサリルなどのオキサリル基を表す。
【０１０４】
中間体（ＶＩ）において、
−Ｒは式（Ｉ）に記載されたように表し、
−Ｒ１は式（Ｉ）に記載されたように表し、
−Ｒ２は式（Ｉ）に記載されたように表し、
−Ｒ５は式（ＩＩＩ）に記載されたように表す。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物は、上に開示された中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）を経由して調製することができる。そのような合成の一例を以下のスキームにおいて示し、実施例に示す調製を表す。
【０１０６】
【化３０】
【０１０７】
上に開示された式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、ベータラクタマーゼ阻害剤として固有の活性を有する抗生物質として反応する。
【０１０８】
式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の抗生物質は、インビトロのベータラクタマーゼの酵素活性を阻害し、細菌の細胞培養液内の抗生物質剤の効力を増強し、ヒトおよび動物においての細菌感染の治療に有用である、ベータラクタマーゼの非常に強力な阻害剤である。
【０１０９】
様々な薬学的に許容される塩、エーテル誘導体、エステル誘導体、酸誘導体、および式（Ｉ）の化合物の水溶解度を修正する誘導体、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物もまた、本発明によって包含される。本発明は個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体および化合物の他の異性体を全てさらに含む。本発明はまた、この化合物の多形体、ならびに水和物および有機溶媒で形成されたものなどの溶媒和物を全て含む。そのような異性体、多形体および溶媒和物は、本明細書において提供される開示に基づく部位選択的および／またはエナンチオ選択的合成および分割などにより、当業界で公知の方法によって調製することができる。
【０１１０】
異性体混合物は、純粋な異性体を得るために、適切に、従来の方法に、例えばしたがって、例えば同様に、分離することができる。本発明は、いずれかの異性体の形態およびいずれかの異性体混合物の本発明の化合物を含む。本発明は、また、互変異性体が存在できる場合、本発明の化合物の互変異性体を含む。
【０１１１】
化合物式（Ｉ）の適切な塩、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン、サリチクリック（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ）、ｐ−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、および２−アセトキシ安息香酸を用いて製造されるもののような酸付加塩；サッカリンで製造される塩；ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；および第四級アンモニウム塩などの有機または無機の配位子を用いて形成される塩を含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
本明細書において開示された化合物のプロドラッグおよび活性代謝物はまた、本発明の範囲内である。プロドラッグおよび活性代謝物は当業者に周知の用語である。
【０１１３】
好ましい実施形態によると、本発明はまた、式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）によって定義された化合物を少なくとも含む医薬組成物に関する。
【０１１４】
さらに、本発明はまた、抗生物質としての式（Ｉ）の１種または複数の化合物の治療有効量の使用に関する。
【０１１５】
本明細書で用いられる「抗生物質」という用語は、微生物の生存率を低下させる、または微生物の増殖もしくは生殖を阻害する化合物もしくは組成物を表す。「増殖もしくは生殖を阻害する」は、世代周期を少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも１００倍、最も好ましくは全細胞死など無制限に増加させることを意味する。抗生物質は、さらに抗菌剤、静菌剤、または殺菌剤を含むことを意図している。本発明の有用な抗生物質の限定されない例は、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、スルホンアミド、マクロライド、テトラサイクリン、リンコシド、キノロン、クロラムフェニコール、バンコマイシン、メトロニダゾール、リファンピン、イソニアジド、スペクチノマイシン、トリメトプリム、スルファメトキサゾールなどを含む。
【０１１６】
本明細書で用いられている「ベータラクタム抗生物質」という用語は、ベータラクタム機能を含む抗生物質特性を有する化合物を示す。
【０１１７】
本発明の医薬組成物はまた、従来の無毒な薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルなどの化合物をさらに含むことができる。好ましくは、本発明の医薬組成物において使用される化合物は、任意の従来の無毒な薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルと化合物を合わせることにより、医薬組成物に製剤化される。
【０１１８】
したがって、本発明はまた、式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０１１９】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」という用語は、有効成分（複数可）の生物活性の有効性を妨げない無毒性物質を意味する。「生理学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養液、組織、または生物などの生物システムと適合する無毒性物質を指す。
【０１２０】
「薬学的に許容される担体」という用語は、抗生物質、好ましくはベータラクタム抗生物質と組み合わせて本発明の化合物と共に患者に投与することができ、その薬理学的活性を損なわない無毒性担体を指す。
【０１２１】
一般に、それぞれの当業者に公知の全ての担体は、本医薬組成物の範囲内での使用に適切である。通常は、好ましい担体の特徴は、それぞれの医薬組成物の投与経路に依存する。
【０１２２】
本発明で使用可能な固体担体は、例えばタルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微細固体である。有用な液体担体は、水、アルコールもしくはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドを含み、その中で本化合物は、場合によっては無毒性界面活性剤の助けにより効果的な水準で溶解または分散することができる。香料および付加的な抗菌剤などのアジュバントも、それぞれの使用の特性を最適化するために加えることができる。結果として生じる液体医薬組成物は、吸収パッドから適用することができ、包帯および他の包帯剤に浸透させるために用いることができ、またはポンプ式もしくはエアゾール噴霧器を用いて患部に噴霧することができる。
【０１２３】
局所投与については、固体または液体であってよい皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または製剤として本化合物を皮膚に投与することが一般的に望ましい。局所適用物は、疎水性もしくは親水性塩基などの担体中で製剤化されて軟膏剤、クリーム剤、ローション剤を形成することができ、水溶性、油性もしくはアルコール性の液体中で製剤化されて塗布剤を形成することができ、または乾燥賦形剤中で製剤化されて散剤を形成することができる。使用者の皮膚に直接適用するために、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩および脂肪酸エステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性無機物質などの増粘剤も液体担体と共に利用することができ、スプレッドペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、セッケンなどを形成する。薬物用に用いることができるクリーム製剤または軟膏製剤は、当技術で周知の従来の製剤である。
【０１２４】
本発明の医薬組成物はまた、薬学的に許容される添加剤を含むことができる。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される添加剤をさらに含む、上に開示された医薬組成物を対象とする。
【０１２５】
一般に、当業者に公知の全ての添加剤は、本発明の範囲内で適切である。そのような添加剤の例は、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、ラクトース、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶性セルロース、タルク、グラニュー糖、多孔性物質などである。
【０１２６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、原体自体として用いられてもよいが、通常の方法に従って、適切な量の「医薬調製用担体」と共に通常は医薬調製物に製剤化される。
【０１２７】
したがって、本発明による組成物および方法は、賦形剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当技術分野で周知の他の物質もさらに含んでよい。
【０１２８】
さらに、「医薬調製用担体」は、例えば上に定義した添加剤、結合剤（例えば、デキストリン、ガム、α−デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルランなど）、増粘剤（例えば、天然ガム、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体など）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、部分α−デンプンなど）、溶剤（例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、コーン油など）、分散化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、ＨＣＯ６０、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、可溶化剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロースなど）、痛軽減剤（例えば、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセリンなど）、緩衝剤（例えば、リン酸、酢酸、炭酸、クエン酸など）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、デンプン、安息香酸ナトリウムなど）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビンなど）、味付け剤（例えば、甘味剤、香味剤など）、安定剤（例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸など）、保存剤（例えば、パラベン、ソルビン酸など）などを含む。
【０１２９】
本発明による医薬組成物は、ベータラクタマーゼおよび／またはＤＤ−ペプチダーゼの阻害を増強する他の活性因子および／または活性薬剤も含んでよい。
【０１３０】
本発明のそれぞれの医薬組成物は、ベータラクタマーゼを産生しない細菌に対して効果的であるが、相当量のベータラクタマーゼを産生する細菌に対しても特に効果的である。したがって、本発明による医薬組成物は一般に、インビボの細菌感染水準を制御し、疾患を治療する、または細菌によって媒介される効果の進行もしくは重症度を軽減するのに有用である。
【０１３１】
本発明の製剤の投与についての適切な対象は、哺乳類、霊長類、ヒト、および他の動物を含む。通常、動物対象は哺乳類であり、一般に家畜、例えばウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギなど、またはペット、例えばネコ、イヌなどである。感受性細菌性生物に感染した哺乳類に組成物が投与される場合、インビトロの抗菌活性はインビボの活性を予測するものとなる。
【０１３２】
投与経路
上記の医薬組成物の好ましい投与方法は、経口ならびに非経口、例えば静脈内注入（ｉ．ｖ．ｉｎｆｕｓｉｏｎ）、静脈内ボーラス（ｉ．ｖ．ｂｏｌｕｓ）および筋肉内注射（ｉ．ｍ．ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）を含むが、これらは単位用量が各有効成分の治療有効量またはその約数量（ｓｕｂｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）を含むように製剤化される。
【０１３３】
化合物は、粉末もしくは結晶形態で、溶液で、または懸濁液で利用することができる。これらの化合物は、当技術で周知のいずれかの方法によって製剤化することができ、いずれかの経路による投与のために調製することができ、該経路として、例えば、非経口、経口、舌下、吸入噴霧による、経皮、局所、鼻腔内、気管内、直腸内、点眼液または軟膏を通じて、直腸内、経鼻的、口腔的、経膣的または埋め込みリザーバーを通じての投与を含むが、これらに限定されない。本明細書で用いられている非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射法または注入法を含む。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物が酸である場合、本発明による医薬組成物は、非経口的、特に静脈内に投与されるのが好ましい。式（Ｉ）の化合物がエステルである場合、本発明による医薬組成物は好ましくは経口で投与される。
【０１３５】
本発明による好ましい送達経路である注射用医薬組成物は、アンプル内、または多回用量容器内で単位用量形態にて調製することができる。対象への注射による送達を意図する場合、組成物は一般に滅菌済であり発熱源を含まないものとする。注射用組成物は、油性または水溶性ビヒクル中で懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態をとることができ、様々な製剤化剤を含んでよい。代替として、有効成分は、滅菌水などの適切なビヒクルでの送達時に、再構成のために粉末（凍結乾燥したまたは凍結乾燥していない）形態であってよい。
【０１３６】
本発明による注射用医薬組成物に適切な担体は、通常、滅菌水、生理食塩水または別の注射用液体、例えば筋肉内注射用ピーナッツ油を含む。また、様々な緩衝剤、保存剤などが含まれてよい。本発明による医薬組成物はまた、滅菌培地に非経口的に投与されてもよい。用いるビヒクルおよび濃度に応じて、薬物をビヒクル中に懸濁または溶解することができる。有利なことに、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントはビヒクル中に溶解することができる。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散の場合は必要粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムなどを含むことも好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に使用することによってもたらすことができる。静脈内注入は、本発明に従って用いられる化合物についての別の可能な投与経路である。
【０１３７】
経口的に投与可能な本発明による医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、液体調製物またはゲル調製物の形態であってよく、例えば経口、局所、もしくは無菌非経口溶液剤または懸濁剤などであってよい。経口組成物は、従来の製剤化剤などの担体を利用してよく、急速送達形態のみならず徐放特性も含んでよい。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むはずである。組成物および調製物の割合は、当然ながら変化してよく、特定の単位用量形態の重量の約２％から約６０％の間に都合よくあってよい。そのような治療上有用である組成物における活性化合物の量は、効果的な用量水準が得られる量である。
【０１３８】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量表示形態とすることができ、従来の添加剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤；例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシンなどの充填剤；例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカなどの打錠滑沢剤；例えば、バレイショデンプンなどの崩壊剤、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤なども含んでよい。錠剤は、当業者に周知の方法に従って被覆することができる。経口液状調製物は、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤の形態であってよく、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として存在してよい。そのような液体調製物は、従来の添加物、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水素化食用脂などの懸濁化剤；例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、もしくはアラビアゴムなどの乳化剤；例えば、アーモンド油、分留ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールもしくはエチルアルコールなどの油性エステルなどの非水溶性ビヒクル（食用油を含んでよい）；例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸などの保存剤、および必要であれば従来の香味剤または着色剤などを含んでよい。
【０１３９】
本発明による医薬組成物は、鼻および咽喉または気管支組織の粘膜を通じての吸収に適切な形態にも調製することができ、都合よく散剤もしくは液体噴霧剤または吸入剤、ロゼンジ剤、咽喉塗布剤などの形態をとってよい。眼または耳の薬物療法については、調製物は液体もしくは半固体形態にて個々のカプセル剤として存在してよく、またはドロップ剤などとして用いられてよい。
【０１４０】
動物用医薬品については、組成物は、例えば、長時間作用性基剤または速放性基剤のいずれかにて乳房内調製物として製剤化されてよい。
【０１４１】
固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質としての式（Ｉ）の化合物の使用
本発明は、上に記載された式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の、固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する新規の抗生物質、ならびに一般式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１４２】
したがって、式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の、固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質は、阻害剤に感受性を示す酵素を産生する菌株と組み合わせてベータラクタム型抗生物質の作用を拡張することができ、さらにその抗菌スペクトルを向上させることができる。
【０１４３】
本発明は、固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質として上に定義された、式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の使用に関する。
【０１４４】
したがって、本発明は、また、抗生物質として使用するために上に定義された式（Ｉ）の１種または複数の化合物、または上に定義された式（Ｉａ）の化合物の治療有効量を提供し、特に、抗生物質は、特にクラスＡ、ＣおよびＤのベータラクタマーゼに対するベータラクタマーゼ阻害剤活性を有する広域スペクトル抗生物質である。
【０１４５】
式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のベータラクタマーゼの阻害剤の抗生物質活性によるスペクトル利得は、抗生物質活性がそれ自体ない、クラブラン酸、スルバクタムおよびタゾバクタムなどの市販ベータラクタマーゼの阻害剤より優れていると予想される。
【０１４６】
式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、治療適用のための抗生物質およびベータラクタマーゼの阻害剤として特に適切である。それらは、抗生物質耐性のメカニズムを調べるための、他の治療用抗生物質剤もしくはベータラクタマーゼ阻害剤を同定するのに役立てるための、特定の微生物によってどのベータラクタマーゼが発現されているかを同定するための、または微生物内の１種または複数のベータラクタマーゼを選択的に阻害するための、インビトロまたはインビボ研究のための薬理学的道具としても有用である。
【０１４７】
したがって、本発明は、また、上に定義された式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する治療有効量の抗生物質の使用にも関する。
【０１４８】
好ましい実施態様によると、ベータラクタマーゼ阻害剤は、クラスＡ、ＣおよびＤのベータラクタマーゼの広域スペクトル阻害剤である。それは、臨床的に重要であり、蔓延しているＴＥＭ型およびＳＨＶ型酵素（クラスＡ）、ＡｍｐＣ（クラスＣ）ならびにＯＸＡ型酵素（クラスＤ）の大部分を効果的に阻害する。
【０１４９】
したがって、本発明は、また、広域スペクトルのベータラクタマーゼ阻害剤として、上に定義された式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１種または複数の化合物の治療有効量の使用を対象とし、特に、ベータラクタマーゼ阻害剤はクラスＡ、ＣおよびＤのベータラクタマーゼ阻害剤である。
【０１５０】
さらなる実施形態によると、本発明は、また、抗生物質として使用するために上に開示された、式（Ｉ）の１種または複数の化合物または式（Ｉａ）の化合物の治療有効量を提供する。
【０１５１】
本発明による医薬組成物は、また、抗生物質として上に定義された式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１種または複数の化合物の治療有効量の使用を提供する。
【０１５２】
さらに、別の実施形態によると、ベータラクタマーゼの広域スペクトル阻害剤を含む本発明は、現在の治療上の選択肢よりも明らかに優れている。
【０１５３】
したがって、本発明は、また、上に定義された式（Ｉ）の１種または複数の化合物、または上に記載された広域スペクトルのベータラクタマーゼ阻害剤として使用するために上に定義された式（Ｉａ）の化合物の治療有効量を提供し、ベータラクタマーゼ阻害剤は、クラスＡ、ＣおよびＤのベータラクタマーゼ阻害剤である。
【０１５４】
細菌増殖の阻害
さらなる態様では、本発明は、細菌増殖を阻害する方法を提供し、そのような方法は、本発明による式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質を含む本発明による医薬組成物を、細菌細胞の培養物に、または細菌に感染した細胞の培養物、組織もしくは生物に投与することを含む。
【０１５５】
所与の化合物に対する応答が菌株特異的であり得、単に特異的化合物に対する感受性／耐性の水準に関連しているだけではないことは公知である。したがって、本発明の化合物は、本明細書で言及していないものを含む全ての細菌株に有用であることを意図している。
【０１５６】
好ましくは、本発明による医薬組成物の投与によって阻害される細菌は、ベータラクタム抗生物質に耐性がある細菌である。より好ましくは、阻害される細菌は、ベータラクタム抗生物質に高度に耐性があるベータラクタマーゼ陽性株である。「耐性がある」および「高度に耐性がある」という用語は、当業者に周知である。
【０１５７】
複数菌感染は、ベータラクタマーゼ酵素を産生する病原体をしばしば含む。これらの酵素は通常、ペニシリンおよびセファロスポリンに耐性をもたらす。治療をしなければ、患者に深刻な、または重篤な結果をもたらしながら、これらの微生物はスムーズに増殖し、発育するだろう。
【０１５８】
したがって、また本発明は、細菌の抗生物質耐性を克服するための方法にも関する。
【０１５９】
特に、本発明の一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、薬理活性を示し、したがって、調合薬として有用である。
【０１６０】
本発明の、式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質を使用して治療することができる代表的な細菌感染は、パスツレッラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、ハエモピルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、フソバクテリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、モラクセッラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、アエロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、エスケリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクテル（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレプシエッラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、サルモネッラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、シゲッラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、セッラティア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、ウレアプラスマ（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ）、クラミュディア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、アクティノバキッルス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ストレプトコックス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、エドワードシエッラ（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ）、スタピュロコックス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコックス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ボルデテッラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、ミュコプラスマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）またはマンヘミア（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ）の細菌によって引き起こされる細菌感染を含むが、これらに限定されない。
【０１６１】
したがって、一般式（Ｉ）、例えば式（Ｉａ）および（Ｉｂ）、特に式（Ｉａ）の本発明の化合物は、微生物によって、例えば細菌によって媒介される疾患の治療および予防に適している。本発明の、式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質を使用して治療することができる代表的な細菌感染は、パスツレッラ・ハエモリュティカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレッラ・ムルトキダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、パスツレッラ・ハエモリュティカ、ハエモピルス・ソムヌス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｕｓ）、アクティノバッキルス・プレウロプネウモニアエ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アクティノミュセス・ピュオゲネス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、プセウドモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、クレプシエッラ・プネウモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、クレプシエッラ・オキュトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ，）、エスケリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、スタピュロコックス・アウレアウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅａｕｓ）、スタピュロコックス・インテルメディウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、エンテロコックス・ファエカリス、エンテロコックス・ファエキウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、ストレプトコックス・ピュオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、バキッルス・スプティリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、ペプトコックス・インドリクス（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｄｏｌｉｃｕｓ）、ミュコプラスマ・ボウィス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｂｏｖｉｓ）、ミュコプラスマ・ディスパル（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｄｉｓｐａｒ）、ミュコプラスマ・ヒュオプネウモニアエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｙｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ミュコプラスマ・ヒュオリニス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｙｏｒｈｉｎｉｓ）、ミュコプラスマ・ガッリセプティクム（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍ）、ミュコプラスマ・ミュコイデス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｍｙｃｏｉｄｅｓ）、ミュコプラスマ・オウィプネウモニア（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｏｖｉｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、ハエモピルス・インフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレプシエッラ・サルモネッラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、シゲラ、プロテウス・エンテロバクテル（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、エンテロバクテル・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、マンヘミア・ハエモリュティカ（Ｍａｎｎｈｅｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、ハエモピルス・ソムヌス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｕｓ）、フソバクテリウム・ネクロポルム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）、バクテロイデス・メラニノゲニクス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ）、プロテウス・ミラビッリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｌｉｓ）、ストレプトコックス・スイス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｕｉｓ）、サルモネッラ・コレラスイス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｃｈｏｌｅｒａｓｕｉｓ）、エドワードシエラ・イクタルリ（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ ｉｃｔａｌｕｒｉ）、アエロモナス・サルモニキディア（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｓａｌｍｏｎｉｃｉｄｉａ）、アクティノバッキルス・プレウロプネウモニアエ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｃｉｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびボルデテッラ・ブロンコセプティカ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｏｓｅｐｔｉｃａ）によって引き起こされる細菌感染を含むが、これらに限定されない。
治療の方法
本発明による式（Ｉ）の化合物および医薬組成物は、様々な状況で細菌増殖を阻害するのに有用である。本発明の好ましい実施形態において、本発明による医薬組成物は、ベータラクタム耐性菌増殖を防ぐために、インビトロの実験用細胞培養液に投与される。別の好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物は、インビボのベータラクタム耐性菌増殖を防ぐために、ヒトを含む動物に投与される。この実施形態の方法は、治療有効量の本発明の医薬組成物を、治療上有効な期間、ヒトを含む動物に投与することを含む。
【０１６２】
したがって、本発明は、上に定義した式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する効果的な量の抗生物質とベータラクタマーゼを接触させることを含む、ベータラクタマーゼを阻害する方法も対象とする。
【０１６３】
さらなる実施形態によると、本発明はヒトまたは動物対象における細菌感染の治療方法を提供するが、この方法はそれを必要とする対象に、上で定義した式（Ｉ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する治療有効量の抗生物質を投与することを含む。
【０１６４】
したがって、本発明はまた、細菌によって引き起こされるヒトまたは動物の感染の治療のための上記の医薬組成物の使用も対象とする。
【０１６５】
本発明はまた、ヒトまたは動物の細菌感染の治療のための上に開示された医薬組成物の使用を対象とする。
【０１６６】
さらに、本発明は、本発明による治療有効量の組成物、および薬学的に許容される少なくとも１種の添加剤を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ヒトまたは動物の細菌感染を治療する方法を対象とする。
【０１６７】
最終的に、本発明はまた、細菌感染を治療するための薬剤を調製するための、本発明による治療有効量の組成物、および薬学的に許容される少なくとも１種の添加剤の使用を対象とし、好ましくは前記薬剤はそれを必要とする患者に投与されるはずである。
【０１６８】
異なるクラスの患者のための、および異なる病状のための安全で効果的な用量は、当技術分野で必要な臨床試験によって決定される。いずれかの特定の患者のための特異的用量および治療レジメンは、利用される特異的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与期間、投与経路および投与頻度、排出率、薬物の組合せ、選択された特定の化合物に対する病原体の感受性、感染の病原性、疾患の重症度および経過、ならびに疾患に対する患者の性質を含む様々な要因に依存する。しかしながら、そのような事項は、抗菌薬の技術分野における周知の治療の原則に従って、医師の所定の裁量に委ねられる。
【０１６９】
「治療有効量」および「治療上有効な期間」という用語は、公知の治療を有意な患者利益、すなわち細菌感染および／または細菌の薬物耐性と関連する状態の治癒を示すために有効な用量および期間で表示するために用いられている。好ましくは、そのような投与は、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、または直腸内である。全身的に投与される場合、治療用組成物は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約１０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質の血中濃度を達成するのに十分な用量で投与される。局所投与については、これよりもかなり低い濃度が有効であり得、かなり高い濃度が忍容されてもよい。
【０１７０】
本発明による医薬組成物は、ヒトの単位用量当たりの送達量に関して、液体であっても固体であっても、式（Ｉ）、またはその誘導体、例えば塩もしくはエステルなどの固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質の約０．０１％から約９９％を含む。本明細書で議論したような１種または複数の他の化合物の好ましい範囲は、約１０から約６０％および約１％から約９９．９９％であり、好ましくは約４０％から約９０％である。
【０１７１】
医薬組成物は、一般に、式（Ｉ）、またはその誘導体、例えば塩もしくはエステルなどの固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質の約１ｍｇから約２．０ｇを含むものとする。しかし、一般に、本明細書で論じた他の抗生物質は、約１ｍｇから１０００ｍｇおよび約５０ｍｇから約５ｇ、好ましくは約２５０ｍｇから約２０００ｍｇの範囲にて投与量を使用することが好ましい。
【０１７２】
非経口投与では、単位用量は滅菌水溶液中の、または溶液用の可溶性粉末の形態にある式（Ｉ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する純粋な抗生物質を通常は含むが、これらは中性のｐＨおよび等張に調整され得る。小児用には、体重の約５−２５ｍｇ／ｋｇの用量を１日当たり２回、３回、または４回与えることが好ましい。１０ｍｇ／ｋｇの用量が通常は推奨される。
【０１７３】
本発明の例示の実施形態が詳細に記載されたが、本発明はこれらの明確な実施形態に限定されるのではなく、様々な変更および修正が、添付された特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲および精神から外れずに、当業者によってその中で達成することができることが理解されるはずである。
【０１７４】
本発明は、本明細書に記載された特定の実施形態による範囲に限定されるものではない。実際に、本発明の様々な修正は、本明細書に記載されたものに加えて、前の記載および添付の図から当業者には明白になる。そのような修正は、添付された特許請求の範囲内にあると意図される。
【０１７５】
本化合物の合成および試験に関する以下の限定されていない実施例に関連して、本発明をさらに記載する。
【実施例】
【０１７６】
（実施例１）
２−ベンズアミドメチル−３−オキソ−４，４，４−トリフルオロブタン酸エチル（１ａ）
【０１７７】
【化３１】
【０１７８】
滴下漏斗およびＣａＣｌ２管を装備した１Ｌフラスコに、粉末のナトリウム（１０．０ｇ、０．４３５ｇ原子）および乾燥エーテル（３５０ｍＬ）を配置する。懸濁液を氷浴で冷却し、４，４，４，−トリフルオロアセト酢酸エチル（６３ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）の乾燥エーテル（１００ｍＬ）溶液を、３０分間にわたって添加する。混合物を、全てのナトリウムが反応するまで室温で撹拌する（６時間）。次いでＮ−（クロロメチル）ベンズアミド（７２．８ｇ、０．４３ｍｏｌ；文献手順Ｈ Ｂｏｈｍｅら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５９，９２，１５９９−１６０７に従って調製した。）を少しずつ添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。黄色の懸濁液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、短い行路のシリカゲル（２０ｇ）に通して濾過する。追加のＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて、シリカゲルからの生成物を洗浄する。濾液を濃縮し、残渣を低温の（０℃）トルエン（１３０ｍＬ）から結晶化する。結晶を濾過し、冷たいトルエン（１００ｍＬ）、トルエン／ｉ−Ｐｒ２Ｏ（１：１、１００ｍＬ）およびｉ−Ｐｒ２Ｏ（１００ｍＬ）で連続的にすすぎ、７０．９９ｇの生成物が白色結晶として得られる。濾液の濃縮およびトルエン（５０ｍＬ）から残渣の再結晶の後に、追加の生成物（１８．３ｇ）が得られる。結晶を上記と同一の方法において処理する。全収率：９８．２ｇ、７２％。Ｍｐ ８５−８８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．２７および１．３０（３Ｈ，２ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、３．１６（０．２Ｈ，ｔ）、４．０１（１．６Ｈ，ｔ，Ｊ ６．１Ｈｚ）、４．２５（１．５Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１Ｈｚ）、４．３９（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ ６．１Ｈｚ）、３．７５−４．５（１Ｈ，ｍ）、５．１９（０．２Ｈ，ｓ）、６．００（０．２Ｈ，ｓ）、６．６９および６．７４（１Ｈ，２ ｂｒ ｔ）、７．４１−７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＣｌ３Ｆ）δ −６６．９４（ｓ）、−７８．３（ｓ）、−８５．３（ｓ）；ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯ４ ｍ／ｚ（ＥＩ）計算値３１７．０８７５、実測値３１７．０８７７。
【０１７９】
（実施例２）
２−ベンズアミドメチル−３−オキソ−４−フルオロ−ブタン酸エチル（１ｂ）
【０１８０】
【化３２】
【０１８１】
２Ｌフラスコに、γ−フルオロアセト酢酸エチル（４７．１ｇ、３１７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．５ｌ）を、不活性雰囲気下で入れる。反応混合物を氷浴で冷却し、ＬｉＨ（３．７９ｇ、３４６ｍｍｏｌ）を添加し１５分間撹拌放置し、次いで室温まで暖まるまで４５分以上放置する。次いで、Ｎ−クロロメチル（Ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｉｌ）ベンズアミド（４８．５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を１度に添加し、１５分後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２Ｌ）に注ぐ。有機相を収集し、水相をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、粘性のある残渣を一晩放置して固化させる。次いで、粗製の固体生成物を、数時間ｉＰｒ２Ｏ／Ｅｔ２Ｏ（６：１、６００ｍｌｍＬ）の混合物中で分散させ濾過する。得られた濾過ケークについて、ｉＰｒ２Ｏ／Ｅｔ２Ｏ（２．２：１、５００ｍｌｍＬ）混合物を用いて、その工程を繰り返す。濾過ケークを、最終的に純粋化合物が得られるまで、何度もｉＰｒ２Ｏ（５００ｍｌｍＬ）内に分散させる。白色粉体を収集し、３１ｇ、３９％が得られる。Ｍｐ ７６−７７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０６、２９８９、１７４４、１７１６、１６３８、１５２８、１２９７、１２５９、１２０４、１０８８、１０３２、９７７、６９６。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）、３．８２−４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ２．６，５．６Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｍ）、７．３２−７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．６５−７．８５（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＦＣｌ３）δ −２２７．４５（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ ４２．３，３．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＭＨ）＋：２８２ ｍ／ｚ。
【０１８２】
（実施例３）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンズアミドメチル−３−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロブタン酸エチル（２ａ）
【０１８３】
【化３３】
【０１８４】
２Ｌのフラスコに、ＤＭＦ（８００ｍＬ）中のβ−アミドメチルδ−ケトエステル１ａ（６２．７７ｇ、１９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中で８０℃で３０分加熱することによって［ＲｕＣｌ２（Ｃ６Ｍｅ６）］２（２４８ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ピペリジル−Ｎ−スルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン＊（２９２ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）から調製したＲｕ錯体の溶液、次いでＨＣＯ２Ｈ−Ｅｔ３Ｎ ５：２（５０ｍＬ）を入れた。この溶液を室温で１２時間撹拌する。次いで、水（１Ｌ）を添加し、生成物をエーテル（５×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、水（３００ｍＬ）で洗浄し、水層をエーテル（３×５００ｍＬ）で再抽出する。混ぜ合わせたエーテル層を、水（３００ｍＬ）で再洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、部分的に濃縮する。沈殿した生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、白色結晶が得られる。濾液を濃縮し、ｉ−Ｐｒ２Ｏで残渣を洗浄すると、追加の生成物が単離される。全収量：５３．１ｇ、８４％、＞９９％ｅｅ、＞９９％ｄｅ。％ｅｅは、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ ９８：２を用いて流速１ｍＬ／分およびＵＶ（２２７ｎｍ）検出で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムのＨＰＬＣ分析によって決定する：ｔ（Ｒ、Ｒ）＝５１．８分、ｔ（Ｓ、Ｓ）＝５６．３分。％ｅｅもまた、キラルのシフト試薬Ｄ−３−ヘプタフルオロブチリルカンフォラトプラセオジム（ＩＩＩ）（１ｍｏｌ当量）を用いる１９Ｆ ＮＭＲによって決定することができる。％ｄｅは１９Ｆ ＮＭＲ：δ（ｓｙｎ）−７７．５３、δ（ａｎｔｉ）−７７．６８。Ｍｐ １０８−１１０℃；［α］２５Ｄ ＋３３．８（ｃ １．０，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ３．７，９．３Ｈｚ）、３．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ３．４，１４．７Ｈｚ）、４．２２（４Ｈ，ｍ）、５．５６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ ５．４Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｍ）、７．４２−７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７７．５（ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ）；元素分析：Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ４の計算値：Ｃ，５２．６７；Ｈ，５．０５；Ｎ，４．３９。実測値Ｃ，５２．５２；Ｈ，５．１１；Ｎ，４．２３によって決定する。
【０１８５】
（実施例４）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンズアミドメチル−３−ヒドロキシ−４−フルオロブタン酸エチル（２ｂ）
【０１８６】
【化３４】
【０１８７】
５００ｍＬフラスコに乾燥したＤＭＦ（２００ｍＬ）中の［ＲｕＣｌ２（１，３，５−トリエチルベンゼン）］２（５９．４１ｍｇ、８８．８μｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（６２．４６ｍｇ、１９５．５μｍｏｌ）を加え、アルゴンでフラッシュする。反応混合物を８０℃まで４０分間加熱し、次いで、室温まで冷却する。次いで、α−アミドメチルβ−ケトエステル１ｂ（１０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）およびＨＣＯ２Ｈ−Ｅｔ３Ｎ ５：２（８．９ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌放置する。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、不要なトランスエピマー（反応のためのジアステレオ異性の比は８０／２０である）（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ ４：１）を除去する。無色の粘稠液、純粋なシン（ｓｉｎ）ジアステレオイゾマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｚｏｍｅｒ）（６ｇ、６０％、９６％ｅｅ）として得られる。％ｅｅは、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＦ３ＣＯＯＨ ９７：３：０．２を用いて流速１ｍＬ／分およびＵＶ（２２２ｎｍ）検出でＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムのＨＰＬＣ分析によって決定する。ｔ（Ｒ、Ｒ）＝４４．５分、ｔ（Ｓ、Ｓ）＝５８．３分。［α］Ｄ２６４８．４、［α］５４６２６５７．０（ｃ １．０、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ）、２．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ３．２，４．０，９．０Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｍ）、４．１４−４．２７（３Ｈ，ｍ）、４．５４．（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ４．９，１０．６，４７．１Ｈｚ）、４．５７．（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ３．７，９．８，４７．１Ｈｚ）、４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．６Ｈｚ）、６．８１−６．９６（１Ｈ，ｍ）、７．３９−７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．７１−７．８３（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＦＣｌ３）δ −２３１．２４（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ ２０．３，４６．９Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８４ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
（実施例５）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロブタン酸（３ａ）
【０１８９】
【化３５】
【０１９０】
３Ｌのフラスコに、アルコール２ａ（８５．５ｇ、０．２６８ｍｏｌ）および１０％のＨＣｌ（１７００ｍＬ）を入れる。混合物を激しく撹拌しながら９．５時間還流する。反応混合物を氷浴で冷却し、沈殿した安息香酸を濾別する。濾液は、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ、１００ｍＬ）で洗浄し、水相は濃縮する。シロップ状残渣をＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中に溶解し、濃縮し、高真空中でさらに乾燥する。帯黄色の高粘度シロップ（６６．２ｇ）を、ＭｅＣＮ（４５０ｍＬ）中に再溶解し、Ｅｔ３Ｎ（３６．５ｍＬ、０．２６７ｍｏｌ）を添加する。混合物を、室温で一晩撹拌し、沈澱物を濾過する。濾過ケークを、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を０．５時間還流し、次いで、高温で濾過する。ＣＨ２Ｃｌ２で濾過ケークの処理を繰り返し、Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌ塩を全て除去する。生成物が、８％のエピマー（２Ｓ、３Ｒ）−３ａ’を含有する白色粉体（３８．４ｇ、７６．６％）として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ２．８６（１Ｈ，‘ｑ’，Ｊ ６Ｈｚ）、３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．１Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７７．０（ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＦＡＢ）１８８［１００％，（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９１】
（実施例６）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシ−４−フルオロブタン酸（３ｂ）
【０１９２】
【化３６】
【０１９３】
還流凝縮器を装備した５００ｍＬのフラスコに、アルコール２ｂ（６．００ｇ、２１．１７ｍｍｏｌ）および１０％のＨＣｌ（１９０ｍＬ）を添加し、還流温度で４．５時間撹拌しながら加熱する。次いで、反応混合物を氷浴で冷却し、形成された沈澱物を濾過する。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で洗浄し、水相を蒸発乾固させる。ゴム状の残渣を、真空中でＮａＯＨ上で一晩乾燥する。次いで、帯赤色の粘性のある残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で懸濁させ、氷浴で冷却し、ＮＥｔ３（２０．８ｍｍｏｌ、２．８０ｍＬ）を添加する。１５分後、溶媒を蒸発させる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に分配し、１５分間還流し、ＣＨ２Ｃｌ２をデカントする。その工程を、４回繰り返した。最終的にゴム状の残渣をＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中に０℃で溶解させ、直ちにＣＨ２Ｃｌ２（８７ｍＬ）を添加し、溶媒をデカントした。ゴム状の残渣を高真空中で乾燥し、白色の非晶質固体（２．１ｇ、６５％）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１１、３２７０、３１７９、１５１８、１４０１、１３４７、１１１０、１０５２、９３０、８７５、７１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ２．６０−２．７５（２Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３Ｈｚ）、４．０７−４．２９（１Ｈ，ｍ）、４．３３−４．６９（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ −２３１．２４（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ ２２．４，４６．９Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）１５０ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９４】
（実施例７）
（１’Ｓ，３Ｓ）−３−［１’−ヒドロキシ−２’，２’，２’−トリフルオロエチル］−２−アゼチジノン（４ａ）
【０１９５】
【化３７】
【０１９６】
外部撹拌機、還流凝縮器、および温度計を装備した５Ｌの三口フラスコに、βアミノ酸３ａ（３１．２０．４ｇ、０．１６７ｍｏｌ；８％のエピマー３ａ’を含有）、ＭｅＣＮ（３Ｌ）、Ｐｈ３Ｐ（４８．８ｇ、０．１６８ｍｏｌ）、および２，２’−ジピリジルジスルフィド（３７．０ｇ、０．１６８ｍｏｌ）を充填する。混合物を８０℃で１２時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（３３．５ｇ）を添加する。得られたオレンジ色の沈澱物を濾別し、濾液を濃縮する。残渣をトルエン（３００ｍＬ）中に懸濁させ、生成物をトルエンから水（７×２５０ｍＬ）を用いて抽出する。合わせた水層を、トルエン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで、ＮａＣｌで飽和させる。生成物をＥｔＯＡｃ（４×１Ｌ）を用いて抽出し、シリカゲル／Ｎａ２ＳＯ４の短い経路を通して濾過し、濃縮する。固形残留物（２２．９ｇ）をエーテルとすり混ぜ、アゼチジノン４ａ（１５．６５ｇ、５５．５％）の純粋な結晶を濾別する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＢｕＯＡｃを用いて溶出する。ＢｕＯＡｃを用いて溶出し、適切な留分を濃縮し、残渣をＢｕＯＡｃとすり混ぜた後、追加量の結晶のアゼチジノン４ａ（１．３８ｇ、４．９％；ＥｔＯＡｃ中ＲＦ＝０．５）が単離される。ＥｔＯＡｃを用いてさらに溶出させ、アゼチジノンエピマー４ａ’（０．９０ｇ、３．２％；ＥｔＯＡｃ中ＲＦ＝０．３）が粉末として得られた。（１’Ｓ，３Ｓ）−４ａ：ｍｐ １６６−１６７℃；［α］２５Ｄ −４２．１（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ ３．２９（１Ｈ，‘ｔ’，Ｊ ５．５Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ５．４，２．４Ｈｚ）、３．３４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ ７．６，２．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ３７．０、５１．９、６６．７（ｑ，Ｊ ３２Ｈｚ）、１２６．７（ｑ，Ｊ ２８２Ｈｚ）、１７０．１；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７８．４（ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ）；元素分析：Ｃ５Ｈ７Ｆ３ＮＯ２の計算値：Ｃ，３５．５１；Ｈ，３．５８；Ｎ，８．２８。実測値Ｃ，３５．６５；Ｈ，３．６８；Ｎ，８．０２。
エピマー（１Ｓ’，３Ｒ）−４ａ’：ｍｐ １２５．５−１２７℃；［α］２５Ｄ −１９．４（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ ３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．６，２．４Ｈｚ）、３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．６Ｈｚ）、３．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ５．６，２．７Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ ７．６，５．９Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７７．６（ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ）；ＨＲＭＳ Ｃ５Ｈ７Ｆ３ＮＯ２ ｍ／ｚ（ＥＩ）計算値１７０．０４２９、実測値１７０．０４２３。
【０１９７】
（実施例８）
（１’Ｓ，３Ｓ）−３−［１−ヒドロキシ−２−フルオロエチル］−２−アゼチジノン（４ｂ）
【０１９８】
【化３８】
【０１９９】
β−アミノ酸３ｃ（２．００ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎ）（４．１６ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）、および２，２’−ジチオジピリジン（３．５０ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、乾燥ＤＭＳＯ（９２ｍＬ）中に溶解させる。反応混合物を、油浴で６０℃で４時間加熱する。次いで、反応混合物を氷浴で冷却し、２ｍＬの水を添加する。溶媒を高真空中で蒸留する。（Ｔ（浴）＝６０℃、圧０．０５ｍｂａｒ）。残渣をカラムクロマトグラフィー（トルエン、次いでトルネ（ｔｏｌｕｎｅ）／ｉＰｒＯＨ／ＮＥｔ３ ４：１：０．１）によってさらに精製する。わずかに帯黄色の結晶が得られる（７４０ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１０−３．１７（２Ｈ，ｍ）、３．１８−３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．８６−４．０２（１Ｈ，ｍ）、４．１７−４．５２（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＦＣｌ３）δ −２３０．７（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ １９，４７Ｈｚ）。ＨＲＭＳ Ｃ５Ｈ８ＦＮＯ２ ｍ／ｚ（ＥＩ）計算値１３４．０６１７３２、実測値１３４．０６１３５０。
【０２００】
（実施例９）
（１’Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［１’−ヒドロキシ−２’，２’，２’−トリフルオロエチル］−２−アゼチジノン（５ａ）
【０２０１】
【化３９】
【０２０２】
ＡｃＯＨ（１１０ｍＬ）とＰｒＯＡｃ（１１０ｍＬ）との混合物中の、アゼチジノン４ａ（１８．０９ｇ、０．１０７ｍｏｌ）、ＡｃＯＮａ（８．７８ｇ、０．１０７ｍｏｌ）、およびＲｕＣｌ３ｘＨ２Ｏ（６７５ｍｇ）の冷却溶液（−１０℃）に、ＰｒＯＡｃ（１６７ｇ、０．３５ｍｏｌ）中の過酢酸の１６％の溶液を、−５から０℃で２時間以内に滴下する。次いで、これを１０％のＮａ２ＳＯ３（３００ｍＬ）水溶液へ注ぎ、エーテル（２５０ｍＬ）を添加する。相を分離し、水相をエーテル（２×２５０ｍＬ）を用いて抽出する。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、シリカゲル／Ｎａ２ＳＯ４の短い行路に通して濾過する。５ａおよびそのエピマー５ａ’（ｄ：ｒ＝９０：１０）を含む濃縮した固形残留物を石油エーテル／エーテル３：２を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとすり混ぜ、アセトキシアゼチジノン５ａ（１５．９ｇ、６５．４％）が結晶形態で得られる。ＲＦ０．６７（エーテル中）ｍｐ １１０−１１４℃；［α］２５Ｄ＋１０４．０（ｃ １．０，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ ２．１４（３Ｈ，ｓ）、３．５６（１Ｈ，‘ｔ’，Ｊ １．５Ｈｚ）、４．１７（ｓ，１Ｈ，）、４．４３（１Ｈ，ｑ，Ｊ ６．３Ｈｚ）、６．００（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７８．９（ｄ，Ｊ ６．９Ｈｚ）；。
【０２０３】
（実施例１０）
（１’Ｓ，３Ｒ）−４−アセトキシ−３−［１’−ヒドロキシ−２−フルオロエチル］−２−アゼチジノン（５ｂ）
【０２０４】
【化４０】
【０２０５】
アゼチジノン４ｂ（７６０ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ無水物（３．５０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（１１１ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ：ＰｒＯＡｃ １：１混合物（４５ｍＬ）に添加し、アルゴン下で−４０℃まで冷却する。次いで、ＡｃＯＯＨ（ＰｒＯＡｃ、１３．６ｍＬ中に１．８８Ｍ）を、２０分間にわたって添加する。反応混合物を−１０℃まで暖めた後、外部撹拌機を用いて、１時間激しく撹拌する。反応混合物はシリカゲルおよびセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ１：１で溶出させる。濾液は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してエピマー（８０：２０）（５７５ｍｇ、５３％）の混合物として赤色の粘稠液を与える。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．１３（２．３Ｈ，ｓ）、２．１８（０．８Ｈ，ｓ）＊、３．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．３６（０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．３，５．６Ｈｚ）、３．６０（０．２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ２．０，４．３，９．９Ｈｚ）＊、４．２０−４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．３９−４．７０（２Ｈ，ｍ）、５．８９（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ ０．９Ｈｚ）、６．０１（０．２Ｈ，ｄ，４．３Ｈｚ）＊、６．６６（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＦＣｌ３）δ − ２３０．３（０．８Ｆ，ｄｔ，Ｊ １９．８，４７．０Ｈｚ）、２３３．９（０．２Ｆ，ｄｔ，Ｊ ２１．７，４７．１Ｈｚ）＊；＊ピークは他のジアステレオイゾマーに対応する。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２０９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２０６】
（実施例１１）
（１’Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［２’，２’，２’−トリフルオロ−１’−トリメチルシリルオキシエチル］−１−トリメチルシリル−２−アゼチジノン（５ｃ）
【０２０７】
【化４１】
【０２０８】
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のアゼチジノン５ａ（１１．３０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、３０ｍＬ）を添加する。４０℃で２時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮しクーゲルロールで蒸留し、最初は５０℃／０．１ｍｂａｒで過剰のＢＳＡおよびＮ−（トリメチルシリル）アセトアミドを除去し、次いで、６５℃／０．１ｍｂａｒで無色の油（１７．３７ｇ、９４％）として生成物を与える。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ ０．１７（９Ｈ，ｓ）、０．２９（９Ｈ，ｓ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ １．３Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ １．２，７．０Ｈｚ）、６．３３（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２、１．９、２０．７、５７．６、６６．５（ｑ，Ｊ ３３Ｈｚ）、７３．５、１２４．１（ｑ，Ｊ ２８３Ｈｚ）、１６４．１、１７１．３；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７８．４（ｄ，Ｊ ６．２Ｈｚ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ３７２。
【０２０９】
（実施例１２）
（１’Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［２’，２’，２’−トリフルオロ−１’−トリメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン（５ｄ）
【０２１０】
【化４２】
【０２１１】
保護したアゼチジノン６ａ（３．２０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中でシリカゲル（１ｇ）と共に一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、短い行路のシリカゲルを通して濾過しＥｔＯＡｃで溶出する。濃縮した残渣は、クーゲルロールで１００℃／０．１ｍｂａｒで蒸留し、無色の油（２．５０ｇ、９７％）として生成物を与える。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ ０．１７（９Ｈ，ｓ）、２．１２（３Ｈ，ｓ）、３．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ １．４Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ ６．７ １．４Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ，ｓ）、６．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７８．６（ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）。
【０２１２】
（実施例１３）
（１’Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［２’−フルオロ−１’−トリメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン（５ｅ）
【０２１３】
【化４３】
【０２１４】
アゼチジノン５ｂ（３．０３ｍｍｏｌ、５８０ｍｇ）はアルゴン下で乾燥したＤＭＦ（５５ｍＬ）に溶解する。トリメチルシリルシアニド（１５．２ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ）を添加し一晩撹拌しながら放置する。次いで、反応混合物を、アルゴンでフラッシュし（ＨＣＮを中和するＮａＯＨ溶液に向かう出口を付けて）、過剰の試薬および溶媒を蒸留（ｐ＝０．０８ｍｂａｒ、Ｔ＝４０℃）によって除去する。結果として生じる帯黄色の油性の残渣をＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｍＬ／ｍｇ）に溶解し、緩衝シリカゲルを添加し３時間撹拌放置する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。必要な場合、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルｐＨ８、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２のグラディエントで溶出する）によって精製し、純生成物（７１０ｍｇ、５７％）を与える。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＦＣｌ３）δ ０．１４（９Ｈ，ｓ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、３．３３−３．４０（１Ｈ，ｍ）、４．２０−４．５０（３Ｈ，ｍ）、５．８７（１Ｈ，ｓ）、６．４７（１Ｈ，ｂｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ −２２６．１（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ １７．６，４７．７Ｈｚ）。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１８ＦＮＯ４ＳｉＮａ（ＭＮａ＋）ｍ／ｚ：２８６．０８８６；計算値：２８６．０８８７；
【０２１５】
（実施例１４）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−オキソ−シクロヘキシル］−３−［２，２，２−トリフルオロ−１−（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−エチル］−２−アゼチジノン（６ａ）
【０２１６】
【化４４】
【０２１７】
［（６Ｓ）−メトキシシクロヘキサ−１−エノラート］トリメチルシラン：ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（６２ｍＬ、０．４４ｍｏｌ）の乾燥したＴＨＦ（４００ｍＬ）低温（０℃）溶液に、エーテル（２１０ｍＬ、０．４２ｍｏｌ）の中の２．０Ｍのｔ−ＢｕＭｇＣｌを滴下する。０℃で１時間の撹拌の後、（Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノン（５０ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）を２．５時間にわたって添加する。その混合物を１時間撹拌し、次いで、ＴＭＳＣｌ（６０ｍＬ、０．４７ｍｏｌ）を添加し、混合物は室温まで暖まるように放置し、１時間撹拌した。白色の沈澱物は濾別し、エーテルですすぎ、濾液は、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）の間で分配する。有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレータで４０ｍｍＨｇで濃縮する。残渣は７５−７７℃／１２ｍｍＨｇで蒸留し、無色の油（６５．８３ｇ、８２．６％）を与える。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ ０．１９（９Ｈ，ｓ）、１．４７−１．６４（３Ｈ，ｍ）、１．８７−２．０９（３Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３．０Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．２Ｈｚ）。
方法Ａ：［（６Ｓ）−メトキシのシクロヘキサ−１−エノラート］トリメチルシラン（７．６５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の低温（−６０℃）溶液に、ＭｅＬｉ（エーテル中の１．５Ｍ、２４ｍＬ）を、２０分間にわたって滴下する。０℃で３０分間の撹拌の後、リチウムエノラートを、アゼチジノン５ｃ（７．０８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の低温（−７８℃）溶液に添加する。反応混合物は１時間この温度で撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で反応停止する。その混合物はＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の間で分配され、有機層は乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。過剰の２−メトキシシクロヘキサノンはクーゲルロール（７０℃／０．０１ｍｍＨｇ）で蒸留によって除去する。粗製の残渣はエピマー６ａ：６ａ’（ｄ：ｒ＝８２：１８）および約２０％の量の他の不純物を含んでいた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：１）による精製の後、生成物８ａが白色結晶（３．５０ｇ、５０％）として得られる。ＥｔＯＡｃでさらに溶出させるとジアステレオマー６ａ’（１．５２ｇ、２２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ ０．１９（９Ｈ，ｓ）、１．６７（３Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ２．４Ｈｚ）、３．２９（３Ｈ，ｓ）、３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３．０Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ １．５，７．３Ｈｚ）、５．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７８．３（ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ Ｃ１５Ｈ２５Ｆ３ＮＯ４Ｓｉ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値３６８．１５０５、実測値３６８．１５１４。
方法Ｂ：乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［（６Ｓ）−メトキシ−シクロヘキサ−１−エノラート］トリメチルシラン（１．０８ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の低温（−６０℃）溶液にＭｅＬｉ（エーテル中の１．５Ｍ、７２０μＬ）を２０分間にわたって滴下する。０℃で３０分間撹拌の後、リチウムエノラートを、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアゼチジノン５ｄ（８００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の低温（−７８℃）溶液に添加する。反応混合物はこの温度で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で反応停止する。混合物はＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分配し、有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する。過剰の２−メトキシシクロヘキサノンをクーゲルロールで（７０℃／０．０１ｍｍＨｇ）蒸留によって除去する。エピマー６ａ：６ａ’（ｄ：ｒ＝８２：１８）を含む粗製の残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：１）によって精製し白色結晶（７０６ｍｇ、７２％）として生成物６ａを与える。
【０２１８】
（実施例１５）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−トリメチルシリルオキシ−エチル］−４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−オキソ−シクロヘキシル］−２−アゼチジノン（６ｂ）
【０２１９】
【化４５】
【０２２０】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［（６Ｓ）−メトキシ−シクロヘキサ−１−エノラート］トリメチルシラン（６１６．３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の低温（−６０℃）溶液に、２０分間にわたってＭｅＬｉ（エーテル中１．６Ｍ、１．９ｍＬ）を滴下する。０℃で３０分間撹拌の後、リチウムエノラートを、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中のアゼチジノン５ｅ（２７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の低温（−１００℃）溶液に４０分間にわたって添加する。反応混合物はさらに１５分間この温度で撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応停止する。混合物は、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の飽和溶液、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。溶媒を蒸発させ、油性の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：０から３：１のヘキサ（ｈｅｘ）／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の結晶性固体（１２０ｍｇ、３５％）として純粋なジアステレオマーを与える。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．１５（９Ｈ，ｓ）、１．４８−１．７６（３Ｈ，ｍ）、１．９１−２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．１９−２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．９８−３．１２（２Ｈ，ｍ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）、３．５５−３．６０（１Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，５．１Ｈｚ）、４．２３−４．５６（３Ｈ，ｍ）、５．８０（１Ｈ，ｂｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＦＣｌ３）δ２２５．４（１Ｆ，ｄｔ，１７）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
（実施例１６）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−オキソ−シクロヘキシル］−３−［２，２，２−トリフルオロ−１−（Ｓ）−トリメチルシリルオキシエチル］アリルオキサリル−２−アゼチジノン（７ａ）
【０２２２】
【化４６】
【０２２３】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の８ａ（１．８５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の低温（０℃）溶液にアリル塩化オキサリル（８６０μＬ、７．１ｍｍｏｌ）続いてＥｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加する。混合物は０−５℃で１時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の間で分配する。有機層は飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）によって速やかに精製する。明るいやや黄色の結晶が得られる（２．３０ｇ、９４．６％）；ｍｐ ４４−５０℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ ０．１６（９Ｈ，ｓ）、１．３８（１Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．０６（２Ｈ，ｍ）、２．２３（１Ｈ，ｍ）、３．２２（３Ｈ，ｓ）、３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．８６（１Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ４．４，１３．２Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ，ｍ）、４．８０（２Ｈ，ｍ）、５．３１（１Ｈ，ｍ）、５．４０（１Ｈ，ｍ）、５．９５（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７７．５（１Ｆ，ｄ，Ｊ ６．１Ｈｚ）；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２９Ｆ３ＮＯ７Ｓｉ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値４８０．１６６５、実測値４８０．１６７０。
【０２２４】
（実施例１７）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−オキソシクロヘキシル］−アリルオキサリル−２−アゼチジオン（ａｚｅｔｉｄｉｏｎｅ）（７ｂ）
【０２２５】
【化４７】
【０２２６】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の６ｂ（２５０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）の低温（０℃）溶液に、アリル塩化オキサリル（１．０５ｍｍｏｌ、２６１ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（２６２μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を、１５分にわたって添加し、０．５時間、撹拌放置する。反応物はシリカゲルのパッドを通して濾過しＣＨ２Ｃｌ２ですすいで、濃縮し、帯赤色の粘稠液を得る（１９５ｍｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．１２（９Ｈ，ｓ）、１．１５−１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．４８−１．７６（１Ｈ，ｍ）、１．９１−２．３０（３Ｈ，ｍ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、３．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３Ｈｚ）３．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３Ｈｚ）、３．６０−３．７１（１Ｈ，ｍ）、４．２７−４．５２（４Ｈ，ｍ）、４．７９−４．８５（２Ｈ，ｍ）、５．２３−５．４９（２Ｈ，ｍ）、５．８８−６．０５（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＦＣｌ３）δ ２２４．０（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ ９６，１０Ｈｚ）。ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ３０ＦＮＯ７ＳｉＮａ（ＭＮａ）＋ ４６６．１６８７；計算値：４６６．１６７３。
【０２２７】
（実施例１８）
（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−４−メトキシ−１０−［２，２，２−トリフルオロ−１−（Ｓ）−トリメチルシリルオキシエチル］−１１−オキソ−アザトリシクロ−［７．２．０．０３，８］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸アリル（８ａ）
【０２２８】
【化４８】
【０２２９】
亜リン酸トリエチル（１５ｍＬ）中の７ａ（２．３０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびヒドロキノン（２５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃で２時間加熱する。次いで、室温まで冷却し、過剰のＰ（ＯＥｔ）３はクーゲルロール（４０℃／０．１ｍｍＨｇ）で蒸留する。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１）で精製し、帯黄色の結晶（１．７７ｇ、５８．８％）を与える。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ ０．２０（９Ｈ，ｓ）、１．２２−１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．８６（２Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、３．５４（１Ｈ，ｍ）、４．４４（２Ｈ，ｍ）、４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．８，１２．９Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．５，１２．６Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．２Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １７．１Ｈｚ）、５．９６（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７８．５（ｄ，ＣＦ３；Ｊ ８．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２９Ｆ３ＮＯ５Ｓｉ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値４４８．１７６７、実測値４４８．１７６０。
【０２３０】
（実施例１９）
（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−４−メトキシ−１０−［２’−フルオロ−１−（Ｓ）−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−１１−オキソ−アザトリシクロ［７．２．０．０３，８］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸アリル（８ｂ）
【０２３１】
【化４９】
【０２３２】
７ｂ（１９５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ヒドロキノン（８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（０．４９３ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃で４時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。濃縮した残渣は、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０：１から１：１０のグラディエント）によって精製する。無色の粘稠液が得られた（１１０ｍｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．１６（９Ｈ，ｓ）、１．２９−１．５１（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．７５−１．９３（１Ｈ，ｍ）、２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．３０（４Ｈ，ｍ）、３．３７−３．４２（１Ｈ，ｍ）、４．１９−４．４８（４Ｈ，ｍ）、４．６０−４．８６（２Ｈ，ｍ）、４．９６（１Ｈ，Ｊ ３Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １．３，２．６，１０．４Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １．５，３．０，１７．２Ｈｚ）、５．８８−６．０５（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３／ＣＦＣｌ３）δ ２２７．２（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ ４８，１４Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋）ｍ／ｚ ４１１．１８８３５０；計算値：４１１．１８７７２５。
【０２３３】
（実施例２０）
（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−４−メトキシ−１０−［１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル］−１１−オキソ−アザトリシクロ［７．２．０．０３，８］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸アリル（９ａ）
【０２３４】
【化５０】
【０２３５】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の８ａ（１．６３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（８３０μＬ）およびＢｕ４ＮＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０．９ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加する。３０分間撹拌した後に、反応混合物はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の間で分配する。有機層をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でさらに洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、白色の結晶性生成物（１．３９ｍｇ、９８％）を与えた。Ｍｐ ７８−８５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．２４（２Ｈ，ｍ）、１．５１（１Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．９４（１Ｈ，ｍ）、３．１０（４Ｈ，ｍ）、３．４３（１Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．０，１０．６Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．９，６．７Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ １．３，５．７，１３．２Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ １．５，５．７，１３．２Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ １．４，１０．５Ｈｚ）、５．２６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ １．５，１７．１Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７８．８（ｄ，Ｊ ６．７Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＦＡＢ）３７６［７５％，（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２３６】
（実施例２１）
（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−４−メトキシ−１０−［２’−フルオロ−１−（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−１１−オキソ−アザトリシクロ−［７．２．０．０３，８］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸アリル（９ｂ）
【０２３７】
【化５１】
【０２３８】
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の８ｂ（１０５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕ４ＮＦ（３８２μＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）の溶液およびＡｃＯＨ（２９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を滴下する。３０分間撹拌した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）の間に分配する。有機層は飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でさらに洗浄し、有機相を乾燥する（ＭｇＳＯ４）。濃縮した残渣は、フラッシュクロマトグラフィー（グラディエントＥｔＯＡｃ／ヘキサ（Ｈｅｘ）０：１から１：１）によって精製する。無色の粘稠液が得られた（５２ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３１−１．５１（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．７６−１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５Ｈｚ）、３．２１−３．３４（４Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３，７Ｈｚ）、４．２３−４．５９（３Ｈ，ｍ）、４．６２−４．８９（３Ｈ，ｍ）、４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３．０Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １．３，２．６，１０．５Ｈｚ）、５．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １．５，３．０，１７Ｈｚ）、５．９０−６．０５（１Ｈ，ｍ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＦＣｌ３）δ −２３２．２（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ １９，４７Ｈｚ）。ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ２２ＦＮＯ５（Ｍ＋）ｍ／ｚ ３３９．１４８８２０；計算値：３３９．１４８２０１。
【０２３９】
（実施例２２）
（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ）−４−メトキシ−１０−［（Ｅ）−（２，２，２−トリフルオロエチリデン］−１１−オキソ−アザトリシクロ［７．２．０．０３，８］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸アリル（１０ａ）
【０２４０】
【化５２】
【０２４１】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の９ａ（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の低温（０℃）溶液に、Ｐｈ３Ｐ（１７５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１当量）を添加する。室温で３０分間の撹拌の後、反応混合物を濃縮し、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して）によって精製し、明るい帯黄色の油を与え、静置すると結晶化する（１２０ｍｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．１７（１Ｈ，ｍ）、１．５１（２Ｈ，ｍ）、１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．０９（１Ｈ，ｍ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）、３．３７（１Ｈ，ｍ）、４．７２（１Ｈ，ｍ）、４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｍ）、５．００（１Ｈ，ｍ）、５．３０（１Ｈ，ｍ）、５．４５（１Ｈ，ｍ）、５．９８（１Ｈ，ｍ）、６．３７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ １．７，７．６Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ −６２．３（ｄ，Ｊ ８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３ＮＯ４ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値３５８．１２６６、実測値３５８．１２７３。
【０２４２】
（実施例２３）
（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−４−メトキシ−１０−［１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル］−１１−オキソ−アザトリシクロ［７．２．０．０３，８］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（１１ａ）
【０２４３】
【化５３】
【０２４４】
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の９ａ（０．９４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液、続いて２−エチルヘキサン酸ナトリウム（ＴＨＦ中に０．２１Ｍ、１１．９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物は２時間撹拌し、得られた沈澱物をＤｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）ＨＶ（０．２２μ）フィルターに通して濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、次いでペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、オフホワイトの粉末（４０８ｍｇ、３６．５％）として（Ｉ）ａを与える。ｍｐは測定することができず、生成物は２２０℃で黒化が始まった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）δ １．１３−１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．４６−１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．８３（１Ｈ，ｍ）、２．８４（１Ｈ，ｍ）、３．０９（３Ｈ，ｓ）、３．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３．３Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．３，３．１Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｍ）、５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ２．８Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＣｌ３Ｆ）δ −７６．２（ｄ，Ｊ ８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＮａＯ５の計算値３５８．０８７８、実測値３５８．０８５８。
【０２４５】
（実施例２４）
（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ）−４−メトキシ−１０−［２’−フルオロ−１−（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−１１−オキソ−アザトリシクロ−［７．２．０．０３，８］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（１１ｂ）
【０２４６】
【化５４】
【０２４７】
９ｂ（３６．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にアルゴン下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．１ｍｇ、２．６５μｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．８ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液、続いて２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１７．６ｍｇ、１０６μｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で０．５時間撹拌放置し、形成した固体をＰＴＦＥフィルター（０．４５μｍ）に通して濾過し、ＴＨＦ（２ｍＬ）で洗浄する。白色非晶質固体が得られる（１５ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０５−１．３７（２Ｈ，ｍ）、１．４４−１．９０（４Ｈ，ｍ）、２．７５−２．９０（１Ｈ，ｍ）、３．１６（１Ｈ，ｄｄ，３，６Ｈｚ）、３．９０−４．０８（２Ｈ，ｍ）４．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ５．５，９．６，４７Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ３．６，９．５，４８Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３Ｈｚ）５．５０（１Ｈ，ｄ，５Ｈｚ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＦＣｌ３）δ：−２２６．８（１Ｆ，ｄｔ，Ｊ ４８，２０．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
（実施例２７）
（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ）−４−メトキシ−１０−［（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］−１１−オキソ− アザトリシクロ［７．２．０．０３，８］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（１２ａ）
【０２４９】
【化５５】
【０２５０】
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１０ａ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中のＰｈ３Ｐ（７ｍｇ、０．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５当量）の溶液を添加する。次いで、乾燥したＴＨＦ（約１ｍＬ）中の２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１当量）の溶液を添加し、室温で３時間撹拌する。沈澱物はＰＴＦＥフィルター（０．４５μ）を使用して濾過し、次いで、乾燥したＴＨＦから再結晶し、帯黄色の結晶（４３ｍｇ、４５％）として生成物を与える。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９２（１Ｈ，ｍ）、１．２７（１Ｈ，ｍ）、１．５４（３Ｈ，ｍ）、１．８４（１Ｈ，ｍ）、３．０１（１Ｈ，ｍ）、３．１３（３Ｈ，ｓ）、４．７９（１Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｍ）；６．７８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ １．２，７．８Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −５６．１（ｄ，Ｊ ８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＮａＯ４ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値３４０．０７７３、実測値３４０．０７６６。
試験例
【０２５１】
（実施例２８）
材料および方法
式（Ｉ）のベータラクタマーゼの阻害剤についてのＩＣ５０測定：
ＩＣ５０値は、遊離酵素の活性の５０％減少をもたらすために必要な阻害剤の濃度を表す。ベータラクタマーゼ産生についての標準試験は、発色性セファロスポリン、ニトロセフィンの使用を含む。この化合物は、ベータラクタム環内のアミド結合がベータラクタマーゼによって加水分解されるにしたがって、黄色（λ３９０ｎｍでｐＨ７．０での最大ＯＤ）から赤色（λ４８６ｎｍでｐＨ７．０での最大ＯＤ）へ急速な特有の色変化を示す。
【０２５２】
均一に精製されたＥ・コリ由来のクラスＡベータラクタマーゼであるＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１、ならびにエンテロバクテル・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａ）由来のクラスＣ酵素Ｐ９９をアッセイに用いた。
【０２５３】
酵素および化合物は全て、５０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．０に溶解し、同じ緩衝液で全てをさらに希釈した。酵素および化合物希釈物は、３７℃で３０分間プレインキュベートし、５００μＬの最終容積とした。次いで、５ｍＭニトロセフィン（レポーター基質）の１０μＬを溶液に加え、４８２ｎｍでの吸光度を２から５分の間に測定した。初速度は全ての異なる溶液に対して算定した。ＩＣ５０値は、阻害剤がない状態のニトロセフィンの加水分解速度の５０％と等しいニトロセフィンの初期の加水分解速度を与える阻害剤濃度として決定した。
【０２５４】
上記の方法と同様の方法を用いる相対的ＩＣ５０分析によって、式（Ｉ）の代表的な化合物は、Ｅ・コリ由来のＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１（クラスＡ、ペニシリナーゼ）、ならびにエンテロバクテル・クロアカ由来のＰ−９９（クラスＣ、セファロスポリナーゼ）のベータラクタマーゼ阻害剤として評価した。データは、下記の表１に示す。
【０２５５】
【表１】
【０２５６】
【化５６】
【０２５７】
（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ）−４−メトキシ−１０−（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−フルオロエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ−［７．２．０．０（３，８）］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸のナトリウム塩（以降「ＬＫ−１８０」と呼ぶ）、その薬学的に許容される塩またはエステルは、ベータラクタマーゼの最も有望な阻害剤として式（Ｉ）のベータラクタマーゼの一連の阻害剤から選択された。
【０２５８】
ヒトおよび動物の様々な細菌感染を治療するための最高基準としてピペラシリン（Ｔａｚｏｃｉｎ（登録商標））と組み合わせて使用されるタゾバクタムと比較して、ＬＫ−１８０は、ＳＨＶ−１およびＡｍｐＣ酵素に対して高度に強化された活性を示した。現在、市場で入手可能なクラスＣ酵素の阻害剤はない。
【０２５９】
（実施例２９）
ブロス微量希釈アッセイでクラスＡおよびクラスＣベータラクタマーゼ陽性細菌株に対して試験したときのＬＫ−１８０の抗生物質効果
式（Ｉ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する代表的な抗生物質を、微量希釈感受性アッセイで試験した（表２）。
抗生物質
試験化合物およびＴａｚｏｃｉｎ（登録商標）のストック溶液を、ＣＬＳＩガイドライン［好気的に生育する細菌についての希釈抗菌試験方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗ ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）． ＮＣＣＬＳ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ５； ２０００； ｖｏｌ． １９． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｖｉｌｌａｎｏｖａ， Ｐａ．］に従って蒸留水中で調製した。
細菌株
全ての試験した菌株および臨床分離株は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）、または社内カンパニー・カルチャー・コレクションから購入した。試験した菌株は、純粋に説明の例の目的のために用いたが、それらは決して本発明を実施するために必須ではない。
【０２６０】
ＣＴＸ−Ｍ、ＴＥＭ型、ＳＨＶ型の広域スペクトルベータラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）および表２に述べたクラスＣベータラクタマーゼ（ＡｍｐＣ）を含むセリン系クラスＡベータラクタマーゼを産生する細菌株に対して、式（Ｉ）の固有のベータラクタマーゼ阻害活性を有する代表的な抗生物質を評価した。
試験生物の培養および維持
菌株は、ＡＴＣＣによって推奨された手順、または通常使用される手順に従って処理した。凍結した細菌のストックを室温に解凍し、数滴を適切な血液寒天プレート上に置いた。翌日、培養物は新鮮なＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天プレート（ＭＨＡ）上で二次培養し、二次培養物は再び一晩インキュベートした。
接種
２ｍＬの無菌生理食塩水中で、血液寒天プレートからの１コロニーのごく一部を懸濁させることによって、０．５マクファーランド標準（ＭｃＦａｒｌａｎｄ ｓｔａｎｄａｒｄ）濁度と等しい濁度の細菌懸濁液を調製した。懸濁液を陽イオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎブロス（ｃａｔｉｏｎ ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ（ＣＡＭＨＢ））でさらに希釈し、最終接種５×１０５ＣＦＵ／ｍＬを得た。
アッセイ手順
抗生物質のインビトロ活性を、ＣＬＳＩガイドラインによって推奨されるように培養液微量希釈法によって決定した。
【０２６１】
ＭＩＣ実験は、ＣＡＭＨＢを使用し９６ウェルマイクロタイタープレートで２回繰り返して実行した。各抗生物質の連続２倍希釈物をＣＡＭＨＢ中で調製した。最終接種１０５ＣＦＵ／ｍＬの細菌懸濁液を、抗菌性物質を含む試験培地に移した。マイクロタイタープレートの各ウェルに、５０μＬの細菌接種、５０μＬの抗生物質希釈物を合わせた。各プレートは、細菌接種を伴わない４ウェル（ネガティブコントロール）、ならびに試験化合物および抗生物質を共に有さない４ウェル（ポジティブコントロール）を含有した。プレートは２４時間３５℃でインキュベートした。最終接種濃度が常に５×１０５ＣＦＵ／ｍＬに非常に近くなることを確実にするために、各接種懸濁液についての純度チェックおよびコロニー計数を行った。
【０２６２】
さらに、標準抗生物質を試験し、それぞれの対照菌株についてＭＩＣ値が推奨される範囲内にあることを確実にすることによって、アッセイを常にモニターする。
【０２６３】
全ての分離株についての最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、肉眼によって検出される生物の増殖を完全に阻害する抗菌剤の最低濃度として定義された。
【０２６４】
【表２】
【０２６５】
【表３】
【０２６６】
試験したいくつかのセフタジジム耐性菌株に対して、化合物ＬＫ−１８０がＴａｚｏｃｉｎ（登録商標）より優れていることは本明細書に記載されたアッセイによって示すことができる。ＣＴＸ−Ｍ、ＴＥＭタイプ、ＳＨＶタイプ基質拡張型ベータラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）を含むクラスＡベータラクタマーゼおよびクラスＣベータラクタマーゼ（ＡｍｐＣ）産生菌株に対する活性の強化されたスペクトルを、全てのＬＫ−１８０は一貫して示した。
【０２６７】
したがって、ＬＫ−１８０は、抗生物質およびベータラクタマーゼ阻害剤としてさらなる発展の高い可能性を表す。
【０２６８】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
［式中、Ａは
【化２】
として定義され、また、
Ｒは、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ’は、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ１は、水素原子、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ２は、水素原子、金属ＩまたはＩＩ族の陽イオン（Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋など）、アンモニウムもしくはＣ１−２０第四級アンモニウム（テトラブチルアンモニウムなど）またはＣ１−２０アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、３，３，６，９，９−ペンタジメチル−２，１０−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−エン、グアニジン、シアノグアニジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなど）のプロトン化した形態、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよい。］。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）
【化３】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）
【化４】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）において、ＲがＣＦＨ２基、ＣＦ２Ｈ基またはＣＦ３基を表し、および／または、Ｒ１がメチル基を表す、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の１種の化合物を少なくとも含む医薬組成物。
【請求項６】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
薬学的に許容される添加剤をさらに含む、請求項５または６のうちのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
一般式（Ｉａ）の化合物
【化５】
［式中、
Ｒは、ＣＦＨ２基、ＣＦ２Ｈ基またはＣＦ３基を表し、
Ｒ１はメチル基を表し、また、
Ｒ２は、水素原子、金属ＩまたはＩＩ族の陽イオン（Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋など）、アンモニウムもしくはＣ１−２０第四級アンモニウム（テトラブチルアンモニウムなど）またはＣ１−２０アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、３，３，６，９，９−ペンタジメチル−２，１０−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−エン、グアニジン、シアノグアニジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなど）のプロトン化した形態、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよい。］。
【請求項９】
−ＲがＣＨ２Ｆ基を表し、
−Ｒ２が水素原子を表す、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
（ａ）
【化６】
一般式（ＩＩＩ）の化合物を得るための一般式（ＩＩ）の化合物の不斉還元
（ｂ）一般式（ＩＶ）：
【化７】
の化合物を得るための環化反応
（ｃ）一般式（Ｖ）：
【化８】
の化合物の調製
（ｄ）一般式（ＶＩ）：
【化９】
の化合物を得るための環化反応
のステップを含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１１】
治療有効量の、請求項１から４のいずれかの内に定義される式（Ｉ）の１種または複数の化合物、または請求項８または９のいずれかに定義される式（Ｉａ）の化合物、または広域スペクトルのベータラクタマーゼ阻害剤として使用するための請求項１０に記載の方法によって得られる化合物。
【請求項１２】
治療有効量の、請求項１から４のいずれかの内に定義される式（Ｉ）の１種または複数の化合物、または請求項８または９のいずれかに定義される式（Ｉａ）の化合物、または抗生物質として使用するための請求項１０に記載の方法によって得られる化合物。
【請求項１３】
抗生物質が、ベータラクタマーゼ阻害剤活性を有する、特にクラスＡ、ＣおよびＤのベータラクタマーゼに対する広域スペクトル抗生物質である、治療有効量の、請求項１から４のいずれかの内に定義される式（Ｉ）の１種または複数の化合物、または請求項８または９のいずれかに定義される式（Ｉａ）の化合物、または請求項１２に記載の抗生物質として使用するための請求項１０に記載の方法によって得られる化合物。
【請求項１４】
請求項５から７のいずれかの内に記載の医薬組成物、または請求項１から４、８または９のいずれかに記載の化合物、またはヒトもしくは動物の細菌感染の治療のための請求項１０に記載の方法によって得られる化合物。
【請求項１５】
好ましくは、必要とする患者に投与する、治療有効量の、請求項５から７のいずれかに記載の組成物、請求項１から４、８または９のいずれかに記載の化合物、または請求項１０に記載の方法によって得られる化合物の、および細菌感染を治療する薬剤の調製のための薬学的に許容される少なくとも１種の添加剤の使用。
【請求項１６】
治療有効量の、請求項５から７のいずれかに記載の組成物、または請求項１から４、８または９のいずれかに記載の化合物、または請求項１０に記載の方法によって得られる化合物、および薬学的に許容される少なくとも１種の添加剤を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ヒトまたは動物の細菌感染を治療する方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
［式中、Ａは
【化２】
として定義され、また、
Ｒは、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ’は、Ｃ１−２０のフッ素または塩素を含有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素部分を表し、炭化水素部分は不飽和基によって、場合によって、割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ１は、水素原子、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよく；
Ｒ２は、水素原子、金属ＩまたはＩＩ族の陽イオン（Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋など）、アンモニウムもしくはＣ１−２０第四級アンモニウム（テトラブチルアンモニウムなど）またはＣ１−２０アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、３，３，６，９，９−ペンタジメチル−２，１０−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−エン、グアニジン、シアノグアニジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなど）のプロトン化した形態、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよい。］。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）
【化３】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）
【化４】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）において、ＲがＣＦＨ２基、ＣＦ２Ｈ基またはＣＦ３基を表し、および／または、Ｒ１がメチル基を表す、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の１種の化合物を少なくとも含む医薬組成物。
【請求項６】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
薬学的に許容される添加剤をさらに含む、請求項５または６のうちのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
一般式（Ｉａ）の化合物
【化５】
［式中、
Ｒは、ＣＦＨ２基、ＣＦ２Ｈ基またはＣＦ３基を表し、
Ｒ１はメチル基を表し、また、
Ｒ２は、水素原子、金属ＩまたはＩＩ族の陽イオン（Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋など）、アンモニウムもしくはＣ１−２０第四級アンモニウム（テトラブチルアンモニウムなど）またはＣ１−２０アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１、５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、３，３，６，９，９−ペンタジメチル−２，１０−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−エン、グアニジン、シアノグアニジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなど）のプロトン化した形態、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１−２０炭化水素部分を表し；炭化水素部分は、不飽和基、Ｃ５−６アレーン、ヘテロ原子（フッ素、塩素、窒素、酸素、硫黄、シリコンなど）によって、場合によって割り込みまたは置換されてよい。］。
【請求項９】
−ＲがＣＨ２Ｆ基を表し、
−Ｒ２が水素原子を表す、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
（ａ）
【化６】
一般式（ＩＩＩ）の化合物を得るための一般式（ＩＩ）の化合物の不斉還元
（ｂ）一般式（ＩＶ）：
【化７】
の化合物を得るための環化反応
（ｃ）一般式（Ｖ）：
【化８】
の化合物の調製
（ｄ）一般式（ＶＩ）：
【化９】
の化合物を得るための環化反応
のステップを含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１１】
治療有効量の、請求項１から４のいずれかの内に定義される式（Ｉ）の１種または複数の化合物、または請求項８または９のいずれかに定義される式（Ｉａ）の化合物、または広域スペクトルのベータラクタマーゼ阻害剤として使用するための請求項１０に記載の方法によって得られる化合物。
【請求項１２】
治療有効量の、請求項１から４のいずれかの内に定義される式（Ｉ）の１種または複数の化合物、または請求項８または９のいずれかに定義される式（Ｉａ）の化合物、または抗生物質として使用するための請求項１０に記載の方法によって得られる化合物。
【請求項１３】
抗生物質が、ベータラクタマーゼ阻害剤活性を有する、特にクラスＡ、ＣおよびＤのベータラクタマーゼに対する広域スペクトル抗生物質である、治療有効量の、請求項１から４のいずれかの内に定義される式（Ｉ）の１種または複数の化合物、または請求項８または９のいずれかに定義される式（Ｉａ）の化合物、または請求項１２に記載の抗生物質として使用するための請求項１０に記載の方法によって得られる化合物。
【請求項１４】
請求項５から７のいずれかの内に記載の医薬組成物、または請求項１から４、８または９のいずれかに記載の化合物、またはヒトもしくは動物の細菌感染の治療のための請求項１０に記載の方法によって得られる化合物。
【請求項１５】
好ましくは、必要とする患者に投与する、治療有効量の、請求項５から７のいずれかに記載の組成物、請求項１から４、８または９のいずれかに記載の化合物、または請求項１０に記載の方法によって得られる化合物の、および細菌感染を治療する薬剤の調製のための薬学的に許容される少なくとも１種の添加剤の使用。
【請求項１６】
治療有効量の、請求項５から７のいずれかに記載の組成物、または請求項１から４、８または９のいずれかに記載の化合物、または請求項１０に記載の方法によって得られる化合物、および薬学的に許容される少なくとも１種の添加剤を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ヒトまたは動物の細菌感染を治療する方法。
【公表番号】特表２０１１−５２４８７９（Ｐ２０１１−５２４８７９Ａ）
【公表日】平成２３年９月８日（２０１１．９．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１４０３６（Ｐ２０１１−５１４０３６）
【出願日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５７５５８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５３２９７
【国際公開日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年９月８日（２０１１．９．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５７５５８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５３２９７
【国際公開日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
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