説明

新規の遺伝子破壊、組成物およびそれらに関連する方法

本発明は、遺伝子機能の特徴付けに関与するトランスジェニック動物、ならびに組成物および方法に関する。具体的には、本発明は、遺伝子PRO256、PRO34421、PRO334、PRO770、PRO983、PRO1009、PRO1107、PRO1158、PRO1250、PRO1317、PRO4334、PRO4395、PRO49192、PRO9799、PRO21175、PRO19837、PRO21331、PRO23949、PRO697またはPRO1480の破壊を含むトランスジェニックマウスを提供する。このようなインビボ研究および特徴付けは、遺伝子破壊に関連する疾患または機能不全を予防、改善または矯正するのに有用な、治療剤および/または処置の価値のある同定および発明を提供し得る。


Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298

【特許請求の範囲】
【請求項1】
遺伝子の破壊に関連する表現型を同定する方法であって、該遺伝子は、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードし、該方法は、以下:
(a)非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程であって、該非ヒトトランスジェニック動物のゲノムは、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードする該遺伝子の破壊を含む、工程;
(b)該非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を測定する工程;および
(c)該測定された生理学的特徴を、性別が一致する野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、該野生型動物の生理学的特徴と異なる、該非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴は、該非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊の結果得られる表現型として同定される、工程
を包含する、方法。
【請求項2】
請求項1に記載の方法であって、前記非ヒトトランスジェニック動物は、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードする遺伝子の前記破壊についての異型接合体である、方法。
【請求項3】
請求項1に記載の方法であって、性別が一致する野生型同腹仔と比較した場合に前記非ヒトトランスジェニック動物によって示される前記表現型は、以下:神経障害;心血管障害、内皮障害もしくは脈管形成障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝異常もしくは骨代謝障害;脂質代謝障害;または発生異常のうちの少なくとも1つである、方法。
【請求項4】
前記神経障害は、オープンフィールド活動試験の間の増加した不安様反応である、請求項3に記載の方法。
【請求項5】
前記神経障害は、オープンフィールド活動試験の間の減少した不安様反応である、請求項3に記載の方法。
【請求項6】
前記神経障害は、ホームケージ活動試験の間の異常なサーカディアンリズムである、請求項3に記載の方法。
【請求項7】
前記神経障害は、逆転スクリーン試験の間の増強された運動協調である、請求項3に記載の方法。
【請求項8】
前記神経障害は、逆転スクリーン試験の間の障害された運動協調である、請求項3に記載の方法。
【請求項9】
前記神経障害は、鬱病、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、過活動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知障害、痛覚過敏または感覚性障害である、請求項3に記載の方法。
【請求項10】
前記眼の異常は、網膜の異常である、請求項3に記載の方法。
【請求項11】
前記眼の異常は、視覚上の問題または盲と一致する、請求項3に記載の方法。
【請求項12】
前記網膜の異常は、色素性網膜炎と一致する、請求項10に記載の方法。
【請求項13】
前記網膜の異常は、網膜変性または網膜形成異常によって特徴付けられる、請求項10に記載の方法。
【請求項14】
請求項10に記載の方法であって、前記網膜の異常は、網膜形成異常、未熟児網膜症を含む種々の網膜症、水晶体後線維増殖、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑水腫、角膜新生血管形成、角膜移植片新生血管形成、角膜移植片拒絶、網膜/脈絡膜新生血管形成、角の新生血管形成(ルベオーシス)、眼の血管新生疾患、脈管再狭窄、動静脈奇形(AVM)、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺過形成(グレーヴズ病を含む)、角膜および他の組織の移植、網膜の動脈の閉塞もしくは閉鎖;網膜脈管構造の二次的な萎縮を引き起こす網膜変性、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在夜盲、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディノ−メインザー症候群、シニア−ローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルヒ症候群、アラジル症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮、ピエール−マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無β−リポ蛋白血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖症、ホモシスチン症、またはマンノシドーシスと一致する、方法。
【請求項15】
前記眼の異常は、白内障である、請求項3に記載の方法。
【請求項16】
請求項15に記載の方法であって、前記白内障が、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー13−15、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、副甲状腺機能低下症またはコンラーディ症候群のような全身性疾患と一致する、方法。
【請求項17】
前記発生異常は、胚の死亡または生存率の低下を包含する、請求項3に記載の方法。
【請求項18】
請求項3に記載の方法であって、前記心血管障害、内皮障害または脈管形成障害は、糖尿病のような動脈疾患;乳頭水腫;眼の過形成;アテローム性動脈硬化症;アンギナ;急性心筋梗塞のような心筋梗塞、心肥大およびうっ血性心不全のような心不全;高血圧症;炎症性脈管炎;レーノー病およびレーノー現象;動脈瘤および動脈再狭窄;血栓性静脈炎、リンパ管炎およびリンパ水腫のような静脈およびリンパの疾患;末梢性脈管疾患;脈管腫瘍(例えば、血管腫(毛細血管腫および海綿状血管腫))のような癌、グロムス腫瘍、毛細血管拡張症、杆菌性血管腫症状、血管内皮腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫;腫瘍新脈管形成;創傷、熱傷、および他の傷害された組織、移植片固定、瘢痕のような外傷;虚血、再灌流障害;慢性関節リウマチ;脳血管疾患;急性腎不全のような腎疾患、または骨粗鬆症である、方法。
【請求項19】
請求項3に記載の方法であって、前記免疫障害は、全身性エリテマトーデス;慢性関節リウマチ;若年性慢性関節炎;脊椎関節症;全身性硬化症(強皮症);特発性炎症性ミオパシー(皮膚筋炎、多発性筋炎);シェーグレン症候群;全身性脈管炎;サルコイドーシス;自己免疫性溶血性貧血(免疫汎血球減少、発作性夜間血色素尿症);自己免疫性血小板減少症(特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症);甲状腺炎(グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ急性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎炎);糖尿病;免疫媒介性腎臓病(糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎);中枢神経系および末梢神経系の脱髄疾患(例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーもしくはギヤン−バレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー);感染性肝炎(A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎および他の非肝臓向性ウイルス性肝炎)、自己免疫性の慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎のような、肝胆道疾患;炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎:クローン病);グルテン感受性腸症、およびホウィップル病;水疱性皮膚疾患、多形性紅斑および接触皮膚炎、乾癬を含む、自己免疫性もしくは免疫媒介性の皮膚疾患;喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症およびじんま疹のような、アレルギー性疾患;好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎のような肺の免疫疾患;または移植片拒絶および対宿主性移植片病を含む移植関連疾患である、方法。
【請求項20】
前記骨代謝異常または骨代謝障害は、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項3に記載の方法。
【請求項21】
請求項1に記載の方法であって、前記非ヒトトランスジェニック動物は、性別が一致する野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴:オープンフィールド活動試験の間の減少した不安様反応;ホームケージ活動試験の間の異常なサーカディアンリズム;逆転スクリーン試験の間の増強された運動協調;機能観察試験における眼球突出;衰弱した網膜の脈管によって特徴付けられる重篤な網膜変性;微細動脈瘤;減少した平均動脈対静脈比;減少したレンズサイズ;成熟白内障;増加した平均血清コレステロールレベル;増加した平均血清トリグリセリドレベル;減少した平均血清コレステロールレベル;増強されたグルコース寛容;低下したグルコース寛容;増加した平均血清インスリンレベル;低下した平均血清インスリンレベル;オボアルブミン負荷に対する平均血清IgG1応答および平均血清IgG2a応答の低下;オボアルブミン負荷に対する平均血清IgG1応答および平均血清IgG2a応答の増大;オボアルブミン負荷に対するIgG2a応答の減損;減少した血中好中球平均絶対数;増加したIgG1、IgG3、IgA、IgG2aおよびIgG2bの平均血清レベル;LPS負荷に対する平均血清TNF−α応答およびIL6応答の増加;減少した平均血小板数;減少したRBC、血小板、ヘモグロビンおよびヘマトクリットのレベル;体脂肪の平均パーセントの増加;低下した皮膚線維芽細胞増殖;増加した皮膚線維芽細胞増殖;増加した総組織質量(TTM);増加した除脂肪体重(LBM);増加した骨塩密度(BMD);増加した骨塩量(BMC)、増加した骨塩含有指数(BMC/LBM);増加した大腿骨幹中央部の総面積;海綿質体積および結合密度の減少;減少した体積骨塩密度;減少した骨塩含有指数(BMC/LBM);全身、大腿骨および脊椎骨における減少した平均骨塩密度;減少した平均骨塩密度(BMD)、減少した平均海綿質体積、減少した厚み、および減少した結合密度;減少した体重および体長;減少した総組織質量(TTM);減少した除脂肪体重(LBM);減少した総脂肪質量;減少した骨塩量(BMC);全身および大腿骨における減少した平均体積骨塩密度(vBMD);減少した大腿骨幹中央部の断面積および厚み;減少した平均体重および平均体長、減少した総体脂肪平均パーセント、減少した総組織質量および減少した骨塩密度を伴う増殖遅延;減少した大腿骨幹中央部皮質厚;心臓肥大;障害された腎機能;腎臓中腎管の発達異常;精細管変性;大きく減少した生存率[3匹のみの生き残った(−/−)変異マウスは、予測される14匹の(−/−)変異体と比較して、重度の成長遅延を示す];予測されるホモ接合体の数の顕著な減少;ならびに胚の死亡、のうちの少なくとも1つを示す、方法。
【請求項22】
非ヒトトランスジェニック動物に由来する単離された細胞であって、該非ヒトトランスジェニック動物のゲノムは、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチドポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチド、をコードする遺伝子の破壊を含む、単離された細胞。
【請求項23】
マウス細胞である、請求項22に記載の単離された細胞。
【請求項24】
前記マウス細胞は胚幹細胞である、請求項23に記載の単離された細胞。
【請求項25】
請求項22に記載の単離された細胞であって、前記非ヒトトランスジェニック動物は、性別が一致する野生型同腹仔と比較して、以下の表現型:神経障害;心血管障害、内皮障害もしくは脈管形成障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝異常もしくは骨代謝障害;脂質代謝障害;または発生異常のうちの少なくとも1つを示す、単離された細胞。
【請求項26】
表現型を調節する因子を同定する方法であって、該表現型は、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連し、該方法は、以下:
(a)非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程であって、該非ヒトトランスジェニック動物のゲノムは、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードする該遺伝子の破壊を含む、工程;
(b)該(a)の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を測定する工程;
(c)該(b)の測定された生理学的特徴を、性別が一致する野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、該野生型動物の生理学的特徴と異なる、該非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴は、該非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊の結果得られる表現型として同定される、工程;
(d)該(a)の非ヒトトランスジェニック動物に、試験因子を投与する工程;および
(e)該非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊に関連する該同定される表現型を該試験因子が調節するか否かを、決定する工程
を包含する、方法。
【請求項27】
請求項26に記載の方法であって、前記遺伝子破壊に関連する前記表現型は、神経障害;心血管障害、内皮障害もしくは脈管形成障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝異常もしくは骨代謝障害;脂質代謝障害;または発生異常を包含する、方法。
【請求項28】
前記神経障害は、オープンフィールド活動試験の間の増加した不安様反応である、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
前記神経障害は、オープンフィールド活動試験の間の減少した不安様反応である、請求項27に記載の方法。
【請求項30】
前記神経障害は、ホームケージ活動試験の間の異常なサーカディアンリズムである、請求項27に記載の方法。
【請求項31】
前記神経障害は、逆転スクリーン試験の間の増強された運動協調である、請求項27に記載の方法。
【請求項32】
前記神経障害は、逆転スクリーン試験の間の障害された運動協調である、請求項27に記載の方法。
【請求項33】
前記神経障害は、鬱病、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、過活動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知障害、痛覚過敏または感覚性障害である、請求項27に記載の方法。
【請求項34】
前記眼の異常は、網膜の異常である、請求項27に記載の方法。
【請求項35】
前記眼の異常は、視覚上の問題または盲と一致する、請求項27に記載の方法。
【請求項36】
前記網膜の異常は、色素性網膜炎と一致する、請求項34に記載の方法。
【請求項37】
前記網膜の異常は、網膜変性または網膜形成異常によって特徴付けられる、請求項34に記載の方法。
【請求項38】
請求項34に記載の方法であって、前記網膜の異常は、網膜形成異常、未熟児網膜症を含む種々の網膜症、水晶体後線維増殖、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑水腫、角膜新生血管形成、角膜移植片新生血管形成、角膜移植片拒絶、網膜/脈絡膜新生血管形成、角の新生血管形成(ルベオーシス)、眼の血管新生疾患、脈管再狭窄、動静脈奇形(AVM)、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺過形成(グレーヴズ病を含む)、角膜および他の組織の移植、網膜の動脈の閉塞もしくは閉鎖;網膜脈管構造の二次的な萎縮を引き起こす網膜変性、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在夜盲、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディノ−メインザー症候群、シニア−ローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルヒ症候群、アラジル症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮、ピエール−マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無β−リポ蛋白血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖症、ホモシスチン症、またはマンノシドーシスと一致する、方法。
【請求項39】
前記眼の異常は、白内障である、請求項27に記載の方法。
【請求項40】
請求項39に記載の方法であって、前記白内障が、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー13−15、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、副甲状腺機能低下症またはコンラーディ症候群のような全身性疾患と一致する、方法。
【請求項41】
前記発生異常は、胚の死亡または生存率の低下を包含する、請求項27に記載の方法。
【請求項42】
請求項27に記載の方法であって、前記心血管障害、内皮障害または脈管形成障害は、糖尿病のような動脈疾患;乳頭水腫;眼の過形成;アテローム性動脈硬化症;アンギナ;急性心筋梗塞のような心筋梗塞、心肥大およびうっ血性心不全のような心不全;高血圧症;炎症性脈管炎;レーノー病およびレーノー現象;動脈瘤および動脈再狭窄;血栓性静脈炎、リンパ管炎およびリンパ水腫のような静脈およびリンパの疾患;末梢性脈管疾患;脈管腫瘍(例えば、血管腫(毛細血管腫および海綿状血管腫))のような癌、グロムス腫瘍、毛細血管拡張症、杆菌性血管腫症状、血管内皮腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫;腫瘍新脈管形成;創傷、熱傷、および他の傷害された組織、移植片固定、瘢痕のような外傷;虚血、再灌流障害;慢性関節リウマチ;脳血管疾患;急性腎不全のような腎疾患、または骨粗鬆症である、方法。
【請求項43】
請求項27に記載の方法であって、前記免疫障害は、全身性エリテマトーデス;慢性関節リウマチ;若年性慢性関節炎;脊椎関節症;全身性硬化症(強皮症);特発性炎症性ミオパシー(皮膚筋炎、多発性筋炎);シェーグレン症候群;全身性脈管炎;サルコイドーシス;自己免疫性溶血性貧血(免疫汎血球減少、発作性夜間血色素尿症);自己免疫性血小板減少症(特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症);甲状腺炎(グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ急性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎炎);糖尿病;免疫媒介性腎臓病(糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎);中枢神経系および末梢神経系の脱髄疾患(例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーもしくはギヤン−バレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー);感染性肝炎(A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎および他の非肝臓向性ウイルス性肝炎)、自己免疫性の慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎のような、肝胆道疾患;炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎:クローン病);グルテン感受性腸症、およびホウィップル病;水疱性皮膚疾患、多形性紅斑および接触皮膚炎、乾癬を含む、自己免疫性もしくは免疫媒介性の皮膚疾患;喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症およびじんま疹のような、アレルギー性疾患;好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎のような、肺の免疫疾患;または、移植片拒絶および対宿主性移植片病を含む移植関連疾患である、方法。
【請求項44】
前記骨代謝異常または骨代謝障害は、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項27に記載の方法。
【請求項45】
請求項26に記載の方法であって、前記非ヒトトランスジェニック動物は、性別が一致する野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴:オープンフィールド活動試験の間の減少した不安様反応;ホームケージ活動試験の間の異常なサーカディアンリズム;逆転スクリーン試験の間の増強された運動協調;機能観察試験における眼球突出;衰弱した網膜の脈管によって特徴付けられる重篤な網膜変性;微細動脈瘤;減少した平均動脈対静脈比;減少したレンズサイズ;成熟白内障;増加した平均血清コレステロールレベル;増加した平均血清トリグリセリドレベル;減少した平均血清コレステロールレベル;増強されたグルコース寛容;低下したグルコース寛容;増加した平均血清インスリンレベル;低下した平均血清インスリンレベル;オボアルブミン負荷に対する平均血清IgG1応答および平均血清IgG2a応答の低下;オボアルブミン負荷に対する平均血清IgG1応答および平均血清IgG2a応答の増大;オボアルブミン負荷に対するIgG2a応答の減損;減少した血中好中球平均絶対数;増加したIgG1、IgG3、IgA、IgG2aおよびIgG2bの平均血清レベル;LPS負荷に対する平均血清TNF−α応答およびIL6応答の増加;減少した平均血小板数;減少したRBC、血小板、ヘモグロビンおよびヘマトクリットのレベル;体脂肪の平均パーセントの増加;低下した皮膚線維芽細胞増殖;増加した皮膚線維芽細胞増殖;増加した総組織質量(TTM);増加した除脂肪体重(LBM);増加した骨塩密度(BMD);増加した骨塩量(BMC)、増加した骨塩含有指数(BMC/LBM);増加した大腿骨幹中央部の総面積;海綿質体積および結合密度の減少;減少した体積骨塩密度;減少した骨塩含有指数(BMC/LBM);全身、大腿骨および脊椎骨における減少した平均骨塩密度;減少した平均骨塩密度(BMD)、減少した平均海綿質体積、減少した厚み、および減少した結合密度;減少した体重および体長;減少した総組織質量(TTM);減少した除脂肪体重(LBM);減少した総脂肪質量;減少した骨塩量(BMC);全身および大腿骨における減少した平均体積骨塩密度(vBMD);減少した大腿骨幹中央部の断面積および厚み;減少した平均体重および平均体長、減少した総体脂肪平均パーセント、減少した総組織質量および減少した骨塩密度を伴う増殖遅延;減少した大腿骨幹中央部皮質厚;心臓肥大;障害された腎機能;腎臓中腎管の発達異常;精細管変性;大きく減少した生存率[3匹のみの生き残った(−/−)変異マウスは、予測される14匹の(−/−)変異体と比較して、重度の成長遅延を示す];予測されるホモ接合体の数の顕著な減少;ならびに胚の死亡、のうちの少なくとも1つを示す、方法。
【請求項46】
請求項26に記載の方法によって同定される、因子。
【請求項47】
請求項46に記載の因子であって、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、因子。
【請求項48】
請求項47に記載の因子であって、前記アゴニストは、抗PRO256抗体、抗PRO34421抗体、抗PRO334抗体、抗PRO770抗体、抗PRO983抗体、抗PRO1009抗体、抗PRO1107抗体、抗PRO1158抗体、抗PRO1250抗体、抗PRO1317抗体、抗PRO4334抗体、抗PRO4395抗体、抗PRO49192抗体、抗PRO9799抗体、抗PRO21175抗体、抗PRO19837抗体、抗PRO21331抗体、抗PRO23949抗体、抗PRO697抗体、または抗PRO1480抗体である、因子。
【請求項49】
請求項47に記載の因子であって、前記アンタゴニストは、抗PRO256抗体、抗PRO34421抗体、抗PRO334抗体、抗PRO770抗体、抗PRO983抗体、抗PRO1009抗体、抗PRO1107抗体、抗PRO1158抗体、抗PRO1250抗体、抗PRO1317抗体、抗PRO4334抗体、抗PRO4395抗体、抗PRO49192抗体、抗PRO9799抗体、抗PRO21175抗体、抗PRO19837抗体、抗PRO21331抗体、抗PRO23949抗体、抗PRO697抗体、または抗PRO1480抗体である、因子。
【請求項50】
生理学的特徴を調節する因子を同定する方法であって、該生理学的特徴は、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連し、該方法は、以下:
(a)非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程であって、該非ヒトトランスジェニック動物のゲノムは、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードする該遺伝子の破壊を含む、工程;
(b)該(a)の非ヒトトランスジェニック動物によって表される生理学的特徴を測定する工程;
(c)該(b)の測定された生理学的特徴を、性別が一致する野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、該野生型動物によって表される生理学的特徴と異なる、該非ヒトトランスジェニック動物によって表される生理学的特徴は、遺伝子破壊に関連する生理学的特徴として同定される、工程;
(d)該(a)の非ヒトトランスジェニック動物に試験因子を投与する工程;および
(e)遺伝子破壊に関連する該生理学的特徴が調節されるか否かを決定する工程
を包含する、方法。
【請求項51】
請求項50に記載の方法であって、前記非ヒトトランスジェニック動物は、性別が一致する野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴:オープンフィールド活動試験の間の減少した不安様反応;ホームケージ活動試験の間の異常なサーカディアンリズム;逆転スクリーン試験の間の増強された運動協調;機能観察試験における眼球突出;衰弱した網膜の脈管によって特徴付けられる重篤な網膜変性;微細動脈瘤;減少した平均動脈対静脈比;減少したレンズサイズ;成熟白内障;増加した平均血清コレステロールレベル;増加した平均血清トリグリセリドレベル;減少した平均血清コレステロールレベル;増強されたグルコース寛容;低下したグルコース寛容;増加した平均血清インスリンレベル;低下した平均血清インスリンレベル;オボアルブミン負荷に対する平均血清IgG1応答および平均血清IgG2a応答の低下;オボアルブミン負荷に対する平均血清IgG1応答および平均血清IgG2a応答の増大;オボアルブミン負荷に対するIgG2a応答の減損;減少した血中好中球平均絶対数;増加したIgG1、IgG3、IgA、IgG2aおよびIgG2bの平均血清レベル;LPS負荷に対する平均血清TNF−α応答およびIL6応答の増加;減少した平均血小板数;減少したRBC、血小板、ヘモグロビンおよびヘマトクリットのレベル;体脂肪の平均パーセントの増加;低下した皮膚線維芽細胞増殖;増加した皮膚線維芽細胞増殖;増加した総組織質量(TTM);増加した除脂肪体重(LBM);増加した骨塩密度(BMD);増加した骨塩量(BMC)、増加した骨塩含有指数(BMC/LBM);増加した大腿骨幹中央部の総面積;海綿質体積および結合密度の減少;減少した体積骨塩密度;減少した骨塩含有指数(BMC/LBM);全身、大腿骨および脊椎骨における減少した平均骨塩密度;減少した平均骨塩密度(BMD)、減少した平均海綿質体積、減少した厚み、および減少した結合密度;減少した体重および体長;減少した総組織質量(TTM);減少した除脂肪体重(LBM);減少した総脂肪質量;減少した骨塩量(BMC);全身および大腿骨における減少した平均体積骨塩密度(vBMD);減少した大腿骨幹中央部の断面積および厚み;減少した平均体重および平均体長、減少した総体脂肪平均パーセント、減少した総組織質量および減少した骨塩密度を伴う増殖遅延;減少した大腿骨幹中央部皮質厚;心臓肥大;障害された腎機能;腎臓中腎管の発達異常;精細管変性;大きく減少した生存率[3匹のみの生き残った(−/−)変異マウスは、予測される14匹の(−/−)変異体と比較して、重度の成長遅延を示す];予測されるホモ接合体の数の顕著な減少;ならびに胚の死亡、のうちの少なくとも1つを表す、方法。
【請求項52】
請求項50に記載の方法によって同定される、因子。
【請求項53】
請求項52に記載の因子であって、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、因子。
【請求項54】
請求項53に記載の因子であって、前記アゴニストは、抗PRO256抗体、抗PRO34421抗体、抗PRO334抗体、抗PRO770抗体、抗PRO983抗体、抗PRO1009抗体、抗PRO1107抗体、抗PRO1158抗体、抗PRO1250抗体、抗PRO1317抗体、抗PRO4334抗体、抗PRO4395抗体、抗PRO49192抗体、抗PRO9799抗体、抗PRO21175抗体、抗PRO19837抗体、抗PRO21331抗体、抗PRO23949抗体、抗PRO697抗体、または抗PRO1480抗体である、因子。
【請求項55】
請求項53に記載の因子であって、前記アンタゴニストは、抗PRO256抗体、抗PRO34421抗体、抗PRO334抗体、抗PRO770抗体、抗PRO983抗体、抗PRO1009抗体、抗PRO1107抗体、抗PRO1158抗体、抗PRO1250抗体、抗PRO1317抗体、抗PRO4334抗体、抗PRO4395抗体、抗PRO49192抗体、抗PRO9799抗体、抗PRO21175抗体、抗PRO19837抗体、抗PRO21331抗体、抗PRO23949抗体、抗PRO697抗体、または抗PRO1480抗体である、因子。
【請求項56】
行動を調節する因子を同定する方法であって、該行動は、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連し、該方法は、以下:
(a)非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程であって、該非ヒトトランスジェニック動物のゲノムは、PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードする該遺伝子の破壊を含む、工程;
(b)該(a)の非ヒトトランスジェニック動物によって表された該行動を観察する工程;
(c)該(b)の観察された行動を、性別が一致する野生型動物の行動と比較する工程であって、該野生型動物によって表される観察された行動と異なる、該非ヒトトランスジェニック動物によって表される観察された行動は、遺伝子破壊に関連する行動として同定される、工程;
(d)該(a)の非ヒトトランスジェニック動物に、試験因子を投与する工程;および
(e)遺伝子破壊に関連する該行動を該因子が調節するか否かを、決定する工程
を包含する、方法。
【請求項57】
前記行動は、オープンフィールド活動試験の間の増加した不安様反応である、請求項56に記載の方法。
【請求項58】
前記行動は、オープンフィールド活動試験の間の減少した不安様反応である、請求項56に記載の方法。
【請求項59】
前記行動は、ホームケージ活動試験の間の異常なサーカディアンリズムである、請求項56に記載の方法。
【請求項60】
前記行動は、逆転スクリーン試験の間の増強された運動協調である、請求項56に記載の方法。
【請求項61】
前記行動は、逆転スクリーン試験の間の障害された運動協調である、請求項56に記載の方法。
【請求項62】
前記行動は、鬱病、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、過活動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知障害、痛覚過敏または感覚性障害である、請求項56に記載の方法。
【請求項63】
請求項56に記載の方法によって同定される、因子。
【請求項64】
請求項63に記載の因子であって、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、因子。
【請求項65】
請求項64に記載の因子であって、前記アゴニストは、抗PRO256抗体、抗PRO34421抗体、抗PRO334抗体、抗PRO770抗体、抗PRO983抗体、抗PRO1009抗体、抗PRO1107抗体、抗PRO1158抗体、抗PRO1250抗体、抗PRO1317抗体、抗PRO4334抗体、抗PRO4395抗体、抗PRO49192抗体、抗PRO9799抗体、抗PRO21175抗体、抗PRO19837抗体、抗PRO21331抗体、抗PRO23949抗体、抗PRO697抗体、または抗PRO1480抗体である、因子。
【請求項66】
請求項64に記載の因子であって、前記アンタゴニストは、抗PRO256抗体、抗PRO34421抗体、抗PRO334抗体、抗PRO770抗体、抗PRO983抗体、抗PRO1009抗体、抗PRO1107抗体、抗PRO1158抗体、抗PRO1250抗体、抗PRO1317抗体、抗PRO4334抗体、抗PRO4395抗体、抗PRO49192抗体、抗PRO9799抗体、抗PRO21175抗体、抗PRO19837抗体、抗PRO21331抗体、抗PRO23949抗体、抗PRO697抗体、または抗PRO1480抗体である、因子。
【請求項67】
因子を同定する方法であって、該因子は、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害;心血管障害、内皮障害もしくは脈管形成障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝異常もしくは骨代謝障害;脂質代謝障害;または発生異常を改善または調節し、該方法は、以下:
(a)非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程であって、該非ヒトトランスジェニック動物のゲノムは、PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードする該遺伝子の破壊を含む、工程;
(b)該非ヒトトランスジェニック動物に、試験因子を投与する工程;および
(c)該試験因子が、該非ヒトトランスジェニック動物において、該神経障害;心血管障害、内皮障害もしくは脈管形成障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝異常もしくは骨代謝障害;脂質代謝障害;または発生異常を改善または調節する否かを決定する工程
を包含する、方法。
【請求項68】
前記神経障害は、オープンフィールド活動試験の間の増加した不安様反応である、請求項67に記載の方法。
【請求項69】
前記神経障害は、オープンフィールド活動試験の間の減少した不安様反応である、請求項67に記載の方法。
【請求項70】
前記神経障害は、ホームケージ活動試験の間の異常なサーカディアンリズムである、請求項67に記載の方法。
【請求項71】
前記神経障害は、逆転スクリーン試験の間の増強された運動協調である、請求項67に記載の方法。
【請求項72】
前記神経障害は、逆転スクリーン試験の間の障害された運動協調である、請求項67に記載の方法。
【請求項73】
前記神経障害は、鬱病、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、過活動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知障害、痛覚過敏または感覚性障害である、請求項73に記載の方法。
【請求項74】
前記眼の異常は、網膜の異常である、請求項67に記載の方法。
【請求項75】
前記眼の異常は、視覚上の問題または盲と一致する、請求項67に記載の方法。
【請求項76】
前記網膜の異常は、色素性網膜炎と一致する、請求項74に記載の方法。
【請求項77】
前記網膜の異常は、網膜変性または網膜形成異常によって特徴付けられる、請求項74に記載の方法。
【請求項78】
請求項74に記載の方法であって、前記網膜の異常は、網膜形成異常、未熟児網膜症を含む種々の網膜症、水晶体後線維増殖、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑水腫、角膜新生血管形成、角膜移植片新生血管形成、角膜移植片拒絶、網膜/脈絡膜新生血管形成、角の新生血管形成(ルベオーシス)、眼の血管新生疾患、脈管再狭窄、動静脈奇形(AVM)、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺過形成(グレーヴズ病を含む)、角膜および他の組織の移植、網膜の動脈の閉塞もしくは閉鎖;網膜脈管構造の二次的な萎縮を引き起こす網膜変性、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在夜盲、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディノ−メインザー症候群、シニア−ローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルヒ症候群、アラジル症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮、ピエール−マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無β−リポ蛋白血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖症、ホモシスチン症、またはマンノシドーシスと一致する、方法。
【請求項79】
前記眼の異常は、白内障である、請求項67に記載の方法。
【請求項80】
請求項79に記載の方法であって、前記白内障が、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー13−15、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、副甲状腺機能低下症またはコンラーディ症候群のような全身性疾患である、方法。
【請求項81】
前記発生異常は、胚の死亡または生存率の低下を包含する、請求項67に記載の方法。
【請求項82】
請求項67に記載の方法であって、前記心血管障害、内皮障害または脈管形成障害は、糖尿病のような動脈疾患;乳頭水腫;眼の過形成;アテローム性動脈硬化症;アンギナ;急性心筋梗塞のような心筋梗塞、心肥大およびうっ血性心不全のような心不全;高血圧症;炎症性脈管炎;レーノー病およびレーノー現象;動脈瘤および動脈再狭窄;血栓性静脈炎、リンパ管炎およびリンパ水腫のような静脈およびリンパの疾患;末梢性脈管疾患;脈管腫瘍(例えば、血管腫(毛細血管腫および海綿状血管腫))のような癌、グロムス腫瘍、毛細血管拡張症、杆菌性血管腫症状、血管内皮腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫;腫瘍新脈管形成;創傷、熱傷、および他の傷害された組織、移植片固定、瘢痕のような外傷;虚血、再灌流障害;慢性関節リウマチ;脳血管疾患;急性腎不全のような腎疾患、または骨粗鬆症である、方法。
【請求項83】
請求項67に記載の方法であって、前記免疫障害は、全身性エリテマトーデス;慢性関節リウマチ;若年性慢性関節炎;脊椎関節症;全身性硬化症(強皮症);特発性炎症性ミオパシー(皮膚筋炎、多発性筋炎);シェーグレン症候群;全身性脈管炎;サルコイドーシス;自己免疫性溶血性貧血(免疫汎血球減少、発作性夜間血色素尿症);自己免疫性血小板減少症(特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症);甲状腺炎(グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ急性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎炎);糖尿病;免疫媒介性腎臓病(糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎);中枢神経系および末梢神経系の脱髄疾患(例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーもしくはギヤン−バレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー);感染性肝炎(A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎および他の非肝臓向性ウイルス性肝炎)、自己免疫性の慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎のような、肝胆道疾患;炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎:クローン病);グルテン感受性腸症およびホウィップル病;水疱性皮膚疾患、多形性紅斑および接触皮膚炎、乾癬を含む、自己免疫性もしくは免疫媒介性の皮膚疾患;喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症およびじんま疹のような、アレルギー性疾患;好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎のような肺の免疫疾患;または、移植片拒絶および対宿主性移植片病を含む移植関連疾患である、方法。
【請求項84】
前記骨代謝異常または骨代謝障害は、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項67に記載の方法。
【請求項85】
請求項67に記載の方法であって、前記非ヒトトランスジェニック動物は、性別が一致する野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴:オープンフィールド活動試験の間の減少した不安様反応;ホームケージ活動試験の間の異常なサーカディアンリズム;逆転スクリーン試験の間の増強された運動協調;機能観察試験における眼球突出;衰弱した網膜の脈管によって特徴付けられる重篤な網膜変性;微細動脈瘤;減少した平均動脈対静脈比;減少したレンズサイズ;成熟白内障;増加した平均血清コレステロールレベル;増加した平均血清トリグリセリドレベル;減少した平均血清コレステロールレベル;増強されたグルコース寛容;低下したグルコース寛容;増加した平均血清インスリンレベル;低下した平均血清インスリンレベル;オボアルブミン負荷に対する平均血清IgG1応答および平均血清IgG2a応答の低下;オボアルブミン負荷に対する平均血清IgG1応答および平均血清IgG2a応答の増大;オボアルブミン負荷に対するIgG2a応答の減損;減少した血中好中球平均絶対数;増加したIgG1、IgG3、IgA、IgG2aおよびIgG2bの平均血清レベル;LPS負荷に対する平均血清TNF−α応答およびIL6応答の増加;減少した平均血小板数;減少したRBC、血小板、ヘモグロビンおよびヘマトクリットのレベル;体脂肪の平均パーセントの増加;低下した皮膚線維芽細胞増殖;増加した皮膚線維芽細胞増殖;増加した総組織質量(TTM);増加した除脂肪体重(LBM);増加した骨塩密度(BMD);増加した骨塩量(BMC)、増加した骨塩含有指数(BMC/LBM);増加した大腿骨幹中央部の総面積;海綿質体積および結合密度の減少;減少した体積骨塩密度;減少した骨塩含有指数(BMC/LBM);全身、大腿骨および脊椎骨における減少した平均骨塩密度;減少した平均骨塩密度(BMD)、減少した平均海綿質体積、減少した厚み、および減少した結合密度;減少した体重および体長;減少した総組織質量(TTM);減少した除脂肪体重(LBM);減少した総脂肪質量;減少した骨塩量(BMC);全身および大腿骨における減少した平均体積骨塩密度(vBMD);減少した大腿骨幹中央部の断面積および厚み;減少した平均体重および平均体長、減少した総体脂肪平均パーセント、減少した総組織質量および減少した骨塩密度を伴う増殖遅延;減少した大腿骨幹中央部皮質厚;心臓肥大;障害された腎機能;腎臓中腎管の発達異常;精細管変性;大きく減少した生存率[3匹のみの生き残った(−/−)変異マウスは、予測される14匹の(−/−)変異体と比較して、重度の成長遅延を示す];予測されるホモ接合体の数の顕著な減少;ならびに、胚の死亡、のうちの少なくとも1つを示す、方法。
【請求項86】
請求項67に記載の方法によって同定される、因子。
【請求項87】
請求項86に記載の因子であって、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、因子。
【請求項88】
請求項87に記載の因子であって、前記アゴニストは、抗PRO256抗体、抗PRO34421抗体、抗PRO334抗体、抗PRO770抗体、抗PRO983抗体、抗PRO1009抗体、抗PRO1107抗体、抗PRO1158抗体、抗PRO1250抗体、抗PRO1317抗体、抗PRO4334抗体、抗PRO4395抗体、抗PRO49192抗体、抗PRO9799抗体、抗PRO21175抗体、抗PRO19837抗体、抗PRO21331抗体、抗PRO23949抗体、抗PRO697抗体、または抗PRO1480抗体である、因子。
【請求項89】
請求項87に記載の因子であって、前記アンタゴニストは、抗PRO256抗体、抗PRO34421抗体、抗PRO334抗体、抗PRO770抗体、抗PRO983抗体、抗PRO1009抗体、抗PRO1107抗体、抗PRO1158抗体、抗PRO1250抗体、抗PRO1317抗体、抗PRO4334抗体、抗PRO4395抗体、抗PRO49192抗体、抗PRO9799抗体、抗PRO21175抗体、抗PRO19837抗体、抗PRO21331抗体、抗PRO23949抗体、抗PRO697抗体、または抗PRO1480抗体である、因子。
【請求項90】
請求項67に記載の方法によって同定される、治療因子。
【請求項91】
以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドの発現を調節する因子を同定する方法であって、該方法は、以下:
(a)試験因子を宿主細胞と接触させる工程であって、該宿主細胞は、PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドを発現する、工程;および
(b)該試験化合物が、該宿主細胞による、該PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドの該発現を調節するか否かを決定する、工程
を包含する、方法。
【請求項92】
請求項91に記載の方法によって同定される、因子。
【請求項93】
請求項92に記載の因子であって、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、因子。
【請求項94】
請求項93に記載の因子であって、前記アゴニストは、抗PRO256抗体、抗PRO34421抗体、抗PRO334抗体、抗PRO770抗体、抗PRO983抗体、抗PRO1009抗体、抗PRO1107抗体、抗PRO1158抗体、抗PRO1250抗体、抗PRO1317抗体、抗PRO4334抗体、抗PRO4395抗体、抗PRO49192抗体、抗PRO9799抗体、抗PRO21175抗体、抗PRO19837抗体、抗PRO21331抗体、抗PRO23949抗体、抗PRO697抗体、または抗PRO1480抗体である、因子。
【請求項95】
請求項93に記載の因子であって、前記アンタゴニストは、抗PRO256抗体、抗PRO34421抗体、抗PRO334抗体、抗PRO770抗体、抗PRO983抗体、抗PRO1009抗体、抗PRO1107抗体、抗PRO1158抗体、抗PRO1250抗体、抗PRO1317抗体、抗PRO4334抗体、抗PRO4395抗体、抗PRO49192抗体、抗PRO9799抗体、抗PRO21175抗体、抗PRO19837抗体、抗PRO21331抗体、抗PRO23949抗体、抗PRO697抗体、または抗PRO1480抗体である、因子。
【請求項96】
遺伝子の破壊に関連する状態に影響し得る治療因子を評価する方法であって、該遺伝子は、PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードし、該方法は、以下:
(a)非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程であって、該非ヒトトランスジェニック動物のゲノムは、PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードする該遺伝子の破壊を含む、工程;
(b)該(a)の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を測定する工程;
(c)該(b)の測定された生理学的特徴を、性別が一致する野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、該野生型動物の生理学的特徴と異なる、該非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴は、該非ヒトトランスジェニック動物における該遺伝子破壊の結果得られる状態として同定される、工程;
(d)該(a)の非ヒトトランスジェニック動物に、試験因子を投与する工程;および
(e)該非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊に関連する該同定される状態に対する該試験因子の効果を評価する工程
を包含する、方法。
【請求項97】
請求項96に記載の方法であって、前記状態は、以下:神経障害;心血管障害、内皮障害もしくは脈管形成障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝異常もしくは骨代謝障害;脂質代謝障害;または発生異常である、方法。
【請求項98】
請求項96に記載の方法によって同定される、治療因子。
【請求項99】
請求項98に記載の治療因子であって、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、因子。
【請求項100】
請求項99に記載の因子であって、前記アゴニストは、抗PRO256抗体、抗PRO34421抗体、抗PRO334抗体、抗PRO770抗体、抗PRO983抗体、抗PRO1009抗体、抗PRO1107抗体、抗PRO1158抗体、抗PRO1250抗体、抗PRO1317抗体、抗PRO4334抗体、抗PRO4395抗体、抗PRO49192抗体、抗PRO9799抗体、抗PRO21175抗体、抗PRO19837抗体、抗PRO21331抗体、抗PRO23949抗体、抗PRO697抗体、または抗PRO1480抗体である、因子。
【請求項101】
請求項99に記載の因子であって、前記アンタゴニストは、抗PRO256抗体、抗PRO34421抗体、抗PRO334抗体、抗PRO770抗体、抗PRO983抗体、抗PRO1009抗体、抗PRO1107抗体、抗PRO1158抗体、抗PRO1250抗体、抗PRO1317抗体、抗PRO4334抗体、抗PRO4395抗体、抗PRO49192抗体、抗PRO9799抗体、抗PRO21175抗体、抗PRO19837抗体、抗PRO21331抗体、抗PRO23949抗体、抗PRO697抗体、または抗PRO1480抗体である、因子。
【請求項102】
請求項98に記載の治療因子を含有する、薬学的組成物。
【請求項103】
遺伝子の破壊に関連する、神経障害;心血管障害、内皮障害もしくは脈管形成障害;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝異常もしくは骨代謝障害;または胚の死亡を、処置または予防または改善する方法であって、該遺伝子は、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードし、該方法は、このような処置を必要とする、既に該障害を有し得るか、または該障害を有する傾向にあり得るか、または該障害が予防されるべきであり得る被験体に、治療有効量の請求項94に記載の治療因子またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与し、それによって該障害を効果的に処置または予防または改善する工程を包含する、方法。
【請求項104】
前記神経障害は、オープンフィールド活動試験の間の増加した不安様反応である、請求項103に記載の方法。
【請求項105】
前記神経障害は、オープンフィールド活動試験の間の減少した不安様反応である、請求項103に記載の方法。
【請求項106】
前記神経障害は、ホームケージ活動試験の間の異常なサーカディアンリズムである、請求項103に記載の方法。
【請求項107】
前記神経障害は、逆転スクリーン試験の間の増強された運動協調である、請求項103に記載の方法。
【請求項108】
前記神経障害は、逆転スクリーン試験の間の障害された運動協調である、請求項103に記載の方法。
【請求項109】
前記神経障害は、鬱病、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、過活動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知障害、痛覚過敏または感覚性障害である、請求項103に記載の方法。
【請求項110】
前記眼の異常は、網膜の異常である、請求項103に記載の方法。
【請求項111】
前記眼の異常は、視覚上の問題または盲と一致する、請求項103に記載の方法。
【請求項112】
前記網膜の異常は、色素性網膜炎と一致する、請求項110に記載の方法。
【請求項113】
前記網膜の異常は、網膜変性または網膜形成異常によって特徴付けられる、請求項110に記載の方法。
【請求項114】
請求項110に記載の方法であって、前記網膜の異常は、網膜形成異常、未熟児網膜症を含む種々の網膜症、水晶体後線維増殖、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑水腫、角膜新生血管形成、角膜移植片新生血管形成、角膜移植片拒絶、網膜/脈絡膜新生血管形成、角の新生血管形成(ルベオーシス)、眼の血管新生疾患、脈管再狭窄、動静脈奇形(AVM)、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺過形成(グレーヴズ病を含む)、角膜および他の組織の移植、網膜の動脈の閉塞もしくは閉鎖;網膜脈管構造の二次的な萎縮を引き起こす網膜変性、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在夜盲、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディノ−メインザー症候群、シニア−ローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルヒ症候群、アラジル症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮、ピエール−マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無β−リポ蛋白血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖症、ホモシスチン症、またはマンノシドーシスと一致する、方法。
【請求項115】
前記眼の異常は、白内障である、請求項103に記載の方法。
【請求項116】
請求項115に記載の方法であって、前記白内障は、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー13−15、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、副甲状腺機能低下症またはコンラーディ症候群のような全身性疾患である、方法。
【請求項117】
前記発生異常は、胚の死亡または生存率の低下を包含する、請求項103に記載の方法。
【請求項118】
請求項103に記載の方法であって、前記心血管障害、内皮障害または脈管形成障害は、糖尿病のような動脈疾患;乳頭水腫;眼の過形成;アテローム性動脈硬化症;アンギナ;急性心筋梗塞のような心筋梗塞、心肥大およびうっ血性心不全のような心不全;高血圧症;炎症性脈管炎;レーノー病およびレーノー現象;動脈瘤および動脈再狭窄;血栓性静脈炎、リンパ管炎およびリンパ水腫のような静脈およびリンパの疾患;末梢性脈管疾患;脈管腫瘍(例えば、血管腫(毛細血管腫および海綿状血管腫))のような癌、グロムス腫瘍、毛細血管拡張症、杆菌性血管腫症状、血管内皮腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫;腫瘍新脈管形成;創傷、熱傷、および他の傷害された組織、移植片固定、瘢痕のような外傷;虚血 再灌流障害;慢性関節リウマチ;脳血管疾患;急性腎不全のような腎疾患、または骨粗鬆症である、方法。
【請求項119】
請求項103に記載の方法であって、前記免疫障害は、全身性エリテマトーデス;慢性関節リウマチ;若年性慢性関節炎;脊椎関節症;全身性硬化症(強皮症);特発性炎症性ミオパシー(皮膚筋炎、多発性筋炎);シェーグレン症候群;全身性脈管炎;サルコイドーシス;自己免疫性溶血性貧血(免疫汎血球減少、発作性夜間血色素尿症);自己免疫性血小板減少症(特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症);甲状腺炎(グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ急性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎炎);糖尿病;免疫媒介性腎臓病(糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎);中枢神経系および末梢神経系の脱髄疾患(例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーもしくはギヤン−バレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー);感染性肝炎(A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎および他の非肝臓向性ウイルス性肝炎)、自己免疫性の慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎のような、肝胆道疾患;炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎:クローン病);グルテン感受性腸症およびホウィップル病;水疱性皮膚疾患、多形性紅斑および接触皮膚炎、乾癬を含む、自己免疫性もしくは免疫媒介性の皮膚疾患;喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症およびじんま疹のような、アレルギー性疾患;好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎のような肺の免疫疾患;または移植片拒絶および対宿主性移植片病を含む移植関連疾患である、方法。
【請求項120】
前記骨代謝異常または骨代謝障害は、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項103に記載の方法。
【請求項121】
因子を同定する方法であって、該因子は、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害;心血管障害、内皮障害もしくは脈管形成障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝異常もしくは骨代謝障害;脂質代謝障害;または発生異常を改善または調節し、該方法は、以下:
(a)非ヒトトランスジェニック動物細胞培養物を提供する工程であって、該培養物の各細胞は、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードする該遺伝子の破壊を含む、工程;
(b)試験因子を該細胞培養物に投与する工程;および
(c)該試験因子が、該細胞培養物において、該神経障害;心血管障害、内皮障害もしくは脈管形成障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝異常もしくは骨代謝障害;脂質代謝障害;または発生異常を改善または調節するか否かを決定する工程
を包含する、方法。
【請求項122】
前記神経障害は、オープンフィールド活動試験の間の増加した不安様反応である、請求項121に記載の方法。
【請求項123】
前記神経障害は、オープンフィールド活動試験の間の減少した不安様反応である、請求項121に記載の方法。
【請求項124】
前記神経障害は、ホームケージ活動試験の間の異常なサーカディアンリズムである、請求項121に記載の方法。
【請求項125】
前記神経障害は、逆転スクリーン試験の間の増強された運動協調である、請求項121に記載の方法。
【請求項126】
前記神経障害は、逆転スクリーン試験の間の障害された運動協調である、請求項121に記載の方法。
【請求項127】
前記神経障害は、鬱病、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、過活動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知障害、痛覚過敏または感覚性障害である、請求項121に記載の方法。
【請求項128】
前記眼の異常は、網膜の異常である、請求項121に記載の方法。
【請求項129】
前記眼の異常は、視覚上の問題または盲と一致する、請求項121に記載の方法。
【請求項130】
前記網膜の異常は、色素性網膜炎と一致する、請求項128に記載の方法。
【請求項131】
前記網膜の異常は、網膜変性または網膜形成異常によって特徴付けられる、請求項128に記載の方法。
【請求項132】
請求項128に記載の方法であって、前記網膜の異常は、網膜形成異常、未熟児網膜症を含む種々の網膜症、水晶体後線維増殖、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑水腫、角膜新生血管形成、角膜移植片新生血管形成、角膜移植片拒絶、網膜/脈絡膜新生血管形成、角の新生血管形成(ルベオーシス)、眼の血管新生疾患、脈管再狭窄、動静脈奇形(AVM)、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺過形成(グレーヴズ病を含む)、角膜および他の組織の移植、網膜の動脈の閉塞もしくは閉鎖;網膜脈管構造の二次的な萎縮を引き起こす網膜変性、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在夜盲、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディノ−メインザー症候群、シニア−ローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルヒ症候群、アラジル症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮、ピエール−マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無β−リポ蛋白血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖症、ホモシスチン症、またはマンノシドーシスと一致する、方法。
【請求項133】
前記眼の異常は、白内障である、請求項121に記載の方法。
【請求項134】
請求項133に記載の方法であって、前記白内障は、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー13−15、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、副甲状腺機能低下症またはコンラーディ症候群のような全身性疾患である、方法。
【請求項135】
前記発生異常は、胚の死亡または生存率の低下を包含する、請求項121に記載の方法。
【請求項136】
請求項121に記載の方法であって、前記心血管障害、内皮障害または脈管形成障害は、糖尿病のような動脈疾患;乳頭水腫;眼の過形成;アテローム性動脈硬化症;アンギナ;急性心筋梗塞のような心筋梗塞、心肥大およびうっ血性心不全のような心不全;高血圧症;炎症性脈管炎;レーノー病およびレーノー現象;動脈瘤および動脈再狭窄;血栓性静脈炎、リンパ管炎およびリンパ水腫のような静脈およびリンパの疾患;末梢性脈管疾患;脈管腫瘍(例えば、血管腫(毛細血管腫および海綿状血管腫))のような癌、グロムス腫瘍、毛細血管拡張症、杆菌性血管腫症状、血管内皮腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫;腫瘍新脈管形成;創傷、熱傷、および他の傷害された組織、移植片固定、瘢痕のような外傷;虚血、再灌流障害;慢性関節リウマチ;脳血管疾患;急性腎不全のような腎疾患、または骨粗鬆症である、方法。
【請求項137】
請求項121に記載の方法であって、前記免疫障害は、全身性エリテマトーデス;慢性関節リウマチ;若年性慢性関節炎;脊椎関節症;全身性硬化症(強皮症);特発性炎症性ミオパシー(皮膚筋炎、多発性筋炎);シェーグレン症候群;全身性脈管炎;サルコイドーシス;自己免疫性溶血性貧血(免疫汎血球減少、発作性夜間血色素尿症);自己免疫性血小板減少症(特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症);甲状腺炎(グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ急性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎炎);糖尿病;免疫媒介性腎臓病(糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎);中枢神経系および末梢神経系の脱髄疾患(例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーもしくはギヤン−バレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー);感染性肝炎(A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎および他の非肝臓向性ウイルス性肝炎)、自己免疫性の慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎のような、肝胆道疾患;炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎:クローン病);グルテン感受性腸症およびホウィップル病;水疱性皮膚疾患、多形性紅斑および接触皮膚炎、乾癬を含む、自己免疫性もしくは免疫媒介性の皮膚疾患;喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症およびじんま疹のような、アレルギー性疾患;好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎のような肺の免疫疾患;または、移植片拒絶および対宿主性移植片病を含む移植関連疾患である、方法。
【請求項138】
前記骨代謝異常または骨代謝障害は、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項121に記載の方法。
【請求項139】
請求項121に記載の方法によって同定される、因子。
【請求項140】
請求項139に記載の因子であって、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、因子。
【請求項141】
請求項140に記載の因子であって、前記アゴニストは、抗PRO256抗体、抗PRO34421抗体、抗PRO334抗体、抗PRO770抗体、抗PRO983抗体、抗PRO1009抗体、抗PRO1107抗体、抗PRO1158抗体、抗PRO1250抗体、抗PRO1317抗体、抗PRO4334抗体、抗PRO4395抗体、抗PRO49192抗体、抗PRO9799抗体、抗PRO21175抗体、抗PRO19837抗体、抗PRO21331抗体、抗PRO23949抗体、抗PRO697抗体、または抗PRO1480抗体である、因子。
【請求項142】
請求項140に記載の因子であって、前記アンタゴニストは、抗PRO256抗体、抗PRO34421抗体、抗PRO334抗体、抗PRO770抗体、抗PRO983抗体、抗PRO1009抗体、抗PRO1107抗体、抗PRO1158抗体、抗PRO1250抗体、抗PRO1317抗体、抗PRO4334抗体、抗PRO4395抗体、抗PRO49192抗体、抗PRO9799抗体、抗PRO21175抗体、抗PRO19837抗体、抗PRO21331抗体、抗PRO23949抗体、抗PRO697抗体、または抗PRO1480抗体である、因子。
【請求項143】
請求項121に記載の方法によって同定される、治療因子。
【請求項144】
遺伝子の破壊に関連する表現型を調節する方法であって、該遺伝子は、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードし、該方法は、既に該表現型を有し得るか、または該表現型を有する傾向にあり得るか、または該表現型が防止されるべきであり得る被験体に、有効量の請求項46に記載の因子またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与し、それによって該表現型を効果的に調節する工程を包含する、方法。
【請求項145】
遺伝子の破壊に関連する生理学的特徴を調節する方法であって、該遺伝子は、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードし、該方法は、既に該生理学的特徴を表し得るか、または該生理学的特徴を表す傾向にあり得るか、または該生理学的特徴が防止されるべきであり得る被験体に、有効量の請求項52に記載の因子またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与し、それによって該生理学的特徴を効果的に調節する工程を包含する、方法。
【請求項146】
遺伝子の破壊に関連する行動を調節する方法であって、該遺伝子は、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードし、該方法は、既に該行動を表し得るか、または該行動を表す傾向にあり得るか、または該行動が防止されるべきであり得る被験体に、有効量の請求項63に記載の因子またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与し、それによって該行動を効果的に調節する工程を包含する、方法。
【請求項147】
以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドの発現を調節する方法であって、該方法は、該PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドを発現する宿主細胞に、有効量の請求項92に記載の因子またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与し、それによって該ポリペプチドの発現を効果的に調節する工程を包含する、方法。
【請求項148】
遺伝子の破壊に関連する状態を調節する方法であって、該遺伝子は、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードし、該方法は、既に該状態を有し得るか、または該状態を有する傾向にあり得るか、または該状態が予防されるべきであり得る被験体に、治療有効量の請求項98に記載の治療因子またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与し、それによって該状態を効果的に調節する工程を包含する、方法。
【請求項149】
遺伝子の破壊に関連する、神経障害;心血管障害、内皮障害もしくは脈管形成障害;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝異常もしくは骨代謝障害;または胚の死亡を、処置または予防または改善する方法であって、該遺伝子は、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードし、該方法は、非ヒトトランスジェニック動物細胞培養物に、治療有効量の請求項139に記載の因子またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与し、これによって、該障害を効果的に処置または予防または改善する工程を包含し、該培養物の各細胞は、以下:PRO256ポリペプチド、PRO34421ポリペプチド、PRO334ポリペプチド、PRO770ポリペプチド、PRO983ポリペプチド、PRO1009ポリペプチド、PRO1107ポリペプチド、PRO1158ポリペプチド、PRO1250ポリペプチド、PRO1317ポリペプチド、PRO4334ポリペプチド、PRO4395ポリペプチド、PRO49192ポリペプチド、PRO9799ポリペプチド、PRO21175ポリペプチド、PRO19837ポリペプチド、PRO21331ポリペプチド、PRO23949ポリペプチド、PRO697ポリペプチドもしくはPRO1480ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊を含む、方法。

【図1】
image rotate

【図2】
image rotate

【図3】
image rotate

【図4】
image rotate

【図5】
image rotate

【図5】
image rotate

【図6】
image rotate

【図7】
image rotate

【図8】
image rotate

【図9】
image rotate

【図10】
image rotate

【図11】
image rotate

【図12】
image rotate

【図13】
image rotate

【図13】
image rotate

【図14】
image rotate

【図15】
image rotate

【図16】
image rotate

【図17】
image rotate

【図17】
image rotate

【図18】
image rotate

【図19】
image rotate

【図19】
image rotate

【図20】
image rotate

【図21】
image rotate

【図22】
image rotate

【図23】
image rotate

【図23】
image rotate

【図24】
image rotate

【図25】
image rotate

【図26】
image rotate

【図27】
image rotate

【図28】
image rotate

【図29】
image rotate

【図30】
image rotate

【図31】
image rotate

【図32】
image rotate

【図33】
image rotate

【図33】
image rotate

【図34】
image rotate

【図35】
image rotate

【図36】
image rotate

【図37】
image rotate

【図38】
image rotate

【図39】
image rotate

【図40】
image rotate


【公表番号】特表2007−536931(P2007−536931A)
【公表日】平成19年12月20日(2007.12.20)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−513152(P2007−513152)
【出願日】平成17年4月12日(2005.4.12)
【国際出願番号】PCT/US2005/012478
【国際公開番号】WO2005/112619
【国際公開日】平成17年12月1日(2005.12.1)
【出願人】(596168317)ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】GENENTECH,INC.
【出願人】(506374476)レキシコン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (15)
【Fターム(参考)】