説明

新規のNK2/NK3−デュアルアンタゴニスト、それらを含有する医薬組成物並びにそれらの製造方法

本発明は、式(I)で示され、その式中、X及びR1〜R5の意味が請求の範囲と詳細な説明に定義されるものである新規のNK2/NK3のデュアルアンタゴニストと、それらの化合物を含有する医薬組成物にも関する。更に、本発明は、新規のNK2/NK3−デュアルアンタゴニストの製造方法と、その使用に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規のNK2/NK3−デュアルアンタゴニスト及び、それらの化合物を含有する医薬組成物にも関する。更に、本発明は、新規のNK2/NK3−デュアルアンタゴニストの製造方法に関する。
【0002】
ニューロキニン類(NK類)は、タキキニン類としても知られているが、それらは、天然産生の神経ペプチドであるサブスタンスP、ニューロキニンA及びニューロキニンBを含む。それらタキキニン類は、大型哺乳動物及びヒトに存在する受容体、例えばニューロキニン−1受容体、NK−2受容体及びNK−3受容体のアゴニストとして作用する。タキキニン受容体に拮抗的な人工的に製造された化合物は、通常は、前記の3つの受容体サブタイプの1つ以上への相対的結合能によって分類される。生理学的な過程において、タキキニン類は、例えば疼痛、嘔吐、神経炎症、膀胱炎症、炎症性関節症もしくは喘息性病訴において重要な役割を演ずる。
【0003】
NK受容体アンタゴニストについての概要文献は、近年、Gerspacher(Progress in Medical CHemistry,2005,Vol.43,49〜103)によって公表された。その文献は、選択的受容体アンタゴニスト(NK1もしくはNK2もしくはNK3受容体アンタゴニスト)と組合せ型受容体アンタゴニスト(NK1/NK2;NK1/NK2/NK3;及びNK2/NK3受容体アンタゴニスト)についての最近の進展についての概略を示している。
【0004】
組合せ型のNK2/NK3受容体アンタゴニストのクラスは、GSKとSanofiからの2つのアプローチに限定されると思われる。GSKは、NK3選択的アンタゴニストであるタルネタントの構造を、該分子のキノリン部のメタ位に様々な置換基を導入することにより段階的に改質することを選択した。効力の高い化合物は以下のものである:
【化1】

【0005】
Sanofi−Syntheselaboは、WO2002/094821号(2002年11月28日公開)において、以下の環状の非直鎖状の一般構造:
【化2】

の一連のピペリジン−カルボキサミド誘導体を記載している。
【0006】
Sanofi−Syntheselaboは、0.04nMのKi値を有する強力なNK2受容体親和性と、0.04nMのKiを有する強力なNK3受容体親和性を報告している。
【0007】
しかしながら、選択的なNK3受容体親和性もしくは組合せ型のNK2/NK3受容体親和性のいずれかを有する直鎖コアを有する化合物は、今までに報告されていない。
【0008】
従って、本発明の課題は、NK2及び/又はNK3タキキニン受容体に拮抗特性を有する直鎖コアを有する新規の有効化合物を提供することであった。これらの化合物は、特に様々な疾患の治療のために適していると思われる。
【0009】
驚くべきことに、ここで、一群の新規の直鎖コア化合物が、タキキニン受容体、特にNK2及び/又はNK3受容体に対する拮抗特性に優れていることが判明した。従って、本発明による化合物群は、タキキニン、特にニューロキニンA及び/又はニューロキニンBが移動剤として関与する末梢疾患の治療のために、例えばニューロキニンA及び/又はNK2受容体かニューロキニンB及び/又はNK3受容体のいずれか、又はニューロキニンAとニューロキニンB及び/又はNK2とNK3受容体の両者が関与している任意の病理の治療及び/又は予防のために特に適している。
【0010】
より詳細には、本発明の化合物は、呼吸器系、胃腸系、泌尿系、免疫系及び循環系の病理及び中枢神経系の病理並びに疼痛、偏頭痛、炎症、悪心及び嘔吐と皮膚病の治療及び/又は予防のために特に適していると思われる。
【0011】
更により詳細には、本発明による化合物は、呼吸器疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、気管支炎、咳及び鼻炎;皮膚病、特に炎症性皮膚反応、アレルギー性皮膚反応及び乾癬;関節疾患、特に関節炎、脈管炎及び全身性エリトマトーデス;胃腸管における機能障害もしくは炎症性疾患、特に偽膜性大腸炎、胃炎、急性及び慢性の膵臓炎、潰瘍性大腸炎、クローン病及び下痢;膀胱障害、例えば膀胱炎及び間質性膀胱炎;循環器疾患、例えば高血圧、癌、特にメラノーマ、グリオーマ、小細胞及び大細胞の肺癌の治療、免疫系疾患、双極性障害;偏頭痛;疼痛、不安、うつ病、認知疾患、ストレス関連全身障害、精神病、特に精神分裂病、躁病、分裂情動性障害及びパニック障害の治療及び/又は予防のために特に適していると思われる。
【0012】
本発明の対象は、一般式I
【化3】

[式中、
R1は、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R2は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール及び複素環式の環からなる群から選択される;
R3及びR4は、無関係に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ及びカルボキシアルキルからなる群から選択される;
Xは、CR6及び窒素からなる群から選択される;
R5は、(CO)mNR9R10で場合により置換されたアルキル、(CO)mNR9R10で場合により置換されたシクロアルキル及びNR7R8でからなる群から選択される;
R6は、水素、アルキル、シクロアルキル及び(CO)mNR9R10からなる群から選択される;
R7及びR8は、無関係に、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキル、COアルキル、COアリールからなる群から選択され、又はR7及びR8は、一緒になって、付加的なヘテロ原子を場合により含有する5員ないし7員の環を形成し、その際、係る環は、CONR9R10によって置換されていてよく、かつ6員環において、環原子のいずれもカルボニルによって置き換えられていない;
R9及びR10は、無関係に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキルからなる群から選択され、又はR9及びR10は、一緒になって、付加的なヘテロ原子を場合により含有する5員ないし7員の環を形成する;
mは、0もしくは1から選択される]で示される化合物並びに式Iの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩である。
【0013】
更に、本発明のもう一つの対象は、式Iの化合物を含有する医薬組成物である。
【0014】
本発明の更なるもう一つの対象は、式Iの化合物の製造方法である。
【0015】
式Iの化合物においては、又は本発明の範囲内に記載される他の化合物においては、置換基は、アルキル及び/又はアルキレンであり又はそれらを含有し、一方で、これらはそれぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状であってよく、かつ1〜20個の炭素原子、有利には1〜10個の炭素原子、より好ましくは1〜7個の炭素原子、更により好ましくは1〜4個の炭素原子を有してよい。最も好ましい直鎖状のアルキル基及び/又はアルキレン基は、それぞれ、メチル及び/又はメチレンである。最も好ましい分枝鎖状のアルキル基及び/又はアルキレン基は、それぞれ、イソプロピル及び/又はイソプロピレンである。
【0016】
式Iの化合物においては、又は本発明の範囲内に記載される他の化合物においては、置換基は、シクロアルキル及び/又はシクロアルキレンであり又はそれらを含有し、一方で、これらは1〜20個の炭素原子、有利には1〜10個の炭素原子、より好ましくは1〜7個の炭素原子、更により好ましくは1〜4個の炭素原子を有してよい。最も好ましいシクロアルキル基及び/又はシクロアルキレン基は、それぞれシクロペンチル及びシクロヘキシル及び/又はシクロペンチレン及びシクロヘキシレンである。
【0017】
式Iの化合物においては、又は本発明の範囲内に記載される他の化合物においては、置換基は、アルケニル及び/又はアルケニレンであり又はそれらを含有し、一方で、これらはそれぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状であってよく、かつ2〜20個の炭素原子、有利には2〜10個の炭素原子、より好ましくは2〜7個の炭素原子、更により好ましくは2〜4個の炭素原子を有してよい。最も好ましいアルケニル基及び/又はアルケニレン基は、それぞれエテニル及び/又はエテニレンである。
【0018】
式Iの化合物中の置換基はハロゲンであるか又はハロゲンを含有するが、一方で、フッ素、塩素もしくは臭素が適している。塩素が好ましい。式Iの化合物中の置換基はカルボキシアルキルであるか又はそれを含有するが、一方で、−OC(O)アルキルもしくはC(O)Oアルキルが適しており、OC(O)アルキルが好ましい。
【0019】
式Iの化合物中の置換基は、アリール及び/又はアリーレンであるか又はそれらを含有するが、一方で、単環式、二環式、三環式及び四環式の芳香族環系が適している。フェニルが好ましい。
【0020】
式Iの化合物中の置換基は、ヘテロアリール及び/又はヘテロアリーレンであるか又はそれらを含有するが、一方で、単環式、二環式、三環式及び四環式の少なくとも1つのヘテロ原子、例えば窒素を含有する芳香族環系が適している。
【0021】
式Iの化合物中の置換基は複素環式の環であるか又はそれを含有するが、単環式、二環式、三環式及び四環式の少なくとも1つのヘテロ原子を、そうでなければ2つもしくは3つあるいは4つのヘテロ原子を、例えば窒素及び/又は硫黄及び/又は酸素を含有する非芳香族環系が適している。単環式の環系が好ましい。窒素及び/又は酸素がヘテロ原子として好ましい。
【0022】
R7及びR8及び/又はR9及びR10は、一緒になって5員ないし7員の環を形成し、かつ特定の一実施態様においては、これらの環のそれぞれは、無関係に、場合により付加的なヘテロ原子を含有するが、一方で係るヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄、好ましくは酸素から選択することができる。
【0023】
式Iの化合物においては、又は本発明の範囲内で記載される他の化合物においては、アルキル及び/又はアルキレン、アルキル及び/又はアルキレン、アリール及び/又はアリーレン、ヘテロアリール及び/又はヘテロアリーレン、複素環式の環であるか又はそれらを含有するが、一方で、これらの全ての置換基は、更に、アルキル、アルケニル、ヒドロキシル、SH、カルボニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボニルアリール、カルボキシアリール、カルボニルヘテロアリール、カルボキシヘテロアリール、カルボニル複素環式の環、カルボキシ複素環式の環、ハロゲン、シアノ、オキシアルキル、オキシアルケニル、アリール、ヘテロアリール、NO2、SO2R11及びSO3R11のいずれかによって置換されていてよい。
【0024】
本発明の好ましい一実施態様においては、式Iの化合物において、R1は、メチルである。
【0025】
本発明のもう一つの好ましい実施態様においては、R3及びR4は、無関係に、水素、フルオロ、クロロ、有利には水素もしくはクロロからなる群から選択される。
【0026】
本発明の第三の好ましい実施態様においては、式Iの化合物において、Xは、CR6であり、R5は、NR7R8であり、かつR6は、(CO)mNR9R190であり、その際、mが1である。
【0027】
本発明のもう一つの好ましい実施態様においては、化合物において、XはNであり、R5は(CO)mNR9R10で置換されたシクロアルキルであり、かつmが1である。
【0028】
本発明の好ましい第四の一実施態様においては、式Iの化合物において、R7及びR8は、一緒になって6員の環を形成するか、又はR7及びR8は、一緒になってCONR9R10によって置換された6員の環を形成する。
【0029】
本発明の好ましい第五の一実施態様においては、式Iの化合物において、R9及びR10は、両者ともメチルであるか、又はR9及びR10は、一緒になって6員の環を形成するか、又はR9及びR10は、一緒になってカルボニルによって置換された5員の環を形成する。
【0030】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、式Iの化合物において、R2は、C1〜C20−アルキル;C3〜C20−シクロアルキル;C2〜C20−アルケニル;
【化4】

からなる群から選択される;
その際、R11〜R16のそれぞれは、無関係に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、N(H)C(O)Oアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、OCF3、CF3、カルボキシアルキル、S(O)2NH2、フェニル、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される;
その際、R18及びR19のそれぞれは、無関係に、水素、シアノ及びアリールからなる群から選択される;
その際、tは0もしくは1である;
その際、各Qは、無関係に、CR11及びNからなる群から選択される;
その際、Yは、CH、N及びNOからなる群から選択される;
その際、Zは、C−ベンジル、NH、N−ベンジル、N−アルキル、O及びSからなる群から選択される;
その際、各Vは、無関係に、N及びCR17からなる群から選択される;及び
その際、R17は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール及びチオアルキルからなる群から選択される。
【0031】
本発明のもう一つの好ましい実施態様においては、R5は、
【化5】

からなる群から選択される。
【0032】
本発明の特定の実施態様は、以下の化合物である:
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸メチルアミド
1′−[4−(シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−フルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 4−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−フェニルエステル
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 2−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−フェニルエステル
1′−[4−[(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,5−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(5−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ナフタレン−1−カルボニル−3−シアノ)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2−ヒドロキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,5−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2,3,4−トリフルオロ−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(6−クロロ−ピリジン−3−カルボニル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(3−ベンジル−2−メチルスルファニル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−オキソ−2−フェニル−4H−クロメン−3−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(シクロプロパンカルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(シクロペンタンカルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−メチルアミノ−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
N−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]−N−メチル−フタルアミド酸
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−メトキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(ビフェニル−4−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,3−ジフェニル−プロピオニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−(3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−{[3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル]−メチル−アミノ}−ブチル)−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(フラン−2−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(2−ビフェニル−4−イル−アセチル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−{[3−(4−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−メチル−アミノ}−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(フラン−2−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(1H−インドール−3−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2−1H−インドール−3−イル−アセチル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(1H−インドール−5−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−スルファモイル−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(4−クロロ−3−スルファモイル−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2−1H−イミダゾール−4−イル−アセチル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−ピリジン−2−イル−アセチル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−ピリジン−3−イル−アセチル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−ピリジン−4−イル−アセチル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(1−アセチル−ピペリジン−4−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(テトラヒドロピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
(4−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−フェニル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−{トリフルオロメチル−メトキシ}−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−(3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−{[2−(2,4−ジ{トリフルオロメチル}−フェニル)−アセチル]−メチル−アミノ}−ブチル)−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−(3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−{[2−(2,6−ジヒドロキシ−ピリミジン−4−イル)アセチル]−メチル−アミノ}−ブチル)−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
4−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(1H−イミダゾール−4−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
(1−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−2−フェニル−エチル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバミン酸 t−ブチルエステル
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(フラザン−3−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(1H−ピロール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−(3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−4−カルボニル]−メチル−アミノ}−ブチル)−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−(3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4{[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボニル]−メチル−アミノ}−ブチル)−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(5−メチル−1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(ベンゾフラン−5−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(5−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(2−ブロモ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2−フルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(メチル−ペンタフルオロベンゾイル−アミノ)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,6−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(2,6−ジクロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−メチル−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(3−クロロ−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−メトキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−メトキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−メチル−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,2−ジメチル−プロピオニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−フェニル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(4−シアノ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(3−シアノ−ナフタレン−1−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−フェニル−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸エチル−メチルアミド
N−{2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4−(1−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシル)−ピペラジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−ベンザミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−2−カルボン酸ジメチルアミド
1−[4−[(3−シアノ−ナフタレン−1−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド
N−[4−[4−(シクロプロピルメチル−プロピオニル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−N−メチル−ベンザミド
N−{2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4−(イソプロピル−プロピオニル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−ベンザミド
N−{2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4−(フェニル−プロピオニル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−ベンザミド
N−[4−[4−(ブチル−プロピオニル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−N−メチル−ベンザミド
N−[4−[4−(ブチル−シクロプロパンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−N−メチル−ベンザミド
N−[4−[4−(ブチル−シクロヘキサンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−N−メチル−ベンザミド
N−[4−[4−(ベンゾイル−ブチル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−N−メチル−ベンザミド
N−(2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−{4−[(4−メトキシ−ブチル)−プロピオニル−アミノ]−ピペリジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−ベンザミド
N−[4−{4−[シクロプロパンカルボニル−(4−メトキシ−ブチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−N−メチル−ベンザミド
N−[4−{4−[シクロヘキサンカルボニル−(4−メトキシ−ブチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−N−メチル−ベンザミド
N−[4−{4−[ベンゾイル−(4−メトキシ−ブチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−N−メチル−ベンザミド
N−[4−{4−[シクロヘキシル(プロピオニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド
N−[4−{4−[シクロヘキシル(シクロプロピルカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド
N−[4−{4−[シクロ−ヘキシル(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチル−ベンザミド
N−[4−{4−[ベンゾイル(シクロヘキシル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)−(プロピオニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}ブチル]−N−メチルベンザミド
N−[4−{4−[(シクロプロピル−カルボニル)(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド
N−[4−{4−[(シクロヘキシルカルボニル)(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド
N−{1−[4−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]ピペリジン−4−イル}−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンザミド
N−{2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4′−(ピロリジン−1−カルボニル)−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル]−ブチル}−N−メチル−ベンザミド
1−[4−[(3−シアノ−ナフタレン−1−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド
3−シアノ−ナフタレン−1−カルボン酸 {2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4′−(ピペリジン−1−カルボニル)−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル]−ブチル}−メチルアミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジプロピルアミド
1−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド
1−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−4−カルボン酸イソプロピル−メチルアミド
N−{2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル]−ブチル}−N−メチル−ベンザミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−4−カルボン酸ジエチルアミド
N−{2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル]−ブチル}−N−メチル−ベンザミド
並びにこれらの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩。
【0033】
特に好ましいのは、以下の化合物である:
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸メチルアミド
1′−[4−(シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−フルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 4−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−フェニルエステル
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 2−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−フェニルエステル
1′−[4−[(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,5−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(5−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ナフタレン−1−カルボニル−3−シアノ)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2−ヒドロキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,5−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2,3,4−トリフルオロ−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(6−クロロ−ピリジン−3−カルボニル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(シクロペンタンカルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−メチルアミノ−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
N−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]−N−メチル−フタルアミド酸
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−メトキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−(3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−{[3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル]−メチル−アミノ}−ブチル)−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(フラン−2−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(フラン−2−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(1H−インドール−5−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−スルファモイル−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(4−クロロ−3−スルファモイル−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−ピリジン−2−イル−アセチル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−ピリジン−3−イル−アセチル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−ピリジン−4−イル−アセチル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(テトラヒドロピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
(4−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−フェニル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−{トリフルオロメチル−メトキシ}−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−(3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−{[2−(2,4−ジ{トリフルオロメチル}−フェニル)−アセチル]−メチル−アミノ}−ブチル)−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(5−メチル−1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(ベンゾフラン−5−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(2−ブロモ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2−フルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,6−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−メチル−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(3−クロロ−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−メトキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−メチル−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(4−シアノ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(3−シアノ−ナフタレン−1−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−フェニル−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸エチル−メチルアミド
N−{2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4−(1−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシル)−ピペラジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−ベンザミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−2−カルボン酸ジメチルアミド
1−[4−[(3−シアノ−ナフタレン−1−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド
並びにこれらの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩。
【0034】
最も好ましい本発明の化合物は、以下の化合物である:
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−フルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 4−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−フェニルエステル
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 2−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−フェニルエステル
1′−[4−[(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,5−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(5−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ナフタレン−1−カルボニル−3−シアノ)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2−ヒドロキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,5−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(6−クロロ−ピリジン−3−カルボニル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(シクロペンタンカルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(フラン−2−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−ピリジン−2−イル−アセチル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−ピリジン−3−イル−アセチル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−{トリフルオロメチル−メトキシ}−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(5−メチル−1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(ベンゾフラン−5−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(3−シアノ−ナフタレン−1−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1−[4−[(3−シアノ−ナフタレン−1−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド
並びにこれらの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩。
【0035】
式Iの化合物及びそれらの酸付加塩は、一般式II
【化6】

[式中、R1〜R4は前記の意味を有する]の化合物と、式III
【化7】

[式中、R5は前記の意味を有する]の化合物とを反応させて、一般式Iの化合物を得て、場合によりその生理学的に適合性の酸付加塩に変換することによって製造することができる。
【0036】
選択的に、式Iの化合物及びそれらの酸付加塩は、一般式III
【化8】

[式中、R5は前記の意味を有する]の化合物と、一般式IV
【化9】

[式中、R1、R3及びR4は前記の意味を有する]の化合物とを反応させて、一般式V
【化10】

の化合物を得ることによって製造することができる。次いで、一般式Vの化合物を酸性媒体中で加水分解することで、一般式VI
【化11】

[式中、R1及びR3〜R5は前記の意味を有する]の化合物が得られる。次いで、一般式VIの化合物を式VII
【化12】

[式中、R2は前記の意味を有する]の化合物と反応させることで、一般式Iの化合物が得られ、それは場合によりその生理学的に適合性の酸付加塩に変換される。
【0037】
選択的に、式Iの化合物及びそれらの酸付加塩は、一般式X
【化13】

[式中、Qはハロゲン、好ましくはブロモもしくはヨード及びメチルスルホニルからなる群から選択される]の化合物と、式III
【化14】

の化合物とを反応させて、一般式Iの化合物を得て、それを場合によりその生理学的に適合性の酸付加塩に変換することによって製造することができる。
【0038】
式IIの化合物は、式VIII
【化15】

の化合物と式VII
【化16】

の化合物とを反応させて、式IX
【化17】

の化合物を得ることで製造することができる。
【0039】
式IIIの化合物はよく知られており、かつJ.Med.Chem.1964,p.619(van de Westeringh);WO02/094821(Sanofi);J.Org.Chem.1980,45,p.3671(J.T.Tai);J.Med.Chem.1974,9,p.424(B.Devaux);J.Med.Chem.2002,45,p.3972(J.T.Albert)のいずれかに開示されるように製造することができる。式IIの化合物の製造のための反応スキームは、実施例37に示されている。
【0040】
式IVの化合物は、式IIの化合物について提案されるのと同様にして、好適なR2を選択することによって製造することができる。
【0041】
式VIIの化合物は、自体公知であるか、又は当業者によって公知化合物から公知のように製造することができる。
【0042】
式Xの化合物は、一般式IX
【化18】

の化合物と、Hハロゲン、好ましくはHBrもしくはHIとを反応させて、式Xで示されQがハロゲン、好ましくはブロモもしくはヨードである化合物を得るか、又は選択的にメタンスルホニルクロリドとを反応させて、式Xで示されQがメチルスルホニルである化合物を得ることによって製造することができる。
【0043】
【化19】

【0044】
式Iの化合物は、反応混合物から単離することができ、かつ公知のように精製することができる。酸付加塩は、慣用のように遊離塩基に変換でき、かつこれら塩基は、所望であれば公知のようにして生理学的に適合性の酸付加塩に変換することができる。式Iの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩は、無機酸、例えば硫酸、リン酸もしくはハロゲン化水素酸、有利には塩酸との、又は有機酸、例えば低級脂肪族モノカルボン酸、ジカルボン酸もしくはトリカルボン酸、例えばマレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸との、又はスルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸、又はベンゼンスルホン酸であって場合によりベンゼン環においてハロゲンもしくは低級アルキルで置換されたもの、例えばp−トルエンスルホン酸との通例の塩である。
【0045】
式Iの化合物は、それぞれピペリジン環もしくはピペラジン環の4位の環窒素原子に対してγ位に、不斉炭素原子、すなわちR3及びR4によって置換されたフェニル環を有する炭素原子*Cを有する。従って、式Iの化合物は、幾つかの立体異性体形で存在することができる。本発明は、式Iの光学異性体の混合物並びに異性体的に純粋な化合物を含む。式Iで示され、R3及びR4によって置換されたフェニル環を有する炭素原子*CがS立体配置にある化合物が好ましい。出発化合物、例えば式IIの化合物もしくは式IVの化合物の光学異性体の混合物を式Iの化合物の合成で使用する場合には、式Iの化合物は、また光学異性体の混合物の形でも得られる。出発化合物の立体化学的に均一な形態とは異なって、立体化学的に均一な式Iの化合物を得ることもできる。式Iの立体化学的に均一な化合物は、光学異性体の混合物から公知のように、例えばキラル分割材料上でのクロマトグラフィー分離によって、又は好適な光学活性酸、例えば酒石酸もしくは10−ショウノウスルホン酸との反応に引き続いての得られたジアステレオマー酸の分別結晶によるそれらの光学活性対掌体への分割によって得ることができる。
【0046】
式Iの化合物及びそれらの酸付加塩は、タキキニン受容体に拮抗性の特性を有するので、従って、大型哺乳動物、特にヒトにおける、タキキニン類が移動剤として関与する病理学的状態の治療のために適している。本発明による化合物の群は、NK2及び/又はNK3受容体に対する高い選択性を特徴とする特に有用な作用プロフィールに卓越している。更に、本発明による化合物の群は、延長された投与期間でさえも良好な適合性に優れ、かつ経口利用性が比較的良好である点で優れている。それらの作用プロフィールのため、式Iの化合物は、タキキニン類、例えばニューロキニンA(NK2受容体に結合する)及び/又はニューロキニンB(NK3受容体に結合する)が関与するプロセスを阻害するために特に適している。好ましくは末梢領域に向けられる作用のため、式Iの化合物は、ニューロキニンA及び/又はNK2受容体もしくはニューロキニンB及び/又はNK3受容体のいずれか、又はニューロキニンAとニューロキニンB及び/又はNK2とNK3受容体の両方が関与する任意の病理の治療及び/又は予防のために特に適している。本発明の幾つかの化合物、特に式中のR2がシアノ置換されたナフタレン環系である化合物は、また、タキキニン類、例えばサブスタンスP(NK1受容体に結合する)が関与するプロセスの阻害にも適している。末梢領域に好ましくは向けられる作用のため、式Iで示されR2がシアノ置換されたナフタレン環系である化合物は、サブスタンスP及び/又はNK1受容体もしくはニューロキニンA及び/又はNK2受容体もしくはニューロキニンB及び/又はNK3受容体又は2つもしくは3つの全てのサブスタンスP、ニューロキニンA及びニューロキニンB及び/又はNK1、NK2及びNK3受容体の任意の組み合わせが関与している任意の病理の治療及び/又は予防のために特に適している。
【0047】
より詳細には、本発明の化合物は、呼吸器系、胃腸系、泌尿系、免疫系及び循環系の病理及び中枢神経系の病理並びに疼痛、偏頭痛、炎症、悪心及び嘔吐と皮膚病の治療及び/又は予防のために特に適していると思われる。
【0048】
更により詳細には、本発明による化合物は、呼吸器疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、気管支炎、咳及び鼻炎;皮膚病、特に炎症性皮膚反応、アレルギー性皮膚反応及び乾癬;関節疾患、特に関節炎、脈管炎及び全身性エリトマトーデス;胃腸管における機能障害もしくは炎症性疾患、特に偽膜性大腸炎、胃炎、急性及び慢性の膵臓炎、潰瘍性大腸炎、クローン病及び下痢;膀胱障害、例えば膀胱炎及び間質性膀胱炎;循環器疾患、例えば高血圧、癌、特にメラノーマ、グリオーマ、小細胞及び大細胞の肺癌の治療、免疫系疾患、双極性障害;偏頭痛;疼痛、不安、うつ病、認知疾患、ストレス関連全身障害、精神病、特に精神分裂病、躁病、分裂情動性障害及びパニック障害の治療及び/又は予防のために特に適していると思われる。
【0049】
胃腸管における機能障害であって本発明による化合物によって治療できるものには、特に"過敏性腸症候群"(=IBS)の名称でも知られる下部腸管の障害が含まれる。IBS診断のための典型的な症候は、例えばW.G.Thompson他著のGastroenterology International 2(1989)92−95又はW.G.Thompson他著のGUT 45/II(1999)II43−II47に記載され、かつ一般に専門家の間では用語"Rome基準"によって知られている。従って、IBSの実質的な症状は、下腹部痛を含み、それは内臓求心性神経系の過敏反応によるものと思われており、かつ排便異常、例えば便秘、下痢又は交代性の便秘と下痢を含む。胃腸管における更なる炎症性疾患であって、本発明による化合物の群によって有用な影響を受けうるものは、例えば小腸領域と大腸領域における炎症性疾患であり、それらは通常は、"炎症性腸疾患"(=IBD)という用語、例えば潰瘍性大腸炎もしくはクローン病の範囲に含まれる。それらの作用機序のため、本発明による化合物は、タキキニン類、特にニューロキニンAが移動剤として関与している他の疾患の治療のために適していると思われる。これらの疾患は、例えば神経性炎症、炎症性関節障害、例えばリウマチ様関節炎、喘息性病訴、アレルギー性疾患、免疫調節疾患、膀胱炎症もしくは機能性消化不良をも含む。
【0050】
本発明の化合物のもう一つの利点は、NK2とNK3プロフィールの間の相乗作用である。
【0051】
本発明の化合物のもう一つの利点は、その非常に均衡の取れた組合せ型のNK2とNK3プロフィールである。
【0052】
薬理学的試験方法の説明
以下に示す薬理学的試験で試験物質として使用される式Iの化合物について示した実施例番号は、以下に記載する製造例に関連している。
【0053】
1. NK1受容体へのインビボでの試験物質の結合能力の測定
NK1受容体についての試験化合物の親和性は、試験化合物が、その特異的結合部位から放射線標識されたリガンドを置き換える能力を測定することによって決定することができる。該試験は、Solvay Pharmaceuticals社(Weesp,オランダ)で実施した。
【0054】
このアッセイで使用される放射線標識は、[3H]−サブスタンスPである。受容体は、ヒトNK1受容体が安定的に発現されるCHO細胞(チャイニーズハムスター卵巣細胞)の膜調製物から得られた。それらの膜を、[3H]−サブスタンスPと一緒に、試験化合物の存在もしくは不在下で、バッファー系で希釈した種々の濃度でインキュベートした。結合した放射活性を遊離の放射活性と分離することは、ガラス繊維フィルタ(Packard GF/B)を通した濾過によって、氷冷バッファー溶液で数回洗浄することによって行った。結合された放射活性は、液体シンチレーションカウンター(全結合)で測定した。非特異的結合は、過剰の(1マイクロモル/l)の未標識のサブスタンスPと一緒にインキュベートすることによって決定した。
【0055】
特異的結合は、全結合から非特異的結合を減算することによって得られる。
【0056】
特異的結合の放射活性を、試験化合物の濃度に対してプロットし、かつIC50値(すなわち、放射線リガンドの50%が置き換えられる試験化合物の濃度)を計算した。阻害定数(Ki)は、Cheng−Pfusoff式に従って計算し、そしてその負の対数値(pKi)として列記した。pKi値は、試験化合物が受容体に結合する能力を説明している。
【0057】
第1表: NK1受容体へのインビボでの試験物質の結合能力
【表1】

【0058】
全ての実施例の化合物について、ヒトNK1受容体に対する親和性は、それぞれの場合において、試験物質の10-6〜10-10モル/lの濃度列での少なくとも3回の測定によって決定した。全ての測定の平均の結果が前記に列記されている。実施例番号1、4、8〜11、14、15、24、49、55、56、65、70、80、82、83、89、92、93、98、101〜103、105、108、116及び125〜127の化合物は、前記の試験モデルにおいて少なくとも7.0のpKi値を示した。実施例番号11、93、98、101、102及び126の化合物は、少なくとも8.0のpKi値を示した。
【0059】
2. NK2受容体へのインビボでの試験物質の結合能力の測定
NK2受容体についての試験化合物の親和性は、試験化合物が、その特異的結合部位から放射線標識されたリガンドを置き換える能力を測定することによって決定することができる。
【0060】
このアッセイで使用された放射線標識は、[3H]−SR48968(サレズタント)である。受容体は、ヒトNK2受容体が安定的に発現されるCHO細胞(チャイニーズハムスター卵巣細胞)の膜調製物から得られた。それらの膜を、[3H]−サレズタントと一緒に、試験化合物の存在もしくは不在下で、バッファー系で希釈した種々の濃度でインキュベートした。結合した放射活性を遊離の放射活性と分離することは、ガラス繊維フィルタ(Packard GF/B)を通した濾過によって、氷冷バッファー溶液で数回洗浄することによって行った。結合された放射活性は、液体シンチレーションカウンター(全結合)で測定した。非特異的結合は、過剰の(0.1マイクロモル/l)の未標識のサレズタントと一緒にインキュベートすることによって決定した。
【0061】
特異的結合は、全結合から非特異的結合を減算することによって得られる。
【0062】
特異的結合の放射活性を、試験化合物の濃度に対してプロットし、かつIC50値(すなわち、放射線リガンドの50%が置き換えられる試験化合物の濃度)を計算した。阻害定数(Ki)は、Cheng−Pfusoff式に従って計算し、そしてその負の対数値(pKi)として列記した。pKi値は、試験化合物が受容体に結合する能力を説明している。
【0063】
第2表: NK2受容体へのインビボでの試験物質の結合能力
【表2】

【0064】
実施例番号1〜47、49〜53、55、56、58、59、61、63〜104及び124〜127の化合物について、ヒトNK2受容体に対する親和性を、それぞれの場合において、試験物質の10-6〜10-10モル/lの濃度列での少なくとも3回の測定によって決定した。全ての測定の平均の結果が前記に列記されている。前記の全ての試験物質は、前記の試験モデルにおいて少なくとも7.0のpKi値を示した。実施例番号1〜16、18、19、23〜26、29〜31、35〜38、41、43〜47、49、55、63、67、68、71、72、74、75、77〜80、82、83、87、91、94〜105、108、116、124、126及び127の化合物は、少なくとも8.0のpKi値を示した。実施例番号1、2、4〜6、8、9、13〜16、95、104及び124の化合物は、少なくとも9.0のpKi値を示した。
【0065】
3. NK3受容体へのインビボでの試験物質の結合能力の測定
NK3受容体についての試験化合物の親和性は、試験化合物が、その特異的結合部位から放射線標識されたリガンドを置き換える能力を測定することによって決定することができる。
【0066】
このアッセイで使用された放射線標識は、[3H]−SR142801(オサネタント)である。受容体は、ヒトNK3受容体が安定的に発現されるCHO細胞(チャイニーズハムスター卵巣細胞)の膜調製物から得られた。それらの膜を、[3H]−オサネタントと一緒に、試験化合物の存在もしくは不在下で、バッファー系で希釈した種々の濃度でインキュベートした。結合した放射活性を遊離の放射活性と分離することは、ガラス繊維フィルタ(Packard GF/B)を通した濾過によって、氷冷バッファー溶液で数回洗浄することによって行った。結合された放射活性は、液体シンチレーションカウンター(全結合)で測定した。非特異的結合は、過剰の(1マイクロモル/l)の未標識のオサネタントと一緒にインキュベートすることによって決定した。
【0067】
特異的結合は、全結合から非特異的結合を減算することによって得られる。
【0068】
特異的結合の放射活性を、試験化合物の濃度に対してプロットし、かつIC50値(すなわち、放射線リガンドの50%が置き換えられる試験化合物の濃度)を計算した。阻害定数(Ki)は、Cheng−Pfusoff式に従って計算し、そしてその負の対数値(pKi)として列記した。pKi値は、試験化合物が受容体に結合する能力を説明している。
【0069】
第3表: NK3受容体へのインビボでの試験物質の結合能力
【表3】

【0070】
実施例番号1、3〜7、9〜16、18、19、21〜23、25、26、29〜33、36〜41、43〜47、49〜57、60、63〜87、89〜91、95、97〜104及び124〜126の化合物について、ヒトNK3受容体に対する親和性を、それぞれの場合において、試験物質の10-6〜10-10モル/lの濃度列での少なくとも3回の測定によって決定した。全ての測定の平均の結果が前記に列記されている。前記の全ての試験物質は、前記の試験モデルにおいて少なくとも7.0のpKi値を示した。実施例1、3〜10、14、15、18、23、36、43、49〜51、53〜56、67、68及び83の化合物は、少なくとも8.0のpKi値を示した。
【0071】
4. NK1、NK2及びNK3拮抗作用の機能的細胞試験
本発明の化合物のヒトタキキニン受容体における拮抗作用の機能的細胞試験は、組み換え型のヒトNK1、NK2もしくはNK3受容体を発現するCHO細胞において実施した。これらの試験において、細胞内カルシウム動員におけるリガンド誘導型の増加の阻害と、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)のリガンド誘導型のリン酸化の阻害が測定され、それらはタキキニン−アンタゴニストの機能的活性の尺度として使用することができる。更に、参照化合物の種々のタキキニン受容体における拮抗特性を、比較のために特徴付けした。
【0072】
試験化合物の作用は、クローニングされたヒトのNK1、NK2もしくはNK3受容体を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)線維芽細胞を用いて評価した。NK受容体は、Gqに結合される。Gqタンパク質が受容体へのリガンド結合によって活性化されると、細胞内カルシウムの動員とMAPKのリン酸化がもたらされる。両方の系は、試験化合物の機能的作用を決定するために使用された。
【0073】
NK1及びNK2活性のためのFLIPRを用いるCa2+測定
試験のために、細胞を、実験24時間前に、黒色の96ウェルマイクロプレート中に播種した。細胞密度は、2.2×104細胞/ウェルであった。全ての工程は、滅菌条件下で行った。細胞内カルシウム濃度の変化を観察するために、細胞をカルシウム感受性色素で負荷した。前記色素(FLUO−4、Molecular Probes社製)は、488nmで励起し、そして500nm〜560nmの範囲で、カルシウムと錯体が形成された場合にのみ発光する。色素の負荷のために、成長培地を、集密細胞層を妨害することなくウェルから吸引し、100μlの負荷培地(HBSS、4μMのFLUO−4、0.005%(w/v)プルロン酸、2.5mMのプロベネシド、20mMのHEPES、pH7.4)を各ウェルへと自動ピペッタシステム(Multidrop,Labsystems)を用いて分配した。プルロン酸を添加して、色素溶解性と細胞への色素の取り込みを高め、一方で、アニオン交換阻害剤であるプロベネシドを負荷培地に添加して、細胞中の色素滞留を高めた。細胞を、5%のCO2インキュベーター中で37℃で40分間インキュベートした。色素の負荷の後に、細胞を洗浄バッファー(HBSS、2.5mMのプロベネシド、20mMのHEPES、pH7.4)で3回洗浄して、基底蛍光を下げた。最後の洗浄工程において、そのバッファーを吸引し、そして100μlの洗浄バッファーで置き換えた。拮抗作用スクリーニング方式のためには、50μlの化合物(最終濃度範囲10μM〜1.4nM)を、サブスタンスP(最終濃度:10-8M;NK1アゴニスト)又はNKA(最終濃度:10-7M;NK2アゴニスト)の添加の7分前に適用した。FLIPR設定パラメータを、0.4秒の暴露長さ、フィルター1、50μlの液体添加、ピペッタ高さ125μl、分配速度40μl/秒、混合無しに設定した。最大蛍光変化は、FLIPRソフトウェアの統計学的機能とGraphPad Prism4を用いてプロットしたデータを用いて得られた。全ての点は、対照アゴニストの百分率阻害として表現されている。IC50値は、シグモイド型の用量−応答曲線フィッティングを用いて決定した。アンタゴニスト能力(pA2)値は、式
pA2=−log(IC50/(1+[L]/EC50))
[式中、試験化合物のIC50は、濃度−作用の相関から得られ、[L]は、アゴニスト(NK1試験のためにはサブスタンスP、NK2試験のためにはNKA、NK3試験のためにはNKb)の濃度であり、かつEC50は、それぞれのヒトのクローンされたNK受容体でのアゴニストの能力(EC50サブスタンスP:10-9.6M;EC50NKA:10-8.8M、EC50NKB:10-8.8M)である]を用いて計算した。それらの試験を、第4表及び第5表にまとめる。
【0074】
第4表: NK1に関するpA2データ:
【表4】

【0075】
第5表: NK2に関するpA2データ:
【表5】

【0076】
NK3活性のためのイクオリンを用いてCa2+測定
NK3拮抗作用は、ヒトのNK3受容体とミトコンドリア標的されたアポイクオリンを発現する細胞系統で測定した。この系において、アポイクオリンを発現する細胞を、イクオリンの発色補因子であるコエレンテラジンと一緒にインキュベートする。細胞とセンクタイド(NK3に対する強力なアゴニスト)とのインキュベートの後に、細胞内カルシウム濃度が増加する。微量の遊離のカルシウムによって、イクオリンの酵素活性の濃度依存性の活性化がもたらされ、それによりコエレンテラジンが酸化されて、アポイクオリン、コエレンテラミド、CO2及び光(λmax=469nm)が生ずる。光子が放出されたら、その錯体は解離せねばならず、そしてアポイクオリンは錯体が別の光子を放出しうる前に補因子と再結合せねばならない。このように、前記の系においては、センクタイドの添加後のルミネッセンス(発光)の測定は、NK3受容体の活性化のため細胞内カルシウムの増大を反映している。
【0077】
その試験のために、細胞を集密的に増殖させ、そしてコンプレキソン(PBS中5mMのEDTA)を用いて回収した。細胞を遠心分離して、フェノールレッドを含まず10%FCSを補ったDMEM/F−12(Hamによる栄養混合物)中に5×106細胞/mlの密度で再懸濁させた。細胞の負荷のために、コエレンテラジンを最終濃度5μMにまで添加し、そして細胞を室温で4時間にわたって撹拌した。負荷した細胞を、フェノールレッドと補充物を含まないDMEM/F−12中で2.8×105細胞/mlの密度にまで希釈し、37℃に予熱し、そして室温で60分にわたり撹拌した。拮抗作用スクリーニング方式のために、15μlの細胞懸濁液を、85μlの化合物(4.5nM〜10μMの最終濃度範囲)に白色の96ウェルプレート中で添加した。20分間のインキュベート時間後に、50μlのセンクタイド(最終濃度5×10-8M)を、適用し、化学発光を、直ちに20秒間Microlumat(Berthold)を用いて測定した。全ての点は、対照アゴニストの百分率阻害として表現されている。IC50値は、GraphPad Prism4のシグモイド型の用量−応答曲線フィッティングを用いて決定した。拮抗能力(pA2)値は、式:
pA2=pIC50+log[(L/EC50)−1]
[式中、pIC50は、濃度−作用相関から得られた試験化合物のIC50値の負の対数値であり、Lはセンクタイドの濃度であり、かつEC50は、クローニングされたNK3受容体でのその効力を示している(ED50センクタイド:10〜8.8M)]を使用して計算した。
【0078】
第6表: NK3に関するpA2データ:
【表6】

【0079】
5. モルモットから単離された組織中での試験化合物の機能的なNK1受容体拮抗作用の測定
試験化合物のNK1拮抗作用を、モルモットから単離された動脈輪調製物において試験した。該調製物を、酸素化された栄養溶液中で37℃に保持して保った。環状血管筋肉の収縮の測定のために、該調製物をフックに固定し、応力変位変換器に接続した。収縮/弛緩を、ペン記録機で記録した。該調製物は、フェニレフリンの添加によって中程度の張力を示した。
【0080】
NK1受容体を、NK1受容体アゴニストであるサブスタンスPで刺激すると、筋緊張の弛緩がもたらされる。試験化合物の投与前(プレドラッグ)及び投与後に、係る弛緩を測定し、プレドラッグ弛緩のパーセントで定量化した。2〜3つの試験化合物の濃度が適用される。それらは濃度依存的に、受容体刺激の阻害を示している。半最大阻害濃度(IC50)及びその負の対数値pIC50=−log(IC50)を計算した。pIC50値は、NK1受容体に対する試験化合物の阻害能力を示している。
【0081】
第7表: 単離されたモルモット組織における試験物質の機能的なNK1拮抗作用
【表7】

【0082】
6. モルモットから単離された組織中での試験化合物の機能的なNK2受容体拮抗作用の測定
試験化合物のNK2拮抗作用を、モルモットから単離された胆嚢調製物において試験した。該調製物を、酸素化された栄養溶液中で37℃に保持して保った。胆嚢筋肉の収縮の測定のために、該調製物をフックに固定し、応力変位変換器に接続した。収縮を、ペン記録機で記録した。
【0083】
NK2受容体を、NK2受容体アゴニストであるニューロキニンAで刺激すると、筋肉の収縮がもたらされる。試験化合物の投与前(プレドラッグ)及び投与後に、係る収縮を測定し、プレドラッグ収縮のパーセントで定量化した。2〜3つの試験化合物の濃度が適用される。それらは濃度依存的に、受容体刺激の阻害を示している。半最大阻害濃度(IC50)及びその負の対数値pIC50=−log(IC50)を計算した。pIC50値は、NK2受容体に対する試験化合物の阻害能力を示している。
【0084】
第8表: モルモット胆嚢におけるインビトロでの式Iの試験物質のNK2受容体拮抗作用
【表8】

【0085】
7. モルモットから単離された組織中での試験化合物の機能的なNK3受容体拮抗作用の測定
試験化合物のNK3拮抗作用を、モルモットから単離された回腸調製物において試験した。該調製物を、酸素化された栄養溶液中で37℃に保持した保った。回腸の縦走筋の収縮の測定のために、該調製物をフックに固定し、応力変位変換器に接続した。収縮を、ペン記録機で記録した。
【0086】
NK3受容体を、NK3受容体アゴニストである[MePhe7]−ニューロキニンBで刺激すると、筋肉の収縮がもたらされる。試験化合物の投与前(プレドラッグ)及び投与後に、係る収縮を測定し、プレドラッグ収縮のパーセントで定量化した。2〜3つの試験化合物の濃度が適用される。それらは濃度依存的に、受容体刺激の阻害を示している。半最大阻害濃度(IC50)及びその負の対数値pIC50=−log(IC50)を計算した。pIC50値は、NK3受容体に対する試験化合物の阻害能力を示している。
【0087】
第9表: 単離されたモルモット組織における試験物質の機能的なNK3拮抗作用
【表9】

【0088】
8. インビボでの試験物質のNK3受容体拮抗作用の測定(センクタイド誘発型の低体温によるアレチネズミの体温の低下)
NK3アゴニストは、アレチネズミの体温を下げる。センクタイド誘発型の低体温は、NK3拮抗特性を有する化合物の投与によって拮抗することができる。低体温のレベルの測定は、試験化合物の活性の度合いについての指標である。試験化合物のそれ自体の効果は、付加的な低体温効果を排除するために同じ実験で評価する。
【0089】
体重60〜90gを有する雄のアレチネズミを、通常の日夜リズムのグループと、一定の環境温度(室温:21±2℃)と一定の相対湿度(50±10%)のグループとで部屋分けする。水と食料は自由に到達できる。参照アゴニスト:センクタイド0.03mg/kg(皮下)。アンタゴニスト:表X中の実施例化合物を参照。
【0090】
実験列あたり、1つの条件は常に、通常の体温測定のためのビヒクル/ビヒクルグループであり、1つの条件は常に、センクタイド誘発型の低体温を測定するためのビヒクル/センクタイドグループ(=100%)である。動物の体重を量り、アゴニスト投与の60分前に印を付ける。経口(po)試験のために、試験化合物をt=−60分で投与する。非経口投与もしくは皮下投与(非経口もしくは皮下のそれぞれ)のために、t=−30分で投与する。t=0分で、アゴニストであるセンクタイドを投与する(皮下)。t=15分で、温度を経口的に測定し、0.1℃の精度で10秒読取り後に記録した。このようにして、動物の測定を60秒毎に行う。
【0091】
デュネット検定を使用して、ビヒクル/ビヒクルグループを、自体の作用の分析のための参照として使用し、一方で、ビヒクル/センクタイドグループを、相互作用試験のための比較のために使用する(すなわち実施例化合物/センクタイドグループ)。
【0092】
第10表: 経口(po)投与後のt=60分での温度増加の阻害
【表10】

【0093】
第11表: 非経口(ip)投与後の10mg/kgの用量での温度増加の阻害
【表11】

【0094】
9. インビボでの試験物質のNK3受容体拮抗作用の測定(センクタイド誘発型の高血圧によるモルモットの血圧の低下)
NK3アゴニストは、モルモットの血圧を上げる。センクタイド誘発型の高血圧は、NK3拮抗特性を有する化合物の投与によって拮抗することができる。高血圧のレベルの測定は、試験化合物の活性の度合いについての指標である。試験化合物のそれ自体の効果は、付加的な高血圧効果を排除するために同じ実験で評価する。
【0095】
体重450〜550gを有する雄のダンキン・ハートレイ種のモルモットを、ケタミン(200mg/kg(筋内);Aescoket10%)で麻酔し、そして左の頸動脈と左の頸静脈を血圧測定と薬剤適用のそれぞれのためにカニューレ接続した。動物には、自発呼吸させた。
【0096】
血圧を、増幅器を介してコンピュータに接続された歪みゲージ式変換器で測定した。
【0097】
血行力学的安定化の後に、NK3受容体アゴニストであるセンクタイド(0.4μg/kg(静注);0.5ml/kg)の2回の引き続いての注射を15分の間隔で行い、各注射の平均動脈血圧のピーク増加を測定した。血圧増加の平均値は、センクタイドのプレドラッグ高血圧性効果として提供される。その5分後に、試験化合物を、10分にわたって潅流として与え(0.1ml/分)、その直後に0.4μg/kgのセンクタイド注射を行い、平均動脈血圧のピーク増加を測定した。添加5サイクルまで、試験化合物の投与を行い、センクタイドの高血圧作用を各投与後に測定した。センクタイドによって誘導される血圧のピーク増大に対する試験化合物の効果を、プレドラッグ値に対する百分率として表現する。ID50値(センクタイド応答の50%阻害をもたらす用量)を、用量応答曲線から計算した。センクタイド誘導型の圧力応答に対するビヒクルの作用を、標準基底で測定した。
【0098】
経口投与のために、ビヒクル(1%メチルセルロース)もしくは試験化合物を、5ml/kgの投与量で投与した。55分後に、麻酔を誘導し、頸動脈と頸静脈にカニューレ挿入した。血行力学的安定化の間の10分間の期間後に、NK3受容体アゴニストであるセンクタイド(0.4μg/kg(静注);0.5ml/kg)の2回の引き続いての注射を15分の間隔で行い、各注射の平均動脈血圧のピーク増加を測定した。最初のセンクタイド注射は、投与後約80〜90分であった。血圧増加の平均値は、その動物におけるセンクタイドの高血圧性効果として提供される。ビヒクル処理後のセンクタイドの平均高血圧性効果を、コントロール値(100%)として提供した。センクタイドによって誘導される血圧のピーク増大に対する各試験化合物用量の効果を、前記のコントロール値に対する百分率として表現し、投与グループあたりに平均を取った。ID50値(センクタイド応答の50%阻害をもたらす用量)を、用量応答曲線から計算した。
【0099】
センクタイド(0.8μg/ml)を生理食塩水中に溶解させた。 静脈内投与のために、試験化合物を、40%のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPCD)であって10%のDMSOを含有するものに溶解させ、生理食塩水で希釈し、累積用量範囲で静脈内投与した。動物のビヒクルグループには、試験化合物の代わりに相応のHPCD/DMSO溶液を与えた。経口投与のためには、試験化合物を、1%メチルセルロース中に懸濁した。動物のビヒクルグループには、試験化合物の代わりに相応のHPCD/DMSO溶液を与えた。
【0100】
第12表: 静脈内投与(iv)及び経口投与(po)の後のID50値としての血圧の阻害
【表12】

【0101】
10. インビボでの試験物質のNK1及びNK2受容体拮抗作用の測定
試験物質のNK1及びNK2拮抗活性を、麻酔したモルモットにおいて、それぞれの場合に静脈内(=iv)及び経口(=po)のインビボでの投与の後に調査した。当該試験モデルを用いて、3つの異なる器官系(呼吸器、結腸及び循環器)におけるNK2拮抗作用と動物におけるNK1拮抗作用(血圧の迅速な低下)を同時に検出することが可能である。
【0102】
体重500〜700gのピルブライト−ホワイト系のモルモットにケタミン/キシラジン(67/13mg/kgで皮下的に、初期投与、更なる投与は必要に応じて行う)で麻酔をした。それらの動物に、物質を投与するために静脈内カテーテルを、かつ血圧測定のための動脈内カテーテルを提供した。それらの動物を、気管カニューレを介して人工的に換気し、そして呼吸圧力を、圧力変換器によって記録した。圧力変換器による結腸移動性の圧力計測的記録のためにバルーンを動物の遠位結腸中に導入した。血圧、心拍数、呼吸圧力及び結腸圧力を、連続的に各動物について測定し、レコーダーでディジタルデータ加工システムによってプロットした。ニューロキニンA(=NKA;200ピコモル/動物)を、NK1及びNK2受容体の刺激のために、静脈内ボーラスとして試験刺激として投与した。NKA注射によって、呼吸圧力(気管支収縮)及び結腸圧力が増大し、血圧の2段階降下がもたらされた。第一段階の低血圧(NKAの投与後最初の1分以内の最大低血圧の段階)は、NK1受容体によって媒介される。それというのも、該受容体は、完全に特異的なNK1受容体アンタゴニストによってブロックされうるからである。第二段階の遅延型低血圧(=2〜5分後の最大低血圧の段階)は、他方で、NK2受容体によって媒介される。それというのも、該受容体は、特異的なNK2受容体アンタゴニストによってブロックされうるからである。試験物質の用量は、それぞれ初期値の50%にまで低減されたNKA試験刺激への応答をもたらすED50値として示され、それは、NK1もしくはNK2によって媒介される個々の測定パラメータである気管支収縮、結腸圧力及び血圧変化についての特徴的な変数である。
【0103】
試験物質の拮抗作用を、まず累積形で調査し、その際、NKA試験刺激の時間は、試験物質のそれぞれの用量投与が終わった後1分である。累積的な用量効果曲線から得られるこれらのED50値は、第13表でプロットされる。
【0104】
第13表: 静脈内投与後のインビボでのモルモットに対する式Iの試験物質のNK1及びNK2受容体拮抗能力
【表13】

【0105】
前記の第14表にプロットされた測定値は、とりわけ、実施例番号11の化合物が静脈内での累積的投与の後に(試験物質の投与が完了した1分後の拮抗作用の検出)、早期低血圧に対する顕著なNK1受容体拮抗活性を引き起こすことを示している。更に、該データは、全ての実施例番号の化合物が、結腸移動性、後期の血圧低下及び呼吸抵抗の顕著なNK2受容体拮抗活性を引き起こすことを示している。
【0106】
試験物質の拮抗作用の時間にわたる変動を更に検出するために、NKA試験刺激の作用を、試験物質の経口投与後の種々の時間(1分、30分、60分、120分、150分及び180分)で測定した。試験物質の拮抗作用を、次いで試験物質の投与後の調査期間にわたる"曲線下面積"("AUC")として測定し、そこから得られる経口投与後のED50値を、第14表にプロットした。
【0107】
第14表: 経口投与後のインビボでのモルモットに対する式Iの試験物質のNK1及びNK2受容体拮抗能力
【表14】

【0108】
本発明による化合物、特に第15表に示される実施例番号1、4、8及び11の化合物は、更に、NK2に対して経口で有効である。実施例11は、また、NK1受容体アンタゴニストとして有効であった。
【0109】
式Iの化合物は、慣用の医薬品調剤で投与することができる。使用されるべき用量は、個々に変動してよく、かつ治療されるべき症状の種類及び使用される物質に応じて当然に変動してよい。しかしながら、一般的に、単一用量につき有効物質0.2〜200mg、特に1〜50mgの有効物質含有量を有する医薬形態が、ヒト及び大型哺乳動物への投与に好適である。この化合物は、本発明により、慣用の医薬助剤及び/又は担体と一緒に、固体又は液体の医薬製剤中に含まれていてよい。固体製剤の例は、経口投与可能な製剤、例えば錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、粉末剤又は顆粒剤若しくは場合により坐剤である。これらの製剤は、慣用の医薬助剤、例えば滑沢剤又は錠剤崩壊剤の他に、慣用の医薬無機担体及び/又は有機担体、例えばタルク、ラクトース又はデンプンを含有していてよい。液体製剤、例えば有効物質の懸濁剤又は乳剤は、慣用の希釈剤、例えば水、油及び/又は沈殿防止剤、例えばポリエチレングリコール等を含有してよい。他の助剤、例えば保存剤、矯味剤等を付加的に添加してよい。
【0110】
有効物質は、医薬品助剤及び/又は担体と公知のように混合及び配合することができる。固体製剤形の製造のために、有効物質を、例えば助剤及び/又は担体と慣用のように混合でき、かつ湿式造粒もしくは乾式造粒をすることができる。顆粒剤又は粉末剤は、カプセル剤中に直接注入してよく、又は慣用的に核錠に圧縮してよい。所望により、これらを公知のように被覆してもよい。
【0111】
以下の実施例は、本発明を更に説明することを意図しているが、その範囲を制限することを意図するものではない。
【0112】
LC−MSデータ(API)は以下の条件によって得られた:
装置の説明:
API 100 Single Quad、PE Applied Biosystems
PE 200 BI LC−ポンプ、PE Applied Biosystems
Gilson XL 215オートサンプラー、Gilson Inc.
Sedex 75 光散乱検出器、S.E.D.E.R.E
カラム:
XTerra MS C18、2.5μm、50×4.6mm
ガードカラム:
XTerra MS C18、3.5μm、20×3.9mm
溶剤A:
0.01MのNH4ac pH5.0+5%アセトニトリル
溶剤B:
アセトニトリル
グラジエントプロフィール:
100%のA→10分→95%のB
2分間の定組成の95%のB
100%のA←0.5分←95%のB
100%のA 2.5分の定組成
流速:
1.0ml/分
波長:
225nm
LC−MSデータ(ZQ)は、以下の条件によって得られた:
装置の説明:
ZQ Single Quad、Waters/Micromass
Alliance HT 2795、Waters
PL−ELS 1000 光散乱検出器、Polymer Labs
カラム:
XTerra MS C18、2.5μm、50×4.6mm
ガードカラム:
XTerra MS C18、3.5μm、10×2.1mm
溶剤A:
0.01MのNH4ac pH5.0+5%アセトニトリル
溶剤B:
アセトニトリル
グラジエントプロフィール:
100%のA 1分の定組成
100%のA→6分→95%のB
1分間の定組成の95%のB
100%のA←1分←95%のB
100%のA 2分の定組成
流速:
1.0ml/分
波長:
205〜350nm
【0113】
実施例1: 実施例化合物1、2及び99の製造のための出発材料としての、N−[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−オキソブチル]−N−メチル−ベンザミドの合成
【化20】

【0114】
15ml(0.172モル)の塩化オキサリルを200mlの塩化メチレン中に溶かして−60℃/−70℃に窒素下で冷却した溶液中に、75分間で、−60/−70℃の温度を維持するために滴下で、30mlのDMSOを100mlの塩化メチレン中に入れたものを添加した。該反応混合物を、−70℃で20分間撹拌し、引き続き31g(0.088モル)のN−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ブチル]−N−メチル−ベンザミドを200mlの塩化メチレン中に入れた懸濁液を、60分間で、該反応混合物の温度を−60℃に保持して添加した。前記温度のままで、90mlのトリエチルアミンを40mlの塩化メチレン中に入れたものを滴加した。前記混合物を、室温にゆっくりと戻し、15時間にわたってそのままにした。該反応混合物を、真空中で濃縮し、そして残留物を200mlのトルエン及び200mlの酢酸エチルの混合物中に溶解させた。有機相を、100mlの水中のNaClの飽和溶液によって洗浄し、そして100mlの水でそれぞれ4回洗浄した。回収された有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、32.6gのガラス様の材料が得られた。
【0115】
その17.15gの化合物を、10mlの塩化メチレン中で室温で撹拌しつつ懸濁液にした。該懸濁液に、50mlのn−ヘキサンを添加し、そして該混合物を45℃でスラリーにした。そのスラリーに、40mlのn−ヘキサンを添加し、そして該混合物を、室温にまで冷やした。得られた懸濁液を濾別することで固体が得られ、それを10mlのn−ヘキサンで3回洗浄した。塩化メチレン中に溶解させ、引き続き濃縮乾涸させた後に、15gの固体(融点78〜79℃)が得られた:全収率:90%。
【0116】
実施例2: 1′−[(3S)−4−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−ブチル]−N,N−ジメチル−1,4′−ビピペリジン−4′−カルボキサミド(実施例化合物1)の合成
【化21】

【0117】
15g(0.0428モル)の実施例1からのアルデヒド、14.9g(0.0549モル)の[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩及び5.3gの酢酸ナトリウムを800mlのTHF中に室温で撹拌しつつ入れた懸濁液に、5mlの酢酸を添加し、そして該混合物を室温で5時間撹拌した。該混合物に、少しずつ18.5g(0.0876モル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、更に該混合物を室温で15時間にわたり撹拌した。該混合物を真空中で濃縮乾涸させ、そして300mlの酢酸エチル、50mlのMTBE及び100mlの水中に溶解させた6gのKOH中に再溶解させた。有機相を、炭酸水素ナトリウムで、pH5〜6になるまで洗浄し、100mlの水で3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させることで、27gの粗製塩基がフォーム状物として得られた。17gの粗製塩基を、30mlの塩化メチレン中に室温で溶解させ、それに13mlの5Nのイソプロパノール中のHClを添加することで溶液が得られた。その溶液に、500mlのMTBEを添加し、そして固体が現れた。該懸濁液を50℃に加熱し、そして冷却した。固体を濾過によって回収し、100mlのMTBEで3回洗浄した。固体を100mlのメタノール中に溶解させ、そして濃縮乾涸させることで、元素分析で二塩酸酸塩として同定された化合物16.2gが得られた。
【0118】
収率:90%。
【0119】
旋光度:−16.3゜(c=メタノール中1%)。
【0120】
粗製塩基を濃縮HClの存在下での水中への溶解によって精製し、不溶性の副生成物をMTBEでの抽出と水相のKOHによる塩基性化と、引き続いての該塩基の塩化メチレンを用いた抽出により排除した後に、純粋な塩基が帯黄色の化合物として90%収率で得られた。旋光度:−17.8゜(c=メタノール中1%)。
【0121】

【0122】
実施例3: 1′−[(3S)−4−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−ブチル]−N−メチル−1,4′−ビピペリジン−4′−カルボキサミド(実施例化合物2)の合成
【化22】

【0123】
15g(0.0428モル)の実施例1からのアルデヒド、14.1g(0.0540モル)の[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸メチルアミド塩酸塩及び5.3gの酢酸ナトリウムを800mlのTHF中に室温で撹拌しつつ入れた懸濁液に、5mlの酢酸を添加し、そして該混合物を室温で5時間撹拌した。該混合物に、少しずつ18.5g(0.0876モル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、更に該混合物を室温で15時間にわたり撹拌した。該混合物を真空中で濃縮乾涸させ、そして300mlの酢酸エチル、50mlのMTBE及び100mlの水中に溶解させた6gのKOH中に再溶解させた。有機相を、炭酸水素ナトリウムで、pH5〜6になるまで洗浄し、100mlの水で3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させることで、27gの粗製塩基がフォーム状物として得られた。17gの粗製塩基を、30mlの塩化メチレン中に室温で溶解させ、それに13mlの5Nのイソプロパノール中のHClを添加することで溶液が得られた。その溶液に、500mlのMTBEを添加し、そして固体が現れた。該懸濁液を50℃に加熱し、そして冷却した。固体を濾過によって回収し、100mlのMTBEで3回洗浄した。固体を100mlのメタノール中に溶解させ、そして濃縮乾涸させることで、元素分析で二塩酸酸塩として同定された化合物16.2gが得られた。収率:100%。
【0124】

【0125】
実施例4: 1−[(3S)−4−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−ブチル]−N,N−ジメチル−4−ピロリジン−1−イルピペリジン−4−カルボキサミド(実施例化合物99)の合成
【化23】

【0126】
ここでは、出発材料としてのN,N−ジメチル−4−ピロリジン−1−イルピペリジン−4−カルボキサミドの合成
【化24】

【0127】
エチル 1−ベンジル−4−[(4−クロロブタノイル)アミノ]ピペリジン−4−カルボキシレート
【化25】

【0128】
78.3g(0.298モル)のエチル 4−アミノ−1−ベンジルピペリジン−4−カルボキシレート及び50mlのピリジン(0.6モル、2当量)を、1LのCH2Cl2中に溶解させた。該混合物を5℃に冷却し、そして0.37mlの塩化クロロブチリル(0.33モル、1.1当量)を200mlのCH2Cl2中に溶かしたものを滴加した。該混合物を、周囲温度で終末にわたって撹拌した。NaHCO3の飽和溶液800mlを添加し、そして有機層を分離した。水層を、CH2Cl2(2×500ml)で抽出した。有機層を、NaHCO3(2×800ml)で洗浄し、蒸発乾涸させた。該混合物を、シリカ(溶出剤:CH2Cl2/MeOH、100/0〜97/3〜95/5、v/v)上で精製した。収量:113g(定量的収量まで)の黄色の半固体。
【0129】
エチル 1−ベンジル−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート
【化26】

【0130】
12gの水素化ナトリウム(290ミリモル、1.2当量)を600mlのTHF中に懸濁させた。前記懸濁液に、200mlのTHF中の88.5gのエチル 1−ベンジル−4−[(4−クロロブタノイル)−アミノ]−ピペリジン−4−カルボキシレート(240ミリモル、1当量)のゲルを添加した。該混合物を、室温で一晩撹拌した。NMR解析によって、60〜70%の変換が見出された。5gの外部の水素化ナトリウム(120ミリモル、0.5当量)及び9g(60ミリモル、0.3当量)のヨウ化ナトリウムを添加し、そして該混合物をもう一日室温で撹拌した。NMR解析によって、ここで完全な変換が見出された。この反応を1Lの水で停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出した(3×1L)。有機層を、水中の塩化ナトリウムの飽和溶液500mlで洗浄した。合した水層を、ジクロロメタンで抽出した(2×1L)。合した有機層を、蒸発乾涸させた。粗製混合物を更にシリカ(溶出剤:CH2Cl2/MeOH、100/0〜95/5、v/v)上で精製することで、68.4gの目的化合物(207ミリモル、67%)が淡黄色の固体として得られた。
【0131】
1−ベンジル−N,N−ジメチル−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
【化27】

【0132】
65g(200ミリモル、1当量)のエチル 1−ベンジル−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを、600mlのTHF中に溶解させ、そして400mlの1MのNaOHを添加した。該混合物を、還流下で一晩撹拌した。TLC解析によって、完全な変換が見出されなかった。100mlの1Mの外部のNaOHを添加し、そして該混合物を還流下で更に2.5時間にわたり撹拌した。該混合物を、周囲温度に冷却し、そして500mlの水で希釈した。該混合物を、CH2Cl2(2×500ml)で抽出した。水層を冷却し、そして濃縮HCl(約20ml)で中和した。該混合物を、真空中で濃縮乾涸させた。
【0133】
前記の粗製混合物を1Lジクロロメタン中に懸濁した。ジメチルアミンHCl塩(21.9g、270ミリモル、1.35当量)、TBTU(86.7g、270ミリモル、1.35当量)及びトリエチルアミン(138ml、1.0モル、5当量)を添加した。該混合物を、室温で一晩撹拌した。該混合物を、CH2Cl2(500ml)で希釈し、そして水(500ml)で、NaHCO3(500mL)で、水で、水中の塩化ナトリウム飽和溶液(250ml)で洗浄した。該混合物を、蒸発乾涸させた。粗製混合物を、シリカ(溶出剤:CH2Cl2/MeOH、95/5、v/v)上で精製した。
【0134】
収量: 淡黄色の固体としての30.8gの1−ベンジル−N,N−ジメチル−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(93.5ミリモル、52%)。
【0135】
N,N−ジメチル−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
【化28】

【0136】
ベンジル−N,N−ジメチル−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(29g、88ミリモル)を、t−ブタノール/水(600ml、9/1、v/v)中に溶解させた。Pd−C(6g、10%、湿式)を添加し、そして該混合物を水素雰囲気(5バール)中で50℃で16時間撹拌した。NMR解析によって、完全な変換が見出された。Pd−Cをセライト上での濾過によって除去した。セライトクロップを、t−ブタノール/水(100mL、9/1、v/v)で洗浄した。揮発物を、真空中での蒸発によって除去した。該混合物を、更にシリカ(溶出剤:CH2Cl2/3Nのメタノール中アンモニア、95/5〜90/10、v/v)上で精製した。好適なフラクションを集め、濃縮乾涸させた。収量: 白色の固体としての18g(75ミリモル、86%)。
【0137】
N,N−ジメチル−4−ピロリジン−1−イルピペリジン−4−カルボキサミド
【化29】

【0138】
1g(4.2ミリモル)のN,N−ジメチル−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)−ピペリジン−4−カルボキサミドを50mlの無水テトラヒドロフラン中に入れた懸濁液に、1.8mlのRedal(ナトリウム−ビス−(2−メトキシエトキシ)−ジヒドロアルミネート)(3.5M/トルエン、6.3ミリモル)を滴加した。得られた溶液を、室温で激しく4時間撹拌し、次いでその反応を、20gのNaFを添加し、続いて80%のテトラヒドロフラン水溶液5mlを添加することによって停止させた。得られたスラリーを、更に1時間撹拌し、次いで固体を濾別し、それを2×50mlのテトラヒドロフランで緩慢に洗浄し、そして有機相を減圧下で蒸発させた。粗製アミンを更に、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル 6.25:水性アンモニア25% 1)によって精製することで、放置するとゆっくりと結晶化する淡黄色の油状物(330mg、35%)が得られた。融点: 150℃。
【0139】
1−[(3S)−4−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−ブチル]−N,N−ジメチル−4−ピロリジン−1−イルピペリジン−4−カルボキサミド(実施例化合物99)の合成
【化30】

【0140】
150mg(0.0428ミリモル)の実施例1からのアルデヒド、96mg(0.0428ミリモル)のN,N−ジメチル−4−ピロリジン−1−イルピペリジン−4−カルボキサミド及び0.5gの酢酸ナトリウムを21mlのTHF中に室温で撹拌しつつ入れた懸濁液に、0.05mlの酢酸を添加し、そして該混合物を室温で5時間撹拌した。該混合物に、少しずつ0.13g(0.062ミリモル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、更に該混合物を室温で15時間にわたり撹拌した。該混合物を真空中で濃縮乾涸させ、そして6mlの酢酸エチル、10mlのMTBE及び5mlの水中に溶解させた0.12gのKOH中に再溶解させた。有機相を、炭酸水素ナトリウムで、pH5〜6になるまで洗浄し、10mlの水で3回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させた。粗製アミンを、更にシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル 10:トリエチルアミン 1;Rf=0.35)によって精製することで、109mgの無色の非晶質のフォーム状物(45%)が得られた。
【0141】

【0142】
実施例5: (2R)−1′−[(3S)−4−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−ブチル]−N,N−ジメチル−1,4′−ビピペリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物100のRS立体配置)の合成
【化31】

【0143】
1g(7.75ミリモル)のL−ピペコリン酸及び1.6g(8.0ミリモル)のN−Boc−ピペリジン−4−オンを20mlのジクロロメタン中に溶解させた。この溶液に、0.48mlの酢酸を添加し、そして30分後に、3.27g(2当量)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加した。得られた懸濁液を、室温で24時間撹拌した。該反応混合物を、30mlの塩化ナトリウムの水中での飽和溶液30mlで希釈し、そして生成物を6×20mlジクロロメタンで抽出した。有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させることで、2.4gの[1,4′]−ビピペリジニル−2,1′−ジカルボン酸 1′−t−ブチルエステルが得られた。
【0144】
2.4g(7.7ミリモル)の[1,4′]−ビピペリジニル−2,1′−ジカルボン酸 1′−t−ブチルエステルを、20mlのジクロロメタン中に溶解させ、そして8ml(2M/THF,16ミリモル)のジメチルアミン、1.75ml(16ミリモル)のN−メチル−モルホリン、2.1g(16ミリモル)のN−ヒドロキシメチルベンゾトリアゾールを添加した。最後に、3g(16ミリモル)のEDC*HCl(エチル−n′−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドHCl塩)を添加し、そして該反応混合物を室温で20時間にわたり撹拌した。該反応混合物を50mlの酢酸エチルで希釈し、そして2×20mlの10%のK2CO3/水溶液で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗製アミンを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル 2:エタノール 1、Rf=0.45)によって精製することで、1.4gの無色の固体、2−ジメチルカルバモイル−[1,4′]−ビピペリジニル−1′−カルボン酸 t−ブチルエステル(53%)が得られた。[α]22D=+47、c=1、MeOH。
【0145】
1.4g(4.13ミリモル)の2−ジメチルカルバモイル−[1,4′]−ビピペリジニル−1′−カルボン酸 t−ブチルエステルを、1mlのジクロロメタン中に溶解させ、次いで10mlの6MのHCl/イソプロパノールを添加した。該反応混合物を室温で3時間撹拌し、その時間内で、生成物が反応媒体中に結晶化した。該懸濁液を、50mlのMTBEで希釈し、30分より長く撹拌させ、次いで濾過し、MTBEで洗浄した。該固体を、高真空下で1時間乾燥させ、微量の揮発性物質を除去することで、1.17gの白色粉末、[1,4′]−ビピペリジニル−2−カルボン酸 ジメチルアミド(91%)が得られた。
【0146】
150mgの実施例1からのアルデヒド(0.0428ミリモル)、135mg(0.0428ミリモル)の[1,4′]−ビピペリジニル−2−カルボン酸 ジメチルアミド及び0.5gの酢酸ナトリウムを21mlのTHF中に室温で撹拌しつつ入れた懸濁液に、0.05mlの酢酸を添加し、そして該混合物を室温で5時間撹拌した。該混合物に、少しずつ0.13g(0.062ミリモル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、更に該混合物を室温で15時間にわたり撹拌した。該混合物を真空中で濃縮乾涸させ、そして6mlの酢酸エチル、10mlのMTBE及び5mlの水中に溶解させた0.12gのKOH中に再溶解させた。有機相を、炭酸水素ナトリウムで、pH5〜6になるまで洗浄し、10mlの水で3回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させた。粗製アミンを、更にシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル 10:メタノール 1:トリエチルアミン 1;Rf=0.35)によって精製することで、121mgの無色の非晶質のフォーム状物(49%)が得られた。
【0147】

【0148】
実施例6: (2S)−1′−[(3S)−4−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−ブチル]−N,N−ジメチル−1,4′−ビピペリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物100のSS立体配置)の合成
【化32】

【0149】
実施例5のための手順を参照のこと。L−ピペコリン酸の代わりに、D−ピペコリン酸を使用することで、1.267gの白色結晶性アミン塩(2S)−1′−[(3S)−4−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)ブチル]−N,N−ジメチル−1,4′−ビピペリジン−2−カルボキサミドが得られ、後続の精製(酢酸エチル 10:メタノール 1:トリエチルアミン 1;Rf=0.35)を含む工程の後に、69mgの無色の非晶質のフォーム状物(28%)が得られた。
【0150】

【0151】
実施例7: 1′−[(3S)−4−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−ブチル]−N,N−ジメチル−1,4′−ビピペリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物100)の合成
【化33】

【0152】
実施例5のための手順を参照のこと。L−ピペコリン酸又はD−ピペコリン酸の代わりに、(D−L)−ピペコリン酸を使用することで、1.267gの白色結晶性アミン塩(2)−1′−[(3S)−4−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)ブチル]−N,N−ジメチル−1,4′−ビピペリジン−2−カルボキサミドが得られ、後続の精製(酢酸エチル 10:メタノール 1:トリエチルアミン 1;Rf=0.35)を含む工程の後に、69mgの無色の非晶質のフォーム状物(28%)が得られた。
【0153】

【0154】
実施例8: N−[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−{1−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)ブチル]−N−メチルベンザミド(実施例化合物96)の合成:
【化34】

【0155】
ここでは、出発物質としての1−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
【化35】

【0156】
7.9g(0.0262モル)の1−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−シクロヘキサンカルボキサミド(WO0058292号から公知)を120mlの無水THF中に入れたものを、室温で、撹拌しつつ、2.83g(0.071モル)の水素化ナトリウムの油中60%を120mlの無水THF中に入れた懸濁液を窒素下で滴加した。該混合物を、次いで撹拌しつつ60℃に2時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却した後に、6.33gのヨウ化メチルを80mlの無水DMF中に溶かした溶液を、室温で添加し、そして該反応混合物を更に5日間にわたり撹拌した。該反応混合物を、次いで500gの氷水に注ぎ、そして該生成物を500mlのMTBEで抽出した。有機層を、回収し、そして水中の塩化ナトリウムの飽和溶液500mlで洗浄した。有機相を次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させた。HPLC−MSは、予測された化合物と同様にそのモノメチル化類似体の存在も示している。
【0157】
該混合物を、次いでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、n−ヘキサン1:酢酸エチル9を用いて分離することで、3.2gの予測された化合物(収率:38%)が得られた。
【0158】
ここでは、出発材料としてのN,N−ジメチル−1−ピペラジン−1−イルシクロヘキサン−カルボキサミドの合成
【化36】

【0159】
3.2g(0.0097モル)の1−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドを100mlのエタノール中に溶解させ、そして0.7mlの塩化アセチルを添加した。引き続き、1gの10%の活性炭上パラジウムを添加し、そして該懸濁液を、室温で3バールにおいて15時間水素化した。触媒を濾過によって分離し、そして25mlのエタノールで洗浄した。溶剤を次いで留去することで、2.6gのN,N−ジメチル−1−ピペラジン−1−イルシクロヘキサン−カルボキサミドが結晶性の塩酸塩として得られた(収率:97%)。融点:230〜1℃。
【0160】
N−[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−{1−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)ブチル]−N−メチルベンザミド(実施例化合物96)の合成:
【化37】

【0161】
150mgの実施例1からのアルデヒド(0.0428ミリモル)、130mg(0.0428ミリモル)のN,N−ジメチル−1−イルシクロヘキサン−カルボキサミド塩酸塩及び0.5gの酢酸ナトリウムを21mlのTHF中に室温で撹拌しつつ入れた懸濁液に、0.05mlの酢酸を添加し、そして該混合物を室温で5時間撹拌した。該混合物に、少しずつ0.13g(0.062ミリモル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、更に該混合物を室温で15時間にわたり撹拌した。該混合物を真空中で濃縮乾涸させ、そして6mlの酢酸エチル、10mlのMTBE及び5mlの水中に溶解させた0.12gのKOH中に再溶解させた。有機相を、炭酸水素ナトリウムで、pH5〜6になるまで洗浄し、10mlの水で3回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させた。粗製アミンを、更にシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル 10:メタノール 1:トリエチルアミン 1;Rf=0.35)によって精製することで、260mgの無色の非晶質のフォーム状物(85%)が二塩酸塩として得られた。
【0162】

【0163】
実施例9: 1−[(3S)−4−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−ブチル]−4−シクロヘキシル−N,N−ジメチル−ビピペリジン−4−カルボキサミド(実施例化合物95)の合成
【化38】

【0164】
5g(13.25ミリモル)の4−フェニル−4−ピペリジンカルボン酸 トシル酸塩を、50mlのジクロロメタン中に溶解させ、次いで3.75ml(27ミリモル)のトリエチルアミン及び3.1g(14ミリモル)のビス−t−ブチルオキシカーボネートを添加した。該反応混合物を16時間撹拌し、次いで、100mlの酢酸エチルで希釈し、そして1×50mlの10%水性酢酸で洗浄し、そして3×50mlの水中の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させることで、3.97gの白色結晶のN−Boc−4−フェニル−4−ピペリジンカルボン酸(98%)が得られた。
【0165】
13ミリモルのN−Boc−4−フェニル−4−ピペリジンカルボン酸を100mlのエタノール中に溶解させ、そして水素(6バール)を用いて5%のRh/Al23上で60℃で20時間にわたり水素化した。溶剤の濾過及び蒸発の後に、純粋な結晶性のN−Boc−4−シクロヘキシル−4−ピペリジンカルボン酸4.0g(100%)を単離した。融点: 156℃。
【0166】
1g(3.2ミリモル)のN−Boc−4−シクロヘキシル−4−ピペリジンカルボン酸を、20mlのジクロロメタン中に溶解させ、そして一滴のジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液に、0.29ml(1.05当量)の塩化オキサリルを添加し、そして該溶液を30分間にわたり撹拌した。3.2mlのジメチルアミン(2M/THF,2当量)を添加し、そして該混合物を30分より長く撹拌した。溶液を50mlの酢酸エチルで希釈し、そして2×20mlの水性の10%炭酸カリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗製アミドを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン20:アセトン1、Rf=0.3)によって精製することで、217mgのN−Boc−4−シクロヘキシル−4−ピペリジン−カルボン酸 ジメチルアミドが無色の油状物(20%)として得られた。
【0167】
217mg(0.64ミリモル)のN−Boc−4−シクロヘキシル−4−ピペリジン−カルボン酸 ジメチルアミドを、0.5mlのジクロロメタン中に溶解させ、そして次いで2mlの6MのHCl/イソプロパノールを添加した。該反応混合物を室温で3時間撹拌し、その時間内で、生成物が反応媒体中に結晶化した。該懸濁液を、20mlのMTBEで希釈し、30分より長く撹拌させ、次いで濾過し、MTBEで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させることで、微量の揮発性物質が除去され、157mgの4−シクロヘキシル−4−ピペリジンカルボン酸 ジメチルアミド塩酸塩(90%)が白色の粉末として得られる。
【0168】
95mg(0.027ミリモル)の実施例1からのアルデヒド、75mg(0.0428ミリモル)の4−シクロヘキシル−4−ピペリジンカルボン酸ジメチルアミド塩酸塩及び0.5gの酢酸ナトリウムを21mlのTHF中に室温で撹拌しつつ入れた懸濁液に、0.03mlの酢酸を添加し、そして該混合物を室温で5時間撹拌した。該混合物に、少しずつ0.1g(0.045ミリモル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、更に該混合物を室温で15時間にわたり撹拌した。該混合物を真空中で濃縮乾涸させ、そして6mlの酢酸エチル、10mlのMTBE及び5mlの水中に溶解させた0.12gのKOH中に再溶解させた。有機相を、炭酸水素ナトリウムで、pH5〜6になるまで洗浄し、10mlの水で3回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させた。粗製アミンを、更にシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル 10:トリエチルアミン 1;Rf=0.35)によって精製することで、102mgの無色の非晶質のフォーム状物(66%)が得られた。
【0169】

【0170】
実施例11: N−{(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[4−ピロリジン−1−イル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル]ブチル}−N−メチルベンザミド(実施例化合物103)の合成
【化39】

【0171】
ここでは、出発物質としての1−ベンジル−4−ピロリジン−1−イル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジンの合成
【化40】

【0172】
2.34ml(0.0132モル)のN−ベンジルピペリジン−4−オン、4.4ml(0.0527モル)のピロリジン、1.6ml(0.02モル)のクロロホルム及び38mgのn−ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを5℃で撹拌した。前記の撹拌された温度5℃に保持された混合物に、2.6gの水酸化ナトリウムを5mlの水中に溶かした溶液を添加した。5℃で15時間撹拌した後に、50mlの水を添加し、そして有機物質を、10mlの塩化メチレンで3回抽出した。有機相を分離し、そして30mlの水で2回洗浄する。有機相を次いで分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させることで、3.426gの油状材料が得られ、それはNMR及びMSのにおいて予測された化合物の存在を示している。
【0173】
精製:3gの混合物を112gのSiO2上でn−ヘキサン−エチルエステル1:1を溶出剤として用いたMPLCにおいて分離することで、1.94gの予測された化合物が白色の固体として得られた。(Lai,J.Org.Chem.1980,p.3671による)
ここでは、出発物質としての4−ピロリジン−1−イル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−ピペリジンの合成
【化41】

【0174】
1.9g(0.00556モル)の1−ベンジル−4−ピロリジン−1−イル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−ピペリジンを、200mlのエタノール中に30℃で溶解させ、そして活性炭上水酸化パラジウム20%(湿分60%)の4へらの存在下で4バールで40℃で6時間にわたって水素化した。該触媒を濾過によって回収し、そして溶液を濃縮乾涸させることで、予測された脱ベンジル化された化合物が得られ、それはNMR及びMSで同定され、更なる精製をせずに使用された。
【0175】
N−{(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[4−ピロリジン−1−イル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル]ブチル}−N−メチルベンザミド(実施例化合物103)の合成
【化42】

【0176】
180mg(0.51ミリモル)の実施例1からのアルデヒド、180mg(0.51ミリモル)の4−ピロリジン−1−イル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−ピペリジン及び0.3gの酢酸ナトリウムを20mlのTHF中に室温で撹拌しつつ入れた懸濁液に、0.03mlの酢酸を添加し、そして該混合物を室温で5時間撹拌した。該混合物に、少しずつ0.2g(0.09ミリモル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、更に該混合物を室温で15時間にわたり撹拌した。該混合物を真空中で濃縮乾涸させ、そして6mlの酢酸エチル、10mlのMTBE及び5mlの水中に溶解させた0.2gのKOH中に再溶解させた。有機相を、炭酸水素ナトリウムで、pH5〜6になるまで洗浄し、10mlの水で3回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させた。粗製アミンを、更にシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル 10:トリエチルアミン 1;Rf=0.35)によって精製することで、236mgの無色の非晶質のフォーム状物(79%)が得られた。
【0177】

【0178】
実施例12: 3−シアノ−N−{(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[4−ピロリジン−1−イル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−1−ナフタミド(実施例化合物102)の合成
【化43】

【0179】
ここでは、出発物質としての3−シアノ−ナフタレン−1−カルボン酸[2S−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−オキソ−ブチル]−メチル−アミドの合成
【化44】

【0180】
12.2gのDMSOを100mlのジクロロメタン中で、7.3gの塩化オキサリルを100mlのジクロロメタン中に入れたものに窒素下で−70℃で撹拌しつつ滴加する。得られた混合物を、更に15分間撹拌してから、20gの[2S−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシ−ブチル]−メチル−カルバミン酸 t−ブチルエステルを200mlのジクロロメタン中に入れたものを添加した。該混合物を−70℃で1時間にわたり撹拌してから、40.3mlのトリエチルアミンを50mlのジクロロメタン中に入れたものを滴加した。該溶液を−70℃で15分にわたり撹拌し、次いで室温に加温させた。溶剤を除去し、そして残留物を300mlトルエン及び200mlの酢酸エチル中に溶解させた。得られた溶液を、200mlの水中のNaClの飽和溶液で6回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾涸させることで、19.7gの3−シアノ−ナフタレン−1−カルボン酸[2S−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−オキソ−ブチル]−メチル−アミドが得られた。
【0181】
3−シアノ−N−{(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[4−ピロリジン−1−イル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−1−ナフタミド(実施例化合物102)の合成
253.8mg(0.0006モル)の3−シアノ−ナフタレン−1−カルボン酸[2S−(3,4−ジクロロフェニル)−4−オキソ−ブチル]−メチル−アミド、150mg(0.006モル)の4−ピロリジン−1−イル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−ピペリジン及び72mg(0.0012モル)の酢酸を、20mlの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で30分にわたり撹拌した。引き続き、163.7mgのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、そして該混合物を室温で3時間にわたり撹拌した。該反応混合物を、次いで40mlの酢酸エチルで希釈し、そして得られた相を50mlの10%炭酸カリウム水溶液で2回洗浄し、そして50mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄した。次いで有機相を分離し、そして濃縮乾涸させることで、280mgの表題の塩基が非晶質の固体として得られた。
【0182】

【0183】
実施例13: N−{(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[4′−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1,4′−ビピペリジン−1′−イル]ブチル}−N−メチルベンザミド(実施例104)の合成
【化45】

【0184】
ここでは、出発物質としての1′−ベンジル−4′−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1,4′−ビピペリジンの合成
【化46】

【0185】
1′−ベンジル−4′−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1,4′−ビピペリジンは、2.34ml(0.00132モル)のN−ベンジルピペリジン−4−オンと、5.3ml(0.00536モル)のピペリジンと、1.6ml(0.002モル)のクロロホルムと、38mgのベンジルトリエチルアンモニウムクロリドの縮合によって得られた。4.445gの油状材料の粗製混合物が得られ(収率:90%)、その2gを引き続き分取HPLCにおいてアセトニトリル/水のギ酸を含むグラジエントで2回精製することで、678mgの生成物が、純粋な予測される化合物を含有するフラクションを凍結乾燥させた後に二ギ酸塩として得られた。
【0186】
ここでは、出発物質としての4′−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1,4′−ビピペリジンの合成
【化47】

【0187】
576mgの1′−ベンジル−4′−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1,4′−ビピペリジン二ギ酸塩を、二塩酸塩に変換させ、50mlのエタノール中に溶解させ、そして40℃で4日間にわたり50mgの10%活性炭上パラジウムの存在下で水素化した。触媒を濾過によって分離し、そして50mlのエタノールで3回洗浄した。有機相を合し濃縮乾涸させることで、4′−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1,4′−ビピペリジンが固体の二塩酸塩として得られた。
【0188】
N−{(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[4′−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1,4′−ビピペリジン−1′−イル]ブチル}−N−メチルベンザミド(実施例104)の合成
【化48】

【0189】
127mg(0.00036モル)の実施例1からのアルデヒド、160mg(0.0036モル)の4′−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1,4′−ビピペリジンの固体の二塩酸塩と35mg(0.0006モル)の酢酸を、20mlの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で30分間にわたり撹拌した。引き続き、85mgのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、そして該混合物を室温で3時間にわたり撹拌した。該反応混合物を、次いで20mlの酢酸エチルで希釈し、そして得られた相を50mlの10%炭酸カリウム水溶液で2回洗浄し、そして50mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄した。有機相を次いで分離し、そして濃縮乾涸させることで、206mgの表題の塩基が無色のフォーム状物として塩酸塩の形態で得られた(定量的な収率)。
【0190】

【0191】
実施例13: N−{(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[4′−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1,4′−ビピペリジン−1′−イル]ブチル}−N−メチルベンザミド(実施例124)の合成
【化49】

【0192】
ここでは、出発物質としての1′−ベンジル−1,4′−ビピペリジン−4′−カルボキサミドの合成
【化50】

【0193】
4.5g(52.8ミリモル)のピペリジン、5g(26.4ミリモル)のN−ベンジル−ピペリジン−4−オン、9.5g(3当量)の硫酸マグネシウム及び2.3mlのN−ジメチルアセトアミドを一緒に混合し、次いで2.6ml(1当量)の2−シアノ−2−ヒドロキシ−プロパンを添加した。得られた懸濁液を、55℃で48時間にわたり撹拌し、その後に、ペースト状の懸濁液が固化した。粗生成物を、100mlの水及び100mlの酢酸エチルと混合した。有機相を、水(2×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させることで、7gの粗製アミノニトリルが得られた。
【0194】
1.3g(3.6ミリモル)の得られたアミノニトリルを15mlの90質量%の硫酸中に溶解させ、そして100℃で10分間加熱した。得られた溶液を氷に注ぎ、次いで水酸化ナトリウムでpH9へと塩基性化させた。粗製アミンを、酢酸エチル(3×30ml)で抽出し、有機相を水中の塩化ナトリウムの飽和溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。収量: 1g(92%)の淡黄色の結晶である1′−ベンジル−1,4′−ビピペリジン−4′−カルボキサミド
ここでは、出発材料としてのN,N−ジアリル−1′−ベンジル−1,4′−ビピペリジン−4′−カルボキサミドの合成
【化51】

【0195】
1.75g(5.83ミリモル)の1′−ベンジル−1,4′−ビピペリジン−4′−カルボキサミドを、10mlのヘキサメチルホスホトリアミド中に溶解させた。この溶液に、466mg(2当量)の水素化ナトリウム(油中60%)を少しずつ添加し、そして該懸濁液を60℃で2時間撹拌した。次いで、得られた溶液を室温に冷却し、そして1ml(2当量)の臭化アリルをシリンジポンプを介して6時間かけて添加した。24時間後に、10%の水性塩化アンモニウム(50ml)の添加によって反応を停止させ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル5:エタノール1、Rf=0.3)によって精製することで、1g(45%)の所望のN,N−ジアリル−1′−ベンジル−1,4′−ビピペリジン−4′−カルボキサミドが得られた。
【0196】
ここでは、出発物質としての1′−ベンジル−4′−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)−1,4′−ビピペリジンの合成
【化52】

【0197】
1g(2.6ミリモル)のN,N−ジアリル−1′−ベンジル−1,4′−ビピペリジン−4′−カルボキサミドを、50mlのジクロロメタン中に溶解させ、そして得られた還流溶液に少しずつGrubbs−1触媒(1g、50モル%)を36時間にわたり添加した。溶剤を蒸発させ、生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル、Rf=0.35)によって精製することで、640mg(70%)の純粋な1′−ベンジル−4′−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)−1,4′−ビピペリジンが得られた。
【0198】
ここでは、出発物質としての4′−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1,4′−ビピペリジンの合成
【化53】

【0199】
0.64g(1.81ミリモル)の1′−ベンジル−4′−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)−1,4′−ビピペリジンを、70mlのエタノール中に溶解させ、そして200mgのカーボン上Pd(OH)20%(湿分60%)を添加した。該化合物を、水素で5バールの圧力下で水素化した。4時間後に、触媒を濾過によって除去し、そして溶剤を減圧下で蒸発させることで、470mg(99%)の青灰色の結晶性粉末が得られた。融点: 144℃。
【0200】
N−{(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[4′−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1,4′−ビピペリジン−1′−イル]ブチル}−N−メチルベンザミド(実施例124)の合成
【化54】

【0201】
150mg(0.005モル)の実施例1からのアルデヒド、120mg(0.005モル)の4′−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1,4′−ビピペリジンと35mg(0.0006モル)の酢酸を、20mlの塩化メチレン中に溶解させ、そして室温で30分間にわたり撹拌した。引き続き、85mgのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、そして該混合物を室温で3時間にわたり撹拌した。該反応混合物を、次いで20mlの酢酸エチルで希釈し、そして得られた相を50mlの10%炭酸カリウム水溶液で2回洗浄し、そして50mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄した。次いで有機相を分離し、濃縮乾涸させることで、表題化合物が得られた。精製後に、171mgのN−{(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[4′−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1,4′−ビピペリジン−1′−イル]ブチル}−N−メチルベンザミド(66%)が単離された。
【0202】

【0203】
実施例14: 1′−[(3S)−4−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−ブチル]−N−エチル−N−メチル−1,4′−ビピペリジン−4′−カルボキサミド(実施例化合物95)の選択的な合成
【化55】

【0204】
100mg(0.158ミリモル)のアミド 1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル][1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸 メチルアミドを、1mlの無水DMSO中に溶解させ、次いで21mg(0.19ミリモル)のカリウム t−ブチレートを不活性雰囲気下で添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで25mg(0.16ミリモル)のヨウ化エチルを添加し、そして反応混合物を室温で更に24時間撹拌した。該反応混合物を、10mlの10%のNH4Cl水溶液で希釈し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した(3×10ml)。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル5:メタノール1、Rf=0.25)によって精製することで、無色のフォーム状物(31mg、30%)が得られた。
【0205】

【0206】
実施例14: 4−({[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4′−[(ジメチルアミノ)−カルボニル]−1,4′−ビピペリジン−1′−イル}ブチル](メチル)アミノ}カルボニル)フェニル アセテート(実施例化合物5)の合成
【化56】

【0207】
ここでは、出発物質としてのt−ブチル[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4′−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−1,4′−ビピペリジン−1′−イル}ブチル]メチル カルバメートの合成
【化57】

【0208】
4g(0.0115モル)の[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−オキソ−ブチル]−メチル−カルバミン酸 t−ブチルエステル、4.35g(0.0139モル)のピペリジノピペリジンケタミド塩酸塩[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド及び2gの酢酸ナトリウムを200mlのTHF中に入れた懸濁液に、1.5mlの酢酸を添加した。該反応混合物を、室温で4時間撹拌した。該反応混合物に、少しずつ、4.88g(0.0231モル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、該溶液を室温で15時間撹拌し、引き続き濃縮乾涸させた。残りの材料を、100mlのMTBEと50mlの水中の5gの水酸化カリウム中に溶解させた。その分離された有機層を、次いで50mlの水で3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮することで、6.06gのフォーム状物が得られ、それは、後続工程において更なる精製をせずに使用された。収率: 92%。
【0209】
ここでは、出発物質としての1′−[(3S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(メチルアミノ)ブチル]−N,N−ジメチル−1,4′−ビピペリジン−4′−カルボキサミドの合成
【化58】

【0210】
6g(0.0105モル)の[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバミン酸 t−ブチルエステルを、10mlの塩化メチレンと、イソプロパノール(0.2モル)中のHClの5N溶液40ml中で室温で溶解させた。1′−[(3S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(メチルアミノ)ブチル]−N,N−ジメチル−1,4′−ビピペリジン−4′−カルボキサミドが塩酸塩として沈殿し、その混合物を反応が完了するまで15時間にわたり撹拌した。該混合物を、150mlのMTBE中に滴加し、更に室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過によって分離し、10mlのMTBEで3回洗浄し、そして得られた固体を真空下で60℃で乾燥させることで、4.1gの1′−[(3S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(メチルアミノ)ブチル]−N,N−ジメチル−1,4′−ビピペリジン−4′−カルボキサミドが酸塩酸塩として得られた。収率:67%。旋光度:−2.0゜(c=メタノール中1%)。
【0211】
ここでは、4−({[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4′−[(−N,N−ジメチルアミノ)−カルボニル]−1,4′−ビピペリジン−1′−イル}ブチル](メチル)アミノ}カルボニル)フェニル アセテートの合成
【化59】

【0212】
220mg(0.00038モル)の1′−[(3S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(メチルアミノ)ブチル−N,N−ジメチル−1,4′−ビピペリジン−4′−カルボキサミドを、20mlの塩化メチレン中に200μlのトリエチルアミンの存在下で撹拌しつつ室温で溶解させた。該反応混合物に、室温で、98mgの4−アセトキシベンゾイルクロリドを20mlの塩化メチレン中に溶かした溶液を滴加し、引き続き200μlのトリエチルアミンを添加した。該反応混合物を、室温で15時間撹拌し、真空中で濃縮させた。残留物を、50mlの酢酸エチル及び30mlのMTBEを200mgの水酸化カリウムの存在下で20mlの水中に溶解させたものに溶解させた。有機相を分離し、そして20mlの水で4回洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾涸させることで、240mg(定量的収量)の4−({[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4′−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−1,4′−ビピペリジン−1′−イル}ブチル](メチル)アミノ}カルボニル)フェニル アセテートがガラス様物質として得られた。
【0213】

【0214】
実施例15: 1′−{(3S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[(4−ヒドロキシベンゾイル)(メチル)アミノ]ブチル}−N,N−ジメチル−1,4′−ビピペリジン−4′−カルボキサミド(実施例化合物6)の合成
【化60】

【0215】
170mg(0.00027モル)の4−({[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4′−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−1,4′−ビピペリジン−1′−イル}ブチル](メチル)アミノ}カルボニル)フェニル アセテートを、30mlのメタノール中に300mgの水酸化カリウムの存在下で室温で溶解させ、そして20時間にわたって撹拌した。次いで該溶液を濃縮乾涸させ、そして50mlの酢酸エチル、40mlのMTBE及び2gの塩化アンモニウムの20mlの水中の溶液へと、pH7に達するまで溶解させた。有機相を分離し、20mlの水で3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、102mgの1′−{(3S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[(4−ヒドロキシベンゾイル)(メチル)アミノ]−ブチル}−N,N−ジメチル−1,4′−ビピペリジン−4′−カルボキサミドがガラス様化合物として得られた(収率:64%)。
【0216】

【0217】
実施例16: 1′−[(3S)−4−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−フェニルブチル]−N,N−ジメチル−1,4′−ビピペリジン−4′−カルボキサミドの合成
【化61】

【0218】
700mg(0.00108モル)の1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸 メチルアミド二塩酸塩を100mlのエタノール中に室温で溶解させた。該溶液に、50mlの水及び560mgの水酸化カリウムを添加した。その溶液を、室温で10%の活性炭上パラジウム5へら分の存在下で4バールで5日間にわたって水素化した。該溶液を、触媒の濾過と分離の後に回収し、濃縮乾涸させ、引き続き60mlのMTBE中に溶解させた。有機相を10mlの水で3回洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾涸させることで、表題生成物が405mgの油状物質(収率74%)として得られた。390mgの塩基を、2mlのエタノール中に40℃で溶解させ、そして330μlのIPA中5NのHClを撹拌しつつ添加することで溶液が得られ、そこに20mlのMTBEを添加すると沈殿物が得られた。該溶液を50℃に加熱した後に、懸濁液を室温にまで冷却した。沈殿物を、濾過によって回収し、10mlのメタノールで2回洗浄し、メタノール中に溶解させ、濃縮乾涸することで、435mg(98%収率)のフォーム状の無色の二塩酸塩が得られる。
【0219】

【0220】
実施例17〜36
化合物105〜123は、方法(a)で概説する還元的アミノ化によって得られた。アルデヒドをアミンで還元的アミノ化することで、式Iの化合物、実施例105〜123が得られる。
【0221】
【化62】

【0222】
N−[(2S)−4−{4−[(シクロプロピルメチル)(プロピオニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド(実施例化合物105)の合成
【化63】

【0223】
105mg(0.3ミリモル)のN−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−オキソ−ブチル]−N−メチル−ベンザミド(化合物II)、70mg(0.33ミリモル)のN−(シクロプロピルメチル)−N−ピペリジン−4−イルプロパンアミド(化合物III)及び37mg(0.45ミリモル)の酢酸ナトリウムを6mlのTHF中に室温で撹拌しつつ入れた混合物に、0.03ml(0.51ミリモル)の酢酸を添加した。0.5時間の撹拌後に、127mg(0.6ミリモル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを前記の混合物に添加した。更に15時間撹拌した後に、該混合物を真空下で濃縮乾涸して、20mlのジクロロメタン中に再溶解させた。有機溶液を、炭酸水素カリウムで3回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後に、有機相を真空下で濃縮乾涸させた。粗生成物は、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/エタノールを溶出剤として(100/0〜80/20v/v)使用して精製することで、93mgの無色の油状物が得られた。
【0224】
以下の化合物は、還元的アミノ化の前記の方法に従って製造した:
N−[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[イソプロピル(プロピオニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}ブチル]−N−メチルベンザミド(化合物例106)
N−[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[フェニル(プロピオニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}ブチル]−N−メチルベンザミド(化合物例107)
N−[(2S)−4−{4−[ブチル(プロピオニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド(化合物例108)
N−[(2S)−4−{4−[ブチル(シクロプロピルカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド(化合物例109)
N−[(2S)−4−{4−[ブチル(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド(化合物例110)
N−[(2S)−4−{4−[ベンゾイル(ブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド(化合物例111)
N−[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(4−メトキシブチル)(プロピオニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}ブチル]−N−メチルベンザミド(化合物例112)
N−[(2S)−4−{4−[(シクロプロピルカルボニル)(4−メトキシブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド(化合物例113)
N−[(2S)−4−{4−[(シクロヘキシルカルボニル)(4−メトキシブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド(化合物例114)
N−[(2S)−4−{4−[ベンゾイル(4−メトキシブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド(化合物例115)
N−[(2S)−4−{4−[シクロヘキシル(プロピオニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド(化合物例116)
N−[(2S)−4−{4−[シクロヘキシル(シクロプロピルカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド(化合物例117)
N−[(2S)−4−{4−[シクロヘキシル(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド(化合物例118)
N−[(2S)−4−{4−[ベンゾイル(シクロヘキシル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド(化合物例119)
N−[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(1−メチル−ピペリジン−4−イル)(プロピオニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}ブチル]−N−メチルベンザミド(化合物例120)
N−[(2S)−4−{4−[(シクロプロピルカルボニル)(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド(化合物例121)
N−[(2S)−4−{4−[(シクロヘキシルカルボニル)(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド(化合物例122)
N−{1−[(3S)−4−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]ピペリジン−4−イル}−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンザミド(化合物例123)
【0225】
実施例37: 出発材料(化合物III)の製造:
【化64】

【0226】
市販の化合物IIIdを、第三級ブトキシカルボニル無水物と反応させることで、化合物IIIcが得られ、それを次いで還元的アミノ化の条件下で中間体IIIbに変換する。中間体IIIbを、アシル化して相応のアミドIIIaを得る。アミドIIIaを次いで脱プロトン化して、中間体IIIが得られる。
【0227】
実施例38: N−(シクロプロピルメチル)−N−ピペリジン−4−イルプロパンアミドの製造
【化65】

【0228】
1g(5ミリモル)のt−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(化合物IIIc)、0.39ml(4.5ミリモル)の1−シクロプロピルメタンアミン及び0.56g(6.8ミリモル)の酢酸ナトリウムを20mlのTHF中に室温で撹拌しつつ入れた混合物に、0.44ml(7.75ミリモル)の酢酸を添加した。1時間の撹拌後に、1.93g(9.1ミリモル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを前記の混合物に添加した。更に15時間撹拌した後に、該混合物を真空下で濃縮乾涸して、50mlのエーテル中に再溶解させた。
その有機溶液を、30mlの0.1nの水性HClで3回抽出した。合した水層を、水性水酸化ナトリウムによってアルカリ性化させ、次いで30mlのエーテルで3回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾涸させることで、1.1gの粗製のt−ブチル 4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(IIIb)が得られた。
【0229】
1.1g(4.3ミリモル)の粗製t−ブチル 4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物IIIb)及び1.13ml(6.5ミリモル)のN−エチル−ジイソプロピルアミノを25mlのジクロロメタン中に溶かした5℃の冷溶液に、0.45ml(5.2ミリモル)の塩化プロパノイルを3mlのジクロロメタン中に入れたものを添加した。2時間撹拌した後に、該混合物を蒸発させ、そして50mlのエーテル中に再溶解させた。有機相を、30mlの水で2回、20mlの0.1N水性水酸化ナトリウムで2回、30mlの0.1N水性塩酸で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮することで、1.1gの粗製のt−ブチル 4−[(シクロプロピルメチル)(プロピオニル)アミノ]シクロヘキサン−カルボキシレート(化合物IIIa)が得られた。
【0230】
1.1gのt−ブチル 4−[(シクロプロピルメチル)(プロピオニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物IIIa)を20mlの4Mのジオキサン中の塩化水素及び5mlのエタノール中に溶かした溶液を、室温で15時間撹拌し、次いで蒸発させ、そして50mlのジクロロメタン中に再溶解させ、20mlの水性炭酸カリウム(10%)で3回、30mlの水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮することで、0.45gのN−(シクロプロピルメチル)−N−ピペリジン−4−イルプロパンアミド(化合物III)が無色の油状物として得られた。
【0231】
所望の一連の4置換されたピペリジン類(前記参照)の製造は、記載された方法に従って実施した。
【0232】
以下の第14表に列記される式Iの化合物は、前記の実施例に記載される方法又はそれと類似の方法に従って製造した。
【0233】
【表15】

【0234】
【表16】

【0235】
【表17】

【0236】
【表18】

【0237】
【表19】

【0238】
【表20】

【0239】
【表21】

【0240】
【表22】

【0241】
【表23】

【0242】
【表24】

【0243】
第16表は、質量分析からの分析データを含み、それは観察された分子量に対する保持時間を示している。
【0244】
第16表: MSデータ及び保持時間
【表25】

【0245】
【表26】

【0246】
【表27】

【0247】
実施例39:
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミドを含有するカプセル剤
カプセル剤当たり次の組成を有するカプセル剤を製造した:1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミドを20mgと、トウモロコシデンプンを60mgと、ラクトースを300mgと、酢酸エチルを適量。
【0248】
作用物質、トウモロコシデンプン及びラクトースを、酢酸エチルを用いて均質なペースト状混合物に加工した。該ペーストを粉砕し、かつ得られる顆粒を適切なトレー上に置き、かつ45℃で乾燥させて溶剤を除去した。乾燥させたグラニュールを破砕機に通し、ミキサー中でさらに次の助剤:タルクを5mgと、ステアリン酸マグネシウムを5mgと、トウモロコシデンプンを9mgと混合し、次いで400mgのカプセル(=カプセルサイズ0)中に注入した。
【0249】
実施例40:
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸メチルアミドを含有するカプセル剤
カプセル剤当たり次の組成を有するカプセル剤を製造した:1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸メチルアミドを20mgと、トウモロコシデンプンを60mgと、ラクトースを300mgと、酢酸エチルを適量。
【0250】
作用物質、トウモロコシデンプン及びラクトースを、酢酸エチルを用いて均質なペースト状混合物に加工した。該ペーストを粉砕し、かつ得られる顆粒を適切なトレー上に置き、かつ45℃で乾燥させて溶剤を除去した。乾燥させたグラニュールを破砕機に通し、ミキサー中でさらに次の助剤:タルクを5mgと、ステアリン酸マグネシウムを5mgと、トウモロコシデンプンを9mgと混合し、次いで400mgのカプセル(=カプセルサイズ0)中に注入した。
【0251】
実施例41:
1′−[4−(シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミドを含有するカプセル剤
カプセル剤当たり次の組成を有するカプセル剤を製造した:1′−[4−(シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミドを20mgと、トウモロコシデンプンを60mgと、ラクトースを300mgと、酢酸エチルを適量。
【0252】
作用物質、トウモロコシデンプン及びラクトースを、酢酸エチルを用いて均質なペースト状混合物に加工した。該ペーストを粉砕し、かつ得られる顆粒を適切なトレー上に置き、かつ45℃で乾燥させて溶剤を除去した。
【0253】
乾燥させたグラニュールを破砕機に通し、ミキサー中でさらに次の助剤:タルクを5mgと、ステアリン酸マグネシウムを5mgと、トウモロコシデンプンを9mgと混合し、次いで400mgのカプセル(=カプセルサイズ0)中に注入した。
【0254】
実施例42:
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−フルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミドを含有するカプセル剤
カプセル剤当たり次の組成を有するカプセル剤を製造した:1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−フルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミドを20mgと、トウモロコシデンプンを60mgと、ラクトースを300mgと、酢酸エチルを適量。
【0255】
作用物質、トウモロコシデンプン及びラクトースを、酢酸エチルを用いて均質なペースト状混合物に加工した。該ペーストを粉砕し、かつ得られる顆粒を適切なトレー上に置き、かつ45℃で乾燥させて溶剤を除去した。乾燥させたグラニュールを破砕機に通し、ミキサー中でさらに次の助剤:タルクを5mgと、ステアリン酸マグネシウムを5mgと、トウモロコシデンプンを9mgと混合し、次いで400mgのカプセル(=カプセルサイズ0)中に注入した。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式I
【化1】

[式中、
R1は、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R2は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール及び複素環式の環からなる群から選択される;
R3及びR4は、無関係に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ及びカルボキシアルキルからなる群から選択される;
Xは、CR6及び窒素からなる群から選択される;
R5は、(CO)mNR9R10で置換されていてよいアルキル、(CO)mNR9R10で置換されていてよいシクロアルキル及びNR7R8からなる群から選択される;
R6は、水素、アルキル、シクロアルキル及び(CO)mNR9R10からなる群から選択される;
R7及びR8は、無関係に、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキル、COアルキル、COアリールからなる群から選択され、又はR7及びR8は、一緒になって、窒素及び酸素からなる群から選択される付加的なヘテロ原子を場合により含有する5員ないし7員の環を形成し、その際、係る環は、CONR9R10によって置換されていてよく、かつ6員環において、環原子のいずれもカルボニルによって置き換えられていない;
R9及びR10は、無関係に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキルからなる群から選択され、又はR9及びR10は、一緒になって、付加的なヘテロ原子を場合により含有する5員ないし7員の環を形成する;
mは、0もしくは1から選択される]で示される化合物並びに式Iの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物であって、式中、R1がメチルであることを特徴とする化合物。
【請求項3】
請求項1又は2に記載の化合物であって、式中、R3及びR4が、無関係に、水素、フルオロ、クロロ、有利には水素もしくはクロロからなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項4】
請求項1から3までのいずれか1項に記載の化合物であって、式中、XがCR6であり、その際、R5がNR7R8であり、かつR6が(CO)mNR9R10であり、その際、mが1であることを特徴とする化合物。
【請求項5】
請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物であって、式中、XがNであり、その際、R5が(CO)mNR9R10で置換されたシクロアルキルであり、かつmが1であることを特徴とする化合物。
【請求項6】
請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物であって、式中、R7及びR8が、一緒になって6員の環を形成するか、又はR7及びR8が、一緒になって、CONR9R10によって置換された6員の環を形成することを特徴とする化合物。
【請求項7】
請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物であって、式中、R9及びR10が、両者ともメチルであるか、又はR9及びR10が、一緒になって6員の環を形成するか、又はR9及びR10が、一緒になってカルボニルによって置換された5員の環を形成することを特徴とする化合物。
【請求項8】
請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物であって、式中、R2は、C1〜C20−アルキル;C3〜C20−シクロアルキル;C2〜C20−アルケニル;
【化2】

[式中、R11〜R16のそれぞれは、無関係に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、N(H)C(O)Oアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、OCF3、CF3、カルボキシアルキル、S(O)2NH2、フェニル、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される;
その際、R18及びR19のそれぞれは、無関係に、水素、シアノ及びアリールからなる群から選択される;
その際、tは0もしくは1である;
その際、各Qは、無関係に、CR11及びNからなる群から選択される;
その際、Yは、CH、N及びNOからなる群から選択される;
その際、Zは、C−ベンジル、NH、N−ベンジル、N−アルキル、O及びSからなる群から選択される;
その際、各Vは、無関係に、N及びCR17からなる群から選択される;及び
その際、R17は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール及びチオアルキルからなる群から選択される]からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項9】
請求項1から8までのいずれか1項に記載の化合物であって、式中、R5が
【化3】

からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項10】
請求項1から9までのいずれか1項に記載の化合物であって、
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸メチルアミド
1′−[4−(シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−フルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 4−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−フェニルエステル
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 2−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−フェニルエステル
1′−[4−[(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,5−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(5−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ナフタレン−1−カルボニル−3−シアノ)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2−ヒドロキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,5−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2,3,4−トリフルオロ−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(6−クロロ−ピリジン−3−カルボニル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(3−ベンジル−2−メチルスルファニル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−オキソ−2−フェニル−4H−クロメン−3−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(シクロプロパンカルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(シクロペンタンカルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−メチルアミノ−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
N−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]−N−メチル−フタルアミド酸
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−メトキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(ビフェニル−4−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,3−ジフェニル−プロピオニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−(3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−{[3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル]−メチル−アミノ}−ブチル)−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(フラン−2−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(2−ビフェニル−4−イル−アセチル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−{[3−(4−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−メチル−アミノ}−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(フラン−2−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(1H−インドール−3−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2−1H−インドール−3−イル−アセチル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(1H−インドール−5−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−スルファモイル−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(4−クロロ−3−スルファモイル−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2−1H−イミダゾール−4−イル−アセチル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−ピリジン−2−イル−アセチル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−ピリジン−3−イル−アセチル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−ピリジン−4−イル−アセチル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(1−アセチル−ピペリジン−4−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(テトラヒドロピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
(4−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−フェニル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−{トリフルオロメチル−メトキシ}−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−(3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−{[2−(2,4−ジ{トリフルオロメチル}−フェニル)−アセチル]−メチル−アミノ}−ブチル)−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−(3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−{[2−(2,6−ジヒドロキシ−ピリミジン−4−イル)アセチル]−メチル−アミノ}−ブチル)−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
4−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(1H−イミダゾール−4−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
(1−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−2−フェニル−エチル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバミン酸 t−ブチルエステル
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(フラザン−3−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(1H−ピロール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−(3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−4−カルボニル]−メチル−アミノ}−ブチル)−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−(3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4{[5−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボニル]−メチル−アミノ}−ブチル)−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(5−メチル−1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(ベンゾフラン−5−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(5−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(2−ブロモ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2−フルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(メチル−ペンタフルオロベンゾイル−アミノ)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,6−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(2,6−ジクロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−メチル−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(3−クロロ−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−メトキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−メトキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−メチル−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,2−ジメチル−プロピオニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−フェニル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(4−シアノ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(3−シアノ−ナフタレン−1−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−フェニル−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸エチル−メチルアミド
N−{2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4−(1−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシル)−ピペラジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−ベンザミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−2−カルボン酸ジメチルアミド
1−[4−[(3−シアノ−ナフタレン−1−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド
1−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド
N−[4−[4−(シクロプロピルメチル−プロピオニル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−N−メチル−ベンザミド
N−{2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4−(イソプロピル−プロピオニル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−ベンザミド
N−{2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4−(フェニル−プロピオニル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−ベンザミド
N−[4−[4−(ブチル−プロピオニル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−N−メチル−ベンザミド
N−[4−[4−(ブチル−シクロプロパンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−N−メチル−ベンザミド
N−[4−[4−(ブチル−シクロヘキサンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−N−メチル−ベンザミド
N−[4−[4−(ベンゾイル−ブチル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−N−メチル−ベンザミド
N−(2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−{4−[(4−メトキシ−ブチル)−プロピオニル−アミノ]−ピペリジン−1−イル}ブチル)−N−メチル−ベンザミド
N−[4−{4−[シクロプロパンカルボニル−(4−メトキシ−ブチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−N−メチル−ベンザミド
N−[4−{4−[シクロヘキサンカルボニル−(4−メトキシ−ブチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−N−メチル−ベンザミド
N−[4−{4−[ベンゾイル−(4−メトキシ−ブチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−N−メチル−ベンザミド
N−[4−{4−[シクロヘキシル(プロピオニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド
N−[4−{4−[シクロヘキシル(シクロプロピルカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド
N−[4−{4−[シクロヘキシル(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド
N−[4−{4−[ベンゾイル(シクロヘキシル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)−(プロピオニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}ブチル]−N−メチルベンザミド
N−[4−{4−[(シクロプロピルカルボニル)(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド
N−[4−{4−[(シクロヘキシルカルボニル)(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−N−メチルベンザミド
N−{1−[4−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]ピペリジン−4−イル}−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンザミド
N−{2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4′−(ピロリジン−1−カルボニル)−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル]−ブチル}−N−メチル−ベンザミド
1−[4−[(3−シアノ−ナフタレン−1−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド
3−シアノ−ナフタレン−1−カルボン酸 {2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4′−(ピペリジン−1−カルボニル)−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル]−ブチル}−メチルアミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジプロピルアミド
1−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド
1−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−4−カルボン酸イソプロピル−メチルアミド
N−{2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル]−ブチル}−N−メチル−ベンザミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−4−カルボン酸ジエチルアミド
N−{2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル]−ブチル}−N−メチル−ベンザミド
並びにこれらの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩
からなる群から選択される化合物。
【請求項11】
請求項10に記載の化合物であって、
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−フルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 4−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−フェニルエステル
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 2−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−フェニルエステル
1′−[4−[(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,5−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(5−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ナフタレン−1−カルボニル−3−シアノ)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2−ヒドロキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,5−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2,3,4−トリフルオロ−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(6−クロロ−ピリジン−3−カルボニル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(シクロペンタンカルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−メチルアミノ−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
N−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]−N−メチル−フタルアミド酸
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−メトキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−(3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−{[3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル]−メチル−アミノ}−ブチル)−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(フラン−2−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(フラン−2−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(1H−インドール−5−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−スルファモイル−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(4−クロロ−3−スルファモイル−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−ピリジン−2−イル−アセチル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−ピリジン−3−イル−アセチル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−ピリジン−4−イル−アセチル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
(4−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−フェニル)−カルバミン酸 t−ブチルエステル
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−{トリフルオロメチル−メトキシ}−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−(3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−{[2−(2,4−ジ{トリフルオロメチル}−フェニル)−アセチル]−メチル−アミノ}−ブチル)−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(5−メチル−1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(ベンゾフラン−5−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(2−ブロモ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2−フルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,6−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(2,4−ジクロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−メチル−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(3−クロロ−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−メトキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−メチル−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(4−シアノ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(3−シアノ−ナフタレン−1−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−フェニル−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸エチル−メチルアミド
N−{2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4−(1−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシル)−ピペラジン−1−イル]ブチル}−N−メチル−ベンザミド
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−2−カルボン酸ジメチルアミド
1−[4−[(3−シアノ−ナフタレン−1−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド
1−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド
並びにこれらの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩
からなる群から選択される化合物。
【請求項12】
請求項10に記載の化合物であって、
1′−[4−(ベンゾイル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−フルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 4−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−フェニルエステル
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
酢酸 2−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4′−ジメチルカルバモイル−[1,4′]ビピペリジニル−1′−イル)−ブチル]メチル−カルバモイル}−フェニルエステル
1′−[4−[(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,5−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(5−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ナフタレン−1−カルボニル−3−シアノ)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2−ヒドロキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,5−ジフルオロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(6−クロロ−ピリジン−3−カルボニル)−メチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−(シクロペンタンカルボニル−メチル−アミノ)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(フラン−2−カルボニル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−ピリジン−2−イル−アセチル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(2−ピリジン−3−イル−アセチル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−{トリフルオロメチル−メトキシ}−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−{3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(5−メチル−1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(ベンゾフラン−5−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1′−[4−[(3−シアノ−ナフタレン−1−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−[1,4′]ビピペリジニル−4′−カルボン酸ジメチルアミド
1−[4−[(3−シアノ−ナフタレン−1−カルボニル)−メチル−アミノ]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブチル]−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−4−カルボン酸ジメチルアミド
並びにこれらの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩
からなる群から選択される化合物。
【請求項13】
以下の(a)及び(b)
(a)一般式I
【化4】

[式中、
R1は、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R2は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール及び複素環式の環からなる群から選択される;
R3及びR4は、無関係に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ及びカルボキシアルキルからなる群から選択される;
Xは、CR6及び窒素からなる群から選択される;
R5は、(CO)mNR9R10で置換されていてよいアルキル、(CO)mNR9R10で置換されていてよいシクロアルキル及びNR7R8からなる群から選択される;
R6は、水素、アルキル、シクロアルキル及び(CO)mNR9R10からなる群から選択される;
R7及びR8は、無関係に、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキル、COアルキル、COアリールからなる群から選択され、又はR7及びR8は、一緒になって、窒素及び酸素からなる群から選択される付加的なヘテロ原子を場合により含有する5員ないし7員の環を形成し、その際、係る環は、CONR9R10によって置換されていてよく、かつ6員環において、環原子のいずれもカルボニルによって置き換えられていない;
R9及びR10は、無関係に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキルからなる群から選択され、又はR9及びR10は、一緒になって、付加的なヘテロ原子を場合により含有する5員ないし7員の環を形成する;
mは、0もしくは1から選択される]で示される化合物並びにそれらの生理学的に適合性の酸付加塩;及び
(b)慣用の製剤学的に認容性の助剤及び/又は担体
を含有する医薬組成物。
【請求項14】
一般式I
【化5】

[式中、
R1は、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R2は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール及び複素環式の環からなる群から選択される;
R3及びR4は、無関係に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ及びカルボキシアルキルからなる群から選択される;
Xは、CR6及び窒素からなる群から選択される;
R5は、(CO)mNR9R10で置換されていてよいアルキル、(CO)mNR9R10で置換されていてよいシクロアルキル及びNR7R8からなる群から選択される;
R6は、水素、アルキル、シクロアルキル及び(CO)mNR9R10からなる群から選択される;
R7及びR8は、無関係に、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキル、COアルキル、COアリールからなる群から選択され、又はR7及びR8は、一緒になって、窒素及び酸素からなる群から選択される付加的なヘテロ原子を場合により含有する5員ないし7員の環を形成し、その際、係る環は、CONR9R10によって置換されていてよく、かつ6員環において、環原子のいずれもカルボニルによって置き換えられていない;
R9及びR10は、無関係に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキルからなる群から選択され、又はR9及びR10は、一緒になって、付加的なヘテロ原子を場合により含有する5員ないし7員の環を形成する;
mは、0もしくは1から選択される]で示される化合物並びにそれらの生理学的に適合性の酸付加塩の製造方法において、
(a)式Iの化合物を、式II
【化6】

の化合物と、式III
【化7】

の化合物とを反応させて、一般式Iの化合物を得て、場合によりそれをその生理学的に適合性の酸付加塩に変換することによって製造するか、又は
(b)式Iの化合物を、式III
【化8】

の化合物と、一般式IV
【化9】

の化合物とを反応させて、一般式V
【化10】

の化合物を得て、次いで一般式Vの化合物を、酸性媒体中で加水分解して、一般式VI
【化11】

の化合物を得て、一般式VIの化合物を次いで、式VII
【化12】

の化合物と反応させて、一般式Iの化合物を得て、場合によりそれをその生理学的に適合性の酸付加塩に変換することによって製造するか、又は
(c)式Iの化合物を、式X
【化13】

[式中、Qは、ハロゲン、有利にはブロモもしくはヨード及びメチルスルホニルからなる群から選択される]の化合物と、式III
【化14】

の化合物とを反応させて、一般式Iの化合物を得て、場合によりそれをその生理学的に適合性の酸付加塩に変換することによって製造することを特徴とする方法。
【請求項15】
請求項1から12までのいずれか1項に記載の化合物を、ニューロキニンA及び/又はNK2受容体か、ニューロキニンB及び/又はNK3受容体のいずれか、又はニューロキニンAとニューロキニンB及び/又はNK2とNK3受容体の両方が関与している任意の病理の治療及び/又は予防のための医薬品調剤の製造のために用いる使用。
【請求項16】
請求項1から12までのいずれか1項に記載の化合物であってその式中のR2がシアノ置換されたナフタレン環系である化合物を、サブスタンスP及び/又はNK1受容体か、ニューロキニンA及び/又はNK2受容体か、ニューロキニンB及び/又はNK3受容体のいずれか、又はサブスタンスP、ニューロキニンA及びニューロキニンB及び/又はNK1、NK2及びNK3受容体の2つもしくは全ての3つの任意の組み合わせが関与している任意の病理の治療及び/又は予防のための医薬品調剤の製造のために用いる使用。
【請求項17】
請求項15又は16に記載の使用であって、呼吸器系、胃腸系、泌尿系、免疫系及び循環系の病理及び中枢神経系の病理並びに疼痛、偏頭痛、炎症、悪心及び嘔吐と皮膚病の治療及び/又は予防のために用いる使用。
【請求項18】
請求項15から17までのいずれか1項に記載の使用であって、呼吸器疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、気管支炎、咳及び鼻炎;皮膚病、特に炎症性皮膚反応、アレルギー性皮膚反応及び乾癬;関節疾患、特に関節炎、脈管炎及び全身性エリトマトーデス;胃腸管における機能障害もしくは炎症性疾患、特に偽膜性大腸炎、胃炎、急性及び慢性の膵臓炎、潰瘍性大腸炎、クローン病及び下痢;膀胱障害、例えば膀胱炎及び間質性膀胱炎;循環器疾患、例えば高血圧、癌、特にメラノーマ、グリオーマ、小細胞及び大細胞の肺癌の治療、免疫系疾患、双極性障害;偏頭痛;疼痛、不安、うつ病、認知疾患、ストレス関連全身障害、精神病、特に精神分裂病、躁病、分裂情動性障害及びパニック障害の治療及び/又は予防のために用いる使用。
【請求項19】
ニューロキニンA及び/又はNK2受容体か、ニューロキニンB及び/又はNK3受容体のいずれか、又はニューロキニンAとニューロキニンB及び/又はNK2とNK3受容体の両方が関与している哺乳動物及びヒトにおける任意の病理の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする被験体に、治療学的に有効量の式I
【化15】

[式中、
R1は、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R2は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルケニレンアリール、ヘテロアリール及び複素環式の環からなる群から選択される;
R3及びR4は、無関係に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ及びカルボキシアルキルからなる群から選択される;
Xは、CR6及び窒素からなる群から選択される;
R5は、(CO)mNR9R10で置換されていてよいアルキル、(CO)mNR9R10で置換されていてよいシクロアルキル及びNR7R8からなる群から選択される;
R6は、水素、アルキル、シクロアルキル及び(CO)mNR9R10からなる群から選択される;
R7及びR8は、無関係に、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキル、COアルキル、COアリールからなる群から選択されるか、又はR7及びR8は、一緒になって窒素及び酸素からなる群から選択される追加のヘテロ原子を場合により含む5員ないし7員の環を形成し、その際、前記の環は、CONR9R10によって置換されていてよく、かつ6員環においては、どの環原子もカルボニルによって置き換えられていない;
R9及びR10は、無関係に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキルからなる群から選択されるか、又はR9及びR10は、一緒になって、追加のヘテロ原子を場合により含む5員ないし7員の環を形成する;
mは、0又は1から選択される]の化合物及び式Iの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩を投与することを含む方法。
【請求項20】
サブスタンスP及び/又はNK1受容体か、ニューロキニンA及び/又はNK2受容体か、ニューロキニンB及び/又はNK3受容体のいずれか、又はサブスタンスP、ニューロキニンA及びニューロキニンB及び/又はNK1、NK2及びNK3受容体の2つもしくは全ての3つの任意の組み合わせが関与している哺乳動物及びヒトにおける任意の病理の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする被験体に、治療学的に有効量の式I
【化16】

[式中、
R1は、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R2は、シアノ置換されたナフタレン環系である;
R3及びR4は、無関係に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ及びカルボキシアルキルからなる群から選択される;
Xは、CR6及び窒素からなる群から選択される;
R5は、(CO)mNR9R10で置換されていてよいアルキル、(CO)mNR9R10で置換されていてよいシクロアルキル及びNR7R8からなる群から選択される;
R6は、水素、アルキル、シクロアルキル及び(CO)mNR9R10からなる群から選択される;
R7及びR8は、無関係に、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキル、COアルキル、COアリールからなる群から選択されるか、又はR7及びR8は、一緒になって窒素及び酸素からなる群から選択される追加のヘテロ原子を場合により含む5員ないし7員の環を形成し、その際、前記の環は、CONR9R10によって置換されていてよく、かつ6員環においては、どの環原子もカルボニルによって置き換えられていない;
R9及びR10は、無関係に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、アルキレンオキシアルキルからなる群から選択されるか、又はR9及びR10は、一緒になって、追加のヘテロ原子を場合により含む5員ないし7員の環を形成する;
mは、0又は1から選択される]の化合物及び式Iの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩を投与することを含む方法。
【請求項21】
請求項18に記載の治療又は予防の方法において、呼吸器系、胃腸系、泌尿系、免疫系及び循環系の病理及び中枢神経系の病理並びに疼痛、偏頭痛、炎症、悪心及び嘔吐と皮膚病が関与していることを特徴とする方法。
【請求項22】
請求項18に記載され、かつ/又は呼吸器疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、気管支炎、咳及び鼻炎;皮膚病、特に炎症性皮膚反応、アレルギー性皮膚反応及び乾癬;関節疾患、特に関節炎、脈管炎及び全身性エリトマトーデス;胃腸管における機能障害もしくは炎症性疾患、特に偽膜性大腸炎、胃炎、急性及び慢性の膵臓炎、潰瘍性大腸炎、クローン病及び下痢;膀胱障害、例えば膀胱炎及び間質性膀胱炎;循環器疾患、例えば高血圧、癌、特にメラノーマ、グリオーマ、小細胞及び大細胞の肺癌の治療、免疫系疾患、双極性障害;偏頭痛;疼痛、不安、うつ病、認知疾患、ストレス関連全身障害、精神病、特に精神分裂病、躁病、分裂情動性障害及びパニック障害が関与している、治療又は予防の方法。

【公表番号】特表2009−525308(P2009−525308A)
【公表日】平成21年7月9日(2009.7.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−552803(P2008−552803)
【出願日】平成19年2月1日(2007.2.1)
【国際出願番号】PCT/EP2007/050964
【国際公開番号】WO2007/088181
【国際公開日】平成19年8月9日(2007.8.9)
【出願人】(391027619)ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (46)
【氏名又は名称原語表記】Solvay Pharmaceuticals GmbH
【住所又は居所原語表記】Hans−Boeckler−Allee 20, D−30173 Hannover,Germany
【Fターム(参考)】