新規のｓｉＲＮＡおよびその使用方法
本発明は、特定のヒト遺伝子の発現を阻害する化合物、特にｓｉＲＮＡに関する。本発明はまた、そのような化合物と医薬的に許容される担体とを含有する、医薬組成物にも関する。本発明はまた、該遺伝子に関連する様々な疾病もしくは状態および／またはそのような疾病もしくは状態に関連する症状の、発生または重篤性を治療および／または阻止する方法であって、そのような疾病もしくは状態および／または症状のための治療を必要とする対象に、治療上有効な用量の該化合物または該医薬組成物を投与し、それにより対象を治療するステップを含む、方法も提供する。本発明はまた、特定のヒトポリペプチドを阻害する抗体、ならびに１つ以上のそのような抗体を含有する医薬組成物も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
５´（Ｎ）ｘ−Ｚ３´（アンチセンス鎖）
３´Ｚ´−（Ｎ´）ｙ５´（センス鎖）
を有する化合物であって、式中、ＮおよびＮ´のそれぞれは、その糖残基において修飾され得る、または未修飾であり得る、リボヌクレオチドあり、
（Ｎ）ｘおよび（Ｎ´）ｙのそれぞれは、それぞれの連続したＮまたはＮ´が、共有結合により次のＮまたはＮ´に接合される、オリゴマーであり、
ｘおよびｙのそれぞれは、１９から４０の間の整数であり、
ＺおよびＺ´のそれぞれは、存在し得る、または不在であり得るが、存在する場合は、それが中に存在する前記鎖の３´終端に共有結合的に付着した、１〜５つの連続したヌクレオチドであり、
（Ｎ´）ｙの配列は、その配列が、配列番号４６、配列番号１〜４１、または配列番号４７〜４８のうちの１つに記載される、ｍＲＮＡ内に存在する、化合物。
【請求項２】
それぞれの連続したＮまたはＮ´を接合する前記共有結合は、ホスホジエステル結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｘ＝ｙである、請求項１から２のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
ｘおよびｙのそれぞれは、１９、２１、または２３である、請求項１から３のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＺおよびＺ´が不在である、請求項１から４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＺまたはＺ´のうちの１つが存在する、請求項１から４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＮまたはＮ´のそれぞれは、その糖残基において修飾されない、請求項１から６のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも１つのＮまたはＮ´は、その糖残基における修飾を含む、請求項１から６のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記修飾は、２´位における修飾を含む、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
２´位における前記修飾は、アミノ基、フルオロ基、アルコキシ基、またはアルキル基の存在を含む、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記修飾は、アルコキシ基の存在を含む、請求項８から１０のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記アルコキシ基は、メトキシ（２´−Ｏ−メチル）基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｎ）ｘにおける交互リボヌクレオチドは、修飾され、（Ｎ´）ｙにおける交互リボヌクレオチドは、修飾される、請求項１から６および８から１２のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｎ）ｘの５´および３´終端におけるそれぞれのＮは、それらの糖残基において修飾され、（Ｎ´）ｙの５´および３´終端におけるそれぞれのＮ´は、それらの糖残基において修飾されない、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｎ）ｘおよび（Ｎ´）ｙの両方は、それらの３´および５´終端の両方においてリン酸化されず、（Ｎ）ｘおよび（Ｎ´）ｙの両方は、３´終端においてリン酸化される、請求項１３から１４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物を発現することができる、ベクター。
【請求項１７】
請求項１から１５のうちのいずれか一項に記載の化合物、または前記遺伝子の阻害に有効な量のそのような化合物を発現することができるベクターと、医薬的に許容される担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項１８】
それを必要とする対象における、聴力損失、急性腎不全、緑内障、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、臓器移植拒絶反応、虚血再灌流障害、腎臓毒性、神経毒性、脊髄損傷、褥瘡、変形性関節症、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される疾病または状態の治療方法であって、前記疾病または状態の治療に有効な量の、そのｍＲＮＡ配列が、配列番号１〜４１または４６〜４８のうちのいずれか１つに記載される、遺伝子の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１９】
前記オリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ｓｉＲＮＡは、その配列が、配列番号９７〜６８６５４のうちのいずれか１つに記載される、オリゴマーを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ｓｉＲＮＡは、その配列が、配列番号９７〜２７６（表Ｃ１、Ｃ２）、および配列番号５０９７１〜５０９９２（表Ｃ３）のうちのいずれか１つに記載される、オリゴマーを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
それを必要とする対象における急性腎不全の治療方法であって、前記急性腎不全の治療に有効な量の、ＴＰ５３ＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１〜２に記載される）、ＬＲＤＤ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３〜５に記載される）、ＣＹＢＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号６に記載される）、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）、ＢＮＩＰ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１５に記載される）、またはＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２３】
前記オリゴヌクレオチドは、ＴＰ５３ＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１〜２に記載される）、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）、またはＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
それを必要とする対象における脊髄損傷の治療方法であって、前記脊髄損傷の治療に有効な量の、ＲＨＯＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号４６に記載される）、ＴＰ５３ＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１〜２に記載される）、ＬＲＤＤ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３〜５に記載される）、ＣＹＢＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号６に記載される）、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）、ＢＮＩＰ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１５に記載される）、ＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）、ＣＤ３８（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３２に記載される）、またはＢＭＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３４に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２５】
前記オリゴヌクレオチドは、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）、ＢＮＩＰ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１５に記載される）、またはＲＨＯＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号４６に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
それを必要とする対象における聴力損失の治療方法であって、前記聴力損失の治療に有効な量の、ＴＰ５３ＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１〜２に記載される）、ＬＲＤＤ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３〜５に記載される）、ＣＹＢＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号６に記載される）、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）、ＮＯＸ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１２に記載される）、ＢＮＩＰ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１５に記載される）、ＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）、ＣＤ３８（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３２に記載される）、またはＢＭＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３４に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２７】
前記オリゴヌクレオチドは、ＴＰ５３ＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号ｌ〜２に記載される）、ＢＮＩＰ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１５に記載される）、ＮＯＸ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１２に記載される）、またはＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記聴力損失は、化学療法薬の投与の結果である、請求項２６から２７のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記化学療法薬は、シスプラチン、シスプラチン類似体、アミノグリコシド系抗生物質、キニーネ、キニーネ類似体、サリチル酸塩、サリチル酸塩類似体、またはループ利尿薬である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記聴力損失は、老人性難聴である、請求項２６から２９のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記聴力損失は、音響外傷の結果である、請求項２６から２９のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
それを必要とする対象における、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、および急性肺損傷から選択される疾病または状態の治療方法であって、前記疾病または状態の治療に有効な量の、ＬＲＤＤ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３〜５に記載される）、ＣＹＢＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号６に記載される）、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）、ＢＮＩＰ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１５に記載される）、ＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）、ＣＤ３８（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３２に記載される）、ＢＭＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３４に記載される）、ＳＰＰｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３９〜４１に記載される）、またはＤＵＯＸ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号４７〜４８に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３３】
前記急性肺損傷は、虚血再灌流障害である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
臓器移植被提供者または臓器移植提供者である対象の治療方法であって、前記移植の拒絶反応の阻止に有効な量の、ＴＰ５３ＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１〜２に記載される）、ＬＲＤＤ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３〜５に記載される）、ＣＹＢＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号６に記載される）、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）、ＢＮＩＰ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１５に記載される）、ＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）、ＧＳＫ３Ｂ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２７に記載される）、Ｐ２ＲＸ７（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２８に記載される）、ＴＲＰＭ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３０に記載される）、またはＰＡＲＧ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３１に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３５】
前記臓器は、腎臓または肺である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
それを必要とする対象における緑内障の治療方法であって、緑内障の治療に有効な量の、ＴＰ５３ＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１〜２に記載される）、ＬＲＤＤ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３〜５に記載される）、ＣＹＢＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号６に記載される）、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）、ＢＮＩＰ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１５に記載される）、ＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）、ＳＰＰｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３９〜４１に記載される）、またはＲＨＯＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号４６に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３７】
それを必要とする対象における口腔粘膜炎の治療方法であって、口腔粘膜炎の治療に有効な量の、ＴＰ５３ＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１〜２に記載される）、ＬＲＤＤ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３〜５に記載される）、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）またはＡＴＦ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号７〜９に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３８】
それを必要とする対象における変形性関節症の治療方法であって、変形性関節症の治療に有効な量の、ＳＰＰｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３９〜４１に記載される）の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３９】
それを必要とする対象におけるドライアイ症候群の治療方法であって、前記症候群の治療に有効な量の、ＴＰ５３ＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１〜２に記載される）、ＬＲＤＤ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３〜５に記載される）、ＣＹＢＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号６に記載される）、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）、ＢＮＩＰ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１５に記載される）、またはＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４０】
それを必要とする対象における褥瘡の治療方法であって、前記褥瘡の治療に有効な量の、ＣＩＱＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１４に記載される）、ＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）、ＧＳＫ３Ｂ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２７に記載される）、Ｐ２ＲＸ７（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２８に記載される）、ＴＲＰＭ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３０に記載される）、ＰＡＲＧ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３１に記載される）、ＣＤ３８（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３２に記載される）、ＳＴＥＡＰ４（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３３に記載される）、ＢＭＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３４に記載される）、ＧＪＡｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３５に記載される）、またはＴＹＲＯＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３６〜３７に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４１】
それを必要とする対象における、聴力損失、急性腎不全、緑内障、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、臓器移植拒絶反応、虚血再灌流障害、腎臓毒性、神経毒性、脊髄損傷、褥瘡、変形性関節症、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される疾病または状態の治療方法であって、前記疾病または状態の治療に有効な量の、その配列が、配列番号９０〜９３のうちのいずれか１つに記載される、ポリペプチドを阻害する抗体を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４２】
その配列が配列番号９０〜９３のうちのいずれか１つに記載されるポリペプチドを阻害するのに有効な量の、前記ポリペプチドを阻害する抗体と、医薬的に許容される担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項４３】
それを必要とする対象における脊髄損傷の治療方法であって、前記脊髄損傷の治療に有効な量の、請求項４２に記載の医薬組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４４】
それを必要とする対象における、急性腎不全、聴力損失、および慢性閉塞性肺疾患から選択される疾病または状態の治療方法であって、前記疾病または状態の治療に有効な量の、請求項４２に記載の医薬組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４５】
聴力損失、急性腎不全、緑内障、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、臓器移植拒絶反応、虚血再灌流障害、腎臓毒性、神経毒性、脊髄損傷、褥瘡、変形性関節症、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される疾病または状態に罹患する対象を治療するための組成物の調製のための、治療上有効な用量のオリゴヌクレオチドの使用であって、前記オリゴヌクレオチドは、そのｍＲＮＡ配列が配列番号１〜４１または４６〜４８のうちのいずれか１つに記載される遺伝子の発現を阻害する、方法。
【請求項４６】
聴力損失、急性腎不全、緑内障、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、臓器移植拒絶反応、虚血再灌流障害、腎臓毒性、神経毒性、脊髄損傷、褥瘡、変形性関節症、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される、疾病または状態に罹患する対象を治療するための組成物の調製のための、治療上有効な用量の抗体の使用であって、前記抗体は、その配列が配列番号９０〜９３のうちのいずれか１つに記載されるポリペプチドを阻害する、使用。
【請求項４７】
構造
５´（Ｎ）ｘ−Ｚ３´（アンチセンス鎖）
３´Ｚ´−（Ｎ´）ｙ５´（センス鎖）
を有する化合物であって、式中、ＮおよびＮ´のそれぞれは、その糖残基において修飾され得る、または未修飾であり得る、リボヌクレオチドあり、
（Ｎ）ｘおよび（Ｎ´）ｙのそれぞれは、それぞれの連続したＮまたはＮ´が、共有結合により次のＮまたはＮ´に接合される、オリゴマーであり、
ｘおよびｙのそれぞれは、１９から４０の間の整数であり、
ＺおよびＺ´のそれぞれは、存在し得る、または不在であり得るが、存在する場合は、それが中に存在する前記鎖の３´終端に共有結合的に付着した、１〜５つの連続したヌクレオチドであり、
（Ｎ）ｘおよび（Ｎ´）ｙの配列は、配列番号９７から６８６５４のうちのいずれか１つに記載される、化合物。
【請求項４８】
（Ｎ）ｘおよび（Ｎ´）ｙの前記配列は、配列番号９７〜２７６（表Ｃ１、Ｃ２）および配列番号５０９７１〜５０９９２（表Ｃ３）のうちのいずれか１つに記載される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
それを必要とする対象における、聴力損失、急性腎不全、緑内障、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、臓器移植拒絶反応、虚血再灌流障害、腎臓毒性、神経毒性、脊髄損傷、褥瘡、変形性関節症、ドライアイ症候群、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される疾病または状態の治療方法であって、前記疾病または状態の治療に有効な量の、請求項４７から４８のうちのいずれか一項に記載の化合物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項５０】
聴力損失、急性腎不全、緑内障、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、臓器移植拒絶反応、虚血再灌流障害、腎臓毒性、神経毒性、脊髄損傷、褥瘡、変形性関節症、ドライアイ症候群、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される、疾病または状態に罹患する対象を治療するための組成物の調製のための、治療上有効な用量の、請求項４７から４８のうちのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
構造
５´（Ｎ）ｘ−Ｚ３´（アンチセンス鎖）
３´Ｚ´−（Ｎ´）ｙ５´（センス鎖）
を有する化合物であって、式中、ＮおよびＮ´のそれぞれは、その糖残基において修飾され得る、または未修飾であり得る、リボヌクレオチドあり、
（Ｎ）ｘおよび（Ｎ´）ｙのそれぞれは、それぞれの連続したＮまたはＮ´が、共有結合により次のＮまたはＮ´に接合される、オリゴマーであり、
ｘおよびｙのそれぞれは、１９から４０の間の整数であり、
ＺおよびＺ´のそれぞれは、存在し得る、または不在であり得るが、存在する場合は、それが中に存在する前記鎖の３´終端に共有結合的に付着した、１〜５つの連続したヌクレオチドであり、
（Ｎ´）ｙの配列は、その配列が、配列番号４６、配列番号１〜４１、または配列番号４７〜４８のうちの１つに記載される、ｍＲＮＡ内に存在する、化合物。
【請求項２】
それぞれの連続したＮまたはＮ´を接合する前記共有結合は、ホスホジエステル結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｘ＝ｙである、請求項１から２のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
ｘおよびｙのそれぞれは、１９、２１、または２３である、請求項１から３のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＺおよびＺ´が不在である、請求項１から４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＺまたはＺ´のうちの１つが存在する、請求項１から４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＮまたはＮ´のそれぞれは、その糖残基において修飾されない、請求項１から６のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも１つのＮまたはＮ´は、その糖残基における修飾を含む、請求項１から６のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記修飾は、２´位における修飾を含む、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
２´位における前記修飾は、アミノ基、フルオロ基、アルコキシ基、またはアルキル基の存在を含む、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記修飾は、アルコキシ基の存在を含む、請求項８から１０のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記アルコキシ基は、メトキシ（２´−Ｏ−メチル）基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｎ）ｘにおける交互リボヌクレオチドは、修飾され、（Ｎ´）ｙにおける交互リボヌクレオチドは、修飾される、請求項１から６および８から１２のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｎ）ｘの５´および３´終端におけるそれぞれのＮは、それらの糖残基において修飾され、（Ｎ´）ｙの５´および３´終端におけるそれぞれのＮ´は、それらの糖残基において修飾されない、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｎ）ｘおよび（Ｎ´）ｙの両方は、それらの３´および５´終端の両方においてリン酸化されず、（Ｎ）ｘおよび（Ｎ´）ｙの両方は、３´終端においてリン酸化される、請求項１３から１４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物を発現することができる、ベクター。
【請求項１７】
請求項１から１５のうちのいずれか一項に記載の化合物、または前記遺伝子の阻害に有効な量のそのような化合物を発現することができるベクターと、医薬的に許容される担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項１８】
それを必要とする対象における、聴力損失、急性腎不全、緑内障、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、臓器移植拒絶反応、虚血再灌流障害、腎臓毒性、神経毒性、脊髄損傷、褥瘡、変形性関節症、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される疾病または状態の治療方法であって、前記疾病または状態の治療に有効な量の、そのｍＲＮＡ配列が、配列番号１〜４１または４６〜４８のうちのいずれか１つに記載される、遺伝子の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１９】
前記オリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ｓｉＲＮＡは、その配列が、配列番号９７〜６８６５４のうちのいずれか１つに記載される、オリゴマーを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ｓｉＲＮＡは、その配列が、配列番号９７〜２７６（表Ｃ１、Ｃ２）、および配列番号５０９７１〜５０９９２（表Ｃ３）のうちのいずれか１つに記載される、オリゴマーを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
それを必要とする対象における急性腎不全の治療方法であって、前記急性腎不全の治療に有効な量の、ＴＰ５３ＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１〜２に記載される）、ＬＲＤＤ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３〜５に記載される）、ＣＹＢＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号６に記載される）、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）、ＢＮＩＰ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１５に記載される）、またはＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２３】
前記オリゴヌクレオチドは、ＴＰ５３ＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１〜２に記載される）、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）、またはＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
それを必要とする対象における脊髄損傷の治療方法であって、前記脊髄損傷の治療に有効な量の、ＲＨＯＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号４６に記載される）、ＴＰ５３ＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１〜２に記載される）、ＬＲＤＤ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３〜５に記載される）、ＣＹＢＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号６に記載される）、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）、ＢＮＩＰ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１５に記載される）、ＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）、ＣＤ３８（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３２に記載される）、またはＢＭＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３４に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２５】
前記オリゴヌクレオチドは、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）、ＢＮＩＰ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１５に記載される）、またはＲＨＯＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号４６に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
それを必要とする対象における聴力損失の治療方法であって、前記聴力損失の治療に有効な量の、ＴＰ５３ＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１〜２に記載される）、ＬＲＤＤ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３〜５に記載される）、ＣＹＢＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号６に記載される）、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）、ＮＯＸ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１２に記載される）、ＢＮＩＰ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１５に記載される）、ＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）、ＣＤ３８（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３２に記載される）、またはＢＭＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３４に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２７】
前記オリゴヌクレオチドは、ＴＰ５３ＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号ｌ〜２に記載される）、ＢＮＩＰ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１５に記載される）、ＮＯＸ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１２に記載される）、またはＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記聴力損失は、化学療法薬の投与の結果である、請求項２６から２７のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記化学療法薬は、シスプラチン、シスプラチン類似体、アミノグリコシド系抗生物質、キニーネ、キニーネ類似体、サリチル酸塩、サリチル酸塩類似体、またはループ利尿薬である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記聴力損失は、老人性難聴である、請求項２６から２９のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記聴力損失は、音響外傷の結果である、請求項２６から２９のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
それを必要とする対象における、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、および急性肺損傷から選択される疾病または状態の治療方法であって、前記疾病または状態の治療に有効な量の、ＬＲＤＤ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３〜５に記載される）、ＣＹＢＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号６に記載される）、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）、ＢＮＩＰ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１５に記載される）、ＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）、ＣＤ３８（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３２に記載される）、ＢＭＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３４に記載される）、ＳＰＰｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３９〜４１に記載される）、またはＤＵＯＸ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号４７〜４８に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３３】
前記急性肺損傷は、虚血再灌流障害である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
臓器移植被提供者または臓器移植提供者である対象の治療方法であって、前記移植の拒絶反応の阻止に有効な量の、ＴＰ５３ＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１〜２に記載される）、ＬＲＤＤ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３〜５に記載される）、ＣＹＢＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号６に記載される）、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）、ＢＮＩＰ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１５に記載される）、ＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）、ＧＳＫ３Ｂ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２７に記載される）、Ｐ２ＲＸ７（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２８に記載される）、ＴＲＰＭ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３０に記載される）、またはＰＡＲＧ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３１に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３５】
前記臓器は、腎臓または肺である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
それを必要とする対象における緑内障の治療方法であって、緑内障の治療に有効な量の、ＴＰ５３ＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１〜２に記載される）、ＬＲＤＤ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３〜５に記載される）、ＣＹＢＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号６に記載される）、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）、ＢＮＩＰ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１５に記載される）、ＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）、ＳＰＰｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３９〜４１に記載される）、またはＲＨＯＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号４６に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３７】
それを必要とする対象における口腔粘膜炎の治療方法であって、口腔粘膜炎の治療に有効な量の、ＴＰ５３ＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１〜２に記載される）、ＬＲＤＤ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３〜５に記載される）、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）またはＡＴＦ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号７〜９に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３８】
それを必要とする対象における変形性関節症の治療方法であって、変形性関節症の治療に有効な量の、ＳＰＰｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３９〜４１に記載される）の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３９】
それを必要とする対象におけるドライアイ症候群の治療方法であって、前記症候群の治療に有効な量の、ＴＰ５３ＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１〜２に記載される）、ＬＲＤＤ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３〜５に記載される）、ＣＹＢＡ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号６に記載される）、ＣＡＳＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１０〜１１に記載される）、ＢＮＩＰ３（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１５に記載される）、またはＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４０】
それを必要とする対象における褥瘡の治療方法であって、前記褥瘡の治療に有効な量の、ＣＩＱＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号１４に記載される）、ＲＡＣｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２４〜２６に記載される）、ＧＳＫ３Ｂ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２７に記載される）、Ｐ２ＲＸ７（そのｍＲＮＡ配列が配列番号２８に記載される）、ＴＲＰＭ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３０に記載される）、ＰＡＲＧ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３１に記載される）、ＣＤ３８（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３２に記載される）、ＳＴＥＡＰ４（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３３に記載される）、ＢＭＰ２（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３４に記載される）、ＧＪＡｌ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３５に記載される）、またはＴＹＲＯＢＰ（そのｍＲＮＡ配列が配列番号３６〜３７に記載される）のうちのいずれか１つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４１】
それを必要とする対象における、聴力損失、急性腎不全、緑内障、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、臓器移植拒絶反応、虚血再灌流障害、腎臓毒性、神経毒性、脊髄損傷、褥瘡、変形性関節症、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される疾病または状態の治療方法であって、前記疾病または状態の治療に有効な量の、その配列が、配列番号９０〜９３のうちのいずれか１つに記載される、ポリペプチドを阻害する抗体を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４２】
その配列が配列番号９０〜９３のうちのいずれか１つに記載されるポリペプチドを阻害するのに有効な量の、前記ポリペプチドを阻害する抗体と、医薬的に許容される担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項４３】
それを必要とする対象における脊髄損傷の治療方法であって、前記脊髄損傷の治療に有効な量の、請求項４２に記載の医薬組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４４】
それを必要とする対象における、急性腎不全、聴力損失、および慢性閉塞性肺疾患から選択される疾病または状態の治療方法であって、前記疾病または状態の治療に有効な量の、請求項４２に記載の医薬組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４５】
聴力損失、急性腎不全、緑内障、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、臓器移植拒絶反応、虚血再灌流障害、腎臓毒性、神経毒性、脊髄損傷、褥瘡、変形性関節症、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される疾病または状態に罹患する対象を治療するための組成物の調製のための、治療上有効な用量のオリゴヌクレオチドの使用であって、前記オリゴヌクレオチドは、そのｍＲＮＡ配列が配列番号１〜４１または４６〜４８のうちのいずれか１つに記載される遺伝子の発現を阻害する、方法。
【請求項４６】
聴力損失、急性腎不全、緑内障、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、臓器移植拒絶反応、虚血再灌流障害、腎臓毒性、神経毒性、脊髄損傷、褥瘡、変形性関節症、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される、疾病または状態に罹患する対象を治療するための組成物の調製のための、治療上有効な用量の抗体の使用であって、前記抗体は、その配列が配列番号９０〜９３のうちのいずれか１つに記載されるポリペプチドを阻害する、使用。
【請求項４７】
構造
５´（Ｎ）ｘ−Ｚ３´（アンチセンス鎖）
３´Ｚ´−（Ｎ´）ｙ５´（センス鎖）
を有する化合物であって、式中、ＮおよびＮ´のそれぞれは、その糖残基において修飾され得る、または未修飾であり得る、リボヌクレオチドあり、
（Ｎ）ｘおよび（Ｎ´）ｙのそれぞれは、それぞれの連続したＮまたはＮ´が、共有結合により次のＮまたはＮ´に接合される、オリゴマーであり、
ｘおよびｙのそれぞれは、１９から４０の間の整数であり、
ＺおよびＺ´のそれぞれは、存在し得る、または不在であり得るが、存在する場合は、それが中に存在する前記鎖の３´終端に共有結合的に付着した、１〜５つの連続したヌクレオチドであり、
（Ｎ）ｘおよび（Ｎ´）ｙの配列は、配列番号９７から６８６５４のうちのいずれか１つに記載される、化合物。
【請求項４８】
（Ｎ）ｘおよび（Ｎ´）ｙの前記配列は、配列番号９７〜２７６（表Ｃ１、Ｃ２）および配列番号５０９７１〜５０９９２（表Ｃ３）のうちのいずれか１つに記載される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
それを必要とする対象における、聴力損失、急性腎不全、緑内障、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、臓器移植拒絶反応、虚血再灌流障害、腎臓毒性、神経毒性、脊髄損傷、褥瘡、変形性関節症、ドライアイ症候群、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される疾病または状態の治療方法であって、前記疾病または状態の治療に有効な量の、請求項４７から４８のうちのいずれか一項に記載の化合物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項５０】
聴力損失、急性腎不全、緑内障、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、臓器移植拒絶反応、虚血再灌流障害、腎臓毒性、神経毒性、脊髄損傷、褥瘡、変形性関節症、ドライアイ症候群、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される、疾病または状態に罹患する対象を治療するための組成物の調製のための、治療上有効な用量の、請求項４７から４８のうちのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１０−５０７３８７（Ｐ２０１０−５０７３８７Ａ）
【公表日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３４０５２（Ｐ２００９−５３４０５２）
【出願日】平成１９年１０月２４日（２００７．１０．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００７／００１２７８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５０３２９
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（５０２３３７５８３）クアーク・ファーマスーティカルス、インコーポレイテッド (12)
【氏名又は名称原語表記】Ｑｕａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月２４日（２００７．１０．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００７／００１２７８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５０３２９
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（５０２３３７５８３）クアーク・ファーマスーティカルス、インコーポレイテッド (12)
【氏名又は名称原語表記】Ｑｕａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
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