説明

新規アミド誘導体を含有する医薬組成物

【課題】恒常型のMMP−2の産生よりも誘導型のMMPs、特にMMP−9の産生を抑制する新規な低分子化合物を提供すると同時に自己免疫疾患又は変形性関節症の予防薬/治療薬を提供する。
【解決手段】下記式(I)


(式中の各記号は明細書中で定義した通りである。)で示されるアミド誘導体、その薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式(I)
【化1】

〔式中、Aは以下の式で示される基
【化2】

(式中、ベンゼン及びピリジンは置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルケニル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルキニル、置換基を有してもよい炭素数3〜6のシクロアルキル、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリール、置換基を有してもよい窒素原子、酸素原子及び硫黄原子を1〜6個含有し、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルコキシ、置換基を有してもよい総炭素数2〜7のアシル、置換基を有してもよい総炭素数2〜7のアシルオキシ、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、メルカプト、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルチオ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルフィニル、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルホニル、アミノ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ、置換基を有してもよい総炭素数2〜12のジアルキルアミノ、置換基を有してもよい環状アミノ、総炭素数2〜7のアシルアミノ、総炭素数2〜7のアルキルアミノカルボニル、総炭素数4〜7のシクロアルキルアミノカルボニル、環状アミノカルボニル、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ、炭素数3〜6のシクロアルキルスルホニルアミノ、炭素数1〜6のアルキルアミノスルホニル、炭素数3〜6のシクロアルキルアミノスルホニル、及び環状アミノスルホニルから選択される1個又は同一の若しくは異なった2〜3個の置換基を有してもよく、右の結合手がカルボニルに、左の結合手が窒素原子に結合している。)を示し、
、Rはそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルケニル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルキニル、置換基を有してもよい炭素数3〜6のシクロアルキル、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリール、置換基を有してもよい窒素原子、酸素原子及び硫黄原子を1〜6個含有し、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルコキシ、置換基を有してもよい総炭素数2〜7のアシル、置換基を有してもよい総炭素数2〜7のアシルオキシ、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、メルカプト、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルチオ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルフィニル、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルホニル、アミノ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ、置換基を有してもよい総炭素数2〜12のジアルキルアミノ、置換基を有してもよい環状アミノ、置換基を有してもよい総炭素数2〜7のアルコキシカルボニル、カルバモイル、総炭素数2〜7のアシルアミノ、総炭素数2〜7のアルキルアミノカルボニル、総炭素数4〜7のシクロアルキルアミノカルボニル、環状アミノカルボニル、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ、炭素数3〜6のシクロアルキルスルホニルアミノ、炭素数1
〜6のアルキルアミノスルホニル、炭素数3〜6のシクロアルキルアミノスルホニル又は環状アミノスルホニルを示すが、R、Rが同時に水素原子を示すことはなく、
は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルケニル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルキニル、置換基を有してもよい炭素数3〜6のシクロアルキル、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリール、置換基を有してもよい窒素原子、酸素原子及び硫黄原子を1〜6個含有し、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルコキシ、置換基を有してもよい総炭素数2〜7のアシル、置換基を有してもよい総炭素数2〜7のアシルオキシ、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、メルカプト、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルチオ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルフィニル、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルホニル、アミノ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ、置換基を有してもよい総炭素数2〜12のジアルキルアミノ、置換基を有してもよい環状アミノ、置換基を有してもよい総炭素数2〜7のアルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、総炭素数2〜7のアシルアミノ、総炭素数2〜7のアルキルアミノカルボニル、総炭素数4〜7のシクロアルキルアミノカルボニル、環状アミノカルボニル、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ、炭素数3〜6のシクロアルキルスルホニルアミノ、炭素数1〜6のアルキルアミノスルホニル、炭素数3〜6のシクロアルキルアミノスルホニル又は環状アミノスルホニルを示し、
4a、R4b、R4cはそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル、オキソ又は置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルコキシを示し、
5a、R5b、R5cはそれぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル、置換基を有してもよい炭素数3〜6のシクロアルキル、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリール、置換基を有してもよい窒素原子、酸素原子及び硫黄原子を1〜6個含有し、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール、置換基を有してもよい総炭素数2〜7のアルコキシカルボニル又はオキソを示し、
Xは炭素原子(R4a、R4b、R4cのいずれかがこの炭素原子に結合していても良いが、この炭素原子がオキソで置換されることはない)又は窒素原子(Yが単結合の場合、窒素原子は酸化されてN−オキシドであっても良い)を示し、
Yは単結合、カルボニル又は酸素原子を示し、
、Zはそれぞれ独立に炭素原子(置換基Rはこの炭素原子に結合していても良い)又は窒素原子を示し、
mは1又は2を示す。〕
で示されるアミド誘導体、その薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項2】
Aが以下の式で示される基
【化3】

(式中、ベンゼンは置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルケニル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルキニル、置換基を有してもよい炭素数3〜6のシクロアルキル、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリール、置換基を有してもよい窒素原子、酸素原子及び硫黄原子を1〜6個含有し、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルコキシ、置換基を有してもよい総炭素数2〜7のアシル、置換基を有してもよい総炭素数2〜7のアシルオキシ、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、メルカプト、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルチオ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルフィニル、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルホニル、アミノ、
置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ、置換基を有してもよい総炭素数2〜12のジアルキルアミノ、置換基を有してもよい環状アミノ、総炭素数2〜7のアシルアミノ、総炭素数2〜7のアルキルアミノカルボニル、総炭素数4〜7のシクロアルキルアミノカルボニル、環状アミノカルボニル、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ、炭素数3〜6のシクロアルキルスルホニルアミノ、炭素数1〜6のアルキルアミノスルホニル、炭素数3〜6のシクロアルキルアミノスルホニル、及び環状アミノスルホニルから選択される1個又は同一の若しくは異なった2〜3個の置換基を有してもよく、右の結合手がカルボニルに、左の結合手が窒素原子に結合している。)である請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項3】
Aが以下の式で示される基
【化4】

(式中、ピリジンは置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルケニル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルキニル、置換基を有してもよい炭素数3〜6のシクロアルキル、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリール、置換基を有してもよい窒素原子、酸素原子及び硫黄原子を1〜6個含有し、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルコキシ、置換基を有してもよい総炭素数2〜7のアシル、置換基を有してもよい総炭素数2〜7のアシルオキシ、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、メルカプト、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルチオ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルフィニル、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルホニル、アミノ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ、置換基を有してもよい総炭素数2〜12のジアルキルアミノ、置換基を有してもよい環状アミノ、総炭素数2〜7のアシルアミノ、総炭素数2〜7のアルキルアミノカルボニル、総炭素数4〜7のシクロアルキルアミノカルボニル、環状アミノカルボニル、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ、炭素数3〜6のシクロアルキルスルホニルアミノ、炭素数1〜6のアルキルアミノスルホニル、炭素数3〜6のシクロアルキルアミノスルホニル、及び環状アミノスルホニルから選択される1個又は同一の若しくは異なった2〜3個の置換基を有してもよく、右の結合手がカルボニルに、左の結合手が窒素原子に結合している。)である請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項4】
Aで示されるベンゼン及びピリジンが置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルケニル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルキニル、置換基を有してもよい炭素数3〜6のシクロアルキル、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルコキシ、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルチオ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルフィニル、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルホニル、アミノ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ、置換基を有してもよい総炭素数2〜12のジアルキルアミノ、置換基を有してもよい環状アミノ、総炭素数2〜7のアシルアミノ、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ及び炭素数3〜6のシクロアルキルスルホニルアミノから選択される1個若しくは同一の若しくは異なった2〜3個の置換基を有してもよいベンゼン及びピリジンである請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項5】
Xが炭素原子(R4a、R4b、R4cのいずれかがこの炭素原子に結合していても良いが、この炭素原子がオキソで置換されることはない)である請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項6】
、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルケニル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルキニル、置換基を有してもよい炭素数3〜6のシクロアルキル、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルチオ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルフィニル又は置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルホニルであり、但しR、Rが同時に水素原子ではなく、
が、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルケニル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルキニル、置換基を有してもよい炭素数3〜6のシクロアルキル、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルチオ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルフィニル又は置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルホニルであり、
4a、R4b、R4cがそれぞれ独立に、水素原子又は置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルであり、
5a、R5b、R5cがそれぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル又は置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリールであり、
Xが炭素原子(R4a、R4b、R4cのいずれかがこの炭素原子に結合していても良いが、この炭素原子がオキソで置換されることはない)であり、
Yがカルボニル又は酸素原子であり、
、Zがそれぞれ炭素原子(置換基Rはこの炭素原子に結合していても良い)であり、
mが1である、
請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項7】
Xが窒素原子(窒素原子は酸化されてN−オキシドであっても良い)である請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項8】
、Rがそれぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルケニル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルキニル、置換基を有してもよい炭素数3〜6のシクロアルキル、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルチオ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルフィニル又は置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルホニルであり、但しR、Rが同時に水素原子ではなく、
が、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルケニル、置換基を有してもよい炭素数2〜6のアルキニル、置換基を有してもよい炭素数3〜6のシクロアルキル、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルチオ、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルフィニル又は置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルスルホニルであり、
4a、R4b、R4cがそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル又はオキソであり、
5a、R5b、R5cがそれぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル又は置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリールであり、
Xが窒素原子(窒素原子は酸化されてN−オキシドであっても良い)であり、
Yが単結合であり、
、Zがそれぞれ独立に炭素原子(置換基Rはこの炭素原子に結合していても良い)又は窒素原子であり、
mが1又は2である、
請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項9】
、Rがそれぞれ同一または異なって、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル、置換基を有してもよい炭素数3〜6のシクロアルキル、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルコキシ、ハロゲン原子又はシアノであり、
が、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル、置換基を有してもよい炭素数3〜6のシクロアルキル、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルコキシ、ハロゲン原子又はシアノであり、
4a、R4b、R4cがそれぞれ独立に、水素原子又は置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキルであり、
5a、R5b、R5cがそれぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル又は置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリールであり、
Xが窒素原子(窒素原子は酸化されてN−オキシドであっても良い)であり、
Yが単結合であり、
、Zがそれぞれ独立に炭素原子(置換基Rはこの炭素原子に結合していても良い)又は窒素原子であり、
mが1又は2である、
請求項1〜4又は8のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項10】
MMP−9産生抑制剤である請求項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項11】
自己免疫疾患又は炎症性腸疾患の予防及び/又は治療薬である請求項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項12】
自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデスである請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項13】
炎症性腸疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎である請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項14】
変形性関節症の予防及び/又は治療薬である請求項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物。

【公開番号】特開2011−246461(P2011−246461A)
【公開日】平成23年12月8日(2011.12.8)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−99118(P2011−99118)
【出願日】平成23年4月27日(2011.4.27)
【出願人】(000002956)田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Fターム(参考)】