新規アミノ酸誘導体、その製造法、及びＭＥＴファミリーによる発癌性シグナルの阻害剤としてのその治療的使用
本発明は、Ｍｅｔ誘発性障害、特に癌を阻害するための、新規アミノ酸誘導体、特にいくつかのアミノ酸アミド誘導体、それらの製造法、及びそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アミノ酸誘導体、それを含む医薬組成物、該誘導体の製造方法、及び該組成物の使用に関する。特に本発明は、いくつかのアミノ酸アミド誘導体を含む医薬組成物、及びＭｅｔ誘発性もしくはＭｅｔ関連疾患、例えば癌、リステリア（Listeria）感染（例えば、Cossart, P. (2001) Trends Microbiol 9, 105-107、及びVeiga, E. et al. (2007), Cell 130, 218-219）、及びＭｅｔファミリーメンバーであるＲｏｎに関連した疾患の治療または予防におけるその使用に関する。さらにまた、ＭｅｔがＤＲＧニューロン中に存在し（Maina et al., Genes Dev 11, 3341-3350, 1997）、それが感覚ニューロンの亜集団の独自性獲得を制御（J. neuroscience 15:30(37):12414-12423, 2010）していることが報告され、従ってＭｅｔが疼痛感覚に関与する可能性が示唆されている。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
癌の治療は、化学療法剤の経験的投与から分子標的薬の正確な投与へと進化している。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）とその下流のシグナルを阻害する標的療法は、有望な抗癌活性を示す。しかしその有効性は一部の固形腫瘍では小さく、及び／または癌細胞から進展した腫瘍耐性に限定されている。Ｍｅｔ ＲＴＫとそのリガンド、肝細胞増殖因子／分散因子（ＨＧＦ／ＳＦ）は、標的癌療法の主要な候補となっている。オートクリン、パラクリン、増幅、及び変異活性化を介するＭｅｔシグナル伝達は、実質的にすべての種類の固形腫瘍で起き、増殖性、侵襲性、生存、または血管形成性癌の表現型の１つまたは組合せに寄与している。Ｍｅｔは悪性腫瘍進行のすべての段階に参加し、種々のタイプの癌（悪性腫瘍、肉腫、及び脳腫瘍を含む）の有望な薬剤標的である。癌におけるＭｅｔの主要な役割は、治療に使用される他のＲＴＫ阻害剤に対する耐性を付与するその性質を明らかにすることにより、さらに解明されている。特にＭｅｔは、ＥｒｂＢ機能を代替し「ＲＴＫスワッピング」を介してシグナル伝達の変更を誘発し、こうして抗癌ＥｒｂＢアンタゴニストに対する耐性を付与する。それらの理由によりＭｅｔは悪性腫瘍のみでなく治療に対する耐性でも「中心的シグナル」であると見なされている。従って発癌性Ｍｅｔに拮抗できる物質は、腫瘍生成、攻撃性獲得、及び治療に対する耐性においてＭｅｔ作用を損傷するという、標的抗癌分子療法において強い作用を有する。
【０００３】
特定の生理学的及び病理学的症状におけるＭｅｔの絶対的必要性は、Ｍｅｔによるシグナル伝達が一部の癌細胞においてユニークな機能を有し、Ｍｅｔシグナル伝達を阻害することが、転移性癌及び／または耐性癌の治療に特に有効であろうという考えを支持している。
【０００４】
過去何年にもわたって、多種類の化学構造を含むＭｅｔ化学的阻害物質を同定する多くの試み［Cui, J.J. (2007) Expert. Opin. Ther. Patents 17, 1035-1045］がなされており、いくつかの候補物質が現在臨床評価中である。多くの特許及び特許出願（過去５年間だけでも８０以上）ならびに科学論文が公開されており、適切な候補を見つけるための問題点及び困難さが証明されている。しかしそれらの先行技術のいずれも、本発明の化合物の構造を有する化合物を開示していない。特にPatane ら［(2008) Biochemical and Biophysical Research Communications 375 (2008) 184-189］は、密接に関連するＭｅｔ阻害剤を開示した。しかし開示された化合物は、マイクロモル範囲及び／または毒性レベルでのインビトロ活性を示しているが、それは不充分であろう。
【０００５】
類似した構造物も公開されているが、ｃ−Ｍｅｔ活性は全く開示されていない。特に国際公開第０７１０９１２０号は、４−［（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）アニリン誘導体を開示しているが、このような化合物は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−断片を含む特異的な側鎖を示し、本発明の化合物とは異なりアミノ酸誘導体ではなく、特にＦＬＴ３、ＫＩＴ、ＣＳＦ１Ｒに対して活性であり、ｃ−Ｍｅｔに対する活性の可能性に関する情報は無い。
【０００６】
従って、標的阻害を最大にし、耐性獲得（例えばＥｒｂアンタゴニストに誘導される耐性）を避け、またはモデル化もしくは経験的試みにより既存の基本骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）を改良するという新しい動機を特定することが必須である。さらに比較的単純で工業的にスケールアップ可能な合成法が必須である。
【０００７】
一部のＭｅｔ阻害剤、例えば「ＳＵ１１２７４」［（３Ｚ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（｛３，５−ジメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロル−２−イル｝メチレン）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド］、及び「ＡＭ７」［（５−（３−フルオロ−４−（（６−（メチルオキシ）−７−（（３−（４モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミドン）］が、ＭｅｔのＡＴＰ結合ポケット内で独特の方法で相互作用することが、結晶解析研究により証明された。これは、野生型に対してある腫瘍中のＭｅｔの発癌性変異型を阻害する鑑別能力と相関するようである。すなわちＭｅｔアンタゴニストは、全く異なる方法で受容体に結合することにより、Ｍｅｔ野生型、発癌性生殖細胞変異体、または治療に対する抵抗中に獲得された体細胞変異を有するものの活性を差別的に損傷することができる。ほとんどの癌をうまく破壊するのにＭｅｔ阻害剤による併用療法が必要であると思われる。しかし上記Ｍｅｔ阻害剤はいずれも、Ｍｅｔに対して二重の作用機構（Ｍｅｔ、及び下流のシグナル伝達を損傷すること）は持っていないと考えられる。
【０００８】
従って、種々の型の癌または他のＭｅｔ関連疾患を治療および／または予防するために、１）Ｍｅｔリン酸化／活性を損傷する、２）ＲＴＫの下流のシグナル伝達にも作用する、３）ＭｅｔとともにＲＴＫスワッピングを介するシグナル伝達回路再構成を確実にするＥｒｂＢ及び／またはＰＤＧＦＲのような他のＲＴＫを妨害する、及び／または４）ナノモル濃度で阻害活性を誘発する、Ｍｅｔ阻害剤を提供することがきわめて好ましい。そのような物質はまた、Ｍｅｔ関連Ｒｏｎ ＲＴＫの制限解除された型を特徴とするあるタイプの白血病にも有効なであろう。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
式（Ｉ）の新規化合物は、Met阻害剤として有効であり、現在の技術水準の限界を超えることがわかった。
【００１０】
第１の目的において本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
【００１２】
[式中、
− ｍは、０、１、２、３、及び４から選択される整数であり；
− ｐは、０、１、２、３、及び４から選択される整数であり；
− 各Ｒ1は同一または異なって、ハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、ＣＯＯＲ、パーハロゲノアルキル、ＣＮ、ＮＲＲ’、アリール、ヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）qＲ、ＯＨ、Ｏアルキルから選択される基から独立して選択され、ここでアルキルは、ハロゲン原子、ＯＲ、もしくはＮＲＲ’、非芳香族複素環から独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換され；
− 各Ｒ2は同一または異なって、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、ＣＯＯＲ、パーハロゲノアルキル、ＣＮ、ＮＲＲ’、アリール、ヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）qＲ、ＯＨ、Ｏアルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、ハロゲン原子、ＯＲ、またはＮＲＲ’から独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換され；
− Ｔは、水素またはハロゲン原子であり；
− ｎは、０、１、及び２から選択される整数であり、ここでｎが０である時、炭素原子は存在せず；
− ｒは、０及び１から選択される整数であり、ここでｒが０である時、炭素原子は存在せず；
− Ｗ1は、水素原子、またはアルキル、アリール、−アルキルアリールであり；
− Ｗ2は、水素原子、またはアルキル、−アルキルアリールであり；
− Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−アルキルアリール、またはヘテロアリールであり、それぞれＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ハロゲン原子、Ｓ（Ｏ）qＲ、アルキル、アリール、ＣＮ、パーハロゲノアルキルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる基により場合により置換され；
− Ｙは、アルキル、シクロアルキル、アリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールであり、それぞれハロゲン原子、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）qＲ、アルキル、アリール、パーハロゲノアルキルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる基により場合により置換され；
− ｑは、０、１、または２から選択される整数であり；
− ＲおよびＲ’は同一または異なって、独立して水素原子、アルキル、アリール、−アルキルアリールであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になって、それらが結合している窒素原子と共にヘテロアリールまたは複素環を形成し；
ここで特に明記しない場合は、アルキル、アリール、−アルキルアリール、ヘテロアリール、複素環は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＲ、Ｏアルキル、Ｏアリール、Ｏアルキルアリール、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎアルキル2、ＮＨアリール、Ｎアリール2、ＮＨアルキルアリール、Ｎアルキルアリール2、Ｎ（アルキル）アルキルアリール、ＣＮ、パーハロゲノアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ2アルキル、アリール、アルキルアリールの１または２以上により場合により置換される］
で表される化合物のラセミ体混合物、または純粋なエナンチオマーもしくはエナンチオ富化されたエナンチオマー、およびその薬学的に許容される塩に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の２つの化合物によるインビトロの腫瘍発生の阻害を示す。
【図２】ＨｅｐＧ２細胞及びヒト乳癌ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞に対する本発明の化合物によるＭｅｔリン酸化のインビトロ阻害を示す（ＨＧＦ ２０ｎｇ／ｍｌ）。
【図３】ＧＴＬ−１６細胞のマウスへの腹腔内注射後の腫瘍増殖に対する、実施例４の化合物のインビボ作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ia）：
【００１５】
【化２】
【００１６】
［式中、
− Ｒ1aおよびＲ1bは同一または異なって、水素、またはハロゲン原子、またはパーハロゲノアルキル、ＣＮ、ＮＲＲ’、アリール、アルキル、ＯＨ、もしくはＯアルキルから選択される基から独立して選択され、ここでアルキルは、ハロゲン原子、ＯＲ、ＮＲＲ’、非芳香族複素環、例えばモルホリニルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換され；
− Ｔは、水素またはハロゲン原子であり；
− ｎは０及び１から選択される整数であり、ここでｎが０である時、炭素原子は存在せず；
− Ｗ1およびＷ2は同一または異なって、水素原子またはＣ1-4アルキルから選択され；
− Ｘは、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ハロゲン原子、Ｓ（Ｏ）qＲ、アルキル、アリール、ＣＮ、パーハロゲノアルキルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換され；
− Ｙは、アルキル、アリール、−アルキルアリール、例えば−ＣＨ2アリール、ヘテロアリールであり、それぞれ、ハロゲン原子、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）qＲ、アルキル、アリール、パーハロゲノアルキルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換され；
− ｑは、０、１、または２から選択される整数であり；
− ＲおよびＲ’は同一または異なって、独立して水素原子、アルキル、アリール、アルキルアリールであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になって、それらが結合しているＮ原子とともに複素環を形成し；
ここで、アルキル、アリール、−アルキルアリール、複素環は、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアリール、Ｏアルキルアリール、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎアルキル2、ＮＨアリール、Ｎアリール2、ＮＨアルキルアリール、Ｎアルキルアリール、Ｎアルキルアリール2、Ｎ（アルキル）アルキルアリール、ＣＮ、パーハロゲノアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ2アルキル、アリール、アルキルアリールの１または２以上により場合により置換される］
で表される化合物のラセミ体混合物、または純粋なエナンチオマーもしくはエナンチオ富化されたエナンチオマー、およびその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
より好ましい化合物は、Ｘがアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ハロゲン原子、Ｓ（Ｏ）qＲ、アルキル、アリール、ＣＮ、パーハロゲノアルキルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる基により場合により置換された、上記式（Ｉａ）の化合物である。
【００１８】
本発明はまた、式（Ｉ）または（Ia）の以下の好ましい実施態様またはそれらの任意の組合せを包含する：
− ｍ＝０または１、ｐ＝０、ｒ＝０、及びＴ＝Ｈであり；及び／または
− Ｗ1＝Ｗ2＝Ｈであり；及び／または
− ｎ＝０または１であり；及び／または
− Ｘは、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；及び／または
− Ｘはフェニルであり；及び／または
− Ｒ1aおよびＲ1bの少なくとも１つはＨであり；及び／または
− Ｙは、−アルキルアリール、例えば−ＣＨ2アリールであり、ここで、アリール、例えばフェニルは場合により置換され、好ましくはハロゲン、ＯＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、アルキル、ＣＮ、パーハロゲノアルキルから選択される１または２以上の同一または異なる置換基により置換される。
【００１９】
より好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【００２０】
【化３】
【００２１】
［式中、
− Ｙは−アルキルアリール、例えば−ＣＨ2アリールであり、ここでアリールは、場合により置換された、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、アルキル基、好ましくはメチル基、パーハロゲノアルキル基、好ましくはトリフルオロメチル基から独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により置換され；
− Ｒ1aおよびＲ1bの１つはＨであり、他の１つは同一または異なって、水素またはハロゲン原子またはＯアルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、ハロゲン原子、ＯＲ、ＮＲＲ’、非芳香族複素環、例えばモルホリニルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基で場合により置換され；好ましくはＲ1aおよびＲ1bの両方ともＨである］
で表される化合物のラセミ体混合物、または純粋なエナンチオマーもしくはエナンチオ富化されたエナンチオマー、およびその薬学的に許容される塩である。
【００２２】
好ましい態様において本発明の化合物は：
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
【００２３】
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］ アセトアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（３−インドリル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−（３−インドリル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−（２−ナフチル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（２−ナフチル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］フェニルアセトアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（ヒドロキシル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル
【００２４】
−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−メトキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−（３−（ヒドロキシ）プロポキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−（３−（ヒドロキシ）プロポキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］フェニルアセトアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−（３−（１−ピペラジニル）プロポキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］フェニルアセトアミド；
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−ブロモ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｓ）−２−（４−メチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセトアミド）−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
【００２５】
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニルアセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド、
またはそのラセミ体混合物、または純粋なエナンチオマーもしくはエナンチオ富化されたエナンチオマー、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００２６】
より好ましくは、本発明の化合物は：
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｒ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｓ）−２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｒ）−２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２［（３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｒ）−２［（３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−ブロモ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（４−メチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド、
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
【００２７】
本明細書において用語「アルキル」は、１個の水素原子の除去により生成される１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子の分岐または直鎖炭化水素鎖を示す。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルペンチル、ヘキシル、２−メチルヘキシル、２，３−ジメチルヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがある。
【００２８】
本明細書において用語「シクロアルキル」は、１個の水素原子の除去により生成する３〜１０個の炭素原子の非芳香族炭化水素の単環、２環、または多環を示す。例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなど、ならびにそれらの縮合により生成される系、例えばデカリニル、またはフェニル基との縮合により生成される系、例えばテトラリニルがある。例えば「Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル」という表示は、５〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を示す。
【００２９】
本明細書において用語「芳香族」または「アリール」は、ヒュッケル（４ｎ＋２）則を満足し、及び／または仮想的局所構造の脱局在化より有意に大きい脱局在化による安定性を有する、本明細書で定義される炭素環系を示す。
【００３０】
本明細書において用語「複素環」または「複素環の」は、飽和、不飽和、または部分的不飽和の３〜１４員の、好ましくは５〜１０員の単環または２環であって、環の少なくとも１つのメンバーがヘテロ原子であるものを示す。複素環がヒュッケル（４ｎ＋２）則に従う芳香族である時、ヘテロアリールという用語が使用される。典型的にはヘテロ原子は、特に限定されないが、酸素、窒素，硫黄、セレン、及びリン原子を含む。好適なヘテロ原子は、酸素、窒素、及び硫黄である。窒素と硫黄ヘテロ原子は場合により酸化され、窒素は場合により非芳香環で置換される。複素環基の環内原子を連結する結合は、単結合、２重結合、３重結合、または縮合芳香族成分の一部でもよい。
【００３１】
複素環は、非芳香族複素環（「ヘテロシクリル」）及び芳香族複素環（「ヘテロアリール」）を含むことが企図される。
【００３２】
複素環の例には、特に限定されないが、オキシラニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、１，２−ジオキソラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニル、テトラヒドロ−ピラニル、１，２−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロ−チオフェニル、テトラヒドロチオピラン、１，２−ジチオラニル、１，３−ジチオラニル、１，２−ジチアニル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、オキシラニル、ピロリジニル、２−ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、４−ピペリジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、フラニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、オキサゾリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、オキサゾリジニル、ピペリドニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びテトラゾールを含み、さらにそれらの縮合もしくはフェニル基との縮合により形成される系がある。適切な複素環はまた、The Handbook of Chemistry and Physics, 76th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, pages 2-25 to 2-26（その開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００３３】
窒素原子を用いて生成される好適な複素環基は、特に限定されないが、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピペリジル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリル、イソインドリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリン、オキサゾール、トリアゾール、チアゾリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール類、トリアジン類、イソキサゾール、オキシンドール、インドキシル、ピラゾール、ピラゾロン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、及びテトラゾール基を含む。
【００３４】
酸素原子を用いて生成される好適な複素環基は、特に限定されないが、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ベンゾフラン類、イソベンゾフラン類、及びテトラヒドロピラン基を含む。
【００３５】
硫黄原子を用いて生成される好適な複素環基は、特に限定されないが、チオフェン、チアナフテン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチアピラン、及びベンゾチオフェン類を含む。
【００３６】
本明細書において用語「アリール」は、１個の水素原子の除去により生成される、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含有する芳香族炭素系、単環式、２環式、または多環式炭化水素環を示す。例には、フェニル、ナフチル、インデニルなどがある。
【００３７】
本明細書において「Ｈａｌ」は、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモを含むハロゲン原子を示す。
【００３８】
本明細書において用語「対象」は、本明細書に記載の１または２以上の疾患及び症状に罹っているかまたは罹る可能性のある、温血動物、例えば哺乳動物、好ましくはヒト、またはヒト小児を示す。
【００３９】
本明細書において「治療的有効量」は、本明細書に記載の疾患及び病状の症候を低減、排除、治療、または制御するのに有効な本発明の化合物の量を示す。用語「制御する」は、本明細書に記載の疾患や病状の遅延、中断、阻止、または停止があるすべてのプロセスに言及するものであつが、必ずしもすべての疾患や病状の完全な排除を示すものではなく、予防的処置を含むことを企図する。
【００４０】
本明細書において用語「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または妥当な利益／リスク比の他の問題の合併症は無しで、正しい医学的判断の範囲内で、ヒトや動物の組織との接触に適した化合物、物質、組成物、及び／または剤型を示す。
【００４１】
本明細書において「薬学的に許容される塩」は、酸を付加することにより親化合物が修飾されている、開示された化合物の誘導体を示す。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から生成される親化合物の通常の非毒性塩を含む。例えばそのような通常の非毒性塩は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから得られる塩、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、グルクロン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸などから製造される塩を含む。
【００４２】
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法により塩基性成分を含有する親化合物から合成することができる。一般にそのような塩は、それらの化合物の遊離塩基型に、水または有機溶媒、またはそれら２つの混合物中の適切な酸の化学量論量を反応させることにより製造することができる。ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ブタノン、またはアセトニトリルのような有機溶媒が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418 （その開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれる）に存在する。
【００４３】
幾何異性体及び立体異性体を有する一般式（Ｉ）の化合物もまた本発明の一部である。
【００４４】
さらなる目的において、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造法に関する。
【００４５】
本発明の化合物及び方法は、当業者に公知の多くの方法で製造される。化合物は、例えば後述の方法、または当業者に認識されるその変法の応用または改変により合成することができる。適切な修飾及び置換は、容易に明らかであり、当業者に公知の科学文献から公知であるか、または容易に得ることができる。
【００４６】
特にそのような化合物は、R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989、及びMarch’ s Advanced Organic Chemistry, V° ed, Wiley, 2001に記載されている。
【００４７】
本発明の化合物は、１または２以上の不斉置換炭素原子を含んでよく、光学活性型またはラセミ型で単離される。すなわち、特定の立体化学または異性体型が言及されていない場合は、すべてのキラル型、ジアステレオ異性体型、ラセミ体型、及びすべての幾何異性体型の構造が企図される。そのような光学活性型を製造し単離する方法は、当該分野で公知である。例えば立体異性体の混合物は、特に限定されないが、ラセミ体型の分離、通常の逆相及びキラルクロマトグラフィー、優先的塩形成、再結晶化などを含む標準的方法により、またはキラル出発物質からのキラル合成により、または標的キラル中心の慎重な合成により分離される。
【００４８】
本発明の化合物は、種々の合成経路により製造される。試薬と出発物質は市販されているか、または当業者に公知の方法により容易に合成される。特に明記しない場合は、すべての置換基は既に記載したものである。
【００４９】
後述の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基を、それらが最終生成物で必要な場合は、反応に不要に参加することを避けるために保護する必要がある。従来の保護基は、標準的方法（例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991、J. F. W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973を参照）に従って使用される。
【００５０】
一部の反応は、塩基の存在下で行われる。この反応で使用される塩基の性質について特に制限は無く、分子の他の部分に対して悪影響が無ければ、この種の反応で通常使用される任意の塩基が使用できる。適切な塩基の例には、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリアルキルアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、またはアルカリ金属アルコキシド類、例えばナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドがある。
【００５１】
通常、反応は適切な溶媒中で行われる。反応または関与する試薬に対して悪影響が無ければ、様々な溶媒が使用できる。適切な溶媒の例には：炭化水素、例えば芳香族、脂肪族、または脂環式炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、及びキシレン類；アミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ−メチルピロリドン；アルコール類、例えばイソプロパノール、エタノール、及びメタノール；ハロゲン化炭素、例えばジクロロメタン、及びエーテル類、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、及び２−メチル−テトラヒドロフラン；エステル類、例えば酢酸エチルまたは酢酸ブチル；ケトン類、例えばアセトン、ブタノン、またはメチル−イソブチルケトンがある。
【００５２】
反応は広範囲の温度で行われる。一般に我々は、−７８℃〜２００℃（さらに好ましくは約０℃〜１００℃）の温度で反応させることが便利であると考えている。反応に必要な時間は、多くの因子（特に反応温度及び試薬の性質）により広く変動する。しかし上記の好適な条件下で反応が行われるなら、通常最大４８時間で充分であろう。
【００５３】
化合物はその後、従来法により反応混合物から回収されてもよい。例えば化合物は、反応混合物から溶媒を蒸留除去することにより、または必要であれば反応から溶媒を蒸留除去後、残渣を水に入れ、次に水と混ざらない有機溶媒で抽出し、抽出物から溶媒を蒸留するかまたは沈殿させることにより、回収される。さらに生成物は、所望であれば、種々の公知の方法、例えば再結晶化、再沈殿、または種々のクロマトグラフィー法、特にカラムクロマトグラフィーまたは分取薄層クロマトグラフィーもしくは分取ＨＰＬＣにより精製される。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、以下の３つの好適な実施態様により例示されるように、種々の経路で得られる。
【００５５】
第１の態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物に対応する式（ＩＩＩ）の化合物またはその前駆体を反応させることにより得ることができる：
【００５６】
【化４】
【００５７】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｔ、Ｗ、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒは、式（Ｉ）で定義された通りである］。
【００５８】
一般にカップリング反応は、非プロトン性の有機溶媒、例えばジクロロメタンまたはＤＭＦ中で、室温にて、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）または４−ジメチル−アミンピリジン（ＤＡＭＰ）と、１または２以上の活性化結合剤、例えばＢＯＰ−Ｃｌ［ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド］、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＡＴＵ［（ｏ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］、ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド−ＨＣｌ（ＥＤＣ−ＨＣｌ）、１，１’カルボニル−ジイミダゾール、または４，５−ジシアノイミダゾール（ＤＣＩ）の存在下で行われる。
【００５９】
その前駆体は、本明細書において、官能基の有無により、目的のまたは所望の化合物とは異なる化合物を示すのに使用される。そのような官能基は、当業者に公知の一般的な官能基化反応により導入、変換、及び／または除去される。
【００６０】
官能基化反応は、公知の方法の応用または適用により行われる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物に式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物を反応させることにより直接得られ、ここで（ＸＩＩＩ）と（ＸＩＶ）は一緒に反応して、イン・サイチュにて式（ＩＩＩ）の化合物を生成する（ワンポット反応）。
【００６２】
第２の態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、対応する式（ＩＶ）の化合物に対応する式（Ｖ）の化合物またはその前駆体を反応させることにより得られる：
【００６３】
【化５】
【００６４】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｔ、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒは、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばＣｌまたはＢｒを示す］。
【００６５】
一般にカップリング反応は、溶媒、例えばエタノールまたはイソプロパノールまたはイソブタノールまたは２−メトキシエタノール中で、２０℃〜１５０℃の温度で行われる。生成物は、例えばT. Mase et al. (1986), J. Med. Chem. 29, 386-394) に従って、低温で沈殿させることにより回収される。
【００６６】
第３の態様において本発明の式（Ｉ）の化合物は、対応する式（ＶＩ）の化合物に対応する式（ＶＩＩ）の化合物またはその前駆体を反応させることにより得られる：
【００６７】
【化６】
【００６８】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｔ、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒは、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばＣｌまたはＢｒである］。
【００６９】
一般にカップリング反応は、溶媒、例えば塩化メチレンまたはトルエン中で、０℃〜５０℃の温度で、塩基の存在下で行われる。あるいはアミンとカルボン酸誘導体との反応によりアミドを生成する他の公知の方法が使用される。
【００７０】
式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、または（VII）の化合物は、市販されているか、または例えば実施例に記載の公知の方法を応用または適用することにより合成される。
【００７１】
より具体的には、式（II）の化合物は、対応する式（VIII）のニトロ誘導体：
【００７２】
【化７】
【００７３】
を還元し、その後ＨをＷ1で場合により置換することにより得られる。
【００７４】
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物は、対応する式（ＩＸ）の化合物に式（Ｘ）の化合物またはその前駆体を反応させることにより得られる：
【００７５】
【化８】
【００７６】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばＣｌまたはＢｒである］。
【００７７】
式（ＶＩ）の化合物は、対応する式（ＸＩ）の化合物を脱保護することにより得られる：
【００７８】
【化９】
【００７９】
［式中、Ｐｇはアミノ保護基である］。
【００８０】
次に、前記式（ＸＩ）の化合物は、上記の対応する式（ＩＩ）の化合物に対応する式（ＸＩＩ）の化合物をカップリングさせることにより得られる：
【００８１】
【化１０】
【００８２】
［式中、Ｐｇはアミノ保護基である］。
【００８３】
適切な保護基には、アミノ酸に使用される通常の保護基、例えば「Ｂｏｃ」及び「Ｆｍｏｃ」がある。
【００８４】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【００８５】
【化１１】
【００８６】
は、場合により塩の形の対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【００８７】
【化１２】
【００８８】
［式中、
ＵはＨであるかまたはアルキル基であり、Ｗ2、Ｘ、ｎ、ｒは式（Ｉ）で定義された通りである］
に、対応する式（ＸＩＶ）の化合物：
【００８９】
【化１３】
【００９０】
［式中、Yは式（Ｉ）で定義された通りである］
を反応させることにより得られる。
【００９１】
反応は、カップリング剤、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び／または１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）の存在下で、有機溶媒（例えばジクロロメタン）中で行われる。この反応は、得られる化合物の遊離塩基を再生する工程を含んでよい。
【００９２】
式（III）の化合物は、分離することなく、式（Ｉ）の化合物をイン・サイチュで製造するのに使用される（ワンポット反応）。
【００９３】
上記反応は、ラセミ体混合物、富化されたエナンチオマー混合物またはエナンチオマーに対して行われる。
【００９４】
式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）の化合物は市販されているか、またはその市販の前駆体から通常の方法により得られる。
【００９５】
本発明の方法はまた、所望の式（Ｉ）の化合物を単離する追加の工程を含んでよい。
【００９６】
さらに別の態様において本発明はまた、少なくとも１つの本発明の式（Ｉ）の化合物、および、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００９７】
さらなる目的において本発明はまた、Ｍｅｔ癌遺伝子、下流シグナル、及び／またはＲＴＫスワッピングに参加するＲＴＫ（例えば、ＥｒｂＢ及び／またはＰＤＧＦＲ）を阻害するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９８】
さらなる目的において本発明はまた、Ｍｅｔ誘発疾患を治療および／または予防するための上で定義された式（Ｉ）の化合物を提供する。Ｍｅｔ誘発疾患は、特に癌、感染性疾患、及び疼痛を示す。
【００９９】
本明細書において「癌」は、すべての臓器または組織の種々の型の悪性新生物、例えば腫瘍もしくは白血病を示し、癌、肉腫、リンパ腫、白血病、生殖細胞腫瘍、芽球腫、黒色腫を含む。これは明らかに、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、乳癌、前立腺癌、ＣＮＳ癌、脳癌、頭頚部癌、子宮癌、子宮頚癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸直腸癌、結腸癌、胃癌などを包含する。
【０１００】
本発明はまた、必要な被験体において、癌の組み込みを阻害、癌を治療および／または予防するための対応する方法であって、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を該被験体に投与することを含んでなる方法に関する。
【０１０１】
本明細書に記載の疾患及び症状の治療が必要な被験体の特定は、当業者の能力と知識の範囲内である。当該分野の臨床家は、臨床試験、検診、病歴／家族歴を利用することにより、このような治療の必要な被験体を容易に特定することができる。
【０１０２】
治療的有効量は、当業者として担当の診断医により、通常の方法を使用して、及び類似の状況で得られる結果を観察することにより、容易に決定することができる。治療的有効量の決定においては担当の診断医により、特に限定されないが、以下の多くの要因が考慮される：被験体の種；その大きさ、年齢、及び全身的健康；関係している具体的な疾患；疾患の関与の程度または重症度；個々の被験体の応答；投与される具体的な化合物；投与方法；投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性；選択される投与処方；併用療法の使用；及び他の関連する状況。
【０１０３】
所望の生理的作用を達成するのに必要な式（Ｉ）の化合物の量は、投与される薬剤の投与量、使用される化合物の化学的特性（例えば、疎水性）、化合物の力価、疾患の種類、患者の病状、及び投与経路を含む多くの要因に依存して変動する。
【０１０４】
一般に本発明の化合物は、非経口投与のために約０．１〜１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理学的緩衝水溶液で提供される。典型的な投与範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重であり、好適な投与範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。成人の好適な１日用量は、約２５、５０、１００、２００、及び４００ｍｇであり、ヒト小児では同等の量である。投与される薬剤の好適な投与量は、疾患もしくは障害の種類と進行の程度、具体的な患者の全身の健康状態、選択される化合物の相対的生理的効力、及び賦形剤化合物の剤型、及びその投与経路などの変化量に依存し易い。
【０１０５】
本発明の化合物は単位用量剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）で投与することができ、ここで「単位用量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）」という用語は、患者に投与でき、取り扱いと包装が容易な一回の投与量であり、活性化合物自体を含む物理的及び化学的に安定な単位用量として、または後述のように薬学的に許容される組成物として維持される投与量を意味する。従って典型的な１日用量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。例えば一般的な参考として、ヒトの単位用量の範囲は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日である。好適な単位用量比は、約１〜約５００ｍｇが１日１〜４回投与され、さらに好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇが１日に２回投与される。本明細書で提供される化合物は、１または２以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と混合することにより医薬組成物に製造することができる。このような組成物は、経口投与で使用するために、特に錠剤またはカプセル剤の形で、または非経口投与で使用するために、特に液剤、懸濁剤、またはエマルジョンの形で、または特に鼻内投与で使用するために、特に粉末、点鼻剤、またはエアゾル剤の形で、または皮膚投与で使用するために、特に局所的もしくは経皮パッチとして、製造される。制御放出製剤または標的製剤が好ましい。
【０１０６】
本組成物は単位剤形で投与することが便利であり、製剤分野で公知の任意の方法、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.； Gennaro, A. R., Ed.； Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000、及び／またはNanotechnology for cancer therapy, Mansoor M. Amiji Ed.； CRC Press, 2007に記載のように製造される。
【０１０７】
薬学的に適合可能である結合剤及び／または補助剤を、組成物の一部として含んでよい。経口組成物は一般に、不活性希釈担体、または食用可能担体を含み得る。
【０１０８】
錠剤、丸剤、粉末剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分または同様の性質の化合物［結合剤、例えば微結晶セルロースまたはトラガカントゴム；希釈剤、例えばデンプンまたは乳糖；崩壊剤、例えばデンプン及びセルロース誘導体；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；直打用滑沢剤、例えばコロイド性二酸化ケイ素；甘味剤、例えばショ糖またはサッカリン；または香味剤、例えばハッカまたはサリチル酸メチル］の１または２以上を含んでよい。カプセル剤は、硬カプセルまたは軟カプセルの形でもよく、これらは一般に、可塑剤を場合により混合したゼラチンブレンドならびにデンプンカプセル剤から作成される。さらに単位剤形は、投与単位の物理型を修飾する種々の他の物質、例えば糖のコーティング剤、シェラック、または腸溶剤を含んでよい。他の経口投与剤であるシロップ剤またはエリキシル剤は、甘味剤、保存剤、色素、着色剤、及び香味剤を含んでよい。さらに活性化合物は、急速溶解性、調節放出性、または持続放出性製造物及び製剤に取り込まれ、ここで、このような持続放出性製剤は好ましくは二峰性である。
【０１０９】
好ましい製剤は、本発明の化合物が経口投与または非経口投与用に製剤化された医薬組成物を含み、またはさらに好ましくは、本発明の化合物が錠剤として製剤化された医薬組成物を含む。好適な錠剤は、乳糖、コーンスターチ、珪酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、またはタルクを任意の組合せで含む。また本発明の化合物が食品または液体に取り込まれることも、本開示の態様である。
【０１１０】
投与のための液体調製物は、無菌の水溶液または非水溶液、懸濁物、及びエマルジョンを含む。液体組成物はまた、結合剤、緩衝剤、保存剤、キレート剤、甘味剤、香味剤、着色剤などを含んでよい。非水性溶媒には、アルコール類、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油、及び有機エステル、例えばオレイン酸エチルがある。水性カルシウムには、アルコールと水の混合物、緩衝化媒体、及び食塩水がある。特に生体適合性の生体分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリド共重合体、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、またはシクロデキストリン類、またはリポソーム類は、活性化合物の放出を制御するのに有用である。静脈内ビヒクルには、液体の栄養物質補充剤、電解質補充剤、例えばリンゲルブドウ糖液に基づくものなどがある。これらの活性化合物の他の有用な可能性のある非経口送達系には、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、植込型注入システム、及びリポソームがある。
【０１１１】
別の投与法には、乾燥粉末、エアゾル剤、または液滴剤のような手段を含む吸入用の製剤がある。これらは、例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリコレート、デオキシグリコレートを含む水溶液、または点鼻薬の形でまたは鼻内適用されるゲルとして投与するための油性溶液でもよい。口腔投与用の製剤には、例えばロゼンジ剤または香錠があり、また香味基剤、例えばショ糖またはアラビアゴム、及び他の賦形剤、例えばグリココレートも含んでよい。直腸投与に適した製剤は、好ましくは固体の担体、例えばココア脂を有する単位用量坐剤として提供され、サリチル酸を含んでよい。皮膚への局所適用型の製剤は、好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾル剤、または油剤の形をとる。使用可能な担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類、またはそれらの組合せがある。経皮投与に適した製剤は、別個のパッチ剤として提供され、ポリマーもしくは接着剤に溶解及び／または分散された親油性エマルジョンまたは緩衝化水溶液でもよい。
【０１１２】
別の目的において、本発明の化合物はまた、シクロデキストリンのような適切な担体中に封入される。
【０１１３】
本発明の化合物は、医薬組成物中の唯一の活性成分として使用することができる。あるいはそれらは、同一または異なる病状に関連する他の薬剤と組合せて使用することができる。特に式（Ｉ）の化合物は、癌、感染性疾患、及び疼痛、特に癌の治療および／または予防に有用な薬剤と、例えばトポイソメラーゼ阻害剤類、アントラサイクリン類、紡錘体毒植物アルカロイド類、アルキル化剤、代謝拮抗剤などと組合せることができる。Ｍｅｔの下流またはＭｅｔと平行した他のシグナルに対するそれらの阻害性もまた包含される。受容体阻害剤、例えばＥｒｂ受容体阻害剤もしくはＰＤＧＦ受容体阻害剤との組合せ、または細胞内シグナル伝達経路の阻害剤、例えばＡｂｌ、Ｐ１３Ｋ、及び／またはＲａｓ経路の阻害剤との組合せもまた包含される。従って本発明は、本発明の化合物と、そのような症状に関連して処方されるかまたは有効であることが公知の薬剤もしくは医薬組成物、例えばグリベック（Ｇｌｉｖｅｃ）との組合せを包含する。
【０１１４】
前記成分は、同時にまたは別々に投与することができる。
【実施例】
【０１１５】
以下の例は本発明を例示するものであって、決してこれを限定するものではない。
s：シングレット
brs：ブロードシングレット
d：ダブレット
brd：ブロードダブレット
t：トリプレット
q：クアドロプレット
quint：クイントプレット
dd：ダブルダブレット
dt：ダブルトリプレット
dq：ダブルクアドロプレット
sept：セプトプレット
m：マシフ（massif）
【０１１６】
市販の化合物は、Acros Organics、Sigma-Aldrich、Alfa Aesar、Chembridge、及びMaybridgeから購入した。
【０１１７】
他の構成単位のＣＡＳ番号は、カッコで示す。
【０１１８】
製造１：
（Ｓ）２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロピオン酸の製造
［一般式（ＩＩＩ）、ここで、Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；ｒ＝０；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１１９】
【化１４】
【０１２０】
工程ａ．
ＳＯＣｌ2（４．３５ｍｌ，５９．３９ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水メタノール（４０ｍｌ）中のＬ−フェニルアラニン（３．０ｇ，１８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で５分かけて滴下して加えた。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。
【０１２１】
溶媒を真空下で除去した。粗固体をＮａＨＣＯ3と酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した。Ｌ−フェニルアラニンのメチルエステルを得て（９０％ｃ．ｙ．）さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１２２】
工程ｂ．
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）（１７．０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）（８６．２ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３，５−ジメチルフェニル酢酸（５００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で３０分攪拌し、次にＬ−フェニルアラニンのメチルエステル（４６１ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間後、粗混合物をセライトでろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製して、メチル２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロパノエートを白色の固体として得た（７０％ｃ．ｙ．）。
【０１２３】
工程ｃ．
１Ｎ ＮａＯＨの溶液（７．８ｍｌ，７．８３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）メチル２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロパノエート（６３５ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４０ｍｌ）に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮し、残渣をＨ2Ｏ（４０ｍｌ）と１Ｎ ＨＣｌで希釈して、２に等しいｐＨ値を得た。粗有機生成物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出して、有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、（Ｓ）２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロピオン酸を、ほとんど定量的収率で白色の固体として得た。
【０１２４】
分析データ：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 7.24-7.19 (3H, m), 6.70-6.94 (3H, m), 6.78 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.87-4.87-4.83 (1H, m), 3.53 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.48 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 14.0, 5.6 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 14.0, 6.0 Hz), 2.30 (6H, s)； 13C NMR (CDCl3, 400 MHz): d 174.36, 172.18, 138.63, 135.44, 133.68, 129.67, 129.24, 128.54, 127.26, 127.08, 53.17, 43.20, 36.99, 21.23；
MS-ES m/z 311 (M + H)+.
[a]25 D +35.0 (CHCl3).
【０１２５】
同様の方法を使用して、一般式（ＩＩＩ）の他のＮ−アシル−アミノ酸が得られた。
【０１２６】
製造２：
４−［（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）アニリンの製造
［一般式（ＩＩ）、ここで、ｍ＝ｐ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｈ］
【０１２７】
【化１５】
【０１２８】
２−アミノベンゾチアゾール（４．００ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（７．３２ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール中で９０分還流し、次に混合物を０℃に冷却した。ろ過して固体（約２ｇ）を集め、最小量の冷エタノールで洗浄し、次に１５０ｍｌのエタノールに再度溶解し、鉄粉末（７．４７ｇ，１３３．７５ｍｍｏｌ）、水（３０ｍｌ）、及び１２Ｎ Ｈ2ＳＯ4（７５０μｌ）を加えた。混合物を９０℃で１時間攪拌し、次にセライトでろ過し、熱エタノールで洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、粗物質をＮａＨＣＯ3水溶液（１０％，４００ｍｌ）で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、４−［（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）アニリンを得た。
【０１２９】
分析データ：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 8.48 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61-7.51 (3H, m), 7.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.23 (2H, s)；
MS-ES m/z 265 (M + H)+.
【０１３０】
同様の方法を使用して、一般式（ＩＩ）の他の化合物が得られる。
【０１３１】
製造３：
［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル］アニリンの製造
［一般式（ＩＩ）、ここで、ｍ＝１，ｐ＝０；Ｒ1＝（２−モルホリン−４−イル）−エト−７−オキシ；Ｔ＝Ｗ１＝Ｈ］
【０１３２】
【化１６】
【０１３３】
この物質は、J. Med. Chem. 2009, 52, 7808-7816の方法を改変して製造した。ＩＰＡ（４０ｍｌ）中の２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−オール（２．０ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（２．９７ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間加熱還流した。次に反応混合物を０℃に冷却し、生じた沈殿物をろ過し、ＩＰＡで洗浄して、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−オール（６５％ｃ．ｙ．）を得た。２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−オールのＤＭＦ（５２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２．９４ｇ）と４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．９７ｇ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱し、同じ温度で４８時間加熱した。次にこれを水（１００ｍｌ）に注ぎ、ろ過し、水とエチルエーテルで洗浄して、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール（８６％ｃ．ｙ．）を得た。エタノール（５０ｍｌ）中の７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾールと塩化アンモニウム（０．７７ｇ）の混合物を加熱還流し、次に鉄粉末（３．０ｇ）を加えた。混合物を５時間還流し、次に直ちにセライトでろ過し、熱エタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機溶液をＮａ2ＣＯ3で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して所望の生成物［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル］アニリン（３２％ｃ．ｙ．）を得た。
【０１３４】
製造４
［４−（６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル］アニリンの製造
［一般式（ＩＩ）、ここでｍ＝１，ｐ＝０；Ｒ1＝（２−モルホリン−４−イル）−エト−６−オキシ；Ｔ＝Ｗ１＝Ｈ］
【０１３５】
【化１７】
【０１３６】
この物質は、製造３と同様のJ. Med. Chem. 2009, 52, 7808-7816の方法の改変と、２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−オールの代わりに２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−５−オールとを使用して製造した。所望の生成物［４−（６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル］アニリンはこうして得られた。
【０１３７】
製造５
（Ｓ）−２−［２−（４−メチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロピオン酸の製造
［一般式（ＩＩＩ）、ここでＷ２＝Ｈ；ｎ＝１；ｒ＝０；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（４−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１３８】
【化１８】
【０１３９】
無水ＤＣＭ（３５ｍｌ）中のＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（６８４ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）とρ−トリル酢酸（５００ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１９４ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド）（７４０μｌ，４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間後、減圧下で溶媒を除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１％ＥｔＯＨを含有するＤＣＭ）により精製して、（Ｓ）−メチル２−［２−（４−メチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロパノエートを定量的収率で得た。この生成物をメタノール（７８ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨの水溶液（１Ｎ，１４．２ｍｌ，１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。ｐＨ２になるまで水と１Ｎ ＨＣｌとを加えた。有機生成物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−［２−（４−メチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロピオン酸を白色の固体として得た（９４％ｃ．ｙ．）。
【０１４０】
分析データ：
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ in ppm: 2.36 (s, 3H, CH3), 3.01 (dd, J= 14.0, 6.8 Hz, 1H, CHCH2Ph), 3.12 (dd, J= 14.0, 5.4 Hz, 1H, CHCH2Ph), 3.51 (s, 2H, COCH2), 4.77 (dd, J= 6.8, 5.4 Hz, 1H, CHCH2Ph), 5.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H, NH), 6.92 (d, J= 7.6 Hz, 2H-Ar), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 2H-Ar), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 2H-Ar), 7.17- 7.23 (m, 3H-Ar)； 13C-RMN (CDCl3, 100.4 MHz) δ in ppm: 21.1 (CH3), 36.8 (CHCH2Ph), 42.9 (CH2CO), 53.2 (CHCH2Ph), 127.1, 128.6, 129.2, 129.3, 129.8 (CH-Ar), 130.7, 135.3, 137.2 (C-Ar), 172.1 (CO)
【０１４１】
製造６
（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピオン酸の製造
［一般式（ＩＩＩ）、ここでＷ２＝Ｈ；ｎ＝１；ｒ＝０；Ｘ＝３−Ｉｎ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１４２】
【化１９】
【０１４３】
ＤＭＡＰ（１２２．２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド）（２３５μｌ，１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１１ｍｌ）中のトリプトファンメチルエステル（２５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と３，５−ジメチルフェニル酢酸（１６４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）との溶液に加えた。室温で１７時間後、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１％ＥｔＯＨを含有するＤＣＭ）により精製して、（Ｓ）−メチル２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノエートを得た。メタノール（２４．５ｍｌ）中の（Ｓ）−メチル２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノエート（３６５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｎ，４．５ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４．５時間攪拌した。次に水を加え、減圧下でメタノールを除去した。水性残渣をＤＣＭ（５ｘ２０ｍｌ）で洗浄し，２Ｎ ＨＣｌで処理して、ｐＨ４を得て、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピオン酸（９３％ｃ．ｙ．）を得た。
【０１４４】
分析データ：
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ in ppm: 2.18 (s, 6H, 2CH3), 3.24 (dd, J= 14.8, 5.6 Hz, 1H, CHCH2Ind), 3.32 (dd, J= 14.8, 5.2 Hz, 1H, CHCH2Ind), 3.38 (s, 2H, COCH2), 4.81 - 4.86 (m, 1H, CHCH2Ind), 6.12 (d, J= 6.4 Hz, 1H, NH), 6.64 (s, 2H-Ar), 6.8 (d, J= 7.6 Hz, 2H, Ar), 7.04 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H-Ar), 7.14 (dd, J= 7.6, 7.6 Hz, 1H-Ar), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H-Ar), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H-Ar)
【０１４５】
製造７
（Ｓ）−２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピオン酸の製造
［一般式（ＩＩＩ）、ここでＷ２＝Ｈ；ｎ＝１；ｒ＝０；Ｘ＝３−Ｉｎ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｆ3Ｃ）Ｐｈ］
【０１４６】
【化２０】
【０１４７】
製造６と同様に処理したが、３，５−ジメチルフェニル酢酸の代わりに３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸を使用して、（Ｓ）−２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピオン酸を得た（９３％ｃ．ｙ．）。
【０１４８】
分析データ：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ in ppm: 3.36 (dd, J= 10.5, 5.4 Hz, 2H, CHCH2Ind), 3.53 (s, 2H, COCH2), 4.90 - 4.96 (m, 1H, CHCH2Ind), 6.11 (d, J= 7.5 Hz, 1H, NH), 6.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H-Ar), 7.06 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H-Ar), 7.18 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H-Ar), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H-Ar), 7.47 (d, J= 7.8 Hz, 1H-Ar), 7.62 (s, 2H-Ar), 7.75 (s, 1H-Ar).
【０１４９】
実施例１
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＩＩＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１５０】
【化２１】
【０１５１】
ＢＯＰ−Ｃｌ（１１４．５ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３３．４ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５７μｌ，０．８９９ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の（Ｓ）２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロパン酸（７０．０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０分後、この溶液に４−［（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）アニリン（６５．１ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で６時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ２．５％−ＣＨ2Ｃｌ2９７．５％）により精製して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを黄色の固体として得た（４２％ｃ．ｙ．）。
【０１５２】
分析データ：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.60 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.48-7.44 (3H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29-7.21 (3H, m), 7.12-7.10 (2H, m), 6.95 (1H, s), 6.78 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.92-4.86 (1H, m), 3.51-3.47 (2H, m), 3.14 (1H, dd, J = 14.0, 6.4 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 14.0, 7.8 Hz), 2.30 (6H, s)； 13C NMR (CDCl3, 100.6 MHz): d 172.60, 170.02, 148.34, 146.43, 139.19, 138.16, 137.08, 134.73, 132.56, 131.01, 130.79, 129.91 (2C), 129.76, 129.22 (2C), 127.78, 127.56, 127.16, 126.44 (2C), 125.91, 124.80, 121.00 (2C), 113.68, 107.62, 55.99, 44.11, 38.48, 21.84 (2C).
m.p. 224-226°C.
[a]25 D +5.80 (CHCl3).
（元素分析）C 73.21%； H 5.38%； N 10.00%； S 5.68%.
【０１５３】
実施例２
（Ｒ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＩＶ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１５４】
【化２２】
【０１５５】
実施例１のように処理したが、（Ｒ）２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロパン酸を使用して、所望の生成物（Ｒ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを得た（９３％ｃ．ｙ．）。
【０１５６】
分析データ：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 8.60 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.48-7.44 (3H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29-7.21 (3H, m), 7.12-7.10 (2H, m), 6.95 (1H, s), 6.78 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.92-4.86 (1H, m), 3.51-3.47 (2H, m), 3.14 (1H, dd, J = 14.0, 6.4 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 14.0, 7.8 Hz), 2.30 (6H, s)； 13C NMR (CDCl3, 100.6 MHz): d 172.60, 170.02, 148.34, 146.43, 139.19, 138.16, 137.08, 134.73, 132.56, 131.01, 130.79, 129.91 (2C), 129.76, 129.22 (2C), 127.78, 127.56, 127.16, 126.44 (2C), 125.91, 124.80, 121.00 (2C), 113.68, 107.62, 55.99, 44.11, 38.48, 21.84 (2C).
m.p. 224-226 °C.
[a]25 D -4.28 (CHCl3).
（元素分析） C 73.12%； H 5.45%； N 10.00%； S 5.70%.
【０１５７】
実施例３
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＶ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝（４−ＯＨ）Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１５８】
【化２３】
【０１５９】
実施例１と同様に処理したが、（Ｓ）２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド］−３−（４−ヒドロキシ）フェニル−プロパン酸を使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを回収した。
【０１６０】
分析データ：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 10.25 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.84 (1H, s), 6.78 (2H, s), 6.67 (2H, d, J = 7.5 Hz),5.89 (1H, s), 4.65-4.54 (1H, m), 3.48-3.30 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J = 14.2, 4.5 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 14.2, 9.3 Hz).
【０１６１】
実施例４
（Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＶＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｆ3Ｃ）Ｐｈ］
【０１６２】
【化２４】
【０１６３】
実施例１のように処理したが、（Ｓ）２−［２−（３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロパン酸と、縮合のために室温でＴＨＦ中のＨＡＴＵやＤＩＰＥＡのような試薬を使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドをほぼ定量的収率で回収した。
【０１６４】
分析データ：
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 10.25 (1H, s), 8.71-8.69 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.96 (1H, s), 7.90 (2H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29-7.13 (5H, m), 4.75-4.70 (1H, m), 3.74 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.70 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 13.8, 4.8 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 13.8, 9.7 Hz).13C NMR (DMSO-d6, 100.6 MHz): d 172.13, 169.45, 146.82, 145.91, 141.12, 139.44, 138.87, 133.21, 131.98 (2C, q, J = 33.2 Hz) 131.80, 131.01 (2C), 130.51, 130.23 (2C), 129.03 (2C), 127.79, 127.41, 126.23 (2C), 126.18, 126.10, 123.42 (2C, q, J = 271.0 Hz), 121.79, 120.84 (2C), 114.37, 109.56, 56.04, 42.60, 38.65.
m.p. 243-245 °C.
[a]25 D +1.54 (DMSO).
（元素分析）C, 61.31； H, 3.60； F, 17.10； N, 8.38； S, 4.81.
【０１６５】
実施例５
（Ｒ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＶＩＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｆ3Ｃ）Ｐｈ］
【０１６６】
【化２５】
【０１６７】
実施例４と同様に処理したが、（Ｒ）２−［２−（３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロパン酸と、縮合のために室温でＴＨＦ中のＨＡＴＵやＤＩＰＥＡのような試薬を使用して、所望の生成物（Ｒ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドをほぼ定量的収率で回収した。
【０１６８】
分析データ：
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 10.25 (1H, s), 8.71-8.69 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.96 (1H, s), 7.90 (2H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29-7.13 (5H, m), 4.75-4.70 (1H, m), 3.74 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.70 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 13.8, 4.8 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 13.8, 9.7 Hz). 13C NMR (DMSO-d6, 100.6 MHz): d 172.13, 169.45, 146.82, 145.91, 141.12, 139.44, 138.87, 133.21, 131.98 (2C, q, J = 33.2 Hz) 131.80, 131.01 (2C), 130.51, 130.23 (2C), 129.03 (2C), 127.79, 127.41, 126.23 (2C), 126.18, 126.10, 123.42 (2C, q, J = 271.0 Hz), 121.79, 120.84 (2C), 114.37, 109.56, 56.04, 42.60, 38.65.
m.p. 244-245°C
[a]20 D -1.47 (DMSO).
【０１６９】
実施例６
（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＶＩＩＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｆ）Ｐｈ］
【０１７０】
【化２６】
【０１７１】
実施例４と同様に処理したが、（Ｓ）２−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロパン酸を使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを得た。
【０１７２】
分析データ：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 10.27 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.32-7.20 (5H, m), 7.09-7.05 (1H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.75-4.71 (1H, m), 3.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.48 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 13.6, 4.9 Hz) 2.90 (1H, dd, J = 13.6, 9.8 Hz).
m.p. 242-243°C.
[a]20 D -4.34 (MeOH/CHCl3 1/1)
【０１７３】
実施例７
２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］アセトアミド（ＸＩＸ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝０；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１７４】
【化２７】
【０１７５】
実施例４と同様に処理したが、２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド］−酢酸を使用して、所望の生成物２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］アセトアミドをほぼ定量的収率で回収した。
【０１７６】
分析データ：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 10.04 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.37-8.33 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.92 (2H, s), 6.87 (1H, s), 3.92 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.34 (2H, s), 2.26 (6H, s).
m.p. 250-252°C
【０１７７】
実施例８
（Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−ブロモ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＸ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝１；ｐ＝ｒ＝０；Ｒ1＝７−Ｂｒ；Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｆ3Ｃ）Ｐｈ］
【０１７８】
【化２８】
【０１７９】
実施例４のように処理したが、４−［イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）］アニリンの代わりに４−［（７−ブロモ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）アニリンと、縮合のために室温でＴＨＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡのような試薬を使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−ブロモ）イミダゾ［２，１ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを回収した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ１：１）により精製し、その後ＣＨ3ＣＮにより結晶化した。（４８％ｃ．ｙ．）
【０１８０】
分析データ：
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 10.26 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.70 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (2H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.13 (5H, m), 4.75-4.69 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.70 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 13.8, 4.8 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 13.8, 9.8 Hz)； 13C NMR (DMSO-d6, 100.6 MHz): d 170.48, 169.49, 147.42, 146.85, 140.10, 138.44, 137.86, 131.82, 131.59, 130.58 (2C, q, J = 37 Hz), 130.37 (2C), 129.99, 129.59, 129.50, 128.40 (2C), 127.86, 126.80 (2C), 125.60 (2C), 123.85 (2C, q, J = 272 Hz), 120.68, 120.11, 117.12, 115.29, 109.14, 55.42, 41.48, 38.30.
[a]20 D = +2.95 (DMSO)
【０１８１】
実施例９
（Ｓ）−２−（４−メチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド （ＸＸＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（４−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１８２】
【化２９】
【０１８３】
実施例４と同様に処理したが、（Ｓ）２−［２−（４−メチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロピオン酸と、縮合のために室温でＴＨＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡのような試薬を使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−（４−メチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭ）により精製した。（５７％ｃ．ｙ．）
【０１８４】
分析データ：
1H-NMR (数滴のCD3ODを含むCDCl3, 500 MHz) δ in ppm: 2.27 (s, 3H, CH3), 2.92 (dd, J= 14.0, 7.5 Hz, 1H, CHCH2Ph), 3.05 (dd, J= 14.0, 7.5 Hz, 1H, CHCH2Ph), 3.43 (s, 2H, CH2CO), 4.70 (dd, J= 7.5, 7.5 Hz, 1H, CHCH2Ph), 6.98 (d, J= 7.5 Hz, 2H-Ar), 7.04 - 7.06 (m, 4H-Ar), 7.16 - 7.17 (m, 3H-Ar), 7.29 (dd, J= 7.5, 7.5 Hz, 1H-Ar), 7.39 - 7.43 (m, 3H-Ar), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H-Ar), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H-Ar), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 2H-Ar), 7.89 (s, 1H, NCHCN)； 13C-RMN (数滴のCD3ODを含むCDCl3, 125.7 MHz) δ in ppm: 20.8 (CH3), 38.1 (CHCH2Ph), 42.6 (CH2CO), 54.7 (CHCH2Ph), 106.7, 112.6, 120.2, 124.2, 124.9, 125.5, 126.3, 126.7, 128.3, 128.9, 129.1, 129.4 (CH-Ar), 129.5, 129.8, 131.0, 131.9, 135.9, 136.7, 136.9, 146.7, 148.0 (C-Ar), 169.4, 172.0 (CO).
【０１８５】
実施例１０
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセトアミド）−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＸＩＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝（４−Ｍｅ）Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１８６】
【化３０】
【０１８７】
無水ＴＨＦ（１１ｍｌ）中の４−［（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）］アニリン（１５０ｍｇ，０，５６ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−４−メチルフェニルアラニン（１５８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２５８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９７μｌ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間後、減圧下で溶媒を除去し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭ）により精製して、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した所望のＮ−Ｂｏｃ誘導体を得た。次にＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。その後減圧下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭ）により精製して、２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］−プロパンアミドをほぼ定量的収率で得た。無水ＤＣＭ（４ｍｌ）中の２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル］フェニル］プロパンアミド（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３，５−ジメチルフェニル酢酸（６０．６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２１．５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に混合した。溶液が得られた後、ＤＩＣ（８３ｌ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４．５時間後、減圧下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＨを含有するＤＣＭ）により精製して、（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル］フェニル］プロパンアミドを得て、これをＣＨＣｌ3で結晶化して精製した（３２％ｃ．ｙ．）。
【０１８８】
分析データ：
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ in ppm: 2.27 (s, 6H, 2CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 3.02 - 3.08 (m, 2H, CHCH2Ph), 3.49 (s, 2H, CH2CO), 4.77 (dd, J= 14.4, 7.6 Hz, 1H, CHCH2Ph), 6.14 (d, J= 7.5 Hz, NH), 6.75 (s, 2H-Ar), 6.92 (s, 1H-Ar), 6.98 (d, J= 7.6 Hz, 2H-Ar), 7.05 (d, J= 7.6 Hz, 2H-Ar), 7.32 (dd, K= 7.6, 7.6 Hz, 1H-Ar), 7.41 - 7.45 (m, 3H-Ar), 7.56 (d, J= 7.6 Hz, 1H-Ar), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 2H-Ar), 7.74 - 7.77 (m, 2H-Ar), 7.87 (s, 1H-Ar), 8.36 (s, 1H, NH)； 13C-RMN (CDCl3, 100.4 MHz) δ in ppm: 21.1 (CH3), 21.2 (CH3), 29,7 (CH3), 36.7 (CHCH2Ph), 43.4 (CH2CO), 55.3 (CHCH2Ph), 106.5, 112.6, 120.2, 124.3, 124.8, 125.7, 126.2, 127.1, 129.1, 129.2, 129.4 (CH-Ar), 130.0, 130.2, 132.1, 133.1, 133.8, 136.5, 136.9, 138.7, 147.2, 148.0 (C-Ar), 169.0, 172.1 (CO).
【０１８９】
実施例１１
（Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＸＩＩＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝（４−Ｍｅ）Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｆ3Ｃ）Ｐｈ］
【０１９０】
【化３１】
【０１９１】
実施例１０と同様に処理したが、３，５−ジメチルフェニル酢酸の代わりに３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸を使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル］フェニル］プロパンアミドを得た。（４４％ｃ．ｙ．）
【０１９２】
分析データ：
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ in ppm: 2.23 (s, 3H, CH3), 2.94 (dd, J= 14.0, 7.2 Hz, 1H, CHCH2Ph), 3.06 (dd, J= 14.0, 7.5 Hz, 1H, CHCH2Ph), 3.58 (s, 2H, CH2CO), 4.68 (dd, J= 7.2, 7.2 Hz, 1H, CHCH2Ph), 6.99 (2, 4H-Ar), 7.33 (dd, J= 8.2, 8.2 Hz, 1H-Ar), 7.42 (d, J= 8.2 Hz, 1H-Ar), 7.46 (s, 1H-Ar), 7.48 (s, 1H-Ar), 7.61 (d, J= 7.2 Hz, 1H-Ar), 7.68 - 7.70 (m, 3H-Ar), 7.73 - 7.75 (3H-Ar), 7.92 (s, 1H-Ar).
【０１９３】
実施例１２
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＸＩＶ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝３−Ｉｎ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１９４】
【化３２】
【０１９５】
実施例１と同様に処理したが、（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピオン酸と、室温でＴＨＦ中のＨＡＴＵやＤＩＰＥＡのような試薬を使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを得た（１０％ｃ．ｙ．）。
【０１９６】
分析データ：
1H-NMR (数滴のCD3ODを含むCDCl3, 400 MHz) δ in ppm: 2.25 (s, 6H, 2CH3), 3.22 -3.33 (m, 2H, CHCH2Ind), 3.47 (s, 2H, CH2CO), 4.84 (dd, J= 14.0, 6.8 Hz, 1H, CHCH2Ind), 6.77 (s, 2H-Ar), 6.88 (s, 1H-Ar), 6.96 (s, 1H-Ar), 7.05 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H-Ar), 7.15 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H-Ar), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, NH), 7.36 - 7.52 (m, 5H-Ar), 7.60 (d, J= 7.6 Hz, 1H-Ar), 7.72 (dd, J= 76.8, 7.8 Hz, 4H-Ar), 8.05 (s, 1H-Ar)； 13C-RMN (数滴のCD3ODを含むCDCl3, 100.4 MHz) δ in ppm: 20.5 (CH3), 27.7 (CHCH2Ind), 42.6 (CH2CO), 54.3 (CHCH2Ind), 106.8, 111.0, 112.6, 118.0, 118.7, 120.1, 121.23, 123.0, 124.0, 124.8, 125.2, 126.1, 126.6, 128.4 (CH-Ar), 108.8, 127.0, 129.2, 129.5, 131.7, 133.9, 136.0, 136.8, 137.9, 146.5, 147.8 (C-Ar), 169.9, 172.0 (CO).
【０１９７】
実施例１３
（Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニルアセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＸＶ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝３−Ｉｎ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｆ３Ｃ）Ｐｈ］
【０１９８】
【化３３】
【０１９９】
実施例１２と同様に処理したが、（Ｓ）−２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）アセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピオン酸を使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド］−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを得た。（５１％ｃ．ｙ．）
【０２００】
分析データ：
1H-NMR (数滴のCD3ODを含むCDCl3, 400 MHz) δ in ppm: 3.24 - 3.29 (m, 2H, CHCH2Ind), 3.68 (d, J= 4.8 Hz, 2H, CH2CO), 4.85 (dd, J= 7.0, 7.0 Hz, 1H, CHCH2Ind), 7.02 - 7.06 (m, 2H-Ar), 7.14 (dd, J= 7.4, 7.4 Hz, 1H-Ar), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H-Ar), 7.43 - 7.49 (m, 4H-Ar), 7.54 - 7.57 (m, 1H-Ar), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H-Ar), 7.70 - 7.76 (m, 5H-Ar), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 2H-Ar), 8.19 (s, NH)； 13C-RMN (数滴のCD3ODを含むCDCl3, 100.4 MHz) δ in ppm: 27.9 (CHCH2Ind), 41.3 (CH2CO), 54.7 (CHCH2Ind), 107.6, 111.1, 113.3, 117.8, 118.6, 119.9, 120.3, 121.2, 123.0, 124.3, 125.4, 125.9, 126.9, 129.3 (CH-Ar), 108.9, 131.0, 131.3, 136.0, 137.3 (C-Ar), 169.9, 170.3 (CO).
【０２０１】
実施例１４
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＸＶＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝１；ｐ＝ｒ＝０；Ｒ1＝［２−（モルホリン−４−イル）−エト−７−オキシ］；Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０２０２】
【化３４】
【０２０３】
実施例４と同様に処理したが、（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド）−３−フェニル−プロピオン酸、及び［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル］アニリンと、無水ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡのような試薬を使用した。反応混合物を室温で６時間攪拌し、７０℃で４８時間、及び１５５℃で２４時間攪拌した。次に減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを得た。
【０２０４】
実施例１５
（Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＸＶＩＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝１；ｐ＝ｒ＝０；Ｒ1＝［２−（モルホリン−４−イル）−エト−７−オキシ］；Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｆ3Ｃ）Ｐｈ］
【０２０５】
【化３５】
【０２０６】
実施例４と同様に処理したが、（Ｓ）−２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−３−フェニル−プロピオン酸を使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを回収した。
【０２０７】
実施例１６
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＸＶＩＩＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝１；ｐ＝ｒ＝０；Ｒ1＝［２−（モルホリン−４−イル）−エト−６−オキシ］；Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０２０８】
【化３６】
【０２０９】
実施例４と同様に処理したが、２−（４−アミノフェニル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］−［１，３］ベンゾチアゾールを使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを回収した。
【０２１０】
生物学的結果
材料と方法
細胞培養
４ｍＭ Ｌ−グルタミンを含有し、２％（ｖ／ｖ）胎児牛血清（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ），１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補足したダルベッコー改変イーグル培地（ＤＭＥＤ）で、ＭＤＣＫ細胞を増殖させた。細胞を２４ウェルマイクロプレートに１０００細胞／ウェルの密度で蒔き、３７℃で５％ＣＯ2の加湿雰囲気中で、３７℃にて一晩沈降させた後、処理した。ＭＣＦ１０Ａヒト乳房細胞、ＭＤＡ−ＭＢ２３１ヒト乳房細胞、ＧＴＬ−１６ヒト胃癌細胞、ＨｅｐＧ２ヒト肝細胞癌細胞、Ｕ−８７ヒト神経膠芽細胞腫−星状細胞腫細胞、及びＬＬＣルイス肺癌細胞を、４ｍＭ Ｌ−グルタミンを含有し、２％（ｖ／ｖ）胎児牛血清（ＧｉｂｃｏＢＲＬ），１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ培地（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で増殖させ、３７℃で５％ＣＯ2の加湿雰囲気中で維持した。
【０２１１】
化合物処理
既に記載されている（Patane et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 375, 184-189, 2008）ように、分散アッセイ用に、ＭＤＣＫ細胞を０．１〜１００μＭ濃度で、３７℃にて５％ＣＯ2の加湿雰囲気中で２時間、化合物とプレインキュベートし、次に２０ｎｇ／ｍｌ ＨＧＦ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）で２４時間刺激した。細胞をさらに３７℃で５％ＣＯ2の加湿雰囲気中で２４〜４８時間インキュベートし、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ；Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）で洗浄し、ＰＦＡ（Ｓｉｇｍａ）で固定した。分散応答の定量は、３０個の独立したクローン中の分散形態を有する細胞の数を計測することにより行った。ＩＣ５０は、Ｍｅｔ誘発細胞分散の５０％阻害に至る化合物の濃度に対応する。同じ方法に従って、ヒト乳房ＭＣＦ１０Ａ細胞に対する分散応答も、活性化合物は損傷することが測定された。生存アッセイのために、ＧＴＬ−１６、ＨｅｐＧ２、及びＵ−８７細胞を無血清培地中で２４時間培養した後、化合物を４８時間加えた。生存能力を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により評価した。既に記載されている（Ｐａｔａｎｅｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６，４７５０−４７５７，２００６）ように、インビトロ腫瘍発生について、ＧＴＬ−１６、ＨｅｐＧ２、及びＵ−８７細胞を使用して軟寒天増殖アッセイを行った。
【０２１２】
Ｍｅｔ阻害剤の生化学的評価
飢餓状態にした後、細胞を阻害剤で前処理し、次にＨＧＦで刺激し、全抽出物を既に記載されているように分析した（Maina et al., Mol Cell 7, 1293-1306, 2001）。使用した抗体は、抗チューブリン（Ｓｉｇｍａ），抗ホスホＹ1234-1235−Ｍｅｔ，抗Ａｋｔ，抗ホスホ−Ａｋｔ，抗ホスホ−Ｇａｂ１，抗ホスホル（ｐｈｏｓｐｈｏｒ）−ＥｒｂＢ，抗ホスホ−ＰＤＧＦＲ，抗ＰＤＧＦＲ，抗ＥＲＫ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ），抗ＥｒｂＢ，抗Ｍｅｔ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）である。
【０２１３】
インビボ腫瘍発生アッセイ
ＧＴＬ−１６細胞（１０6）をヌードマウス（Ｓ／ＳＯＰＦ ＳＷＩＳＳ ＮＵ／ＮＵ；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）に腹腔内投与（ｉ．ｐ．）または皮下投与（横腹／脚領域）することにより、ＧＴＬ−１６細胞の異種移植を樹立した。次にマウスを実施例４の化合物（ｉ．ｐ．３０ｍｇ ｋｇ-1）もしくはビヒクルで１日置き（ｄ＝０にＧＴＬ−１６細胞を腹腔内注射し、ｄ＝１に処理を開始した）もしくは毎日（ｄ＝０にＧＴＬ−１６細胞を腹腔内注射し、ｄ＝７に処理を開始した；ｄ＝０にＧＴＬ−１６細胞を皮下注射し、ｄ＝１に処理を開始した）処理した。癌細胞注射の１日後または７日後に処理を行った。その後マウスを屠殺し、腹腔内に存在する腫瘍小結節の数、その直径と総重量を評価した。３つの独立した腫瘍発生アッセイを行った（１群８匹のマウスを使用した）。
【０２１４】
インビボの化合物の毒性評価
実施例４の化合物（３０ｍｇ ｋｇ-1）で処理したヌードマウスの体重を、処理前、処理中、処理後に測定した。心臓、脾臓、腎臓、及び肝臓の重量を評価するために、処理の２１日後にマウスを屠殺し、臓器を取り出し、ＰＢＳでリンスし、重量を測定した。
【０２１５】
結果
新規クラスのＭｅｔ阻害剤としての化合物（Ｉ）の同定
化合物についてまず、細胞運動性、すなわち分散応答の生物学的スクリーニングを行った。ＭＤＣＫ上皮細胞は、ＭｅｔリガンドであるＨＧＦで刺激すると「分散表現型」を獲得（Chan et al., J BIomol Screen. 13, 847-854, 2008; Corso et al., Trends Mol Med 11, 284-292, 2005; Patane et al., Biochem Biophys Res Commun 375, 184-189, 2008）し、Ｍｅｔ機能に対する化合物の直接評価を可能にする。すべてのアッセイでＭｅｔ阻害剤ＳＵ１１２７を対照として使用した（Schiering et al., Proc Natl Acad Sci USA 100, 12654-12659, 2003）。一部の結果を表１に報告する。
【０２１６】
【表１】
【０２１７】
特に実施例１（ＸＩＩＩ）、２（ＸＩＶ）、４（ＸＶＩ）、５（ＸＶＩＩ）、及び６（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、Ｍｅｔ誘発細胞分散に対する阻害活性を誘発する。ほとんど活性化合物についてＩＣ５０を算出した（表１参照）。ＳＵ１１２７４（Ｍｅｔ阻害剤；Ｓｕｇｅｎ）を参照化合物として使用した。Ｍｅｔ機能を損傷するのに使用される用量では毒性作用は観察されず、より高濃度でのみ毒性が観察された（例えば、（ＸＶＩ）は１００μＭで毒性を示し始めた；化合物ＸＩＩＩとＸＩＶは３００μＭで毒素を示さなかった）。これらの知見は、乳房細胞に対する化合物の阻害活性を分析することにより、さらに支持された。我々は、ＭＣＦ１０Ａ細胞でも、活性化合物は同様の濃度で毒性作用を示すことなくＭｅｔ誘発分散応答を損傷できることを見いだした。これらの研究はまとめると、Ｍｅｔ誘発細胞分散を妨害することができる新規クラスの一般式（Ｉ）の化合物を同定している。
【０２１８】
比較データ
Patane et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 375(2008) 184-189 により開示された基本骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）を含む以下の化合物を用いて試験を行った：
【０２１９】
【化３７】
【０２２０】
前記化合物は以下の結果を示した
【０２２１】
【表２】
【０２２２】
これらの結果は、本発明の化合物の固有の構造的特徴が、活性及び／または毒性プロフィールを予想外に改善することを示す。
【０２２３】
一般式（Ｉ）の化合物はインビトロでＭｅｔ誘発細胞生存を妨害する
インビトロでＭｅｔにより誘発された細胞生存を、同定された化合物が妨害するかどうかを評価するために、我々はＧＴＬ−１６細胞を使用した。この細胞株ではｍｅｔ遺伝子座は増幅されており、Ｍｅｔの高レベルの発現とそのリガンドの独立した活性化が起きる。その結果、ＧＴＬ−１６細胞はヌードマウスに注入すると、生存、足場非依存性増殖、及び腫瘍生成についてＭｅｔに依存性になる（Zou et al., Cancer Res 67, 4408-4417, 2007）。我々は、化合物（ＸＩＩＩ）および（ＸＶＩ）が、Ｍｅｔ誘発性の足場非依存性増殖を用量依存的に大きく低下させることを見いだした。ＨｅｐＧ２ヒト肝細胞癌細胞を使用して、同様の結果が得られた。
【０２２４】
したがって、我々が同定した化合物は、発癌性Ｍｅｔにより誘発されるインビトロの細胞生存を妨害する能力を有する。
【０２２５】
一般式（Ｉ）の化合物はインビトロでＭｅｔ誘発性腫瘍発生を妨害する
同定された化合物がインビトロでＭｅｔ誘発性腫瘍発生を妨害するかどうかを確認するために、我々は、足場非依存性増殖アッセイ（これは発癌性形質転換の証明である）を行った。ＧＴＬ−１６細胞の軟寒天増殖は、Ｍｅｔ阻害剤ＳＵ１１２７４により損傷されたため、無傷のＭｅｔを必要とする（Zou et al., 2007, 前述）。我々は、化合物（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩ）（ａａａ）、および（ａａａ）が、Ｍｅｔ誘発性足場非依存性増殖に用量依存的に大きく影響することを見いだした（図１）。ＨｅｐＧ２細胞を使用して、同様の結果が得られた。
【０２２６】
データは以下のように要約される：
【０２２７】
【表３】
【０２２８】
したがって、我々が同定した化合物は、発癌性Ｍｅｔにより誘発されるインビトロの腫瘍発生を妨害する能力を有する。
【０２２９】
一般式（Ｉ）の化合物は生きている細胞のＭｅｔリン酸化とシグナル伝達に影響を与える
ＨＧＦによるＭｅｔの活性化は、そのリン酸化レベルと下流の標的の活性化を追跡することにより、生化学的に評価することができる。我々は、ＨｅｐＧ２細胞でＭｅｔリン酸化とその下流の標的を追跡することにより、同定された化合物の阻害性の生化学的性状解析を開始した。ＨｅｐＧ２細胞はＨＧＦ刺激により高レベルのＭｅｔリン酸化を示した。これに対してＭｅｔリン酸化は、（ＸＩＩＩ）と（ＸＶＩ）により有意に低下した。これらの知見は、他の細胞株、例えばＭＤＡ−ＭＢ２３１ヒト乳癌細胞を使用してさらに支持された（図２）。
【０２３０】
この事象は、下流シグナル（例えばＥＲＫとＡｋｔリン酸化）の低下と相関した。さらなる研究が現在進行中である。これらの結果は、我々が同定した新規の基本骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）が、Ｍｅｔに作用してシグナル伝達及び生化学的機能を損傷することを示唆する。
【０２３１】
一般式（Ｉ）の化合物は、発癌性Ｍｅｔに依存して癌細胞の腫瘍増殖をインビボで妨害する
我々は、ＧＴＬ−１６細胞を腹腔内注射したヌードマウスを使用して、インビボで腫瘍増殖を損傷する一般式の化合物の能力を評価した。腫瘍の総重量と数の両方とも、実施例４の化合物（ＸＶＩ）で処理したマウスで劇的に低下した。例えばＧＴＬ−１６細胞の腹腔内注射後１日目に化合物を投与した時、小結節の平均数は以下の通りであった：ａ）ビヒクルで処理したマウス：＜１ｍｍ：３；１〜２ｍｍ：９．３；２〜５ｍｍ：１１；＞５ｍｍ：３．５．ｂ）実施例４の化合物で処理したマウス：＜１ｍｍ：０．３；１〜２ｍｍ：１．３；２〜５ｍｍ：１；＞５ｍｍ：０．８（図３）。ＧＴＬ−１６細胞の腹腔内注射の７日後に化合物の投与を行った時も、腫瘍増殖は約３０％低下した（データは示していない）。さらに皮下注射したＧＴＬ−１６細胞の腫瘍増殖は、化合物で処理したマウスで約３５％低下した（データは示していない）。これらの知見はまとめると、同定された新規の基本骨格がインビボで腫瘍増殖を妨害するという証拠を提供する。
【０２３２】
一般式（Ｉ）の化合物はインビボで大きな毒性作用を示さない
我々は、処理前、処理中、及び処理後のマウスの体重を追跡することにより、一般式の化合物がインビボで毒性作用を誘発するかどうかを評価した。ビヒクルで処理したマウスと比較して、実施例４の化合物（ＸＶＩ；３０ｍｇ ｋｇ-1）で毎日処理したマウスの体重で、有意な変化は観察されなかった。我々はまた、実施例４の化合物またはビヒクルで処理したマウスの心臓、脾臓、腎臓、及び肝臓の重量を評価した。２つの群間に差は見つからなかった。これらの知見はまとめると、腫瘍増殖を妨害するのに必要な用量でマウスに注射する時、同定された新規の基本骨格は充分許容されることを示す。
【０２３３】
一般式（Ｉ）の化合物は、他のシグナル伝達標的のリン酸化および機能を抑制する
我々は、異なる発癌性シグナルを有する癌細胞を使用して、一般式の化合物が他のシグナル伝達標的に対する阻害作用を誘発するかどうかを評価した。Ｒｏｎの完全長型及び末端切断型のリン酸化の低下が観察された。これは、発癌性Ｒｏｎを有する細胞の増殖低下を伴い、細胞死滅の増加を伴った。他のシグナル、例えばＰ１３Ｋ経路（例えばＡｋｔ）またはＰＤＧＦＲの成分のリン酸化の低下も観察された。これは、発癌性Ｍｅｔ、ＰＤＧＦＲ、及びＥｒｂＢを有する細胞の足場非依存性増殖の低下を伴った。さらなる研究が現在進行中である。
【０２３４】
ＮＣ１６０アッセイ
実施例４の化合物を、ＮＣＩ６０ヒト腫瘍細胞株抗癌剤スクリーンでスクリーニングした（Shoemaker et al Nature reviews 6, 2006, 813-823）。結果を以下の表に要約する：
【０２３５】
【表４】
【０２３６】
【表５】
【０２３７】
【表６】
【０２３８】
これらの結果は、本発明の化合物が：１）癌細胞が依存性／習慣性である特異的発癌性経路に選択的に作用すること；２）いくつかのタイプの腫瘍に治療的に使用できること；３）それ自体が細胞に対する非特異的作用を誘発しないことを示し、これらの低毒性をさらに強調している。
【０２３９】
シクロデキストリン封入
材料と方法
β−シクロデキストリン／化合物混合物（β−ＣＤ／（ＸＶＩ）、（ＸＸＩＸ）と呼ぶ）の製造
２．５ｍｌの水に３７．５ｍｇのβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ）を含有する水溶液に約６０℃で、実施例４に従って製造した２０ｍｇの化合物（ＸＶＩ）を加え、混合物を室温でゆっくり冷却し、ろ過し、沈殿物を２０ｍｌの水で洗浄した。母液と洗浄液を減圧下で濃縮して、白色の固体混合物（ＸＸＩＸ）を得た。ＨＰＬＣ分析により、（ＸＸＩＸ）が１０％の化合物（ＸＶＩ）を含有することが証明された。次に前述の分散アッセイを行って、混合物（ＸＸＩＸ）を生物学的に評価した。
【０２４０】
結果
一般式（Ｉ）の化合物はβ−シクロデキストリンと混合すると、有効な阻害作用を誘発する
Ｍｅｔ誘発性分散応答を損傷する化合物（ＸＸＩＸ）の能力を（ＸＶＩ）と比較することにより、混合物（ＸＸＩＸ）（β−ＣＤ／（ＸＶＩ）混合物）の阻害作用を評価した。我々は、混合物（ＸＸＩＸ）が、（ＸＶＩ）化合物をβ−ＣＤと混合しなかった時の必要な濃度より、約１０倍低い濃度で阻害作用を誘発することを見いだした。これらの結果は、同定された化合物の有効性を封入法が上昇させることを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アミノ酸誘導体、それを含む医薬組成物、該誘導体の製造方法、及び該組成物の使用に関する。特に本発明は、いくつかのアミノ酸アミド誘導体を含む医薬組成物、及びＭｅｔ誘発性もしくはＭｅｔ関連疾患、例えば癌、リステリア（Listeria）感染（例えば、Cossart, P. (2001) Trends Microbiol 9, 105-107、及びVeiga, E. et al. (2007), Cell 130, 218-219）、及びＭｅｔファミリーメンバーであるＲｏｎに関連した疾患の治療または予防におけるその使用に関する。さらにまた、ＭｅｔがＤＲＧニューロン中に存在し（Maina et al., Genes Dev 11, 3341-3350, 1997）、それが感覚ニューロンの亜集団の独自性獲得を制御（J. neuroscience 15:30(37):12414-12423, 2010）していることが報告され、従ってＭｅｔが疼痛感覚に関与する可能性が示唆されている。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
癌の治療は、化学療法剤の経験的投与から分子標的薬の正確な投与へと進化している。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）とその下流のシグナルを阻害する標的療法は、有望な抗癌活性を示す。しかしその有効性は一部の固形腫瘍では小さく、及び／または癌細胞から進展した腫瘍耐性に限定されている。Ｍｅｔ ＲＴＫとそのリガンド、肝細胞増殖因子／分散因子（ＨＧＦ／ＳＦ）は、標的癌療法の主要な候補となっている。オートクリン、パラクリン、増幅、及び変異活性化を介するＭｅｔシグナル伝達は、実質的にすべての種類の固形腫瘍で起き、増殖性、侵襲性、生存、または血管形成性癌の表現型の１つまたは組合せに寄与している。Ｍｅｔは悪性腫瘍進行のすべての段階に参加し、種々のタイプの癌（悪性腫瘍、肉腫、及び脳腫瘍を含む）の有望な薬剤標的である。癌におけるＭｅｔの主要な役割は、治療に使用される他のＲＴＫ阻害剤に対する耐性を付与するその性質を明らかにすることにより、さらに解明されている。特にＭｅｔは、ＥｒｂＢ機能を代替し「ＲＴＫスワッピング」を介してシグナル伝達の変更を誘発し、こうして抗癌ＥｒｂＢアンタゴニストに対する耐性を付与する。それらの理由によりＭｅｔは悪性腫瘍のみでなく治療に対する耐性でも「中心的シグナル」であると見なされている。従って発癌性Ｍｅｔに拮抗できる物質は、腫瘍生成、攻撃性獲得、及び治療に対する耐性においてＭｅｔ作用を損傷するという、標的抗癌分子療法において強い作用を有する。
【０００３】
特定の生理学的及び病理学的症状におけるＭｅｔの絶対的必要性は、Ｍｅｔによるシグナル伝達が一部の癌細胞においてユニークな機能を有し、Ｍｅｔシグナル伝達を阻害することが、転移性癌及び／または耐性癌の治療に特に有効であろうという考えを支持している。
【０００４】
過去何年にもわたって、多種類の化学構造を含むＭｅｔ化学的阻害物質を同定する多くの試み［Cui, J.J. (2007) Expert. Opin. Ther. Patents 17, 1035-1045］がなされており、いくつかの候補物質が現在臨床評価中である。多くの特許及び特許出願（過去５年間だけでも８０以上）ならびに科学論文が公開されており、適切な候補を見つけるための問題点及び困難さが証明されている。しかしそれらの先行技術のいずれも、本発明の化合物の構造を有する化合物を開示していない。特にPatane ら［(2008) Biochemical and Biophysical Research Communications 375 (2008) 184-189］は、密接に関連するＭｅｔ阻害剤を開示した。しかし開示された化合物は、マイクロモル範囲及び／または毒性レベルでのインビトロ活性を示しているが、それは不充分であろう。
【０００５】
類似した構造物も公開されているが、ｃ−Ｍｅｔ活性は全く開示されていない。特に国際公開第０７１０９１２０号は、４−［（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）アニリン誘導体を開示しているが、このような化合物は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−断片を含む特異的な側鎖を示し、本発明の化合物とは異なりアミノ酸誘導体ではなく、特にＦＬＴ３、ＫＩＴ、ＣＳＦ１Ｒに対して活性であり、ｃ−Ｍｅｔに対する活性の可能性に関する情報は無い。
【０００６】
従って、標的阻害を最大にし、耐性獲得（例えばＥｒｂアンタゴニストに誘導される耐性）を避け、またはモデル化もしくは経験的試みにより既存の基本骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）を改良するという新しい動機を特定することが必須である。さらに比較的単純で工業的にスケールアップ可能な合成法が必須である。
【０００７】
一部のＭｅｔ阻害剤、例えば「ＳＵ１１２７４」［（３Ｚ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（｛３，５−ジメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロル−２−イル｝メチレン）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド］、及び「ＡＭ７」［（５−（３−フルオロ−４−（（６−（メチルオキシ）−７−（（３−（４モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルメチル）−４（３Ｈ）−ピリミドン）］が、ＭｅｔのＡＴＰ結合ポケット内で独特の方法で相互作用することが、結晶解析研究により証明された。これは、野生型に対してある腫瘍中のＭｅｔの発癌性変異型を阻害する鑑別能力と相関するようである。すなわちＭｅｔアンタゴニストは、全く異なる方法で受容体に結合することにより、Ｍｅｔ野生型、発癌性生殖細胞変異体、または治療に対する抵抗中に獲得された体細胞変異を有するものの活性を差別的に損傷することができる。ほとんどの癌をうまく破壊するのにＭｅｔ阻害剤による併用療法が必要であると思われる。しかし上記Ｍｅｔ阻害剤はいずれも、Ｍｅｔに対して二重の作用機構（Ｍｅｔ、及び下流のシグナル伝達を損傷すること）は持っていないと考えられる。
【０００８】
従って、種々の型の癌または他のＭｅｔ関連疾患を治療および／または予防するために、１）Ｍｅｔリン酸化／活性を損傷する、２）ＲＴＫの下流のシグナル伝達にも作用する、３）ＭｅｔとともにＲＴＫスワッピングを介するシグナル伝達回路再構成を確実にするＥｒｂＢ及び／またはＰＤＧＦＲのような他のＲＴＫを妨害する、及び／または４）ナノモル濃度で阻害活性を誘発する、Ｍｅｔ阻害剤を提供することがきわめて好ましい。そのような物質はまた、Ｍｅｔ関連Ｒｏｎ ＲＴＫの制限解除された型を特徴とするあるタイプの白血病にも有効なであろう。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
式（Ｉ）の新規化合物は、Met阻害剤として有効であり、現在の技術水準の限界を超えることがわかった。
【００１０】
第１の目的において本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
【００１２】
[式中、
− ｍは、０、１、２、３、及び４から選択される整数であり；
− ｐは、０、１、２、３、及び４から選択される整数であり；
− 各Ｒ1は同一または異なって、ハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、ＣＯＯＲ、パーハロゲノアルキル、ＣＮ、ＮＲＲ’、アリール、ヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）qＲ、ＯＨ、Ｏアルキルから選択される基から独立して選択され、ここでアルキルは、ハロゲン原子、ＯＲ、もしくはＮＲＲ’、非芳香族複素環から独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換され；
− 各Ｒ2は同一または異なって、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、ＣＯＯＲ、パーハロゲノアルキル、ＣＮ、ＮＲＲ’、アリール、ヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）qＲ、ＯＨ、Ｏアルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、ハロゲン原子、ＯＲ、またはＮＲＲ’から独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換され；
− Ｔは、水素またはハロゲン原子であり；
− ｎは、０、１、及び２から選択される整数であり、ここでｎが０である時、炭素原子は存在せず；
− ｒは、０及び１から選択される整数であり、ここでｒが０である時、炭素原子は存在せず；
− Ｗ1は、水素原子、またはアルキル、アリール、−アルキルアリールであり；
− Ｗ2は、水素原子、またはアルキル、−アルキルアリールであり；
− Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−アルキルアリール、またはヘテロアリールであり、それぞれＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ハロゲン原子、Ｓ（Ｏ）qＲ、アルキル、アリール、ＣＮ、パーハロゲノアルキルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる基により場合により置換され；
− Ｙは、アルキル、シクロアルキル、アリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールであり、それぞれハロゲン原子、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）qＲ、アルキル、アリール、パーハロゲノアルキルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる基により場合により置換され；
− ｑは、０、１、または２から選択される整数であり；
− ＲおよびＲ’は同一または異なって、独立して水素原子、アルキル、アリール、−アルキルアリールであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になって、それらが結合している窒素原子と共にヘテロアリールまたは複素環を形成し；
ここで特に明記しない場合は、アルキル、アリール、−アルキルアリール、ヘテロアリール、複素環は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＲ、Ｏアルキル、Ｏアリール、Ｏアルキルアリール、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎアルキル2、ＮＨアリール、Ｎアリール2、ＮＨアルキルアリール、Ｎアルキルアリール2、Ｎ（アルキル）アルキルアリール、ＣＮ、パーハロゲノアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ2アルキル、アリール、アルキルアリールの１または２以上により場合により置換される］
で表される化合物のラセミ体混合物、または純粋なエナンチオマーもしくはエナンチオ富化されたエナンチオマー、およびその薬学的に許容される塩に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の２つの化合物によるインビトロの腫瘍発生の阻害を示す。
【図２】ＨｅｐＧ２細胞及びヒト乳癌ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞に対する本発明の化合物によるＭｅｔリン酸化のインビトロ阻害を示す（ＨＧＦ ２０ｎｇ／ｍｌ）。
【図３】ＧＴＬ−１６細胞のマウスへの腹腔内注射後の腫瘍増殖に対する、実施例４の化合物のインビボ作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ia）：
【００１５】
【化２】
【００１６】
［式中、
− Ｒ1aおよびＲ1bは同一または異なって、水素、またはハロゲン原子、またはパーハロゲノアルキル、ＣＮ、ＮＲＲ’、アリール、アルキル、ＯＨ、もしくはＯアルキルから選択される基から独立して選択され、ここでアルキルは、ハロゲン原子、ＯＲ、ＮＲＲ’、非芳香族複素環、例えばモルホリニルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換され；
− Ｔは、水素またはハロゲン原子であり；
− ｎは０及び１から選択される整数であり、ここでｎが０である時、炭素原子は存在せず；
− Ｗ1およびＷ2は同一または異なって、水素原子またはＣ1-4アルキルから選択され；
− Ｘは、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ハロゲン原子、Ｓ（Ｏ）qＲ、アルキル、アリール、ＣＮ、パーハロゲノアルキルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換され；
− Ｙは、アルキル、アリール、−アルキルアリール、例えば−ＣＨ2アリール、ヘテロアリールであり、それぞれ、ハロゲン原子、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）qＲ、アルキル、アリール、パーハロゲノアルキルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換され；
− ｑは、０、１、または２から選択される整数であり；
− ＲおよびＲ’は同一または異なって、独立して水素原子、アルキル、アリール、アルキルアリールであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になって、それらが結合しているＮ原子とともに複素環を形成し；
ここで、アルキル、アリール、−アルキルアリール、複素環は、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアリール、Ｏアルキルアリール、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎアルキル2、ＮＨアリール、Ｎアリール2、ＮＨアルキルアリール、Ｎアルキルアリール、Ｎアルキルアリール2、Ｎ（アルキル）アルキルアリール、ＣＮ、パーハロゲノアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ2アルキル、アリール、アルキルアリールの１または２以上により場合により置換される］
で表される化合物のラセミ体混合物、または純粋なエナンチオマーもしくはエナンチオ富化されたエナンチオマー、およびその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
より好ましい化合物は、Ｘがアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ハロゲン原子、Ｓ（Ｏ）qＲ、アルキル、アリール、ＣＮ、パーハロゲノアルキルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる基により場合により置換された、上記式（Ｉａ）の化合物である。
【００１８】
本発明はまた、式（Ｉ）または（Ia）の以下の好ましい実施態様またはそれらの任意の組合せを包含する：
− ｍ＝０または１、ｐ＝０、ｒ＝０、及びＴ＝Ｈであり；及び／または
− Ｗ1＝Ｗ2＝Ｈであり；及び／または
− ｎ＝０または１であり；及び／または
− Ｘは、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；及び／または
− Ｘはフェニルであり；及び／または
− Ｒ1aおよびＲ1bの少なくとも１つはＨであり；及び／または
− Ｙは、−アルキルアリール、例えば−ＣＨ2アリールであり、ここで、アリール、例えばフェニルは場合により置換され、好ましくはハロゲン、ＯＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、アルキル、ＣＮ、パーハロゲノアルキルから選択される１または２以上の同一または異なる置換基により置換される。
【００１９】
より好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【００２０】
【化３】
【００２１】
［式中、
− Ｙは−アルキルアリール、例えば−ＣＨ2アリールであり、ここでアリールは、場合により置換された、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、アルキル基、好ましくはメチル基、パーハロゲノアルキル基、好ましくはトリフルオロメチル基から独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により置換され；
− Ｒ1aおよびＲ1bの１つはＨであり、他の１つは同一または異なって、水素またはハロゲン原子またはＯアルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、ハロゲン原子、ＯＲ、ＮＲＲ’、非芳香族複素環、例えばモルホリニルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基で場合により置換され；好ましくはＲ1aおよびＲ1bの両方ともＨである］
で表される化合物のラセミ体混合物、または純粋なエナンチオマーもしくはエナンチオ富化されたエナンチオマー、およびその薬学的に許容される塩である。
【００２２】
好ましい態様において本発明の化合物は：
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
【００２３】
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］ アセトアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（３−インドリル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−（３−インドリル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−（２−ナフチル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（２−ナフチル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］フェニルアセトアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（ヒドロキシル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル
【００２４】
−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−メトキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−（３−（ヒドロキシ）プロポキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−（３−（ヒドロキシ）プロポキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］フェニルアセトアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−（３−（１−ピペラジニル）プロポキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］フェニルアセトアミド；
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−ブロモ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｓ）−２−（４−メチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセトアミド）−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
【００２５】
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニルアセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド、
またはそのラセミ体混合物、または純粋なエナンチオマーもしくはエナンチオ富化されたエナンチオマー、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００２６】
より好ましくは、本発明の化合物は：
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｒ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｓ）−２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｒ）−２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２［（３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｒ）−２［（３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−ブロモ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（４−メチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド、
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
【００２７】
本明細書において用語「アルキル」は、１個の水素原子の除去により生成される１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子の分岐または直鎖炭化水素鎖を示す。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルペンチル、ヘキシル、２−メチルヘキシル、２，３−ジメチルヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがある。
【００２８】
本明細書において用語「シクロアルキル」は、１個の水素原子の除去により生成する３〜１０個の炭素原子の非芳香族炭化水素の単環、２環、または多環を示す。例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなど、ならびにそれらの縮合により生成される系、例えばデカリニル、またはフェニル基との縮合により生成される系、例えばテトラリニルがある。例えば「Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル」という表示は、５〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を示す。
【００２９】
本明細書において用語「芳香族」または「アリール」は、ヒュッケル（４ｎ＋２）則を満足し、及び／または仮想的局所構造の脱局在化より有意に大きい脱局在化による安定性を有する、本明細書で定義される炭素環系を示す。
【００３０】
本明細書において用語「複素環」または「複素環の」は、飽和、不飽和、または部分的不飽和の３〜１４員の、好ましくは５〜１０員の単環または２環であって、環の少なくとも１つのメンバーがヘテロ原子であるものを示す。複素環がヒュッケル（４ｎ＋２）則に従う芳香族である時、ヘテロアリールという用語が使用される。典型的にはヘテロ原子は、特に限定されないが、酸素、窒素，硫黄、セレン、及びリン原子を含む。好適なヘテロ原子は、酸素、窒素、及び硫黄である。窒素と硫黄ヘテロ原子は場合により酸化され、窒素は場合により非芳香環で置換される。複素環基の環内原子を連結する結合は、単結合、２重結合、３重結合、または縮合芳香族成分の一部でもよい。
【００３１】
複素環は、非芳香族複素環（「ヘテロシクリル」）及び芳香族複素環（「ヘテロアリール」）を含むことが企図される。
【００３２】
複素環の例には、特に限定されないが、オキシラニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、１，２−ジオキソラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニル、テトラヒドロ−ピラニル、１，２−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロ−チオフェニル、テトラヒドロチオピラン、１，２−ジチオラニル、１，３−ジチオラニル、１，２−ジチアニル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、オキシラニル、ピロリジニル、２−ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、４−ピペリジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、フラニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、オキサゾリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、オキサゾリジニル、ピペリドニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びテトラゾールを含み、さらにそれらの縮合もしくはフェニル基との縮合により形成される系がある。適切な複素環はまた、The Handbook of Chemistry and Physics, 76th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, pages 2-25 to 2-26（その開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００３３】
窒素原子を用いて生成される好適な複素環基は、特に限定されないが、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピペリジル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリル、イソインドリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリン、オキサゾール、トリアゾール、チアゾリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール類、トリアジン類、イソキサゾール、オキシンドール、インドキシル、ピラゾール、ピラゾロン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、及びテトラゾール基を含む。
【００３４】
酸素原子を用いて生成される好適な複素環基は、特に限定されないが、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ベンゾフラン類、イソベンゾフラン類、及びテトラヒドロピラン基を含む。
【００３５】
硫黄原子を用いて生成される好適な複素環基は、特に限定されないが、チオフェン、チアナフテン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチアピラン、及びベンゾチオフェン類を含む。
【００３６】
本明細書において用語「アリール」は、１個の水素原子の除去により生成される、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含有する芳香族炭素系、単環式、２環式、または多環式炭化水素環を示す。例には、フェニル、ナフチル、インデニルなどがある。
【００３７】
本明細書において「Ｈａｌ」は、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモを含むハロゲン原子を示す。
【００３８】
本明細書において用語「対象」は、本明細書に記載の１または２以上の疾患及び症状に罹っているかまたは罹る可能性のある、温血動物、例えば哺乳動物、好ましくはヒト、またはヒト小児を示す。
【００３９】
本明細書において「治療的有効量」は、本明細書に記載の疾患及び病状の症候を低減、排除、治療、または制御するのに有効な本発明の化合物の量を示す。用語「制御する」は、本明細書に記載の疾患や病状の遅延、中断、阻止、または停止があるすべてのプロセスに言及するものであつが、必ずしもすべての疾患や病状の完全な排除を示すものではなく、予防的処置を含むことを企図する。
【００４０】
本明細書において用語「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または妥当な利益／リスク比の他の問題の合併症は無しで、正しい医学的判断の範囲内で、ヒトや動物の組織との接触に適した化合物、物質、組成物、及び／または剤型を示す。
【００４１】
本明細書において「薬学的に許容される塩」は、酸を付加することにより親化合物が修飾されている、開示された化合物の誘導体を示す。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から生成される親化合物の通常の非毒性塩を含む。例えばそのような通常の非毒性塩は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから得られる塩、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、グルクロン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸などから製造される塩を含む。
【００４２】
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法により塩基性成分を含有する親化合物から合成することができる。一般にそのような塩は、それらの化合物の遊離塩基型に、水または有機溶媒、またはそれら２つの混合物中の適切な酸の化学量論量を反応させることにより製造することができる。ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ブタノン、またはアセトニトリルのような有機溶媒が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418 （その開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれる）に存在する。
【００４３】
幾何異性体及び立体異性体を有する一般式（Ｉ）の化合物もまた本発明の一部である。
【００４４】
さらなる目的において、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造法に関する。
【００４５】
本発明の化合物及び方法は、当業者に公知の多くの方法で製造される。化合物は、例えば後述の方法、または当業者に認識されるその変法の応用または改変により合成することができる。適切な修飾及び置換は、容易に明らかであり、当業者に公知の科学文献から公知であるか、または容易に得ることができる。
【００４６】
特にそのような化合物は、R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989、及びMarch’ s Advanced Organic Chemistry, V° ed, Wiley, 2001に記載されている。
【００４７】
本発明の化合物は、１または２以上の不斉置換炭素原子を含んでよく、光学活性型またはラセミ型で単離される。すなわち、特定の立体化学または異性体型が言及されていない場合は、すべてのキラル型、ジアステレオ異性体型、ラセミ体型、及びすべての幾何異性体型の構造が企図される。そのような光学活性型を製造し単離する方法は、当該分野で公知である。例えば立体異性体の混合物は、特に限定されないが、ラセミ体型の分離、通常の逆相及びキラルクロマトグラフィー、優先的塩形成、再結晶化などを含む標準的方法により、またはキラル出発物質からのキラル合成により、または標的キラル中心の慎重な合成により分離される。
【００４８】
本発明の化合物は、種々の合成経路により製造される。試薬と出発物質は市販されているか、または当業者に公知の方法により容易に合成される。特に明記しない場合は、すべての置換基は既に記載したものである。
【００４９】
後述の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基を、それらが最終生成物で必要な場合は、反応に不要に参加することを避けるために保護する必要がある。従来の保護基は、標準的方法（例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991、J. F. W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973を参照）に従って使用される。
【００５０】
一部の反応は、塩基の存在下で行われる。この反応で使用される塩基の性質について特に制限は無く、分子の他の部分に対して悪影響が無ければ、この種の反応で通常使用される任意の塩基が使用できる。適切な塩基の例には、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリアルキルアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、またはアルカリ金属アルコキシド類、例えばナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドがある。
【００５１】
通常、反応は適切な溶媒中で行われる。反応または関与する試薬に対して悪影響が無ければ、様々な溶媒が使用できる。適切な溶媒の例には：炭化水素、例えば芳香族、脂肪族、または脂環式炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、及びキシレン類；アミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ−メチルピロリドン；アルコール類、例えばイソプロパノール、エタノール、及びメタノール；ハロゲン化炭素、例えばジクロロメタン、及びエーテル類、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、及び２−メチル−テトラヒドロフラン；エステル類、例えば酢酸エチルまたは酢酸ブチル；ケトン類、例えばアセトン、ブタノン、またはメチル−イソブチルケトンがある。
【００５２】
反応は広範囲の温度で行われる。一般に我々は、−７８℃〜２００℃（さらに好ましくは約０℃〜１００℃）の温度で反応させることが便利であると考えている。反応に必要な時間は、多くの因子（特に反応温度及び試薬の性質）により広く変動する。しかし上記の好適な条件下で反応が行われるなら、通常最大４８時間で充分であろう。
【００５３】
化合物はその後、従来法により反応混合物から回収されてもよい。例えば化合物は、反応混合物から溶媒を蒸留除去することにより、または必要であれば反応から溶媒を蒸留除去後、残渣を水に入れ、次に水と混ざらない有機溶媒で抽出し、抽出物から溶媒を蒸留するかまたは沈殿させることにより、回収される。さらに生成物は、所望であれば、種々の公知の方法、例えば再結晶化、再沈殿、または種々のクロマトグラフィー法、特にカラムクロマトグラフィーまたは分取薄層クロマトグラフィーもしくは分取ＨＰＬＣにより精製される。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、以下の３つの好適な実施態様により例示されるように、種々の経路で得られる。
【００５５】
第１の態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物に対応する式（ＩＩＩ）の化合物またはその前駆体を反応させることにより得ることができる：
【００５６】
【化４】
【００５７】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｔ、Ｗ、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒは、式（Ｉ）で定義された通りである］。
【００５８】
一般にカップリング反応は、非プロトン性の有機溶媒、例えばジクロロメタンまたはＤＭＦ中で、室温にて、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）または４−ジメチル−アミンピリジン（ＤＡＭＰ）と、１または２以上の活性化結合剤、例えばＢＯＰ−Ｃｌ［ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド］、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＡＴＵ［（ｏ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］、ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド−ＨＣｌ（ＥＤＣ−ＨＣｌ）、１，１’カルボニル−ジイミダゾール、または４，５−ジシアノイミダゾール（ＤＣＩ）の存在下で行われる。
【００５９】
その前駆体は、本明細書において、官能基の有無により、目的のまたは所望の化合物とは異なる化合物を示すのに使用される。そのような官能基は、当業者に公知の一般的な官能基化反応により導入、変換、及び／または除去される。
【００６０】
官能基化反応は、公知の方法の応用または適用により行われる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物に式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物を反応させることにより直接得られ、ここで（ＸＩＩＩ）と（ＸＩＶ）は一緒に反応して、イン・サイチュにて式（ＩＩＩ）の化合物を生成する（ワンポット反応）。
【００６２】
第２の態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、対応する式（ＩＶ）の化合物に対応する式（Ｖ）の化合物またはその前駆体を反応させることにより得られる：
【００６３】
【化５】
【００６４】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｔ、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒは、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばＣｌまたはＢｒを示す］。
【００６５】
一般にカップリング反応は、溶媒、例えばエタノールまたはイソプロパノールまたはイソブタノールまたは２−メトキシエタノール中で、２０℃〜１５０℃の温度で行われる。生成物は、例えばT. Mase et al. (1986), J. Med. Chem. 29, 386-394) に従って、低温で沈殿させることにより回収される。
【００６６】
第３の態様において本発明の式（Ｉ）の化合物は、対応する式（ＶＩ）の化合物に対応する式（ＶＩＩ）の化合物またはその前駆体を反応させることにより得られる：
【００６７】
【化６】
【００６８】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｔ、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒは、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばＣｌまたはＢｒである］。
【００６９】
一般にカップリング反応は、溶媒、例えば塩化メチレンまたはトルエン中で、０℃〜５０℃の温度で、塩基の存在下で行われる。あるいはアミンとカルボン酸誘導体との反応によりアミドを生成する他の公知の方法が使用される。
【００７０】
式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、または（VII）の化合物は、市販されているか、または例えば実施例に記載の公知の方法を応用または適用することにより合成される。
【００７１】
より具体的には、式（II）の化合物は、対応する式（VIII）のニトロ誘導体：
【００７２】
【化７】
【００７３】
を還元し、その後ＨをＷ1で場合により置換することにより得られる。
【００７４】
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物は、対応する式（ＩＸ）の化合物に式（Ｘ）の化合物またはその前駆体を反応させることにより得られる：
【００７５】
【化８】
【００７６】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばＣｌまたはＢｒである］。
【００７７】
式（ＶＩ）の化合物は、対応する式（ＸＩ）の化合物を脱保護することにより得られる：
【００７８】
【化９】
【００７９】
［式中、Ｐｇはアミノ保護基である］。
【００８０】
次に、前記式（ＸＩ）の化合物は、上記の対応する式（ＩＩ）の化合物に対応する式（ＸＩＩ）の化合物をカップリングさせることにより得られる：
【００８１】
【化１０】
【００８２】
［式中、Ｐｇはアミノ保護基である］。
【００８３】
適切な保護基には、アミノ酸に使用される通常の保護基、例えば「Ｂｏｃ」及び「Ｆｍｏｃ」がある。
【００８４】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【００８５】
【化１１】
【００８６】
は、場合により塩の形の対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【００８７】
【化１２】
【００８８】
［式中、
ＵはＨであるかまたはアルキル基であり、Ｗ2、Ｘ、ｎ、ｒは式（Ｉ）で定義された通りである］
に、対応する式（ＸＩＶ）の化合物：
【００８９】
【化１３】
【００９０】
［式中、Yは式（Ｉ）で定義された通りである］
を反応させることにより得られる。
【００９１】
反応は、カップリング剤、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び／または１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）の存在下で、有機溶媒（例えばジクロロメタン）中で行われる。この反応は、得られる化合物の遊離塩基を再生する工程を含んでよい。
【００９２】
式（III）の化合物は、分離することなく、式（Ｉ）の化合物をイン・サイチュで製造するのに使用される（ワンポット反応）。
【００９３】
上記反応は、ラセミ体混合物、富化されたエナンチオマー混合物またはエナンチオマーに対して行われる。
【００９４】
式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）の化合物は市販されているか、またはその市販の前駆体から通常の方法により得られる。
【００９５】
本発明の方法はまた、所望の式（Ｉ）の化合物を単離する追加の工程を含んでよい。
【００９６】
さらに別の態様において本発明はまた、少なくとも１つの本発明の式（Ｉ）の化合物、および、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００９７】
さらなる目的において本発明はまた、Ｍｅｔ癌遺伝子、下流シグナル、及び／またはＲＴＫスワッピングに参加するＲＴＫ（例えば、ＥｒｂＢ及び／またはＰＤＧＦＲ）を阻害するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９８】
さらなる目的において本発明はまた、Ｍｅｔ誘発疾患を治療および／または予防するための上で定義された式（Ｉ）の化合物を提供する。Ｍｅｔ誘発疾患は、特に癌、感染性疾患、及び疼痛を示す。
【００９９】
本明細書において「癌」は、すべての臓器または組織の種々の型の悪性新生物、例えば腫瘍もしくは白血病を示し、癌、肉腫、リンパ腫、白血病、生殖細胞腫瘍、芽球腫、黒色腫を含む。これは明らかに、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、乳癌、前立腺癌、ＣＮＳ癌、脳癌、頭頚部癌、子宮癌、子宮頚癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸直腸癌、結腸癌、胃癌などを包含する。
【０１００】
本発明はまた、必要な被験体において、癌の組み込みを阻害、癌を治療および／または予防するための対応する方法であって、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を該被験体に投与することを含んでなる方法に関する。
【０１０１】
本明細書に記載の疾患及び症状の治療が必要な被験体の特定は、当業者の能力と知識の範囲内である。当該分野の臨床家は、臨床試験、検診、病歴／家族歴を利用することにより、このような治療の必要な被験体を容易に特定することができる。
【０１０２】
治療的有効量は、当業者として担当の診断医により、通常の方法を使用して、及び類似の状況で得られる結果を観察することにより、容易に決定することができる。治療的有効量の決定においては担当の診断医により、特に限定されないが、以下の多くの要因が考慮される：被験体の種；その大きさ、年齢、及び全身的健康；関係している具体的な疾患；疾患の関与の程度または重症度；個々の被験体の応答；投与される具体的な化合物；投与方法；投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性；選択される投与処方；併用療法の使用；及び他の関連する状況。
【０１０３】
所望の生理的作用を達成するのに必要な式（Ｉ）の化合物の量は、投与される薬剤の投与量、使用される化合物の化学的特性（例えば、疎水性）、化合物の力価、疾患の種類、患者の病状、及び投与経路を含む多くの要因に依存して変動する。
【０１０４】
一般に本発明の化合物は、非経口投与のために約０．１〜１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理学的緩衝水溶液で提供される。典型的な投与範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重であり、好適な投与範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。成人の好適な１日用量は、約２５、５０、１００、２００、及び４００ｍｇであり、ヒト小児では同等の量である。投与される薬剤の好適な投与量は、疾患もしくは障害の種類と進行の程度、具体的な患者の全身の健康状態、選択される化合物の相対的生理的効力、及び賦形剤化合物の剤型、及びその投与経路などの変化量に依存し易い。
【０１０５】
本発明の化合物は単位用量剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）で投与することができ、ここで「単位用量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）」という用語は、患者に投与でき、取り扱いと包装が容易な一回の投与量であり、活性化合物自体を含む物理的及び化学的に安定な単位用量として、または後述のように薬学的に許容される組成物として維持される投与量を意味する。従って典型的な１日用量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。例えば一般的な参考として、ヒトの単位用量の範囲は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日である。好適な単位用量比は、約１〜約５００ｍｇが１日１〜４回投与され、さらに好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇが１日に２回投与される。本明細書で提供される化合物は、１または２以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と混合することにより医薬組成物に製造することができる。このような組成物は、経口投与で使用するために、特に錠剤またはカプセル剤の形で、または非経口投与で使用するために、特に液剤、懸濁剤、またはエマルジョンの形で、または特に鼻内投与で使用するために、特に粉末、点鼻剤、またはエアゾル剤の形で、または皮膚投与で使用するために、特に局所的もしくは経皮パッチとして、製造される。制御放出製剤または標的製剤が好ましい。
【０１０６】
本組成物は単位剤形で投与することが便利であり、製剤分野で公知の任意の方法、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.； Gennaro, A. R., Ed.； Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000、及び／またはNanotechnology for cancer therapy, Mansoor M. Amiji Ed.； CRC Press, 2007に記載のように製造される。
【０１０７】
薬学的に適合可能である結合剤及び／または補助剤を、組成物の一部として含んでよい。経口組成物は一般に、不活性希釈担体、または食用可能担体を含み得る。
【０１０８】
錠剤、丸剤、粉末剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分または同様の性質の化合物［結合剤、例えば微結晶セルロースまたはトラガカントゴム；希釈剤、例えばデンプンまたは乳糖；崩壊剤、例えばデンプン及びセルロース誘導体；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；直打用滑沢剤、例えばコロイド性二酸化ケイ素；甘味剤、例えばショ糖またはサッカリン；または香味剤、例えばハッカまたはサリチル酸メチル］の１または２以上を含んでよい。カプセル剤は、硬カプセルまたは軟カプセルの形でもよく、これらは一般に、可塑剤を場合により混合したゼラチンブレンドならびにデンプンカプセル剤から作成される。さらに単位剤形は、投与単位の物理型を修飾する種々の他の物質、例えば糖のコーティング剤、シェラック、または腸溶剤を含んでよい。他の経口投与剤であるシロップ剤またはエリキシル剤は、甘味剤、保存剤、色素、着色剤、及び香味剤を含んでよい。さらに活性化合物は、急速溶解性、調節放出性、または持続放出性製造物及び製剤に取り込まれ、ここで、このような持続放出性製剤は好ましくは二峰性である。
【０１０９】
好ましい製剤は、本発明の化合物が経口投与または非経口投与用に製剤化された医薬組成物を含み、またはさらに好ましくは、本発明の化合物が錠剤として製剤化された医薬組成物を含む。好適な錠剤は、乳糖、コーンスターチ、珪酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、またはタルクを任意の組合せで含む。また本発明の化合物が食品または液体に取り込まれることも、本開示の態様である。
【０１１０】
投与のための液体調製物は、無菌の水溶液または非水溶液、懸濁物、及びエマルジョンを含む。液体組成物はまた、結合剤、緩衝剤、保存剤、キレート剤、甘味剤、香味剤、着色剤などを含んでよい。非水性溶媒には、アルコール類、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油、及び有機エステル、例えばオレイン酸エチルがある。水性カルシウムには、アルコールと水の混合物、緩衝化媒体、及び食塩水がある。特に生体適合性の生体分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリド共重合体、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、またはシクロデキストリン類、またはリポソーム類は、活性化合物の放出を制御するのに有用である。静脈内ビヒクルには、液体の栄養物質補充剤、電解質補充剤、例えばリンゲルブドウ糖液に基づくものなどがある。これらの活性化合物の他の有用な可能性のある非経口送達系には、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、植込型注入システム、及びリポソームがある。
【０１１１】
別の投与法には、乾燥粉末、エアゾル剤、または液滴剤のような手段を含む吸入用の製剤がある。これらは、例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリコレート、デオキシグリコレートを含む水溶液、または点鼻薬の形でまたは鼻内適用されるゲルとして投与するための油性溶液でもよい。口腔投与用の製剤には、例えばロゼンジ剤または香錠があり、また香味基剤、例えばショ糖またはアラビアゴム、及び他の賦形剤、例えばグリココレートも含んでよい。直腸投与に適した製剤は、好ましくは固体の担体、例えばココア脂を有する単位用量坐剤として提供され、サリチル酸を含んでよい。皮膚への局所適用型の製剤は、好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾル剤、または油剤の形をとる。使用可能な担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類、またはそれらの組合せがある。経皮投与に適した製剤は、別個のパッチ剤として提供され、ポリマーもしくは接着剤に溶解及び／または分散された親油性エマルジョンまたは緩衝化水溶液でもよい。
【０１１２】
別の目的において、本発明の化合物はまた、シクロデキストリンのような適切な担体中に封入される。
【０１１３】
本発明の化合物は、医薬組成物中の唯一の活性成分として使用することができる。あるいはそれらは、同一または異なる病状に関連する他の薬剤と組合せて使用することができる。特に式（Ｉ）の化合物は、癌、感染性疾患、及び疼痛、特に癌の治療および／または予防に有用な薬剤と、例えばトポイソメラーゼ阻害剤類、アントラサイクリン類、紡錘体毒植物アルカロイド類、アルキル化剤、代謝拮抗剤などと組合せることができる。Ｍｅｔの下流またはＭｅｔと平行した他のシグナルに対するそれらの阻害性もまた包含される。受容体阻害剤、例えばＥｒｂ受容体阻害剤もしくはＰＤＧＦ受容体阻害剤との組合せ、または細胞内シグナル伝達経路の阻害剤、例えばＡｂｌ、Ｐ１３Ｋ、及び／またはＲａｓ経路の阻害剤との組合せもまた包含される。従って本発明は、本発明の化合物と、そのような症状に関連して処方されるかまたは有効であることが公知の薬剤もしくは医薬組成物、例えばグリベック（Ｇｌｉｖｅｃ）との組合せを包含する。
【０１１４】
前記成分は、同時にまたは別々に投与することができる。
【実施例】
【０１１５】
以下の例は本発明を例示するものであって、決してこれを限定するものではない。
s：シングレット
brs：ブロードシングレット
d：ダブレット
brd：ブロードダブレット
t：トリプレット
q：クアドロプレット
quint：クイントプレット
dd：ダブルダブレット
dt：ダブルトリプレット
dq：ダブルクアドロプレット
sept：セプトプレット
m：マシフ（massif）
【０１１６】
市販の化合物は、Acros Organics、Sigma-Aldrich、Alfa Aesar、Chembridge、及びMaybridgeから購入した。
【０１１７】
他の構成単位のＣＡＳ番号は、カッコで示す。
【０１１８】
製造１：
（Ｓ）２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロピオン酸の製造
［一般式（ＩＩＩ）、ここで、Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；ｒ＝０；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１１９】
【化１４】
【０１２０】
工程ａ．
ＳＯＣｌ2（４．３５ｍｌ，５９．３９ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水メタノール（４０ｍｌ）中のＬ−フェニルアラニン（３．０ｇ，１８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で５分かけて滴下して加えた。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。
【０１２１】
溶媒を真空下で除去した。粗固体をＮａＨＣＯ3と酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した。Ｌ−フェニルアラニンのメチルエステルを得て（９０％ｃ．ｙ．）さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１２２】
工程ｂ．
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）（１７．０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）（８６．２ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３，５−ジメチルフェニル酢酸（５００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で３０分攪拌し、次にＬ−フェニルアラニンのメチルエステル（４６１ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間後、粗混合物をセライトでろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製して、メチル２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロパノエートを白色の固体として得た（７０％ｃ．ｙ．）。
【０１２３】
工程ｃ．
１Ｎ ＮａＯＨの溶液（７．８ｍｌ，７．８３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）メチル２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロパノエート（６３５ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４０ｍｌ）に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮し、残渣をＨ2Ｏ（４０ｍｌ）と１Ｎ ＨＣｌで希釈して、２に等しいｐＨ値を得た。粗有機生成物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出して、有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、（Ｓ）２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロピオン酸を、ほとんど定量的収率で白色の固体として得た。
【０１２４】
分析データ：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 7.24-7.19 (3H, m), 6.70-6.94 (3H, m), 6.78 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.87-4.87-4.83 (1H, m), 3.53 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.48 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 14.0, 5.6 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 14.0, 6.0 Hz), 2.30 (6H, s)； 13C NMR (CDCl3, 400 MHz): d 174.36, 172.18, 138.63, 135.44, 133.68, 129.67, 129.24, 128.54, 127.26, 127.08, 53.17, 43.20, 36.99, 21.23；
MS-ES m/z 311 (M + H)+.
[a]25 D +35.0 (CHCl3).
【０１２５】
同様の方法を使用して、一般式（ＩＩＩ）の他のＮ−アシル−アミノ酸が得られた。
【０１２６】
製造２：
４−［（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）アニリンの製造
［一般式（ＩＩ）、ここで、ｍ＝ｐ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｈ］
【０１２７】
【化１５】
【０１２８】
２−アミノベンゾチアゾール（４．００ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（７．３２ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール中で９０分還流し、次に混合物を０℃に冷却した。ろ過して固体（約２ｇ）を集め、最小量の冷エタノールで洗浄し、次に１５０ｍｌのエタノールに再度溶解し、鉄粉末（７．４７ｇ，１３３．７５ｍｍｏｌ）、水（３０ｍｌ）、及び１２Ｎ Ｈ2ＳＯ4（７５０μｌ）を加えた。混合物を９０℃で１時間攪拌し、次にセライトでろ過し、熱エタノールで洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、粗物質をＮａＨＣＯ3水溶液（１０％，４００ｍｌ）で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、４−［（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）アニリンを得た。
【０１２９】
分析データ：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 8.48 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61-7.51 (3H, m), 7.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.23 (2H, s)；
MS-ES m/z 265 (M + H)+.
【０１３０】
同様の方法を使用して、一般式（ＩＩ）の他の化合物が得られる。
【０１３１】
製造３：
［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル］アニリンの製造
［一般式（ＩＩ）、ここで、ｍ＝１，ｐ＝０；Ｒ1＝（２−モルホリン−４−イル）−エト−７−オキシ；Ｔ＝Ｗ１＝Ｈ］
【０１３２】
【化１６】
【０１３３】
この物質は、J. Med. Chem. 2009, 52, 7808-7816の方法を改変して製造した。ＩＰＡ（４０ｍｌ）中の２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾル−６−オール（２．０ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（２．９７ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間加熱還流した。次に反応混合物を０℃に冷却し、生じた沈殿物をろ過し、ＩＰＡで洗浄して、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−オール（６５％ｃ．ｙ．）を得た。２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−オールのＤＭＦ（５２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２．９４ｇ）と４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．９７ｇ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱し、同じ温度で４８時間加熱した。次にこれを水（１００ｍｌ）に注ぎ、ろ過し、水とエチルエーテルで洗浄して、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール（８６％ｃ．ｙ．）を得た。エタノール（５０ｍｌ）中の７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾールと塩化アンモニウム（０．７７ｇ）の混合物を加熱還流し、次に鉄粉末（３．０ｇ）を加えた。混合物を５時間還流し、次に直ちにセライトでろ過し、熱エタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機溶液をＮａ2ＣＯ3で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して所望の生成物［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル］アニリン（３２％ｃ．ｙ．）を得た。
【０１３４】
製造４
［４−（６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル］アニリンの製造
［一般式（ＩＩ）、ここでｍ＝１，ｐ＝０；Ｒ1＝（２−モルホリン−４−イル）−エト−６−オキシ；Ｔ＝Ｗ１＝Ｈ］
【０１３５】
【化１７】
【０１３６】
この物質は、製造３と同様のJ. Med. Chem. 2009, 52, 7808-7816の方法の改変と、２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−オールの代わりに２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−５−オールとを使用して製造した。所望の生成物［４−（６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル］アニリンはこうして得られた。
【０１３７】
製造５
（Ｓ）−２−［２−（４−メチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロピオン酸の製造
［一般式（ＩＩＩ）、ここでＷ２＝Ｈ；ｎ＝１；ｒ＝０；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（４−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１３８】
【化１８】
【０１３９】
無水ＤＣＭ（３５ｍｌ）中のＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（６８４ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）とρ−トリル酢酸（５００ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１９４ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド）（７４０μｌ，４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間後、減圧下で溶媒を除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１％ＥｔＯＨを含有するＤＣＭ）により精製して、（Ｓ）−メチル２−［２−（４−メチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロパノエートを定量的収率で得た。この生成物をメタノール（７８ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨの水溶液（１Ｎ，１４．２ｍｌ，１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。ｐＨ２になるまで水と１Ｎ ＨＣｌとを加えた。有機生成物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−［２−（４−メチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロピオン酸を白色の固体として得た（９４％ｃ．ｙ．）。
【０１４０】
分析データ：
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ in ppm: 2.36 (s, 3H, CH3), 3.01 (dd, J= 14.0, 6.8 Hz, 1H, CHCH2Ph), 3.12 (dd, J= 14.0, 5.4 Hz, 1H, CHCH2Ph), 3.51 (s, 2H, COCH2), 4.77 (dd, J= 6.8, 5.4 Hz, 1H, CHCH2Ph), 5.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H, NH), 6.92 (d, J= 7.6 Hz, 2H-Ar), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 2H-Ar), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 2H-Ar), 7.17- 7.23 (m, 3H-Ar)； 13C-RMN (CDCl3, 100.4 MHz) δ in ppm: 21.1 (CH3), 36.8 (CHCH2Ph), 42.9 (CH2CO), 53.2 (CHCH2Ph), 127.1, 128.6, 129.2, 129.3, 129.8 (CH-Ar), 130.7, 135.3, 137.2 (C-Ar), 172.1 (CO)
【０１４１】
製造６
（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピオン酸の製造
［一般式（ＩＩＩ）、ここでＷ２＝Ｈ；ｎ＝１；ｒ＝０；Ｘ＝３−Ｉｎ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１４２】
【化１９】
【０１４３】
ＤＭＡＰ（１２２．２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド）（２３５μｌ，１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１１ｍｌ）中のトリプトファンメチルエステル（２５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と３，５−ジメチルフェニル酢酸（１６４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）との溶液に加えた。室温で１７時間後、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１％ＥｔＯＨを含有するＤＣＭ）により精製して、（Ｓ）−メチル２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノエートを得た。メタノール（２４．５ｍｌ）中の（Ｓ）−メチル２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノエート（３６５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｎ，４．５ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４．５時間攪拌した。次に水を加え、減圧下でメタノールを除去した。水性残渣をＤＣＭ（５ｘ２０ｍｌ）で洗浄し，２Ｎ ＨＣｌで処理して、ｐＨ４を得て、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピオン酸（９３％ｃ．ｙ．）を得た。
【０１４４】
分析データ：
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ in ppm: 2.18 (s, 6H, 2CH3), 3.24 (dd, J= 14.8, 5.6 Hz, 1H, CHCH2Ind), 3.32 (dd, J= 14.8, 5.2 Hz, 1H, CHCH2Ind), 3.38 (s, 2H, COCH2), 4.81 - 4.86 (m, 1H, CHCH2Ind), 6.12 (d, J= 6.4 Hz, 1H, NH), 6.64 (s, 2H-Ar), 6.8 (d, J= 7.6 Hz, 2H, Ar), 7.04 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H-Ar), 7.14 (dd, J= 7.6, 7.6 Hz, 1H-Ar), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H-Ar), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H-Ar)
【０１４５】
製造７
（Ｓ）−２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピオン酸の製造
［一般式（ＩＩＩ）、ここでＷ２＝Ｈ；ｎ＝１；ｒ＝０；Ｘ＝３−Ｉｎ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｆ3Ｃ）Ｐｈ］
【０１４６】
【化２０】
【０１４７】
製造６と同様に処理したが、３，５−ジメチルフェニル酢酸の代わりに３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸を使用して、（Ｓ）−２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピオン酸を得た（９３％ｃ．ｙ．）。
【０１４８】
分析データ：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ in ppm: 3.36 (dd, J= 10.5, 5.4 Hz, 2H, CHCH2Ind), 3.53 (s, 2H, COCH2), 4.90 - 4.96 (m, 1H, CHCH2Ind), 6.11 (d, J= 7.5 Hz, 1H, NH), 6.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H-Ar), 7.06 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H-Ar), 7.18 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H-Ar), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H-Ar), 7.47 (d, J= 7.8 Hz, 1H-Ar), 7.62 (s, 2H-Ar), 7.75 (s, 1H-Ar).
【０１４９】
実施例１
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＩＩＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１５０】
【化２１】
【０１５１】
ＢＯＰ−Ｃｌ（１１４．５ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３３．４ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５７μｌ，０．８９９ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の（Ｓ）２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロパン酸（７０．０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０分後、この溶液に４−［（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）アニリン（６５．１ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で６時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ２．５％−ＣＨ2Ｃｌ2９７．５％）により精製して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを黄色の固体として得た（４２％ｃ．ｙ．）。
【０１５２】
分析データ：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.60 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.48-7.44 (3H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29-7.21 (3H, m), 7.12-7.10 (2H, m), 6.95 (1H, s), 6.78 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.92-4.86 (1H, m), 3.51-3.47 (2H, m), 3.14 (1H, dd, J = 14.0, 6.4 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 14.0, 7.8 Hz), 2.30 (6H, s)； 13C NMR (CDCl3, 100.6 MHz): d 172.60, 170.02, 148.34, 146.43, 139.19, 138.16, 137.08, 134.73, 132.56, 131.01, 130.79, 129.91 (2C), 129.76, 129.22 (2C), 127.78, 127.56, 127.16, 126.44 (2C), 125.91, 124.80, 121.00 (2C), 113.68, 107.62, 55.99, 44.11, 38.48, 21.84 (2C).
m.p. 224-226°C.
[a]25 D +5.80 (CHCl3).
（元素分析）C 73.21%； H 5.38%； N 10.00%； S 5.68%.
【０１５３】
実施例２
（Ｒ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＩＶ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１５４】
【化２２】
【０１５５】
実施例１のように処理したが、（Ｒ）２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロパン酸を使用して、所望の生成物（Ｒ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを得た（９３％ｃ．ｙ．）。
【０１５６】
分析データ：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 8.60 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.48-7.44 (3H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29-7.21 (3H, m), 7.12-7.10 (2H, m), 6.95 (1H, s), 6.78 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.92-4.86 (1H, m), 3.51-3.47 (2H, m), 3.14 (1H, dd, J = 14.0, 6.4 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 14.0, 7.8 Hz), 2.30 (6H, s)； 13C NMR (CDCl3, 100.6 MHz): d 172.60, 170.02, 148.34, 146.43, 139.19, 138.16, 137.08, 134.73, 132.56, 131.01, 130.79, 129.91 (2C), 129.76, 129.22 (2C), 127.78, 127.56, 127.16, 126.44 (2C), 125.91, 124.80, 121.00 (2C), 113.68, 107.62, 55.99, 44.11, 38.48, 21.84 (2C).
m.p. 224-226 °C.
[a]25 D -4.28 (CHCl3).
（元素分析） C 73.12%； H 5.45%； N 10.00%； S 5.70%.
【０１５７】
実施例３
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＶ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝（４−ＯＨ）Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１５８】
【化２３】
【０１５９】
実施例１と同様に処理したが、（Ｓ）２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド］−３−（４−ヒドロキシ）フェニル−プロパン酸を使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを回収した。
【０１６０】
分析データ：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 10.25 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.84 (1H, s), 6.78 (2H, s), 6.67 (2H, d, J = 7.5 Hz),5.89 (1H, s), 4.65-4.54 (1H, m), 3.48-3.30 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J = 14.2, 4.5 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 14.2, 9.3 Hz).
【０１６１】
実施例４
（Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＶＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｆ3Ｃ）Ｐｈ］
【０１６２】
【化２４】
【０１６３】
実施例１のように処理したが、（Ｓ）２−［２−（３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロパン酸と、縮合のために室温でＴＨＦ中のＨＡＴＵやＤＩＰＥＡのような試薬を使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドをほぼ定量的収率で回収した。
【０１６４】
分析データ：
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 10.25 (1H, s), 8.71-8.69 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.96 (1H, s), 7.90 (2H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29-7.13 (5H, m), 4.75-4.70 (1H, m), 3.74 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.70 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 13.8, 4.8 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 13.8, 9.7 Hz).13C NMR (DMSO-d6, 100.6 MHz): d 172.13, 169.45, 146.82, 145.91, 141.12, 139.44, 138.87, 133.21, 131.98 (2C, q, J = 33.2 Hz) 131.80, 131.01 (2C), 130.51, 130.23 (2C), 129.03 (2C), 127.79, 127.41, 126.23 (2C), 126.18, 126.10, 123.42 (2C, q, J = 271.0 Hz), 121.79, 120.84 (2C), 114.37, 109.56, 56.04, 42.60, 38.65.
m.p. 243-245 °C.
[a]25 D +1.54 (DMSO).
（元素分析）C, 61.31； H, 3.60； F, 17.10； N, 8.38； S, 4.81.
【０１６５】
実施例５
（Ｒ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＶＩＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｆ3Ｃ）Ｐｈ］
【０１６６】
【化２５】
【０１６７】
実施例４と同様に処理したが、（Ｒ）２−［２−（３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロパン酸と、縮合のために室温でＴＨＦ中のＨＡＴＵやＤＩＰＥＡのような試薬を使用して、所望の生成物（Ｒ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドをほぼ定量的収率で回収した。
【０１６８】
分析データ：
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 10.25 (1H, s), 8.71-8.69 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.96 (1H, s), 7.90 (2H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29-7.13 (5H, m), 4.75-4.70 (1H, m), 3.74 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.70 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 13.8, 4.8 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 13.8, 9.7 Hz). 13C NMR (DMSO-d6, 100.6 MHz): d 172.13, 169.45, 146.82, 145.91, 141.12, 139.44, 138.87, 133.21, 131.98 (2C, q, J = 33.2 Hz) 131.80, 131.01 (2C), 130.51, 130.23 (2C), 129.03 (2C), 127.79, 127.41, 126.23 (2C), 126.18, 126.10, 123.42 (2C, q, J = 271.0 Hz), 121.79, 120.84 (2C), 114.37, 109.56, 56.04, 42.60, 38.65.
m.p. 244-245°C
[a]20 D -1.47 (DMSO).
【０１６９】
実施例６
（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＶＩＩＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｆ）Ｐｈ］
【０１７０】
【化２６】
【０１７１】
実施例４と同様に処理したが、（Ｓ）２−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロパン酸を使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを得た。
【０１７２】
分析データ：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 10.27 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.32-7.20 (5H, m), 7.09-7.05 (1H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.75-4.71 (1H, m), 3.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.48 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 13.6, 4.9 Hz) 2.90 (1H, dd, J = 13.6, 9.8 Hz).
m.p. 242-243°C.
[a]20 D -4.34 (MeOH/CHCl3 1/1)
【０１７３】
実施例７
２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］アセトアミド（ＸＩＸ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝０；Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１７４】
【化２７】
【０１７５】
実施例４と同様に処理したが、２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド］−酢酸を使用して、所望の生成物２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］アセトアミドをほぼ定量的収率で回収した。
【０１７６】
分析データ：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 10.04 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.37-8.33 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.92 (2H, s), 6.87 (1H, s), 3.92 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.34 (2H, s), 2.26 (6H, s).
m.p. 250-252°C
【０１７７】
実施例８
（Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−ブロモ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＸ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝１；ｐ＝ｒ＝０；Ｒ1＝７−Ｂｒ；Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｆ3Ｃ）Ｐｈ］
【０１７８】
【化２８】
【０１７９】
実施例４のように処理したが、４−［イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）］アニリンの代わりに４−［（７−ブロモ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）アニリンと、縮合のために室温でＴＨＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡのような試薬を使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−ブロモ）イミダゾ［２，１ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを回収した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ１：１）により精製し、その後ＣＨ3ＣＮにより結晶化した。（４８％ｃ．ｙ．）
【０１８０】
分析データ：
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 10.26 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.70 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (2H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.13 (5H, m), 4.75-4.69 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.70 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 13.8, 4.8 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 13.8, 9.8 Hz)； 13C NMR (DMSO-d6, 100.6 MHz): d 170.48, 169.49, 147.42, 146.85, 140.10, 138.44, 137.86, 131.82, 131.59, 130.58 (2C, q, J = 37 Hz), 130.37 (2C), 129.99, 129.59, 129.50, 128.40 (2C), 127.86, 126.80 (2C), 125.60 (2C), 123.85 (2C, q, J = 272 Hz), 120.68, 120.11, 117.12, 115.29, 109.14, 55.42, 41.48, 38.30.
[a]20 D = +2.95 (DMSO)
【０１８１】
実施例９
（Ｓ）−２−（４−メチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド （ＸＸＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（４−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１８２】
【化２９】
【０１８３】
実施例４と同様に処理したが、（Ｓ）２−［２−（４−メチルフェニル）アセトアミド］−３−フェニル−プロピオン酸と、縮合のために室温でＴＨＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡのような試薬を使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−（４−メチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭ）により精製した。（５７％ｃ．ｙ．）
【０１８４】
分析データ：
1H-NMR (数滴のCD3ODを含むCDCl3, 500 MHz) δ in ppm: 2.27 (s, 3H, CH3), 2.92 (dd, J= 14.0, 7.5 Hz, 1H, CHCH2Ph), 3.05 (dd, J= 14.0, 7.5 Hz, 1H, CHCH2Ph), 3.43 (s, 2H, CH2CO), 4.70 (dd, J= 7.5, 7.5 Hz, 1H, CHCH2Ph), 6.98 (d, J= 7.5 Hz, 2H-Ar), 7.04 - 7.06 (m, 4H-Ar), 7.16 - 7.17 (m, 3H-Ar), 7.29 (dd, J= 7.5, 7.5 Hz, 1H-Ar), 7.39 - 7.43 (m, 3H-Ar), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H-Ar), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H-Ar), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 2H-Ar), 7.89 (s, 1H, NCHCN)； 13C-RMN (数滴のCD3ODを含むCDCl3, 125.7 MHz) δ in ppm: 20.8 (CH3), 38.1 (CHCH2Ph), 42.6 (CH2CO), 54.7 (CHCH2Ph), 106.7, 112.6, 120.2, 124.2, 124.9, 125.5, 126.3, 126.7, 128.3, 128.9, 129.1, 129.4 (CH-Ar), 129.5, 129.8, 131.0, 131.9, 135.9, 136.7, 136.9, 146.7, 148.0 (C-Ar), 169.4, 172.0 (CO).
【０１８５】
実施例１０
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセトアミド）−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＸＩＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝（４−Ｍｅ）Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１８６】
【化３０】
【０１８７】
無水ＴＨＦ（１１ｍｌ）中の４−［（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）］アニリン（１５０ｍｇ，０，５６ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−４−メチルフェニルアラニン（１５８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２５８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９７μｌ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間後、減圧下で溶媒を除去し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭ）により精製して、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した所望のＮ−Ｂｏｃ誘導体を得た。次にＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。その後減圧下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭ）により精製して、２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］−プロパンアミドをほぼ定量的収率で得た。無水ＤＣＭ（４ｍｌ）中の２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル］フェニル］プロパンアミド（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３，５−ジメチルフェニル酢酸（６０．６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２１．５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に混合した。溶液が得られた後、ＤＩＣ（８３ｌ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４．５時間後、減圧下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＨを含有するＤＣＭ）により精製して、（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル］フェニル］プロパンアミドを得て、これをＣＨＣｌ3で結晶化して精製した（３２％ｃ．ｙ．）。
【０１８８】
分析データ：
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ in ppm: 2.27 (s, 6H, 2CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 3.02 - 3.08 (m, 2H, CHCH2Ph), 3.49 (s, 2H, CH2CO), 4.77 (dd, J= 14.4, 7.6 Hz, 1H, CHCH2Ph), 6.14 (d, J= 7.5 Hz, NH), 6.75 (s, 2H-Ar), 6.92 (s, 1H-Ar), 6.98 (d, J= 7.6 Hz, 2H-Ar), 7.05 (d, J= 7.6 Hz, 2H-Ar), 7.32 (dd, K= 7.6, 7.6 Hz, 1H-Ar), 7.41 - 7.45 (m, 3H-Ar), 7.56 (d, J= 7.6 Hz, 1H-Ar), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 2H-Ar), 7.74 - 7.77 (m, 2H-Ar), 7.87 (s, 1H-Ar), 8.36 (s, 1H, NH)； 13C-RMN (CDCl3, 100.4 MHz) δ in ppm: 21.1 (CH3), 21.2 (CH3), 29,7 (CH3), 36.7 (CHCH2Ph), 43.4 (CH2CO), 55.3 (CHCH2Ph), 106.5, 112.6, 120.2, 124.3, 124.8, 125.7, 126.2, 127.1, 129.1, 129.2, 129.4 (CH-Ar), 130.0, 130.2, 132.1, 133.1, 133.8, 136.5, 136.9, 138.7, 147.2, 148.0 (C-Ar), 169.0, 172.1 (CO).
【０１８９】
実施例１１
（Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＸＩＩＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝（４−Ｍｅ）Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｆ3Ｃ）Ｐｈ］
【０１９０】
【化３１】
【０１９１】
実施例１０と同様に処理したが、３，５−ジメチルフェニル酢酸の代わりに３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸を使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル］フェニル］プロパンアミドを得た。（４４％ｃ．ｙ．）
【０１９２】
分析データ：
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ in ppm: 2.23 (s, 3H, CH3), 2.94 (dd, J= 14.0, 7.2 Hz, 1H, CHCH2Ph), 3.06 (dd, J= 14.0, 7.5 Hz, 1H, CHCH2Ph), 3.58 (s, 2H, CH2CO), 4.68 (dd, J= 7.2, 7.2 Hz, 1H, CHCH2Ph), 6.99 (2, 4H-Ar), 7.33 (dd, J= 8.2, 8.2 Hz, 1H-Ar), 7.42 (d, J= 8.2 Hz, 1H-Ar), 7.46 (s, 1H-Ar), 7.48 (s, 1H-Ar), 7.61 (d, J= 7.2 Hz, 1H-Ar), 7.68 - 7.70 (m, 3H-Ar), 7.73 - 7.75 (3H-Ar), 7.92 (s, 1H-Ar).
【０１９３】
実施例１２
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＸＩＶ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝３−Ｉｎ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０１９４】
【化３２】
【０１９５】
実施例１と同様に処理したが、（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピオン酸と、室温でＴＨＦ中のＨＡＴＵやＤＩＰＥＡのような試薬を使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを得た（１０％ｃ．ｙ．）。
【０１９６】
分析データ：
1H-NMR (数滴のCD3ODを含むCDCl3, 400 MHz) δ in ppm: 2.25 (s, 6H, 2CH3), 3.22 -3.33 (m, 2H, CHCH2Ind), 3.47 (s, 2H, CH2CO), 4.84 (dd, J= 14.0, 6.8 Hz, 1H, CHCH2Ind), 6.77 (s, 2H-Ar), 6.88 (s, 1H-Ar), 6.96 (s, 1H-Ar), 7.05 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H-Ar), 7.15 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H-Ar), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, NH), 7.36 - 7.52 (m, 5H-Ar), 7.60 (d, J= 7.6 Hz, 1H-Ar), 7.72 (dd, J= 76.8, 7.8 Hz, 4H-Ar), 8.05 (s, 1H-Ar)； 13C-RMN (数滴のCD3ODを含むCDCl3, 100.4 MHz) δ in ppm: 20.5 (CH3), 27.7 (CHCH2Ind), 42.6 (CH2CO), 54.3 (CHCH2Ind), 106.8, 111.0, 112.6, 118.0, 118.7, 120.1, 121.23, 123.0, 124.0, 124.8, 125.2, 126.1, 126.6, 128.4 (CH-Ar), 108.8, 127.0, 129.2, 129.5, 131.7, 133.9, 136.0, 136.8, 137.9, 146.5, 147.8 (C-Ar), 169.9, 172.0 (CO).
【０１９７】
実施例１３
（Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニルアセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＸＶ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝ｐ＝ｒ＝０，Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝３−Ｉｎ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｆ３Ｃ）Ｐｈ］
【０１９８】
【化３３】
【０１９９】
実施例１２と同様に処理したが、（Ｓ）−２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）アセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピオン酸を使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド］−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを得た。（５１％ｃ．ｙ．）
【０２００】
分析データ：
1H-NMR (数滴のCD3ODを含むCDCl3, 400 MHz) δ in ppm: 3.24 - 3.29 (m, 2H, CHCH2Ind), 3.68 (d, J= 4.8 Hz, 2H, CH2CO), 4.85 (dd, J= 7.0, 7.0 Hz, 1H, CHCH2Ind), 7.02 - 7.06 (m, 2H-Ar), 7.14 (dd, J= 7.4, 7.4 Hz, 1H-Ar), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H-Ar), 7.43 - 7.49 (m, 4H-Ar), 7.54 - 7.57 (m, 1H-Ar), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H-Ar), 7.70 - 7.76 (m, 5H-Ar), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 2H-Ar), 8.19 (s, NH)； 13C-RMN (数滴のCD3ODを含むCDCl3, 100.4 MHz) δ in ppm: 27.9 (CHCH2Ind), 41.3 (CH2CO), 54.7 (CHCH2Ind), 107.6, 111.1, 113.3, 117.8, 118.6, 119.9, 120.3, 121.2, 123.0, 124.3, 125.4, 125.9, 126.9, 129.3 (CH-Ar), 108.9, 131.0, 131.3, 136.0, 137.3 (C-Ar), 169.9, 170.3 (CO).
【０２０１】
実施例１４
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＸＶＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝１；ｐ＝ｒ＝０；Ｒ1＝［２−（モルホリン−４−イル）−エト−７−オキシ］；Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０２０２】
【化３４】
【０２０３】
実施例４と同様に処理したが、（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド）−３−フェニル−プロピオン酸、及び［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル］アニリンと、無水ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡのような試薬を使用した。反応混合物を室温で６時間攪拌し、７０℃で４８時間、及び１５５℃で２４時間攪拌した。次に減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを得た。
【０２０４】
実施例１５
（Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＸＶＩＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝１；ｐ＝ｒ＝０；Ｒ1＝［２−（モルホリン−４−イル）−エト−７−オキシ］；Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｆ3Ｃ）Ｐｈ］
【０２０５】
【化３５】
【０２０６】
実施例４と同様に処理したが、（Ｓ）−２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−３−フェニル−プロピオン酸を使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを回収した。
【０２０７】
実施例１６
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ＸＸＶＩＩＩ）
［一般式（Ｉ）、ここでｍ＝１；ｐ＝ｒ＝０；Ｒ1＝［２−（モルホリン−４−イル）−エト−６−オキシ］；Ｔ＝Ｗ１＝Ｗ２＝Ｈ；ｎ＝１；Ｘ＝Ｐｈ；Ｙ＝ＣＨ2−（３，５−Ｍｅ）Ｐｈ］
【０２０８】
【化３６】
【０２０９】
実施例４と同様に処理したが、２−（４−アミノフェニル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］−［１，３］ベンゾチアゾールを使用して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミドを回収した。
【０２１０】
生物学的結果
材料と方法
細胞培養
４ｍＭ Ｌ−グルタミンを含有し、２％（ｖ／ｖ）胎児牛血清（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ），１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補足したダルベッコー改変イーグル培地（ＤＭＥＤ）で、ＭＤＣＫ細胞を増殖させた。細胞を２４ウェルマイクロプレートに１０００細胞／ウェルの密度で蒔き、３７℃で５％ＣＯ2の加湿雰囲気中で、３７℃にて一晩沈降させた後、処理した。ＭＣＦ１０Ａヒト乳房細胞、ＭＤＡ−ＭＢ２３１ヒト乳房細胞、ＧＴＬ−１６ヒト胃癌細胞、ＨｅｐＧ２ヒト肝細胞癌細胞、Ｕ−８７ヒト神経膠芽細胞腫−星状細胞腫細胞、及びＬＬＣルイス肺癌細胞を、４ｍＭ Ｌ−グルタミンを含有し、２％（ｖ／ｖ）胎児牛血清（ＧｉｂｃｏＢＲＬ），１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ培地（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で増殖させ、３７℃で５％ＣＯ2の加湿雰囲気中で維持した。
【０２１１】
化合物処理
既に記載されている（Patane et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 375, 184-189, 2008）ように、分散アッセイ用に、ＭＤＣＫ細胞を０．１〜１００μＭ濃度で、３７℃にて５％ＣＯ2の加湿雰囲気中で２時間、化合物とプレインキュベートし、次に２０ｎｇ／ｍｌ ＨＧＦ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）で２４時間刺激した。細胞をさらに３７℃で５％ＣＯ2の加湿雰囲気中で２４〜４８時間インキュベートし、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ；Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）で洗浄し、ＰＦＡ（Ｓｉｇｍａ）で固定した。分散応答の定量は、３０個の独立したクローン中の分散形態を有する細胞の数を計測することにより行った。ＩＣ５０は、Ｍｅｔ誘発細胞分散の５０％阻害に至る化合物の濃度に対応する。同じ方法に従って、ヒト乳房ＭＣＦ１０Ａ細胞に対する分散応答も、活性化合物は損傷することが測定された。生存アッセイのために、ＧＴＬ−１６、ＨｅｐＧ２、及びＵ−８７細胞を無血清培地中で２４時間培養した後、化合物を４８時間加えた。生存能力を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により評価した。既に記載されている（Ｐａｔａｎｅｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６，４７５０−４７５７，２００６）ように、インビトロ腫瘍発生について、ＧＴＬ−１６、ＨｅｐＧ２、及びＵ−８７細胞を使用して軟寒天増殖アッセイを行った。
【０２１２】
Ｍｅｔ阻害剤の生化学的評価
飢餓状態にした後、細胞を阻害剤で前処理し、次にＨＧＦで刺激し、全抽出物を既に記載されているように分析した（Maina et al., Mol Cell 7, 1293-1306, 2001）。使用した抗体は、抗チューブリン（Ｓｉｇｍａ），抗ホスホＹ1234-1235−Ｍｅｔ，抗Ａｋｔ，抗ホスホ−Ａｋｔ，抗ホスホ−Ｇａｂ１，抗ホスホル（ｐｈｏｓｐｈｏｒ）−ＥｒｂＢ，抗ホスホ−ＰＤＧＦＲ，抗ＰＤＧＦＲ，抗ＥＲＫ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ），抗ＥｒｂＢ，抗Ｍｅｔ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）である。
【０２１３】
インビボ腫瘍発生アッセイ
ＧＴＬ−１６細胞（１０6）をヌードマウス（Ｓ／ＳＯＰＦ ＳＷＩＳＳ ＮＵ／ＮＵ；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）に腹腔内投与（ｉ．ｐ．）または皮下投与（横腹／脚領域）することにより、ＧＴＬ−１６細胞の異種移植を樹立した。次にマウスを実施例４の化合物（ｉ．ｐ．３０ｍｇ ｋｇ-1）もしくはビヒクルで１日置き（ｄ＝０にＧＴＬ−１６細胞を腹腔内注射し、ｄ＝１に処理を開始した）もしくは毎日（ｄ＝０にＧＴＬ−１６細胞を腹腔内注射し、ｄ＝７に処理を開始した；ｄ＝０にＧＴＬ−１６細胞を皮下注射し、ｄ＝１に処理を開始した）処理した。癌細胞注射の１日後または７日後に処理を行った。その後マウスを屠殺し、腹腔内に存在する腫瘍小結節の数、その直径と総重量を評価した。３つの独立した腫瘍発生アッセイを行った（１群８匹のマウスを使用した）。
【０２１４】
インビボの化合物の毒性評価
実施例４の化合物（３０ｍｇ ｋｇ-1）で処理したヌードマウスの体重を、処理前、処理中、処理後に測定した。心臓、脾臓、腎臓、及び肝臓の重量を評価するために、処理の２１日後にマウスを屠殺し、臓器を取り出し、ＰＢＳでリンスし、重量を測定した。
【０２１５】
結果
新規クラスのＭｅｔ阻害剤としての化合物（Ｉ）の同定
化合物についてまず、細胞運動性、すなわち分散応答の生物学的スクリーニングを行った。ＭＤＣＫ上皮細胞は、ＭｅｔリガンドであるＨＧＦで刺激すると「分散表現型」を獲得（Chan et al., J BIomol Screen. 13, 847-854, 2008; Corso et al., Trends Mol Med 11, 284-292, 2005; Patane et al., Biochem Biophys Res Commun 375, 184-189, 2008）し、Ｍｅｔ機能に対する化合物の直接評価を可能にする。すべてのアッセイでＭｅｔ阻害剤ＳＵ１１２７を対照として使用した（Schiering et al., Proc Natl Acad Sci USA 100, 12654-12659, 2003）。一部の結果を表１に報告する。
【０２１６】
【表１】
【０２１７】
特に実施例１（ＸＩＩＩ）、２（ＸＩＶ）、４（ＸＶＩ）、５（ＸＶＩＩ）、及び６（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、Ｍｅｔ誘発細胞分散に対する阻害活性を誘発する。ほとんど活性化合物についてＩＣ５０を算出した（表１参照）。ＳＵ１１２７４（Ｍｅｔ阻害剤；Ｓｕｇｅｎ）を参照化合物として使用した。Ｍｅｔ機能を損傷するのに使用される用量では毒性作用は観察されず、より高濃度でのみ毒性が観察された（例えば、（ＸＶＩ）は１００μＭで毒性を示し始めた；化合物ＸＩＩＩとＸＩＶは３００μＭで毒素を示さなかった）。これらの知見は、乳房細胞に対する化合物の阻害活性を分析することにより、さらに支持された。我々は、ＭＣＦ１０Ａ細胞でも、活性化合物は同様の濃度で毒性作用を示すことなくＭｅｔ誘発分散応答を損傷できることを見いだした。これらの研究はまとめると、Ｍｅｔ誘発細胞分散を妨害することができる新規クラスの一般式（Ｉ）の化合物を同定している。
【０２１８】
比較データ
Patane et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 375(2008) 184-189 により開示された基本骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）を含む以下の化合物を用いて試験を行った：
【０２１９】
【化３７】
【０２２０】
前記化合物は以下の結果を示した
【０２２１】
【表２】
【０２２２】
これらの結果は、本発明の化合物の固有の構造的特徴が、活性及び／または毒性プロフィールを予想外に改善することを示す。
【０２２３】
一般式（Ｉ）の化合物はインビトロでＭｅｔ誘発細胞生存を妨害する
インビトロでＭｅｔにより誘発された細胞生存を、同定された化合物が妨害するかどうかを評価するために、我々はＧＴＬ−１６細胞を使用した。この細胞株ではｍｅｔ遺伝子座は増幅されており、Ｍｅｔの高レベルの発現とそのリガンドの独立した活性化が起きる。その結果、ＧＴＬ−１６細胞はヌードマウスに注入すると、生存、足場非依存性増殖、及び腫瘍生成についてＭｅｔに依存性になる（Zou et al., Cancer Res 67, 4408-4417, 2007）。我々は、化合物（ＸＩＩＩ）および（ＸＶＩ）が、Ｍｅｔ誘発性の足場非依存性増殖を用量依存的に大きく低下させることを見いだした。ＨｅｐＧ２ヒト肝細胞癌細胞を使用して、同様の結果が得られた。
【０２２４】
したがって、我々が同定した化合物は、発癌性Ｍｅｔにより誘発されるインビトロの細胞生存を妨害する能力を有する。
【０２２５】
一般式（Ｉ）の化合物はインビトロでＭｅｔ誘発性腫瘍発生を妨害する
同定された化合物がインビトロでＭｅｔ誘発性腫瘍発生を妨害するかどうかを確認するために、我々は、足場非依存性増殖アッセイ（これは発癌性形質転換の証明である）を行った。ＧＴＬ−１６細胞の軟寒天増殖は、Ｍｅｔ阻害剤ＳＵ１１２７４により損傷されたため、無傷のＭｅｔを必要とする（Zou et al., 2007, 前述）。我々は、化合物（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩ）（ａａａ）、および（ａａａ）が、Ｍｅｔ誘発性足場非依存性増殖に用量依存的に大きく影響することを見いだした（図１）。ＨｅｐＧ２細胞を使用して、同様の結果が得られた。
【０２２６】
データは以下のように要約される：
【０２２７】
【表３】
【０２２８】
したがって、我々が同定した化合物は、発癌性Ｍｅｔにより誘発されるインビトロの腫瘍発生を妨害する能力を有する。
【０２２９】
一般式（Ｉ）の化合物は生きている細胞のＭｅｔリン酸化とシグナル伝達に影響を与える
ＨＧＦによるＭｅｔの活性化は、そのリン酸化レベルと下流の標的の活性化を追跡することにより、生化学的に評価することができる。我々は、ＨｅｐＧ２細胞でＭｅｔリン酸化とその下流の標的を追跡することにより、同定された化合物の阻害性の生化学的性状解析を開始した。ＨｅｐＧ２細胞はＨＧＦ刺激により高レベルのＭｅｔリン酸化を示した。これに対してＭｅｔリン酸化は、（ＸＩＩＩ）と（ＸＶＩ）により有意に低下した。これらの知見は、他の細胞株、例えばＭＤＡ−ＭＢ２３１ヒト乳癌細胞を使用してさらに支持された（図２）。
【０２３０】
この事象は、下流シグナル（例えばＥＲＫとＡｋｔリン酸化）の低下と相関した。さらなる研究が現在進行中である。これらの結果は、我々が同定した新規の基本骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）が、Ｍｅｔに作用してシグナル伝達及び生化学的機能を損傷することを示唆する。
【０２３１】
一般式（Ｉ）の化合物は、発癌性Ｍｅｔに依存して癌細胞の腫瘍増殖をインビボで妨害する
我々は、ＧＴＬ−１６細胞を腹腔内注射したヌードマウスを使用して、インビボで腫瘍増殖を損傷する一般式の化合物の能力を評価した。腫瘍の総重量と数の両方とも、実施例４の化合物（ＸＶＩ）で処理したマウスで劇的に低下した。例えばＧＴＬ−１６細胞の腹腔内注射後１日目に化合物を投与した時、小結節の平均数は以下の通りであった：ａ）ビヒクルで処理したマウス：＜１ｍｍ：３；１〜２ｍｍ：９．３；２〜５ｍｍ：１１；＞５ｍｍ：３．５．ｂ）実施例４の化合物で処理したマウス：＜１ｍｍ：０．３；１〜２ｍｍ：１．３；２〜５ｍｍ：１；＞５ｍｍ：０．８（図３）。ＧＴＬ−１６細胞の腹腔内注射の７日後に化合物の投与を行った時も、腫瘍増殖は約３０％低下した（データは示していない）。さらに皮下注射したＧＴＬ−１６細胞の腫瘍増殖は、化合物で処理したマウスで約３５％低下した（データは示していない）。これらの知見はまとめると、同定された新規の基本骨格がインビボで腫瘍増殖を妨害するという証拠を提供する。
【０２３２】
一般式（Ｉ）の化合物はインビボで大きな毒性作用を示さない
我々は、処理前、処理中、及び処理後のマウスの体重を追跡することにより、一般式の化合物がインビボで毒性作用を誘発するかどうかを評価した。ビヒクルで処理したマウスと比較して、実施例４の化合物（ＸＶＩ；３０ｍｇ ｋｇ-1）で毎日処理したマウスの体重で、有意な変化は観察されなかった。我々はまた、実施例４の化合物またはビヒクルで処理したマウスの心臓、脾臓、腎臓、及び肝臓の重量を評価した。２つの群間に差は見つからなかった。これらの知見はまとめると、腫瘍増殖を妨害するのに必要な用量でマウスに注射する時、同定された新規の基本骨格は充分許容されることを示す。
【０２３３】
一般式（Ｉ）の化合物は、他のシグナル伝達標的のリン酸化および機能を抑制する
我々は、異なる発癌性シグナルを有する癌細胞を使用して、一般式の化合物が他のシグナル伝達標的に対する阻害作用を誘発するかどうかを評価した。Ｒｏｎの完全長型及び末端切断型のリン酸化の低下が観察された。これは、発癌性Ｒｏｎを有する細胞の増殖低下を伴い、細胞死滅の増加を伴った。他のシグナル、例えばＰ１３Ｋ経路（例えばＡｋｔ）またはＰＤＧＦＲの成分のリン酸化の低下も観察された。これは、発癌性Ｍｅｔ、ＰＤＧＦＲ、及びＥｒｂＢを有する細胞の足場非依存性増殖の低下を伴った。さらなる研究が現在進行中である。
【０２３４】
ＮＣ１６０アッセイ
実施例４の化合物を、ＮＣＩ６０ヒト腫瘍細胞株抗癌剤スクリーンでスクリーニングした（Shoemaker et al Nature reviews 6, 2006, 813-823）。結果を以下の表に要約する：
【０２３５】
【表４】
【０２３６】
【表５】
【０２３７】
【表６】
【０２３８】
これらの結果は、本発明の化合物が：１）癌細胞が依存性／習慣性である特異的発癌性経路に選択的に作用すること；２）いくつかのタイプの腫瘍に治療的に使用できること；３）それ自体が細胞に対する非特異的作用を誘発しないことを示し、これらの低毒性をさらに強調している。
【０２３９】
シクロデキストリン封入
材料と方法
β−シクロデキストリン／化合物混合物（β−ＣＤ／（ＸＶＩ）、（ＸＸＩＸ）と呼ぶ）の製造
２．５ｍｌの水に３７．５ｍｇのβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ）を含有する水溶液に約６０℃で、実施例４に従って製造した２０ｍｇの化合物（ＸＶＩ）を加え、混合物を室温でゆっくり冷却し、ろ過し、沈殿物を２０ｍｌの水で洗浄した。母液と洗浄液を減圧下で濃縮して、白色の固体混合物（ＸＸＩＸ）を得た。ＨＰＬＣ分析により、（ＸＸＩＸ）が１０％の化合物（ＸＶＩ）を含有することが証明された。次に前述の分散アッセイを行って、混合物（ＸＸＩＸ）を生物学的に評価した。
【０２４０】
結果
一般式（Ｉ）の化合物はβ−シクロデキストリンと混合すると、有効な阻害作用を誘発する
Ｍｅｔ誘発性分散応答を損傷する化合物（ＸＸＩＸ）の能力を（ＸＶＩ）と比較することにより、混合物（ＸＸＩＸ）（β−ＣＤ／（ＸＶＩ）混合物）の阻害作用を評価した。我々は、混合物（ＸＸＩＸ）が、（ＸＶＩ）化合物をβ−ＣＤと混合しなかった時の必要な濃度より、約１０倍低い濃度で阻害作用を誘発することを見いだした。これらの結果は、同定された化合物の有効性を封入法が上昇させることを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
− ｍは、０、１、２、３、及び４から選択される整数であり；
− ｐは、０、１、２、３、及び４から選択される整数であり；
− 各Ｒ1は、同一または異なって、ハロゲン原子、または、アルキル、シクロアルキル、ＣＯＯＲ、パーハロゲノアルキル、ＣＮ、ＮＲＲ’、アリール、ヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）qＲ、ＯＨ、Ｏアルキルから選択される基から独立して選択され、ここでアルキルは、ハロゲン原子、ＯＲ、ＮＲＲ’、または非芳香族複素環から独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換され；
− 各Ｒ2は、同一または異なって、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、ＣＯＯＲ、パーハロゲノアルキル、ＣＮ、ＮＲＲ’、アリール、ヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）qＲ、ＯＨ、Ｏアルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、ハロゲン原子、ＯＲ、またはＮＲＲ’から独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換され；
− Ｔは、水素またはハロゲン原子であり；
− ｎは、０、１、及び２から選択される整数であり、ここでｎが０である時、炭素原子は存在せず；
− ｒは、０及び１から選択される整数であり、ここでｒが０である時、炭素原子は存在せず；
− Ｗ1は、水素原子、またはアルキル、アリール、−アルキルアリールであり；
− Ｗ2は、水素原子、またはアルキル、−アルキルアリールであり；
− Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−アルキルアリール、またはヘテロアリールであり、それぞれＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ハロゲン原子、Ｓ（Ｏ）qＲ、アルキル、アリール、ＣＮ、パーハロゲノアルキルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる基により場合により置換され；
− Ｙは、アルキル、シクロアルキル、アリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールであり、それぞれハロゲン原子、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）qＲ、アルキル、アリール、パーハロゲノアルキルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる基により場合により置換され；
− ｑは、０、１、または２から選択される整数であり；
− ＲおよびＲ’は、同一または異なって、独立して水素原子、アルキル、アリール、−アルキルアリールであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になって、これらが結合している窒素原子と共にヘテロアリールまたは複素環を形成し；
ここで特に明記しない場合は、アルキル、アリール、−アルキルアリール、ヘテロアリール、複素環は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＲ、Ｏアルキル、Ｏアリール、Ｏアルキルアリール、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎアルキル2、Ｎアリール2、ＮＨアリール、ＮＨアルキルアリール、Ｎアルキルアリール2、Ｎ（アルキル）アルキルアリール、ＣＮ、パーハロゲノアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ2アルキル、アリール、アルキルアリールの１または２以上により場合により置換される］
で表される化合物のラセミ体混合物、または純粋なエナンチオマーもしくはエナンチオ富化されたエナンチオマー、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｍ＝０または１、ｐ＝０、ｒ＝０、及びＴ＝Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化２】
［式中、
− Ｒ1aおよびＲ1bは同一または異なって、水素、またはハロゲン原子、またはパーハロゲノアルキル、ＣＮ、ＮＲＲ’、アリール、アルキル、ＯＨ、もしくはＯアルキルから選択される基から独立して選択され、ここでアルキルは、ハロゲン原子、ＯＲ、ＮＲＲ’、非芳香族複素環、例えばモルホリニルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換され；
− Ｔは、水素またはハロゲン原子であり；
− ｎは、０及び１から選択される整数であり、ここでｎが０である時、炭素原子は存在せず；
− Ｗ1およびＷ2は同一または異なって、水素原子またはＣ1-4アルキルから選択され；
− Ｘは、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ハロゲン原子、Ｓ（Ｏ）qＲ、アルキル、アリール、ＣＮ、パーハロゲノアルキルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる基により場合により置換され；
− Ｙは、アルキル、アリール、−アルキルアリール、例えば−ＣＨ2アリール、ヘテロアリールであり、それぞれ、ハロゲン原子、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）qＲ、アルキル、アリール、パーハロゲノアルキルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換され；
− ｑは、０、１、または２から選択される整数であり；
− ＲおよびＲ’は同一または異なって、独立して水素原子、アルキル、アリール、アルキルアリールであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になって、これらが結合しているＮ原子とともに複素環を形成し；
ここで、アルキル、アリール、−アルキルアリール、複素環は、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアリール、Ｏアルキルアリール、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎアルキル2、ＮＨアリール、Ｎアリール2、ＮＨアルキルアリール、Ｎアルキルアリール、Ｎアルキルアリール2、Ｎ（アルキル）アルキルアリール、ＣＮ、パーハロゲノアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ2アルキル、アリール、アルキルアリールの１または２以上により場合により置換される］
で表される、請求項１または２に記載の化合物のラセミ体混合物、または純粋なエナンチオマーもしくはエナンチオ富化されたエナンチオマー、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｗ1＝Ｗ2＝Ｈである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎ＝０または１であり、ＸはＨであるか、または場合により置換されたアリールもしくはヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘはフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙは、−アルキルアリール、例えば−ＣＨ2アリールであり、ここでアリールは、ハロゲン、ＯＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、アルキル、ＣＮ、パーハロゲノアルキルから選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］アセトアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（３−インドリル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−（３−インドリル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−（２−ナフチル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（２−ナフチル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］フェニルアセトアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（ヒドロキシル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−メトキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−（３−（ヒドロキシ）プロポキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−（３−（ヒドロキシ）プロポキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］フェニルアセトアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−（３−（１−ピペラジニル）プロポキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］フェニルアセトアミド；
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−ブロモ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｓ）−２−（４−メチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセトアミド）−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニルアセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド、
から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらのラセミ体混合物、または純粋なエナンチオマーもしくはエナンチオ富化されたエナンチオマー、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｒ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｓ）−２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｒ）−２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２［（３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｒ）−２［（３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−ブロモ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（４−メチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド、
から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
対応する式（ＩＩ）の化合物に、対応する式（ＩＩＩ）の化合物またはその前駆体を反応させる工程を含んでなる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法：
【化３】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｔ、Ｗ、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒは、請求項１〜９のいずれか１項で定義された通りである］。
【請求項１１】
対応する式（ＩＶ）の化合物に、対応する式（Ｖ）の化合物またはその前駆体を反応させる工程を含んでなる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法：
【化４】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｔ、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒは、請求項１〜９のいずれか１項で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子である］。
【請求項１２】
対応する式（ＶＩ）の化合物に、対応する式（ＶＩＩ）の化合物またはその前駆体を反応させることを含んでなる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法：
【化５】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｔ、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒは、請求項１〜９のいずれか１項で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子である］。
【請求項１３】
得られた化合物を単離する工程をさらに含んでなる、請求項１０、１１、または１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
前記担体はシクロデキストリンである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｍｅｔファミリーを阻害するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｍｅｔファミリー誘発性障害を治療および／または予防するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
１または２以上の癌、感染性疾患、及び疼痛を治療および／または予防するための、請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と、１または２以上の癌、感染性疾患、及び疼痛を治療および／または予防するのに有用な、１または２以上の薬剤及び／または医薬組成物との組合せ。
【請求項２０】
選択的シグナルの改変を特徴とする明確な腫瘍を治療および／または予防するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
− ｍは、０、１、２、３、及び４から選択される整数であり；
− ｐは、０、１、２、３、及び４から選択される整数であり；
− 各Ｒ1は、同一または異なって、ハロゲン原子、または、アルキル、シクロアルキル、ＣＯＯＲ、パーハロゲノアルキル、ＣＮ、ＮＲＲ’、アリール、ヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）qＲ、ＯＨ、Ｏアルキルから選択される基から独立して選択され、ここでアルキルは、ハロゲン原子、ＯＲ、ＮＲＲ’、または非芳香族複素環から独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換され；
− 各Ｒ2は、同一または異なって、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、ＣＯＯＲ、パーハロゲノアルキル、ＣＮ、ＮＲＲ’、アリール、ヘテロアリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）qＲ、ＯＨ、Ｏアルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、ハロゲン原子、ＯＲ、またはＮＲＲ’から独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換され；
− Ｔは、水素またはハロゲン原子であり；
− ｎは、０、１、及び２から選択される整数であり、ここでｎが０である時、炭素原子は存在せず；
− ｒは、０及び１から選択される整数であり、ここでｒが０である時、炭素原子は存在せず；
− Ｗ1は、水素原子、またはアルキル、アリール、−アルキルアリールであり；
− Ｗ2は、水素原子、またはアルキル、−アルキルアリールであり；
− Ｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−アルキルアリール、またはヘテロアリールであり、それぞれＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ハロゲン原子、Ｓ（Ｏ）qＲ、アルキル、アリール、ＣＮ、パーハロゲノアルキルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる基により場合により置換され；
− Ｙは、アルキル、シクロアルキル、アリール、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールであり、それぞれハロゲン原子、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）qＲ、アルキル、アリール、パーハロゲノアルキルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる基により場合により置換され；
− ｑは、０、１、または２から選択される整数であり；
− ＲおよびＲ’は、同一または異なって、独立して水素原子、アルキル、アリール、−アルキルアリールであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になって、これらが結合している窒素原子と共にヘテロアリールまたは複素環を形成し；
ここで特に明記しない場合は、アルキル、アリール、−アルキルアリール、ヘテロアリール、複素環は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＲ、Ｏアルキル、Ｏアリール、Ｏアルキルアリール、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎアルキル2、Ｎアリール2、ＮＨアリール、ＮＨアルキルアリール、Ｎアルキルアリール2、Ｎ（アルキル）アルキルアリール、ＣＮ、パーハロゲノアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ2アルキル、アリール、アルキルアリールの１または２以上により場合により置換される］
で表される化合物のラセミ体混合物、または純粋なエナンチオマーもしくはエナンチオ富化されたエナンチオマー、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｍ＝０または１、ｐ＝０、ｒ＝０、及びＴ＝Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化２】
［式中、
− Ｒ1aおよびＲ1bは同一または異なって、水素、またはハロゲン原子、またはパーハロゲノアルキル、ＣＮ、ＮＲＲ’、アリール、アルキル、ＯＨ、もしくはＯアルキルから選択される基から独立して選択され、ここでアルキルは、ハロゲン原子、ＯＲ、ＮＲＲ’、非芳香族複素環、例えばモルホリニルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換され；
− Ｔは、水素またはハロゲン原子であり；
− ｎは、０及び１から選択される整数であり、ここでｎが０である時、炭素原子は存在せず；
− Ｗ1およびＷ2は同一または異なって、水素原子またはＣ1-4アルキルから選択され；
− Ｘは、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ハロゲン原子、Ｓ（Ｏ）qＲ、アルキル、アリール、ＣＮ、パーハロゲノアルキルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる基により場合により置換され；
− Ｙは、アルキル、アリール、−アルキルアリール、例えば−ＣＨ2アリール、ヘテロアリールであり、それぞれ、ハロゲン原子、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）qＲ、アルキル、アリール、パーハロゲノアルキルから独立して選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換され；
− ｑは、０、１、または２から選択される整数であり；
− ＲおよびＲ’は同一または異なって、独立して水素原子、アルキル、アリール、アルキルアリールであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になって、これらが結合しているＮ原子とともに複素環を形成し；
ここで、アルキル、アリール、−アルキルアリール、複素環は、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアリール、Ｏアルキルアリール、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎアルキル2、ＮＨアリール、Ｎアリール2、ＮＨアルキルアリール、Ｎアルキルアリール、Ｎアルキルアリール2、Ｎ（アルキル）アルキルアリール、ＣＮ、パーハロゲノアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ2アルキル、アリール、アルキルアリールの１または２以上により場合により置換される］
で表される、請求項１または２に記載の化合物のラセミ体混合物、または純粋なエナンチオマーもしくはエナンチオ富化されたエナンチオマー、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｗ1＝Ｗ2＝Ｈである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎ＝０または１であり、ＸはＨであるか、または場合により置換されたアリールもしくはヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘはフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙは、−アルキルアリール、例えば−ＣＨ2アリールであり、ここでアリールは、ハロゲン、ＯＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、アルキル、ＣＮ、パーハロゲノアルキルから選択される１または２以上の同一または異なる置換基により場合により置換される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］アセトアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（３−インドリル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−（３−インドリル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−（２−ナフチル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（２−ナフチル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］フェニルアセトアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（ヒドロキシル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−メトキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−（３−（ヒドロキシ）プロポキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−（３−（ヒドロキシ）プロポキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］フェニルアセトアミド；
− ２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］（６−（３−（１−ピペラジニル）プロポキシ）ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］フェニルアセトアミド；
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−ブロモ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｓ）−２−（４−メチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセトアミド）−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニルアセトアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド、
から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらのラセミ体混合物、または純粋なエナンチオマーもしくはエナンチオ富化されたエナンチオマー、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
− （Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｒ）−２−（３，５−ジメチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｓ）−２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｒ）−２［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２［（３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｒ）−２［（３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
− （Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（７−ブロモ）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド
− （Ｓ）−２−（４−メチルフェニルアセトアミド）−３−フェニル−Ｎ−［４−（イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾル−２−イル）フェニル］プロパンアミド、
から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
対応する式（ＩＩ）の化合物に、対応する式（ＩＩＩ）の化合物またはその前駆体を反応させる工程を含んでなる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法：
【化３】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｔ、Ｗ、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒは、請求項１〜９のいずれか１項で定義された通りである］。
【請求項１１】
対応する式（ＩＶ）の化合物に、対応する式（Ｖ）の化合物またはその前駆体を反応させる工程を含んでなる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法：
【化４】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｔ、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒは、請求項１〜９のいずれか１項で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子である］。
【請求項１２】
対応する式（ＶＩ）の化合物に、対応する式（ＶＩＩ）の化合物またはその前駆体を反応させることを含んでなる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法：
【化５】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｔ、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒは、請求項１〜９のいずれか１項で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子である］。
【請求項１３】
得られた化合物を単離する工程をさらに含んでなる、請求項１０、１１、または１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
前記担体はシクロデキストリンである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｍｅｔファミリーを阻害するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｍｅｔファミリー誘発性障害を治療および／または予防するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
１または２以上の癌、感染性疾患、及び疼痛を治療および／または予防するための、請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と、１または２以上の癌、感染性疾患、及び疼痛を治療および／または予防するのに有用な、１または２以上の薬剤及び／または医薬組成物との組合せ。
【請求項２０】
選択的シグナルの改変を特徴とする明確な腫瘍を治療および／または予防するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１３−５０５９２２（Ｐ２０１３−５０５９２２Ａ）
【公表日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３０２９０（Ｐ２０１２−５３０２９０）
【出願日】平成２２年９月２８日（２０１０．９．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６４３３２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３６３０３
【国際公開日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【出願人】（５０９３０９７４３）ユニベルシテ デーマルセイユ (2)
【出願人】（５１２０７９４３９）ユニベルシテ ドゥ ロレーヌ (1)
【出願人】（５１２０７９４４０）
【出願人】（５１２０７９４５１）ユニベルジタート デ バルセロナ (1)
【出願人】（５０１０８９８６３）サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェサイアンティフィク（セエヌエールエス） (173)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月２８日（２０１０．９．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６４３３２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３６３０３
【国際公開日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【出願人】（５０９３０９７４３）ユニベルシテ デーマルセイユ (2)
【出願人】（５１２０７９４３９）ユニベルシテ ドゥ ロレーヌ (1)
【出願人】（５１２０７９４４０）
【出願人】（５１２０７９４５１）ユニベルジタート デ バルセロナ (1)
【出願人】（５０１０８９８６３）サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェサイアンティフィク（セエヌエールエス） (173)
【Ｆターム（参考）】
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