新規インダゾール及びインドロン誘導体及び調合剤としてのそれらの使用
本発明は、一種のドーパミンアゴニストであり、より具体的には、Ｄ２と比べてＤ３に選択的である一種のアゴニストである式（Ｉ）の化合物を提供する。これらの化合物は、性機能不全、例えば女性の性機能不全（ＦＳＤ）、特に、女性の性的喚起障害（ＦＳＡＤ）、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ；セックスへの関心の欠如）、女性のオルガスムス障害（ＦＯＤ；オルガスム不能）；及び、男性の性的機能不全、特に、男性の勃起不全（ＭＥＤ）の治療及び／又は予防のために有用である。本明細書に言及されるように男性の性的機能不全は、早漏のような射精障害、快感欠如（オルガスム不能）、又は性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ；セックスへの関心の欠如）のような欲求障害を含むことが意味される。これらの化合物はまた、神経精神障害及び神経変性障害を治療するのに有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一種のドーパミンアゴニスト、より具体的には、Ｄ２と比べてＤ３に選択的である一種のアゴニストに関する。これらの化合物は、性機能不全、例えば、女性の性機能不全（ＦＳＤ）、特に、女性の性的喚起障害（ＦＳＡＤ）、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ；セックスへの関心の欠如）、女性のオルガスムス障害（ＦＯＤ；オルガスムに達することができない）；及び、男性の性的機能不全、特に、男性の勃起不全（ＭＥＤ）の治療及び／又は予防のために有用である。本明細書中に言及されるように男性の性的機能不全は、早漏のような射精障害、快感欠如（オルガスムに達することができない）、又は性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ；セックスへの関心の欠如）のような欲求障害を含むことが意味される。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ａは、Ｎ又はＣ＝Ｏから選択され；
Ｘは、Ｈ、メチル、エチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ハロ、ＳＣＨ３、ＣＮ又はＣＦ３から選択され；
−−−−−（式（Ｉ）中のダッシュを引いた結合）は、ＡがＮである場合は単結合を表し、そして、ＡがＣ＝Ｏである場合は存在せず；
Ｒ１は、下記：
【化２】
｛式中、
Ｚは、Ｏ又はＣＨ２を表し；
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ８、フェニル、又はヘテロアリールによって場合により置換されもよく；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＲ８によって場合により置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシを表し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ７は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＲ８、フェニル又は置換されたフェニルから各々独立に選択される１又は２個の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、又は（ＣＨ２）フェニルを表し；
ここで、ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の芳香族環を意味し、当該へテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから各々独立して選択され；当該ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びＯＲ８から選択される１個又はそれより多くの置換基で場合により置換されてもよく、各置換基は、同一であるか又は異なっていてもよく；そして、
ここで、置換されたフェニルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びＯＲ８から選択される１個又はそれ多くの置換基で置換されたフェニルを意味し、各置換基は同一であるか又は異なっていてもよく；
ただし：
ＡがＣ＝Ｏである場合、ＺはＯであり；そして、
ＡがＣ＝Ｏであり、ＸがＨであり、及びＲ１が（ＩＶ）である場合、Ｒ５はＨであることができない｝
から選択される］
で表される化合物、並びにそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、多形及びプロドラッグを提供する。
【０００３】
他に指示がない限り、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、直鎖又は分岐であってもよい。
適したヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルを含む。
【０００４】
他に指示がない限り、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
他に指示がない限り、用語「置換された」は、１個又はそれより多くの定義された基によって置換されたことを意味する。基が、多数の代替の基から選択され得る場合には、その選択された基は、同一であるか又は異なっていてもよい。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩は、それらの酸付加塩を含む。
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩は、式（Ｉ）の化合物及び所望の酸とを一緒に混合することによって容易に調製することができる。その塩は、溶液から沈殿し、ろ過によって回収するか、又は、溶媒の蒸発によって回収することができる。
【０００６】
適した酸付加塩は、非毒性な塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベシル酸、重炭酸／炭酸、重硫酸／硫酸、ホウ酸、カムシル酸、クエン酸、シクラミン酸、エジシル酸、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸、グルクロン酸、ヘキサフルオロリン酸、ヒベンズ酸、塩酸／塩化物、臭化水素酸／臭化物、ヨウ化水素酸／ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メシル酸、メチル硫酸、ナフチル酸、２−ナプシル酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸／一水素、リン酸／二水素、リン酸、ピログルタミン酸、サッカレート、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸、及びキノホエート（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）の塩が含まれる。
【０００７】
酸及び塩基のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）もまた形成することができ、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩である。
適した塩に関する概要については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２年）を参照されたい。
【０００８】
式Ｉの化合物の医薬として許容される塩は、下記：
（ｉ）式Ｉの化合物と所望の酸とを反応させること；
（ｉｉ）式Ｉの化合物の適した前駆体から酸若しくは塩基に不安定な保護基を除去すること、又は適した環状前駆体、例えば、ラクトン若しくはラクタムを所望の酸を用いて開環させること；あるいは
（ｉｉｉ）適切な酸との反応により、又は適したイオン交換カラムの手段により、式Ｉの化合物の１つの塩を別の塩に変換すること
の３つの方法のうちの１つ又はそれより多くの方法によって製造することができる。
【０００９】
３つ全ての反応は、典型的には、溶液中で実行される。得られる塩を沈殿させ、ろ過によって回収するか、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。得られる塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまで変化してよい。
【００１０】
本発明の化合物は、完全非結晶から完全結晶までの範囲の固体状態が一体となって存在することができる。用語「非結晶の」は、物質が分子レベルで長距離秩序を欠如し、温度に依存して、固体又は液体の物理的特性を提示することができる状態を意味する。典型的には、このような物質は、特徴的なＸ線回折パターンを与えないが、一方で、固体の特性を提示し、より形式的には液体として表される。加熱により、固体から液体の特性へと変化が生じ、状態の変化、典型的には２次（「ガラス転移」）によって特徴付けられる。用語「結晶の」は、物質が分子レベルで規則正しい秩序ある内部構造を有し、明確なピークをもつ特徴的なＸ線回折パターンを与える固体相を意味する。このような物質は、十分に加熱された場合、同時に液体の特性をも提示するであろうが、しかし、固体から液体への変化は、相変化、典型的には１次（「融点」）によって特徴付けられる。
【００１１】
本発明の化合物はまた、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在することができる。用語「溶媒和」は、本明細書において、本発明の化合物と１個又はそれより多くの医薬として許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記述するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される溶媒和物は、その水和物を含む。
有機水和物について現在容認されている分類システムは、単離された部位、チャネル、又は金属イオンを配位した水和物を定義するものである−Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ編集，１９９５年）を参照されたい。単離された部位水和物は、有機分子を介入することによって、互いに直接的な接触から水分子が単離されるものである。チャネル水和物では、水分子が、他の水分子に隣接する格子チャネルに位置する。金属イオンを配位した水和物では、水分子は金属イオンと結合する。
【００１３】
溶媒又は水が強固に結合している場合、複合体は、湿気とは無関係な明確に定義された化学量論を有するであろう。しかしながら、溶媒又は水が弱く結合している場合、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物において見られるように、水／溶媒内容物は湿気及び乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論が基準となるであろう。
【００１４】
以下、式Ｉの化合物についての全ての言及は、それらの塩及び溶媒和物への言及が含まれる。
本発明の化合物は、前記で定義したように、式Ｉの化合物を含み、その全ての多形及び晶癖、以下に定義されるそれらのプロドラッグ及び異性体（光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を含む）、及び同位体で標識した式Ｉの化合物を含む。
【００１５】
本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変形態を含み、１より多くの異性型を提示する化合物、及びその１個又はそれより多くの混合物を含む。また、対イオンが光学的に活性（例えば、ｄ−乳酸塩若しくはｌ−リジン）であり、又はラセミ（例えば、ｄｌ−酒石酸塩若しくはｄｌ−アルギニン）である、酸付加塩又は塩基性塩も含まれる。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、１個又はそれより多くの不斉中心炭素原子を含有し、したがって、２個又はそれより多くの立体異性形態が存在する。さらに、当業者は、部分（ＩＩ）が、全ての立体異性形態及びジアステレオ異性体の形態、特に：
【化３】
を包含することを理解するであろう。
【００１７】
ジアステレオ異性体の分離は、式（Ｉ）の化合物の立体異性的な混合物、又はその適した塩若しくは誘導体の慣用的な手法、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー又はＨＰＬＣによって達成することができる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体はまた、対応する光学的に純粋な中間体から製造することができ、あるいは、適したキラル支持体を用いた対応するラセミ化合物の分離、例えばＨＰＬＣによって、又は、必要に応じて、適した光学的に活性な酸若しくは塩を用いて対応するラセミ化合物の反応によって形成したジアステレオマー異性体塩の分別結晶によって製造することができる。
【００１８】
本発明は、医薬として許容される同位元素で標識した式Ｉの化合物を全て含み、ここで、１個又はそれより多くの原子が同じ原子番号を有する原子によって置換されるが、原子質量又は質量数が天然に優位である原子質量又は質量数とは異なる。
【００１９】
本発明の化合物への取り込みに適した同位元素の例は、水素の同位体、例えば２Ｈ及び３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉ及び１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎ及び１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、及び硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００２０】
ある種の同位元素で標識した式Ｉの化合物は、例えば、放射性同位元素を取り込んでいるものであり、薬剤及び／又は基質の組織分布検定に有用である。放射性同位元素のトリチウム、即ち３Ｈ、及び炭素−１４、即ち１４Ｃは、それらの取り込みの容易さ及び検出に即座に使える手段ということを考慮して、本目的に特に有用である。
【００２１】
デューテリウム、即ち２Ｈのようなより重い同位元素による置換は、より大きな代謝安定性によって生じるある種の治療的利点、例えばインビボでの半減期の増加又は服用要件の減少を与えることができ、したがって、ある状況下では好ましいかもしれない。
【００２２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放出同位元素による置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）による検定に有用であり得る。
【００２３】
同位元素で標識した式Ｉの化合物は、当業者に既知の慣用的な手法によって、又は予め使用した非標識の試薬に換えて適切な同位元素で標識した試薬を用いて、添付の実施例及び製造例に記載される手法に類似の方法によって、一般的に調製することができる。
本発明に従って、医薬として許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位元素的に置換されていてもよい溶媒和物、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【００２４】
本発明の下記の態様は、特に好ましい：
好ましくは、Ｘは、Ｈ、メチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ又はＣＦ３から選択され、
より好ましくは、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、又はＣＮから選択され、
最も好ましくは、Ｘは、Ｈである。
【００２５】
好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルから選択され；各々は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、及びＯＲ８から選択される１個又はそれより多くの置換基で場合により置換され、各置換基は、同一であるか又は異なっていてもよい。
【００２６】
より好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジニル及びピリミジニルから選択され；各々は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、及びＯＲ８から選択される１個又はそれより多くの置換基で場合により置換され、各置換基は、同一であるか又は異なっていてもよい。
【００２７】
最も好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジニル及びピリミジニルから選択され；各々は、メチル、フルオロ、クロロ、及びメトキシから選択される１又は２個の置換基で場合により置換され、各置換基は、同一であるか又は異なっていてもよい。
【００２８】
Ｒ１が、部分（ＩＩ）によって表される場合：
部分（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）が好ましい。
部分（ＩＩａ）は、特に好ましい。
【００２９】
好ましくは、Ｚは、Ｏを表す。
好ましくは、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
より好ましくは、Ｒ２は、メチル、エチル又はプロピルを表し、
最も好ましくは、Ｒ２は、ｎ−プロピルを表す。
【００３０】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル又はプロピルを表し、
最も好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、メチル又はエチルを表す。
【００３１】
好ましくは、Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
より好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、メチル又はエチルを表し、
最も好ましくは、Ｒ４は、Ｈを表す。
【００３２】
Ｒ１が、部分（ＩＩＩ）によって表される場合：
好ましくは、Ａは、Ｎである。
好ましくは、フェニル又はヘテロアリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
より好ましくは、Ｒ２は、エチル、プロピル、又はブチルを表し、各々は、フェニルによって場合により置換される。
最も好ましくは、Ｒ２は、エチル又はプロピルを表し、各々は、フェニルによって場合により置換される。
【００３３】
Ｒ１が、部分（ＩＶ）によって表される場合：
好ましくは、Ａは、Ｎである。
好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、メチル、及びメトキシから選択され、
より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ及びメトキシから選択され、
最も好ましくは、Ｒ５は、Ｈである。
【００３４】
好ましくは、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
より好ましくは、Ｒ６は、メチル、エチル、及びｎ−プロピルから選択され、
最も好ましくは、Ｒ６は、ｎ−プロピルである。
【００３５】
好ましくは、Ｒ７は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；ここで、当該（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、１若しくは２個のＯＲ８又はフェニル基で場合により置換されてもよく、
より好ましくは、Ｒ７は、Ｈ及びメチルから選択され、
最も好ましくは、Ｒ７は、Ｈである。
【００３６】
好ましくは、Ｒ１は、部分（ＩＩ）及び（ＩＶ）から選択され、
より好ましくは、Ｒ１は、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、及び（ＩＶ）から選択され、
最も好ましくは、Ｒ１は、部分（ＩＩａ）及び（ＩＶ）から選択される。
【００３７】
好ましくは、Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、又は（ＣＨ２）フェニルを表し、
より好ましくは、Ｒ８は、Ｈ、メチル、又は（ＣＨ２）フェニルを表し、
最も好ましくは、Ｒ８は、Ｈ又は（ＣＨ２）フェニルを表す。
【００３８】
特に好ましい本発明の化合物（及びその塩）は、本明細書中に例示され；より好ましくは、
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（実施例１）；
４−［（１−（２−エチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール（実施例７）；
４−［１−（３−フェニルプロピル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール（実施例１０）；
４−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１３）；
４−［（２Ｒ）−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例１４）；
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピル−モルホリン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例１７）；
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−プロピルアミン（実施例１８）；
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−エチルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；及び
４−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−エチルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（実施例１９及び２０）
である。
【００３９】
本発明の化合物は、既知の手法により、種々の方法で製造することができる。下記の経路は、式（Ｉ）の化合物を合成する方法を説明する。
下記のスキームの変形を通じて、任意の適した窒素保護基を使用することができる（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第３版 Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９年に記載される通りである）。本明細書中での使用に適した一般的な窒素保護基（ＰＧ）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ジクロロメタンのような有機溶媒中でトリフルオロ酢酸又は塩化水素のような酸を用いた処理によって容易に除去される。本明細書中に記載されるインダゾールを用いる使用のための特に適した窒素保護基は、トリフェニルメチル（トリチル）であり、ジクロロメタンのような有機溶媒中でトリフルオロ酢酸、硫酸又は塩化水素のような酸を用いた処理によって容易に除去される。本明細書中に記載されるインドールを用いる使用のための特に適した窒素保護基は、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）であり、ジクロロメタンのような有機溶媒中で硫酸のような酸を用いた処理によって容易に除去される。
【００４０】
当業者は、前記で検討したような窒素保護基に加えて、式Ｉの化合物の合成過程の種々の時間で、例えば、ヒドロキシ基のような更なる基を適した保護基で保護し、次に、保護基を除去することが必要となるかもしれないと認識するであろう。任意の特定の基の脱保護の方法は、保護基に依存するであろう。保護／脱保護の方法論の例については、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ及びＰＧＭ Ｗｕｔｚを参照されたい。例えば、メチルエーテルのようなヒドロキシ基が保護される場合、脱保護の条件は、４８％のＨＢｒ水溶液中で１−２４時間還流し、又はジクロロメタン中で１−２４時間、三臭化ボランと共に撹拌することを含む。その代わりに、ベンジルエーテルのようなヒドロキシ基が保護される場合、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いた水素化を含む。
【００４１】
式（Ｉ）（式中、Ｒ２及びＸは上記で記載される通りであり、Ａ及びＲ１は、本明細書中に記載される通りである）の化合物は、反応スキーム１に従って製造することができる。
【００４２】
【化４】
【００４３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、ｉ）ＫＯＡｃの存在下でＡｃ２Ｏと式（ＩＩ）の化合物とを反応させ、続いて、ｉｉ）亜硝酸イソアミルを用いて処理することによって調製することができる。典型的な条件は、溶媒としてトルエンを用いて、６０℃で３０分間、１当量のアニリン（ＩＩ）と、３当量のＡｃ２Ｏ及び１−１．５当量のＫＯＡｃを含み、続く、イソアミルントリト（１．５当量）との処理を含む。式（ＩＩ）の化合物は、商業的に利用可能である。
【００４４】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物とｉｉｉ）適した酸とを反応させることによって調製することができる。典型的な条件は、５ＭのＨＣｌ水溶液中で溶液として１当量のアシルインダゾール（ＩＩＩ）であり、５０℃の温度で１５分間、過剰の濃縮塩酸で処理し、次に、６０℃で１５分間撹拌することを含む。
【００４５】
式（Ｖ）（式中、例えば、ＰＧはトリチルである）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物とｉｖ）クロロトリフェニルメタン又はブロモトリフェニルメタンとを塩基の存在下で反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、室温で１８時間、溶媒としてジクロロメタンを用いて、１当量のインダゾール（ＩＶ）と１当量のクロロトリフェニルメタン及び１−３当量のトリエチルアミンを含む。
【００４６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物とｖ）Ｚｎ／Ｃｕカップルを超音波処理しながら反応させ、式（Ｖ）の化合物、及び適したパラジウム触媒、並びにリガンドを添加し、７０℃で１８時間加熱することによって製造することができる。典型的な条件は、室温で４時間、超音波処理しながら、ＤＭＦ中の４０ｗｔ％のＺｎ／Ｃｕカップルと共に１当量のアゼチジン（ＶＩ）を含み、１．０５当量のインダゾール（Ｖ）、０．０５当量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及び０．１当量のトリス−ｏ−フリルホスフィンを添加し、７０℃で１８時間加熱することを含む。式（ＶＩ）の化合物は、Ｓｙｎｌｅｔｔ，４，１９９８，３７９に記載されるように調製することができる。
【００４７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、室温又はそれ以上の温度のいずれかで、好ましくはＥｔ３ＳｉＨのようなカチオンスカベンジャーの存在下で、ジクロロメタン又はジエチルエーテルのような適した溶媒中で、式（ＶＩＩ）の化合物とｖｉ）適した酸、例えばＨＣｌ又はＴＦＡとを反応させることによって調製することができる。典型的な条件は、室温で９０分間、１当量のインダゾールアゼチジン（ＶＩＩ）と、ＣＨ２Ｃｌ２中の過剰のトリフルオロ酢酸及び１．５当量のＥｔ３ＳｉＨとを含む。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適した溶媒中で、場合によっては酢酸を添加して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような１−５当量の適した還元剤の存在下で、室温で、適した溶媒中でｖｉｉ）１−５当量の必要とされるアルデヒドと式（ＶＩＩＩ）の化合物とを反応させることによって製造することができる。典型的な例は、室温で１８時間、１当量のインダゾールアゼチジン（ＶＩＩＩ）と、ジクロロメタン中の３．１当量のアルデヒド及び３．１当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む。
【００４９】
式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義される通りであり、Ａ、Ｒ１及びＺは本明細書中で記載される通りである）の化合物は、反応スキーム２に従って製造することができる。
【００５０】
【化５】
【００５１】
式（ＸＩ）の化合物は、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンのような塩基の存在下で、式（ＩＸ）の化合物とｖｉｉｉ）式（Ｘ）のアミノアルコールとを反応させることによって調製することができる。典型的な条件は、溶媒としてトルエンを用いて、室温又はそれ以上で、１当量のアミノアルコール（Ｘ）と、１−３当量のトリエチルアミン及び１当量の式（ＩＸ）の化合物を含む。式（ＩＸ）の化合物は、商業的に利用可能である。
【００５２】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物とｉｘ）式（Ｖ）の臭化物（又は類似したヨウ化物）から形成した有機金属試薬とを反応させることによって調製することができる。適した有機金属試薬は、グリニャール試薬（有機マグネシウム）又は有機リチウム試薬を含み、ハロゲン金属交換によって臭化物から調製することができる。典型的な条件は、−７０℃以下の温度で（ハロゲン金蔵交換反応を実行するため）、テトラヒドロフランのような無水エーテル溶媒中で臭化物（Ｖ）にｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ）を添加し、次にモルホリノン（ＸＩ）の添加を含む。
【００５３】
モルホリノール（ＸＩＩ）は、ｘ）メタノールのようなアルコール溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド還元剤を用いた反応によって、ジオール（ＸＩＩＩ）に還元することができる。典型的な条件は、室温で、エタノール水溶液中でモルホリノール（ＸＩＩ）に４当量の還元剤の添加を含む。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、ｘｉ）適した酸の存在下で、脱保護及び結晶化によって、ジオール（ＸＩＩＩ）から調製することができる。典型的な条件は、室温又はそれ以上で、ジクロロメタン中で、１．０当量の化合物（ＸＩＩＩ）及び過剰の濃Ｈ２ＳＯ４を含む。
【００５５】
式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義される通りであり、Ａ、Ｚ及びＲ１は、本明細書中で記載される通りである）の化合物は、反応スキーム３に従って製造することができる。
【００５６】
【化６】
【００５７】
式（ＸＩＶ）（式中、例えば、ＰＧはＴＩＰＳである）の化合物は、適した塩基の存在下で、トリイソプロピルシリルハロゲン化物との反応によって、４−ブロモインドールから製造することができる。典型的な条件は、還元温度で、溶媒としてＴＨＦ中で塩基を４−ブロモインドールに添加し、トリイソプロピルシリル塩化物を添加し、次に、還流して加熱することを含む。４−ブロモインドールは、商業的に利用可能である。
【００５８】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物と、ｉｘ）式（ＸＩＶ）の臭化物から形成した有機金属試薬とを反応させることによって製造することができる。適した有機金属試薬は、グリニャール試薬（有機マグネシウム）又は有機リチウム試薬を含み、ハロゲン金属交換によって臭化物から調製することができる。典型的な条件は、−７０℃以下の温度で（ハロゲン金蔵交換反応を実行するため）、テトラヒドロフランのような無水エーテル溶媒中で臭化物（ＸＩＶ）にｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ）を添加し、次にモルホリノン（ＸＩ）の添加を含む。
【００５９】
式（ＸＶＩ）の化合物は、ｘ）メタノールのようなアルコール溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド還元剤との反応によって、モルホリノール（ＸＶ）の還元により製造することができる。典型的な条件は、室温でエタノール水溶液中で４当量の還元剤をモルホリノール（ＸＶ）への添加を含む。
【００６０】
式（ＸＶＩＩ）のインドールは、適した酸の存在下で、ｘｉ）脱保護及び結晶化によって、ジオール（ＸＶＩ）から調製することができる。典型的な条件は、室温又はそれ以上でジクロロメタン中で１．０当量の化合物（ＸＶＩ）及び過剰の濃Ｈ２ＳＯ４を含む。
【００６１】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、ｘｉｉ）適した溶媒中の三臭化ピリジニウムの添加によって、式（ＸＶＩＩ）のインドールから調製することができる。典型的な条件は、室温でｔ−ブタノール中の式（ＸＶＩＩ）のインドールに３当量のピリジニウム・三臭化物の添加を含む。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、ｘｉｉｉ）適した溶媒中で亜鉛粉を添加することによって式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。典型的な条件は、室温で氷酢酸中の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に１０当量の亜鉛粉を添加することを含む。
【００６３】
式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義される通りであり、Ａ、Ｚ及びＲ１は、本明細書中に記載される通りである）の化合物は、反応スキーム４に従って調製することができる。
【化７】
【００６４】
式（ＩＸＸ）の化合物は、ｘｉｖ）適した塩基及び適したパラジウム触媒の存在下で、３−ピリジルボラン（又は類似のボロン酸）と反応させることによって、式（Ｖ）の化合物から調製することができる。典型的な条件は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び炭酸ナトリウムの存在下で、溶媒としてトルエン／エタノール中の式（Ｖ）の化合物に３−ピリジルボランの添加、次に還流して加熱することを含む。３−ピリジルボラン（又は類似のボロン酸）の例は、商業的に利用可能である。
【００６５】
式（ＸＸ）の化合物は、ｘｖ）ヨウ化アルキルの添加によって、式（ＩＸＸ）の化合物から製造することができる。典型的な条件は、アセトニトリルのような適した溶媒中で式（ＩＸＸ）の化合物へのヨウ化アルキルの添加、次いで、還流して加熱することを含む。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、ｘｖｉ）水素化によって式（ＸＸ）の化合物から調製することができる。典型的な条件は、ＰｔＯ２のような適した触媒の存在下で、エタノールのような適した溶媒中で、高圧で式（ＸＸ）の化合物の水素化を含む。
【００６７】
先行する方法に使用する上記反応物及び新規出発原料の調製物の全ては、慣用的で適切な試薬であり、それらの実行又は調製の反応条件、並びに、所望の製造物を単離する手法は、先行する文献、並びに本明細書中の実施例及び製造例を参照して、当業者に周知であろう。
【００６８】
本発明の化合物は、疾患状態の治療において、選択的Ｄ３アゴニストとしての利用性を有する。Ｄ２及びＤ３アゴニストの両者としての活性を有する化合物が多く存在するが；しかしながら、このような化合物の使用は、吐き気、嘔吐、失神、低血圧及び徐脈を含む大多数の副作用と関係し、そのうちいくつかは重大な懸念の原因となる。
【００６９】
先行技術の化合物の有効性がＤ２を作動する能力に起因することが以前に挙げられたが；しかしながら、Ｄ２作動性は、上記で詳述した副作用の原因として関わりがある。
本発明は、一種の選択的Ｄ３アゴニストを提供する。予期せずに、これらは有効であるこが見出され、一方、非選択的な先行技術の化合物と関係した副作用を減少する。
【００７０】
したがって、本発明の更なる側面は、医薬としての使用のために式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の化合物は、特に、性機能不全、性的欲求低下障害、女性の性的喚起障害、女性のオルガスムス障害及び性的疼痛障害を含む女性の性機能不全；男性の勃起不全、高血圧、神経変性障害、うつ病、及び精神病の治療に有用である。
【００７１】
したがって、本発明は、性機能不全の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、男性の性機能不全、特に、男性の勃起不全に有用である。男性の勃起不全（ＭＥＤ）は、別に男性の勃起障害として知られ、
「十分な性行為のためのペニスの勃起を達成し及び／又は維持することができない」（ＮＩＨ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ，１９９３）
として定義される。
【００７２】
あらゆる程度（軽度、中程度及び完全なインポテンス）の勃起不全（ＥＤ）の有病率は、４０〜７０歳の男性で５２％であり、７０歳を超えたヒトではより高い率である（Ｍｅｌｍａら，１９９９，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，１６１，ｐ５−１１）。その症状は、個人及びそれらのパートナーの生活の質における重大な負の影響があり、しばしば、うつ病及び低い自己評価に導く不安及び緊張の増加に帰着する。２０年前、ＭＥＤは、初期には、心理学的障害であると考えられていたが（Ｂｅｎｅｔら，１９９４，Ｃｏｍｐ．Ｔｈｅｒ．，２０：６６９−６７３）、現在は、大多数の個人については、根本的な生物的原因があることが知られている。結果として、かなり方法が、正常な陰茎勃起のメカニズム及びＭＥＤの病理生理学を同定するのになされている。
【００７３】
陰茎勃起は、陰茎の海綿体の平滑筋及び血管の収縮及び弛緩のバランスに依存する血行動態事象である（Ｌｅｒｎｅｒら、１９９３、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，１４９，１２５６−１２５５）。海綿体の平滑筋はまた、本明細書において身体の平滑筋、又は複数形で海綿体を意味する。海綿体の平滑筋の弛緩は、海綿体の小柱腔への血流の増加に導き、結果として包囲膜に対して拡張させ、そして排液脈を圧迫させる。これは、勃起に帰着する血圧の多大な上昇を生ずる（Ｎａｙｌｏｒ，１９９８，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，８１，４２４−４３１）。
【００７４】
勃起過程中に発生する変化は複雑であり、末梢及び中心神経系、並びに内分泌系に関わる高い程度の協調した制御を要求する（Ｎａｙｌｏｒ，１９９８，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，８１，４２４−４３１）。身体の平滑筋は、シナプス後のα１アドレナリン受容体の活性化合物を通して交換神経系のノルアドレナリン作動性の神経支配によって調節される。ＭＥＤは、海綿体の内因性の平滑筋の緊張の増加に関係し得る。しかしながら、身体の平滑筋の弛緩の過程は、部分的には、非アドレナリン性の、非コリン作用性（ＮＡＮＣ）の神経伝達によって仲介される。ＮＯ以外の陰茎に見出された多くの他のＮＡＮＣ神経伝達物質、例えば、カルシトニン遺伝性関連ペプチド（ＣＧＲＰ）及び血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）がある。この弛緩の仲介に関与する主な弛緩因子は、一酸化窒素（ＮＯ）であり、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）によるＬ−アルギニンから合成される（Ｔａｕｂら，１９９３ Ｕｒｏｌｏｇｙ，４２，６９８−７０４）。身体の平滑筋の緊張の減少はＮＯによる海綿体の弛緩の誘導を補助することができると考えられる。男性における性的興奮中に、ＮＯは、ニューロン及び内皮から放出され、平滑筋細胞及び内皮に局在した可溶性のグアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）に結合し活性化して、細胞内サイクリックグアノシン３’、５’−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）レベルの上昇へと導く。ｃＧＭＰにおけるこの上昇は、プロテインキナーゼＧ活性化と関係すると考えられる未知のメカニズムを介して（おそらくはＣａ２＋ポンプ及びＣａ２＋活性化Ｋ＋チャネルによる）、細胞内カルシウム濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）における減少による海綿体の弛緩に導く。
【００７５】
多数の潜在的部位が、性行動の調節に関して中心神経系内で同定されている。主要な神経伝達物質は、セロトニン、ノルエピネフェリン、オキシトシン、一酸化窒素及びドーパミンであると考えられている。これらの主要な神経伝達物質の１つの作用を真似ることによって、性機能を調整することができる。ドーパミンＤ３受容体は、脳、報酬に関与する領域、情緒及び認識過程の辺縁領域でほとんど過剰に発現される。
【００７６】
いかなる理論にも束縛されることなく、「運動活性の制御におけるその役割により、黒質線条体のドーパミン作動性経路の全体性はまた、交尾行動の提示に本質的であるようである。幾分、性機能により特異的に、ドーパミンは、視床下部の脳室周囲核に局在するオキシトシンのニューロン、及びおそらく脊髄内の前勃起性仙骨の副交感神経中心部分に作用することによって陰茎勃起を引き起こすことができるらしい」ようである。現在、重要な部位は、Ｄ３であり、以前には考えられていたＤ２ではないようである。
【００７７】
本質的に、Ｄ３は、性行動の開始剤である。
したがって、本発明は、性機能不全の治療又は予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００７８】
軽度から中程度のＭＥＤである患者は、本発明に係る化合物を用いた治療から利益を受けるはずであり、そして、重篤なＭＥＤを患っている患者もまた対応できる。しかしながら、初期の研究は、軽度、中程度及び重度のＭＥＤの患者の応答率が、選択的なＤ３アゴニスト／ＰＤＥ５阻害剤の組み合わせを用いてより大きくなることを示唆する。軽度、中程度及び重度のＭＥＤは、当業者に既知の用語であろうが、しかし、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１５１，５４−６１（Ｊａｎ １９９４）に手引きを見出すことができる。
【００７９】
初期の研究は、下記に言及したＭＥＤ患者群が選択的Ｄ３アゴニスト及びＰＤＥ５ｉ（又は以下に記載した他の組み合わせ）を用いた治療から利益を受けるはずであることを示唆する。これの患者群は、より詳細には、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．２３，ｎｏ．４，ｐ７７３−７８２、及びＩ．Ｅａｒｄｌｅｙ及びＫ．Ｓｅｔｈｉａによる書籍「Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ−Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」の３章に記載され、下記：心因性、臓器系、血管系、内分泌系、神経性、動脈系、薬物誘導の性機能不全（催乳性）及び海綿体因子に関連した性機能不全、特に静脈性の原因である。
【００８０】
したがって、本発明は、性機能不全の治療のためのＰＤＥ５阻害剤と併用した医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
適したＰＤＥ５阻害剤は、本明細書中に記載される。
【００８１】
本発明の化合物は、女性の性機能不全（ＦＳＤ）、特に女性の性的喚起障害（ＦＳＡＤ）、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ；セックスへの関心の欠如）、付随的なＨＳＤＤを伴うＦＳＡＤ、及び女性のオルガスムス障害（ＦＯＤ；オルガスムに達することができない）の治療又は予防に有用である。
【００８２】
本発明によれば、ＦＳＤは、女性が性的表現において満足を見出すことが困難であるか又はできないことと定義することができる。ＦＳＤは、いくつかの多様な女性の性的障害の総称である（Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ．Ｒ．（１９９８）−Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓ．，１０，Ｓ１０４−Ｓ１０６；Ｂｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｒ．，Ｂｅｒｍａｎ，Ｌ．＆Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ．（１９９９）−Ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎ ｏｐｔｉｏｎｓ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，５４，３８５−３９１）。その女性は、欲望の不足、興奮又はオルガスムの困難さ、性交時の疼痛、又はこれらの問題の組合せを有するかもしれない。いくつかの種類の疾患、投薬、損傷、又は生理学的な問題がＦＳＤを引き起こす場合がある。開発中の治療法は、特定のＦＳＤのサブタイプ、主として欲望及び興奮の障害を治療することを目標としている。
【００８３】
ＦＳＤのカテゴリーは、正常な女性の性的応答：欲望、興奮、及びオルガスムの段階にそれらを対比することによって最もよく定義される（Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ．Ｒ．（１９９８）−Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓ．，１０，Ｓ１０４−Ｓ１０６）。欲望又はリビドーは、性的発現の衝動である。その表出には、しばしば、関心のあるパートナーと交際中にある場合、又は他の性愛の刺激へ曝される場合の性的思考が含まれる。興奮は、性的刺激に対する血管系の応答（その重要な構成要素は、性器の充血である）であり、膣潤滑の増加、膣の拡張、及び性器の感覚／感受性の増加が含まれる。オルガスムは、興奮の間に最高潮に達した性的緊張の放出である。
【００８４】
したがって、ＦＳＤが生じるのは、これらの段階のいずれか、通常は欲望、興奮、又はオルガスムにおいて女性が不十分又は不満足な応答を有する場合である。ＦＳＤのカテゴリーには、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、及び性的疼痛障害が含まれる。本発明の化合物は、性的刺激に対する性器の応答（女性の性的興奮障害にあるような）を改善するが、そうするときには、性交に関連した疼痛、不安、及び不快感も改善し、女性の他の性的障害も治療することができる。
【００８５】
性欲低下障害が存在するのは、女性がセクシャルであろうとする欲望を全く又はほとんど有さず、性的な思考や幻想を全く又はほとんど有さない場合である。この型のＦＳＤは、自然閉経又は外科的閉経のいずれかによる低テストステロンレベルにより引き起こされる場合がある。他の原因には、病気、投薬、疲労、うつ病、及び不安が含まれる。
【００８６】
女性の性的喚起障害（ＦＳＡＤ）は、性的刺激に対する不十分な性器応答を特徴とする。性器は、正常な性的興奮を特徴付ける充血に至らない。膣壁がほとんど潤滑化しないので、性交は苦痛になる。オルガスムも妨げられる場合がある。喚起障害は、閉経時又は出産後、及び授乳期の、並びに糖尿病や動脈硬化症のような血管系の構成要素を伴う病気によるエストロゲン低下により引き起こされる場合がある。他の原因は、利尿剤、抗ヒスタミン剤、抗うつ薬、例えば選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、又は降圧剤での治療より生じる。
【００８７】
性的疼痛障害（性交疼痛症と膣痙を含む）は、挿入より生じる疼痛を特徴とし、潤滑を抑制する投薬、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患、炎症性腸疾患、又は尿路の問題によって引き起こされる場合がある。
【００８８】
前記で検討したように、Ｄ３は、性行動の開始剤であると考えられている。陰核は、陰茎のホモログであると考えられ（Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．Ｊ．（１９９１），Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９８，６１−６９）；男性における勃起応答を与えるのと同じメカニズムがＦＳＤに対する関連した効果を伴って女性における生殖器の血流の増加を生む。さらに、能動的性行動及び受動的性行動における変化がある。
【００８９】
つまり、本発明の好ましい態様に従えば、女性の性機能不全、より具体的には、性的欲求低下障害、女性の性的喚起障害、女性のオルガスムス障害、及び性的疼痛障害の治療又は予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００９０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、女性の性的喚起障害（ＦＳＡＤ）、付随的な性的欲求低下障害を伴うＦＳＡＤ、オルガスムス障害、及び性的欲求低下障害の治療又は予防、そして、最も好ましくは、女性の性的喚起障害の治療又は予防に有用である。
【００９１】
好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、女性の性的喚起障害及び付随的な性的欲求低下障害の患者の治療に有用である。
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、アメリカ精神学会の診断及び統計マニュアル（ＤＳＭ）ＩＶにより
「性的活動の完了までに性的興奮の十分な潤滑−膨張応答を達成又は維持することの継続性又は再発性の不能状態。この障害は、著しい不安感と個人間の困難を引き起こすにちがいない。」
であるとされる。
【００９２】
喚起応答は、骨盤における血管鬱血、膣の潤滑、及び外性器の拡張及び膨張からなる。この障害は、著しい不安感、及び／又は個人間の困難を引き起こす。
ＦＳＡＤは、閉経の前、間、及び後の（±ホルモン補充療法（ＨＲＴ））女性が罹患する極めて蔓延した性的障害である。これは、うつ病、心臓血管系疾患、糖尿病、及び泌尿生殖器（ＵＧ）障害のような併発疾患に関連する。
【００９３】
ＦＳＡＤの一次結果は、充血／膨張の不足、潤滑の不足、及び享楽し得る性器感覚の不足である。ＦＳＡＤの二次結果は、性的欲望の低下、性交時の疼痛、及びオルガスムに到達することの困難である。
【００９４】
最近、ＦＳＡＤの症状を有する患者の少なくとも一部については、血管系の基底原因があるとの仮説が提唱され（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．，１０，Ｓ８４−Ｓ９０，１９９８）、動物データは、この見解を裏付けている（Ｐａｒｋら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．，９，２７−２８，１９９７）。
【００９５】
Ｒ．Ｊ．Ｌｅｖｉｎは、我々に「男性及び女性の生殖器は、発生学的には共通の組織原基から発生し、男性及び女性の生殖器の構造は、互いにホモロガスであると論じられる。つまり、陰核は、陰茎ホモログであり、及び陰嚢は陰唇ホモログであるから」（Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．Ｊ．（１９９１），Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９８，６１−６９）ということを教示する。
【００９６】
有効性について検討されている、ＦＳＡＤを治療するための候補薬物は、主に男性の生殖器への循環を促進する勃起不全治療薬である。
本発明の化合物は、正常な性的喚起応答、即ち、膣、陰核、及び陰唇の充血をもたらす性器血流の増加を回復させる手段を提供することによって有利である。これは、血漿濾出を介した膣潤滑の増加、膣コンプライアンスの増加、及び性器感受性の増加をもたらすだろう。従って、本発明の化合物は、正常な性的喚起応答を回復させるか又は増強する手段を提供する。
【００９７】
つまり、本発明の好ましい側面によれば、女性の性的喚起障害、及び付随的な性的欲求低下障害を伴う女性の性的喚起障害の治療又は予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００９８】
本明細書では女性の生殖については、本出願人は、「生殖器官は内部及び外部群からなる。内部器官は、骨盤内に位置し、卵巣、卵管、子宮及び膣からなる。外部器官は、尿生殖隔膜の表面で、骨盤アーチの下側である。それらは、恥丘、大陰唇及び小陰唇、陰核、前庭、前庭球、及び大前庭腺を構成する」（Ｇｒａｙ’ｓ Ａｎａｔｏｍｙ，Ｃ．Ｄ．Ｃｌｅｍｅｎｔｅ，１３版、アメリカ版）を意味する。
本発明の化合物は、ＦＳＤの患者の以下の亜集団に適用される：ホルモン補充療法を受けているか又は受けていない、若年、高齢、閉経前、閉経期、閉経後の女性。
【００９９】
本発明の化合物は、下記より生じるＦＳＤの患者への適用を見出す：
ｉ）血管形成上の病因、例えば心臓血管系又は動脈硬化の疾患、高コレステロール血症、喫煙、糖尿病、高血圧、放射線及び会陰の外傷、腸骨下腹部の陰部血管系への外傷性損傷。
ｉｉ）脊髄損傷又は中枢神経系の疾患のような神経原性の病因（多発性硬化症、糖尿病、パーキンソン病、脳血管系の事故、末梢性ニューロパシー、外傷、又は根治骨盤手術を含む）。
ｉｉｉ）視床下部／下垂体／性腺軸の機能不全、又は卵巣の機能不全、膵臓の機能不全、外科的又は内科的去勢術、アンドロゲン欠乏、高循環レベルのプロラクチン、例えば、高プロラクチン血症、自然閉経、早熟卵巣不全、甲状腺機能亢進症及び低下症のようなホルモン／内分泌腺の病因。
【０１００】
ｉｖ）うつ病、強迫異常症、不安異常症、産後うつ病／「ベビーブルー」、感情及び関係の課題、パフォーマンス不安、性の不一致、性機能不全の態度、セックス恐怖症、宗教上の阻害、又は過去のトラウマ経験のような心因性の病因。
ｖ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）での治療や他の抗うつ療法（三環系化合物とメジャートランキライザー）、降圧療法、交感神経遮断薬、慢性的な経口避妊薬療法より生じる薬剤誘導の性機能不全。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、うつ病の治療に有用である。
ドーパミンＤ３受容体は、脳の周辺領域、報酬に関与する領域、情緒及び認識過程においてほとんど過剰に発現される。抗うつ剤のいくつかのクラスを用いた慢性的な治療は、周辺領域におけるＤ３の発現を増加することで知られており、デシプラミンの抗うつ剤の効果は、側坐核（Ｄ３に富んだ領域）にスルピリド（Ｄ２／Ｄ３アンタゴニスト）を注射した場合に遮断することでき、尾状核被殻（ドーパミンＤ２受容体に富んだ領域）に注射した場合には遮断することができなかった。加えて、抗うつ剤の効果は、うつ病の臨床前モデル、プラミペキソール（Ｄ３優先のＤ２／Ｄ３アゴニスト）で処置した患者で観察された。利用可能な情報は、Ｄ３受容体は、抗うつ活性を仲介し、選択的Ｄ３受容体アゴニストが抗うつ剤の新規クラスを表すことを示唆する。抗うつ剤は他の精神障害に有効であることが知られているので、Ｄ３アゴニストは、精神病を治療する潜在能力を有する。
【０１０２】
適した症状は、うつ病（例えば、癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後のうつ病、亜症候群性うつ病、不妊女性のうつ病、重度のうつ病、児童虐待誘導のうつ病、産後のうつ病、及び気難しい老人症候群）、１度の発作性又は再発性の重度のうつ病性障害、気分変調性障害、うつ病性神経症及び神経症性うつ病、拒食症、体重減少、不眠症、早朝覚醒又は精神運動性遅延を含むメランコリーうつ病；食欲、睡眠過剰、精神運動激越又は興奮性、季節性情動障害、及び小児性うつ病を含む非定型うつ病（又は反応性うつ病）；双極性障害又は躁うつ病、例えば双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環病；行為障害；破壊的行動障害；抜毛癖、盗癖、多動性障害（ＡＤＨＤ）；知的障害と関連した行動障害、自閉性障害；境界性人格障害；回避性人格障害；広場恐怖症を伴う又は伴わない不安障害、不安障害の経歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば特定動物恐怖症、社会不安症、対人恐怖症、強迫神経障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び全般性不安障害；情動不安症、病的号泣；統合失調症及び他の精神障害、例えば統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期間精神障害、共通性精神障害、妄想及び幻想を伴う精神障害、不安の精神症状、精神病と関連した不安、重篤な重大なうつ病性障害のような精神病性気分障害；急性躁病のような精神病性障害と関連した気分障害及び双極性障害と関連したうつ病；統合失調症と関連した気分障害；食事障害（例えば拒食症及び多食症）、肥満；運動障害、例えば運動不能、運動異常症、家族性発作性ジスキネジア、痙れん、トゥレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び運動不能硬直性症候群；錐体外路運動障害、例えば薬剤誘発運動障害、例えば神経遮断薬誘発パーキンソン症候群、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発急性筋失調症、神経遮断薬誘発急性静座不能、神経遮断薬誘発遅発性ジスキネジア及び薬剤誘発姿勢振動；薬物依存及び中毒（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、又はフェノバルビトールの依存又は中毒）、及び行動中毒、例えばギャンブル中毒；眼障害、例えば緑内障及び虚血性網膜症；睡眠障害（脱力発作）及びショックを含む。
【０１０３】
さらに好ましい態様において、本発明は、うつ病又は精神障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
適したうつ病症状及び精神障害は上述される。
追加の更なる態様において、本発明は、肥満の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、神経変性の治療における利用性を有し；神経変性の供給源は、神経毒作用；視経路、例えば、網膜、視神経及び／又は後頭葉における脳梗塞によるような視経路の神経変性によって引き起こされる失明；てんかん発作を含み；そして、脳へのグルコース及び／又は酸素供給の機能障害由来である。
【０１０５】
神経変性に関連した症状は、下肢静止不能症候群、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認識障害、ダウン症、脳梗塞、オランダ人型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、幻覚症状、認知症、年齢に関連した認識衰退（ＡＲＣＤ）、並びに健忘症及び他の認識又は神経変性障害、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型の認知症、記憶障害、実行機能喪失、血管性認知症、混合した血管性及び変性原因の認知症、パーキンソン病と関連した認知症、進行性核上麻痺と関連した認知症、皮質基底変性と関連した認知症、多発性梗塞認知症、アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍若しくは脳外傷と関連した認知症、ハンチントン病と関連した認知症、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ若しくはＡＩＤＳに関連した認知症、アルツハイマー病の広範性レヴィー小体型、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ）、頭部外傷、脊髄損傷、神経系の脱髄疾患、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ドーパミンアゴニスト治療と関連した運動障害、知的障害、読書障害、算数障害、若しくは書字表出障害を含む学習障害；年齢に関連した認識衰退、健忘障害、神経遮断誘導のパーキンソン症候群、遅発性ジスキネジア、並びに急性及び慢性神経変性障害を含む。
【０１０６】
したがって、本発明は、神経変性の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
適した神経変性症状は、上述される。
性機能不全、うつ病、神経変性及び精神障害の治療におけるそれらの役割に加えて、本発明の化合物は、多数の付加的な適応症に有効であるかもしれない。
【０１０７】
したがって、本発明は、高血圧症、早漏、肥満、群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、内分泌障害（例えば高プロラクチン血症）、血管れん縮（特に脳血管系における）、小脳性運動失調症、消化管障害（運動及び分泌の変化に関連する）、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス性尿失禁、抜毛癖及び慢性発作性偏頭痛、頭痛（血管障害と関連する）の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本明細書における治療に対する全ての参照は、治療、苦痛緩和及び予防処置を含むことが認識されるべきである。
【０１０８】
Ｄ３／Ｄ２アゴニストアッセイ
ドーパミンＤ３受容体での活性は、ＷＯ２００４／０５２３７２に記載された方法を用いて決定することができる。このアッセイを用いて、本発明の化合物は全て、ＥＣ５０として表現されるＤ３受容体での機能的潜在能力を提示することができ、１０００ｎＭより低く、Ｄ２と比べてＤ３に対して１０倍の選択性がある。選択性は、Ｄ２のＥＣ５０値をＤ３のＥＣ５０値で割ったものとして計算される。Ｄ２のＥＣ５０が１００００より大きかった場合は、１００００の数字は計算に使用した。
【０１０９】
実施例１３の化合物は、７４％（標準的な試薬のプラミペキソールの最大効果に比較して）のＥｍａｘ（最大の反応値）を用いて、３８ｎＭのＥＣ５０として表現した。Ｄ２受容体に対して、本化合物は、１００００ｎＭで２８％応答（プラミペキソールの最大効果に比較して）のみを与えた。
【０１１０】
本発明の併用剤における使用のために適した予備の活性試薬は、下記を含む。
１）天然に発生する又は合成のプロスタグランジン類又はそれらのエステル類。本明細書において使用に適したプロスタグランジン類は、アルプロスタジル、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ０、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、エプロスチノール（ｅｐｒｏｓｔｉｎｏｌ）、本明細書に参照によりすべてが援用されるＷＯ−０００３３８２５及び／又はＵＳ６，０３７，３４６（２０００年３月１４日発行）に記載されたものを含む天然、合成及び半合成のプロスタグランジン類、及びそれらの誘導体、ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３α、カルボプロスト・トロメタミン・ジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト（ｌｉｐｏｐｒｏｓｔ）、ゲメプロスト、メテノプロスト（ｍｅｔｅｎｏｐｒｏｓｔ）、スルプロストン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｕｎｅ）、チアプロスト及びモキシシレート（ｍｏｘｉｓｙｌａｔｅ）のような化合物を含む。
【０１１１】
２）α−アドレナリン受容体アンタゴニスト化合物はまた、α−アドレナリン受容体又はα−受容体又はα−遮断剤として知られる。本明細書において使用に適した化合物は、１９９８年６月１４日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７に記載されるα−アドレナリン受容体遮断剤（その中のアドレナリン受容体に関連している開示は参照により本明細書に援用される）、選択的α１−アドレナリン受容体又はα２−アドレナリン遮断剤及び非選択的アドレナリン遮断剤を含み、適したα１−アドレナリン受容体遮断剤は、フェントラミン、フェントラミン・メシラート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン（ｉｎｄｏｒａｍｉｎ）、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール（ｄａｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファラキサン（ｅｆａｒａｘａｎ）、ヨヒンビン、ラウオルファ・アルカロイド類、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９．０５９１、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル（ａｂａｎｏｑｕｉｌ）、及びプラゾシン；ＵＳ６，０３７，３４６［２０００年３月１４日］のα２−ブロッカー遮断剤類ジベナルニン（ｄｉｂｅｎａｒｎｉｎｅ）、トラゾリン、トリマゾシン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎｎ）及びジベナルニン；本明細書に参照によりそれぞれ援用される米国特許：４，１８８，３９０；４，０２６，８９４；３，５１１，８３６；４，３１５，００７；３，５２７，７６１；３，９９７，６６６；２，５０３，０５９；４，７０３，０６３；３，３８１，００９；４，２５２，７２１及び２，５９９，０００に記載されるα−アドレナリン受容体を含み；α２−アドレナリン受容体遮断剤は、場合によりピルキサミン（ｐｉｒｘａｍｉｎｅ）のような強心剤の存在下で、クロニジン、パパベリン、パパベリン塩酸塩を含む。
【０１１２】
３）ＮＯドナー（ＮＯアゴニスト）化合物。本明細書において使用に適したＮＯドナー化合物は、トリニトログリセリン（ニトログリセリンとしても知られている）、イソソルビド５−モノニトラート、イソソルビドジニトラート、ペンタエリトリトールテトラニトラート、エリトリチルテトラニトラート、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、３−モルホリノシドノンイミンモルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、アミルニトラート、リンシドミン（ｌｉｎｓｉｄｏｍｉｎｅ）、リンシドミンクロロヒドラート、（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジオラート、（ＮＯＮＯアート）、１，５−ペンタンジニトラート、Ｌ−アルギニン、ジンセング（ｇｉｎｓｅｎｇ）、タイソウ（ｚｉｚｐｈｉ ｆｒｕｃｔｕｓ）、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７、公開されたＰＣＴ出願ＷＯ００１２０７５に記載されたＮＭＩ−６７８−１１及びＮＭＩ−９３７のようなニトロシル化マキシライト（ｎｉｔｒｏｓｙｌａｔｅｄ ｍａｘｉｓｙｌｙｔｅ）誘導体を含むモノ−、ジ−又はトリ−ニトラートのような有機硝酸塩又は有機硝酸エステルを含む。
【０１１３】
４）カリウムチャネル開口剤及び調節剤。本明細書において使用に適したカリウムチャネル開口剤／調節剤は、ニコランジル、クロモカリム（ｃｒｏｍｏｋａｌｉｍ）、レブクロマカリム、レマカリム（ｌｅｍａｋａｒｉｍ）、ピナシジル、クリアゾキシド（ｃｌｉａｚｏｘｉｄｅ）、ミノキシジル、カリブドトキシン、グリブリド、４−アミニピリジン、ＢａＣｌ２を含む。
【０１１４】
５）血管拡張剤。本明細書において使用に適した血管拡張剤は、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ピナシジル、シクランデレート、イソクススプリン（ｉｓｏｘｓｕｐｒｉｎｅ）、クロロプルマジン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｕｍａｚｉｎｅ）、Ｒｅｃ１５／２７３９、トラゾドンを含む。
６）トロンボキサンＡ２アゴニスト類。
７）ＣＮＳ活性剤。
【０１１５】
８）麦角アルカロイド類；適した麦角アルカロイド類は、２０００年３月１４日に発行された米国特許６，０３７，３４６に記載され、アセテルガミン（ａｃｅｔｅｒｇａｍｉｎｅ）、ブラゼルゴリン（ｂｒａｚｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ブロメルグリド（ｂｒｏｍｅｒｇｕｒｉｄｅ）、シアネルゴリン（ｃｉａｎｅｒｇｏｌｉｎｅ）、デロルゴトリル（ｄｅｌｏｒｇｏｔｒｉｌｅ）、ジスレルジン（ｄｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルジン（ｅｔｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、レルゴトリル（ｌｅｒｇｏｔｒｉｌｅ）、リセルジド（ｌｙｓｅｒｇｉｄｅ）、メスレルジン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、メテルゴリン（ｍｅｔｅｒｇｏｌｉｎｅ）、メテルゴタミン（ｍｅｔｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド（ｐｒｏｐｉｓｅｒｇｉｄｅ）、プロテルグリド（ｐｒｏｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）及びテルグリドを含む。
【０１１６】
９）ナトリウム利用因子、具体的には心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウムペプチドとしても知られている）、Ｂ型及びＣ型ナトリウム利尿因子、例えば阻害剤又は中性エンドペプチダーゼの作用を調節する化合物。
【０１１７】
１０）エナプリルのようなアンジオテンシン変換酵素を阻害する化合物、及びオマパトリラートのようなアンジオテンシン変換酵素及び中性エンドペプチダーゼの組み合わせた阻害剤。
【０１１８】
１１）ロサルタンのようなアンジオテンシン受容体アンタゴニスト。
１２）ＬアルギニンのようなＮＯシンターゼに対する基質。
１３）アムロジピンのようなカルシウムチャネル遮断剤。
【０１１９】
１４）エンドセリン受容体のアンタゴニスト、及び阻害剤又はエンドセリン変換酵素。
１５）スタチン（例えばアトルバスタチン／リピター（Ｌｉｐｉｏｒ）−商標）及びフィブラートのようなコレステロール低下剤。
【０１２０】
１６）抗血小板剤及び抗血栓剤、例えば、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルジン及び他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤。
１７）レズリンのようなインスリン感作剤、及びグリピジドのような血糖降下剤。
１８）ドネジピル（ｄｏｎｅｚｉｐｉｌ）のようなアセチルコリンステラーゼ阻害剤。
【０１２１】
１９）ステロイド性又は非ステロイド性の抗炎症剤。
２０）エストロゲン受容体調節剤及び／又はエストロゲンアゴニスト及び／又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェン又はラソホキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール及び医薬として許容されるその塩、その製造はＷＯ９６／２１６５６に詳述される。
【０１２２】
２１）ＰＤＥ阻害剤、より具体的にはＰＤＥ２、３、４、５、７又は８阻害剤、好ましくはＰＤＥ２又はＰＤＥ５阻害剤、及び最も好ましくはＰＤＥ５阻害剤（以下を参照）、好ましくはそれぞれの酵素に対して１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する阻害剤（ただし、ＰＤＥ３及びＰＤＥ４阻害剤は局所的に投与される又は陰茎に注射されるだけである）。
【０１２３】
２２）血管作用性腸管タンパク質（ＶＩＰ）、ＶＩＰ模擬体、ＶＩＰ類似体、より具体的には１又はそれより多くのＶＩＰ受容体サブタイプＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ又はＰＡＣＡＰ（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）によって媒介されるもの、１又はそれより多くのＶＩＰ受容体アゴニスト又はＶＩＰ類似体（例えばＲｏ−１２５−１５５３）又はＶＩＰ断片、１又はそれより多くのα−アドレナリン受容体アンタゴニストとＶＩＰ組み合わせ（例えばＩｎｖｉｃｏｒｐ、Ａｖｉｐｔａｄｉｌ）。
【０１２４】
２３）メラノコルチン受容体（具体的にはＭＣ３又はＭＣ４サブタイプ）アゴニスト若しくは調節剤又はメラノコルチン増強剤、例えばメラノタン（ｍｅｌａａｎｏｔａｎ）ＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１、又はＷＯ−０９９６４００２、ＷＯ−０００７４６７９、ＷＯ−０９９５５６７９、ＷＯ−００１０５４０１、ＷＯ−０００５８３６１、ＷＯ−００１１４８７９、ＷＯ−００１１３１１２、ＷＯ−０９９５４３５８に請求される化合物のようなもの。
【０１２５】
２４）セロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、より具体的には、ＷＯ−０９９０２１５９、ＷＯ−００００２５５０及び／又は０００２８９９３に記載されるものを含む、５ＨＴ１Ａ（ＶＭＬ６７０を含む）、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３及び／又は５ＨＴ６受容体に対するアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤。
２５）テストステロン補充剤（デヒドロアンドロステンジオンを含む）、テストステルノン（Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ）、ジヒドロテストステロン又はテストステロンインプラント。
【０１２６】
２６）エストロゲン、エストロゲン及びメドロキシプロゲステロン又は酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）（即ち、組み合わせとして）、又はエストロゲン及びメチルテストステロンホルモン補充療法剤（例えばＨＲＴ、特にプレマリン、セネスチン、オエストロフェミナル（Ｏｅｓｔｒｏｆｅｍｉｎａｌ）、エキン（Ｅｑｕｉｎ）、エストレース、エストロフェム、エレステ・ゾロ（Ｅｌｌｅｓｔｅ Ｓｏｌｏ）、エストリング（Ｅｓｔｒｉｎｇ）、イーストラダーム（Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ）ＴＴＳ、イーストラダーム・マトリックス、デルメストリル（Ｄｅｒｍｅｓｔｒｉｌ）、プレムフェーズ（Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ）、プリエンプロ（Ｐｒｅｅｍｐｒｏ）、プレンパック（Ｐｒｅｍｐａｋ）、プレミク（Ｐｒｅｍｉｑｕｅ）、エストラテスト、エストラテストＨＳ、チボロン）。
【０１２７】
２７）ノルアドレナリン、ドーパミン及び／又はセロトニンの輸送体の調節剤、例えばブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９。
２８）プリン受容体アゴニスト及び／又は調節剤。
【０１２８】
２９）ＷＯ−０９９６４００８に記載されるものを含む、ニューロキニン（ＮＫ）受容体アンタゴニスト。
３０）オピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、好ましくはＯＲＬ−１受容体に対するアゴニスト。
【０１２９】
３１）オキシトシン受容体に対するアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、好ましくは選択的オキシトシンアゴニスト又は調節剤。
３２）カンナビノイド受容体の調節剤。
【０１３０】
３３）ＳＥＰ阻害剤（ＳＥＰｉ）、例えば１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有するＳＥＰｉ。
好ましくは、本発明に係るＳＥＰ阻害剤は、中性エンドペプチダーゼＮＥＰ ＥＣ３．４．２４．１１及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）と比べてＳＥＰに対する３０倍より大きい、より好ましくは５０倍より大きい選択性を有する。好ましくは、ＳＥＰｉはまた、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）と比べて１００倍より大きい選択性を有する。
【０１３１】
３４）ＮＰＹ（特にＹ１及びＹ５サブタイプ）受容体に対するアンタゴニスト又は調節剤。
３５）結合からエストロゲン及び／又はアンドロゲンを阻害する性ホルモン結合グロブリンアンタゴニスト又は調節剤。
【０１３２】
３６）アルギナーゼＩＩ阻害剤。
３７）バソプレッシン受容体に対する、好ましくはＶ１ａ受容体に選択的なアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤。
【０１３３】
３８）ＰＤＥ５阻害剤。適したＰＤＥ阻害剤は、
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、特にクエン酸シルデナフィル；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１又はタダラフィル）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
【０１３４】
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（ＴＡ−１７９０）；
３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド（ＤＡ８１５９）
及び、医薬として許容されるそれらの塩を含む。
３９）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＡＢＴ７２４）のような選択的ドーパミンＤ４受容体アゴニスト。
【０１３５】
発明に従って利用することができる特許及び特許出願に含有される化合物に対する本明細書における相互参照によって、本出願人は、請求の範囲（特に請求項１）及び具体的な実施例（全ては参照により本明細書に援用される）に定義される治療的に活性な化合物を意味する。
【０１３６】
次に、活性剤の組み合わせが投与される場合、それらは、同時に、分離して又は連続して投与することができる。
式Ｉの化合物は、提案された指示の治療のために最も適した服用形態及び投与経路を選択するために、それらの生物薬剤学的な特性、例えば溶解性、及び溶液安定性（ｐＨの全域で）、浸透性などについて評価されるべきである。
【０１３７】
医薬としての使用に意図される本発明の化合物は、結晶又は非結晶生産物として投与することができる。それらは、例えば沈殿法、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は蒸発乾燥のような方法によって、固体の塊り（ｐｌｕｇ）、粉末、又は被膜として得ることができる。マイクロ波又は高周波数乾燥は、この目的のために使用することができる。
【０１３８】
それらは、単独で、又は１若しくはそれより多くの本発明の化合物と併用して、又は１若しくはそれより多くの他の薬剤と併用して（又は任意のその組み合わせとして）投与することができる。一般的に、それらは、１個又はそれより多くの医薬として許容される賦形剤と関連して製剤として投与されるであろう。用語「賦形剤」は、本発明の化合物（又は複数）以外の任意の成分を記載するように本明細書中で使用される。賦形剤の選択は、大方の場合、投与の特定の様式、溶解性及び安定性における賦形剤の効果、及び服用形態の性質に依存するであろう。
【０１３９】
本発明の化合物の輸送に適した医薬組成物及びそれらの製造のための方法は、当業者に容易に明らかになるであろう。このような組成物及びそれらの製造のための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５年）に見出すことができる。
【０１４０】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むことを伴い、及び／又は、口、舌、若しくは舌下投与によって、化合物が口から直接的に血流に入る。
【０１４１】
経口投与に適した製剤は、固体、半固体及び液体系、例えば錠剤；マルチ−若しくはナノ−粒子、液体、又は粉末を含有する軟質又は硬質カプセル；ロゼンジ（液体を充填しているものを含む）；咀嚼剤；ゲル剤；即座の分散服用形態；フィルム剤；胚珠剤；噴霧剤；及び口／粘膜付着パッチ剤を含む。
【０１４２】
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシル剤を含む。このような製剤は、軟質又は硬質カプセルの被服剤（例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロールから作られる）として使用することができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適したオイル、及び１若しくはそれより多くの乳濁剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェ（ｓａｃｈｅｔ）から再構成によって製造することができる。
【０１４３】
本発明の化合物はまた、速く溶解し、早く崩壊する服用形態、例えば、Ｌｉａｎｇ及びＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６（２００１）に記載されるものにおいて使用することができる。
【０１４４】
錠剤の服用形態については、服用量に応じて、薬物は、服用形態の１重量％〜８０重量％、より典型的には服用形態の５重量％〜６０重量％まで調製することができる。薬物に加えて、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、グリコール酸ナトリウム澱粉、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメローセナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、α−澱粉、及びアルギン酸ナトリウムを含む。一般的に、崩壊剤は、服用形態の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成する。
【０１４５】
結合剤は、一般的に、錠剤の製剤化に凝集性を与えるために使用される。適した結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α−澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまた、希釈剤、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、澱粉、及び第二リン酸カルシウム・二水和物を含む。
【０１４６】
錠剤はまた、場合により、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような表面活性剤、並びに二酸化ケイ素及びタルクのような流動促進剤を含む。存在する場合、表面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％から構成されてもよく、そして、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％から構成されてもよい。
【０１４７】
錠剤はまた、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物のような潤滑剤を含有する。潤滑剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％から構成される。
【０１４８】
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、香味剤、防腐剤及び風味マスキング剤を含む。
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、及び役０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含有する。
【０１４９】
錠剤混和物は、直接又はローラーによって圧縮し、錠剤を形成することができる。錠剤混和物又は混和物の部分は、錠剤にする前に、二者択一的に、ウェット、乾燥又は溶解の粒状化、溶解の凝固化、又は成型してもよい。最終の製剤化は、１又はそれより多くの層を構成してもよく、及び被覆され又は被覆されていなくてもよい；さらにカプセル化されていてもよい。
【０１５０】
錠剤の製剤化は、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ニューヨーク、１９８０年）に検討されている。
【０１５１】
ヒト又は獣医の使用のために消耗される経口フィルムは、典型的には、急速に溶解し又は粘膜付着することができる柔軟な水可溶性又水膨潤性フィルム服用形態であり、そして、典型的には、式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤又は乳化剤、粘性調節剤、及び溶媒から構成される。製剤のいくつかの成分は、１より多くの機能を実行することができる。
【０１５２】
式Ｉの化合物は、水溶性又は不溶性であることができる。水溶性化合物は、典型的には、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％を構成する。難溶性の化合物は、組成物のより大きな比率を含み、典型的には、溶質の８８重量％まである。その代わりに、式Ｉの化合物は、多粒子状ビーズの形態であってもよい。
【０１５３】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖、タンパク質、又は合成の親水コロイドから選択することができ、そして、典型的には、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１５４】
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、香味剤及び香味増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（オイルを含む）、軟化剤、充填剤、抗発泡剤、表面活性剤及び風味マスキング剤を含む。
【０１５５】
本発明に従ったフィルムは、典型的には、剥離可能な裏打ち支持体又はペーパー上に被覆した薄い水溶性フィルムの蒸発乾燥によって調製することができる。これは、乾燥機又は乾燥室中、典型的にはコータードライヤーの組み合わせ、又は凍結乾燥又は真空によって行うことができる。
【０１５６】
経口投与のための固形製剤は、即座の及び／又は調節した放出であるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的及びプログラム化合物された放出を含む。
【０１５７】
本発明の目的のために適した調節された放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散剤及び浸透性及び被服した粒子のような他の適した放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４（２００１）に見出されるはずである。放出制御を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載される。
【０１５８】
本発明の化合物はまた、直接的に、血流に、筋内に、又は内臓に投与することができる。非経口投与に適した手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内、滑液嚢内及び皮下を含む。非経口に適した器具は、針（顕微針を含む）による注入装置、針のない注入装置及び輸液技術を含む。
【０１５９】
非経口用製剤は、典型的には、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくは３〜９のｐＨに）のような賦形剤を含有することができる水溶液であるが、しかし、いくつかの応用については、それらは、無菌の発熱物質を含まない水のような適したベヒクルと一緒に使用するために、無菌の非水溶液又は乾燥した形態としてより適切に製剤化することができる。
【０１６０】
無菌条件下、例えば凍結乾燥によって非経口用製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的手法を用いて容易に達成することができる。
非経口用の溶液の調製において使用される式Ｉの化合物の溶解性は、適切な製剤技術、例えば溶解性増強剤の導入の使用によって増加させることができる。
【０１６１】
非経口用投与用の製剤は、即座の及び／又は調節した放出であるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的及びプログラム化された放出を含む。つまり、本発明の化合物は、投与のために懸濁液として、または固体、半固体、若しくはチキソトロピック液として、活性化合物の調節した放出を提供する埋め込んだ貯蔵物として投与することができる。このような製剤の例には、薬物を被覆したステント、及び薬物を充填したポリ（ｄｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＧＬＡ）微小球を含む半固体及び懸濁液が含まれる。
【０１６２】
本発明の化合物はまた、局所的、皮膚（皮膚内）、又は皮膚若しくは粘膜に経皮的に投与することができる。この目的のための局所的投与は、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、発泡剤、フィルム、皮膚パッチ、水、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯、及びマイクロエマルジョンを含む。リポソームはまた使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。浸透促進剤を導入することができ、例えばＦｉｎｎｉｎ及びＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１６３】
局所的投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノホレシス、ソノホレシス及び顕微針又は無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注入装置による輸送を含む。
【０１６４】
局所的投与用の製剤は、即座の及び／又は調節した放出であるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム化された放出を含む。
【０１６５】
本発明の化合物はまた、鼻腔内、又は吸入によって、典型的には、ドライパウダー吸入器からドライパウダー（単独で、混合物として、例えばラクトースとのドライブレンドとして、又は、混合した成分粒子、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質との混合）の形態で、加圧容器、ポンプ、スプレイ、噴霧器（好ましくは細かい霧を生ずるように電気流体力学を用いる噴霧器）、又は１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタンフルオロプロパンのような適した推進剤を伴う又は伴わない噴霧器、又は点鼻剤として投与することができる。鼻腔内の使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサン又はシクロデキストリンを構成することができる。
【０１６６】
加圧容器、ポンプ、スプレイ、噴霧器、又は点鼻剤は、本発明の化合物（又は複数）の溶液又は懸濁液を含有し、例えば、エタノール、エタノール水溶液、又は分散、可溶化、若しくは活性剤の放出の拡張に適した代替の薬剤、溶媒のような浸透促進剤（又は複数）、及びソルビタントリオレエートのような任意の界面活性剤、オレイン酸、又はオリゴ乳酸を含む。
【０１６７】
ドライパウダー又は懸濁液製剤に使用する前に、薬物生産物は、吸入による輸送のために適したサイズ（典型的には、５ミクロン未満）に微細化される。これは、適した粉砕方法、例えば、渦巻状ジェットミル、超臨界流体プロセッシングによって達成することができ、ナノ粒子、高圧均質化、又は噴霧乾燥を形成する。
【０１６８】
吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）又は吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）に使用するためのカプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから調製される）、ブリスター（ｂｌｉｓｔｅｒ）及びカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトース又は澱粉のような適した粉末塩基、及びｌ−ロイシン、マンニトール、若しくはステアリン酸マグネシウムのような性能重合調節剤を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であるか又は一水和物の形態であることができ、好ましくは後者である。他の適した賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖及びトレハロースを含む。
【０１６９】
細かい霧を生ずるための電気流体力学を用いた噴霧器に使用するための適した溶液製剤は、作動当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有し、作動体積は、１μｌ〜１００μで変化することができる。典型的な製剤は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムを含んでもよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替の溶媒は、グリセロール及びポリエチレングリコールを含む。
【０１７０】
適した風味剤、例えばメントール及びレボメンソール、又は甘味剤、例えばサッカリン又はサッカリンナトリウムは、吸入／鼻腔内投与の製剤に意図された本発明の製剤に添加することができる。
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えば、ＰＧＬＡを用いた即座の及び／又は調節した放出であるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム化された放出を含む。
【０１７１】
ドライパウダー吸入及び噴霧器の場合、服用ユニットは、計測した量を輸送する値を用いて決定される。本発明に係るユニットは、典型的には、式Ｉの化合物の．．．〜．．．μｇを含有する計測した服用量を投与又は「一吹き量（ｐｕｆｆ）」をするように整えられる。毎日の全服用量は、典型的には、１回服用、又はより普通には、一日を通して分割服用として投与することができる．．．μｇ〜．．．μｇの範囲であろう。
【０１７２】
本発明の化合物は、例えば、坐薬、ペッサリー、又は浣腸剤の形態で、直腸内又は膣内に投与することができる。ココアバターは、伝統的な坐薬の基剤であるが、種々の代替物が適切に使用可能である。
【０１７３】
直腸内／膣内投与用の製剤は、即座の及び／又は調節した放出であるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム化された放出を含む。
【０１７４】
本発明の化合物はまた、典型的には、等張の、ｐＨを調整した無菌の緩衝液中の微粉末化した懸濁液又は溶液の滴下の形態で、眼又は耳に直接投与することができる。眼及び耳の投与に適した他の製剤は、軟膏、ゲル、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えばシリコン）インプラント、ウエハース、レンズ及び微粒子又は小胞系、例えばニオソーム又はリポソームを含む。ポリマー、例えば架橋したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、ヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムは、防腐剤、例えば塩化ベンズアルコニウムとともに導入することができる。このような製剤はまた、イオントフォレシスによって輸送することができる。
【０１７５】
眼／耳の投与用の製剤は、即座の及び／又は調節した放出になるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、又はプログラム化された放出を含む。
【０１７６】
本発明の化合物は、投与の前述の任意の様式における使用のために、それらの可溶性、溶解速度、風味マスキング、生物学的利用性及び／又は安定性を改善するために、可溶性高分子の実体、例えばシクロデキストリン及び適したその誘導体、又はポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
【０１７７】
薬物−デキストリン複合体は、例えば、最良の服用形態及び投与経路に一般的に有用であることが見出される。封入及び非封入の複合体の両方を使用することができる。薬物との錯体形成に影響を与える代案として、シクロデキストリンが予備の付加物、即ち、担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、α−、β−及びガンマ−シクロデキストリンであり、例は、国際特許出願Ｎｏ．ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びＷＯ９８／５５１４８に見出すことができる。
【０１７８】
例えば特定の疾患又は症状を治療する目的で、活性化合物の含み合わせを投与することが望まれるので、２又はそれより多くの医薬組成物は、少なくとも１つは本発明に係る化合物を含有し、組成物の同時投与に適したキットの形態で都合良く組み合わせることができるのは、本発明の範囲内である。
【０１７９】
つまり、本発明のキットは、２又はそれより多くの別々の医薬組成物を含有し、少なくとも１つは、本発明に従って式Ｉの化合物を含有し、そして、容器、分割したボトル、又は分割したホイルパケットのように当該組成物を別々に保持する手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等をパックするのに使用される馴染みのあるブリスターパックである。
【０１８０】
本発明のキットは、異なる服用間隔で別々の組成物を投与し、又は互いに対して別々の組成物のバランスを調整するために、異なる服用形態、例えば経口及び非経口で投与することに特に適している。承諾を援助するために、キットは、典型的には、投与のための指示書を含み、いわゆる記憶補助を与えることができる。
本発明は、下記の非限定的な実施例によって説明され、下記の省略形及び定義が使用される。
【０１８１】
【表１】
【０１８２】
【表２】
【０１８３】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合において、提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークを指示するための慣習上の省略形：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードを用いて、テトラメチルシランから低磁場に百万分の一のδＨで与えられる。下記の省略形は、一般的な溶媒：ＣＤＣｌ３、デューテロクロロホルム；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシドのために使用されている。省略形ｐｓｉは、ポンド／平方インチを意味し、ＬＲＭＳは、低分解能質量分析を意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用されている場合、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いたシリカゲルＴＬＣを意味し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上で化合物によって移動した距離を溶媒先端によって移動した距離で割ったものである。
【実施例】
【０１８４】
実施例１及び２
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール＆４−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
室温で濃Ｈ２ＳＯ４（９ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［［２−ヒドロキシ−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）エチル］（プロピル）アミノ］プロパン−１−オール（６６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ；製造例７）に添加し、室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を注意深く０．８８０ ＮＨ３を添加することによってｐＨ８まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。この物質を１００％のＣＨ２Ｃｌ２から９８／２／０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３までの勾配溶出を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２３０ｍｇのジアステレオ異性体を茶色の油状物として得た。この混合物（１５０ｍｇ）の試料を５０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨの移動相を有する流速１５ｍＬ／分で、キラルパックＡＤ−Ｈカラム上のＨＰＬＣによって分離し、下記を得た。
【０１８５】
ジアステレオ異性体１
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化８】
【０１８６】
３８ｍｇ、保持時間４．８分、透明な油状物。
【化９】
【０１８７】
ジアステレオ異性体２
４−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化１０】
【０１８８】
５０ｍｇ、保持時間６．６分、白色の固形物。
【化１１】
【０１８９】
実施例３及び４
４−［（２Ｒ）−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール＆４−［（２Ｓ）−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化１２】
【０１９０】
室温で濃Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］−１−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）エタノール（１．１０ｇ ２．１７ｍｍｏｌ；製造例９）に添加し、１時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、２．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液の注意深い添加によってｐＨ８まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。この物資を９５／５／０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３を用いて溶出するＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３００ｍｇ（４８％）のラセミ混合物を黄色の気体として得た。
【０１９１】
移動相として０．１％のジエチルアミンを有する８０：２０のヘキサン：ＩＰＡを用いてキラルパックＡＤカラム上でラセミ体を分析し、下記を得た。
鏡像異性体１
保持時間７．３分
【０１９２】
【化１３】
【０１９３】
初期の解析：
Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ．０．５ＭｅＯＨはＣ６６．６４％、Ｈ８．１０％、Ｎ１６．１％を要求する。
実測値 Ｃ６６．９５％、Ｈ８．４％、Ｎ１５．７％
Ｍ／Ｓ（ＡＰＣＩ＋）２４６（Ｍ＋）
ＨＲ Ｍ／Ｓ ２４６．１５９８
【０１９４】
鏡像異性体２
保持時間１３．０分
【化１４】
【０１９５】
実施例５
４−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【化１５】
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ；製造例１０）をＥｔ２Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌの溶液で処理し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固形物をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で粉砕し、得られた固形物を真空下で乾燥させ、表題化合物の淡いオレンジ色の固形物を得た（１８０ｍｇ、８８％）。
Ｍ／Ｓ（ＥＳＩ＋）１７４（ＭＨ＋）
【化１６】
【０１９７】
実施例６
４−［１−（２−フェニルエチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化１７】
【０１９８】
製造例１１によるトリフルオロ酢酸４−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−インダゾールの粗製混合物の一部（１ｇ、所望のアゼチジンのおよそ２３０ｍｇを含有、１．３ｍｍｏｌ、１当量）をフェニルアセトアルデヒド（４７０μＬ、４．０ｍｍｏｌ、３．１当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、３当量）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と合わせ、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９５／５／０．５の溶離液を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１５０ｍｇ（４１％）の表題化合物を透明な油状物として得た。
【０１９９】
【化１８】
【０２００】
実施例７
４−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化１９】
【０２０１】
製造例１１によるトリフルオロ酢酸４−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−インダゾールの粗製混合物の一部（１ｇ、所望のアゼチジンのおよそ２３０ｍｇを含有、１．３ｍｍｏｌ、１当量）をアセトアルデヒド（２３０μＬ、４．０ｍｍｏｌ、３．１当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、３当量）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と合わせ、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９７／３／０．５から９５／５／０．５までの勾配溶離液を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇの部分精製した表題化合物を薄茶色の油状物として得た。これを自動化されたＨＰＬＣシステム： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム１５０×１５ｍｍ（１０ミクロン粒子サイズ、１００Å多孔度）上で、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）［溶媒Ａ］及びアセトニトリル［溶媒Ｂ］の２種の溶媒の溶離液を用いるＨＰＬＣによってさらに精製した。溶媒の勾配は、下記のテーブルにあるようにして、流速２０ｍＬ／分で行う。
【０２０２】
【表３】
【０２０３】
これによって部分精製した表題化合物の９０ｍｇの透明な油状物が得られ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９０／１０／１の溶離液を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、４０ｍｇ（１５％）の表題化合物を透明な油状物として得た。
【０２０４】
【化２０】
【０２０５】
実施例８
４−（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化２１】
【０２０６】
製造例１１によるトリフルオロ酢酸４−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−インダゾールの粗製混合物の一部（８００ｍｇ、所望のアゼチジンのおよそ１８０ｍｇを含有、１．０ｍｍｏｌ、１当量）をイソブチルアルデヒド（２９０μＬ、３．１ｍｍｏｌ、３．１当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、３．１当量）、及びＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）と合わせ、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９６／４／０．５の溶離液を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇの部分精製した表題化合物を茶色の油状物として得た。
【０２０７】
これを実施例７にあるのと同じ自動化されたＨＰＬＣシステムを用いてさらに精製した。得られた物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９０／１０／１の溶離液を用いてＳｉＯ２を通してさらに精製し、５０ｍｇ（２１％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
【０２０８】
【化２２】
【０２０９】
実施例９
４−（１−ブチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化２３】
【０２１０】
製造例１１によるトリフルオロ酢酸４−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−インダゾールの粗製混合物の一部（１ｇ、所望のアゼチジンのおよそ２３０ｍｇを含有、１．３ｍｍｏｌ、１当量）をブチルアルデヒド（３６０μＬ、４．０ｍｍｏｌ、３．１当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、３．１当量）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と合わせ、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９８／２／０．５から９６／４／０．５までの勾配溶離液を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇの部分精製した表題化合物を薄茶色の油状物として得た。これを実施例７にあるのと同じ自動化されたＨＰＬＣシステムを用いてさらに精製した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９０／１０／１の溶離液を用いてＳｉＯ２上でさらに精製して、６０ｍｇ（２０％）の表題化合物を透明な油状物として得た。
【０２１１】
【化２４】
【０２１２】
実施例１０
４−［１−（３−フェニルプロピル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化２５】
【０２１３】
製造例１１によるトリフルオロ酢酸４−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−インダゾールの粗製混合物の一部（７００ｍｇ、所望のアゼチジンのおよそ１６１ｍｇを含有、０．９ｍｍｏｌ、１当量）を３−フェニルプロピオンアルデヒド（３７０μＬ、２．８ｍｍｏｌ、３当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、３当量）、及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と合わせ、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９７／３／０．５の溶出を用いるＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇ（３７％）の表題化合物を薄茶色の油状物として得た。
【０２１４】
【化２６】
【０２１５】
実施例１１及び１２
４−｛１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール＆４−｛１−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール
【化２７】
【０２１６】
製造例１１によるトリフルオロ酢酸４−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−インダゾールの粗製混合物の一部（９００ｍｇ、所望のアゼチジンのおよそ２１０ｍｇを含有、１．２ｍｍｏｌ、１当量）を２−ブタノン（３３０μＬ、３．６ｍｍｏｌ、３当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、３当量）、及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と合わせ、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９７／３／０．５の溶離液を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１３０ｍｇのラセミ混合物を薄茶色の油状物として得た。
【０２１７】
この物質を１０ｍＬ／分の流速でＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ ５０：５０の移動相を用いてキラルパックＡＤ−Ｈカラム（２５０×２１．２ｍｍ）上のＨＰＬＣによって分離し、下記を得た。
【０２１８】
鏡像異性体１
２５ｍｇ 透明な油状物。
保持時間＝５．１分。
【化２８】
【０２１９】
鏡像異性体２
３６ｍｇ 透明な油状物。
保持時間＝５．８分。
【化２９】
【０２２０】
実施例１３
４−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化３０】
【０２２１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．４５ｇ、６．６ｍｍｏｌ；製造例１０）、ＴＦＡ（１５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、暗褐色の油状物を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、プロピオンアルデヒド（９７４μＬ、１３．４ｍｍｏｌ、２当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２当量）で処理し、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、９７／３／０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３の溶離液を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、トリチル保護基がまだ結合している９００ｍｇの物質を得た。この物質（９００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）及びＥｔ３ＳｉＨ（４７０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、この物質を９６／４／０．５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３の溶離液を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１８０ｍｇ（１３％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
【０２２２】
【化３１】
【０２２３】
実施例１４及び１５
４−［（２Ｒ）−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン＆４−［（２Ｓ）−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化３２】
【０２２４】
氷酢酸（２０ｍＬ）中の製造例１６の製造物（８８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉（１．３７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１０当量）を断続的に添加した。反応混合物を窒素下で室温で１時間撹拌し、次に、酢酸を真空下で除去し、粗製残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）との間で分割した。有機層を分別し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、茶色の油状物になるまで溶媒を蒸発させた。粗製物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９７／３／０．３を用いて２回溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１３５ｍｇのラセミ物質をベージュ色の固形物として得た（製造例１５の物質から２工程に渡って２５％）。
【０２２５】
【化３３】
【０２２６】
ラセミ化合物を流速２０ｍＬ／分で、メタノール／エタノール ５０／５０を用いて溶出するキラルパックＡＳ−Ｈを用いて別々の鏡像異性体に分けた。
【０２２７】
鏡像異性体１
保持時間＝４．６分、約１００％ｅ．ｅ．
Ｍ／Ｓ（ＡＰＣＩ＋）＝２６１（ＭＨ＋）、（ＡＰＣＩ−）＝２５９（Ｍ−１）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−上述の通り
元素分析：
Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２．０．２Ｈ２ＯはＣ６８．３％、Ｈ７．８％、Ｎ１０．６％を要求する。実測値Ｃ６８．２％、Ｈ７．６％、Ｎ１０．６％。
【０２２８】
鏡像異性体２
保持時間＝６．５分、約１００％ｅ．ｅ．
Ｍ／Ｓ（ＡＰＣＩ＋）＝２６１（ＭＨ＋）、（ＡＰＣＩ−）＝２５９（Ｍ−１）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−上述の通り
元素分析：
Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２．０．５Ｈ２ＯはＣ６６．９％、Ｈ７．９％、Ｎ１０．４％を要求する。実測値Ｃ６６．７％、Ｈ７．７％、Ｎ１０．３％。
【０２２９】
実施例１６
４−（１−プロピルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化３４】
【０２３０】
ＰｔＯ２（１５０ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の製造例１９の製造物（１．１７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６０ｐｓｉで１６時間水素化した。窒素雰囲気下でアルボセル（ａｒｂｏｃｅｌ）（登録商標）のプラグを通して注意深くろ過した。ろ液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、５５０ｍｇ（７１％）の表題化合物をベージュ色の泡状物として得られた。
【０２３１】
【化３５】
【０２３２】
実施例１７
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピル−モルホリン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３６】
【０２３３】
３個のフラスコに分けた乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｌずつ）中の４−｛１−ヒドロキシ−２−［（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−プロピル−アミノ］−エチル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．１ｇずつ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液にｃＨ２ＳＯ４（フラスコ当り２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌させ、次に０℃まで冷却した。その後、各反応物をＮＨ４ＯＨ（ａｑ）で反応を停止させ、内容物を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（４×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３：９５／５／０．５〜９０／１０／１を用いて溶出するシリカ上でクロマトグラフィーを行った。関連する分画を合わせ、乾燥するまで蒸発させた。残渣に不純物が残っていたので、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３：９６／４／０．２５を用いて溶出するシリカ上で再度クロマトグラフィーを行った。関連する分画を合わせ、乾燥するまで蒸発させて、ベージュ色のガム状物を得た（７４８ｍｇ）。この物質を流速１８ｍｌ／分の流速で、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（５０：５０）を用いる無勾配の溶離液でキラルパックＡＳ−Ｈ上のＨＰＬＣによって分別し、所望のジアステレオマーをベージュ色の固形物として得た（１８７ｍｇ、３６％、保持時間７．７５分）。
【０２３４】
【化３７】
元素分析：＋０．１０Ｈ２Ｏ 全ＭＷ＝２７６．２
【０２３５】
実施例１８
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−プロピルアミン
【化３８】
【０２３６】
［２−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（２５ｍｌ）に溶解させ、濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）を６０℃で滴下して添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。ジオキサン（５０ｍｌ）を添加し、次に氷を注意深く添加した。混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。水層を０．８８０ ＮＨ３（ａｑ）（３０ｍｌ）の注意深い添加によって塩基性にし、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出し、その後、ＥｔＯＡＣ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、１．４ｇの茶色の油状物を得た。残渣を９１：９：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨに溶解し、９１：９：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いて溶出するＳｉＯ２カラム上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、淡黄色の油状物を得た（８００ｍｇ）。この物質をＣＨ３ＣＮ中の０．０５％のＤＥＡの移動相でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム上のＨＰＬＣによってさらに精製し、製造物を透明な油状物として得た（５４０ｍｇ）。保持時間４．０３２分。
【０２３７】
【化３９】
【０２３８】
実施例１９及び２０
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−エチルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール＆４−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−エチルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化４０】
【０２３９】
濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍｌ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−｛［２−ヒドロキシ−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−エチル］−エチル−アミノ｝プロパン−１−オール（３．１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．８８０ ＮＨ３の注意深い添加によってｐＨ９まで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。この物質を１００％ ＣＨ２Ｃｌ２から６０／４０／４ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配を用いて溶出するＩｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｕｔｏｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙシステム（１２０ｇ ＳｉＯ２カラム）上でクロマトグラフィーを行い、１．０ｇのジアステレオ異性体の混合物を透明な油状物として得た。
【０２４０】
この混合物を７０：３０ ヘキサン：ＩＰＡの移動相を用いて１８ｍｌ／分の流速で、キラルパックＡＤ−Ｈカラム（２５０×２１．５）上のＨＰＬＣによって分別し、下記を得た。
ジアステレオ異性体１、１９０ｍｇ、保持時間５．８５９分、白色の固形物。
【０２４１】
【化４１】
【０２４２】
ジアステレオ異性体２、３６０ｍｇ、保持時間１４．５１９分、白色の固形物。
【化４２】
【０２４３】
下記の製造例は、先行する実施例の製造において使用したある種の中間体の合成を説明する。
製造例１
２−アセチル−４−ブロモ−２Ｈ−インダゾール
【化４３】
【０２４４】
室温で窒素下でトルエン（３００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルアニリン（１５．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）にＡｃ２Ｏ（２３ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ、３当量）及びＫＯＡｃ（７．５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．０２当量）を添加した。得られた粘度が高い懸濁液を６０℃で３０分間加熱した。次に、亜硝酸イソアミル（１６．４ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ、１．５当量）をこの溶液に６０℃で滴下して添加し、反応物をこの温度で７２時間撹拌した。反応物を冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させて、１８．８ｇの表題化合物をオレンジ色の固形物として得た（９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：２．８（ｓ，３Ｈ），７．４（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ）
ＴＬＣ ペンタン中の１０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．９５。
【０２４５】
製造例２
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール
【化４４】
【０２４６】
５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）中の２−アセチル−４−ブロモ−２Ｈ−インダゾール（１８．８ｇ、７９ｍｍｏｌ；製造例１）に５０℃で濃塩酸（５０ｍＬ）を１５分かけて滴下して添加した。反応物を６０℃で１５分間撹拌した。反応物を冷却し、トルエン（３００ｍＬ）で抽出した。沈殿した白色の固形物を水層と一緒に合わせ、ｐＨ１０まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をトルエンに溶解させ、ＥｔＯＡｃを用いて溶出するＳｉＯ２のパッドを通してろ過し、溶媒をろ過物から蒸発させて、１３．６ｇ（８８％）の表題化合物を固形物として得た。
【０２４７】
【化４５】
ＴＬＣ ペンタン中の２５％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．３５
【０２４８】
製造例３
４−ブロモ−２−トリチル−２Ｈ−インダゾール
【化４６】
【０２４９】
室温でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−ブロモインダゾール（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ；製造例２）にトリエチルアミン（１．８４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、２当量）及びクロロトリフェニルメタン（１．８４ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液をろ過し、ＳｉＯ２上に予め吸収させ、ペンタン中のＥｔＯＡｃ（２．５％〜１０％）の勾配を用いて溶出するＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２ｇ（６９％）の白色の固形物を得た。
【０２５０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ，７．１−７．４（ｍ，１７Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲは、単一の位置異性体が得られたことを示唆する。位置化学は上記で示すように一時的に帰属され、トリチル基が全体を通してこの位置にあるように記載された。
【０２５１】
製造例４
（２Ｓ）−２−（プロピルアミノ）プロパン−１−オール塩酸塩
【化４７】
【０２５２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解した（２Ｓ）−（＋）−２−アミノプロパン−１−オール（１９．６ｇ、０．２６ｍｏｌ）にプロピオンアルデヒド（２０．９ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）、続いて予め乾燥させ、粉末にした４Åのモレキュラーシーブ（４０ｇ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライト（登録商標）（ろ過剤）のパッドを通してろ過し、このパッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ過物から溶媒を蒸発させ、透明な油状物を得た。この油状物をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＢＨ４を１５分かけて断続的に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）の注意深い添加によって反応を停止させ、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）の添加によって塩基性にし、エバポレーションによってメタノールを蒸発させた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１５ｇ、０．５２ｍｏｌ）をこの残渣に添加し、次いで１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１，４−ジオキサンを蒸発によって除去し、残渣を水（７５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させて、透明な油状物を得た。この油状物に１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発によって除去して、表題化合物を白色の固形物として得た（２４ｇ）。
【０２５３】
【化４８】
Ｍ／Ｓ（ＡＰＣＩ＋）、１１８（ＭＨ＋）
【０２５４】
製造例５
（５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−オン
【化４９】
【０２５５】
製造例４による物質（４ｇ、２６ｍｍｏｌ）をベンゼン（８０ｍＬ）に溶解し、次に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９．０７ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（２．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水の共沸除去を伴って、一晩還流して加熱した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発によって除去し、粗製物質をメタノールに溶解し、ＳｉＯ２上に予め吸収させ、ペンタン中の４０％ ＥｔＯＡｃを用いて溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を透明な油状物として得た（１．７８ｇ）。
【０２５６】
【化５０】
ＴＬＣ．Ｒｆ＝０．１８（ペンタン中の５０％ ＥｔＯＡｃ、ＵＶ視覚化）
【０２５７】
製造例６
（５Ｓ）−５−メチル−４−プロピル−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）モルホリン−２−オール
【化５１】
【０２５８】
ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、６．７ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ、２当量）を−７０℃未満の温度を維持しているＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−トリチル−２Ｈ−インダゾール（２．５３ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量：製造例３）の撹拌中の溶液に滴下して添加した。（５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−オン（９００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量：製造例５）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶液として即座に添加し、反応を３０分間続行した。ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍｌ、１０％ｗ／ｖ水溶液）の添加によって反応を停止させ、室温まで加温し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、ペンタン中の５０％ ＥｔＯＡｃを用いて溶出するＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．３８ｇ（４７％）の表題化合物を淡黄色の固形物として得た。
【０２５９】
【化５２】
【０２６０】
製造例７
（２Ｓ）−２−［［２−ヒドロキシ−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）エチル］（プロピル）アミノ］プロパン−１−オール
【化５３】
【０２６１】
室温でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の（５Ｓ）−５−メチル−４−プロピル−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）モルホリン−２−オール（１．３８ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量；製造例６）の撹拌中の溶液にＮａＢＨ４（４００ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、反応物を１８時間撹拌させた。ＮＨ４Ｃｌ（１０％ ｗ／ｖ水溶液）（５０ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、ペンタン中の６０％ ＥｔＯＡｃを用いて溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６６０ｍｇ（４８％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
【０２６２】
【化５４】
【０２６３】
製造例８
４−プロピル−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）モルホリン−２−オール
【化５５】
【０２６４】
ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、８．０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、２当量）を−７０℃未満の温度を維持しているＴＨＦ（４５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−トリチル−２Ｈ−インダゾール（３．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１当量：製造例３）の撹拌中の溶液に滴下して添加した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−プロピルモルホリン−２−オン（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０３当量：製造例１７）を即座に添加して、反応を３０分間続行した。ブライン（６０ｍｌ）の添加によって反応を停止させ、室温まで加温し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、９８／２／０．２〜９７／３／０．３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３の勾配を用いて溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．７０ｇ（４９％）の表題化合物を得た。
【０２６５】
Ｍ／Ｓ（ＡＰＣＩ＋）５０４（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ（化合物は開環したヒドロキシケトン、及び閉環したラクトール形の混合物として存在する）：
【化５６】
【０２６６】
製造例９
２−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］−１−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）エタノール
【化５７】
【０２６７】
ＥｔＯＨ（６ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中の４−プロピル−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）モルホリン−２−オール（３００ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１当量；製造例８）の撹拌中の溶液にＮａＢＨ４（９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、４当量）を室温で添加し、反応物を３時間撹拌した。ブライン（５０ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて、３０５ｍｇ（１００％）の表題化合物を得た。
【０２６８】
【化５８】
【０２６９】
製造例１０
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化５９】
【０２７０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量；Ｓｙｎｌｅｔｔ，４，１９９８，３７９に従って製造する）を乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させ、新鮮なＺｎ／Ｃｕカップル（４００ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４時間超音波処理した。４−ブロモ−２−トリチル−２Ｈ−インダゾール（１．６３ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０５当量；製造例３）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びトリ−ｏ−フリルホスフィン（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を７０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗製物質を予めＳｉＯ２上に吸収させ、ペンタン中の７．５％−６０％のＥｔＯＡＣの勾配溶出を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６００ｍｇ（３３％）の表題化合物を淡黄色の固形物として得た。
【０２７１】
【化６０】
【０２７２】
製造例１１
トリフルオロ酢酸４−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール
【化６１】
【０２７３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１当量；製造例１０）、Ｅｔ３ＳｉＨ（２．０ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を合わせ、室温で９０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、製造物及びトリフェニルメタンの混合物を茶色のガム状物として得たが、推定される２３ｗｔ％のトリフルオロ酢酸４−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−インダゾールを含有している。実施例６〜１２の還元アミノ化のためにこの物質をそのまま用いた。
【０２７４】
製造例１２
４−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール
【化６２】
【０２７５】
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＮａＨ（３．３５ｇ、油中に６０％の分散、８４ｍｍｏｌ）の撹拌中の懸濁液に４−ブロモインドール（１０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応物を２０分間撹拌し、その後、ＴＩＰＳＣＩ（１７．８ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で週末を越えて撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）との間で分割した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で再度抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。残渣をペンタンを用いて粉砕し、その後、高真空下で乾燥させ、製造物をベージュ色の固形物として得た（２４．７ｇ、８８％）。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ペンタン １：４ Ｒｆ＝０．９１
【０２７６】
【化６３】
【０２７７】
製造例１３
４−プロピル−２−［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−４−イル］モルホリン−２−オール
【化６４】
【０２７８】
ゴム製の隔壁、マグネットスターラーバー、及び窒素注入口及び排気口を装備した乾燥した３口の５００ｍＬの丸底フラスコは、数回、窒素を抜いて、また戻し、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の製造例１２の化合物（６．６ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）の溶液で充たした。混合物を−７８℃まで冷却して、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、２２ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して添加した。混合物を５分間−７８℃で撹拌し、その後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−プロピルモルホリン−２−オン（２．６８ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ、１．０当量；製造例１７）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、その後、２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、室温で一晩加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）との間で分割し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、黄色の油状物になるまで溶媒を蒸発させ、ペンタン／ＥｔＯＡｃ ４／１〜２／１〜１／１〜０／１００の勾配溶離液を用いてＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、製造物を含有する分画を合わせて、溶媒を蒸発させ、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（４．３ｇ、６８％収率）。
【０２７９】
製造例１４
２−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］−１−［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エタノール
【化６５】
【０２８０】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合物中の製造例１３の製造物（４．３ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１．５６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、４．０当量）を５分かけて断続的に添加した。２０分後、反応が完了しているのをＴＬＣによって判断した。反応混合物を３０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去し、３．８ｇの黄色の油状物を得た。さらに精製せずに次に工程にこれを直接使用した。
【０２８１】
製造例１５
４−（４−プロピルモルホリン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化６６】
【０２８２】
乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の製造例１４の製造物（３．８ｇ）の溶液に、３℃で窒素下で、２ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を滴下して添加した。２層の反応混合物を激しく撹拌し、室温で１時間以上加温した。次に、濃Ｈ２ＳＯ４の１０ｍＬをさらに添加し、ＴＬＣによって反応が完了していると判断できるまで、さらに２時間、反応混合物を撹拌した。反応混合物を注意深く氷上に注ぎ、０．８８０ ＮＨ３溶液（１００ｍＬ）を用いて塩基性にした。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。粗製物質を溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９９／１／０．１、その後、再びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ １００／０／０〜９９／１／０．１を用いてＳｉＯ２上でクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をベージュ色の油状物として得た（２工程にわたって６３０ｍｇ、２８％）。
【０２８３】
【化６７】
【０２８４】
製造例１６
３，３−ジブロモ−４−（４−プロピルモルホリン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化６８】
【０２８５】
室温で窒素下でｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の製造例１５の製造物（５１５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ピリジニウム（２．０２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）を１５分かけて断続的に添加した。反応混合物を２０時間室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）との間で分割して、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、茶色の固形物になるまで溶媒を蒸発させた。さらに精製せずに、これを次の工程に直接使用した。
【０２８６】
製造例１７
４−プロピルモルホリン−２−オン
【化６９】
【０２８７】
２−ブロモ酢酸メチル（５０ｍＬ、０．５３ｍｏｌ、１当量）をトルエン中のＮ−プロピルアミノエタノール（６２．４ｍｌ、０．５４ｍｏｌ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（７５ｍｌ、０．５４ｍｏｌ、１当量）に０℃でゆっくり添加し、室温で一晩撹拌した。水（１Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。ブライン（５００ｍＬ）を水層に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で溶媒を除去し、６２．７ｇ（８１％）の表題化合物を透明な油状物として得た。
【０２８８】
【化７０】
【０２８９】
製造例１８
４−ピリジン−３−イル−２−トリチル−２Ｈ−インダゾール
【化７１】
【０２９０】
トルエン（８０ｍＬ）及びエタノール（５０ｍＬ）中の製造例３の製造物（４．３９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチル−（３−ピリジル）−ボラン（商業的に利用可能、１．４７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．５９ｇ、水２ｍＬ中の溶液として１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流して、次に、冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分別し、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、黄色の油状物になるまで溶媒を蒸発させた。これをペンタン／ＥｔＯＡｃ １：１（２０ｍＬ）に取り、結晶化を誘導した。溶媒を蒸発させ、固形物を熱したエタノールで粉砕し、固形物をフィルター上で回収し、表題化合物をクリーム色の固形物として得た（２．３２ｇ、５３％）。
【０２９１】
【化７２】
【０２９２】
製造例１９
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−プロピルピリジニウムヨウ化物
【化７３】
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の製造例１８の製造物（２．３２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化プロピル（２．６ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下で１６時間還流した。混合物を乾燥するまで溶媒を除去し、粗製物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５で粉砕した。固形物をろ過によって回収し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５で十分に洗浄した。この固形物をＭｅＯＨに溶解し、ろ過し、暗い不溶性の不純物を除去した。ろ過物から溶媒を蒸発させて、表題化合物を茶色の固形物として得た（１．１７ｇ、６１％）。
【０２９３】
【化７４】
【０２９４】
製造例２０
（５Ｓ）−５−メチル−４−プロピル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−モルホリン−２−オール
【化７５】
【０２９５】
−７８℃で乾燥ＴＨＦ（８５ｍｌ）中の４−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（６．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２０ｍｌ、ヘキサン中１．７Ｍ、３４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、得られた溶液を１０分間撹拌した。これに、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５−メチル−４−プロピル−モルホリン−２−オン（２．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）との間で分割し、有機層を抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で再度抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ペンタン（１：３〜１：１〜１：０）を用いて溶出するシリカ上でクロマトグラフィーを行い、所望の製造物を得た（４．３６ｇ、５９％）。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ペンタン １：１ Ｒｆ＝０．３２
Ｍ／Ｓ：ＡＰＣＩ＋ ４３１（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）製造物は、開環したケトン及び閉環したラクトールの混合物であり、ＮＭＲスペクトルは、さらに実験を行うことなしに帰属することはできない。
【０２９６】
製造例２１
（２Ｓ）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−エチル）−プロピル−アミノ｝−プロパン−１−オール
【化７６】
【０２９７】
ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１５ｍｌ）中の（５Ｓ）−５−メチル−４−プロピル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−モルホリン−２−オール（４．３５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．５３ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、ジアステレオ異性体の混合物として表題製造物を得た（４．１６ｇ、９５％）。
【化７７】
【０２９８】
製造例２２
（２Ｓ）−２−｛［２−（３−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−プロピル−アミノ｝−プロパン−１−オール
【化７８】
【０２９９】
ＡｃＯＨ（３０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−エチル）−プロピル−アミノ｝−プロパン−１−オール（３．７２ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、室温で、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．３８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応物を７５分間撹拌し、その後、２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３：９７／３／０．２５〜９３／７／１を用いて溶出するシリカ上でクロマトグラフィーを行い、所望の化合物をジアステレオ異性体の混合物として茶色の油状物として得た（３．２４ｇ、８０％）。
【０３００】
【化７９】
【０３０１】
製造例２３
４−｛１−ヒドロキシ−２−［（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−プロピル−アミノ］−エチル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８０】
【０３０２】
（２Ｓ）−２−｛［２−（３−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−プロピル−アミノ｝−プロパン−１−オール（１４８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（１０ｍｌ）中で２時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３：９６／４／０．５を用いて溶出するシリカ上でクロマトグラフィーを行い、所望の化合物を赤みを帯びた油状物として得た（４４ｍｇ、４８％）。
【０３０３】
【化８１】
【０３０４】
製造例２４
メタンスルホン酸２−メチル−３−ニトロベンジル
【化８２】
【０３０５】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．７ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ、２当量）に−１０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中のＭｅＳＯ２Ｃｌ（５６０μｌ、７．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を５分かけて滴下して添加した。反応物を室温まで加温し、室温で１８時間撹拌した。水（１００ｍｌ）の注意深い添加によって反応を停止させ、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、有機物を分別し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、製造物をオレンジ色の油状物として得た（１ｇ、６８％）。この物質をさらに精製せずに進めた。
【０３０６】
製造例２５
（２−メチル−３−ニトロフェニル）アセトニトリル
【化８３】
【０３０７】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のメタンスルホン酸２−メチル−３−ニトロベンジル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）にＫＣＮ（２６５ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、室温で７２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発後、残渣を２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）とＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）との間で分割した。有機物を分別し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物質をトルエンに溶解させ、１５％のＥｔＯＡｃ／ペンタンを用いて溶出するＳｉＯ２カラム上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、５３０ｍｇ（７３％）の白色の固形物を得た。
【０３０８】
【化８４】
【０３０９】
製造例２６
酢酸（２−メチル−３−ニトロフェニル）
【化８５】
エタノール（３０ｍｌ）中の（２−メチル−３−ニトロフェニル）アセトニトリル（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）に２０％ｗ／ｖ ＫＯＨ（ａｑ）（３０ｍｌ）を添加し、混合物を還流して１８時間加熱した。冷却後、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、水層を分別し、２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ２まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させて、製造物を薄茶色の固形物として得た（４７０ｍｇ、８６％）。
【０３１０】
【化８６】
【０３１１】
製造例２７
２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−プロピルアセトアミド
【化８７】
【０３１２】
酢酸（２−メチル−３−ニトロフェニル）（４５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、プロピルアミン（２３０μＬ、２．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（５３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びトリエチルアミン（６４０μＬ、４．６ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で合わせ、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）との間で分割した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、製造物を淡いオレンジ色の固形物として得た（４３０ｍｇ、７９％）。
【０３１３】
【化８８】
【０３１４】
製造例２８
Ｎ−［２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）エチル］−Ｎ−プロピルアミン
【化８９】
【０３１５】
ＢＨ３．ＴＨＦ（５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、３当量）をＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−プロピルアセトアミド（４３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に室温で添加し、混合物を還流して４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。６Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）を添加し、混合物を還流して２時間加熱した。混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、層を分別した。水層を０．８８０ ＮＨ３（ａｑ）の注意深い添加によってｐＨ１０まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させ、製造物を薄茶色の油状物として得た（１８０ｍｇ、４５％）。
【０３１６】
【化９０】
【０３１７】
製造例２９
［２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−エチル］−プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９１】
【０３１８】
Ｎ−［２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）エチル］−Ｎ−プロピルアミン（１８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（１８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中で合わせ、室温で４時間撹拌した。水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をトルエンに溶解させ、７％のＥｔＯＡｃ／ペンタンを用いて溶出するＳｉＯ２カラム上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、製造物を透明な油状物として得た（１６０ｍｇ、６１％）。
【０３１９】
【化９２】
【０３２０】
製造例３０
［２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−エチル］−プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９３】
【０３２１】
［２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−エチル］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、鉄粉（７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を水（１ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）中で合わせ、８０℃で１８時間加熱した。セライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏに溶解させ、１０％ｗ／ｖ Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）（５０ｍｌ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空化で蒸発させ、製造物を薄茶色の油状物として得た（１２５ｍｇ、８７％）。
【０３２２】
【化９４】
【０３２３】
製造例３１
［２−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９５】
【０３２４】
ＫＯＡｃ（４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び無水酢酸（１２０μＬ、１．３ｍｍｏｌ、３当量）をトルエン（５ｍｌ）中の［２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−エチル］−プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、混合物を６０℃で３０分間加熱した。亜硝酸イソアミル（９０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して添加し、反応物を６０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）及び水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。層を分別し、有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、製造物をオレンジ色の油状物として得た（１３０ｍｇ、８８％）。この物質をさらに精製せずに脱保護へと進めた。
Ｍ／Ｓ ＡＰＣＩ− ３０２（Ｍ−アセテート−１）
【０３２５】
製造例３２
（Ｓ）−２−エチルアミノ−プロパン−１−オール
【化９６】
【０３２６】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させた（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（５ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）にアセトアルデヒド（４．２ｍｌ、７３．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて予め乾燥させ、粉末にした４Åのモレキュラーシーブ（１０ｇ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そのパッドをジクロロメタンで洗浄し、溶媒を蒸発させて、透明な油状物を得た。この油状物をエタノール（６０ｍｌ）に溶解させ、３０ｐｓｉの圧力のＨ２で一晩、Ｐｔ２Ｏ触媒（６００ｍｇ）上で水素化した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌのパッドを通してろ過し、溶媒を蒸発によって除去して、薄茶色の油状物を得た（６．２ｇ）。
【０３２７】
【化９７】
【０３２８】
製造例３３
（５Ｓ）−５−メチル−４−エチルモルホリン−２−オン
【化９８】
【０３２９】
（Ｓ）−２−エチルアミノ−プロパン−１−オール（５．７ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍｌ）に溶解し、続いて、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９．６ｍｌ、５５．２ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（５．０ｍｌ、５５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発によって除去して、薄茶色の油状物を得た（４．９ｇ）。この物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１００％ ＣＨ２Ｃｌ２から９０：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨまでの勾配溶離液を用いてＩｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｕｔｏｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙシステム（１２０ｇ ＳｉＯ２カラム）上でクロマトグラフィーを行った。分画を含有する溶媒を蒸発させて、琥珀色の油状物を得た（２．９ｇ）。
【０３３０】
【化９９】
【０３３１】
製造例３４
（５Ｓ）−５−メチル−４−エチル−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−モルホリン−２−オール
【化１００】
【０３３２】
ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、２２．８ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ、２当量）を−７０℃未満の温度を維持しているＴＨＦ（６５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−トリチル−２Ｈ−インダゾール（８．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１当量：製造例３）の撹拌中の溶液に滴下して添加した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（５Ｓ）−５−メチル−４−エチルモルホリン−２−オン（２．８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１当量）を即座に添加して、反応を３０分間続行した。水（２００ｍｌ）の添加によって反応を停止させ、室温まで加温し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、５０％のＥｔＯＡｃ／ペンタンから１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出するＳｉＯ２を通してフラッシュクロマトグラフィーを行い、４．０ｇの淡黄色の固形物を２種類のジアステレオ異性体の混合物として得た。
Ｍ／Ｓ（ＡＰＣＩ−）２６０（Ｍ−１）
【０３３３】
製造例３５
（２Ｓ）−２−｛［２−ヒドロキシ−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−エチル］−エチル−アミノ｝プロパン−１−オール
【化１０１】
【０３３４】
ＮａＢＨ４（１．２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、４当量）をＥｔＯＨ（８０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中の（５Ｓ）−５−メチル−４−エチル−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−モルホリン−２−オール（４．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌中の溶液に室温で添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０％ｗ／ｖ水溶液）（１００ｍｌ）の添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、１００％のＥｔＯＡｃから５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃまでの勾配を用いて溶出するＩｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｕｔｏｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙシステム（１２０ｇ ＳｉＯ２カラム）上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、３．５ｇの白色の固形物を２種類のジアステレオ異性体の混合物として得た。
【０３３５】
【化１０２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一種のドーパミンアゴニスト、より具体的には、Ｄ２と比べてＤ３に選択的である一種のアゴニストに関する。これらの化合物は、性機能不全、例えば、女性の性機能不全（ＦＳＤ）、特に、女性の性的喚起障害（ＦＳＡＤ）、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ；セックスへの関心の欠如）、女性のオルガスムス障害（ＦＯＤ；オルガスムに達することができない）；及び、男性の性的機能不全、特に、男性の勃起不全（ＭＥＤ）の治療及び／又は予防のために有用である。本明細書中に言及されるように男性の性的機能不全は、早漏のような射精障害、快感欠如（オルガスムに達することができない）、又は性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ；セックスへの関心の欠如）のような欲求障害を含むことが意味される。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ａは、Ｎ又はＣ＝Ｏから選択され；
Ｘは、Ｈ、メチル、エチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ハロ、ＳＣＨ３、ＣＮ又はＣＦ３から選択され；
−−−−−（式（Ｉ）中のダッシュを引いた結合）は、ＡがＮである場合は単結合を表し、そして、ＡがＣ＝Ｏである場合は存在せず；
Ｒ１は、下記：
【化２】
｛式中、
Ｚは、Ｏ又はＣＨ２を表し；
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ８、フェニル、又はヘテロアリールによって場合により置換されもよく；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＲ８によって場合により置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシを表し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ７は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＲ８、フェニル又は置換されたフェニルから各々独立に選択される１又は２個の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、又は（ＣＨ２）フェニルを表し；
ここで、ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の芳香族環を意味し、当該へテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから各々独立して選択され；当該ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びＯＲ８から選択される１個又はそれより多くの置換基で場合により置換されてもよく、各置換基は、同一であるか又は異なっていてもよく；そして、
ここで、置換されたフェニルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びＯＲ８から選択される１個又はそれ多くの置換基で置換されたフェニルを意味し、各置換基は同一であるか又は異なっていてもよく；
ただし：
ＡがＣ＝Ｏである場合、ＺはＯであり；そして、
ＡがＣ＝Ｏであり、ＸがＨであり、及びＲ１が（ＩＶ）である場合、Ｒ５はＨであることができない｝
から選択される］
で表される化合物、並びにそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、多形及びプロドラッグを提供する。
【０００３】
他に指示がない限り、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、直鎖又は分岐であってもよい。
適したヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルを含む。
【０００４】
他に指示がない限り、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
他に指示がない限り、用語「置換された」は、１個又はそれより多くの定義された基によって置換されたことを意味する。基が、多数の代替の基から選択され得る場合には、その選択された基は、同一であるか又は異なっていてもよい。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩は、それらの酸付加塩を含む。
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩は、式（Ｉ）の化合物及び所望の酸とを一緒に混合することによって容易に調製することができる。その塩は、溶液から沈殿し、ろ過によって回収するか、又は、溶媒の蒸発によって回収することができる。
【０００６】
適した酸付加塩は、非毒性な塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベシル酸、重炭酸／炭酸、重硫酸／硫酸、ホウ酸、カムシル酸、クエン酸、シクラミン酸、エジシル酸、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸、グルクロン酸、ヘキサフルオロリン酸、ヒベンズ酸、塩酸／塩化物、臭化水素酸／臭化物、ヨウ化水素酸／ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メシル酸、メチル硫酸、ナフチル酸、２−ナプシル酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸／一水素、リン酸／二水素、リン酸、ピログルタミン酸、サッカレート、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸、及びキノホエート（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）の塩が含まれる。
【０００７】
酸及び塩基のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）もまた形成することができ、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩である。
適した塩に関する概要については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２年）を参照されたい。
【０００８】
式Ｉの化合物の医薬として許容される塩は、下記：
（ｉ）式Ｉの化合物と所望の酸とを反応させること；
（ｉｉ）式Ｉの化合物の適した前駆体から酸若しくは塩基に不安定な保護基を除去すること、又は適した環状前駆体、例えば、ラクトン若しくはラクタムを所望の酸を用いて開環させること；あるいは
（ｉｉｉ）適切な酸との反応により、又は適したイオン交換カラムの手段により、式Ｉの化合物の１つの塩を別の塩に変換すること
の３つの方法のうちの１つ又はそれより多くの方法によって製造することができる。
【０００９】
３つ全ての反応は、典型的には、溶液中で実行される。得られる塩を沈殿させ、ろ過によって回収するか、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。得られる塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまで変化してよい。
【００１０】
本発明の化合物は、完全非結晶から完全結晶までの範囲の固体状態が一体となって存在することができる。用語「非結晶の」は、物質が分子レベルで長距離秩序を欠如し、温度に依存して、固体又は液体の物理的特性を提示することができる状態を意味する。典型的には、このような物質は、特徴的なＸ線回折パターンを与えないが、一方で、固体の特性を提示し、より形式的には液体として表される。加熱により、固体から液体の特性へと変化が生じ、状態の変化、典型的には２次（「ガラス転移」）によって特徴付けられる。用語「結晶の」は、物質が分子レベルで規則正しい秩序ある内部構造を有し、明確なピークをもつ特徴的なＸ線回折パターンを与える固体相を意味する。このような物質は、十分に加熱された場合、同時に液体の特性をも提示するであろうが、しかし、固体から液体への変化は、相変化、典型的には１次（「融点」）によって特徴付けられる。
【００１１】
本発明の化合物はまた、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在することができる。用語「溶媒和」は、本明細書において、本発明の化合物と１個又はそれより多くの医薬として許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記述するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される溶媒和物は、その水和物を含む。
有機水和物について現在容認されている分類システムは、単離された部位、チャネル、又は金属イオンを配位した水和物を定義するものである−Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ編集，１９９５年）を参照されたい。単離された部位水和物は、有機分子を介入することによって、互いに直接的な接触から水分子が単離されるものである。チャネル水和物では、水分子が、他の水分子に隣接する格子チャネルに位置する。金属イオンを配位した水和物では、水分子は金属イオンと結合する。
【００１３】
溶媒又は水が強固に結合している場合、複合体は、湿気とは無関係な明確に定義された化学量論を有するであろう。しかしながら、溶媒又は水が弱く結合している場合、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物において見られるように、水／溶媒内容物は湿気及び乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論が基準となるであろう。
【００１４】
以下、式Ｉの化合物についての全ての言及は、それらの塩及び溶媒和物への言及が含まれる。
本発明の化合物は、前記で定義したように、式Ｉの化合物を含み、その全ての多形及び晶癖、以下に定義されるそれらのプロドラッグ及び異性体（光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を含む）、及び同位体で標識した式Ｉの化合物を含む。
【００１５】
本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変形態を含み、１より多くの異性型を提示する化合物、及びその１個又はそれより多くの混合物を含む。また、対イオンが光学的に活性（例えば、ｄ−乳酸塩若しくはｌ−リジン）であり、又はラセミ（例えば、ｄｌ−酒石酸塩若しくはｄｌ−アルギニン）である、酸付加塩又は塩基性塩も含まれる。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、１個又はそれより多くの不斉中心炭素原子を含有し、したがって、２個又はそれより多くの立体異性形態が存在する。さらに、当業者は、部分（ＩＩ）が、全ての立体異性形態及びジアステレオ異性体の形態、特に：
【化３】
を包含することを理解するであろう。
【００１７】
ジアステレオ異性体の分離は、式（Ｉ）の化合物の立体異性的な混合物、又はその適した塩若しくは誘導体の慣用的な手法、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー又はＨＰＬＣによって達成することができる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体はまた、対応する光学的に純粋な中間体から製造することができ、あるいは、適したキラル支持体を用いた対応するラセミ化合物の分離、例えばＨＰＬＣによって、又は、必要に応じて、適した光学的に活性な酸若しくは塩を用いて対応するラセミ化合物の反応によって形成したジアステレオマー異性体塩の分別結晶によって製造することができる。
【００１８】
本発明は、医薬として許容される同位元素で標識した式Ｉの化合物を全て含み、ここで、１個又はそれより多くの原子が同じ原子番号を有する原子によって置換されるが、原子質量又は質量数が天然に優位である原子質量又は質量数とは異なる。
【００１９】
本発明の化合物への取り込みに適した同位元素の例は、水素の同位体、例えば２Ｈ及び３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉ及び１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎ及び１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、及び硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００２０】
ある種の同位元素で標識した式Ｉの化合物は、例えば、放射性同位元素を取り込んでいるものであり、薬剤及び／又は基質の組織分布検定に有用である。放射性同位元素のトリチウム、即ち３Ｈ、及び炭素−１４、即ち１４Ｃは、それらの取り込みの容易さ及び検出に即座に使える手段ということを考慮して、本目的に特に有用である。
【００２１】
デューテリウム、即ち２Ｈのようなより重い同位元素による置換は、より大きな代謝安定性によって生じるある種の治療的利点、例えばインビボでの半減期の増加又は服用要件の減少を与えることができ、したがって、ある状況下では好ましいかもしれない。
【００２２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放出同位元素による置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）による検定に有用であり得る。
【００２３】
同位元素で標識した式Ｉの化合物は、当業者に既知の慣用的な手法によって、又は予め使用した非標識の試薬に換えて適切な同位元素で標識した試薬を用いて、添付の実施例及び製造例に記載される手法に類似の方法によって、一般的に調製することができる。
本発明に従って、医薬として許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位元素的に置換されていてもよい溶媒和物、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【００２４】
本発明の下記の態様は、特に好ましい：
好ましくは、Ｘは、Ｈ、メチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ又はＣＦ３から選択され、
より好ましくは、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、又はＣＮから選択され、
最も好ましくは、Ｘは、Ｈである。
【００２５】
好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルから選択され；各々は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、及びＯＲ８から選択される１個又はそれより多くの置換基で場合により置換され、各置換基は、同一であるか又は異なっていてもよい。
【００２６】
より好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジニル及びピリミジニルから選択され；各々は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、及びＯＲ８から選択される１個又はそれより多くの置換基で場合により置換され、各置換基は、同一であるか又は異なっていてもよい。
【００２７】
最も好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジニル及びピリミジニルから選択され；各々は、メチル、フルオロ、クロロ、及びメトキシから選択される１又は２個の置換基で場合により置換され、各置換基は、同一であるか又は異なっていてもよい。
【００２８】
Ｒ１が、部分（ＩＩ）によって表される場合：
部分（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）が好ましい。
部分（ＩＩａ）は、特に好ましい。
【００２９】
好ましくは、Ｚは、Ｏを表す。
好ましくは、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
より好ましくは、Ｒ２は、メチル、エチル又はプロピルを表し、
最も好ましくは、Ｒ２は、ｎ−プロピルを表す。
【００３０】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル又はプロピルを表し、
最も好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、メチル又はエチルを表す。
【００３１】
好ましくは、Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
より好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、メチル又はエチルを表し、
最も好ましくは、Ｒ４は、Ｈを表す。
【００３２】
Ｒ１が、部分（ＩＩＩ）によって表される場合：
好ましくは、Ａは、Ｎである。
好ましくは、フェニル又はヘテロアリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
より好ましくは、Ｒ２は、エチル、プロピル、又はブチルを表し、各々は、フェニルによって場合により置換される。
最も好ましくは、Ｒ２は、エチル又はプロピルを表し、各々は、フェニルによって場合により置換される。
【００３３】
Ｒ１が、部分（ＩＶ）によって表される場合：
好ましくは、Ａは、Ｎである。
好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、メチル、及びメトキシから選択され、
より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ及びメトキシから選択され、
最も好ましくは、Ｒ５は、Ｈである。
【００３４】
好ましくは、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
より好ましくは、Ｒ６は、メチル、エチル、及びｎ−プロピルから選択され、
最も好ましくは、Ｒ６は、ｎ−プロピルである。
【００３５】
好ましくは、Ｒ７は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；ここで、当該（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、１若しくは２個のＯＲ８又はフェニル基で場合により置換されてもよく、
より好ましくは、Ｒ７は、Ｈ及びメチルから選択され、
最も好ましくは、Ｒ７は、Ｈである。
【００３６】
好ましくは、Ｒ１は、部分（ＩＩ）及び（ＩＶ）から選択され、
より好ましくは、Ｒ１は、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、及び（ＩＶ）から選択され、
最も好ましくは、Ｒ１は、部分（ＩＩａ）及び（ＩＶ）から選択される。
【００３７】
好ましくは、Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、又は（ＣＨ２）フェニルを表し、
より好ましくは、Ｒ８は、Ｈ、メチル、又は（ＣＨ２）フェニルを表し、
最も好ましくは、Ｒ８は、Ｈ又は（ＣＨ２）フェニルを表す。
【００３８】
特に好ましい本発明の化合物（及びその塩）は、本明細書中に例示され；より好ましくは、
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（実施例１）；
４−［（１−（２−エチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール（実施例７）；
４−［１−（３−フェニルプロピル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール（実施例１０）；
４−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１３）；
４−［（２Ｒ）−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例１４）；
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピル−モルホリン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例１７）；
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−プロピルアミン（実施例１８）；
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−エチルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；及び
４−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−エチルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（実施例１９及び２０）
である。
【００３９】
本発明の化合物は、既知の手法により、種々の方法で製造することができる。下記の経路は、式（Ｉ）の化合物を合成する方法を説明する。
下記のスキームの変形を通じて、任意の適した窒素保護基を使用することができる（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第３版 Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９年に記載される通りである）。本明細書中での使用に適した一般的な窒素保護基（ＰＧ）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ジクロロメタンのような有機溶媒中でトリフルオロ酢酸又は塩化水素のような酸を用いた処理によって容易に除去される。本明細書中に記載されるインダゾールを用いる使用のための特に適した窒素保護基は、トリフェニルメチル（トリチル）であり、ジクロロメタンのような有機溶媒中でトリフルオロ酢酸、硫酸又は塩化水素のような酸を用いた処理によって容易に除去される。本明細書中に記載されるインドールを用いる使用のための特に適した窒素保護基は、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）であり、ジクロロメタンのような有機溶媒中で硫酸のような酸を用いた処理によって容易に除去される。
【００４０】
当業者は、前記で検討したような窒素保護基に加えて、式Ｉの化合物の合成過程の種々の時間で、例えば、ヒドロキシ基のような更なる基を適した保護基で保護し、次に、保護基を除去することが必要となるかもしれないと認識するであろう。任意の特定の基の脱保護の方法は、保護基に依存するであろう。保護／脱保護の方法論の例については、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ及びＰＧＭ Ｗｕｔｚを参照されたい。例えば、メチルエーテルのようなヒドロキシ基が保護される場合、脱保護の条件は、４８％のＨＢｒ水溶液中で１−２４時間還流し、又はジクロロメタン中で１−２４時間、三臭化ボランと共に撹拌することを含む。その代わりに、ベンジルエーテルのようなヒドロキシ基が保護される場合、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いた水素化を含む。
【００４１】
式（Ｉ）（式中、Ｒ２及びＸは上記で記載される通りであり、Ａ及びＲ１は、本明細書中に記載される通りである）の化合物は、反応スキーム１に従って製造することができる。
【００４２】
【化４】
【００４３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、ｉ）ＫＯＡｃの存在下でＡｃ２Ｏと式（ＩＩ）の化合物とを反応させ、続いて、ｉｉ）亜硝酸イソアミルを用いて処理することによって調製することができる。典型的な条件は、溶媒としてトルエンを用いて、６０℃で３０分間、１当量のアニリン（ＩＩ）と、３当量のＡｃ２Ｏ及び１−１．５当量のＫＯＡｃを含み、続く、イソアミルントリト（１．５当量）との処理を含む。式（ＩＩ）の化合物は、商業的に利用可能である。
【００４４】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物とｉｉｉ）適した酸とを反応させることによって調製することができる。典型的な条件は、５ＭのＨＣｌ水溶液中で溶液として１当量のアシルインダゾール（ＩＩＩ）であり、５０℃の温度で１５分間、過剰の濃縮塩酸で処理し、次に、６０℃で１５分間撹拌することを含む。
【００４５】
式（Ｖ）（式中、例えば、ＰＧはトリチルである）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物とｉｖ）クロロトリフェニルメタン又はブロモトリフェニルメタンとを塩基の存在下で反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、室温で１８時間、溶媒としてジクロロメタンを用いて、１当量のインダゾール（ＩＶ）と１当量のクロロトリフェニルメタン及び１−３当量のトリエチルアミンを含む。
【００４６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物とｖ）Ｚｎ／Ｃｕカップルを超音波処理しながら反応させ、式（Ｖ）の化合物、及び適したパラジウム触媒、並びにリガンドを添加し、７０℃で１８時間加熱することによって製造することができる。典型的な条件は、室温で４時間、超音波処理しながら、ＤＭＦ中の４０ｗｔ％のＺｎ／Ｃｕカップルと共に１当量のアゼチジン（ＶＩ）を含み、１．０５当量のインダゾール（Ｖ）、０．０５当量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及び０．１当量のトリス−ｏ−フリルホスフィンを添加し、７０℃で１８時間加熱することを含む。式（ＶＩ）の化合物は、Ｓｙｎｌｅｔｔ，４，１９９８，３７９に記載されるように調製することができる。
【００４７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、室温又はそれ以上の温度のいずれかで、好ましくはＥｔ３ＳｉＨのようなカチオンスカベンジャーの存在下で、ジクロロメタン又はジエチルエーテルのような適した溶媒中で、式（ＶＩＩ）の化合物とｖｉ）適した酸、例えばＨＣｌ又はＴＦＡとを反応させることによって調製することができる。典型的な条件は、室温で９０分間、１当量のインダゾールアゼチジン（ＶＩＩ）と、ＣＨ２Ｃｌ２中の過剰のトリフルオロ酢酸及び１．５当量のＥｔ３ＳｉＨとを含む。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適した溶媒中で、場合によっては酢酸を添加して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような１−５当量の適した還元剤の存在下で、室温で、適した溶媒中でｖｉｉ）１−５当量の必要とされるアルデヒドと式（ＶＩＩＩ）の化合物とを反応させることによって製造することができる。典型的な例は、室温で１８時間、１当量のインダゾールアゼチジン（ＶＩＩＩ）と、ジクロロメタン中の３．１当量のアルデヒド及び３．１当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む。
【００４９】
式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義される通りであり、Ａ、Ｒ１及びＺは本明細書中で記載される通りである）の化合物は、反応スキーム２に従って製造することができる。
【００５０】
【化５】
【００５１】
式（ＸＩ）の化合物は、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンのような塩基の存在下で、式（ＩＸ）の化合物とｖｉｉｉ）式（Ｘ）のアミノアルコールとを反応させることによって調製することができる。典型的な条件は、溶媒としてトルエンを用いて、室温又はそれ以上で、１当量のアミノアルコール（Ｘ）と、１−３当量のトリエチルアミン及び１当量の式（ＩＸ）の化合物を含む。式（ＩＸ）の化合物は、商業的に利用可能である。
【００５２】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物とｉｘ）式（Ｖ）の臭化物（又は類似したヨウ化物）から形成した有機金属試薬とを反応させることによって調製することができる。適した有機金属試薬は、グリニャール試薬（有機マグネシウム）又は有機リチウム試薬を含み、ハロゲン金属交換によって臭化物から調製することができる。典型的な条件は、−７０℃以下の温度で（ハロゲン金蔵交換反応を実行するため）、テトラヒドロフランのような無水エーテル溶媒中で臭化物（Ｖ）にｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ）を添加し、次にモルホリノン（ＸＩ）の添加を含む。
【００５３】
モルホリノール（ＸＩＩ）は、ｘ）メタノールのようなアルコール溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド還元剤を用いた反応によって、ジオール（ＸＩＩＩ）に還元することができる。典型的な条件は、室温で、エタノール水溶液中でモルホリノール（ＸＩＩ）に４当量の還元剤の添加を含む。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、ｘｉ）適した酸の存在下で、脱保護及び結晶化によって、ジオール（ＸＩＩＩ）から調製することができる。典型的な条件は、室温又はそれ以上で、ジクロロメタン中で、１．０当量の化合物（ＸＩＩＩ）及び過剰の濃Ｈ２ＳＯ４を含む。
【００５５】
式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義される通りであり、Ａ、Ｚ及びＲ１は、本明細書中で記載される通りである）の化合物は、反応スキーム３に従って製造することができる。
【００５６】
【化６】
【００５７】
式（ＸＩＶ）（式中、例えば、ＰＧはＴＩＰＳである）の化合物は、適した塩基の存在下で、トリイソプロピルシリルハロゲン化物との反応によって、４−ブロモインドールから製造することができる。典型的な条件は、還元温度で、溶媒としてＴＨＦ中で塩基を４−ブロモインドールに添加し、トリイソプロピルシリル塩化物を添加し、次に、還流して加熱することを含む。４−ブロモインドールは、商業的に利用可能である。
【００５８】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物と、ｉｘ）式（ＸＩＶ）の臭化物から形成した有機金属試薬とを反応させることによって製造することができる。適した有機金属試薬は、グリニャール試薬（有機マグネシウム）又は有機リチウム試薬を含み、ハロゲン金属交換によって臭化物から調製することができる。典型的な条件は、−７０℃以下の温度で（ハロゲン金蔵交換反応を実行するため）、テトラヒドロフランのような無水エーテル溶媒中で臭化物（ＸＩＶ）にｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ）を添加し、次にモルホリノン（ＸＩ）の添加を含む。
【００５９】
式（ＸＶＩ）の化合物は、ｘ）メタノールのようなアルコール溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド還元剤との反応によって、モルホリノール（ＸＶ）の還元により製造することができる。典型的な条件は、室温でエタノール水溶液中で４当量の還元剤をモルホリノール（ＸＶ）への添加を含む。
【００６０】
式（ＸＶＩＩ）のインドールは、適した酸の存在下で、ｘｉ）脱保護及び結晶化によって、ジオール（ＸＶＩ）から調製することができる。典型的な条件は、室温又はそれ以上でジクロロメタン中で１．０当量の化合物（ＸＶＩ）及び過剰の濃Ｈ２ＳＯ４を含む。
【００６１】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、ｘｉｉ）適した溶媒中の三臭化ピリジニウムの添加によって、式（ＸＶＩＩ）のインドールから調製することができる。典型的な条件は、室温でｔ−ブタノール中の式（ＸＶＩＩ）のインドールに３当量のピリジニウム・三臭化物の添加を含む。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、ｘｉｉｉ）適した溶媒中で亜鉛粉を添加することによって式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。典型的な条件は、室温で氷酢酸中の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に１０当量の亜鉛粉を添加することを含む。
【００６３】
式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義される通りであり、Ａ、Ｚ及びＲ１は、本明細書中に記載される通りである）の化合物は、反応スキーム４に従って調製することができる。
【化７】
【００６４】
式（ＩＸＸ）の化合物は、ｘｉｖ）適した塩基及び適したパラジウム触媒の存在下で、３−ピリジルボラン（又は類似のボロン酸）と反応させることによって、式（Ｖ）の化合物から調製することができる。典型的な条件は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び炭酸ナトリウムの存在下で、溶媒としてトルエン／エタノール中の式（Ｖ）の化合物に３−ピリジルボランの添加、次に還流して加熱することを含む。３−ピリジルボラン（又は類似のボロン酸）の例は、商業的に利用可能である。
【００６５】
式（ＸＸ）の化合物は、ｘｖ）ヨウ化アルキルの添加によって、式（ＩＸＸ）の化合物から製造することができる。典型的な条件は、アセトニトリルのような適した溶媒中で式（ＩＸＸ）の化合物へのヨウ化アルキルの添加、次いで、還流して加熱することを含む。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、ｘｖｉ）水素化によって式（ＸＸ）の化合物から調製することができる。典型的な条件は、ＰｔＯ２のような適した触媒の存在下で、エタノールのような適した溶媒中で、高圧で式（ＸＸ）の化合物の水素化を含む。
【００６７】
先行する方法に使用する上記反応物及び新規出発原料の調製物の全ては、慣用的で適切な試薬であり、それらの実行又は調製の反応条件、並びに、所望の製造物を単離する手法は、先行する文献、並びに本明細書中の実施例及び製造例を参照して、当業者に周知であろう。
【００６８】
本発明の化合物は、疾患状態の治療において、選択的Ｄ３アゴニストとしての利用性を有する。Ｄ２及びＤ３アゴニストの両者としての活性を有する化合物が多く存在するが；しかしながら、このような化合物の使用は、吐き気、嘔吐、失神、低血圧及び徐脈を含む大多数の副作用と関係し、そのうちいくつかは重大な懸念の原因となる。
【００６９】
先行技術の化合物の有効性がＤ２を作動する能力に起因することが以前に挙げられたが；しかしながら、Ｄ２作動性は、上記で詳述した副作用の原因として関わりがある。
本発明は、一種の選択的Ｄ３アゴニストを提供する。予期せずに、これらは有効であるこが見出され、一方、非選択的な先行技術の化合物と関係した副作用を減少する。
【００７０】
したがって、本発明の更なる側面は、医薬としての使用のために式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の化合物は、特に、性機能不全、性的欲求低下障害、女性の性的喚起障害、女性のオルガスムス障害及び性的疼痛障害を含む女性の性機能不全；男性の勃起不全、高血圧、神経変性障害、うつ病、及び精神病の治療に有用である。
【００７１】
したがって、本発明は、性機能不全の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、男性の性機能不全、特に、男性の勃起不全に有用である。男性の勃起不全（ＭＥＤ）は、別に男性の勃起障害として知られ、
「十分な性行為のためのペニスの勃起を達成し及び／又は維持することができない」（ＮＩＨ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ，１９９３）
として定義される。
【００７２】
あらゆる程度（軽度、中程度及び完全なインポテンス）の勃起不全（ＥＤ）の有病率は、４０〜７０歳の男性で５２％であり、７０歳を超えたヒトではより高い率である（Ｍｅｌｍａら，１９９９，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，１６１，ｐ５−１１）。その症状は、個人及びそれらのパートナーの生活の質における重大な負の影響があり、しばしば、うつ病及び低い自己評価に導く不安及び緊張の増加に帰着する。２０年前、ＭＥＤは、初期には、心理学的障害であると考えられていたが（Ｂｅｎｅｔら，１９９４，Ｃｏｍｐ．Ｔｈｅｒ．，２０：６６９−６７３）、現在は、大多数の個人については、根本的な生物的原因があることが知られている。結果として、かなり方法が、正常な陰茎勃起のメカニズム及びＭＥＤの病理生理学を同定するのになされている。
【００７３】
陰茎勃起は、陰茎の海綿体の平滑筋及び血管の収縮及び弛緩のバランスに依存する血行動態事象である（Ｌｅｒｎｅｒら、１９９３、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，１４９，１２５６−１２５５）。海綿体の平滑筋はまた、本明細書において身体の平滑筋、又は複数形で海綿体を意味する。海綿体の平滑筋の弛緩は、海綿体の小柱腔への血流の増加に導き、結果として包囲膜に対して拡張させ、そして排液脈を圧迫させる。これは、勃起に帰着する血圧の多大な上昇を生ずる（Ｎａｙｌｏｒ，１９９８，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，８１，４２４−４３１）。
【００７４】
勃起過程中に発生する変化は複雑であり、末梢及び中心神経系、並びに内分泌系に関わる高い程度の協調した制御を要求する（Ｎａｙｌｏｒ，１９９８，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，８１，４２４−４３１）。身体の平滑筋は、シナプス後のα１アドレナリン受容体の活性化合物を通して交換神経系のノルアドレナリン作動性の神経支配によって調節される。ＭＥＤは、海綿体の内因性の平滑筋の緊張の増加に関係し得る。しかしながら、身体の平滑筋の弛緩の過程は、部分的には、非アドレナリン性の、非コリン作用性（ＮＡＮＣ）の神経伝達によって仲介される。ＮＯ以外の陰茎に見出された多くの他のＮＡＮＣ神経伝達物質、例えば、カルシトニン遺伝性関連ペプチド（ＣＧＲＰ）及び血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）がある。この弛緩の仲介に関与する主な弛緩因子は、一酸化窒素（ＮＯ）であり、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）によるＬ−アルギニンから合成される（Ｔａｕｂら，１９９３ Ｕｒｏｌｏｇｙ，４２，６９８−７０４）。身体の平滑筋の緊張の減少はＮＯによる海綿体の弛緩の誘導を補助することができると考えられる。男性における性的興奮中に、ＮＯは、ニューロン及び内皮から放出され、平滑筋細胞及び内皮に局在した可溶性のグアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）に結合し活性化して、細胞内サイクリックグアノシン３’、５’−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）レベルの上昇へと導く。ｃＧＭＰにおけるこの上昇は、プロテインキナーゼＧ活性化と関係すると考えられる未知のメカニズムを介して（おそらくはＣａ２＋ポンプ及びＣａ２＋活性化Ｋ＋チャネルによる）、細胞内カルシウム濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）における減少による海綿体の弛緩に導く。
【００７５】
多数の潜在的部位が、性行動の調節に関して中心神経系内で同定されている。主要な神経伝達物質は、セロトニン、ノルエピネフェリン、オキシトシン、一酸化窒素及びドーパミンであると考えられている。これらの主要な神経伝達物質の１つの作用を真似ることによって、性機能を調整することができる。ドーパミンＤ３受容体は、脳、報酬に関与する領域、情緒及び認識過程の辺縁領域でほとんど過剰に発現される。
【００７６】
いかなる理論にも束縛されることなく、「運動活性の制御におけるその役割により、黒質線条体のドーパミン作動性経路の全体性はまた、交尾行動の提示に本質的であるようである。幾分、性機能により特異的に、ドーパミンは、視床下部の脳室周囲核に局在するオキシトシンのニューロン、及びおそらく脊髄内の前勃起性仙骨の副交感神経中心部分に作用することによって陰茎勃起を引き起こすことができるらしい」ようである。現在、重要な部位は、Ｄ３であり、以前には考えられていたＤ２ではないようである。
【００７７】
本質的に、Ｄ３は、性行動の開始剤である。
したがって、本発明は、性機能不全の治療又は予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００７８】
軽度から中程度のＭＥＤである患者は、本発明に係る化合物を用いた治療から利益を受けるはずであり、そして、重篤なＭＥＤを患っている患者もまた対応できる。しかしながら、初期の研究は、軽度、中程度及び重度のＭＥＤの患者の応答率が、選択的なＤ３アゴニスト／ＰＤＥ５阻害剤の組み合わせを用いてより大きくなることを示唆する。軽度、中程度及び重度のＭＥＤは、当業者に既知の用語であろうが、しかし、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１５１，５４−６１（Ｊａｎ １９９４）に手引きを見出すことができる。
【００７９】
初期の研究は、下記に言及したＭＥＤ患者群が選択的Ｄ３アゴニスト及びＰＤＥ５ｉ（又は以下に記載した他の組み合わせ）を用いた治療から利益を受けるはずであることを示唆する。これの患者群は、より詳細には、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．２３，ｎｏ．４，ｐ７７３−７８２、及びＩ．Ｅａｒｄｌｅｙ及びＫ．Ｓｅｔｈｉａによる書籍「Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ−Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」の３章に記載され、下記：心因性、臓器系、血管系、内分泌系、神経性、動脈系、薬物誘導の性機能不全（催乳性）及び海綿体因子に関連した性機能不全、特に静脈性の原因である。
【００８０】
したがって、本発明は、性機能不全の治療のためのＰＤＥ５阻害剤と併用した医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
適したＰＤＥ５阻害剤は、本明細書中に記載される。
【００８１】
本発明の化合物は、女性の性機能不全（ＦＳＤ）、特に女性の性的喚起障害（ＦＳＡＤ）、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ；セックスへの関心の欠如）、付随的なＨＳＤＤを伴うＦＳＡＤ、及び女性のオルガスムス障害（ＦＯＤ；オルガスムに達することができない）の治療又は予防に有用である。
【００８２】
本発明によれば、ＦＳＤは、女性が性的表現において満足を見出すことが困難であるか又はできないことと定義することができる。ＦＳＤは、いくつかの多様な女性の性的障害の総称である（Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ．Ｒ．（１９９８）−Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓ．，１０，Ｓ１０４−Ｓ１０６；Ｂｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｒ．，Ｂｅｒｍａｎ，Ｌ．＆Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ．（１９９９）−Ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎ ｏｐｔｉｏｎｓ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，５４，３８５−３９１）。その女性は、欲望の不足、興奮又はオルガスムの困難さ、性交時の疼痛、又はこれらの問題の組合せを有するかもしれない。いくつかの種類の疾患、投薬、損傷、又は生理学的な問題がＦＳＤを引き起こす場合がある。開発中の治療法は、特定のＦＳＤのサブタイプ、主として欲望及び興奮の障害を治療することを目標としている。
【００８３】
ＦＳＤのカテゴリーは、正常な女性の性的応答：欲望、興奮、及びオルガスムの段階にそれらを対比することによって最もよく定義される（Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ．Ｒ．（１９９８）−Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓ．，１０，Ｓ１０４−Ｓ１０６）。欲望又はリビドーは、性的発現の衝動である。その表出には、しばしば、関心のあるパートナーと交際中にある場合、又は他の性愛の刺激へ曝される場合の性的思考が含まれる。興奮は、性的刺激に対する血管系の応答（その重要な構成要素は、性器の充血である）であり、膣潤滑の増加、膣の拡張、及び性器の感覚／感受性の増加が含まれる。オルガスムは、興奮の間に最高潮に達した性的緊張の放出である。
【００８４】
したがって、ＦＳＤが生じるのは、これらの段階のいずれか、通常は欲望、興奮、又はオルガスムにおいて女性が不十分又は不満足な応答を有する場合である。ＦＳＤのカテゴリーには、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、及び性的疼痛障害が含まれる。本発明の化合物は、性的刺激に対する性器の応答（女性の性的興奮障害にあるような）を改善するが、そうするときには、性交に関連した疼痛、不安、及び不快感も改善し、女性の他の性的障害も治療することができる。
【００８５】
性欲低下障害が存在するのは、女性がセクシャルであろうとする欲望を全く又はほとんど有さず、性的な思考や幻想を全く又はほとんど有さない場合である。この型のＦＳＤは、自然閉経又は外科的閉経のいずれかによる低テストステロンレベルにより引き起こされる場合がある。他の原因には、病気、投薬、疲労、うつ病、及び不安が含まれる。
【００８６】
女性の性的喚起障害（ＦＳＡＤ）は、性的刺激に対する不十分な性器応答を特徴とする。性器は、正常な性的興奮を特徴付ける充血に至らない。膣壁がほとんど潤滑化しないので、性交は苦痛になる。オルガスムも妨げられる場合がある。喚起障害は、閉経時又は出産後、及び授乳期の、並びに糖尿病や動脈硬化症のような血管系の構成要素を伴う病気によるエストロゲン低下により引き起こされる場合がある。他の原因は、利尿剤、抗ヒスタミン剤、抗うつ薬、例えば選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、又は降圧剤での治療より生じる。
【００８７】
性的疼痛障害（性交疼痛症と膣痙を含む）は、挿入より生じる疼痛を特徴とし、潤滑を抑制する投薬、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患、炎症性腸疾患、又は尿路の問題によって引き起こされる場合がある。
【００８８】
前記で検討したように、Ｄ３は、性行動の開始剤であると考えられている。陰核は、陰茎のホモログであると考えられ（Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．Ｊ．（１９９１），Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９８，６１−６９）；男性における勃起応答を与えるのと同じメカニズムがＦＳＤに対する関連した効果を伴って女性における生殖器の血流の増加を生む。さらに、能動的性行動及び受動的性行動における変化がある。
【００８９】
つまり、本発明の好ましい態様に従えば、女性の性機能不全、より具体的には、性的欲求低下障害、女性の性的喚起障害、女性のオルガスムス障害、及び性的疼痛障害の治療又は予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００９０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、女性の性的喚起障害（ＦＳＡＤ）、付随的な性的欲求低下障害を伴うＦＳＡＤ、オルガスムス障害、及び性的欲求低下障害の治療又は予防、そして、最も好ましくは、女性の性的喚起障害の治療又は予防に有用である。
【００９１】
好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、女性の性的喚起障害及び付随的な性的欲求低下障害の患者の治療に有用である。
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、アメリカ精神学会の診断及び統計マニュアル（ＤＳＭ）ＩＶにより
「性的活動の完了までに性的興奮の十分な潤滑−膨張応答を達成又は維持することの継続性又は再発性の不能状態。この障害は、著しい不安感と個人間の困難を引き起こすにちがいない。」
であるとされる。
【００９２】
喚起応答は、骨盤における血管鬱血、膣の潤滑、及び外性器の拡張及び膨張からなる。この障害は、著しい不安感、及び／又は個人間の困難を引き起こす。
ＦＳＡＤは、閉経の前、間、及び後の（±ホルモン補充療法（ＨＲＴ））女性が罹患する極めて蔓延した性的障害である。これは、うつ病、心臓血管系疾患、糖尿病、及び泌尿生殖器（ＵＧ）障害のような併発疾患に関連する。
【００９３】
ＦＳＡＤの一次結果は、充血／膨張の不足、潤滑の不足、及び享楽し得る性器感覚の不足である。ＦＳＡＤの二次結果は、性的欲望の低下、性交時の疼痛、及びオルガスムに到達することの困難である。
【００９４】
最近、ＦＳＡＤの症状を有する患者の少なくとも一部については、血管系の基底原因があるとの仮説が提唱され（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．，１０，Ｓ８４−Ｓ９０，１９９８）、動物データは、この見解を裏付けている（Ｐａｒｋら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．，９，２７−２８，１９９７）。
【００９５】
Ｒ．Ｊ．Ｌｅｖｉｎは、我々に「男性及び女性の生殖器は、発生学的には共通の組織原基から発生し、男性及び女性の生殖器の構造は、互いにホモロガスであると論じられる。つまり、陰核は、陰茎ホモログであり、及び陰嚢は陰唇ホモログであるから」（Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．Ｊ．（１９９１），Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９８，６１−６９）ということを教示する。
【００９６】
有効性について検討されている、ＦＳＡＤを治療するための候補薬物は、主に男性の生殖器への循環を促進する勃起不全治療薬である。
本発明の化合物は、正常な性的喚起応答、即ち、膣、陰核、及び陰唇の充血をもたらす性器血流の増加を回復させる手段を提供することによって有利である。これは、血漿濾出を介した膣潤滑の増加、膣コンプライアンスの増加、及び性器感受性の増加をもたらすだろう。従って、本発明の化合物は、正常な性的喚起応答を回復させるか又は増強する手段を提供する。
【００９７】
つまり、本発明の好ましい側面によれば、女性の性的喚起障害、及び付随的な性的欲求低下障害を伴う女性の性的喚起障害の治療又は予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００９８】
本明細書では女性の生殖については、本出願人は、「生殖器官は内部及び外部群からなる。内部器官は、骨盤内に位置し、卵巣、卵管、子宮及び膣からなる。外部器官は、尿生殖隔膜の表面で、骨盤アーチの下側である。それらは、恥丘、大陰唇及び小陰唇、陰核、前庭、前庭球、及び大前庭腺を構成する」（Ｇｒａｙ’ｓ Ａｎａｔｏｍｙ，Ｃ．Ｄ．Ｃｌｅｍｅｎｔｅ，１３版、アメリカ版）を意味する。
本発明の化合物は、ＦＳＤの患者の以下の亜集団に適用される：ホルモン補充療法を受けているか又は受けていない、若年、高齢、閉経前、閉経期、閉経後の女性。
【００９９】
本発明の化合物は、下記より生じるＦＳＤの患者への適用を見出す：
ｉ）血管形成上の病因、例えば心臓血管系又は動脈硬化の疾患、高コレステロール血症、喫煙、糖尿病、高血圧、放射線及び会陰の外傷、腸骨下腹部の陰部血管系への外傷性損傷。
ｉｉ）脊髄損傷又は中枢神経系の疾患のような神経原性の病因（多発性硬化症、糖尿病、パーキンソン病、脳血管系の事故、末梢性ニューロパシー、外傷、又は根治骨盤手術を含む）。
ｉｉｉ）視床下部／下垂体／性腺軸の機能不全、又は卵巣の機能不全、膵臓の機能不全、外科的又は内科的去勢術、アンドロゲン欠乏、高循環レベルのプロラクチン、例えば、高プロラクチン血症、自然閉経、早熟卵巣不全、甲状腺機能亢進症及び低下症のようなホルモン／内分泌腺の病因。
【０１００】
ｉｖ）うつ病、強迫異常症、不安異常症、産後うつ病／「ベビーブルー」、感情及び関係の課題、パフォーマンス不安、性の不一致、性機能不全の態度、セックス恐怖症、宗教上の阻害、又は過去のトラウマ経験のような心因性の病因。
ｖ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）での治療や他の抗うつ療法（三環系化合物とメジャートランキライザー）、降圧療法、交感神経遮断薬、慢性的な経口避妊薬療法より生じる薬剤誘導の性機能不全。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、うつ病の治療に有用である。
ドーパミンＤ３受容体は、脳の周辺領域、報酬に関与する領域、情緒及び認識過程においてほとんど過剰に発現される。抗うつ剤のいくつかのクラスを用いた慢性的な治療は、周辺領域におけるＤ３の発現を増加することで知られており、デシプラミンの抗うつ剤の効果は、側坐核（Ｄ３に富んだ領域）にスルピリド（Ｄ２／Ｄ３アンタゴニスト）を注射した場合に遮断することでき、尾状核被殻（ドーパミンＤ２受容体に富んだ領域）に注射した場合には遮断することができなかった。加えて、抗うつ剤の効果は、うつ病の臨床前モデル、プラミペキソール（Ｄ３優先のＤ２／Ｄ３アゴニスト）で処置した患者で観察された。利用可能な情報は、Ｄ３受容体は、抗うつ活性を仲介し、選択的Ｄ３受容体アゴニストが抗うつ剤の新規クラスを表すことを示唆する。抗うつ剤は他の精神障害に有効であることが知られているので、Ｄ３アゴニストは、精神病を治療する潜在能力を有する。
【０１０２】
適した症状は、うつ病（例えば、癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後のうつ病、亜症候群性うつ病、不妊女性のうつ病、重度のうつ病、児童虐待誘導のうつ病、産後のうつ病、及び気難しい老人症候群）、１度の発作性又は再発性の重度のうつ病性障害、気分変調性障害、うつ病性神経症及び神経症性うつ病、拒食症、体重減少、不眠症、早朝覚醒又は精神運動性遅延を含むメランコリーうつ病；食欲、睡眠過剰、精神運動激越又は興奮性、季節性情動障害、及び小児性うつ病を含む非定型うつ病（又は反応性うつ病）；双極性障害又は躁うつ病、例えば双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環病；行為障害；破壊的行動障害；抜毛癖、盗癖、多動性障害（ＡＤＨＤ）；知的障害と関連した行動障害、自閉性障害；境界性人格障害；回避性人格障害；広場恐怖症を伴う又は伴わない不安障害、不安障害の経歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば特定動物恐怖症、社会不安症、対人恐怖症、強迫神経障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び全般性不安障害；情動不安症、病的号泣；統合失調症及び他の精神障害、例えば統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期間精神障害、共通性精神障害、妄想及び幻想を伴う精神障害、不安の精神症状、精神病と関連した不安、重篤な重大なうつ病性障害のような精神病性気分障害；急性躁病のような精神病性障害と関連した気分障害及び双極性障害と関連したうつ病；統合失調症と関連した気分障害；食事障害（例えば拒食症及び多食症）、肥満；運動障害、例えば運動不能、運動異常症、家族性発作性ジスキネジア、痙れん、トゥレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び運動不能硬直性症候群；錐体外路運動障害、例えば薬剤誘発運動障害、例えば神経遮断薬誘発パーキンソン症候群、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発急性筋失調症、神経遮断薬誘発急性静座不能、神経遮断薬誘発遅発性ジスキネジア及び薬剤誘発姿勢振動；薬物依存及び中毒（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、又はフェノバルビトールの依存又は中毒）、及び行動中毒、例えばギャンブル中毒；眼障害、例えば緑内障及び虚血性網膜症；睡眠障害（脱力発作）及びショックを含む。
【０１０３】
さらに好ましい態様において、本発明は、うつ病又は精神障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
適したうつ病症状及び精神障害は上述される。
追加の更なる態様において、本発明は、肥満の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、神経変性の治療における利用性を有し；神経変性の供給源は、神経毒作用；視経路、例えば、網膜、視神経及び／又は後頭葉における脳梗塞によるような視経路の神経変性によって引き起こされる失明；てんかん発作を含み；そして、脳へのグルコース及び／又は酸素供給の機能障害由来である。
【０１０５】
神経変性に関連した症状は、下肢静止不能症候群、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認識障害、ダウン症、脳梗塞、オランダ人型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、幻覚症状、認知症、年齢に関連した認識衰退（ＡＲＣＤ）、並びに健忘症及び他の認識又は神経変性障害、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型の認知症、記憶障害、実行機能喪失、血管性認知症、混合した血管性及び変性原因の認知症、パーキンソン病と関連した認知症、進行性核上麻痺と関連した認知症、皮質基底変性と関連した認知症、多発性梗塞認知症、アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍若しくは脳外傷と関連した認知症、ハンチントン病と関連した認知症、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ若しくはＡＩＤＳに関連した認知症、アルツハイマー病の広範性レヴィー小体型、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ）、頭部外傷、脊髄損傷、神経系の脱髄疾患、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ドーパミンアゴニスト治療と関連した運動障害、知的障害、読書障害、算数障害、若しくは書字表出障害を含む学習障害；年齢に関連した認識衰退、健忘障害、神経遮断誘導のパーキンソン症候群、遅発性ジスキネジア、並びに急性及び慢性神経変性障害を含む。
【０１０６】
したがって、本発明は、神経変性の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
適した神経変性症状は、上述される。
性機能不全、うつ病、神経変性及び精神障害の治療におけるそれらの役割に加えて、本発明の化合物は、多数の付加的な適応症に有効であるかもしれない。
【０１０７】
したがって、本発明は、高血圧症、早漏、肥満、群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、内分泌障害（例えば高プロラクチン血症）、血管れん縮（特に脳血管系における）、小脳性運動失調症、消化管障害（運動及び分泌の変化に関連する）、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス性尿失禁、抜毛癖及び慢性発作性偏頭痛、頭痛（血管障害と関連する）の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本明細書における治療に対する全ての参照は、治療、苦痛緩和及び予防処置を含むことが認識されるべきである。
【０１０８】
Ｄ３／Ｄ２アゴニストアッセイ
ドーパミンＤ３受容体での活性は、ＷＯ２００４／０５２３７２に記載された方法を用いて決定することができる。このアッセイを用いて、本発明の化合物は全て、ＥＣ５０として表現されるＤ３受容体での機能的潜在能力を提示することができ、１０００ｎＭより低く、Ｄ２と比べてＤ３に対して１０倍の選択性がある。選択性は、Ｄ２のＥＣ５０値をＤ３のＥＣ５０値で割ったものとして計算される。Ｄ２のＥＣ５０が１００００より大きかった場合は、１００００の数字は計算に使用した。
【０１０９】
実施例１３の化合物は、７４％（標準的な試薬のプラミペキソールの最大効果に比較して）のＥｍａｘ（最大の反応値）を用いて、３８ｎＭのＥＣ５０として表現した。Ｄ２受容体に対して、本化合物は、１００００ｎＭで２８％応答（プラミペキソールの最大効果に比較して）のみを与えた。
【０１１０】
本発明の併用剤における使用のために適した予備の活性試薬は、下記を含む。
１）天然に発生する又は合成のプロスタグランジン類又はそれらのエステル類。本明細書において使用に適したプロスタグランジン類は、アルプロスタジル、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ０、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、エプロスチノール（ｅｐｒｏｓｔｉｎｏｌ）、本明細書に参照によりすべてが援用されるＷＯ−０００３３８２５及び／又はＵＳ６，０３７，３４６（２０００年３月１４日発行）に記載されたものを含む天然、合成及び半合成のプロスタグランジン類、及びそれらの誘導体、ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３α、カルボプロスト・トロメタミン・ジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト（ｌｉｐｏｐｒｏｓｔ）、ゲメプロスト、メテノプロスト（ｍｅｔｅｎｏｐｒｏｓｔ）、スルプロストン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｕｎｅ）、チアプロスト及びモキシシレート（ｍｏｘｉｓｙｌａｔｅ）のような化合物を含む。
【０１１１】
２）α−アドレナリン受容体アンタゴニスト化合物はまた、α−アドレナリン受容体又はα−受容体又はα−遮断剤として知られる。本明細書において使用に適した化合物は、１９９８年６月１４日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７に記載されるα−アドレナリン受容体遮断剤（その中のアドレナリン受容体に関連している開示は参照により本明細書に援用される）、選択的α１−アドレナリン受容体又はα２−アドレナリン遮断剤及び非選択的アドレナリン遮断剤を含み、適したα１−アドレナリン受容体遮断剤は、フェントラミン、フェントラミン・メシラート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン（ｉｎｄｏｒａｍｉｎ）、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール（ｄａｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファラキサン（ｅｆａｒａｘａｎ）、ヨヒンビン、ラウオルファ・アルカロイド類、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９．０５９１、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル（ａｂａｎｏｑｕｉｌ）、及びプラゾシン；ＵＳ６，０３７，３４６［２０００年３月１４日］のα２−ブロッカー遮断剤類ジベナルニン（ｄｉｂｅｎａｒｎｉｎｅ）、トラゾリン、トリマゾシン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎｎ）及びジベナルニン；本明細書に参照によりそれぞれ援用される米国特許：４，１８８，３９０；４，０２６，８９４；３，５１１，８３６；４，３１５，００７；３，５２７，７６１；３，９９７，６６６；２，５０３，０５９；４，７０３，０６３；３，３８１，００９；４，２５２，７２１及び２，５９９，０００に記載されるα−アドレナリン受容体を含み；α２−アドレナリン受容体遮断剤は、場合によりピルキサミン（ｐｉｒｘａｍｉｎｅ）のような強心剤の存在下で、クロニジン、パパベリン、パパベリン塩酸塩を含む。
【０１１２】
３）ＮＯドナー（ＮＯアゴニスト）化合物。本明細書において使用に適したＮＯドナー化合物は、トリニトログリセリン（ニトログリセリンとしても知られている）、イソソルビド５−モノニトラート、イソソルビドジニトラート、ペンタエリトリトールテトラニトラート、エリトリチルテトラニトラート、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、３−モルホリノシドノンイミンモルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、アミルニトラート、リンシドミン（ｌｉｎｓｉｄｏｍｉｎｅ）、リンシドミンクロロヒドラート、（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジオラート、（ＮＯＮＯアート）、１，５−ペンタンジニトラート、Ｌ−アルギニン、ジンセング（ｇｉｎｓｅｎｇ）、タイソウ（ｚｉｚｐｈｉ ｆｒｕｃｔｕｓ）、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７、公開されたＰＣＴ出願ＷＯ００１２０７５に記載されたＮＭＩ−６７８−１１及びＮＭＩ−９３７のようなニトロシル化マキシライト（ｎｉｔｒｏｓｙｌａｔｅｄ ｍａｘｉｓｙｌｙｔｅ）誘導体を含むモノ−、ジ−又はトリ−ニトラートのような有機硝酸塩又は有機硝酸エステルを含む。
【０１１３】
４）カリウムチャネル開口剤及び調節剤。本明細書において使用に適したカリウムチャネル開口剤／調節剤は、ニコランジル、クロモカリム（ｃｒｏｍｏｋａｌｉｍ）、レブクロマカリム、レマカリム（ｌｅｍａｋａｒｉｍ）、ピナシジル、クリアゾキシド（ｃｌｉａｚｏｘｉｄｅ）、ミノキシジル、カリブドトキシン、グリブリド、４−アミニピリジン、ＢａＣｌ２を含む。
【０１１４】
５）血管拡張剤。本明細書において使用に適した血管拡張剤は、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ピナシジル、シクランデレート、イソクススプリン（ｉｓｏｘｓｕｐｒｉｎｅ）、クロロプルマジン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｕｍａｚｉｎｅ）、Ｒｅｃ１５／２７３９、トラゾドンを含む。
６）トロンボキサンＡ２アゴニスト類。
７）ＣＮＳ活性剤。
【０１１５】
８）麦角アルカロイド類；適した麦角アルカロイド類は、２０００年３月１４日に発行された米国特許６，０３７，３４６に記載され、アセテルガミン（ａｃｅｔｅｒｇａｍｉｎｅ）、ブラゼルゴリン（ｂｒａｚｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ブロメルグリド（ｂｒｏｍｅｒｇｕｒｉｄｅ）、シアネルゴリン（ｃｉａｎｅｒｇｏｌｉｎｅ）、デロルゴトリル（ｄｅｌｏｒｇｏｔｒｉｌｅ）、ジスレルジン（ｄｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルジン（ｅｔｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、レルゴトリル（ｌｅｒｇｏｔｒｉｌｅ）、リセルジド（ｌｙｓｅｒｇｉｄｅ）、メスレルジン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、メテルゴリン（ｍｅｔｅｒｇｏｌｉｎｅ）、メテルゴタミン（ｍｅｔｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド（ｐｒｏｐｉｓｅｒｇｉｄｅ）、プロテルグリド（ｐｒｏｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）及びテルグリドを含む。
【０１１６】
９）ナトリウム利用因子、具体的には心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウムペプチドとしても知られている）、Ｂ型及びＣ型ナトリウム利尿因子、例えば阻害剤又は中性エンドペプチダーゼの作用を調節する化合物。
【０１１７】
１０）エナプリルのようなアンジオテンシン変換酵素を阻害する化合物、及びオマパトリラートのようなアンジオテンシン変換酵素及び中性エンドペプチダーゼの組み合わせた阻害剤。
【０１１８】
１１）ロサルタンのようなアンジオテンシン受容体アンタゴニスト。
１２）ＬアルギニンのようなＮＯシンターゼに対する基質。
１３）アムロジピンのようなカルシウムチャネル遮断剤。
【０１１９】
１４）エンドセリン受容体のアンタゴニスト、及び阻害剤又はエンドセリン変換酵素。
１５）スタチン（例えばアトルバスタチン／リピター（Ｌｉｐｉｏｒ）−商標）及びフィブラートのようなコレステロール低下剤。
【０１２０】
１６）抗血小板剤及び抗血栓剤、例えば、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルジン及び他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤。
１７）レズリンのようなインスリン感作剤、及びグリピジドのような血糖降下剤。
１８）ドネジピル（ｄｏｎｅｚｉｐｉｌ）のようなアセチルコリンステラーゼ阻害剤。
【０１２１】
１９）ステロイド性又は非ステロイド性の抗炎症剤。
２０）エストロゲン受容体調節剤及び／又はエストロゲンアゴニスト及び／又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェン又はラソホキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール及び医薬として許容されるその塩、その製造はＷＯ９６／２１６５６に詳述される。
【０１２２】
２１）ＰＤＥ阻害剤、より具体的にはＰＤＥ２、３、４、５、７又は８阻害剤、好ましくはＰＤＥ２又はＰＤＥ５阻害剤、及び最も好ましくはＰＤＥ５阻害剤（以下を参照）、好ましくはそれぞれの酵素に対して１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する阻害剤（ただし、ＰＤＥ３及びＰＤＥ４阻害剤は局所的に投与される又は陰茎に注射されるだけである）。
【０１２３】
２２）血管作用性腸管タンパク質（ＶＩＰ）、ＶＩＰ模擬体、ＶＩＰ類似体、より具体的には１又はそれより多くのＶＩＰ受容体サブタイプＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ又はＰＡＣＡＰ（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）によって媒介されるもの、１又はそれより多くのＶＩＰ受容体アゴニスト又はＶＩＰ類似体（例えばＲｏ−１２５−１５５３）又はＶＩＰ断片、１又はそれより多くのα−アドレナリン受容体アンタゴニストとＶＩＰ組み合わせ（例えばＩｎｖｉｃｏｒｐ、Ａｖｉｐｔａｄｉｌ）。
【０１２４】
２３）メラノコルチン受容体（具体的にはＭＣ３又はＭＣ４サブタイプ）アゴニスト若しくは調節剤又はメラノコルチン増強剤、例えばメラノタン（ｍｅｌａａｎｏｔａｎ）ＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１、又はＷＯ−０９９６４００２、ＷＯ−０００７４６７９、ＷＯ−０９９５５６７９、ＷＯ−００１０５４０１、ＷＯ−０００５８３６１、ＷＯ−００１１４８７９、ＷＯ−００１１３１１２、ＷＯ−０９９５４３５８に請求される化合物のようなもの。
【０１２５】
２４）セロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、より具体的には、ＷＯ−０９９０２１５９、ＷＯ−００００２５５０及び／又は０００２８９９３に記載されるものを含む、５ＨＴ１Ａ（ＶＭＬ６７０を含む）、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３及び／又は５ＨＴ６受容体に対するアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤。
２５）テストステロン補充剤（デヒドロアンドロステンジオンを含む）、テストステルノン（Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ）、ジヒドロテストステロン又はテストステロンインプラント。
【０１２６】
２６）エストロゲン、エストロゲン及びメドロキシプロゲステロン又は酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）（即ち、組み合わせとして）、又はエストロゲン及びメチルテストステロンホルモン補充療法剤（例えばＨＲＴ、特にプレマリン、セネスチン、オエストロフェミナル（Ｏｅｓｔｒｏｆｅｍｉｎａｌ）、エキン（Ｅｑｕｉｎ）、エストレース、エストロフェム、エレステ・ゾロ（Ｅｌｌｅｓｔｅ Ｓｏｌｏ）、エストリング（Ｅｓｔｒｉｎｇ）、イーストラダーム（Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ）ＴＴＳ、イーストラダーム・マトリックス、デルメストリル（Ｄｅｒｍｅｓｔｒｉｌ）、プレムフェーズ（Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ）、プリエンプロ（Ｐｒｅｅｍｐｒｏ）、プレンパック（Ｐｒｅｍｐａｋ）、プレミク（Ｐｒｅｍｉｑｕｅ）、エストラテスト、エストラテストＨＳ、チボロン）。
【０１２７】
２７）ノルアドレナリン、ドーパミン及び／又はセロトニンの輸送体の調節剤、例えばブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９。
２８）プリン受容体アゴニスト及び／又は調節剤。
【０１２８】
２９）ＷＯ−０９９６４００８に記載されるものを含む、ニューロキニン（ＮＫ）受容体アンタゴニスト。
３０）オピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、好ましくはＯＲＬ−１受容体に対するアゴニスト。
【０１２９】
３１）オキシトシン受容体に対するアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、好ましくは選択的オキシトシンアゴニスト又は調節剤。
３２）カンナビノイド受容体の調節剤。
【０１３０】
３３）ＳＥＰ阻害剤（ＳＥＰｉ）、例えば１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有するＳＥＰｉ。
好ましくは、本発明に係るＳＥＰ阻害剤は、中性エンドペプチダーゼＮＥＰ ＥＣ３．４．２４．１１及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）と比べてＳＥＰに対する３０倍より大きい、より好ましくは５０倍より大きい選択性を有する。好ましくは、ＳＥＰｉはまた、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）と比べて１００倍より大きい選択性を有する。
【０１３１】
３４）ＮＰＹ（特にＹ１及びＹ５サブタイプ）受容体に対するアンタゴニスト又は調節剤。
３５）結合からエストロゲン及び／又はアンドロゲンを阻害する性ホルモン結合グロブリンアンタゴニスト又は調節剤。
【０１３２】
３６）アルギナーゼＩＩ阻害剤。
３７）バソプレッシン受容体に対する、好ましくはＶ１ａ受容体に選択的なアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤。
【０１３３】
３８）ＰＤＥ５阻害剤。適したＰＤＥ阻害剤は、
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、特にクエン酸シルデナフィル；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１又はタダラフィル）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
【０１３４】
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（ＴＡ−１７９０）；
３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド（ＤＡ８１５９）
及び、医薬として許容されるそれらの塩を含む。
３９）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＡＢＴ７２４）のような選択的ドーパミンＤ４受容体アゴニスト。
【０１３５】
発明に従って利用することができる特許及び特許出願に含有される化合物に対する本明細書における相互参照によって、本出願人は、請求の範囲（特に請求項１）及び具体的な実施例（全ては参照により本明細書に援用される）に定義される治療的に活性な化合物を意味する。
【０１３６】
次に、活性剤の組み合わせが投与される場合、それらは、同時に、分離して又は連続して投与することができる。
式Ｉの化合物は、提案された指示の治療のために最も適した服用形態及び投与経路を選択するために、それらの生物薬剤学的な特性、例えば溶解性、及び溶液安定性（ｐＨの全域で）、浸透性などについて評価されるべきである。
【０１３７】
医薬としての使用に意図される本発明の化合物は、結晶又は非結晶生産物として投与することができる。それらは、例えば沈殿法、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は蒸発乾燥のような方法によって、固体の塊り（ｐｌｕｇ）、粉末、又は被膜として得ることができる。マイクロ波又は高周波数乾燥は、この目的のために使用することができる。
【０１３８】
それらは、単独で、又は１若しくはそれより多くの本発明の化合物と併用して、又は１若しくはそれより多くの他の薬剤と併用して（又は任意のその組み合わせとして）投与することができる。一般的に、それらは、１個又はそれより多くの医薬として許容される賦形剤と関連して製剤として投与されるであろう。用語「賦形剤」は、本発明の化合物（又は複数）以外の任意の成分を記載するように本明細書中で使用される。賦形剤の選択は、大方の場合、投与の特定の様式、溶解性及び安定性における賦形剤の効果、及び服用形態の性質に依存するであろう。
【０１３９】
本発明の化合物の輸送に適した医薬組成物及びそれらの製造のための方法は、当業者に容易に明らかになるであろう。このような組成物及びそれらの製造のための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５年）に見出すことができる。
【０１４０】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むことを伴い、及び／又は、口、舌、若しくは舌下投与によって、化合物が口から直接的に血流に入る。
【０１４１】
経口投与に適した製剤は、固体、半固体及び液体系、例えば錠剤；マルチ−若しくはナノ−粒子、液体、又は粉末を含有する軟質又は硬質カプセル；ロゼンジ（液体を充填しているものを含む）；咀嚼剤；ゲル剤；即座の分散服用形態；フィルム剤；胚珠剤；噴霧剤；及び口／粘膜付着パッチ剤を含む。
【０１４２】
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシル剤を含む。このような製剤は、軟質又は硬質カプセルの被服剤（例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロールから作られる）として使用することができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適したオイル、及び１若しくはそれより多くの乳濁剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェ（ｓａｃｈｅｔ）から再構成によって製造することができる。
【０１４３】
本発明の化合物はまた、速く溶解し、早く崩壊する服用形態、例えば、Ｌｉａｎｇ及びＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６（２００１）に記載されるものにおいて使用することができる。
【０１４４】
錠剤の服用形態については、服用量に応じて、薬物は、服用形態の１重量％〜８０重量％、より典型的には服用形態の５重量％〜６０重量％まで調製することができる。薬物に加えて、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、グリコール酸ナトリウム澱粉、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメローセナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、α−澱粉、及びアルギン酸ナトリウムを含む。一般的に、崩壊剤は、服用形態の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成する。
【０１４５】
結合剤は、一般的に、錠剤の製剤化に凝集性を与えるために使用される。適した結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α−澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまた、希釈剤、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、澱粉、及び第二リン酸カルシウム・二水和物を含む。
【０１４６】
錠剤はまた、場合により、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような表面活性剤、並びに二酸化ケイ素及びタルクのような流動促進剤を含む。存在する場合、表面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％から構成されてもよく、そして、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％から構成されてもよい。
【０１４７】
錠剤はまた、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物のような潤滑剤を含有する。潤滑剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％から構成される。
【０１４８】
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、香味剤、防腐剤及び風味マスキング剤を含む。
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、及び役０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含有する。
【０１４９】
錠剤混和物は、直接又はローラーによって圧縮し、錠剤を形成することができる。錠剤混和物又は混和物の部分は、錠剤にする前に、二者択一的に、ウェット、乾燥又は溶解の粒状化、溶解の凝固化、又は成型してもよい。最終の製剤化は、１又はそれより多くの層を構成してもよく、及び被覆され又は被覆されていなくてもよい；さらにカプセル化されていてもよい。
【０１５０】
錠剤の製剤化は、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ニューヨーク、１９８０年）に検討されている。
【０１５１】
ヒト又は獣医の使用のために消耗される経口フィルムは、典型的には、急速に溶解し又は粘膜付着することができる柔軟な水可溶性又水膨潤性フィルム服用形態であり、そして、典型的には、式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤又は乳化剤、粘性調節剤、及び溶媒から構成される。製剤のいくつかの成分は、１より多くの機能を実行することができる。
【０１５２】
式Ｉの化合物は、水溶性又は不溶性であることができる。水溶性化合物は、典型的には、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％を構成する。難溶性の化合物は、組成物のより大きな比率を含み、典型的には、溶質の８８重量％まである。その代わりに、式Ｉの化合物は、多粒子状ビーズの形態であってもよい。
【０１５３】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖、タンパク質、又は合成の親水コロイドから選択することができ、そして、典型的には、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１５４】
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、香味剤及び香味増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（オイルを含む）、軟化剤、充填剤、抗発泡剤、表面活性剤及び風味マスキング剤を含む。
【０１５５】
本発明に従ったフィルムは、典型的には、剥離可能な裏打ち支持体又はペーパー上に被覆した薄い水溶性フィルムの蒸発乾燥によって調製することができる。これは、乾燥機又は乾燥室中、典型的にはコータードライヤーの組み合わせ、又は凍結乾燥又は真空によって行うことができる。
【０１５６】
経口投与のための固形製剤は、即座の及び／又は調節した放出であるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的及びプログラム化合物された放出を含む。
【０１５７】
本発明の目的のために適した調節された放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散剤及び浸透性及び被服した粒子のような他の適した放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４（２００１）に見出されるはずである。放出制御を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載される。
【０１５８】
本発明の化合物はまた、直接的に、血流に、筋内に、又は内臓に投与することができる。非経口投与に適した手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内、滑液嚢内及び皮下を含む。非経口に適した器具は、針（顕微針を含む）による注入装置、針のない注入装置及び輸液技術を含む。
【０１５９】
非経口用製剤は、典型的には、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくは３〜９のｐＨに）のような賦形剤を含有することができる水溶液であるが、しかし、いくつかの応用については、それらは、無菌の発熱物質を含まない水のような適したベヒクルと一緒に使用するために、無菌の非水溶液又は乾燥した形態としてより適切に製剤化することができる。
【０１６０】
無菌条件下、例えば凍結乾燥によって非経口用製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的手法を用いて容易に達成することができる。
非経口用の溶液の調製において使用される式Ｉの化合物の溶解性は、適切な製剤技術、例えば溶解性増強剤の導入の使用によって増加させることができる。
【０１６１】
非経口用投与用の製剤は、即座の及び／又は調節した放出であるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的及びプログラム化された放出を含む。つまり、本発明の化合物は、投与のために懸濁液として、または固体、半固体、若しくはチキソトロピック液として、活性化合物の調節した放出を提供する埋め込んだ貯蔵物として投与することができる。このような製剤の例には、薬物を被覆したステント、及び薬物を充填したポリ（ｄｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＧＬＡ）微小球を含む半固体及び懸濁液が含まれる。
【０１６２】
本発明の化合物はまた、局所的、皮膚（皮膚内）、又は皮膚若しくは粘膜に経皮的に投与することができる。この目的のための局所的投与は、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、発泡剤、フィルム、皮膚パッチ、水、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯、及びマイクロエマルジョンを含む。リポソームはまた使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。浸透促進剤を導入することができ、例えばＦｉｎｎｉｎ及びＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１６３】
局所的投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノホレシス、ソノホレシス及び顕微針又は無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注入装置による輸送を含む。
【０１６４】
局所的投与用の製剤は、即座の及び／又は調節した放出であるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム化された放出を含む。
【０１６５】
本発明の化合物はまた、鼻腔内、又は吸入によって、典型的には、ドライパウダー吸入器からドライパウダー（単独で、混合物として、例えばラクトースとのドライブレンドとして、又は、混合した成分粒子、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質との混合）の形態で、加圧容器、ポンプ、スプレイ、噴霧器（好ましくは細かい霧を生ずるように電気流体力学を用いる噴霧器）、又は１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタンフルオロプロパンのような適した推進剤を伴う又は伴わない噴霧器、又は点鼻剤として投与することができる。鼻腔内の使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサン又はシクロデキストリンを構成することができる。
【０１６６】
加圧容器、ポンプ、スプレイ、噴霧器、又は点鼻剤は、本発明の化合物（又は複数）の溶液又は懸濁液を含有し、例えば、エタノール、エタノール水溶液、又は分散、可溶化、若しくは活性剤の放出の拡張に適した代替の薬剤、溶媒のような浸透促進剤（又は複数）、及びソルビタントリオレエートのような任意の界面活性剤、オレイン酸、又はオリゴ乳酸を含む。
【０１６７】
ドライパウダー又は懸濁液製剤に使用する前に、薬物生産物は、吸入による輸送のために適したサイズ（典型的には、５ミクロン未満）に微細化される。これは、適した粉砕方法、例えば、渦巻状ジェットミル、超臨界流体プロセッシングによって達成することができ、ナノ粒子、高圧均質化、又は噴霧乾燥を形成する。
【０１６８】
吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）又は吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）に使用するためのカプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから調製される）、ブリスター（ｂｌｉｓｔｅｒ）及びカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトース又は澱粉のような適した粉末塩基、及びｌ−ロイシン、マンニトール、若しくはステアリン酸マグネシウムのような性能重合調節剤を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であるか又は一水和物の形態であることができ、好ましくは後者である。他の適した賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖及びトレハロースを含む。
【０１６９】
細かい霧を生ずるための電気流体力学を用いた噴霧器に使用するための適した溶液製剤は、作動当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有し、作動体積は、１μｌ〜１００μで変化することができる。典型的な製剤は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムを含んでもよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替の溶媒は、グリセロール及びポリエチレングリコールを含む。
【０１７０】
適した風味剤、例えばメントール及びレボメンソール、又は甘味剤、例えばサッカリン又はサッカリンナトリウムは、吸入／鼻腔内投与の製剤に意図された本発明の製剤に添加することができる。
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えば、ＰＧＬＡを用いた即座の及び／又は調節した放出であるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム化された放出を含む。
【０１７１】
ドライパウダー吸入及び噴霧器の場合、服用ユニットは、計測した量を輸送する値を用いて決定される。本発明に係るユニットは、典型的には、式Ｉの化合物の．．．〜．．．μｇを含有する計測した服用量を投与又は「一吹き量（ｐｕｆｆ）」をするように整えられる。毎日の全服用量は、典型的には、１回服用、又はより普通には、一日を通して分割服用として投与することができる．．．μｇ〜．．．μｇの範囲であろう。
【０１７２】
本発明の化合物は、例えば、坐薬、ペッサリー、又は浣腸剤の形態で、直腸内又は膣内に投与することができる。ココアバターは、伝統的な坐薬の基剤であるが、種々の代替物が適切に使用可能である。
【０１７３】
直腸内／膣内投与用の製剤は、即座の及び／又は調節した放出であるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム化された放出を含む。
【０１７４】
本発明の化合物はまた、典型的には、等張の、ｐＨを調整した無菌の緩衝液中の微粉末化した懸濁液又は溶液の滴下の形態で、眼又は耳に直接投与することができる。眼及び耳の投与に適した他の製剤は、軟膏、ゲル、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えばシリコン）インプラント、ウエハース、レンズ及び微粒子又は小胞系、例えばニオソーム又はリポソームを含む。ポリマー、例えば架橋したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、ヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムは、防腐剤、例えば塩化ベンズアルコニウムとともに導入することができる。このような製剤はまた、イオントフォレシスによって輸送することができる。
【０１７５】
眼／耳の投与用の製剤は、即座の及び／又は調節した放出になるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、又はプログラム化された放出を含む。
【０１７６】
本発明の化合物は、投与の前述の任意の様式における使用のために、それらの可溶性、溶解速度、風味マスキング、生物学的利用性及び／又は安定性を改善するために、可溶性高分子の実体、例えばシクロデキストリン及び適したその誘導体、又はポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
【０１７７】
薬物−デキストリン複合体は、例えば、最良の服用形態及び投与経路に一般的に有用であることが見出される。封入及び非封入の複合体の両方を使用することができる。薬物との錯体形成に影響を与える代案として、シクロデキストリンが予備の付加物、即ち、担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、α−、β−及びガンマ−シクロデキストリンであり、例は、国際特許出願Ｎｏ．ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びＷＯ９８／５５１４８に見出すことができる。
【０１７８】
例えば特定の疾患又は症状を治療する目的で、活性化合物の含み合わせを投与することが望まれるので、２又はそれより多くの医薬組成物は、少なくとも１つは本発明に係る化合物を含有し、組成物の同時投与に適したキットの形態で都合良く組み合わせることができるのは、本発明の範囲内である。
【０１７９】
つまり、本発明のキットは、２又はそれより多くの別々の医薬組成物を含有し、少なくとも１つは、本発明に従って式Ｉの化合物を含有し、そして、容器、分割したボトル、又は分割したホイルパケットのように当該組成物を別々に保持する手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等をパックするのに使用される馴染みのあるブリスターパックである。
【０１８０】
本発明のキットは、異なる服用間隔で別々の組成物を投与し、又は互いに対して別々の組成物のバランスを調整するために、異なる服用形態、例えば経口及び非経口で投与することに特に適している。承諾を援助するために、キットは、典型的には、投与のための指示書を含み、いわゆる記憶補助を与えることができる。
本発明は、下記の非限定的な実施例によって説明され、下記の省略形及び定義が使用される。
【０１８１】
【表１】
【０１８２】
【表２】
【０１８３】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合において、提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークを指示するための慣習上の省略形：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードを用いて、テトラメチルシランから低磁場に百万分の一のδＨで与えられる。下記の省略形は、一般的な溶媒：ＣＤＣｌ３、デューテロクロロホルム；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシドのために使用されている。省略形ｐｓｉは、ポンド／平方インチを意味し、ＬＲＭＳは、低分解能質量分析を意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用されている場合、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いたシリカゲルＴＬＣを意味し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上で化合物によって移動した距離を溶媒先端によって移動した距離で割ったものである。
【実施例】
【０１８４】
実施例１及び２
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール＆４−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
室温で濃Ｈ２ＳＯ４（９ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［［２−ヒドロキシ−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）エチル］（プロピル）アミノ］プロパン−１−オール（６６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ；製造例７）に添加し、室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を注意深く０．８８０ ＮＨ３を添加することによってｐＨ８まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。この物質を１００％のＣＨ２Ｃｌ２から９８／２／０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３までの勾配溶出を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２３０ｍｇのジアステレオ異性体を茶色の油状物として得た。この混合物（１５０ｍｇ）の試料を５０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨの移動相を有する流速１５ｍＬ／分で、キラルパックＡＤ−Ｈカラム上のＨＰＬＣによって分離し、下記を得た。
【０１８５】
ジアステレオ異性体１
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化８】
【０１８６】
３８ｍｇ、保持時間４．８分、透明な油状物。
【化９】
【０１８７】
ジアステレオ異性体２
４−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化１０】
【０１８８】
５０ｍｇ、保持時間６．６分、白色の固形物。
【化１１】
【０１８９】
実施例３及び４
４−［（２Ｒ）−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール＆４−［（２Ｓ）−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化１２】
【０１９０】
室温で濃Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］−１−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）エタノール（１．１０ｇ ２．１７ｍｍｏｌ；製造例９）に添加し、１時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、２．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液の注意深い添加によってｐＨ８まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。この物資を９５／５／０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３を用いて溶出するＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３００ｍｇ（４８％）のラセミ混合物を黄色の気体として得た。
【０１９１】
移動相として０．１％のジエチルアミンを有する８０：２０のヘキサン：ＩＰＡを用いてキラルパックＡＤカラム上でラセミ体を分析し、下記を得た。
鏡像異性体１
保持時間７．３分
【０１９２】
【化１３】
【０１９３】
初期の解析：
Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ．０．５ＭｅＯＨはＣ６６．６４％、Ｈ８．１０％、Ｎ１６．１％を要求する。
実測値 Ｃ６６．９５％、Ｈ８．４％、Ｎ１５．７％
Ｍ／Ｓ（ＡＰＣＩ＋）２４６（Ｍ＋）
ＨＲ Ｍ／Ｓ ２４６．１５９８
【０１９４】
鏡像異性体２
保持時間１３．０分
【化１４】
【０１９５】
実施例５
４−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【化１５】
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ；製造例１０）をＥｔ２Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌの溶液で処理し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固形物をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で粉砕し、得られた固形物を真空下で乾燥させ、表題化合物の淡いオレンジ色の固形物を得た（１８０ｍｇ、８８％）。
Ｍ／Ｓ（ＥＳＩ＋）１７４（ＭＨ＋）
【化１６】
【０１９７】
実施例６
４−［１−（２−フェニルエチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化１７】
【０１９８】
製造例１１によるトリフルオロ酢酸４−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−インダゾールの粗製混合物の一部（１ｇ、所望のアゼチジンのおよそ２３０ｍｇを含有、１．３ｍｍｏｌ、１当量）をフェニルアセトアルデヒド（４７０μＬ、４．０ｍｍｏｌ、３．１当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、３当量）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と合わせ、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９５／５／０．５の溶離液を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１５０ｍｇ（４１％）の表題化合物を透明な油状物として得た。
【０１９９】
【化１８】
【０２００】
実施例７
４−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化１９】
【０２０１】
製造例１１によるトリフルオロ酢酸４−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−インダゾールの粗製混合物の一部（１ｇ、所望のアゼチジンのおよそ２３０ｍｇを含有、１．３ｍｍｏｌ、１当量）をアセトアルデヒド（２３０μＬ、４．０ｍｍｏｌ、３．１当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、３当量）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と合わせ、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９７／３／０．５から９５／５／０．５までの勾配溶離液を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇの部分精製した表題化合物を薄茶色の油状物として得た。これを自動化されたＨＰＬＣシステム： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム１５０×１５ｍｍ（１０ミクロン粒子サイズ、１００Å多孔度）上で、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）［溶媒Ａ］及びアセトニトリル［溶媒Ｂ］の２種の溶媒の溶離液を用いるＨＰＬＣによってさらに精製した。溶媒の勾配は、下記のテーブルにあるようにして、流速２０ｍＬ／分で行う。
【０２０２】
【表３】
【０２０３】
これによって部分精製した表題化合物の９０ｍｇの透明な油状物が得られ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９０／１０／１の溶離液を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、４０ｍｇ（１５％）の表題化合物を透明な油状物として得た。
【０２０４】
【化２０】
【０２０５】
実施例８
４−（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化２１】
【０２０６】
製造例１１によるトリフルオロ酢酸４−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−インダゾールの粗製混合物の一部（８００ｍｇ、所望のアゼチジンのおよそ１８０ｍｇを含有、１．０ｍｍｏｌ、１当量）をイソブチルアルデヒド（２９０μＬ、３．１ｍｍｏｌ、３．１当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、３．１当量）、及びＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）と合わせ、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９６／４／０．５の溶離液を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇの部分精製した表題化合物を茶色の油状物として得た。
【０２０７】
これを実施例７にあるのと同じ自動化されたＨＰＬＣシステムを用いてさらに精製した。得られた物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９０／１０／１の溶離液を用いてＳｉＯ２を通してさらに精製し、５０ｍｇ（２１％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
【０２０８】
【化２２】
【０２０９】
実施例９
４−（１−ブチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化２３】
【０２１０】
製造例１１によるトリフルオロ酢酸４−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−インダゾールの粗製混合物の一部（１ｇ、所望のアゼチジンのおよそ２３０ｍｇを含有、１．３ｍｍｏｌ、１当量）をブチルアルデヒド（３６０μＬ、４．０ｍｍｏｌ、３．１当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、３．１当量）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と合わせ、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９８／２／０．５から９６／４／０．５までの勾配溶離液を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇの部分精製した表題化合物を薄茶色の油状物として得た。これを実施例７にあるのと同じ自動化されたＨＰＬＣシステムを用いてさらに精製した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９０／１０／１の溶離液を用いてＳｉＯ２上でさらに精製して、６０ｍｇ（２０％）の表題化合物を透明な油状物として得た。
【０２１１】
【化２４】
【０２１２】
実施例１０
４−［１−（３−フェニルプロピル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化２５】
【０２１３】
製造例１１によるトリフルオロ酢酸４−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−インダゾールの粗製混合物の一部（７００ｍｇ、所望のアゼチジンのおよそ１６１ｍｇを含有、０．９ｍｍｏｌ、１当量）を３−フェニルプロピオンアルデヒド（３７０μＬ、２．８ｍｍｏｌ、３当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、３当量）、及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と合わせ、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９７／３／０．５の溶出を用いるＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇ（３７％）の表題化合物を薄茶色の油状物として得た。
【０２１４】
【化２６】
【０２１５】
実施例１１及び１２
４−｛１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール＆４−｛１−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール
【化２７】
【０２１６】
製造例１１によるトリフルオロ酢酸４−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−インダゾールの粗製混合物の一部（９００ｍｇ、所望のアゼチジンのおよそ２１０ｍｇを含有、１．２ｍｍｏｌ、１当量）を２−ブタノン（３３０μＬ、３．６ｍｍｏｌ、３当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、３当量）、及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と合わせ、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９７／３／０．５の溶離液を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１３０ｍｇのラセミ混合物を薄茶色の油状物として得た。
【０２１７】
この物質を１０ｍＬ／分の流速でＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ ５０：５０の移動相を用いてキラルパックＡＤ−Ｈカラム（２５０×２１．２ｍｍ）上のＨＰＬＣによって分離し、下記を得た。
【０２１８】
鏡像異性体１
２５ｍｇ 透明な油状物。
保持時間＝５．１分。
【化２８】
【０２１９】
鏡像異性体２
３６ｍｇ 透明な油状物。
保持時間＝５．８分。
【化２９】
【０２２０】
実施例１３
４−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化３０】
【０２２１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．４５ｇ、６．６ｍｍｏｌ；製造例１０）、ＴＦＡ（１５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、暗褐色の油状物を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、プロピオンアルデヒド（９７４μＬ、１３．４ｍｍｏｌ、２当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２当量）で処理し、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、９７／３／０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３の溶離液を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、トリチル保護基がまだ結合している９００ｍｇの物質を得た。この物質（９００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）及びＥｔ３ＳｉＨ（４７０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、この物質を９６／４／０．５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３の溶離液を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１８０ｍｇ（１３％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
【０２２２】
【化３１】
【０２２３】
実施例１４及び１５
４−［（２Ｒ）−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン＆４−［（２Ｓ）−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化３２】
【０２２４】
氷酢酸（２０ｍＬ）中の製造例１６の製造物（８８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉（１．３７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１０当量）を断続的に添加した。反応混合物を窒素下で室温で１時間撹拌し、次に、酢酸を真空下で除去し、粗製残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）との間で分割した。有機層を分別し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、茶色の油状物になるまで溶媒を蒸発させた。粗製物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９７／３／０．３を用いて２回溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１３５ｍｇのラセミ物質をベージュ色の固形物として得た（製造例１５の物質から２工程に渡って２５％）。
【０２２５】
【化３３】
【０２２６】
ラセミ化合物を流速２０ｍＬ／分で、メタノール／エタノール ５０／５０を用いて溶出するキラルパックＡＳ−Ｈを用いて別々の鏡像異性体に分けた。
【０２２７】
鏡像異性体１
保持時間＝４．６分、約１００％ｅ．ｅ．
Ｍ／Ｓ（ＡＰＣＩ＋）＝２６１（ＭＨ＋）、（ＡＰＣＩ−）＝２５９（Ｍ−１）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−上述の通り
元素分析：
Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２．０．２Ｈ２ＯはＣ６８．３％、Ｈ７．８％、Ｎ１０．６％を要求する。実測値Ｃ６８．２％、Ｈ７．６％、Ｎ１０．６％。
【０２２８】
鏡像異性体２
保持時間＝６．５分、約１００％ｅ．ｅ．
Ｍ／Ｓ（ＡＰＣＩ＋）＝２６１（ＭＨ＋）、（ＡＰＣＩ−）＝２５９（Ｍ−１）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−上述の通り
元素分析：
Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２．０．５Ｈ２ＯはＣ６６．９％、Ｈ７．９％、Ｎ１０．４％を要求する。実測値Ｃ６６．７％、Ｈ７．７％、Ｎ１０．３％。
【０２２９】
実施例１６
４−（１−プロピルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化３４】
【０２３０】
ＰｔＯ２（１５０ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の製造例１９の製造物（１．１７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６０ｐｓｉで１６時間水素化した。窒素雰囲気下でアルボセル（ａｒｂｏｃｅｌ）（登録商標）のプラグを通して注意深くろ過した。ろ液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、５５０ｍｇ（７１％）の表題化合物をベージュ色の泡状物として得られた。
【０２３１】
【化３５】
【０２３２】
実施例１７
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピル−モルホリン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３６】
【０２３３】
３個のフラスコに分けた乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｌずつ）中の４−｛１−ヒドロキシ−２−［（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−プロピル−アミノ］−エチル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．１ｇずつ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液にｃＨ２ＳＯ４（フラスコ当り２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌させ、次に０℃まで冷却した。その後、各反応物をＮＨ４ＯＨ（ａｑ）で反応を停止させ、内容物を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（４×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３：９５／５／０．５〜９０／１０／１を用いて溶出するシリカ上でクロマトグラフィーを行った。関連する分画を合わせ、乾燥するまで蒸発させた。残渣に不純物が残っていたので、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３：９６／４／０．２５を用いて溶出するシリカ上で再度クロマトグラフィーを行った。関連する分画を合わせ、乾燥するまで蒸発させて、ベージュ色のガム状物を得た（７４８ｍｇ）。この物質を流速１８ｍｌ／分の流速で、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（５０：５０）を用いる無勾配の溶離液でキラルパックＡＳ−Ｈ上のＨＰＬＣによって分別し、所望のジアステレオマーをベージュ色の固形物として得た（１８７ｍｇ、３６％、保持時間７．７５分）。
【０２３４】
【化３７】
元素分析：＋０．１０Ｈ２Ｏ 全ＭＷ＝２７６．２
【０２３５】
実施例１８
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−プロピルアミン
【化３８】
【０２３６】
［２−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（２５ｍｌ）に溶解させ、濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）を６０℃で滴下して添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。ジオキサン（５０ｍｌ）を添加し、次に氷を注意深く添加した。混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。水層を０．８８０ ＮＨ３（ａｑ）（３０ｍｌ）の注意深い添加によって塩基性にし、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出し、その後、ＥｔＯＡＣ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、１．４ｇの茶色の油状物を得た。残渣を９１：９：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨに溶解し、９１：９：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いて溶出するＳｉＯ２カラム上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、淡黄色の油状物を得た（８００ｍｇ）。この物質をＣＨ３ＣＮ中の０．０５％のＤＥＡの移動相でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム上のＨＰＬＣによってさらに精製し、製造物を透明な油状物として得た（５４０ｍｇ）。保持時間４．０３２分。
【０２３７】
【化３９】
【０２３８】
実施例１９及び２０
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−エチルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール＆４−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−エチルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化４０】
【０２３９】
濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍｌ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−｛［２−ヒドロキシ−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−エチル］−エチル−アミノ｝プロパン−１−オール（３．１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．８８０ ＮＨ３の注意深い添加によってｐＨ９まで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。この物質を１００％ ＣＨ２Ｃｌ２から６０／４０／４ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配を用いて溶出するＩｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｕｔｏｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙシステム（１２０ｇ ＳｉＯ２カラム）上でクロマトグラフィーを行い、１．０ｇのジアステレオ異性体の混合物を透明な油状物として得た。
【０２４０】
この混合物を７０：３０ ヘキサン：ＩＰＡの移動相を用いて１８ｍｌ／分の流速で、キラルパックＡＤ−Ｈカラム（２５０×２１．５）上のＨＰＬＣによって分別し、下記を得た。
ジアステレオ異性体１、１９０ｍｇ、保持時間５．８５９分、白色の固形物。
【０２４１】
【化４１】
【０２４２】
ジアステレオ異性体２、３６０ｍｇ、保持時間１４．５１９分、白色の固形物。
【化４２】
【０２４３】
下記の製造例は、先行する実施例の製造において使用したある種の中間体の合成を説明する。
製造例１
２−アセチル−４−ブロモ−２Ｈ−インダゾール
【化４３】
【０２４４】
室温で窒素下でトルエン（３００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルアニリン（１５．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）にＡｃ２Ｏ（２３ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ、３当量）及びＫＯＡｃ（７．５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．０２当量）を添加した。得られた粘度が高い懸濁液を６０℃で３０分間加熱した。次に、亜硝酸イソアミル（１６．４ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ、１．５当量）をこの溶液に６０℃で滴下して添加し、反応物をこの温度で７２時間撹拌した。反応物を冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させて、１８．８ｇの表題化合物をオレンジ色の固形物として得た（９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：２．８（ｓ，３Ｈ），７．４（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ）
ＴＬＣ ペンタン中の１０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．９５。
【０２４５】
製造例２
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール
【化４４】
【０２４６】
５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）中の２−アセチル−４−ブロモ−２Ｈ−インダゾール（１８．８ｇ、７９ｍｍｏｌ；製造例１）に５０℃で濃塩酸（５０ｍＬ）を１５分かけて滴下して添加した。反応物を６０℃で１５分間撹拌した。反応物を冷却し、トルエン（３００ｍＬ）で抽出した。沈殿した白色の固形物を水層と一緒に合わせ、ｐＨ１０まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をトルエンに溶解させ、ＥｔＯＡｃを用いて溶出するＳｉＯ２のパッドを通してろ過し、溶媒をろ過物から蒸発させて、１３．６ｇ（８８％）の表題化合物を固形物として得た。
【０２４７】
【化４５】
ＴＬＣ ペンタン中の２５％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．３５
【０２４８】
製造例３
４−ブロモ−２−トリチル−２Ｈ−インダゾール
【化４６】
【０２４９】
室温でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−ブロモインダゾール（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ；製造例２）にトリエチルアミン（１．８４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、２当量）及びクロロトリフェニルメタン（１．８４ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液をろ過し、ＳｉＯ２上に予め吸収させ、ペンタン中のＥｔＯＡｃ（２．５％〜１０％）の勾配を用いて溶出するＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２ｇ（６９％）の白色の固形物を得た。
【０２５０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ，７．１−７．４（ｍ，１７Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲは、単一の位置異性体が得られたことを示唆する。位置化学は上記で示すように一時的に帰属され、トリチル基が全体を通してこの位置にあるように記載された。
【０２５１】
製造例４
（２Ｓ）−２−（プロピルアミノ）プロパン−１−オール塩酸塩
【化４７】
【０２５２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解した（２Ｓ）−（＋）−２−アミノプロパン−１−オール（１９．６ｇ、０．２６ｍｏｌ）にプロピオンアルデヒド（２０．９ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）、続いて予め乾燥させ、粉末にした４Åのモレキュラーシーブ（４０ｇ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライト（登録商標）（ろ過剤）のパッドを通してろ過し、このパッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ過物から溶媒を蒸発させ、透明な油状物を得た。この油状物をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＢＨ４を１５分かけて断続的に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）の注意深い添加によって反応を停止させ、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）の添加によって塩基性にし、エバポレーションによってメタノールを蒸発させた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１５ｇ、０．５２ｍｏｌ）をこの残渣に添加し、次いで１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１，４−ジオキサンを蒸発によって除去し、残渣を水（７５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させて、透明な油状物を得た。この油状物に１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発によって除去して、表題化合物を白色の固形物として得た（２４ｇ）。
【０２５３】
【化４８】
Ｍ／Ｓ（ＡＰＣＩ＋）、１１８（ＭＨ＋）
【０２５４】
製造例５
（５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−オン
【化４９】
【０２５５】
製造例４による物質（４ｇ、２６ｍｍｏｌ）をベンゼン（８０ｍＬ）に溶解し、次に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９．０７ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（２．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水の共沸除去を伴って、一晩還流して加熱した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発によって除去し、粗製物質をメタノールに溶解し、ＳｉＯ２上に予め吸収させ、ペンタン中の４０％ ＥｔＯＡｃを用いて溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を透明な油状物として得た（１．７８ｇ）。
【０２５６】
【化５０】
ＴＬＣ．Ｒｆ＝０．１８（ペンタン中の５０％ ＥｔＯＡｃ、ＵＶ視覚化）
【０２５７】
製造例６
（５Ｓ）−５−メチル−４−プロピル−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）モルホリン−２−オール
【化５１】
【０２５８】
ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、６．７ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ、２当量）を−７０℃未満の温度を維持しているＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−トリチル−２Ｈ−インダゾール（２．５３ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量：製造例３）の撹拌中の溶液に滴下して添加した。（５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−オン（９００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量：製造例５）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶液として即座に添加し、反応を３０分間続行した。ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍｌ、１０％ｗ／ｖ水溶液）の添加によって反応を停止させ、室温まで加温し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、ペンタン中の５０％ ＥｔＯＡｃを用いて溶出するＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．３８ｇ（４７％）の表題化合物を淡黄色の固形物として得た。
【０２５９】
【化５２】
【０２６０】
製造例７
（２Ｓ）−２−［［２−ヒドロキシ−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）エチル］（プロピル）アミノ］プロパン−１−オール
【化５３】
【０２６１】
室温でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の（５Ｓ）−５−メチル−４−プロピル−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）モルホリン−２−オール（１．３８ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量；製造例６）の撹拌中の溶液にＮａＢＨ４（４００ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、反応物を１８時間撹拌させた。ＮＨ４Ｃｌ（１０％ ｗ／ｖ水溶液）（５０ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、ペンタン中の６０％ ＥｔＯＡｃを用いて溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６６０ｍｇ（４８％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
【０２６２】
【化５４】
【０２６３】
製造例８
４−プロピル−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）モルホリン−２−オール
【化５５】
【０２６４】
ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、８．０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、２当量）を−７０℃未満の温度を維持しているＴＨＦ（４５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−トリチル−２Ｈ−インダゾール（３．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１当量：製造例３）の撹拌中の溶液に滴下して添加した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−プロピルモルホリン−２−オン（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０３当量：製造例１７）を即座に添加して、反応を３０分間続行した。ブライン（６０ｍｌ）の添加によって反応を停止させ、室温まで加温し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、９８／２／０．２〜９７／３／０．３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３の勾配を用いて溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．７０ｇ（４９％）の表題化合物を得た。
【０２６５】
Ｍ／Ｓ（ＡＰＣＩ＋）５０４（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ（化合物は開環したヒドロキシケトン、及び閉環したラクトール形の混合物として存在する）：
【化５６】
【０２６６】
製造例９
２−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］−１−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）エタノール
【化５７】
【０２６７】
ＥｔＯＨ（６ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中の４−プロピル−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）モルホリン−２−オール（３００ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１当量；製造例８）の撹拌中の溶液にＮａＢＨ４（９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、４当量）を室温で添加し、反応物を３時間撹拌した。ブライン（５０ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて、３０５ｍｇ（１００％）の表題化合物を得た。
【０２６８】
【化５８】
【０２６９】
製造例１０
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化５９】
【０２７０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量；Ｓｙｎｌｅｔｔ，４，１９９８，３７９に従って製造する）を乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させ、新鮮なＺｎ／Ｃｕカップル（４００ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４時間超音波処理した。４−ブロモ−２−トリチル−２Ｈ−インダゾール（１．６３ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０５当量；製造例３）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びトリ−ｏ−フリルホスフィン（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を７０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗製物質を予めＳｉＯ２上に吸収させ、ペンタン中の７．５％−６０％のＥｔＯＡＣの勾配溶出を用いてＳｉＯ２カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６００ｍｇ（３３％）の表題化合物を淡黄色の固形物として得た。
【０２７１】
【化６０】
【０２７２】
製造例１１
トリフルオロ酢酸４−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール
【化６１】
【０２７３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１当量；製造例１０）、Ｅｔ３ＳｉＨ（２．０ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を合わせ、室温で９０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、製造物及びトリフェニルメタンの混合物を茶色のガム状物として得たが、推定される２３ｗｔ％のトリフルオロ酢酸４−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−インダゾールを含有している。実施例６〜１２の還元アミノ化のためにこの物質をそのまま用いた。
【０２７４】
製造例１２
４−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール
【化６２】
【０２７５】
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＮａＨ（３．３５ｇ、油中に６０％の分散、８４ｍｍｏｌ）の撹拌中の懸濁液に４−ブロモインドール（１０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応物を２０分間撹拌し、その後、ＴＩＰＳＣＩ（１７．８ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で週末を越えて撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）との間で分割した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で再度抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。残渣をペンタンを用いて粉砕し、その後、高真空下で乾燥させ、製造物をベージュ色の固形物として得た（２４．７ｇ、８８％）。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ペンタン １：４ Ｒｆ＝０．９１
【０２７６】
【化６３】
【０２７７】
製造例１３
４−プロピル−２−［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−４−イル］モルホリン−２−オール
【化６４】
【０２７８】
ゴム製の隔壁、マグネットスターラーバー、及び窒素注入口及び排気口を装備した乾燥した３口の５００ｍＬの丸底フラスコは、数回、窒素を抜いて、また戻し、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の製造例１２の化合物（６．６ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）の溶液で充たした。混合物を−７８℃まで冷却して、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、２２ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して添加した。混合物を５分間−７８℃で撹拌し、その後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−プロピルモルホリン−２−オン（２．６８ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ、１．０当量；製造例１７）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、その後、２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、室温で一晩加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）との間で分割し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、黄色の油状物になるまで溶媒を蒸発させ、ペンタン／ＥｔＯＡｃ ４／１〜２／１〜１／１〜０／１００の勾配溶離液を用いてＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、製造物を含有する分画を合わせて、溶媒を蒸発させ、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（４．３ｇ、６８％収率）。
【０２７９】
製造例１４
２−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］−１−［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エタノール
【化６５】
【０２８０】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合物中の製造例１３の製造物（４．３ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１．５６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、４．０当量）を５分かけて断続的に添加した。２０分後、反応が完了しているのをＴＬＣによって判断した。反応混合物を３０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去し、３．８ｇの黄色の油状物を得た。さらに精製せずに次に工程にこれを直接使用した。
【０２８１】
製造例１５
４−（４−プロピルモルホリン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化６６】
【０２８２】
乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の製造例１４の製造物（３．８ｇ）の溶液に、３℃で窒素下で、２ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を滴下して添加した。２層の反応混合物を激しく撹拌し、室温で１時間以上加温した。次に、濃Ｈ２ＳＯ４の１０ｍＬをさらに添加し、ＴＬＣによって反応が完了していると判断できるまで、さらに２時間、反応混合物を撹拌した。反応混合物を注意深く氷上に注ぎ、０．８８０ ＮＨ３溶液（１００ｍＬ）を用いて塩基性にした。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。粗製物質を溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ ９９／１／０．１、その後、再びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／０．８８０ ＮＨ３ １００／０／０〜９９／１／０．１を用いてＳｉＯ２上でクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をベージュ色の油状物として得た（２工程にわたって６３０ｍｇ、２８％）。
【０２８３】
【化６７】
【０２８４】
製造例１６
３，３−ジブロモ−４−（４−プロピルモルホリン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化６８】
【０２８５】
室温で窒素下でｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の製造例１５の製造物（５１５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ピリジニウム（２．０２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）を１５分かけて断続的に添加した。反応混合物を２０時間室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）との間で分割して、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、茶色の固形物になるまで溶媒を蒸発させた。さらに精製せずに、これを次の工程に直接使用した。
【０２８６】
製造例１７
４−プロピルモルホリン−２−オン
【化６９】
【０２８７】
２−ブロモ酢酸メチル（５０ｍＬ、０．５３ｍｏｌ、１当量）をトルエン中のＮ−プロピルアミノエタノール（６２．４ｍｌ、０．５４ｍｏｌ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（７５ｍｌ、０．５４ｍｏｌ、１当量）に０℃でゆっくり添加し、室温で一晩撹拌した。水（１Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。ブライン（５００ｍＬ）を水層に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で溶媒を除去し、６２．７ｇ（８１％）の表題化合物を透明な油状物として得た。
【０２８８】
【化７０】
【０２８９】
製造例１８
４−ピリジン−３−イル−２−トリチル−２Ｈ−インダゾール
【化７１】
【０２９０】
トルエン（８０ｍＬ）及びエタノール（５０ｍＬ）中の製造例３の製造物（４．３９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチル−（３−ピリジル）−ボラン（商業的に利用可能、１．４７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．５９ｇ、水２ｍＬ中の溶液として１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流して、次に、冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分別し、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、黄色の油状物になるまで溶媒を蒸発させた。これをペンタン／ＥｔＯＡｃ １：１（２０ｍＬ）に取り、結晶化を誘導した。溶媒を蒸発させ、固形物を熱したエタノールで粉砕し、固形物をフィルター上で回収し、表題化合物をクリーム色の固形物として得た（２．３２ｇ、５３％）。
【０２９１】
【化７２】
【０２９２】
製造例１９
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−プロピルピリジニウムヨウ化物
【化７３】
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の製造例１８の製造物（２．３２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化プロピル（２．６ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下で１６時間還流した。混合物を乾燥するまで溶媒を除去し、粗製物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５で粉砕した。固形物をろ過によって回収し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５で十分に洗浄した。この固形物をＭｅＯＨに溶解し、ろ過し、暗い不溶性の不純物を除去した。ろ過物から溶媒を蒸発させて、表題化合物を茶色の固形物として得た（１．１７ｇ、６１％）。
【０２９３】
【化７４】
【０２９４】
製造例２０
（５Ｓ）−５−メチル−４−プロピル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−モルホリン−２−オール
【化７５】
【０２９５】
−７８℃で乾燥ＴＨＦ（８５ｍｌ）中の４−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（６．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２０ｍｌ、ヘキサン中１．７Ｍ、３４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、得られた溶液を１０分間撹拌した。これに、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５−メチル−４−プロピル−モルホリン−２−オン（２．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）との間で分割し、有機層を抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で再度抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ペンタン（１：３〜１：１〜１：０）を用いて溶出するシリカ上でクロマトグラフィーを行い、所望の製造物を得た（４．３６ｇ、５９％）。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ペンタン １：１ Ｒｆ＝０．３２
Ｍ／Ｓ：ＡＰＣＩ＋ ４３１（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）製造物は、開環したケトン及び閉環したラクトールの混合物であり、ＮＭＲスペクトルは、さらに実験を行うことなしに帰属することはできない。
【０２９６】
製造例２１
（２Ｓ）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−エチル）−プロピル−アミノ｝−プロパン−１−オール
【化７６】
【０２９７】
ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１５ｍｌ）中の（５Ｓ）−５−メチル−４−プロピル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−モルホリン−２−オール（４．３５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．５３ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、ジアステレオ異性体の混合物として表題製造物を得た（４．１６ｇ、９５％）。
【化７７】
【０２９８】
製造例２２
（２Ｓ）−２−｛［２−（３−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−プロピル−アミノ｝−プロパン−１−オール
【化７８】
【０２９９】
ＡｃＯＨ（３０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−｛［（２−ヒドロキシ−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−エチル）−プロピル−アミノ｝−プロパン−１−オール（３．７２ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、室温で、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．３８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応物を７５分間撹拌し、その後、２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３：９７／３／０．２５〜９３／７／１を用いて溶出するシリカ上でクロマトグラフィーを行い、所望の化合物をジアステレオ異性体の混合物として茶色の油状物として得た（３．２４ｇ、８０％）。
【０３００】
【化７９】
【０３０１】
製造例２３
４−｛１−ヒドロキシ−２−［（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−プロピル−アミノ］−エチル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８０】
【０３０２】
（２Ｓ）−２−｛［２−（３−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−プロピル−アミノ｝−プロパン−１−オール（１４８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（１０ｍｌ）中で２時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３：９６／４／０．５を用いて溶出するシリカ上でクロマトグラフィーを行い、所望の化合物を赤みを帯びた油状物として得た（４４ｍｇ、４８％）。
【０３０３】
【化８１】
【０３０４】
製造例２４
メタンスルホン酸２−メチル−３−ニトロベンジル
【化８２】
【０３０５】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．７ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ、２当量）に−１０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中のＭｅＳＯ２Ｃｌ（５６０μｌ、７．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を５分かけて滴下して添加した。反応物を室温まで加温し、室温で１８時間撹拌した。水（１００ｍｌ）の注意深い添加によって反応を停止させ、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、有機物を分別し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、製造物をオレンジ色の油状物として得た（１ｇ、６８％）。この物質をさらに精製せずに進めた。
【０３０６】
製造例２５
（２−メチル−３−ニトロフェニル）アセトニトリル
【化８３】
【０３０７】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のメタンスルホン酸２−メチル−３−ニトロベンジル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）にＫＣＮ（２６５ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、室温で７２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発後、残渣を２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）とＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）との間で分割した。有機物を分別し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物質をトルエンに溶解させ、１５％のＥｔＯＡｃ／ペンタンを用いて溶出するＳｉＯ２カラム上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、５３０ｍｇ（７３％）の白色の固形物を得た。
【０３０８】
【化８４】
【０３０９】
製造例２６
酢酸（２−メチル−３−ニトロフェニル）
【化８５】
エタノール（３０ｍｌ）中の（２−メチル−３−ニトロフェニル）アセトニトリル（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）に２０％ｗ／ｖ ＫＯＨ（ａｑ）（３０ｍｌ）を添加し、混合物を還流して１８時間加熱した。冷却後、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、水層を分別し、２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ２まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させて、製造物を薄茶色の固形物として得た（４７０ｍｇ、８６％）。
【０３１０】
【化８６】
【０３１１】
製造例２７
２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−プロピルアセトアミド
【化８７】
【０３１２】
酢酸（２−メチル−３−ニトロフェニル）（４５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、プロピルアミン（２３０μＬ、２．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（５３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びトリエチルアミン（６４０μＬ、４．６ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で合わせ、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）との間で分割した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、製造物を淡いオレンジ色の固形物として得た（４３０ｍｇ、７９％）。
【０３１３】
【化８８】
【０３１４】
製造例２８
Ｎ−［２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）エチル］−Ｎ−プロピルアミン
【化８９】
【０３１５】
ＢＨ３．ＴＨＦ（５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、３当量）をＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−プロピルアセトアミド（４３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に室温で添加し、混合物を還流して４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。６Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）を添加し、混合物を還流して２時間加熱した。混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、層を分別した。水層を０．８８０ ＮＨ３（ａｑ）の注意深い添加によってｐＨ１０まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させ、製造物を薄茶色の油状物として得た（１８０ｍｇ、４５％）。
【０３１６】
【化９０】
【０３１７】
製造例２９
［２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−エチル］−プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９１】
【０３１８】
Ｎ−［２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）エチル］−Ｎ−プロピルアミン（１８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（１８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中で合わせ、室温で４時間撹拌した。水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をトルエンに溶解させ、７％のＥｔＯＡｃ／ペンタンを用いて溶出するＳｉＯ２カラム上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、製造物を透明な油状物として得た（１６０ｍｇ、６１％）。
【０３１９】
【化９２】
【０３２０】
製造例３０
［２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−エチル］−プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９３】
【０３２１】
［２−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−エチル］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、鉄粉（７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を水（１ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）中で合わせ、８０℃で１８時間加熱した。セライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏに溶解させ、１０％ｗ／ｖ Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）（５０ｍｌ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空化で蒸発させ、製造物を薄茶色の油状物として得た（１２５ｍｇ、８７％）。
【０３２２】
【化９４】
【０３２３】
製造例３１
［２−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９５】
【０３２４】
ＫＯＡｃ（４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び無水酢酸（１２０μＬ、１．３ｍｍｏｌ、３当量）をトルエン（５ｍｌ）中の［２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−エチル］−プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、混合物を６０℃で３０分間加熱した。亜硝酸イソアミル（９０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して添加し、反応物を６０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）及び水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。層を分別し、有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、製造物をオレンジ色の油状物として得た（１３０ｍｇ、８８％）。この物質をさらに精製せずに脱保護へと進めた。
Ｍ／Ｓ ＡＰＣＩ− ３０２（Ｍ−アセテート−１）
【０３２５】
製造例３２
（Ｓ）−２−エチルアミノ−プロパン−１−オール
【化９６】
【０３２６】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させた（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（５ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）にアセトアルデヒド（４．２ｍｌ、７３．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて予め乾燥させ、粉末にした４Åのモレキュラーシーブ（１０ｇ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そのパッドをジクロロメタンで洗浄し、溶媒を蒸発させて、透明な油状物を得た。この油状物をエタノール（６０ｍｌ）に溶解させ、３０ｐｓｉの圧力のＨ２で一晩、Ｐｔ２Ｏ触媒（６００ｍｇ）上で水素化した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌのパッドを通してろ過し、溶媒を蒸発によって除去して、薄茶色の油状物を得た（６．２ｇ）。
【０３２７】
【化９７】
【０３２８】
製造例３３
（５Ｓ）−５−メチル−４−エチルモルホリン−２−オン
【化９８】
【０３２９】
（Ｓ）−２−エチルアミノ−プロパン−１−オール（５．７ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍｌ）に溶解し、続いて、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９．６ｍｌ、５５．２ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（５．０ｍｌ、５５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発によって除去して、薄茶色の油状物を得た（４．９ｇ）。この物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１００％ ＣＨ２Ｃｌ２から９０：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨまでの勾配溶離液を用いてＩｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｕｔｏｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙシステム（１２０ｇ ＳｉＯ２カラム）上でクロマトグラフィーを行った。分画を含有する溶媒を蒸発させて、琥珀色の油状物を得た（２．９ｇ）。
【０３３０】
【化９９】
【０３３１】
製造例３４
（５Ｓ）−５−メチル−４−エチル−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−モルホリン−２−オール
【化１００】
【０３３２】
ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、２２．８ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ、２当量）を−７０℃未満の温度を維持しているＴＨＦ（６５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−トリチル−２Ｈ−インダゾール（８．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１当量：製造例３）の撹拌中の溶液に滴下して添加した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（５Ｓ）−５−メチル−４−エチルモルホリン−２−オン（２．８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１当量）を即座に添加して、反応を３０分間続行した。水（２００ｍｌ）の添加によって反応を停止させ、室温まで加温し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、５０％のＥｔＯＡｃ／ペンタンから１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出するＳｉＯ２を通してフラッシュクロマトグラフィーを行い、４．０ｇの淡黄色の固形物を２種類のジアステレオ異性体の混合物として得た。
Ｍ／Ｓ（ＡＰＣＩ−）２６０（Ｍ−１）
【０３３３】
製造例３５
（２Ｓ）−２−｛［２−ヒドロキシ−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−エチル］−エチル−アミノ｝プロパン−１−オール
【化１０１】
【０３３４】
ＮａＢＨ４（１．２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、４当量）をＥｔＯＨ（８０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中の（５Ｓ）−５−メチル−４−エチル−２−（２−トリチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−モルホリン−２−オール（４．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌中の溶液に室温で添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０％ｗ／ｖ水溶液）（１００ｍｌ）の添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、１００％のＥｔＯＡｃから５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃまでの勾配を用いて溶出するＩｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｕｔｏｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙシステム（１２０ｇ ＳｉＯ２カラム）上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、３．５ｇの白色の固形物を２種類のジアステレオ異性体の混合物として得た。
【０３３５】
【化１０２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ａは、Ｎ又はＣ＝Ｏから選択され；
Ｘは、Ｈ、メチル、エチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ハロ、ＳＣＨ３、ＣＮ又はＣＦ３から選択され；
−−−−−（式（Ｉ）中のダッシュを引いた結合）は、ＡがＮである場合は単結合を表し、そして、ＡがＣ＝Ｏである場合は存在せず；
Ｒ１は、下記：
【化２】
｛式中、
Ｚは、Ｏ又はＣＨ２を表し；
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ８、フェニル、又はヘテロアリールによって場合により置換されもよく；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＲ８によって場合により置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシを表し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ７は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＲ８、フェニル又は置換されたフェニルから各々独立に選択される１又は２個の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、又は（ＣＨ２）フェニルを表し；
ここで、ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の芳香族環を意味し、当該へテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから各々独立して選択され；当該ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びＯＲ８から選択される１個又はそれより多くの置換基で場合により置換されてもよく、各置換基は、同一であるか又は異なっていてもよく；そして、
ここで、置換されたフェニルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びＯＲ８から選択される１個又はそれ多くの置換基で置換されたフェニルを意味し、各置換基は同一であるか又は異なっていてもよく；
ただし：
ＡがＣ＝Ｏである場合、ＺはＯであり；そして、
ＡがＣ＝Ｏであり、ＸがＨであり、及びＲ１が（ＩＶ）である場合、Ｒ５はＨであることができない｝
から選択される］
で表される化合物、又はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、多形若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ又はＣＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、部分（ＩＩ）である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、Ｏであり；Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ３が、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；そして、Ｒ４が、Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、部分（ＩＩＩ）である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、フェニル又はヘテロアリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、部分（Ｖ）である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、Ｎであり；Ｒ５が、Ｈ及びメトキシから選択され；そして、Ｒ７が、Ｈ及びメチルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
４−［（１−（２−エチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール；
４−［１−（３−フェニルプロピル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール；
４−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−［（２Ｒ）−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピル−モルホリン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−プロピルアミン；
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−エチルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；及び
４−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−エチルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬として使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
性機能不全を治療するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
性機能不全が、男性の勃起不全又は女性の性機能不全である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
うつ病又は精神障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
神経変性を治療するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ａは、Ｎ又はＣ＝Ｏから選択され；
Ｘは、Ｈ、メチル、エチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ハロ、ＳＣＨ３、ＣＮ又はＣＦ３から選択され；
−−−−−（式（Ｉ）中のダッシュを引いた結合）は、ＡがＮである場合は単結合を表し、そして、ＡがＣ＝Ｏである場合は存在せず；
Ｒ１は、下記：
【化２】
｛式中、
Ｚは、Ｏ又はＣＨ２を表し；
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ８、フェニル、又はヘテロアリールによって場合により置換されもよく；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＲ８によって場合により置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシを表し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ７は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＲ８、フェニル又は置換されたフェニルから各々独立に選択される１又は２個の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、又は（ＣＨ２）フェニルを表し；
ここで、ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の芳香族環を意味し、当該へテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから各々独立して選択され；当該ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びＯＲ８から選択される１個又はそれより多くの置換基で場合により置換されてもよく、各置換基は、同一であるか又は異なっていてもよく；そして、
ここで、置換されたフェニルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びＯＲ８から選択される１個又はそれ多くの置換基で置換されたフェニルを意味し、各置換基は同一であるか又は異なっていてもよく；
ただし：
ＡがＣ＝Ｏである場合、ＺはＯであり；そして、
ＡがＣ＝Ｏであり、ＸがＨであり、及びＲ１が（ＩＶ）である場合、Ｒ５はＨであることができない｝
から選択される］
で表される化合物、又はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、多形若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ又はＣＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、部分（ＩＩ）である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、Ｏであり；Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ３が、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；そして、Ｒ４が、Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、部分（ＩＩＩ）である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、フェニル又はヘテロアリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、部分（Ｖ）である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、Ｎであり；Ｒ５が、Ｈ及びメトキシから選択され；そして、Ｒ７が、Ｈ及びメチルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
４−［（１−（２−エチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール；
４−［１−（３−フェニルプロピル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール；
４−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−［（２Ｒ）−４−プロピルモルホリン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−プロピル−モルホリン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−プロピルアミン；
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−エチルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；及び
４−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−エチルモルホリン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬として使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
性機能不全を治療するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
性機能不全が、男性の勃起不全又は女性の性機能不全である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
うつ病又は精神障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
神経変性を治療するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２００８−５００３２９（Ｐ２００８−５００３２９Ａ）
【公表日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１４１８２（Ｐ２００７−５１４１８２）
【出願日】平成１７年５月１７日（２００５．５．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００１５１３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１６０２７
【国際公開日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月１７日（２００５．５．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００１５１３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１６０２７
【国際公開日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]