説明

新規エストロゲン受容体リガンド

本発明は、式(I)の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を提供し、式中、W、X、Y、Z、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16は本明細書に定義したとおりである。本発明はまた、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防における、そのような化合物の使用を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、エストロゲン受容体リガンドであり、好ましくはエストロゲン受容体βイソ型に対して選択的である化合物、そのような化合物の調製方法、および抑うつ障害、不安障害、アルツハイマー病、認知障害、骨粗鬆症、血中トリグリセリドレベル上昇、アテローム性動脈硬化、子宮内膜症、尿失禁、自己免疫疾患、ならびに肺、結腸、乳房、子宮、および前立腺の癌などのエストロゲン受容体に関連する疾患の治療においてそのような化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
エストロゲン受容体(ER)は、遺伝子発現の上方および下方制御に関与するリガンド活性化哺乳動物転写因子である。エストロゲン受容体に関する天然ホルモンは、β−17−エストラジオール(E2)および密接に関連する代謝産物である。エストラジオールがエストロゲン受容体に結合することによって、受容体の二量体化が起こり、次いで二量体はDNA上のエストロゲン応答エレメント(ERE)に結合する。ER/DNA複合体は、下流のDNAのEREからmRNAへの転写に関与する他の転写因子をリクルートし、このmRNAは最終的にタンパク質に翻訳される。あるいは、ERのDNAとの相互作用は、他の転写因子、もっとも顕著にはfosおよびjunの媒介によって間接的になる可能性がある。多数の遺伝子の発現がエストロゲン受容体によって制御され、エストロゲン受容体は多くの細胞型で発現するため、天然ホルモンまたは合成ERリガンドのいずれかの結合を介したエストロゲン受容体の調節は、生物体の生理および病態生理に甚大な影響を及ぼし得る。
【0003】
歴史的には、ただ1種のエストロゲン受容体が存在すると考えられてきた。しかし、第2の亜型(ER−β)が発見された。「古典的な」ER−α、より最近発見されたER−βは共に種々の組織に広く分布しているが、それにもかかわらずこれらは著しく異なる細胞型および組織分布を示す。したがって、ER−αまたはER−βいずれかに選択的である合成リガンドは、望ましくない副作用を低減しながら、エストロゲンの有益な効果を維持する可能性がある。
【0004】
エストロゲンは、雌の性的発育に重要である。さらにエストロゲンは、骨密度の維持、血中脂質レベルの制御において重要な役割を果たし、さらに神経保護効果を有すると考えられる。したがって、閉経後の女性におけるエストロゲン産生の減少は、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、抑うつ、および認知障害などのいくつかの疾患に関連している。反対に、乳癌および子宮癌、ならびに子宮内膜症などのある種の増殖性疾患はエストロゲンに刺激され、したがって抗エストロゲン剤(すなわち、エストロゲンアンタゴニスト)は、これらの種類の障害の予防および治療において有用性がある。
【0005】
様々な形態の抑うつ病の治療における天然エストロゲン、17β−エストラジオールの有効性も実証されており、エストロゲンの抗うつ活性が、トリプトファンヒドロキシラーゼ活性の制御、およびそれに続くセロトニン合成によって媒介される可能性のあることが示されている(例えば、Lu N Z、Shlaes T A、Cundlah C、Dziennis S E、Lyle R E、Bethea C L、「Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein and serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs.」Endocrine 11:257〜267、1999参照)。天然エストロゲンの多面的性質は、乳房、子宮、および卵巣組織への増殖作用のリスクが増大するため、その広範囲にわたる長期的な使用を排除している。エストロゲン受容体、ERβの同定により、ERαによって媒介される増殖作用なしに所望の抗うつ活性を有する、より選択的なエストロゲン剤を同定する手段が提供された。このように、ERβ選択性を有する治療剤は、抑うつの治療において潜在的に特に有効であることが示された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
負の副作用を伴わず、エストロゲン補充療法と同じ正の応答を生じることのできる化合物が当技術分野で求められている。身体の種々の組織で選択的効果を発揮するエストロゲン様化合物も求められている。
【0007】
本発明の化合物は、エストロゲン受容体のリガンドであり、それ自体が、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、LDLコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、ならびに肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌を含む、エストロゲン機能に関連する様々な状態の治療または予防に有用である可能性がある。
【0008】
2系列のエストロゲン受容体リガンドの合成の説明は、N.J.Clegg、S.Paruthiyil、D.C.LeitmanおよびT.S.Scanlan、J.Med.Chem.、2005、48、5989〜6003に記載されている。これらの化合物は、ER媒介転写を選択的に調節できる化合物を開発する試みにおける、共通のインデン骨格に基づくものである。化合物それぞれのERαおよびERβに対する結合親和性が試験され、いくつかの化合物は、エストロゲン受容体エレメント(ERE)でERα亜型とERβ亜型を区別し、ERαでは部分的から完全まで様々なレベルのアゴニスト活性を示し、ERβではエストラジオール作用をアンタゴナイズすることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明は式(I)の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を提供し、
【化1】

(I)
式中、
Yは、結合、CR30、C=CR30、およびNR31から選択され、
Wは、結合、CR40、C=CR40、およびNR41から選択され、
YおよびWが共に結合でないとき、YとWの間の結合は単結合または二重結合であり、それが二重結合であるとき、YはCRであり、WはCRであり、
Zは、結合、CR、およびC=CRから選択され、
、R、R、R、R、R、R、R、R30、およびR40は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜10ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはC5〜10ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1〜3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
31およびR41は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、トリハロC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜10ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはC5〜10ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1〜3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
各Rは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜8ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、または基の一部はそれぞれ、1〜3個の置換基で場合により置換されており、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択され、前記シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはC5〜8ヘテロシクリル基、または基の一部はそれぞれ、1〜3個の置換基で場合により置換されており、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
各Rは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜8ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、または基の一部はそれぞれ、1〜3個の置換基で場合により置換されており、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択され、前記シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはC5〜8ヘテロシクリル基、または基の一部はそれぞれ、1〜3個の置換基で場合により置換されており、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
およびR10は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、OR、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Xは、OおよびNORから選択され、
は、水素、C1〜6アルキル、およびフェニルからなる群から選択され、
11は、水素、ハロゲン、シアノ、OR、−C(O)C1〜4アルキル、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、トリハロC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜10ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはC5〜10ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1〜3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
12およびR16は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、ハロゲン、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から選択され、
13およびR15は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ニトロ、OR、N(R、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から選択され、
14は、OR、N(R、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)フェニル、および−O−C(O)Rからなる群から選択されるか、またはR14およびR15、もしくはR13およびR14は、それらが結合している原子と共に、O、N、およびSから選択された1から3個のヘテロ原子を場合により含有する5、6、または7員環式基を形成することができ、前記5、6、または7員環式基は、OR、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルから選択された1つまたは複数の基で場合により置換されており、
各Rは、水素、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)フェニル、−SO1〜4アルキル、−SOフェニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、C5〜10ヘテロシクリル、およびC5〜10ヘテロシクリルC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
各Rは、水素、−C(O)Me、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、C5〜10ヘテロシクリル、およびC5〜10ヘテロシクリルC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
【0010】
本発明の化合物は驚いたことに、エストロゲン受容体のリガンドであることが見出された。したがって、これらの化合物は、エストロゲン受容体活性に関連する状態の治療または予防に使用される。
【発明を実施するための形態】
【0011】
式(I)の化合物は、立体中心、立体軸、および立体平面を含有することができ(E.L.ElielおよびS.H.Wilen、Stereochemistry of Carbon Compounds、John Wiley & Sons、New York、1994、1119〜1190頁に記載のとおり)、ラセミ混合物、スケールミック(scalemic)混合物、および個々のジアステレオ異性体として生じることができ、光学異性体(鏡像異性体)を含む可能なすべての異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。さらに本明細書に開示される化合物は、互変異性体として存在することができ、1つの互変異性構造のみが示されているとしても、両方の互変異性形態が本発明の範囲に包含されることが意図される。
【0012】
本発明は、エストロゲン受容体リガンドであり、上記の一般式(I)を有する化合物を提供する。本明細書では、用語「エストロゲン受容体リガンド」は、エストロゲン受容体に結合する任意の部分を包含することが意図される。このリガンドは、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして作用することができる。用量−反応アッセイで有効性>60%を示す場合、リガンドは「完全アゴニスト」として分類され、有効性10〜59%を示す場合、「部分アゴニスト」として分類される。競合アッセイでエストラジオールのアゴニスト活性を消失させることができる、すなわち基礎活性レベルに阻害できるリガンドは、「完全アンタゴニスト」と称される。競合アッセイでエストラジオールのアゴニスト活性を部分活性化レベルまで阻害するリガンドは、「部分アンタゴニスト」と称される。このリガンドは、ERβ選択的であることができ、またはERαとERβの混合活性を示すことができる。例えば、このリガンドは、ERβのアゴニストまたは部分アゴニスト、およびERαのアンタゴニストまたは部分アンタゴニストの両方として作用することができる。本発明の好ましい化合物は、ERβ選択的である。本発明の好ましい化合物は、完全アゴニストまたは部分アゴニスト、好ましくは完全アゴニストである。
【0013】
一実施形態において、本発明は上記の式(I)の化合物を提供し、式中、
Yは、結合またはCR30から選択され、
Wは、結合またはCR40から選択され、
YおよびWが共に結合でないとき、YとWの間の結合は単結合または二重結合であり、それが二重結合であるとき、YはCRであり、WはCRであり、
Zは、結合またはCRから選択され、
、R、R、R、R、R、R、R、R30、およびR40は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜10ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはC5〜10ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1〜3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
各Rは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜8ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
およびR10は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、OR、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Xは、OおよびNOHから選択され、
11は、水素、ハロゲン、シアノ、OR、−C(O)C1〜4アルキル、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、トリハロC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜10ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはC5〜10ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1〜3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
12およびR16は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から選択され、
13およびR15は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR、N(R、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から選択され、
14は、OR、N(R、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)フェニル、および−O−C(O)Rからなる群から選択されるか、またはR14およびR15、もしくはR13およびR14は、それらが結合している原子と共に、O、N、およびSから選択された1から3個のヘテロ原子を場合により含有する5、6、または7員環式基を形成することができ、
各Rは、水素、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)フェニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜8ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。
【0014】
本発明の一実施形態において、YはCR30であり、WはCR40であり、YとWの間の結合は単結合である。この実施形態において、Zは、結合またはCRであり、好ましくは、Zは結合である。
【0015】
他の実施形態において、YはCRであり、WはCRであり、YとWの間の結合は二重結合である。この実施形態において、Zは、結合またはCRであり、好ましくは、Zは結合である。
【0016】
さらなる実施形態において、YはCR30であり、Wは結合であり、Zは結合である。したがって、好ましい実施形態において、本発明は式(Ia)の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を提供し、
【化2】

(Ia)
式中、X、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、およびR30は、式(I)の化合物に関して定義したとおりである。
【0017】
好ましくは、R、R、R、R、R、R、R、R、R30、およびR40は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、R、R、R、R、R、R、R、R、R30、およびR40は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択される。もっとも好ましくは、R、R、R、R、R、R、R、R、R30、およびR40は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素およびC1〜2アルキルからなる群から選択される。好ましくは、Rは、水素またはC1〜2アルキルである。
【0018】
好ましくは、R31およびR41は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、トリハロC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜10ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはC5〜10ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1〜3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、R31およびR41は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から選択される。
【0019】
好ましくは、各Rは、水素、C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜2アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、各Rは、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択される。もっとも好ましくは、各Rは、水素およびC1〜4アルキルからなる群から独立して選択される。
【0020】
好ましくは、各Rは、C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜2アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、各Rは、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択される。もっとも好ましくは、各Rは、C1〜4アルキルである。
【0021】
好ましくは、RおよびR10は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、OR、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Rは、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択される。もっとも好ましくは、Rは、C1〜4アルキルである。より好ましくは、R10は、水素およびハロゲンからなる群から選択される。もっとも好ましくは、R10は、水素またはフルオロである。
【0022】
一実施形態において、XはOである。
他の実施形態において、XはNORである。
【0023】
好ましくは、Rは、水素、C1〜4アルキル、およびフェニルからなる群から選択される。
【0024】
好ましくは、R11は、水素、ハロゲン、シアノ、−C(O)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、トリハロC1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜2アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜6ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはC5〜6ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1〜3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜2アルキル、ハロC1〜2アルキル、ジハロC1〜2アルキル、およびトリハロC1〜2アルキルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、R11は、水素、ハロゲン、シアノ、−C(O)C1〜2アルキル、C1〜2アルキル、ハロC1〜2アルキル、ジハロC1〜2アルキル、トリハロC1〜2アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、およびCヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはCヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1〜2個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。もっとも好ましくは、R11は、ハロゲン、シアノ、−C(O)C1〜2アルキル、C1〜2アルキル、ハロC1〜2アルキル、ジハロC1〜2アルキル、トリハロC1〜2アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、およびCヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはCヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1〜2個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。好ましいCヘテロシクリル基には、フラニル、チオフェニル、ピロリル、およびチアゾリルが含まれる。
【0025】
好ましくは、R12およびR16は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、ハロゲン、ニトロ、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、R12およびR16は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択される。もっとも好ましくは、R12およびR16は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素およびハロゲンからなる群から選択される。
【0026】
好ましくは、R13およびR15は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ニトロ、OR、N(R、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、R13およびR15は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、OR、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択される。もっとも好ましくは、R13およびR15は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素およびハロゲンからなる群から選択される。
【0027】
好ましくは、R14は、OR、N(R、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)フェニル、および−O−C(O)Rからなる群から選択される。より好ましくは、R14は、OR、N(R、−OC(O)C1〜4アルキル、および−OC(O)フェニルからなる群から選択される。もっとも好ましくは、R14は、OR、−OC(O)C1〜4アルキル、および−OC(O)フェニルからなる群から選択される。
【0028】
好ましくは、各Rは、水素、−C(O)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜2アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、各Rは、水素、−C(O)C1〜4アルキル、およびC1〜4アルキルからなる群から独立して選択される。もっとも好ましくは、各Rは、水素、−C(O)メチル、およびC1〜2アルキルからなる群から独立して選択される。
【0029】
好ましくは、各Rは、水素、−C(O)Me、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜2アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、各Rは、水素、−C(O)Me、およびC1〜4アルキルからなる群から独立して選択される。もっとも好ましくは、各Rは、水素、−C(O)Me、およびC1〜2アルキルからなる群から独立して選択される。
【0030】
したがって、本発明は式(I)の化合物を提供し、式中、
Yは、結合、CR30、およびC=CR30から選択され、
Wは、結合、CR40、およびC=CR40から選択され、
YおよびWが共に結合でないとき、YとWの間の結合は単結合または二重結合であり、それが二重結合であるとき、YはCRであり、WはCRであり、
Zは、結合またはCRから選択され、
、R、R、R、R、R、R、R、R30、およびR40は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
各Rは、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
各Rは、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
およびR10は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、OR、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Xは、OおよびNOHから選択され、
11は、水素、ハロゲン、シアノ、−C(O)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、トリハロC1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜2アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜6ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはC5〜6ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1〜3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜2アルキル、ハロC1〜2アルキル、ジハロC1〜2アルキル、およびトリハロC1〜2アルキルからなる群から独立して選択され、
12およびR16は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
13およびR15は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、OR、N(R、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
14は、水素、OR、N(R、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)フェニル、および−O−C(O)Rからなる群から選択されるか、またはR14およびR15、もしくはR13およびR14は、それらが結合している原子と共に、OおよびNから選択された1から3個のヘテロ原子を場合により含有する5、6、または7員環式基を形成することができ、
各Rは、水素、−C(O)C1〜4アルキル、およびC1〜4アルキルからなる群から独立して選択され、
各Rは、水素、−C(O)Me、およびC1〜4アルキルからなる群から独立して選択される。
【0031】
本発明はまた、式(I)の化合物を提供し、式中、
Yは、結合およびCR30から選択され、
Wは、結合およびCR40から選択され、
YおよびWが共に結合でないとき、YとWの間の結合は単結合または二重結合であり、それが二重結合であるとき、YはCRであり、WはCRであり、
Zは、結合またはCRから選択され、
、R、R、R、R、R、R、R、R30、およびR40は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
各Rは、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
各Rは、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
およびR10は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、OR、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Xは、OおよびNOHから選択され、
11は、水素、ハロゲン、シアノ、−C(O)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、トリハロC1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜2アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜6ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはC5〜6ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1〜3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜2アルキル、ハロC1〜2アルキル、ジハロC1〜2アルキル、およびトリハロC1〜2アルキルからなる群から独立して選択され、
12およびR16は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
13およびR15は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、OR、N(R、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
14は、水素、OR、N(R、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)フェニル、および−O−C(O)Rからなる群から選択されるか、またはR14およびR15、もしくはR13およびR14は、それらが結合している原子と共に、OおよびNから選択された1から3個のヘテロ原子を場合により含有する5、6、または7員環式基を形成することができ、
各Rは、水素、−C(O)C1〜4アルキル、およびC1〜4アルキルからなる群から独立して選択され、
各Rは、水素、−C(O)Me、およびC1〜4アルキルからなる群から独立して選択される。
【0032】
本発明はまた、式(Ia)の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を提供し、
【化3】

(Ia)
式中、
、R、R、R、R、およびR30は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
各Rは、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
およびR10は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Xは、OおよびNOHから選択され、
11は、水素、ハロゲン、シアノ、−C(O)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、トリハロC1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜2アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜6ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはC5〜6ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1〜3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜2アルキル、ハロC1〜2アルキル、ジハロC1〜2アルキル、およびトリハロC1〜2アルキルからなる群から独立して選択され、
12およびR16は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
13およびR15は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
14は、OR、N(R、および−O−C(O)Rからなる群から選択され、
各Rは、水素、−C(O)Me、およびC1〜4アルキルからなる群から独立して選択される。
【0033】
好ましい本発明の化合物の鏡像異性体形態は、下記の立体化学を有する。
【化4】

(Ib)
【0034】
本発明の化合物には、これに限定されるものではないが、以下のものが含まれる。
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−フェニル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E1);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E2);
(3aR,6aS)−2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E3);
(3aS,6aR)−2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E4);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E5);
2−ブロモ−5−エチル−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E6);
2−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E7);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E8);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E9);
2−シクロプロピル−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E10);
2,2−ジメチル−プロピオン酸4−(2−ブロモ−3−オキソ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イル)−フェニルエステル(E11);
2−ブロモ−6a−フルオロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E12);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E13);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−インデン−1−オン(E14);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インデン−1−オン(E15);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インデン−1−オン(E16);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンオキシム(E17);
N−[4−(2−ブロモ−3−オキソ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イル)−フェニル]−アセトアミド(E18);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E19);
2−ブロモ−3−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E20);
2−ブロモ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E21);
2−ブロモ−3−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E22);
2−ブロモ−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E23);
3−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E24);
3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E25);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E26);
2−ブロモ−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E27);
3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E28);
2−ブロモ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E29);
2−クロロ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E30);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−チオフェン−2−イル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E31);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E32);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−プロプ−1−イニル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E33);
2−エチニル−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E34);
2−[3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−イル]−チオフェン−3−カルボニトリル(E35);
2−フラン−2−イル−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E36);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−ビニル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E37);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(2−メトキシ−チアゾール−4−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E38);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−チアゾール−4−イル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E39);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E40);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(2−メチル−アリル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E41);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−((E)−プロペニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E42);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−((Z)−プロペニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E43);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(3−メチル−ブト−2−エニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E44);
2−アセチル−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E45);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−チオフェン−3−イル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E46);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−イソプロペニル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E47);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E48);
安息香酸4−(2−ブロモ−3−オキソ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イル)−フェニルエステル(E49);
2−ブロモ−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E50);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチル−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E51);
3−(6−ヒドロキシ−ナフタレン−2−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E52);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E53);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E54);
3a−ブロモ−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E55);
2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E56);
3−(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−2−ブロモ−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E57);
3−(4−アミノ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E58);
3−(4−アミノ−フェニル)−2−ブロモ−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E59);
3−(4−アミノ−3−ブロモ−フェニル)−2−ブロモ−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E60);
2−ブロモ−3−(1H−インダゾール−5−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E61);
3−(1H−インダゾール−5−イル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E62);
3−(1H−インダゾール−5−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E63);
2−[3−(1H−インダゾール−5−イル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−イル]−チオフェン−3−カルボニトリル(E64);
2−ブロモ−3−(4−イソブチルアミノ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E65);
2−ブロモ−3−(4−メチルアミノ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E66);
2−ブロモ−3−{4−[(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E67);
2−ブロモ−3−(4−ペンチルアミノ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E68);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチレン−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E69);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチレン−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E70);
2−ベンジル−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2,3,3a,6a−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−4−オン(E71);
(rac)−(3aS,5R,6aR)−5−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E72);
(rac)−(3aS,5R,6aR)−2,5−ジブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E73);
(rac)−(3aS,5S,6aR)−2,5−ジブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E74);
(rac)−(3aS,5S,6aR)−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E75);
(rac)−(3aS,5S,6aR)−2−ブロモ−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E76);
(rac)−(3aS,5R,6aR)−2−ブロモ−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E77);
(rac)−(5R,6aS)−2,3a−ジブロモ−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E78);
(rac)−(5S,6aS)−3a−ブロモ−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E79);
2−ブロモ−3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E80);
3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E81);
2−ブロモ−3−(2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E82);
3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E83);
2−ブロモ−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E84);
3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E85);
2−ブロモ−3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E86);
2−ブロモ−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E87);
3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E88);
3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E89);
3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−3a−ヒドロキシ−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E90);
3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E91);
3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E92);
3−(2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E93);
2−ブロモ−3−(2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E94);
3−(2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E95);
2,6a−ジブロモ−3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E96);
2−ブロモ−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンオキシム(E97);
3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−ヒドロキシイミノ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E98);
2−ブロモ−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E99);
3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E100);
2−ブロモ−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンオキシム(E101);
3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E102);
2−ブロモ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E103);
3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E104);
2−ブロモ−3−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E105);
3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E106);
2−ブロモ−3−(5−クロロ−2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E107);
2−ブロモ−3−(2,3−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E108);
3−(2,3−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E109);
3−(5−クロロ−2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E110);
3−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E111);
2−ブロモ−3−(2−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E112);
2−ブロモ−3−(5−クロロ−2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E113);
2−ブロモ−3−(5−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E114);
3−(5−クロロ−2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E115);
3−(2−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E116);
3−(2−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリルE117);
2−ブロモ−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E118);
3−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E119);
2−ブロモ−3−(3−クロロ−2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E120);
(3aS,6aR)−3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E121);
(3aR,6aS)−3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E122);
3−(3−クロロ−2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E123);
2−ブロモ−3−(2,3,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E124);
2−ブロモ−3−(3−クロロ−2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E125);
3−(3−クロロ−2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E126);
2−ブロモ−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E127);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−プロピル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E128);
3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−エチニル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E129);
3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−イソプロペニル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E130);
3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−イソプロペニル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E131);
2−ブロモ−3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−3aH−アズレン−1−オン(E132);
またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩。
【0035】
以下の化合物も合成された。
2−ブロモ−3−(4−ジアリルアミノ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(C133);
2−ブロモ−3−(4−ジアリルアミノ−3−メチル−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(C134);
3−(4−アリルアミノ−3−メチル−フェニル)−2−ブロモ−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(C135);
2−クロロ−3−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(C136);
2−ブロモ−3−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(C137);
3−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(C138);
2−ブロモ−3−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(C139);
エタンスルホン酸[4−(2−ブロモ−3−オキソ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イル)−フェニル]−アミド(C140);
N−[4−(2−ブロモ−3−オキソ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド(C141);
N−[4−(2−ブロモ−3−オキソ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イル)−フェニル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド(C142);
N−[4−(2−ブロモ−3−オキソ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(C143);
プロパン−1−スルホン酸[4−(2−ブロモ−3−オキソ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イル)−フェニル]−アミド(C144);
N−[4−(2−ブロモ−3−オキソ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イル)−フェニル]−プロピオンアミド(C145);
N−[4−(2−ブロモ−3−オキソ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イル)−フェニル]−ベンズアミド(C146);
N−[4−(2−ブロモ−3−オキソ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イル)−フェニル]−ブチルアミド(C147);および
(rac)−(3aS,5R,6aR)−5−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(C148)。
【0036】
化合物133〜148は、エストロゲン受容体に関連する疾患を治療するための薬剤として使用される。
【0037】
上に示した化合物名は、ACD Labs 8.0/名称プログラム、バージョン8.05によるIUPACおよび/またはISIS DRAW Autonom2000に従って作成した。
【0038】
薬に用いるのに適した式(I)の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連溶媒が医薬として許容可能なものである。しかしながら、医薬として許容可能でない対イオンまたは関連溶媒を有する塩および溶媒和物も、例えば式(I)の化合物、ならびに医薬として許容可能なそれらの塩、溶媒和物、および生理的機能性誘導体の調製における中間体として用いるために、本発明の範囲内である。「生理的機能性誘導体」という用語は、例えば体内で式(I)の遊離化合物に転換可能であることによって、式(I)の遊離化合物と同じ生理的機能を有する式(I)の化合物の化学誘導体を意味する。本発明によれば、生理的機能性誘導体の例には、エステル、アミド、およびカルバマート、好ましくはエステルおよびアミドが含まれる。
【0039】
本発明による適切な塩には、有機または無機の酸または塩基で形成されるものが含まれる。特に、本発明による酸で形成された適切な塩には、鉱酸、非置換であるか、もしくは例えばハロゲンで置換されている1から4個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの強有機カルボン酸、例えば飽和もしくは不飽和ジカルボン酸など、例えばヒドロキシカルボン酸など、例えばアミノ酸など、または非置換であるか、もしくは例えばハロゲンで置換されている(C〜C)−アルキル−もしくはアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸で形成されるものが含まれる。医薬として許容可能な酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸、リシン、およびアルギニンから形成されるものが含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は医薬として許容可能ではないが、本発明の化合物および医薬として許容可能なそれらの酸付加塩を得るうえで中間体として有用である可能性がある。医薬として許容可能な塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばカリウムおよびナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムの塩、ならびに有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン、N−メチル−D−グルコミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−、もしくはトリ−低級アルキルアミン、例えばエチル−、tert−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−、もしくはジメチル−プロピルアミン、またはモノ−、ジ−、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−、もしくはトリエタノールアミンとの塩が含まれる。対応する内部塩をさらに形成することができる。
【0040】
式(I)の化合物の医薬として許容可能なエステルおよびアミドは、C1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、C5〜8ヘテロシクリル、またはアミノ酸エステルもしくはアミドに転換された適切な基、例えば酸基を有することができる。式(I)の化合物の医薬として許容可能なエステルは、C1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、またはC5〜8ヘテロシクリルエステルに転換された適切な基、例えばヒドロキシ基を有することができる。式(I)の化合物の医薬として許容可能なアミドおよびカルバマートは、C1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、C5〜8ヘテロシクリル、またはアミノ酸エステルもしくはアミド、もしくはカルバマートに転換された適切な基、例えばアミノ基を有することができる。
【0041】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、その中で反応する、またはそこから沈澱または結晶化する溶媒と複合体を形成できることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。
【0042】
レシピエントに投与されると、上記の式(I)の化合物、またはその活性代謝産物もしくは残留物に転換されることのできる化合物は、「プロドラッグ」として知られている。プロドラッグは例えば体内で、例えば血液中の加水分解によって、医療効果を有する活性形態に転換されることができる。医薬として許容可能なプロドラッグは、T.HiguchiおよびV.Stella、Prodrugs as Novel Delivery Systems、A.C.S.Symposium Series、Vol.14(1976);「Design of Prodrugs」H.Bundgaard編、Elsevier、1985;ならびにEdward B.Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、これらを参照により本明細書に組み込む。
【0043】
特定の場合に別段の制限のないかぎり、以下の定義を、本明細書を通じて用いられる用語に適用する。
【0044】
本明細書では、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシル基が含まれる。非分岐アルキル基のなかで、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル基が好ましい。分岐アルキル基のなかで、t−ブチル、i−ブチル、1−エチルプロピル、1−エチルブチル、および1−エチルペンチル基を挙げることができる。
【0045】
本明細書では、用語「アルコキシ」は、基O−アルキルを意味し、ここで「アルキル」は上記のとおり用いられる。アルコキシ基の例には、メトキシおよびエトキシ基が含まれる。他の例には、プロポキシおよびブトキシが含まれる。
【0046】
本明細書では、用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を有する直鎖および分岐鎖両方の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、5個までの炭素炭素二重結合が存在できる。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、およびドデセニルが含まれる。好ましいアルキニル基には、エテニル、1−プロペニル、および2−プロペニルが含まれる。
【0047】
本明細書では、用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖両方の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、5個までの炭素炭素三重結合が存在できる。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、およびドデシニルが含まれる。好ましいアルケニル基には、エチニル1−プロピニルおよび2−プロピニルが含まれる。
【0048】
本明細書では、用語「シクロアルキル」は、環系の飽和基を意味する。シクロアルキル基は、単環式または二環式であることができる。二環式基は、例えば縮合または架橋していてよい。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが含まれる。単環式シクロアルキル基の他の例には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。二環式シクロアルキル基の例には、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルが含まれる。好ましくは、シクロアルキル基は単環式である。
【0049】
本明細書では、用語「アリール」は、単環式または二環式の芳香族炭素環基を意味する。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。ナフチル基は、1位または2位を介して結合していることができる。二環式芳香族基において、環の1つは、例えば部分的に飽和していることができる。そのような基の例には、インダニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。具体的には、用語C5〜10アリールは、単環式または二環式芳香族基に5から10個の炭素原子を含む基を意味するために本明細書で用いられる。特に好ましいC5〜10アリール基はフェニルである。
【0050】
本明細書では、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素、および臭素が特に好ましい。いくつかの実施形態において、フッ素が特に好ましい。別の実施形態において、塩素または臭素が特に好ましい。
【0051】
本明細書では、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、用語「アルキル」および「ハロゲン」は、上に概説した意味を有すると理解される。同様に、用語「ジハロアルキル」は、2個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、用語「トリハロアルキル」は、3個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、フルオロプロピル、およびフルオロブチル基が含まれ、ジハロアルキル基の例には、ジフルオロメチルおよびジフルオロエチル基が含まれ、トリハロアルキル基の例には、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチル基が含まれる。
【0052】
本明細書では、用語「ヘテロシクリル」は、1から3個の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された1つまたは複数のヘテロ原子で置換されている、炭素原子の芳香族(「ヘテロアリール」)または非芳香族(「ヘテロシクロアルキル」)環式基を意味する。ヘテロシクリル基は、例えば単環式または二環式であることができる。二環式ヘテロシクリル基では、各環に、または環の1つのみに、1つまたは複数のヘテロ原子が存在できる。ヘテロ原子は、好ましくはOまたはNである。適切な窒素原子を含有するヘテロシクリル基には、対応するN−オキシドが含まれる。単環式へテロシクロアルキル環の例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびアゼパニルが含まれる。
【0053】
具体的には、用語C5〜10ヘテロシクリルは、1から3個の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された1つまたは複数のヘテロ原子で置換されている、単環式または二環式芳香族(「ヘテロアリール」)または非芳香族(「ヘテロシクロアルキル」)環式基に5から10個の炭素原子を含む基を意味するために本明細書で用いられる。好ましいヘテロシクリル基は、C5〜8ヘテロシクリル基、特にC5〜8ヘテロシクリル基、特にCヘテロシクリル基である。より具体的には、用語Cヘテロシクリルは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された1から3個のヘテロ原子を含み、5員環の残りの原子は炭素原子である、5員芳香族(「ヘテロアリール」)または非芳香族(「ヘテロシクロアルキル」)環式基を意味するために本明細書で用いられる。Cヘテロシクリル基の例には、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびそれらの部分または完全飽和類似体、例えばジヒドロフラニルおよびテトラヒドロフラニルなどが含まれる。
【0054】
環の1つが非芳香族である、二環式複素環式環の例には、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、およびベンゾアゼパニルが含まれる。
【0055】
単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、およびピリミジニルが含まれ、二環式ヘテロアリール基の例には、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル[4,5−b]ピリジイル、ピリドピリミジニル、イソキノリニル、およびベンゾドロキサゾールが含まれる。
【0056】
好ましいヘテロシクリル基の例には、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピリミジル、およびインドリルが含まれる。好ましいヘテロシクリル基には、チオフェニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、およびイミダゾリルも含まれる。
【0057】
本明細書では、用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して結合した基シクロアルキル−アルキル−を意味し、「シクロアルキル」および「アルキル」は上に概説した意味を有すると理解される。
【0058】
上記のとおり、本発明の化合物は、エストロゲン受容体リガンドとしての活性を有する。本発明の化合物は、エストロゲン受容体モジュレータとしての活性を有し、エストロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであることができる。本発明の特に好ましい化合物は、ERβのアゴニストまたは部分アゴニストとしての活性を有する。この種の好ましい化合物は、エストロゲン受容体−ベータ(ERβ)の選択的アゴニストである。
【0059】
したがって、本発明の化合物は、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害の治療に用いることができる。特に、エストロゲン受容体のアゴニストまたは部分アゴニストである本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的アゴニストまたは部分アゴニストが必要とされる疾患または障害の治療に用いることができる。エストロゲン受容体のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストである本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的アンタゴニストまたは部分アンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療に用いることができる。
【0060】
アゴニストまたは部分アゴニストが必要とされる臨床状態には、これに限定されるものではないが、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、LDLコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、炎症、IBD、IBS、性機能障害、高血圧症、網膜変性、ならびに肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌、ならびに/またはエストロゲン機能に関連する障害が含まれる。
【0061】
本発明の化合物は、以下の骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、LDLコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、炎症、IBD、IBS、性機能障害、高血圧症、網膜変性、ならびに肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌、ならびに/またはエストロゲン機能に関連する障害の治療または予防に特に適用される。
【0062】
本発明はまた、エストロゲン受容体によって媒介される哺乳動物の状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の上に定義した式(I)の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。本発明の方法によって治療することのできる、エストロゲン受容体によって媒介される臨床状態は上記のものである。
【0063】
本発明はまた、エストロゲン受容体によって媒介される状態を治療または予防する薬剤を製造するための、上に定義した式(I)の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩の使用を提供する。本発明の方法によって治療することのできる、エストロゲン受容体によって媒介される臨床状態は上記のものである。
【0064】
以下において、用語「活性成分」は、上に定義した式(I)の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を意味する。
【0065】
治療効果を達成するために必要とされる活性成分の量は、当然ながら特定の化合物、投与経路、対象の種類、種、年齢、体重、性別、および医学的状態、ならびに対象の腎機能および肝機能を含む治療される対象、ならびに治療される特定の障害または疾患、ならびにその重症度によって変化することになる。普通に熟練した医師、獣医、または臨床医は、状態の進行を防ぐ、進行に対抗する、または進行を阻止するのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定および処方できる。
【0066】
指示した効果のために用いられるとき、本発明の経口投与量は、成人では、1日当たり、体重1kg当たり約0.01mg(mg/kg/日)から約100mg/kg/日、好ましくは、1日当たり、体重1kg当たり0.01mg(mg/kg/日)から10mg/kg/日、もっとも好ましくは、0.1から5.0mg/kg/日の範囲となる。経口投与の場合、組成物は、好ましくは治療される患者への投与量を対症的に調整するために、活性成分0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、および500ミリグラムを含有する個別単位で提供される錠剤形態、または他の提示形態で提供される。薬剤は典型的に、活性成分約0.01mgから約500mg、好ましくは活性成分約1mgから約100mgを含有する。静脈内投与では、もっとも好ましい用量は、定速注入の間、約0.1から約10mg/kg/分の範囲となる。有利には、本発明の化合物は、単回1日量で投与することができ、または全日投与量は、1日2、3、または4回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用によって鼻腔内形態で、または当業者によく知られている経皮パッチの形態を用いる経皮経路によって投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるために、投与量投与は、当然ながら投与計画を通じて断続的ではなく連続的となる。
【0067】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、活性成分は医薬製剤または組成物中に存在することが好ましい。したがって、本発明は、上に定義した式(I)の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩、ならびに医薬として許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体(本明細書では集合的に「担体」材料と呼ぶ)を含む医薬製剤を提供する。本発明の医薬組成物は、下記の医薬製剤の形態をとることができる。
【0068】
本発明による医薬製剤には、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内(ボーラスまたは注入)、および関節内を含む)、吸入(様々な型の定量加圧エアロゾルによって発生させることのできる微粒子ダストまたはミストを含む)、噴霧器または注入器、直腸、腹腔内、および局所(皮膚、口腔内、舌下、および眼内を含む)投与に適したものが含まれるが、もっとも適切な経路は、例えばレシピエントの状態および障害によって決定することができる。
【0069】
製剤は、好都合には単位剤形として存在することができ、薬学の分野でよく知られている任意の方法で調製することができる。すべての方法は、活性成分を1種または複数の副成分を構成する担体と化合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を均一かつ密接に液体担体もしくは微細固体担体、またはその両方と化合させ、その後、必要であれば生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【0070】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、丸剤、または錠剤などの個別単位として、粉末または顆粒剤として、例えば水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液、例えばエリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、またはシロップ剤として、あるいは水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペースト剤として提供することもできる。
【0071】
錠剤は、場合により1種または複数の副成分と共に、圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤、または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は、場合により被覆または分割化することができ、錠剤中の活性成分を緩徐放出または制御放出するように製剤化することができる。本発明の化合物は、例えば即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適切な医薬組成物を使用することによって、または特に持続放出の場合には、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどのデバイスを用いることによって達成できる。本発明の化合物は、リポソームで投与することもできる。
【0072】
経口投与用の典型的な組成物には、例えば嵩を付与する微結晶性セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、および当分野で知られているものなどの甘味剤または香味剤を含有することができる懸濁剤、ならびに、例えば微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコース、および/またはラクトース、および/または当分野で知られているものなどの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および潤滑剤を含有することができる即時放出錠剤が含まれる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ−ラクトースなど、コーン甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが含まれる。崩壊剤には非限定的に、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。式Iの化合物は、舌下および/または口腔内投与によって口腔から送達することもできる。成形錠剤、圧縮錠剤、または凍結乾燥錠剤は、用いることのできる典型的な形態である。典型的な組成物には、本発明の化合物を、マンニトール、ラクトース、スクロース、および/またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤と共に製剤化しているものが含まれる。そのような製剤には、セルロース(アビセル)、またはポリエチレングリコール(PEG)などの高分子量賦形剤を含むこともできる。そのような製剤はまた、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC)、無水マレイン酸コポリマー(例えば、Gantrez)などの粘膜付着を補助する賦形剤、およびポリアクリル酸コポリマー(例えば、Carbopol934)などの放出制御剤を含むことができる。製造および使用を容易にするために、潤滑剤、流動促進剤、香味剤、着色剤、および安定剤も添加することができる。これらの剤形に用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。液体形態での経口投与の場合、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの、任意の経口、無毒性の医薬として許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。
【0073】
本発明の化合物は、小単層ベシクル、大単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、1,2−ジパルミトイル−ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン(セファリン)、またはホスファチジルコリン(レシチン)から形成することができる。
【0074】
非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性または非水性滅菌注射液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性または非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単位用量または多回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば生理食塩水または注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥(freeze−dried(lyophilised))状態で保存することができる。即時注射液および懸濁液は、上に記載したような滅菌粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。非経口投与用の典型的な組成物には、例えば、マンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩液などの非経口的に許容される適切な非毒性希釈剤または溶媒、あるいは合成モノグリセリドまたはジグリセリド、およびオレイン酸を含む脂肪酸、またはCremaphorを含む他の適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を含有することができる注射可能な溶液または懸濁液が含まれる。
【0075】
経鼻、エアロゾル、または吸入投与用の典型的な組成物には、例えばベンジルアルコール、または他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、および/または当分野で知られているものなどの他の可溶化剤または分散剤を含有することができる、生理食塩水の液剤が含まれる。
【0076】
直腸投与用の製剤は、カカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐剤として提供することができる。そのような担体は典型的に、常温では固体であるが、直腸腔で液化および/または溶解して、薬物を放出する。
【0077】
例えば口腔または舌下投与による口中の局所投与用の製剤には、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの香味をつけた基剤に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの基剤に活性成分を含むトローチ剤が含まれる。局所投与用の典型的な組成物は、Plastibase(ポリエチレンでゲル化した鉱油)などの局所担体を含む。
【0078】
好ましい単位投与量製剤は、上に記載した有効用量、またはその適切な画分の活性成分を含有する。
【0079】
本発明の製剤は、特に上に挙げた成分に加えて、当該製剤の種類を考慮して、当分野で通常用いられる他の剤を含むことができ、例えば経口投与に適した製剤は、香味剤を含むことができることが理解されるべきである。
【0080】
本発明の化合物は、薬剤において単独の活性成分として用いることができるが、本化合物は1種または複数の追加の活性剤と組み合わせて用いることもできる。そのような追加の活性剤は、本発明によるさらなる化合物であってよく、あるいは異なる治療剤、例えば抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、または骨粗鬆症の予防もしくは治療に有用な薬剤、または他の医薬活性材料であることができる。例えば、本発明の化合物は、有効量の抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、有機ビスホスホナート、またはカテプシンK阻害剤などの他の薬剤と組み合わせて、有効に投与することができる。抗うつ剤の非限定的な例には、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(NRI)、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗うつ剤(TCA)、ドーパミン再取り込み阻害剤(DRI)、オピオイド、選択的セロトニン再取り込み促進剤、四環系抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤、メラトニンアゴニスト、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤(SNRI)、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、5HT1α受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、リチウム、ならびに非定型抗精神病薬が含まれる。SSRI類の抗うつ剤の例には、フルオキセチンおよびセルトラリンが含まれ、SNRI類の抗うつ剤の例には、ベンラフェキシン、シタロプラム、パロキセチン、エシタロプラム、フルボキサミンが含まれ、SNRI類の抗うつ剤の例には、デュロキセチンが含まれ、DRIおよびNRI類の抗うつ剤の例には、ブプロピオンが含まれ、TCA類の抗うつ剤の例には、アミトリプチリンおよびドチエピン(ドスレピン)が含まれる。非定型抗精神病薬の例には、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、およびドーパミン部分アゴニストが含まれる。抗不安薬の非限定的な例には、ベンゾジアゼピンおよび非ベンゾジアザピンが含まれる。ベンゾジアザピンの例には、ロラゼパム、アルプラゾラム、およびジアゼパムが含まれる。非ベンゾジアザピンの例には、ブスピロン(Buspar(登録商標))、バルビツラート、およびメプロバマートが含まれる。1種または複数のこれらの追加の抗うつ剤を組み合わせて用いることができる。
【0081】
前記有機ビスホスホナートの非限定的な例には、アレンドロナート、クロドロナート、エチドロナート、イバンドロナート、インカドロナート、ミノドロナート、ネリドロナート、リセドロナート、ピリドロナート、パミドロナート、チルドロナート、ゾレドロナート、医薬として許容可能なそれらの塩またはエステル、およびそれらの混合物が含まれる。好ましい有機ビスホスホナートには、アレンドロナート、ならびに医薬として許容可能なその塩および混合物が含まれる。もっとも好ましいのはアレンドロナート一ナトリウム三水和物である。
【0082】
ビスホスホナートの正確な投与量は、投与スケジュール、選択した特定のビスホスホナート経口有効性、哺乳動物またはヒトの年齢、大きさ、性別、および状態、治療される障害の性質および重症度、ならびに他の関連する医学的要因および身体的要因によって変化することになる。したがって、正確な医薬有効量は前もって特定できないが、介護者または臨床医によって容易に決定され得る。適切な量は、動物モデルおよびヒトの臨床研究から通常の実験によって決定できる。一般に、ビホスホナートの適切な量は、骨吸収阻害効果が得られるように選択され、すなわちビホスホナートの骨吸収阻害量が投与される。ヒトの場合、ビスホスホナートの有効経口用量は、典型的に体重1kg当たり約1.5から約6000μg、好ましくは体重1kg当たり約10から約2000μgである。
【0083】
アレンドロナート、医薬として許容可能なその塩、または医薬として許容可能なその誘導体を含むヒトの経口組成物の場合、単位投与量は典型的に、アレンドロン酸活性重量に基づいて、すなわち対応する酸に基づいて、約8.75mgから約140mgのアレンドロナート化合物を含む。
【0084】
本発明の化合物は、エストロゲン媒介状態を治療するのに有用な他の薬剤と組み合わせて用いることができる。そのような組み合わせの個々の成分は、治療過程中の異なる時点で別々に投与することができ、または分割もしくは単一組み合わせ形態で同時に投与することができる。したがって、本発明はそのような同時または交互治療のすべての投与計画を包含するものであると理解され、用語「投与する」はそれに応じて解釈される。本発明の化合物とエストロゲン媒介状態を治療するのに有用な他の薬剤との組み合わせの範囲は、原理的にはエストロゲン機能に関連する障害を治療するのに有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせを含むことが理解されるであろう。
【0085】
本発明の化合物と組み合わせて用いられるとき、上記の他の治療剤は、例えば医家向け医薬品便覧(Physicians’Desk Reference(PDR))に指示された量、あるいは別に当業者によって決定された量で用いることができる。
【0086】
本発明の化合物を1種または複数の他の治療剤と組み合わせて、同時または連続して用いる場合、以下の組み合わせ比および投与量範囲が好ましい。
【0087】
抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、有機ビスホスホナート、またはカテプシンK阻害剤と組み合わせるとき、式(I)の化合物は、約10:1から約1:10の範囲内の追加薬剤との重量比で用いることができる。
【0088】
上記の式(I)の化合物はまた、場合により標識された形態で、エストロゲン受容体に機能不全に関連する状態を診断するための診断薬としても使用される。例えば、そのような化合物は、放射性標識されていることができる。
【0089】
上記の式(I)の化合物はまた、場合により標識された形態で、エストロゲン受容体の他のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストを発見する方法において参照化合物としても使用される。したがって、本発明は、本発明の化合物、または標識された形態の本発明の化合物を参照化合物として用いることを含む、エストロゲン受容体のリガンドを発見する方法を提供する。例えば、そのような方法は、エストロゲン受容体結合特性、例えば当該式(I)の化合物と比べて強いエストロゲン受容体結合特性を有するさらなる化合物の存在によって、式(I)の化合物のエストロゲン受容体との結合が低減される競合的結合実験を含むことができる。
【0090】
本発明の化合物の多数の合成経路を当業者は考案することができ、以下に記載する可能な合成経路は本発明を限定するものではない。
【0091】
したがって本発明は、R11がハロゲンである、上記の本発明による式(I)の化合物を調製する方法であって、式(II)の化合物
【化5】

(II)
(式中、X、Y、W、Z、R、R、R、R、R、R、R、R、R30、R40、R、R10、R12、R13、R14、R15、およびR16は上に定義したとおりである)を、適切なハロゲン化試薬、例えばN−ハロスクシンイミドと反応させ、その後、場合により上記の本発明による式(I)の別の化合物に相互転換するステップを含む方法を提供する。
【0092】
出発材料が消費されるまで、反応混合物を撹拌する。反応は保護基の存在下で実行することができ、これらの保護基は反応後に除去することができる。適切な保護基は当業者に知られている(T.W.Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、3版、New York、1999参照)。
【0093】
10が水素であり、R11が水素である式(II)の化合物は、式(III)の化合物
【化6】

(II)
(式中、X、Y、W、Z、R、R、R、R、R、R、R、R、R30、R40、R、R12、R13、R14、R15、およびR16は、上に定義したとおりであり、Lは適切な脱離基である)を、適切な塩基の存在下反応させ、その後、場合により上記の本発明による式(I)の別の化合物に相互転換することによって調製することができる。
【0094】
適切な塩基には、アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、KH、またはKOBuが含まれる。当業者に知られているとおり、他の塩基を用いることもできる。適切な脱離基Lには、ハロゲン、例えばクロリドが含まれる。あるいは、脱離基Lはトリメチルシリル基であることができ、これは場合により反応中に、例えばトリメチルシリルクロリドを用いて、ハロゲン、例えばクロリドなどの別の脱離基を置換することによって導入することができる。出発材料が消費されるまで、反応混合物を室温で撹拌するか、または加熱する。反応は保護基の存在下で実行することができ、これらの保護基は反応後に除去することができる。適切な保護基は当業者に知られている(T.W.Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、3版、New York、1999参照)。
【0095】
本発明はまた、XがOである、上記の本発明による式(I)の化合物を調製する方法であって、式(IV)の化合物
【化7】

(IV)
(式中、Y、W、Z、R、R、R、R、R、R、R、R、R30、R40、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、およびR16は上に定義したとおりである)を、適切な試薬と反応させ、その後、場合により上記の本発明による式(I)の別の化合物に相互転換するステップを含む方法を提供する。
【0096】
適切な試薬には、求核塩基、例えばDBUが含まれる。出発材料が消費されるまで、反応混合物を室温で撹拌するか、または加熱する。反応は保護基の存在下で実行することができ、これらの保護基は反応後に除去することができる。適切な保護基は当業者に知られている(T.W.Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、3版、New York、1999参照)。
【実施例】
【0097】
本発明の新規化合物は、適切な材料を用いて、以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製することができ、以下の特定の実施例によってさらに例示される。しかしながら、実施例に例示される化合物は、本発明とみなされる唯一の類を形成すると解釈されない。以下の実施例は、本発明の化合物の調製に関する詳細をさらに例示する。以下の調製手順の条件および方法の既知の変形を用いて、これらの化合物を調製できることを、当業者は容易に理解するであろう。
【0098】
一般的実験条件
式(I)の本発明の化合物は、スキーム1〜6に概説する一般的方法に従って、および記載する関連方法に従って調製される。別段の注記のないかぎり、温度はすべてセ氏温度である。下記の説明で用いられるもののなかで、以下の略語、試薬、表現、または装置は次のように説明される:20〜25℃(室温、r.t.)、モル当量(eq.)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、酢酸エチル(EtOAc)、テトラヒドロフラン(THF)、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、C8固定相および移動相として酢酸アンモニウムアセトニトリル−水緩衝液を用いる分取液体クロマトグラフィ(PHPLC)、エレクトロスプレー質量分析(ES/MS)。
【0099】
<実施例1〜18>
【化8】

【0100】

*ラセミ化合物
†(3aR,6aS)-鏡像異性体
‡(3aS,6aR)-鏡像異性体
** YとWの間の結合は、実施例14において二重結合である
【0101】
<実施例1>
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−フェニル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E1)
スキーム1に概説する方法に従って表題化合物を合成した。
【化9】

【0102】
ステップ1 5−クロロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−ペンタン−1−オン(130mg、0.57mmol)をEtOAcに溶解し、CuBr(170mg、0.76mmol)を添加した。反応物を還流で6時間撹拌して、50%転換させた。さらにCuBr170mgを添加し、還流を16時間継続した。濃縮した反応物を、ヘプタン/CHCl勾配を用いてシリカで精製して、138mgの2−ブロモ−5−クロロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−ペンタン−1−オンを得た。
【0103】
ステップ2 2−ブロモ−5−クロロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−ペンタン−1−オン(15mg、0.026mmol)およびNaI0.40g、2.7mmolをアセトン10mLに溶解し、16時間還流した。DCMおよびH2Oを添加し、相分離装置を用いて層を分離し、乾燥した。濃縮して、2,5−ジヨード−1−(4−メトキシ−フェニル)−ペンタン−1−オンを得て、それをさらに精製することなく用いた。
【0104】
ステップ3 3−オキソ−4−フェニル酪酸メチルエステル(15mg、0.074mmol)をTHF1mLに溶解し、NaH(20mg、0.074mmol)を添加した。反応物を10分間撹拌した。THF1mL中の2,5−ジヨード−1−(4−メトキシ−フェニル)−ペンタン−1−オン(30mg、0.068mmol)を滴加した。還流で撹拌を60時間継続した。後処理:Et2OおよびHCl、乾燥MgSO4。濃縮して、2−(4−メトキシ−ベンゾイル)−1−フェニルアセチル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを得て、それを精製することなく次のステップに用いた。
【0105】
ステップ4 2−(4−メトキシ−ベンゾイル)−1−フェニルアセチル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(0.068mmol)をTHF1mLに溶解し、DBU300μLを添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。後処理:1M HCl/EtO、乾燥MgSO、濃縮して、2−(4−メトキシ−ベンゾイル)−1−フェニルアセチル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを得て、それを精製することなく次のステップに用いた。
【0106】
ステップ5 2−(4−メトキシ−ベンゾイル)−1−フェニルアセチル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルをAcOH3mLに溶解し、3M HSO300μLを添加した。反応物を還流で16時間撹拌した。後処理:HO/EtO、乾燥MgSO、濃縮して粗生成物を得て、それを分取HPLCで精製して、7mgの3−(4−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得た。
【0107】
ステップ6 3−(4−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(8mg、0.026mmol)をCHCl2mLに溶解し、BF:SMe0.1mLを添加、室温で60時間撹拌した。CHClおよび水を添加し、相分離装置を用いて層を分離し、乾燥した。分取HPLCを用いて精製して、6.63mgの3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得た。ES/MS m/z: 291.29 (正M + H), 289.29 (負M - H); 1H NMR (d6-アセトン, 500MHz): δ 7.28 (m, 5H); 7.17 (m, 2H); 6.77 (m, 2H); 3.92 (ddd, J=2.5, 6.3, 9.1Hz, 1H); 2.94 (ddd, J=1.9, 6.0, 8.8Hz, 1H); 1.96 (m, 2H); 1.83 (m, 1H). ); 1.61 (m, 1H); 1.54 (m, 1H);1.32 (m, 1H).
【0108】
<実施例2>
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E2)
スキーム2に概説する方法に従って表題化合物を合成した。
【化10】

【0109】
ステップ1 トルエン(1mL/mmol)中、シクロペンタンジオン、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.1当量)、およびイソブチルアルコール(6当量)の混合物を85℃で18時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。相を分離し、有機溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それをシリカで濾過した。収率約95%で、黄色がかった油として、3−イソブトキシ−シクロペント−2−エノンを得た。
【0110】
ステップ2 ジイソプロピルアミン(1.1当量)およびTHF(1.5mL/mmol(2))の溶液に、n−BuLi(1.1当量)を乾燥条件下、0℃で滴加した。10分後、溶液を−78℃に冷却し、N2下、内部温度を−68℃未満に保持しながら、注意して3−イソブトキシ−シクロペント−2−エノンおよびTHF(0.75mL/mmol)の冷溶液で処理した。この黄色溶液を−78℃で45分間撹拌した。その後、N下、内部温度を−68℃未満に保持しながら、クロロヨードプロパン(1.5当量)およびDMPU(0.75mL/mmol(3−イソブトキシ−シクロペント−2−エノン))の冷溶液を滴加した。反応物をゆっくりと室温に到達させた。水および飽和NHCl(水)溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出、水およびブラインで洗浄、分離し、NaSOで乾燥、その後、減圧下で有機溶媒を除去して、褐色残留物として粗生成物を得て、それをシリカ(E/H 0:1〜3:7)で精製した。収率50%で5−(3−クロロ−プロピル)−3−イソブトキシ−シクロペント−2−エノンを得た。
【0111】
ステップ3 5−(3−クロロ−プロピル)−3−イソブトキシ−シクロペント−2−エノンの無水THF(5ml/mmol)溶液に−10℃で、4−メトキシフェニルマグネシウムブロミド(2当量)を注射器で添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。それを1M HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出、ブラインで洗浄、NaSOで乾燥し、シリカ(E/H 0:1〜4:6)で精製した。淡黄色のシロップとして、4−(3−クロロ−プロピル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−シクロペント−2−エノンを得た。
【0112】
ステップ4 4−(3−クロロ−プロピル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−シクロペント−2−エノンとヨウ化ナトリウム(8当量)のアセトン(5mL/mmol)中の混合物を一晩還流した。DCMで希釈し、水で洗浄して、粗生成物を得て、それをシリカで濾過した。淡黄色の固体として、4−(3−ヨード−プロピル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−シクロペント−2−エノンを得た。
【0113】
ステップ5 4−(3−ヨード−プロピル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−シクロペント−2−エノンのアセトニトリル(5mL/mmol)溶液に、トリメチルシリルクロリド(1.5当量)およびEtN(1.6当量)を添加した。この黄色溶液を室温で一晩撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカ(E/H 0:1〜3:7)で精製して、淡黄色の油として、3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得た。
【0114】
ステップ6 3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンの無水DCM(10mL/mmol)溶液に、0℃でNBS(1.05当量)を添加した。混合物を4℃で一晩撹拌した。この赤色溶液をDCMで希釈し、氷水に注入した。相分離装置を用いて層を分離、乾燥し、その後、減圧下で有機溶媒を除去して、赤色の粗残留物を得て、それをシリカで濾過した。淡黄色の油として、2−ブロモ−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得た。
【0115】
ステップ7 2−ブロモ−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(532mg、1.73mmol)をCHCl60mLに溶解し、0℃に冷却した。BF:SMe3mLを添加し、氷浴を除去した。室温で3時間撹拌した後、LC/MSを用いて反応物を分析した。さらにBF:SMe4mLを添加し、反応物を一晩撹拌した。CHClおよび水を添加し、相分離装置を用いて相を分離し、乾燥した。分取HPLCを用いて粗生成物を精製した。226mgの純2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得た。ES/MS m/z: 293.21, 295.17 (正M + H), 291.18, 293.21 (負M - H); 1H NMR (d6-アセトン, 500MHz): δ 7.94 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 3.99 (ddd, J=2.8, 6.9, 9.1, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
【0116】
<実施例3>
(3aR,6aS)−2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E3)
スキーム3に概説する方法に従って表題化合物を合成した。
【化11】

【0117】
ラセミ2−ブロモ−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを、移動相としてn−ヘプタン/IPA/TFA97/3/0.1%を用いて、Reprosil Chiral−NRカラムでキラルHPLCによって分割した。第1の鏡像異性体から溶出する画分を集め、濃縮した。その後、この鏡像異性体をジクロロメタン(1ml)に溶解し、0℃に冷却した。BFS(CHを添加し、温度を一晩室温に到達させた。水およびCHClを添加し、層を分離した。分取HPLCを用いて精製して、1.17mgの(3aR,6aS)−2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得た。ES/MS m/z: 293.14, 295.17 (正M + H), 291.18, 293.14 (負M - H).
【0118】
<実施例4>
(3aS,6aR)−2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E4)
ラセミ2−ブロモ−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを、移動相としてn−ヘプタン/IPA/TFA97/3/0.1%を用いて、Reprosil Chiral−NRカラムでキラルHPLCによって分割した。第2の鏡像異性体から溶出する画分を実施例3と同じように処理して、(3aS,6aR)−2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得た。ES/MS m/z: 293.14, 295.17 (正M + H), 291.18, 293.18 (負M - H).
【0119】
<実施例5>
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E5)
実施例2に記載の手順を用いて、表題化合物を合成した。ES/MS m/z: 307.16, 309.13 (正M + H), 305.18, 307.19 (負M - H); 1H NMR (d6-アセトン, 500MHz): δ 7.96 (m, 2H [重複したジアステレオマー]); 7.01 (m, 2H[重複したジアステレオマー]); 4.00 (m, 1H [重複したジアステレオマー]); 3.04 (m, 1H [一種のジアステレオマー]); 3.00 (m, 1H [一種のジアステレオマー]); 2.35-1.42 (いくつかのm, 5H [重複したジアステレオマー]); 0.94 (見かけ上2つのd, 3H [重複したジアステレオマー])
【0120】
<実施例6>
2−ブロモ−5−エチル−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E6)
実施例2に記載の手順を用いて、表題化合物を合成した。ES/MS m/z: 323.19, 321.16 (正M + H), 321.18, 319.21 (負M - H);
【0121】
<実施例7>
2−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E7)
3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(3.7mg、0.016mmol)をDMF(1ml)に溶解し、0℃に冷却した。N−クロロスクシンイミド(2.2mg、0.016mmol)を添加し、温度を一晩室温に到達させた。EtOAcおよび1M HClを添加し、相を分離した。溶媒を蒸発させた後、溶出液としてヘプタン/EtOAc4:1を用いて、残留物をシリカのショートプラグに通した。この粗製物(3.8mg)をジクロロメタン(1ml)に溶解し、0℃に冷却した。BFS(CHを添加し、温度を一晩室温に到達させた。反応物をメタノールでクエンチし、溶媒を蒸発させた。EtOAcおよび水を添加し、相を分離した。溶媒を蒸発させた後、溶出液としてヘプタン/EtOAc3:1を用いて、残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、1.7mgの2−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得た。ES/MS m/z: 249.31 (正M + H), 247.31 (負M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.84 (m, 2H); 6.82 (m, 2H); 3.85 (m, 1H); 2.89 (m, 1H); 1.64 (m, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.45 (m, 1H); 1.18 (m, 3H).
【0122】
<実施例8>
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E8)
2−ブロモ−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(6.5mg、0.021mmol)、シアン化銅(38mg、0.42mmol)、および1−メチル−2−ピロリジノン(1ml)をマイクロ波バイアル中で混合し、窒素下に置いた。反応を220℃で1時間実行した。DCMおよび水を添加し、相分離装置で相を分離した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取HPLCで精製した。残留物をDCMに溶解し、窒素下で0℃に冷却した。BFS(Me)を添加し、温度を一晩室温に到達させた。反応物をMeOHでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残留物を分取HPLCで精製して、1mgの3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリルを得た。ES/MS m/z: 240.23 (正M + H), 238.24 (負M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 8.06 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.64 (m, 1H)および1.31 (m, 1H).
【0123】
<実施例9>
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E9)
2−ブロモ−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(27mg、0.088mmol)、メチルフルオロスルホニルジフルオロアセタート(84mg、0.44mmol)、およびヨウ化銅(22mg、0.11mmol)を窒素下、乾燥DMFに混合した。反応混合物を80℃で24時間撹拌した。1M HClおよびEtOAcを添加し、相を分離し、溶媒を蒸発させた。この粗製物をDCM5mlに溶解し、窒素下で0℃に冷却した。BFS(Me)(340mg、2.6mmol)を添加し、温度を一晩室温に到達させた。反応物をメタノールでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残留物を分取HPLCで精製して、1.48mgの3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得た。ES/MS m/z: 283.28 (正M + H), 281.26 (負M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.39 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.43 (m, 1H)および1.23 (m, 1H).
【0124】
<実施例10>
2−シクロプロピル−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E10)
2−ブロモ−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(10mg、0.033mmol)、シクロプロピルボロン酸(5.6mg、0.065mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.8mg、0.0033mmol)、およびCsCO(21mg、0.065mmol)を窒素下、マイクロ波バイアル中でジオキサン(1ml)および水(1ml)に混合した。反応を150℃で15分間、マイクロ波反応器で実行した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMに溶解した。水を添加し、相分離装置で相を分離した。溶出液としてEtOAcを用いて、残留物をシリカのショートプラグに通し、溶媒を蒸発させた。この粗製物をDCM(1ml)に溶解し、窒素下で0℃に冷却した。BFS(Me)(16mg、0.12mmol)を添加し、温度を一晩室温に到達させた。反応物をメタノールでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残留物を分取HPLCで精製して、3.57mgの2−シクロプロピル−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得た。ES/MS m/z: 255.28 (正M + H), 253.25 (負M - H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.52 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 3.63 (m, 1H); 2.82 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 1.78 (m, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.52 (m, 1H); 1.27 (m, 1H); 0.94 (m, 2H), 0.87 (m, 1H), 0.70 (m, 1H).
【0125】
<実施例11>
2,2−ジメチル−プロピオン酸4−(2−ブロモ−3−オキソ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イル)−フェニルエステル(E11)
出発材料(97mg、0.33mmol)および塩化ピバロイル(400mg、3.3mmol)を窒素下、ピリジン10mlに混合した。反応を室温で一晩実行した。ピリジンを蒸発させ、DCMおよび水を添加した。相分離装置で相を分離し、蒸発させた。溶出液としてEtOAc/n−ヘプタン3:7を用いて、残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、121mgの生成物を得た。ES/MS m/z: 379.27 (正M + H), 377.20 (負M - H).
【0126】
<実施例12>
2−ブロモ−6a−フルオロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E12)
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(7.9mg、0.06mmol)をTHFに溶解し、窒素雰囲気下、−78℃に冷却した。n−BuLi(0.06mmol)を添加し、温度を30分間0℃にした。THF中2,2−ジメチル−プロピオン酸4−(2−ブロモ−3−オキソ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イル)−フェニルエステル(21mg、0.06mmol)とDMPU(7.9mg、0.06mmol)の混合物を10分間かけて滴加し、温度を1時間室温に到達させた。N−フルオロベンゼンスルホンイミド(23mg、0.07mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をメタノールに溶解した。EtOH中50%NaOH溶液を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。1M HClおよびDCMを添加し、相分離装置で相を分離した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分取HPLCで精製した。ES/MS m/z: 311.1 (正M + H), 309.1 (負M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.92 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.52 (m, 1H)および1.43 (m, 1H).
【0127】
<実施例13>
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E13)
ジイソプロピルアミン(2.9mg、0.029mmol)をTHFに溶解し、窒素雰囲気下、−78℃に冷却した。n−BuLi(0.029mmol)を添加し、10分後、THF中2−ブロモ−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(8mg、0.026mmol)とDMPU(3.3mg、0.026mmol)の混合物を10分間かけて滴加した。30分後、ヨードメタン(18mg、0.18mmol)を添加し、温度を2時間室温に到達させた。水およびDCMを添加し、相分離装置で相を分離した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM1mlに溶解した。BFS(Me)(DCM2ml中0.2ml)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残留物を分取HPLCで精製して、3mgの生成物を得た。ES/MS m/z: 309.2 (正M + H), 307.2 (負M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.93 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 3.53 (dd, J=9.1, 1.9Hz, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.29 (s, 3H)および1.26 (m, 1H).
【0128】
<実施例14>
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−インデン−1−オン(E14)
スキーム4に概説する方法に従って表題化合物を合成した。
【化12】

【0129】
ステップ1 シクロペント−4−エン−1,3−ジオン(230mg、2.39mmol)とトルエン(1mL)の混合物を、すべての出発材料が溶解するまで耐圧(pressure safe)管で撹拌した。スルホレン(848mg、7.18mmol)を添加し、管を密封し、135℃で一晩、油浴で加熱した。有機溶媒を蒸発させ、シリカで濾過して、180mgの3a,4,7,7a−テトラヒドロ−インデン−1,3−ジオンを得た。
【0130】
ステップ2 実施例2のステップ2に従って、3−イソブトキシ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−インデン−1−オンを合成した。シリカで精製して(EtOAc/n−ヘプタン0:1〜2:8)、85mgの中間体を得た。
【0131】
ステップ3 実施例2のステップ3に従って、3−(4−メトキシ−フェニル)−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−インデン−1−オンを合成した。シリカで精製して(EtOAc/n−ヘプタン0:1〜3:7)、85mgの中間体を得た。
【0132】
ステップ4 実施例2のステップ7に従って、3−イソブトキシ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−インデン−1−オンを脱メチル化した。シリカで精製して(EtOAc/n−ヘプタン0:1〜4:6)、5mgの3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−インデン−1−オンを得た。ES/MS m/z: 227.2 (正M+H); H1 NMR (d6-アセトン, 500MHz): δ 7.64 (d, 2H, J = 8.83 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.83 Hz), 6.35 (s, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.03 (m, 1H).
【0133】
<実施例15>
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3a,4,5,6、7,7a−ヘキサヒドロ−インデン−1−オン(E15)
スキーム5に概説する方法に従って表題化合物を合成した。
【化13】

【0134】
ステップ1 ヘプタン/EtOAc(0.5mL)中の3−(4−メトキシ−フェニル)−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−インデン−1−オン(13mg、0.05mmol)とパラジウム炭素(10%)の混合物を、水素発生装置を用いて、3psiで一晩水素添加した。混合物を濾過し、有機溶媒を蒸発させた。P−HPLC(C8、21.2×50mm、中性、20分で30〜40%MeCN、50mL/分)で精製して、8mgの3−(4−メトキシ−フェニル)−3a,4,5,6、7,7a−ヘキサヒドロ−インデン−1−オンを得た。
【0135】
ステップ2 実施例2のステップ7に従って、3−(4−メトキシ−フェニル)−3a,4,5,6、7,7a−ヘキサヒドロ−インデン−1−オンを脱メチル化した。シリカで精製して(EtOAc/n−ヘプタン0:1〜4:6)、5mgの3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3a,4,5,6、7,7a−ヘキサヒドロ−インデン−1−オンを得た。ES/MS m/z: 229.2 (正M+H); H1 NMR (CD3CN, 500MHz ): δ 7.62 (d, 2H, J = 8.83 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.83 Hz), 6.31 (s, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1,59 (m, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 0.93 (m, 1H).
【0136】
<実施例16>
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3a,4,5,6、7,7a−ヘキサヒドロ−インデン−1−オン(E16)
実施例2のステップ6および7に従って、3−(4−メトキシ−フェニル)−3a,4,5,6、7,7a−ヘキサヒドロ−インデン−1−オンから表題化合物を合成した。ES/MS m/z: 307.1 (M+H); H1 NMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.82 (d, 2H, J = 8.83 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.83 Hz), 3.49 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.10 (m, 1H).
【0137】
<実施例17>
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンオキシム(E17)
EtOH2mL中の2−ブロモ−3−(4−メトキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(0.05mmol)、ピリジン60μL、およびNHOH−HCl(0.80mmol)を60℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物を分取HPLCで精製した。生成物を含有する管を集めて3mgを得て、DCM2mL中のBF0.1mLを用いて、室温で一晩それを脱保護した。残留物を再び分取HPLCで精製した。生成物を含有する管を集めて、3.26mgの2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンオキシムを得た。ES/MS m/z: 308.14-310.14 (正M + H), 306.16-308.16 (負M - H); H1 NMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.65 (m, 2H); 6.92 (m, 2H); 6.37 (s, 1H); 3.82 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 1.97 (m, 1H);1.87 (m, 1H). ); 1.77 (m, 1H); 1.56 (m, 1H);1.42 (m, 2H).
【0138】
<実施例18>
N−[4−(2−ブロモ−3−オキソ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イル)−フェニル]−アセトアミド(E18)
【化14】

【0139】
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(50mg、0.17mmol)およびルチジン(48μL、0.41mmol)のCHCl(4mL)溶液に、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(69μL、0.41mmol)を添加した。0℃で30分後、氷浴を除去し、暗色の溶液を室温で1時間撹拌した。DCMで希釈し、続いて水およびブラインで洗浄した。シリカで濾過して、50mgのトリフルオロメタンスルホン酸エステルを得た。
【0140】
トリフルオロメタンスルホン酸エステルを乾燥トルエン(1.1mL)に溶解し、アルゴン下、Pd2(dba)3(2mg、0.002mmol)、キサントホス(4mg、0.007mmol)、アセトアミド(8mg、0.14mmol)、およびCs2CO3(54mg、0.17mmol)を充填した反応バイアルに加えた。得られた混合物を90℃で16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、シリンジフィルタで濾過して粗生成物を得て、P−HPLC(C8、21.2×50mm、酸性、15分で20〜50%MeCN、50mL/分)でそれを精製した。無色の油として、1mgの生成物を得た。ES/MS m/z: 334.5 (正M + H); H1 NMR (CD3CN, 500MHz): δ 7.90 (d, 2H, J = 8.83 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.83 Hz), 3.91 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.82 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.28 (m, 1H)
【0141】
<実施例19〜56>
前述の実施例と同様の方法で以下の化合物を調製した(別段の記載のない場合、RおよびR10は水素である)。
【化15】

【0142】







【0143】
<実施例57>
3−(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−2−ブロモ−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E57)
【化16】

【0144】
2−ブロモ−3−(4−ジアリルアミノ−3−メチル−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(0.98g、2.54mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(58mg、0.05mmol)、およびDCM(12mL)を充填した、オーブンで乾燥した反応バイアルに、1,3−ジメチルバルビツール酸(2.97g、19mmol)を添加した。1.5時間、室温で撹拌した後、出発原料は消失した。有機溶媒を蒸発させ、その後、エーテルを添加した。得られた混合物を、飽和NaHCO(水)溶液(3×)、水、およびブラインで洗浄した。粗生成物をシリカ(E/H 0:1〜3:7)で精製した。淡黄色の固体として、525mgの表題化合物を得た。
ES/MS m/z: 306.05 (正M + H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.77 (d, J=2.21Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.51, 2.21 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)および1.30 (m, 1H).
【0145】
<実施例58〜60>
前述の実施例と同様の方法で以下の化合物を調製した。
【化17】

【0146】

【0147】
<実施例61>
2−ブロモ−3−(1H−インダゾール−5−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E61)
【化18】

【0148】
3−(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−2−ブロモ−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(05g、1.63mmol)およびDCM(13mL)の撹拌した溶液に、−40℃でテトラフルオロホウ酸ニトロニウム(190mg、1.63mmol)を添加した。形成した黄色の混合物を1時間撹拌し、温度を4℃に到達させた。黄褐色の混合物をDCM(13mL)で希釈し、再び−40℃に冷却した。酢酸カリウム(336mg、3.43mmol)およびジベンゾ−18−クラウン−6(24mg、0.07mmol)を反応溶液に添加した。10分後、氷浴を除去し、赤色の溶液を室温に到達させた。1.5時間後、出発材料は残存していなかった。DCMで希釈し、水で洗浄、DCMで抽出し、相分離装置で分離および乾燥して、粗生成物を得た。シリカ(E/H 0:1〜1:1)で精製して、黄色の固体として、400mgの表題化合物を得た。
ES/MS m/z: 279.09 (正M + H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.83, 2.21 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)および1.35 (m, 1H).
【0149】
<実施例62>
3−(1H−インダゾール−5−イル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E62)
【化19】

【0150】
a.)インダゾール(190mg、0.6mmol)、(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(300mg、1.8mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(19mg、0.06mmol)、および水酸化カリウム(168mg、3mmol)を0℃でDCM/HO(1:1、6mL)に混合した。温度を室温に到達させ、溶液を5日間撹拌した。ブラインを添加し、DCMで抽出して、粗生成物を得て、それをシリカ(H/E 0:1〜1:1)で精製した。268mgの橙色の油を得た。
b.)SEM保護インダゾール(90mg、0.2mmol)およびシアン化銅(360mg、4mmol)をNMP(3mL)に混合し、180℃に加熱した。1時間後、得られた暗色の混合物をEtOAcで希釈し、水(×4)およびブラインで洗浄した。蒸発後、得られた粗生成物をシリカ(E/H 0:1〜3:7)で精製して、13mg(収率13%)のベージュ色の残留物を得た。
c.)SEM保護インダゾール(13mg、0.03mmol)を、耐マイクロオーブンバイアルで、HCl(3M、1.1mL)およびEtOH(1mL)と混合した。反応を120℃で10分間実行した。混合物を飽和NaHCOで中和し、EtOHを蒸発させた。DCMおよび水を添加し、相分離装置で相を分離、乾燥した。シリカ(E/H 0:1〜1:1)で精製し、4mg(収率46%)の淡黄色の固体を得た。
ES/MS m/z: 264.08 (正M + H); 1H NMR (CD3CN, 500MHz): δ 8.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (dd, J =8.83, 1.89 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.83 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.59 (m, 1H)および1.35 (m, 1H).
【0151】
<実施例63〜64>
前述の実施例と同様の方法で以下の化合物を調製した。
【化20】

【0152】

【0153】
<実施例65>
2−ブロモ−3−(4−イソブチルアミノ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E65)
【化21】

【0154】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5mg、0.08mmol)を、3−(4−アミノ−フェニル)−2−ブロモ−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(19mg、0.07mmol)および2−メチル−プロピオンアルデヒド(6mg、0.08mmol)のメタノール(1.5mL)溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を45℃に加熱し、一晩撹拌した。THF(0.75mL)を添加し、45℃で一晩撹拌した。2当量のアルデヒドおよびNaCNBHを添加した。溶液を室温で3日間撹拌した。さらにアルデヒドおよびNaCNBH(約12当量)を添加し、混合物を45℃で一晩撹拌した。
【0155】
反応混合物を水に注入し、ジクロロメタンで抽出した。相分離装置で分離および乾燥した。真空下で有機溶媒を除去し、残留物をP−HPLC(中性、20分で40〜70%MeCN、sunfire C8ショートカラム、25mL/分)で精製して、11mgの表題化合物を得た。
ES/MS m/z: 348.13 (正M + H); 1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.93 (d, J = 8.83 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.83 Hz, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.02 (d, J=6.62 Hz, 2H), 2.99 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.31 (m, 1H)および1.01 (d, J=6.62 Hz, 6H).
【0156】
<実施例66〜68>
【化22】

【0157】
前述の実施例と同様の方法で以下の化合物を調製した。

【0158】
<実施例69および70>
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチレン−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E69)
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチレン−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E70)
スキーム8に概説する方法に従って表題化合物を合成した。
【化23】

【0159】
ステップ1 THF中の4−メトキシフェニルグリオキサル水和物(1.0当量)およびトリフェニルホスホラニリデン−2−プロパノン(1.0当量)を一晩撹拌した。n−ヘプタン中20〜30%EtOAcを用いてシリカゲルで精製を行って、収率93%で(E)−1−(4−メトキシ−フェニル)−ペント−2−エン−1,4−ジオンを得た。ES/MS m/z: 205.02 (正M+H); 1HNMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.96-8.03 (m, 2H), 7.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.43 (s, 3H);
【0160】
ステップ2 トルエン中の(E)−1−(4−メトキシ−フェニル)−ペント−2−エン−1,4−ジオン(1.0当量)、Pd(OAc)(0.1当量)、トリイソプロピルホスファート(0.8当量)、および2−[(アセトキシメチル)アリル]−トリメチルシラン(1.2当量)を100℃で22時間撹拌した。溶液を濃縮し、EtOAc/n−ヘプタン(1:3)を用いて、シリカゲルで精製した。収率47%で表題化合物を得た。ES/MS m/z: 259.14 (正M+H); 1HNMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.90-8.04 (m, 2H), 6.88-7.01 (m, 2H), 4.82-4.96 (m, 2H), 4.03-4.18 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57-3.71 (m, 1H), 2.76-2.91 (m, 2H), 2.37-2.58 (m, 2H), 2.19 (s, 3H);
【0161】
ステップ3 THF中の1−[2−(4−メトキシ−ベンゾイル)−4−メチレン−シクロペンチル]エタノン(1.0当量)およびMeOH中0.5M NaOMe(1.0当量)を50℃で1時間15分間撹拌した。混合物を濃縮し、DCM20mLに溶解、水10mLで洗浄し、DCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、溶出液としてEtOAc/n−ヘプタンを用いて、粗生成物をシリカゲルで精製して、収率69%で3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチレン−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得た。ES/MS m/z: 241.07 (正M+H); 1HNMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.55-7.65 (m, 2H), 6.92-7.03 (m, 2H), 6.39 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.80-4.84 (m, 1H), 4.69-4.73 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 1H), 2.97-3.04 (m, 1H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.17-2.23 (m, 1H);
【0162】
ステップ4 3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチレン−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(1.0当量)のTHF溶液にBr(2.5当量)を添加した。5分後、TEA(5当量)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濾過し、DCMで洗浄した。溶媒を濃縮し、残留物をDCM5mLに溶解し、−78℃でDCM中1.0M BBr(10当量)を添加し、4℃で一晩撹拌した。その後、水5mLを添加し、さらにDCM5mL×2で抽出した。DCM層をMgSOで乾燥し、濃縮し、Zn(1.04当量)、THF5mL、およびHOAc(1.26当量)を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮、EtOAc/n−ヘプタン(1:1)で精製して、収率16%で2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチレン−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E69)、およびES/MS m/z: 305.02 (正M + H), 303.03 (負M-H); 1HNMR (CDCl3/d6-アセトン, 500MHz): δ 9.11 (br s, 1H), 7.89-7.98 (m, 2H), 6.96-7.08 (m, 2H), 4.77-4.81 (m, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 1H), 2.65-2.82 (m, 2H), 2.39-2.45 (m, 1H)および2.03-2.10 (m, 1H)収率15%で3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチレン−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E70)を得た。ES/MS m/z: 227.09 (正M + H), 225.07 (負M-H); 1HNMR (d6-アセトン, 500MHz): δ 9.02 (br s, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 6.94-6.98 (m, 2H), 6.38 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.75-4.78 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 3H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H)および2.11-2.18 (m, 1H).
【0163】
<実施例71>
2−ベンジル−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2,3,3a,6a−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−4−オン(E71)
スキーム9に概説する方法に従って表題化合物を合成した。
【化24】

【0164】
ステップ1 (E)−1−(4−メトキシ−フェニル)−ペント−2−エン−1,4−ジオン(1.0当量)およびベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン(1.2当量)のDCM溶液に、0℃で0.1当量のTFAを添加した。混合物を0℃で2.5時間撹拌し、その後、室温でさらに30分間撹拌した。溶液を濃縮し、n−ヘプタン/EtOAc(1:1)を用いて、シリカゲルで精製して、収率81%で1−[1−ベンジル−4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−エタノンを得た。ES/MS m/z: 338.20 (正M+H); 1HNMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.92-7.97 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 5H), 6.90-6.95 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.57-3.68 (m, 2H), 3.08-3.13 (m, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 9.3, 6.5 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H);
【0165】
ステップ2 1−[1−ベンジル−4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピロリジン−3−イル]−エタノン(1.0当量)のTHF60mL溶液に、50℃でMeOH中0.5M NaOMe(1.0当量)6.25mLを添加した。反応物は黄色に変わり、それを50℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、DCM30mLに溶解した。次いで、水20mLを添加し、溶液を2N HClで中和し、その後、DCM20mL×2で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をDCM中2%MeOHおよびEtOAc/n−ヘプタン(1:1)で精製して、収率74%で2−ベンジル−6−(4−メトキシ−フェニル)−2,3,3a,6a−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−4−オンを得た。ES/MS m/z: 320.13 (正M+H); 7.58-7.63 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 5H), 6.95-7.00 (m, 2H), 6.49 (s, 1H) 3.55-4.00 (m 5H), 3.01-3.19 (m, 2H), 2.59-2.89 (m, 2H);
【0166】
ステップ3 2−ベンジル−6−(4−メトキシ−フェニル)−2,3,3a,6a−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−4−オン(1.0当量)のDCM5mL溶液に、DCM中1.0M BBr(15当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物を水5mLでクエンチし、NaCO(飽和、水溶液)を添加して、pH8〜9に調整した。この水溶液をDCM10mL×4で抽出し、濃縮し、EtOAc中2%MeOHを用いて、残留物をシリカゲルで精製して、収率12%で2−ベンジル−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2,3,3a,6a−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−4−オンを得た。ES/MS m/z: 306.1 (正M + H), 304.14 (負M-H); 1HNMR (d6-アセトン, 500MHz): δ 7.88 (br s, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.28-7.42 (m, 5H), 6.96-7.03 (m, 2H), 6.54 (d, J = 0.82 Hz, 1H), 3.98-4.07(m, 1H), 3.62-3.80 (m, 2H), 3.00-3.19 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 1H)および2.54-2.83 (m, 2H).
【0167】
<実施例72>
(rac)−(3aS,5R,6aR)−5−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E72)
【化25】

【0168】
3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチレン−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(1.0当量)を窒素下、DCMに溶解し、0℃に冷却した。DCM中1.0M BBr3(4当量)を滴加し、混合物を4℃で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、DCM5mL×3で抽出、濃縮し、DMSO/DCMに溶解、n−ヘプタン中25〜50%EtOAcを用いてシリカゲルで精製して、収率16%で(rac)−(3aS,5S,6aR)−5−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンおよび(rac)−(3aS,5R,6aR)−5−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得た。ES/MS m/z: 307.03 (正M + H), 305.05 (負M-H); 1HNMR (CDCl3 / CD3OD, 500MHz): δ 7.44-7.50 (m, 2H), 6.81-6.88 (m, 2H), 6.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.22-2.39 (m, 3H)および1.79 (s, 3H).
【0169】
<実施例73および74>
(rac)−(3aS,5R,6aR)−2,5−ジブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E73)
(rac)−(3aS,5S,6aR)−2,5−ジブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E74)
【化26】

【0170】
3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチレン−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(1.0当量)のDCM5mL溶液にDCM中1.0M BCl(20当量)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、DCM5mL×3で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、濃縮した。NBS(2.0当量)およびDCM5mLを粗生成物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、DCM中1.0M BBr(10当量)を−40℃で添加し、混合物を4℃で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、DCM6mL×3で抽出した。合わせたDCM層をMgSOで乾燥し、濃縮し、n−ヘプタン中25%〜50%EtOAcを用いてシリカゲルで精製して、収率22%で(rac)−(3aS,5S,6aR)−2,5−ジブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E73)、およびES/MS m/z: 386.99 (正M + H), 384.97 (負M-H); 1HNMR (CDCl3/CD3OD, 500MHz): δ 7.74-7.80 (m, 2H), 6.84-6.91 (m, 2H), 3.95-4.02 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.15-2.32 (m, 3H)および1.77 (s, 3H)収率10%で(rac)−(3aS,5R,6aR)−2,5−ジブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E74)を得た。ES/MS m/z: 386.99 (正M + H), 384.97(負M-H); 1HNMR (CDCl3/CD3OD, 500MHz): δ 7.85-7.93 (m, 2H), 6.85-6.93 (m, 2H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 2.64-2.76 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.72 (dd, J = 14.5, 9.3 Hz, 1H)および1.46 (dd, J = 14.7, 9.3 Hz, 1H).
【0171】
<実施例75>
(rac)−(3aS,5S,6aR)−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E75)
3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチレン−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(1.0当量)のDCM5mL溶液にDCM中1.0M BCl(20当量)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、水性混合物をDCM5mL×3で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、濃縮し、残留物を乾燥DCM5mLに溶解した。BFSMe(20当量)をN下、その溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水6mLでクエンチし、DCM10mL×3で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。n−ヘプタン中20%〜50%EtOAcを用いて、粗生成物をシリカゲルで精製して、収率20%で(rac)−(3aS,5S,6aR)−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得た。ES/MS m/z: 263.07 (正M + H), 261.06 (負M-H); 1HNMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.54-7.60 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H, OH), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 2.55-2.72 (m, 2H), 1.81 (dd, J = 14.2, 9.0 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H)および1.57 (dd, J = 13.9, 9.2 Hz, 1H).
【0172】
<実施例76〜79>
(rac)−(3aS,5S,6aR)−2−ブロモ−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E76)
(rac)−(3aS,5R,6aR)−2−ブロモ−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E77)
(rac)−(5R,6aS)−2,3a−ジブロモ−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E78)
(rac)−(5S,6aS)−3a−ブロモ−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E79)
【化27】

【0173】
DCM5mL中の3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチレン−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンにDCM中1.0M BCl(20当量)を添加し、混合物を48時間撹拌した。反応物を水5mLでクエンチし、水性混合物をDCM10mL×3で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、濃縮して、粗塩素化生成物を得た。2当量のNBSを添加し、その後、乾燥DCM5mLを添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮した。残留物を乾燥DCM3mLに溶解し、20当量のBFSMeをN下、0℃でその溶液に添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後ゆっくりと水6mLでクエンチし、水性混合物をDCM4×10mLで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、n−ヘプタン中20%〜50%EtOAcを用いてシリカゲルで精製して、収率5%で(rac)−(3aS,5R,6aR)−2−ブロモ−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得た。ES/MS m/z: 342.99 (正M + H), 341.05 (負M-H); 1HNMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.89-7.97 (m, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 5.31 (s, 1H, OH), 4.19-4.28 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 2H), 1.81 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H)および1.51 (dd, J = 14.0, 9.2 Hz, 1H).DCM中2%MeOHを用いてさらに精製して、13.7mg、収率24%で(rac)−(3aS,5S,6aR)−2−ブロモ−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン、およびES/MS m/z: 342.98 (正M + H), 341.02 (負M-H); 1HNMR (CDCl3/CD3OD, 500MHz): δ 7.73-7.78 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.07-2.24 (m, 3H)および1.57 (s, 3H)、収率7%で(rac)−(5R,6aS)−2,3a−ジブロモ−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得た。ES/MS m/z: 420.91 (正M + H), 418.91 (負M-H); 1HNMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.72-7.75 (m, 2H), 6.95-6.98 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H, OH), 3.64 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 15.4, 1.9 Hz, 1H), 2.56-2.72 (m, 3H)および1.74 (s, 3H).DCM中1%MeOHを用いてさらに精製して、収率16%で(rac)−(5S,6aS)−3a−ブロモ−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得た。ES/MS m/z: 343.01 (正M + H), 341.01 (負M-H); 1HNMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.81-7.85 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.11 (br s, 1H, OH), 3.59 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.53-2.56 (m, 2H)および1.78 (s, 3H).
【0174】
<実施例80>
2−ブロモ−3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E80)
【0175】
【化28】

【0176】
ステップ1)ジイソプロピルアミン(58ml、0.41mol、2.2当量)を乾燥THF(1.3l)に溶解し、溶液を氷浴で冷却した。n−BuLi(164ml、ヘキサン中2.5M、0.41mol、2.2当量)を20分間かけて滴下漏斗から滴加した。混合物をさらに10分間撹拌し、その後、−78℃に冷却した。内部温度を−73から−65℃の範囲に保持しながら、3−イソブトキシ−シクロペント−2−エノン(28.76g、0.186mol、1.0当量)の乾燥THF(180ml)溶液を40分間かけて滴下漏斗から添加した。得られた混合物を−73℃で25分間撹拌し、その後、3℃に温め、この温度で20分間撹拌した。内部温度を9℃未満に保持しながら、1,3−ジヨードプロパン(54ml、0.466mol、2.5当量)のDMPU(110ml)溶液を20分間かけて滴加した。反応混合物を20分間撹拌し、その後、pH=7リン酸緩衝液(300ml、0.5M)および水(500ml)を加えてクエンチした。この水性混合物をEtO(5×300ml)で抽出し、エーテル層をNa溶液(200ml、1M)、ブライン(2×200ml)で洗浄し、NaSOで乾燥、濃縮した。溶出液としてPtEt/EtOAc4:1を用いて、粗生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィで精製して、16gの3−イソブトキシ−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得た。
【0177】
ステップ2)3−イソブトキシ−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン2.0gをDCM40mlに溶解した。Br2.47gを滴加し、混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、TEA3.12gをゆっくり添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌した。濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、DCM中2%MeOHを用いてそれをシリカで精製して、2.26gの1−ブロモ−2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンゼンを得た。
【0178】
ステップ3)1−ブロモ−2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンゼン40mgの乾燥エーテル5ml溶液にN下、−78℃でn−BuLi(1.1当量)を添加した。乾燥エーテル5mlに溶解し、−78℃に冷却した2−ブロモ−3−イソブトキシ−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン440mg(1.61mmol)を滴加した。混合物をN下で撹拌し、温度を一晩ゆっくりと上昇させた。反応物を水10ml、次いでHCl(2N)10mlでクエンチした。水性混合物をエーテル×3で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥した。濃縮し、その後、エーテル/n−ヘプタン(1:9〜2:8)勾配を用いてシリカで精製して、透明の油として390mgの2−ブロモ−3−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得たが、これはしばらく後に固化した。
【0179】
ステップ4)2−ブロモ−3−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン50mgをN下、乾燥DCM2mlに溶解し、溶液を−78℃に冷却した。BBr3(5当量)を滴加し、冷却浴を除去し、混合物を一晩撹拌した。0℃でMeOH200μlを添加し、続いてNaHCO(飽和、水溶液)を添加して、反応物をクエンチした。その後、混合物を室温に到達させ、相分離装置を用いて、DCM×3で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、EtOAc/n−ヘプタン(3:7〜4:6)勾配を用いて、粗生成物をシリカで精製した。44.8mgの2−ブロモ−3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンを得た。ES/MS m/z: 329.0 (正M + H), 327.1 (負M - H); 1H NMR (CD3OD, 500MHz): δ 7.22 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.48 (m, 1H)および1.29 (m, 1H).
【0180】
<実施例81〜131>
【化29】

【0181】
前述の実施例と同様の方法で以下の化合物を調製した(別段の記載のない場合、RおよびR10は水素である)。




【0182】

【0183】



【0184】

【0185】
<実施例132>
【化30】

【0186】
前述の実施例と同様の方法で以下の化合物を調製した。

【0187】
(化合物133〜134)
実施例19〜56と同様の方法で以下の化合物を調製した(別段の記載のない場合、RおよびR10は水素である)。
【化31】

【0188】

【0189】
(化合物135)
実施例57と同様の方法で以下の化合物を調製した。
【化32】

【0190】

【0191】
(化合物136〜139)
実施例61および62と同様の方法で以下の化合物を調製した。
【化33】

【0192】

【0193】
(化合物140)
エタンスルホン酸[4−(2−ブロモ−3−オキソ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イル)−フェニル]−アミド
【化34】

【0194】
3−(4−アミノ−フェニル)−2−ブロモ−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(25mg、0.09mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(33mg、0.26mmol)を室温でCHCl(0.5ml、乾燥)に混合した。この懸濁液に、CHCl(0.5ml、乾燥)中のスルホニルクロリド(0.26mmol)を添加した。混合物を40℃で一晩撹拌した。混合物をHCl 1Mで洗浄し、相分離装置を用いて相を分離した。濃縮し、分取HPLCで精製して、11mgの表題化合物を得た。ES/MS m/z: 385.97 (正M + H), 381.99 (負M - H); 1H NMR (d6-アセトン, 500MHz): δ 8.00 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.62 (m, 1H) 1.51 (m, 1H), 1.32 (m, 3H)および1.28 (m, 1H).
【0195】
(化合物141〜147)
【化35】

【0196】
前述の化合物と同様の方法で以下の化合物を調製した。


【0197】
(化合物148)
(rac)−(3aS,5R,6aR)−5−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン
ES/MS m/z: 245.13 (正M + H), 243.09 (負M-H); 1HNMR (CDCl3 / CD3OD, 500MHz): δ7.46-7.52 (m, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 1.98-2.07(m, 2H), 1.92 (dd, J = 13.5, 9.9 Hz, 1H), 1.70-1.76 (m, 1H)および1.26 (s, 3H).
【0198】
結合アッセイ1:エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイは、トリチウム化エストラジオール(H−E2)および組換え発現ビオチン化エストロゲン受容体結合ドメインの使用を利用する、シンチレーション近接アッセイ(SPA)として設計する。ヒトERα(ERα−LBD、pET−N−AT#1、aa301−595)およびERβ(ERβ−LBD、pET−N−AT#1、aa255−530)タンパク質の結合ドメインを、50μMのビオチンを添加した2×LB培地中、22℃で大腸菌(E.coli)((BL21、(DE3)、pBirA))に産生させる。IPTG誘導(0.55mM)の3時間後、7300×gで15分間遠心することによって細胞を採取し、細胞ペレットを−20℃で凍結保存する。抽出緩衝液(50mM Tris、pH8.0、100mM KCl、4mM EDTA、4mM DDT、および0.1mM PMSF)50mLに懸濁した細胞5gを用いて、ERαおよびERβの抽出を行う。細胞懸濁液をMicrofluidizerM−110L(Microfluidics)に2回通し、15000×gで60分間遠心する。上清をアリコートし、−70℃で保存する。
【0199】
ERα−LBDまたはERβ−LBD抽出物を、アッセイ緩衝液(18mM KHPO、2mM KHPO、20mM NaMoO、1mM EDTA、1mM TCEP)で、それぞれαおよびβに関して1:676および1:517に希釈する。希釈した受容体濃度は900fmol/Lであるべきである。これらの抽出物を、濃度0.43mg/mL、室温で1時間、ストレプトアビジン被覆ポリビニルトルエンSPAビーズ(RPNQ0007、GE Healthcare)とプレインキュベートする。
【0200】
濃度157μMから37.5pMの範囲にわたって、試験化合物を評価する。試験化合物原液は、アッセイの試験に望ましい最終濃度の5倍で、100%DMSOで作製されるべきである。384ウェルプレートの試験ウェル中のDMSOの量は20%となる。試験化合物のアリコート18μlをアッセイプレートに加え、その後、プレインキュベートした受容体/SPAビーズ混合物35μlを加え、最後に3nM H−E2 35μlを加える。プレートをプラスチックシーラーで覆い、1000rpmで1分間遠心し、振盪機において室温で一晩平衡化する。翌朝、プレートを2000rpmで5分遠心し、プレートシンチレーションカウンタ、例えばPerkinElmer Microbeta 1450 Triluxで測定する。
【0201】
受容体の3[H]−E2を置き換えることのできる化合物に関して、IC50値(3[H]−E2の結合の50%を阻害するのに必要とされる濃度)を、非線形4パラメータロジスティックモデル;b=((bmax−bmin)/(1+(I/IC50)S))+bmin(Iは結合阻害剤の添加濃度であり、IC50は50%最大結合での阻害剤の濃度であり、Sはスロープ係数である)によって求める。Microbeta計器は平均cpm(1分間当たりのカウント数)値/分を生じ、検出器間の個々の変動を補正し、したがって補正されたcpm値を生じる。
【0202】
結合アッセイ2:エストロゲン受容体フィルタ結合アッセイ
結合リガンドと遊離リガンドのフィルタ分離による競合結合アッセイにおいて、ヒトエストロゲン受容体ベータのリガンド結合ドメイン(hERβ−LBD)を用いる。このアッセイは、ベータ粒子放出トレーサとしてトリチウム化エストラジオール(H−E2)、および組換え発現ヒトエストロゲベータ受容体結合ドメインを利用する。ヒトERβタンパク質の結合ドメイン(hERβ−LBD、pET−N−AT#1、aa255−530)を、50μMのビオチンを加えた2×LB培地中、22℃で大腸菌(Escherichia coli)((BL21、(DE3)、pBirA))に産生させる。イソプロピルβ−D−1−チオガラクトピラノシド誘導(0.55mM)の3時間後、7300×gで15分間遠心することによって細胞を採取し、細胞ペレットを−20℃で凍結保存する。抽出緩衝液(50mM Tris、pH8.0、100mM KCl、4mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、4mM ジチオトレイトール、および0.1mM フェニルメタンスルホニルフルオリド(TCEP))50mLに懸濁した細胞5gを用いて、hERβ−LBDの抽出を行う。細胞懸濁液をMicrofluidizerM−110L(Microfluidics)に2回通し、15000×gで60分間遠心する。上清をアリコートし、−70℃で保存する。エストロゲン受容体抽出物を、アッセイ緩衝液(18mM KHPO、2mM KHPO、20mM NaMoO、1mM EDTA、1mM TCEP、pH8.0)で1:400に希釈する。濃度2μMから10pMの範囲にわたって、試験化合物を評価する。試験化合物原液は、アッセイの試験に望ましい最終濃度の51倍で、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)で作製されるべきである。96ウェルアッセイプレートのウェル中のDMSOの最終画分は2%となる。H−E2 100μlをアッセイプレートに加え、その後、試験化合物のアリコート4μlおよび希釈受容体抽出物100μlを加える。アッセイプレートを+4℃で一晩保存する。受容体結合および遊離トレーサを、洗浄緩衝液(18mM KHPO、2mM KHPO、0.5mM EDTA)を用いて、セルハーベスタ(TOMTECMACH3、Tomtec)においてグラスファイバーフィルタ(FILTERMAT B、PerkinElmer)で分離する。フィルタを60℃で1時間乾燥し、次いで熱によってシンチレーションワックス(MELTILEX、PerkinElmer)と融合し、その後、プレートベータカウンタ(Wallac Microbeta Trilux 1450−028、PerkinElmer)で測定する。Trilux計器は1分当たり平均カウント数(cpm)を生じ、検出器間の個々の変動を補正し、したがって補正されたcpm値(ccpm)を生じる。シグモイド結合曲線上の最大結合と最小結合の中点として定義されるIC50を、XLfitソフトウェア、バージョン2.0以降(IDBS)を用いて、4パラメータロジスティックモデル;b=((bmax−bmin)/(1+(I/IC50)S))+bmin(Iは結合阻害剤の添加濃度であり、IC50は50%最大結合での阻害剤の濃度であり、Sはスロープ係数である)によって算出する。
【0203】
結合アッセイ3:エストロゲン受容体時間分解蛍光共鳴エネルギー転移競合結合アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR−FRET)競合結合アッセイを用いる濃度−反応によって、エストロゲン受容体ベータ(ERβ)のリガンド結合ドメイン(LBD)に対する親和性に関して化合物を試験する。材料はすべてInvitrogen(Madison、WI、USA)から提供される。受容体の緑色蛍光エストロゲン受容体(ER)リガンド、Fluormone(商標)ES2(トレーサ)と競合し、置き換える能力によってリガンドを同定する。テルビウム(Tb)標識抗GSTタグ抗体を用いて、精製されたグルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)タグER−LBD(ER−LBD−GST)を間接的に標識する。高いTR−FRET比(Fluormone(商標)ES2の520nm蛍光発光:テルビウムの495nm蛍光発光)をもたらす、テルビウム標識抗体から緑色トレーサへの蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)をモニターすることによって、Fluormone(商標)ES2の結合を測定する。競合リガンドは、受容体のFluormone(商標)ES2を置き換え、FRETを阻害し、低いTR−FRET比をもたらす。化合物をDMSOに溶解し、濃度10mMとする。化合物の希釈系列を100%DMSOで作製し、その後さらに、5mMのDTTを添加したES2スクリーニング緩衝液(Invitrogen P2616)で4%DMSOに希釈する。化合物5μlを黒色384ウェルアッセイプレート(Corning#3677)に分配する。精製ERβ−LBD−GST(Invitrogen PV4538/37386B)とTb抗GST抗体(Invitrogen PV3550/408416B)の混合物を調製し、5μlをアッセイプレートのすべてのウェルに分配する。トレーサ、Flouromone(商標)ES2(Invitrogen P2613/16353B)10μlをアッセイプレートのすべてのウェルに分配する。アッセイプレートを旋回式振盪機で15秒間振盪し、その後、光および蒸発から保護して、室温で2時間インキュベートする。アッセイプレート中の最終濃度は以下のとおりである。0.5nM ERβ−LBD−GST、2nM Tb抗GST抗体、3nM Fluoromone(商標)ES2トレーサ、1×スクリーニング緩衝液、5mM DTT、1% DMSO、16種の濃度に分布した100μMから7pMの試験化合物。励起フィルタ340nm(30nm帯域幅)、ならびに放射フィルタ495nm(10nm帯域幅)および520nm(25nm帯域幅)を備えたTecan Infinite500計器を用いて、520/495TR−FRET比を測定する。遅延100μsに続いて集積時間200μsとして時間分解シグナルを収集する。シグモイド結合曲線上の最大比と最小比の中点として定義されるIC50を、XLfitソフトウェア、バージョン2.0以降(IDBS)を用いて、4パラメータロジスティックモデル;b=((bmax−bmin)/(1+(I/IC50)S))+bmin(Iは競合リガンドの添加濃度であり、IC50は最大比(bmax)と最小比(bmin)の中点における競合リガンドの濃度であり、Sはスロープ係数である)によって算出する。
【0204】
トランス活性化アッセイ1:pERE−ALPおよびヒトエストロゲン受容体アルファを安定にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓293細胞におけるトランス活性化アッセイ
発現ベクターpMThERaは、リーダーの欠失した野生型ヒトエストロゲン受容体アルファの挿入物を含有する。pERE−ALPレポーター構築物は、分泌型の胎盤性アルカリホスファターゼ(ALP)およびビテロゲニンエストロゲン応答配列(ERE)の遺伝子を含有する。ヒト胎児腎臓293細胞を2つのステップでトランスフェクトする。最初に、選択のためのpERE−ALPレポーター遺伝子構築物およびpSV2−Neoをトランスフェクトした安定クローンミックスを作成する。次に、安定クローンミックスに、選択のためのpMThERaおよびpKSV−Hyg耐性ベクターをトランスフェクトする。トランスフェクションはすべて、供給業者の推奨に従ってリポフェクタミン(Invitrogen)を用いて行う。トランス活性化アッセイには、pERE−ALPおよびpMThERaの両方を含む選択されたクローンを用いる。
【0205】
10%デキストラン被覆活性炭処理(DCC)ウシ胎児血清(FBS)、2mM L−グルタミン、および50μg/ml ゲンタマイシンを含むHam F12 Coon改変培地中(フェノールレッドを含まない)、ウェル当たり細胞12500個で、細胞を384ウェルプレートに播種する。24時間インキュベートした後(37℃、5%CO)、播種培地を捨て、1.5%DCC−FCS、2mM L−グルタミンを含み、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを添加したHam F12 Coon改変培地(フェノールレッドを含まない)20μlと交換する。3.3pMから33μMの範囲の12種の濃度で、選択した化合物をウェルに加える。化合物は100%ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、このアッセイでDMSOの最終濃度は0.1%である。72時間インキュベートした後(37℃、5%CO)、培地を化学発光アッセイによってALP活性に関して分析する。細胞培養培地のアリコート10μlを、アッセイ緩衝液(0.1Mジエタノールアミン、1mM MgCl)100μlおよび0.5mMの二ナトリウム3−(4−メトキシスピロ1,2−ジオキセタン−3,2'−(5'−クロロ)−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−イル)フェニルホスファート(CSPD)(Tropix、Applied Biosysmtems)と混合し、37℃で20分間、室温で15分間インキュベートし、その後、Wallac Microbeta Trilux 1450−028(PerkinElmer)で化学発光光シグナル(ウェル当たり1秒)を測定する。XLfitソフトウェア、バージョン2.0以降(IDBS)で4パラメータロジスティックモデルを用いて、濃度−反応データに適合させた曲線から50%最大有効濃度(EC50)を算出する。
【0206】
トランス活性化アッセイ2:pERE−ALPを安定にトランスフェクトし、ラットエストロゲン受容体アルファまたはベータを一過性にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓293細胞におけるトランス活性化アッセイ
pERE−ALPレポーター構築物は、分泌型の胎盤性アルカリホスファターゼ(ALP)およびビテロゲニンエストロゲン応答配列(ERE)の遺伝子を含有する。ヒト胎児腎臓293細胞に、供給業者の推奨に従ってリポフェクタミンを用いて、選択のためにpERE−ALPレポーター遺伝子構築物およびpSV2−Neoを安定にトランスフェクトする。ウェル当たり細胞25000個で、細胞を384ウェルプレートに播種する。播種時、供給業者の推奨に従ってリポフェクタミン(Invitrogen)を用いて、細胞にウェル当たり31ngの全長ラットエストロゲン受容体アルファまたはベータをトランスフェクトする。20時間インキュベートした後(37℃、5%CO)、トランスフェクション培地を捨て、1.5%DCC−FCS、2mM L−グルタミンを含み、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを添加したHam F12 Coon改変培地(フェノールレッドを含まない)20μlと交換する。3.3pMから33μMの範囲の12種の濃度で、選択した化合物をウェルに加える。化合物は100%ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、このアッセイでDMSOの最終濃度は0.1%である。72時間インキュベートした後(37℃、5%CO)、培地を化学発光アッセイによってALP活性に関して分析する。細胞培養培地のアリコート10μlを、アッセイ緩衝液(0.1Mジエタノールアミン、1mM MgCl)100μlおよび0.5mMの二ナトリウム3−(4−メトキシスピロ1,2−ジオキセタン−3,2'−(5'−クロロ)−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−イル)フェニルホスファート(CSPD)(Tropix、Applied Biosysmtems)と混合し、37℃で20分間、室温で15分間インキュベートし、その後、Wallac Microbeta Trilux 1450−028(PerkinElmer)で化学発光光シグナル(ウェル当たり1秒)を測定する。XLfitソフトウェア、バージョン2.0以降(IDBS)で4パラメータロジスティックモデルを用いて、濃度−反応データに適合させた曲線から50%最大有効濃度(EC50)を算出する。
【0207】
実施例1〜132の化合物は以下の1つまたは複数を示す。
(i)結合アッセイ1において、IC501から10000nMの範囲のエストロゲン受容体α亜型に対する結合親和性、またはIC501から10000nMの範囲のエストロゲン受容体β亜型に対する結合親和性;
(ii)結合アッセイ2において、IC501から10000nMの範囲のエストロゲン受容体α亜型に対する結合親和性、またはIC501から10000nMの範囲のエストロゲン受容体β亜型に対する結合親和性;
(iii)結合アッセイ3において、IC501から10000nMの範囲のエストロゲン受容体α亜型に対する結合親和性、またはIC501から10000nMの範囲のエストロゲン受容体β亜型に対する結合親和性;
(iv)トランス活性化アッセイ1において、エストロゲン受容体α亜型でEC501から10000nMの範囲の効力;
(v)トランス活性化アッセイ2において、エストロゲン受容体α亜型でEC501から10000nMの範囲の効力、またはエストロゲン受容体β亜型でEC501から10000nMの範囲の効力。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩
【化1】

(I)
[式中、
Yは、結合、CR30、C=CR30、およびNR31から選択され、
Wは、結合、CR40、およびC=CR40、NR41から選択され、
YおよびWが共に結合でないとき、YとWの間の結合は単結合または二重結合であり、それが二重結合であるとき、YはCRであり、WはCRであり、
Zは、結合、CR、およびC=CRから選択され、
、R、R、R、R、R、R、R、R30、およびR40は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜10ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはC5〜10ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1〜3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
31およびR41は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、トリハロC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜10ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはC5〜10ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1〜3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
各Rは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜8ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、または基の一部はそれぞれ、1〜3個の置換基で場合により置換されており、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択され、前記シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはC5〜8ヘテロシクリル基、または基の一部はそれぞれ、1〜3個の置換基で場合により置換されており、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
各Rは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜8ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、または基の一部はそれぞれ、1〜3個の置換基で場合により置換されており、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択され、前記シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはC5〜8ヘテロシクリル基、または基の一部はそれぞれ、1〜3個の置換基で場合により置換されており、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
およびR10は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、OR、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Xは、OおよびNORから選択され、
は、水素、C1〜6アルキル、およびフェニルからなる群から選択され、
11は、水素、ハロゲン、シアノ、OR、−C(O)C1〜4アルキル、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、トリハロC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜10ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはC5〜10ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1〜3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
12およびR16は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、ハロゲン、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から選択され、
13およびR15は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ニトロ、OR、N(R、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルからなる群から選択され、
14は、OR、N(R、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)フェニル、および−O−C(O)Rからなる群から選択されるか、またはR14およびR15、もしくはR13およびR14は、それらが結合している原子と共に、O、N、およびSから選択された1から3個のヘテロ原子を場合により含有する5、6、または7員環式基を形成することができ、前記5、6、または7員環式基は、OR、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、ジハロC1〜6アルキル、およびトリハロC1〜6アルキルから選択された1つまたは複数の基で場合により置換されており、
各Rは、水素、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)フェニル、−SO1〜4アルキル、−SOフェニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、C5〜10ヘテロシクリル、およびC5〜10ヘテロシクリルC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
各Rは、水素、−C(O)Me、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、C5〜10ヘテロシクリル、およびC5〜10ヘテロシクリルC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される]。
【請求項2】
Yが、結合、CR30、およびC=CR30から選択され、
Wが、結合、CR40、およびC=CR40から選択され、
YおよびWが共に結合でないとき、YとWの間の結合は単結合または二重結合であり、それが二重結合であるとき、YはCRであり、WはCRであり、
Zが、結合またはCRから選択され、
、R、R、R、R、R、R、R、R30、およびR40が、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
各Rが、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
各Rが、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
およびR10が、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、OR、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Xが、OおよびNOHから選択され、
11が、水素、ハロゲン、シアノ、−C(O)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、トリハロC1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜2アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜6ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはC5〜6ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1〜3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜2アルキル、ハロC1〜2アルキル、ジハロC1〜2アルキル、およびトリハロC1〜2アルキルからなる群から独立して選択され、
12およびR16が、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
13およびR15が、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、OR、N(R、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
14が、水素、OR、N(R、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)フェニル、および−O−C(O)Rからなる群から選択されるか、またはR14およびR15、もしくはR13およびR14は、それらが結合している原子と共に、OおよびNから選択された1から3個のヘテロ原子を場合により含有する5、6、または7員環式基を形成することができ、
各Rが、水素、−C(O)C1〜4アルキル、およびC1〜4アルキルからなる群から独立して選択され、
各Rが、水素、−C(O)Me、およびC1〜4アルキルからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Yが、結合またはCR30から選択され、
Wが、結合またはCR40から選択され、
YおよびWが共に結合でないとき、YとWの間の結合は単結合または二重結合であり、それが二重結合であるとき、YはCRであり、WはCRであり、
Zが、結合またはCRから選択され、
、R、R、R、R、R、R、R、R30、およびR40が、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
各Rが、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
各Rが、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
およびR10が、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、OR、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Xが、OおよびNOHから選択され、
11が、水素、ハロゲン、シアノ、−C(O)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、トリハロC1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜2アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜6ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはC5〜6ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1〜3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜2アルキル、ハロC1〜2アルキル、ジハロC1〜2アルキル、およびトリハロC1〜2アルキルからなる群から独立して選択され、
12およびR16が、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、OR、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
13およびR15が、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、OR、N(R、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
14が、水素、OR、N(R、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)フェニル、および−O−C(O)Rからなる群から選択されるか、またはR14およびR15、もしくはR13およびR14は、それらが結合している原子と共に、OおよびNから選択された1から3個のヘテロ原子を場合により含有する5、6、または7員環式基を形成することができ、
各Rが、水素、−C(O)C1〜4アルキル、およびC1〜4アルキルからなる群から独立して選択され、
各Rが、水素、−C(O)Me、およびC1〜4アルキルからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
式(Ia)の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩である、請求項1に記載の化合物
【化2】

(Ia)
[式中、
、R、R、R、R、およびR30は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
各Rは、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
およびR10は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Xは、OおよびNOHから選択され、
11は、水素、ハロゲン、シアノ、−C(O)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、トリハロC1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜2アルキル、フェニル、ベンジル、およびC5〜6ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジル、またはC5〜6ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1〜3個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、OR、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜2アルキル、ハロC1〜2アルキル、ジハロC1〜2アルキル、およびトリハロC1〜2アルキルからなる群から独立して選択され、
12およびR16は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
13およびR15は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、ジハロC1〜4アルキル、およびトリハロC1〜4アルキルからなる群から選択され、
14は、OR、N(R、および−O−C(O)Rからなる群から選択され、
各Rは、水素、−C(O)Me、およびC1〜4アルキルからなる群から独立して選択される]。
【請求項5】
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−フェニル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E1);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E2);
(3aR,6aS)−2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E3);
(3aS,6aR)−2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E4);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E5);
2−ブロモ−5−エチル−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E6);
2−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E7);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E8);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E9);
2−シクロプロピル−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E10);
2,2−ジメチル−プロピオン酸4−(2−ブロモ−3−オキソ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イル)−フェニルエステル(E11);
2−ブロモ−6a−フルオロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E12);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E13);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−インデン−1−オン(E14);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インデン−1−オン(E15);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インデン−1−オン(E16);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンオキシム(E17);
N−[4−(2−ブロモ−3−オキソ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イル)−フェニル]−アセトアミド(E18);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E19);
2−ブロモ−3−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E20);
2−ブロモ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E21);
2−ブロモ−3−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E22);
2−ブロモ−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E23);
3−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E24);
3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E25);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E26);
2−ブロモ−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E27);
3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E28);
2−ブロモ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E29);
2−クロロ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E30);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−チオフェン−2−イル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E31);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E32);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−プロプ−1−イニル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E33);
2−エチニル−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E34);
2−[3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−イル]−チオフェン−3−カルボニトリル(E35);
2−フラン−2−イル−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E36);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−ビニル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E37);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(2−メトキシ−チアゾール−4−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E38);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−チアゾール−4−イル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E39);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E40);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(2−メチル−アリル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E41);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−((E)−プロペニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E42);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−((Z)−プロペニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E43);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(3−メチル−ブト−2−エニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E44);
2−アセチル−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E45);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−チオフェン−3−イル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E46);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−イソプロペニル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E47);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E48);
安息香酸4−(2−ブロモ−3−オキソ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イル)−フェニルエステル(E49);

2−ブロモ−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E50);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチル−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E51);
3−(6−ヒドロキシ−ナフタレン−2−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E52);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E53);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E54);
3a−ブロモ−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E55);
2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E56);
3−(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−2−ブロモ−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E57);
3−(4−アミノ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E58);
3−(4−アミノ−フェニル)−2−ブロモ−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E59);
3−(4−アミノ−3−ブロモ−フェニル)−2−ブロモ−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E60);
2−ブロモ−3−(1H−インダゾール−5−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E61);
3−(1H−インダゾール−5−イル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E62);
3−(1H−インダゾール−5−イル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E63);
2−[3−(1H−インダゾール−5−イル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−イル]−チオフェン−3−カルボニトリル(E64);
2−ブロモ−3−(4−イソブチルアミノ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E65);
2−ブロモ−3−(4−メチルアミノ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E66);
2−ブロモ−3−{4−[(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E67);
2−ブロモ−3−(4−ペンチルアミノ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E68);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチレン−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E69);
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチレン−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E70);
2−ベンジル−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2,3,3a,6a−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−4−オン(E71);
(rac)−(3aS,5R,6aR)−5−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E72);
(rac)−(3aS,5R,6aR)−2,5−ジブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E73);
(rac)−(3aS,5S,6aR)−2,5−ジブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E74);
(rac)−(3aS,5S,6aR)−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E75);
(rac)−(3aS,5S,6aR)−2−ブロモ−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E76);
(rac)−(3aS,5R,6aR)−2−ブロモ−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E77);
(rac)−(5R,6aS)−2,3a−ジブロモ−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E78);
(rac)−(5S,6aS)−3a−ブロモ−5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E79);
2−ブロモ−3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E80);
3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E81);
2−ブロモ−3−(2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E82);
3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E83);
2−ブロモ−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E84);
3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E85);
2−ブロモ−3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E86);
2−ブロモ−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E87);
3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E88);
3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E89);
3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−3a−ヒドロキシ−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E90);
3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E91);
3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E92);
3−(2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E93);
2−ブロモ−3−(2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E94);
3−(2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E95);
2,6a−ジブロモ−3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E96);
2−ブロモ−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンオキシム(E97);
3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−ヒドロキシイミノ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E98);
2−ブロモ−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E99);
3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E100);
2−ブロモ−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オンオキシム(E101);
3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E102);
2−ブロモ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E103);

3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−メチル−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E104);
2−ブロモ−3−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E105);
3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E106);
2−ブロモ−3−(5−クロロ−2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E107);
2−ブロモ−3−(2,3−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E108);
3−(2,3−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E109);
3−(5−クロロ−2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E110);
3−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E111);
2−ブロモ−3−(2−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E112);
2−ブロモ−3−(5−クロロ−2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E113);
2−ブロモ−3−(5−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E114);
3−(5−クロロ−2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E115);
3−(2−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E116);
3−(2−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリルE117);
2−ブロモ−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E118);
3−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E119);
2−ブロモ−3−(3−クロロ−2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E120);
(3aS,6aR)−3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E121);
(3aR,6aS)−3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E122);
3−(3−クロロ−2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E123);
2−ブロモ−3−(2,3,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E124);
2−ブロモ−3−(3−クロロ−2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E125);
3−(3−クロロ−2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−ペンタレン−2−カルボニトリル(E126);
2−ブロモ−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E127);
2−ブロモ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6a−プロピル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E128);
3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−エチニル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E129);
3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−イソプロペニル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E130);
3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−イソプロペニル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ペンタレン−1−オン(E131);
2−ブロモ−3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−3aH−アズレン−1−オン(E132);
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項6】
薬剤として使用するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防に使用するための、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
哺乳動物において、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項9】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態を治療または予防する薬剤を製造するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩の使用。
【請求項10】
請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩、および医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項11】
有機ビスホスホナート;カテプシンK阻害剤;エストロゲン;エストロゲン受容体モジュレータ;アンドロゲン受容体モジュレータ;破骨細胞プロトンATPaseの阻害剤;HMG−CoA還元酵素の阻害剤;インテグリン受容体アンタゴニスト;骨芽細胞同化剤;カルシトニン;ビタミンD;合成ビタミンD類似体;抗うつ剤;抗不安薬;または抗精神病薬;または医薬として許容可能なそれらの塩、もしくはそれらの混合物から選択される追加の治療剤をさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項12】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態を診断するための診断薬としての、標識された形態である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項13】
エストロゲン受容体のリガンドを同定する方法における参照化合物としての、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはそのような化合物の標識された形態の使用。
【請求項14】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態が、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、LDLコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、炎症、IBD、IBS、性機能障害、高血圧症、網膜変性、ならびに肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌から選択される、請求項7に記載の化合物、請求項8に記載の方法、請求項9もしくは12に記載の使用、または請求項10もしくは11に記載の医薬組成物。

【公表番号】特表2010−533668(P2010−533668A)
【公表日】平成22年10月28日(2010.10.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−516427(P2010−516427)
【出願日】平成20年7月21日(2008.7.21)
【国際出願番号】PCT/EP2008/005948
【国際公開番号】WO2009/012954
【国際公開日】平成21年1月29日(2009.1.29)
【出願人】(500561610)カロ バイオ アクチェブラーグ (17)
【Fターム(参考)】