説明

新規オキサジアゾール誘導体及び代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子としての当該誘導体の使用

本発明は、式(I)のオキサジアゾール誘導体[式中、B、P、Q、W、R1及びR2は明細書中に記載される]である新規化合物に関する。本発明の化合物は、中枢又は抹消神経系障害、並びにmGluR5受容体により調節されるほかの障害の予防又は治療に有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の一般式I:
【化1】

[式中、
Wは、(C5-C7)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル-(C1-C3)アルキル又は(C3-C7)ヘテロシクロアルケニル環を表し;
1及びR2は、独立して水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを表すか、又はR1とR2は、一緒になって(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O又は炭素二重結合を形成し;
P及びQは、各々独立して選ばれ、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式:
【化2】

(式中、
3、R4、R5、R6、及びR7は、独立して水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR89、-C(=NR10)NR89、-NR8COR9、NR8CO29、NR8SO29、-NR10CONR89、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)28、-S(=O)2NR89、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)NR89、-C(=NR8)R9、又は-C(=NOR8)R9置換基であり;ここで、場合により2個の置換基は、介在原子と組み合わされて、二環ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環を形成し;ここで、各環は、場合により、1〜5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)((C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され;
8、R9、R10は各々独立して水素、(C1-C6)アルキル、(C3- C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;このうちのいずれかは、場合により、1〜5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基で場合により置換され;
D、E、F、G及びHは、独立して-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し;
Bは、単結合、-C(=O)-(C0-C2)アルキル-、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル-、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)NR8-(C0-C2)アルキル-、-C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2NR8-(C0-C2)アルキル、C(=NR8)-(C0-C2)アルキル-、-C(=NOR8)-(C0-C2)アルキル-又は-C(=NOR8)NR9-(C0-C2)アルキル-を表し;
ここで、R8及びR9は、独立して上で定義された通りであり;
任意のNはN-オキシドでありうる]
で表される化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物、又は溶媒和物。但し、以下の化合物:
(3-(3-(4-ブトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(2-クロロピリジン-4-イル)メタノン、
(S)-(4-フルオロ-フェニル)-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(S)-(チオフェン-2-イル)-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-メチル-2-ピラジン-2-イル-チアゾール-5-イル)-メタノン、
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-メタノン、
シクロペンチル-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
ベンゾチアゾール-6-イル-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ピリジン-3-イル-[l,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ピリジン-4-イル-[l,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
{(S)-3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-p-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-[l,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(2-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-l-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[l,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-モルホリン-4-イル}-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-チオフェン-3-イル-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-フェニル-[l,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-l-イル}-フェニル-メタノン、
{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-フェニル-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(3-フルオロ-フェニル)-[3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(3-フルオロ-フェニル)-{3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(3-フルオロ-フェニル)-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(R)-(4-フルオロ-フェニル)-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(2-フェニル-チアゾール-4-イル)-メタノン、
{{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(2-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-[1,2,3]チアジアゾール-4-イル-メタノン、
ベンゾチアゾール-2-イル-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-メタノン、
(l,5-ジメチル-lH-ピラゾール-3-イル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン、
4-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボニル}-ベンゾニトリル、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-イソオキサゾール-5-イル-メタノン、
(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-2-フェニル-2H-[l,2,3]トリアゾール-4-イル)-メタノン、
(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-チアゾール-2-イル-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-l,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-メチル-チアゾール-5-イル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-l,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(lH-インドール-5-イル)-メタノン、
2-(4-フルオロ-フェニル)-1-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-l-イル}-エタノン、
3-(4-フルオロ-フェニル)-1-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロパン-1-オン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-イソキノリン-3-イル-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-キノキサリン-6-イル-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-ベンゾイミダゾール-6-イル-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ナフタレン-1-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
{(S)-3-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ナフタレン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-ピペラジン-1-イル}-メタノン、
(E)-3-(4-フルオロ-フェニル)-1-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロペノン、
l-(4-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[l,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボニル}-ピペリジン-1-イル)-エタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-イミダゾール-1-イル-フェニル)-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
を除く。
【請求項2】
以下の式I-A:
【化3】

[式中、
1及びR2は、独立して水素、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アルコキシを表すか、又はR1及びR2は、一緒になって、(C3-C7)シクロアルキル環、カルボニル結合C=O、又は炭素二重結合を形成することができ;
P及びQは、各々独立して選択され、そして、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式:
【化4】

(式中、
3、R4、R5、R6、及びR7は、独立して水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR89、-C(=NR10)NR89、-NR8COR9、NR8CO29、NR8SO29、-NR10CONR89、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)28、-S(=O)2NR89、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)NR89、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで場合により2個の置換基は介在原子と組み合わされて、二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し;ここで、各環は、場合により、1〜5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)((C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され;
8、R9、R10は、各々独立して水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキルアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;このうちのいずれかは、場合により、1〜5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基で置換され;
D、E、F、G及びHは、独立して-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-,-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し;
Bは、単結合、-C(=O)-(C0-C2)アルキル-、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル-、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル-、-C(=O)-O-、-C(=O)NR8-(C0-C2)アルキル-、-C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2-(C0-C2)アルキル-、-S(=O)2NR8-(C0-C2)アルキル-、C(=NR8)-(C0-C2)アルキル-、-C(=NOR8)-(C0-C2)アルキル-、又は-C(=NOR8)NR9-(C0-C2)アルキル-を表し;
ここで、R8及びR9は独立して上で定義される通りであり;
Jは、単結合、-C(R11)(R12)、-O-、-N(R11)-又は-S-であり;
ここで、R11、R12は独立して水素、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;これらのうちのいずれかは、場合により、1〜5個の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O(C0-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N((C0-C6)アルキル)((C0-C6)アルキル)、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基で置換され;
任意のNはN-オキシドでありうる]
を有する、請求項1に記載の化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項3】
以下の式I-B:
【化5】

[式中、
P及びQは、各々独立して選択され、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式:
【化6】

(式中、
3、R4、R5、R6、及びR7は、独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-OR8、-NR89、-C(=NR10)NR89、-NR8COR9、NR8CO29、NR8SO29、-NR10CONR89、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)28、-S(=O)2NR89、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)NR89、-C(=NR8)R9、又はC(=NOR8)R9置換基であり;ここで、場合により2個の置換基は介在原子に組み合わされて、二環ヘテロシクロアルキル、アリール、又はへテロアリール環を形成し;ここで各環は、場合により、1〜5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O-(-C1-C3)アルキルアリール、-O-(C1-C3)アルキルヘテロアリール、-N((-C0-C6)アルキル)((C0-C3)アルキルアリール)又は-N((C0-C6)アルキル)((C0-C3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され;
ここで、R8、R9、R10は、各々独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ-(C1-C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;このうちのいずれかは、場合により、1〜5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O-(C0-C6)アルキル、-O-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N(C0-C6-アルキル)2,-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7-)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基であり;
D、E、F、G及びHは、独立して、-C(R3)=、-C(R3)=C(R4)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-N=、-N(R3)-又は-S-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し、
Jは、単結合、-C(R11)(R12)、-O-、-N(R11)-又は-S-を表し;
ここで、R11、R12は、独立して水素、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり;これらのいずれかは、場合により、1〜5の独立したハロゲン、-CN、-(C1-C6)アルキル、-O(C0-C6)アルキル、-O(C3-C7)シクロアルキルアルキル、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-N((C0-C6)アルキル)((C0-C6)アルキル)、-N((C0-C6)アルキル)((C3-C7)シクロアルキル)又は-N((C0-C6)アルキル)(アリール)置換基で置換され;
任意のNはN-オキシドでありうる]
を有する、請求項1又は2に記載される化合物、又は当該化合物の医薬として許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項4】
光学異性体として存在し、ここで当該化合物が、ラセミ混合物又は個別の光学異性体である、請求項1〜3のいずれか一項に記載される化合物。
【請求項5】
前記化合物が、以下の:
(4-フルオロ-フェニル)-{5-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル]-ピロリジン-1-イル}-メタノン、
2-フルオロ-5-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-カルボニル}-ベンゾニトリル、
(S)-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン、
(S)-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-フェノキシメチル-フェニル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-メタノン、
(5-フルオロ-インダン-1-イル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン、
シクロヘキシル-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(3-ベンゾイル-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-イル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(2-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリジン-2-イル-メタノンヒドロクロリド、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(l,2,5-トリメチル-1H-ピロール-3-イル)-メタノン、
(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-o-トリル-メタノン、
(2-エチル-フェニル)-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(l,5-ジメチル-lH-ピラゾール-4-イル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[l,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-フラン-3-イル-メタノン、
(2,5-ジメチル-フラン-3-イル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(2-メチル-フラン-3-イル)-メタノン、
(S)-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[l,4]ジオキシン-5-イル)-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(S)-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[l,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(S)-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[l,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-メチル-ピリジン-4-イル)-メタノン、
(S)-(2-ブロモ-チオフェン-3-イル)-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(S)-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン、
(S)-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-メチル-フラン-2-イル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-メタノン、
(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(5-メチル-フラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-フラン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(2-メチル-チオフェン-3-イル)-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-チオフェン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(l-メチル-lH-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-メタノン、
(4-フルオロ-2-メチルアミノ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-メチル-lH-ピロール-3-イル)-メタノン、
(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-[(S)-3-(3-チオフェン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-チオフェン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(5-エチル-イソオキサゾール-4-イル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メトキシメチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-o-トリル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(2-メチルアミノ-フェニル)-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-チアゾール-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-チアゾール-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ピリジン-4-イル-[l,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[(S)-3-(3-ピリジン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(2-ベンジルアミノ-フェニル)-{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-[(S)-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ピラジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-[l,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン、
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン、
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-[(S)-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[(S)-3-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
{(S)-3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[l,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[(S)-3-(3-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン、
(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-{(S)-3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(4-フルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(2-メチル-チアゾール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-{(S)-3-[3-(2-メチル-チアゾール-5-イル)-[l,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(2,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(2-メチル-チアゾール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-{(S)-3-[3-(2-メチル-チアゾール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン、
{(S)-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-メタノン
から選ばれる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
請求項1〜5のいずれか一項に記載される治療有効量の化合物、及び医薬として許容される担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項7】
ヒトを含む哺乳動物において病気を治療又は予防する方法であって、当該病気の治療又は予防が、mGluR5のアロステリック調節因子の神経調節効果により作用するか又は促進され、当該方法が、当該治療又は予防を必要とする哺乳動物に、請求項1〜6に記載される化合物/組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項8】
ヒトを含む哺乳動物において病気を治療又は予防する方法であって、当該病気の治療又は予防が、mGluR5の正のアロステリック調節因子(エンハンサー)の神経調節効果により作用されるか又は促進され、当該治療又は予防を必要とする哺乳動物に、請求項1〜6に記載される化合物/組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項9】
以下の不安障害:広場恐怖、全般性不安障害(GAD)、強迫性障害(OCD)、パニック障害、外傷後ストレス障害(PTSD)、社会恐怖症、他の恐怖症、物質誘導性不安障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、請求項1〜6のいずれか一項に記載される化合物/組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項10】
小児障害:注意欠陥性/多動性障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、請求項1〜6のいずれか一項に記載される有効量の化合物/組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項11】
摂食障害(神経性無食欲症、神経性大食症)からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、請求項1〜6のいずれか一項に記載される化合物/組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項12】
気分障害:双極性障害(I型及びII型)、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病障害、物質誘導性気分障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、請求項1〜6のいずれか一項に記載される化合物/組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項13】
精神病:統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、物質誘導性精神病障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、請求項1〜6のいずれか一項に記載される化合物/阻止得物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項14】
認知障害:譫妄、物質誘導性持続性譫妄、認知症、HIV疾患のため生じる認知症、ハンチントン病のため生じる認知症、パーキンソン病のため生じる認知症、アルツハイマー型の認知症、物質誘導性持続性認知症、軽度認知機能障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、請求項1〜6のいずれか一項に記載される化合物/組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項15】
人格障害:強迫性人格障害、統合失調症、統合失調症障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、請求項1〜6の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項16】
化学物質関連障害:アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール退薬症候、アルコール退薬性譫妄、アルコール誘導性精神障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン退薬症候、コカイン依存症、コカイン退薬症候、ニコチン依存症、ニコチン退薬症候、オピオイド依存症、オピオイド退薬症候からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用である方法であって、請求項1〜6に記載される化合物/組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項17】
良性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、二次進行性多発性硬化症、原発性進行性多発性硬化症、進行性再発性多発性硬化症などの多発性硬化症から選ばれる炎症性中枢神経系障害を治療又は予防するために有用である方法であって、請求項1〜6のいずれか一項に記載される化合物/組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項18】
請求項9〜17のいずれか一項に定義される治療又は予防用の医薬の製造における、請求項1〜6に記載される化合物/組成物の使用。
【請求項19】
代謝型グルタミン酸受容体のイメージング用トレーサーを製造するための、本発明の化合物の使用。

【図1】
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【図2】
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【公表番号】特表2008−540634(P2008−540634A)
【公表日】平成20年11月20日(2008.11.20)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−511819(P2008−511819)
【出願日】平成18年5月17日(2006.5.17)
【国際出願番号】PCT/IB2006/001674
【国際公開番号】WO2006/123249
【国際公開日】平成18年11月23日(2006.11.23)
【出願人】(506417670)アデックス ファーマ ソシエテ アノニム (13)
【Fターム(参考)】