新規コンジュゲート、これらの調製およびこれらの治療用途
本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、ハロゲン原子であり、およびＲ２は、ＯＨ基、アミノ酸ＡＡに由来するアシル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルオキシ基であり；でなければＲ１およびＲ２は、一緒にエポキシ単位を形成し；ＡＡは、天然または人工アミノ酸を示し；Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり；Ｒ４およびＲ５は、両方ともＨであり、または一緒にＣ１３とＣ１４の間のＣＨ＝ＣＨ二重結合を形成し；Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり；Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり；Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン原子またはＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の中から選択されるフェニル核の少なくとも１つの置換基であり；Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の中から選択されるフェニル核の少なくとも１つの置換基である。）の、少なくとも１つのクリプトフィシンに結合している、標的化剤であって、該標的化剤および該クリプトフィシン誘導体が共有結合しており、該結合が、ＣＲ１単位を含有する前記フェニル核のオルト（ｏ）、メタ（ｍ）またはパラ（ｐ）位に位置するものである、標的化剤に関する。
（式中、Ｒ１は、ハロゲン原子であり、およびＲ２は、ＯＨ基、アミノ酸ＡＡに由来するアシル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルオキシ基であり；でなければＲ１およびＲ２は、一緒にエポキシ単位を形成し；ＡＡは、天然または人工アミノ酸を示し；Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり；Ｒ４およびＲ５は、両方ともＨであり、または一緒にＣ１３とＣ１４の間のＣＨ＝ＣＨ二重結合を形成し；Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり；Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり；Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン原子またはＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の中から選択されるフェニル核の少なくとも１つの置換基であり；Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の中から選択されるフェニル核の少なくとも１つの置換基である。）の、少なくとも１つのクリプトフィシンに結合している、標的化剤であって、該標的化剤および該クリプトフィシン誘導体が共有結合しており、該結合が、ＣＲ１単位を含有する前記フェニル核のオルト（ｏ）、メタ（ｍ）またはパラ（ｐ）位に位置するものである、標的化剤に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）のクリプトフィシン誘導体：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子を表し、およびＲ２は、基−ＯＨ、アミノ酸ＡＡに由来するアシル基、もしくは基（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルオキシを表し；
または代替的にＲ１およびＲ２は、エポキシド単位を形成し；
ＡＡは、天然または非天然アミノ酸を示し；
Ｒ３は、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５は、両方ともＨを表し、または一緒にＣ１３とＣ１４の間の二重結合ＣＨ＝ＣＨを形成し；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ１０は、Ｈ、基ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン原子または基−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル２から選択されるフェニル核の少なくとも１つの置換基を表し；
Ｒ１１は、Ｈおよび基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択されるフェニル核の少なくとも１つの置換基を表し；
Ｌは、
−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；
−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ−Ｙ’−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；
−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＱ ＲＣＧ１；
−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；
−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フェニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；
−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−オキサゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チアゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チエニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−イミダゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペラジニル−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−メチル−ＮＲ１２−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−ＮＲ１２−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−トリアゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−トリアゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；
−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フェニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１、−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−オキサゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チアゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チエニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−イミダゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペラジニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−メチル−ＮＲ１２−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−ＮＲ１２−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−トリアゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；
または
−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；
−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ−Ｙ’−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；
−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＱ ＲＣＧ１；
−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；
−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フェニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−オキサゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チアゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チエニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−イミダゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペラジニル−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−メチル−ＮＲ１２−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−ＮＲ１２−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−トリアゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；
−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フェニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１、
−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−オキサゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チアゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チエニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−イミダゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペラジニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペラジニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＣＣＲ１；Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−メチル−ＮＲ１２−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−ＮＲ１２−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−トリアゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；；
（これらの式中、
Ｇ’は、基−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｎ−を表し；
Ｇ”は、基−（ＣＨ２）ｎ−を表し；
ｎは、１から６にわたる整数を表し；
Ｘは、単結合または基−ＣＯ−、−ＣＯＯ−もしくは−ＣＯＮＲ１２−を表し、前記基ＣＯは、Ｇ’に結合しており；
Ｙは、基−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ１２−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ１２ＣＯ−、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ’１２−、−ＮＲ１２ＣＯＯ−または−Ｓ（Ｏ）ｑ−を表し、前記原子Ｏおよび基ＮＲ１２は、Ｇ”に結合しており；
ｑは、０、１または２であり得る整数を表し；
Ｙ’は、基−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ１２−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ１２ＣＯ−、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ’１２−、−ＮＲ１２ＣＯＯ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−または−ＣＯＮＲ１２−を表し；
Ｒ１２、Ｒ’１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
ｔ、ｕおよびＹは、０から２０にわたり得る、およびｔ＋ｕ＋ｙが１以上であるような、整数を表し；
式−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）Ｙ−Ｙ’−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１のリンカーの場合、ｙが０でありおよびＱが単結合を表すならば、ｕは０であることができず；
Ｑは、単結合、基（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレンまたは基（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉを表し、ｉは、１から２０、さらに特に１から１０、さらにいっそう特に１から８または１から６、およびさらにいっそう特に２から５にわたる整数であり；
ＲＣＧ１は、−ＳＺａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＺｂＲｂ、
【化２】
または
【化３】
を表し、この場合のＲ１２は、Ｈもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、さらに特にメチル基を表す。）
から選択される単位ＲＣＧ１を有するフェニル核のオルト（ｏ）、メタ（ｍ）またはパラ（ｐ）位の、好ましくはパラ位の、リンカーを表し；
またはＬは；
【化４】
−ＡＬＫ−ＳＺａまたは−（ＣＨ２）ｎ−ＳＺａ
（これらの式中、
【化５】
は、次の９つの基：
【化６】
のうちの１つを表し；
ｎは、１から６にわたる整数を表し；
ＡＬＫは、基（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレンを表し；
Ｒ１２およびＲ’１２は、互いに独立して、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、さらに特にメチル基を表し；
ｉは、１から２０、さらに特に１から１０、さらにいっそう特に１から８または１から６およびさらにいっそう特に２から５にわたる整数を表す。）
から選択され；
または代替的に、Ｌは、式（ＩＶ）のリンカーである：
【化７】
（この式中、
（ＡＡ）ｗは、ペプチド結合によって互いに接続されているｗ個のアミノ酸ＡＡの配列を表し；
ｗは、１から１２および好ましくは１から６にわたる整数を表し；
ｎは、１から６にわたる整数を表し；
Ｄは、次の単位：
【化８】
のうちの１つを表し；
これらの式について、
Ｒ１２は、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＮまたは基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
（ＣＨ２）ｎに結合しているＴは、ＮＲ１２またはＯを表し；
Ｖ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１２を表し；
Ｖ２は、ＣＲ２２またはＮを表し；
Ｖ３、Ｖ４およびＶ５は、互いに独立して、ＣＲ２２およびＮから選択され；
Ｚａは、Ｈまたは基−ＳＲａを表し、Ｒａは、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルを表し；
Ｚｂは、単結合、−Ｏ−または−ＮＨ−を表し、Ｒｂは、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルを表す。）。］。
【請求項２】
Ｒ１０が、Ｈ、基ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン原子から選択されるフェニル核上の少なくとも１つの置換基を表す、請求項１に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項３】
ＲＣＧ１が、−ＳＺａまたはＣ（＝Ｏ）−ＺｂＲｂを表す、請求項１または２に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項４】
【化９】
が、次の７つの基：
【化１０】
のうちの１つを表す、請求項１から３に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項５】
ｎが、１である、請求項１から４に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項６】
Ｌが、
【化１１】
−ＣＨ２ＳＺａ；−ＡＬＫ−ＳＺａ
（Ｒ１２およびＲ’１２は、互いに独立して、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、さらに特にメチル基を表し；
ｉは、１から２０、さらに特に１から１０、さらにいっそう特に１から８または１から６、およびさらにいっそう特に２から５にわたる整数を表し；
Ｚａは、Ｈまたは基−ＳＲａを表し、Ｒａは、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルを表し；
Ｚｂは、単結合、−Ｏ−または−ＮＨ−を表し、Ｒｂは、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルを表す。）
から選択される、請求項１に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項７】
Ｌが、
【化１２】
（Ｒ１２は、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、さらに特にメチル基を表す。）
から選択される、請求項１に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項８】
Ｒ１２が、Ｈを表す、請求項７に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項９】
Ｒ１２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、さらに特にメチル基を表す、請求項７に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項１０】
Ｚａが、Ｈもしくは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、特に−ＳＭｅ、もしくは−Ｓ−ヘテロアリール、特に
【化１３】
を表し、またはＺｂＲｂが、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
【化１４】
もしくは
【化１５】
【化１６】
もしくは基
【化１７】
（この式中のＧＩは、少なくとも１つの電気誘導性基を表す。）を表し、または代替的に−Ｃ（＝Ｏ）ＺｂＲｂが、
【化１８】
を表す、請求項１から９に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項１１】
Ｌが、好ましくはパラ位にある、下記の式のうちの１つによって定義される、請求項１から１０のうちの一項に記載のクリプトフィシン誘導体：
【化１９】
【請求項１２】
【化２０】
（Ｚａ、ＺｂおよびＲｂは、請求項１または１０において定義したとおりである。）
から選択される、請求項１に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）のクリプトフィシン誘導体：
【化２１】
［式中、Ｒ１からＲ１１は、請求項１、１１または１２の場合と同じ意味を有し、およびＧは、単位ＣＲ１を有するフェニル核上のオルト（ｏ）、メタ（ｍ）またはパラ（ｐ）位、好ましくはパラ位にある基−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ｎは、１から６にわたる整数であり、およびＹは、−Ｎ３；−ＮＲ１２−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ（この場合のＲ１２は、Ｈもしくは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。）；−ＯＭｓ；−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、
【化２２】
または
【化２３】
（Ｒ１２は、Ｈもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、さらに特にメチル基を表す。）を示す。］。
【請求項１４】
Ｙが、−Ｎ３；−ＮＲ１２−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ（この場合のＲ１２は、Ｈもしくは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。）；−ＯＭｓまたは−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（４−ニトロフェニル）を表す、請求項１３に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項１５】
結合剤にコンジュゲートさせることを意図したものである、請求項１から１２のうちの一項に記載のクリプトフィシン誘導体またはＧ＝−（ＣＨ２）ｎＹ（この場合、Ｙ＝−Ｃｌ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、マレイミド、ハロアセトアミド）を有する請求項１３に記載の式（ＩＩＩ）のクリプトフィシン誘導体。
【請求項１６】
結合剤が、リガンド、タンパク質、抗体、さらに特にモノクローナル抗体、タンパク質もしくは抗体フラグメント、ペプチド、オリゴヌクレオチドまたはオリゴ糖である、請求項１５に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項１７】
コンジュゲートと呼ばれる、少なくとも１つのクリプトフィシン誘導体に結合している結合剤を調製するための方法であって、
（ｉ）場合により緩衝された結合剤の水溶液と請求項１から１６のうちの一項に記載のクリプトフィシン誘導体の溶液を接触させ、放置して反応させる工程；
（ｉｉ）ならびに次に、工程（ｉ）において形成されたコンジュゲートを、クリプトフィシン誘導体および／または未反応結合剤および／または形成された任意の凝集体から場合により分離する工程
に存する方法。
【請求項１８】
タイプ−ＳＺａの反応性化学基ＲＣＧ１を含むクリプトフィシン誘導体が存在する場合には、結合剤が、
ＲＣＧ１が−ＳＨを表す場合、ジスルフィド化学基；
ＲＣＧ１が、−ＳＺａ（この場合、Ｚａ≠Ｈ）を表す場合、チオール化学基；
ＲＣＧ１が−ＳＨを表す場合、マレイミドまたはヨードアセトアミド化学基
を含む；
タイプ−Ｃ（＝Ｏ）−ＺｂＲｂの反応性化学基ＲＣＧ１を含むクリプトフィシン誘導体が存在する場合には、該クリプトフィシン誘導体が、結合剤のアミノ官能基、とりわけ抗体のリシン残基（Ｌｙｓ）の側鎖が持つε−アミノ基と反応される；
Ｇ＝−（ＣＨ２）ｎＹを有する式（ＩＩＩ）のクリプトフィシン誘導体が存在する場合には、結合剤が、Ｙ＝−Ｃｌもしくは−マレイミドのときには基−ＳＨを、Ｙ＝−Ｎ３のときには基−Ｃ≡ＣＨを、またはＹ＝−ＯＨもしくは−ＮＨ２のときにはカルボン酸基を含む；
マレイミドまたはハロアセトアミドタイプの反応性化学基ＲＣＧ１を含むクリプトフィシン誘導体が存在する場合には、結合剤が、チオール化学基を含む、
請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
タイプ−ＳＺａの反応性化学基ＲＣＧ１を含むクリプトフィシン誘導体が存在する場合には、結合剤が、式
【化２４】
の化合物（この式中、Ｒは、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルを表し、およびＡＬＫは、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンを表す。）；
【化２５】
式：
【化２６】
のＰＥＧ化類似体または式
【化２７】
のスルホン酸類似体（これらの式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、Ｘ１およびＸ２は、−Ｈ、−ＣＯＮＸ８Ｘ９、−ＮＯ２を表し、Ｘ８およびＸ９は、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、Ｘ７は、−ＳＯ３−Ｍ＋もしくはＨを表し、または代替的に第四級アンモニウム基を表し、ならびにａは、０から４にわたる整数を示し、およびｂは、０から２０００にわたる整数を示す。）；
【化２８】
（この式中、
−Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し；
−Ｘ１０は、ハロゲン原子もしくは基ＣＯＯＸ１４、ニトロ、非置換もしくはハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換もしくはハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、非置換もしくはハロゲン化（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換もしくはハロゲン化（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換であるアリール、またはアミノ、ハロゲン原子、非置換もしくはハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、非置換もしくはハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されているアリールを表し；
−Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３のそれぞれは、独立して、水素原子を表し、もしくはＸ３を表すことがあり；
またはＸ１０およびＸ１１は、非置換であるもしくは１から５個の基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されている環（Ｃ２−Ｃ５）アルキレンを一緒に形成し；
またはＸ１０およびＸ１１は、Ｘ１２と一緒に、非置換であるもしくは１から５個の基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されている環（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンを形成し；
ならびにＸ１４は、−Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。）
から選択される修飾剤で修飾される；
タイプ−ＳＨの反応性化学基ＲＣＧ１を含むクリプトフィシン誘導体が存在する場合には、結合剤が、スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート；スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート；
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
（ＡＬＫは、基（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレンを示し、およびｂは、０と２０００の間の整数である。）；
【化３５】
【化３６】
スクシンイミジル−Ｎ−ブロモアセタート；スクシンイミジル−３−（Ｎ−ブロモアセトアミド）プロピオナート；
【化３７】
（ｂは、０と２０００の間の整数である。）から選択される修飾剤で修飾される、
請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１７から１９のうちの一項に記載の方法によって得ることができるコンジュゲート。
【請求項２１】
１より大きい、好ましくは２と１０の間の、およびさらに特に２と７の間の、ＨＲＭＳスペクトルのデコンボリューションから決定されるＤＡＲを特徴とする、請求項２０に記載のコンジュゲート。
【請求項２２】
０．５より大きい、好ましくは１より大きい、さらに特に１と１０の間の、およびさらにいっそう特に２と７の間の、ＵＶ分光光度計を用いて決定されるＤＡＲを特徴とし、該ＤＡＲが、方程式：
ＤＡＲ＝ｃＤ／ｃＡ
（式中、
ｃＤ＝［（εＡλ１×Ａλ２）−（εＡλ２×Ａλ１）］／［（εＤλ２×εＡλ１）−（εＡλ２ｘεＤλ１）］
ｃＡ＝［Ａλ１−（ｃＤ×εＤλ１）］／εＡλ１
ならびに
Ａλ１およびＡλ２は、それぞれ波長λ１およびλ２での、コンジュゲート溶液の吸光をそれぞれ示し；
εＤλ１およびεＤλ２は、波長λ１およびλ２でのコンジュゲーション前のクリプトフィシン誘導体のモル吸光係数をそれぞれ示し、これらの係数は、タイプ−ＳＺａ（この場合、Ｚａ＝−ＳＭｅ）またはタイプ−Ｃ（＝Ｏ）−ＺｂＲｂ（この場合、ＺｂＲｂ＝−ＯＭｅもしくは−ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）の式（ＩＩ）の化合物に関して測定したものであり；
εＡλ１およびεＡλ２は、２つの波長λ１およびλ２での、コンジュゲーション前の裸の抗体のモル吸光係数をそれぞれ示す。）
によって計算される、請求項２０に記載のコンジュゲート。
【請求項２３】
λ１＝２８０ｎｍ、およびλ２が特定の波長範囲２４６ｎｍ−２５２ｎｍ内から選択される、請求項２２に記載のコンジュゲート。
【請求項２４】
請求項１７から１９のうちの一項に記載の方法によって得ることができる、または請求項２０から２３のうちの一項において定義したとおりのコンジュゲートを含む、コンジュゲート溶液。
【請求項２５】
請求項１から１３のうちの一項に記載のクリプトフィシン誘導体の、該クリプトフィシン誘導体の少なくとも１つに結合している結合剤の調製のための、使用。
【請求項２６】
式（ＩＩＩ）：
【化３８】
（式中、
Ｇは、単位ＣＲ１を有するフェニル核上のオルト（ｏ）、メタ（ｍ）またはパラ（ｐ）位にある、好ましくはパラ位にある、基−ＣＨ＝ＣＨ２または−（ＣＨ２）ｎＹを表し；
Ｙは、−ＯＨ；−Ｃｌ；−Ｎ３；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＣＯＯＨ；−ＮＲ１２−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ（この場合のＲ１２は、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、さらに特にメチル基を表す。）；−ＯＬＧ（この場合のＬＧは、脱離基を表す。）；−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（４−ニトロフェニル）；マレイミド；
または式：
【化３９】
（基Ｒ１からＲ１１は、請求項１、１１または１２の場合と同じ意味を有し、およびｎは、１から６にわたる整数である。）
を表す。）
のクリプトフィシン誘導体の、該クリプトフィシン誘導体の少なくとも１つに結合している結合剤の調製のための、使用。
【請求項２７】
下記のもの：
【化４０】
（Ｚａ、ＺｂおよびＲｂは、請求項１から１０において定義したとおりである。）
のいずれかから選択されるクリプトフィシン誘導体の、少なくとも１つのクリプトフィシン誘導体に結合している結合剤の調製のための、使用。
【請求項２８】
式：
【化４１】
（基Ｒ１からＲ１１は、請求項１、１１または１２の場合と同じ意味を有し、およびｎは、１から６にわたる整数である。）
のクリプトフィシン誘導体。
【請求項２９】
抗癌剤として使用するための、請求項１から１５のうちの一項に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項３０】
抗癌剤として使用するための、請求項２０から２３に記載のコンジュゲート。
【請求項３１】
抗癌剤として使用するための、請求項２４に記載のコンジュゲート溶液。
【請求項３２】
抗癌薬の調製のための、請求項１から１５のうちの一項に記載のクリプトフィシン誘導体の使用。
【請求項３３】
抗癌薬の調製のための、請求項２０から２３に記載のコンジュゲートの使用。
【請求項３４】
抗癌薬の調製のための、請求項２４に記載のコンジュゲート溶液の使用。
【請求項１】
式（ＩＩ）のクリプトフィシン誘導体：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子を表し、およびＲ２は、基−ＯＨ、アミノ酸ＡＡに由来するアシル基、もしくは基（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルオキシを表し；
または代替的にＲ１およびＲ２は、エポキシド単位を形成し；
ＡＡは、天然または非天然アミノ酸を示し；
Ｒ３は、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５は、両方ともＨを表し、または一緒にＣ１３とＣ１４の間の二重結合ＣＨ＝ＣＨを形成し；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ１０は、Ｈ、基ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン原子または基−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル２から選択されるフェニル核の少なくとも１つの置換基を表し；
Ｒ１１は、Ｈおよび基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択されるフェニル核の少なくとも１つの置換基を表し；
Ｌは、
−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；
−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ−Ｙ’−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；
−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＱ ＲＣＧ１；
−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；
−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フェニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；
−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−オキサゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チアゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チエニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−イミダゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペラジニル−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−メチル−ＮＲ１２−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−ＮＲ１２−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−トリアゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−トリアゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；
−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フェニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１、−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−オキサゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チアゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チエニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−イミダゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペラジニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−メチル−ＮＲ１２−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−ＮＲ１２−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ’Ｘ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−トリアゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；
または
−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；
−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ−Ｙ’−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；
−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＱ ＲＣＧ１；
−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；
−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フェニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−オキサゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チアゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チエニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−イミダゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペラジニル−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−メチル−ＮＲ１２−ＣＯ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−ＮＲ１２−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−トリアゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＹ’Ｑ ＲＣＧ１；
−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フェニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−フリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１、
−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−オキサゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チアゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−チエニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−イミダゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペラジニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペラジニル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＣＣＲ１；Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−メチル−ＮＲ１２−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−ピペリジル−ＮＲ１２−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−トリアゾリル−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１；；
（これらの式中、
Ｇ’は、基−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｎ−を表し；
Ｇ”は、基−（ＣＨ２）ｎ−を表し；
ｎは、１から６にわたる整数を表し；
Ｘは、単結合または基−ＣＯ−、−ＣＯＯ−もしくは−ＣＯＮＲ１２−を表し、前記基ＣＯは、Ｇ’に結合しており；
Ｙは、基−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ１２−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ１２ＣＯ−、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ’１２−、−ＮＲ１２ＣＯＯ−または−Ｓ（Ｏ）ｑ−を表し、前記原子Ｏおよび基ＮＲ１２は、Ｇ”に結合しており；
ｑは、０、１または２であり得る整数を表し；
Ｙ’は、基−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ１２−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ１２ＣＯ−、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ’１２−、−ＮＲ１２ＣＯＯ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−または−ＣＯＮＲ１２−を表し；
Ｒ１２、Ｒ’１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
ｔ、ｕおよびＹは、０から２０にわたり得る、およびｔ＋ｕ＋ｙが１以上であるような、整数を表し；
式−Ｇ”Ｙ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）Ｙ−Ｙ’−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕＱ ＲＣＧ１のリンカーの場合、ｙが０でありおよびＱが単結合を表すならば、ｕは０であることができず；
Ｑは、単結合、基（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレンまたは基（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉを表し、ｉは、１から２０、さらに特に１から１０、さらにいっそう特に１から８または１から６、およびさらにいっそう特に２から５にわたる整数であり；
ＲＣＧ１は、−ＳＺａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＺｂＲｂ、
【化２】
または
【化３】
を表し、この場合のＲ１２は、Ｈもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、さらに特にメチル基を表す。）
から選択される単位ＲＣＧ１を有するフェニル核のオルト（ｏ）、メタ（ｍ）またはパラ（ｐ）位の、好ましくはパラ位の、リンカーを表し；
またはＬは；
【化４】
−ＡＬＫ−ＳＺａまたは−（ＣＨ２）ｎ−ＳＺａ
（これらの式中、
【化５】
は、次の９つの基：
【化６】
のうちの１つを表し；
ｎは、１から６にわたる整数を表し；
ＡＬＫは、基（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレンを表し；
Ｒ１２およびＲ’１２は、互いに独立して、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、さらに特にメチル基を表し；
ｉは、１から２０、さらに特に１から１０、さらにいっそう特に１から８または１から６およびさらにいっそう特に２から５にわたる整数を表す。）
から選択され；
または代替的に、Ｌは、式（ＩＶ）のリンカーである：
【化７】
（この式中、
（ＡＡ）ｗは、ペプチド結合によって互いに接続されているｗ個のアミノ酸ＡＡの配列を表し；
ｗは、１から１２および好ましくは１から６にわたる整数を表し；
ｎは、１から６にわたる整数を表し；
Ｄは、次の単位：
【化８】
のうちの１つを表し；
これらの式について、
Ｒ１２は、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＮまたは基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
（ＣＨ２）ｎに結合しているＴは、ＮＲ１２またはＯを表し；
Ｖ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１２を表し；
Ｖ２は、ＣＲ２２またはＮを表し；
Ｖ３、Ｖ４およびＶ５は、互いに独立して、ＣＲ２２およびＮから選択され；
Ｚａは、Ｈまたは基−ＳＲａを表し、Ｒａは、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルを表し；
Ｚｂは、単結合、−Ｏ−または−ＮＨ−を表し、Ｒｂは、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルを表す。）。］。
【請求項２】
Ｒ１０が、Ｈ、基ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン原子から選択されるフェニル核上の少なくとも１つの置換基を表す、請求項１に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項３】
ＲＣＧ１が、−ＳＺａまたはＣ（＝Ｏ）−ＺｂＲｂを表す、請求項１または２に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項４】
【化９】
が、次の７つの基：
【化１０】
のうちの１つを表す、請求項１から３に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項５】
ｎが、１である、請求項１から４に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項６】
Ｌが、
【化１１】
−ＣＨ２ＳＺａ；−ＡＬＫ−ＳＺａ
（Ｒ１２およびＲ’１２は、互いに独立して、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、さらに特にメチル基を表し；
ｉは、１から２０、さらに特に１から１０、さらにいっそう特に１から８または１から６、およびさらにいっそう特に２から５にわたる整数を表し；
Ｚａは、Ｈまたは基−ＳＲａを表し、Ｒａは、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルを表し；
Ｚｂは、単結合、−Ｏ−または−ＮＨ−を表し、Ｒｂは、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくは（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルを表す。）
から選択される、請求項１に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項７】
Ｌが、
【化１２】
（Ｒ１２は、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、さらに特にメチル基を表す。）
から選択される、請求項１に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項８】
Ｒ１２が、Ｈを表す、請求項７に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項９】
Ｒ１２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、さらに特にメチル基を表す、請求項７に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項１０】
Ｚａが、Ｈもしくは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、特に−ＳＭｅ、もしくは−Ｓ−ヘテロアリール、特に
【化１３】
を表し、またはＺｂＲｂが、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
【化１４】
もしくは
【化１５】
【化１６】
もしくは基
【化１７】
（この式中のＧＩは、少なくとも１つの電気誘導性基を表す。）を表し、または代替的に−Ｃ（＝Ｏ）ＺｂＲｂが、
【化１８】
を表す、請求項１から９に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項１１】
Ｌが、好ましくはパラ位にある、下記の式のうちの１つによって定義される、請求項１から１０のうちの一項に記載のクリプトフィシン誘導体：
【化１９】
【請求項１２】
【化２０】
（Ｚａ、ＺｂおよびＲｂは、請求項１または１０において定義したとおりである。）
から選択される、請求項１に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）のクリプトフィシン誘導体：
【化２１】
［式中、Ｒ１からＲ１１は、請求項１、１１または１２の場合と同じ意味を有し、およびＧは、単位ＣＲ１を有するフェニル核上のオルト（ｏ）、メタ（ｍ）またはパラ（ｐ）位、好ましくはパラ位にある基−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ｎは、１から６にわたる整数であり、およびＹは、−Ｎ３；−ＮＲ１２−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ（この場合のＲ１２は、Ｈもしくは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。）；−ＯＭｓ；−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、
【化２２】
または
【化２３】
（Ｒ１２は、Ｈもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、さらに特にメチル基を表す。）を示す。］。
【請求項１４】
Ｙが、−Ｎ３；−ＮＲ１２−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ（この場合のＲ１２は、Ｈもしくは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。）；−ＯＭｓまたは−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（４−ニトロフェニル）を表す、請求項１３に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項１５】
結合剤にコンジュゲートさせることを意図したものである、請求項１から１２のうちの一項に記載のクリプトフィシン誘導体またはＧ＝−（ＣＨ２）ｎＹ（この場合、Ｙ＝−Ｃｌ、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、マレイミド、ハロアセトアミド）を有する請求項１３に記載の式（ＩＩＩ）のクリプトフィシン誘導体。
【請求項１６】
結合剤が、リガンド、タンパク質、抗体、さらに特にモノクローナル抗体、タンパク質もしくは抗体フラグメント、ペプチド、オリゴヌクレオチドまたはオリゴ糖である、請求項１５に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項１７】
コンジュゲートと呼ばれる、少なくとも１つのクリプトフィシン誘導体に結合している結合剤を調製するための方法であって、
（ｉ）場合により緩衝された結合剤の水溶液と請求項１から１６のうちの一項に記載のクリプトフィシン誘導体の溶液を接触させ、放置して反応させる工程；
（ｉｉ）ならびに次に、工程（ｉ）において形成されたコンジュゲートを、クリプトフィシン誘導体および／または未反応結合剤および／または形成された任意の凝集体から場合により分離する工程
に存する方法。
【請求項１８】
タイプ−ＳＺａの反応性化学基ＲＣＧ１を含むクリプトフィシン誘導体が存在する場合には、結合剤が、
ＲＣＧ１が−ＳＨを表す場合、ジスルフィド化学基；
ＲＣＧ１が、−ＳＺａ（この場合、Ｚａ≠Ｈ）を表す場合、チオール化学基；
ＲＣＧ１が−ＳＨを表す場合、マレイミドまたはヨードアセトアミド化学基
を含む；
タイプ−Ｃ（＝Ｏ）−ＺｂＲｂの反応性化学基ＲＣＧ１を含むクリプトフィシン誘導体が存在する場合には、該クリプトフィシン誘導体が、結合剤のアミノ官能基、とりわけ抗体のリシン残基（Ｌｙｓ）の側鎖が持つε−アミノ基と反応される；
Ｇ＝−（ＣＨ２）ｎＹを有する式（ＩＩＩ）のクリプトフィシン誘導体が存在する場合には、結合剤が、Ｙ＝−Ｃｌもしくは−マレイミドのときには基−ＳＨを、Ｙ＝−Ｎ３のときには基−Ｃ≡ＣＨを、またはＹ＝−ＯＨもしくは−ＮＨ２のときにはカルボン酸基を含む；
マレイミドまたはハロアセトアミドタイプの反応性化学基ＲＣＧ１を含むクリプトフィシン誘導体が存在する場合には、結合剤が、チオール化学基を含む、
請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
タイプ−ＳＺａの反応性化学基ＲＣＧ１を含むクリプトフィシン誘導体が存在する場合には、結合剤が、式
【化２４】
の化合物（この式中、Ｒは、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルを表し、およびＡＬＫは、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンを表す。）；
【化２５】
式：
【化２６】
のＰＥＧ化類似体または式
【化２７】
のスルホン酸類似体（これらの式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、Ｘ１およびＸ２は、−Ｈ、−ＣＯＮＸ８Ｘ９、−ＮＯ２を表し、Ｘ８およびＸ９は、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、Ｘ７は、−ＳＯ３−Ｍ＋もしくはＨを表し、または代替的に第四級アンモニウム基を表し、ならびにａは、０から４にわたる整数を示し、およびｂは、０から２０００にわたる整数を示す。）；
【化２８】
（この式中、
−Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し；
−Ｘ１０は、ハロゲン原子もしくは基ＣＯＯＸ１４、ニトロ、非置換もしくはハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換もしくはハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、非置換もしくはハロゲン化（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換もしくはハロゲン化（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換であるアリール、またはアミノ、ハロゲン原子、非置換もしくはハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、非置換もしくはハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されているアリールを表し；
−Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３のそれぞれは、独立して、水素原子を表し、もしくはＸ３を表すことがあり；
またはＸ１０およびＸ１１は、非置換であるもしくは１から５個の基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されている環（Ｃ２−Ｃ５）アルキレンを一緒に形成し；
またはＸ１０およびＸ１１は、Ｘ１２と一緒に、非置換であるもしくは１から５個の基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されている環（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンを形成し；
ならびにＸ１４は、−Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。）
から選択される修飾剤で修飾される；
タイプ−ＳＨの反応性化学基ＲＣＧ１を含むクリプトフィシン誘導体が存在する場合には、結合剤が、スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート；スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート；
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
（ＡＬＫは、基（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレンを示し、およびｂは、０と２０００の間の整数である。）；
【化３５】
【化３６】
スクシンイミジル−Ｎ−ブロモアセタート；スクシンイミジル−３−（Ｎ−ブロモアセトアミド）プロピオナート；
【化３７】
（ｂは、０と２０００の間の整数である。）から選択される修飾剤で修飾される、
請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１７から１９のうちの一項に記載の方法によって得ることができるコンジュゲート。
【請求項２１】
１より大きい、好ましくは２と１０の間の、およびさらに特に２と７の間の、ＨＲＭＳスペクトルのデコンボリューションから決定されるＤＡＲを特徴とする、請求項２０に記載のコンジュゲート。
【請求項２２】
０．５より大きい、好ましくは１より大きい、さらに特に１と１０の間の、およびさらにいっそう特に２と７の間の、ＵＶ分光光度計を用いて決定されるＤＡＲを特徴とし、該ＤＡＲが、方程式：
ＤＡＲ＝ｃＤ／ｃＡ
（式中、
ｃＤ＝［（εＡλ１×Ａλ２）−（εＡλ２×Ａλ１）］／［（εＤλ２×εＡλ１）−（εＡλ２ｘεＤλ１）］
ｃＡ＝［Ａλ１−（ｃＤ×εＤλ１）］／εＡλ１
ならびに
Ａλ１およびＡλ２は、それぞれ波長λ１およびλ２での、コンジュゲート溶液の吸光をそれぞれ示し；
εＤλ１およびεＤλ２は、波長λ１およびλ２でのコンジュゲーション前のクリプトフィシン誘導体のモル吸光係数をそれぞれ示し、これらの係数は、タイプ−ＳＺａ（この場合、Ｚａ＝−ＳＭｅ）またはタイプ−Ｃ（＝Ｏ）−ＺｂＲｂ（この場合、ＺｂＲｂ＝−ＯＭｅもしくは−ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）の式（ＩＩ）の化合物に関して測定したものであり；
εＡλ１およびεＡλ２は、２つの波長λ１およびλ２での、コンジュゲーション前の裸の抗体のモル吸光係数をそれぞれ示す。）
によって計算される、請求項２０に記載のコンジュゲート。
【請求項２３】
λ１＝２８０ｎｍ、およびλ２が特定の波長範囲２４６ｎｍ−２５２ｎｍ内から選択される、請求項２２に記載のコンジュゲート。
【請求項２４】
請求項１７から１９のうちの一項に記載の方法によって得ることができる、または請求項２０から２３のうちの一項において定義したとおりのコンジュゲートを含む、コンジュゲート溶液。
【請求項２５】
請求項１から１３のうちの一項に記載のクリプトフィシン誘導体の、該クリプトフィシン誘導体の少なくとも１つに結合している結合剤の調製のための、使用。
【請求項２６】
式（ＩＩＩ）：
【化３８】
（式中、
Ｇは、単位ＣＲ１を有するフェニル核上のオルト（ｏ）、メタ（ｍ）またはパラ（ｐ）位にある、好ましくはパラ位にある、基−ＣＨ＝ＣＨ２または−（ＣＨ２）ｎＹを表し；
Ｙは、−ＯＨ；−Ｃｌ；−Ｎ３；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＣＯＯＨ；−ＮＲ１２−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ（この場合のＲ１２は、Ｈまたは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、さらに特にメチル基を表す。）；−ＯＬＧ（この場合のＬＧは、脱離基を表す。）；−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（４−ニトロフェニル）；マレイミド；
または式：
【化３９】
（基Ｒ１からＲ１１は、請求項１、１１または１２の場合と同じ意味を有し、およびｎは、１から６にわたる整数である。）
を表す。）
のクリプトフィシン誘導体の、該クリプトフィシン誘導体の少なくとも１つに結合している結合剤の調製のための、使用。
【請求項２７】
下記のもの：
【化４０】
（Ｚａ、ＺｂおよびＲｂは、請求項１から１０において定義したとおりである。）
のいずれかから選択されるクリプトフィシン誘導体の、少なくとも１つのクリプトフィシン誘導体に結合している結合剤の調製のための、使用。
【請求項２８】
式：
【化４１】
（基Ｒ１からＲ１１は、請求項１、１１または１２の場合と同じ意味を有し、およびｎは、１から６にわたる整数である。）
のクリプトフィシン誘導体。
【請求項２９】
抗癌剤として使用するための、請求項１から１５のうちの一項に記載のクリプトフィシン誘導体。
【請求項３０】
抗癌剤として使用するための、請求項２０から２３に記載のコンジュゲート。
【請求項３１】
抗癌剤として使用するための、請求項２４に記載のコンジュゲート溶液。
【請求項３２】
抗癌薬の調製のための、請求項１から１５のうちの一項に記載のクリプトフィシン誘導体の使用。
【請求項３３】
抗癌薬の調製のための、請求項２０から２３に記載のコンジュゲートの使用。
【請求項３４】
抗癌薬の調製のための、請求項２４に記載のコンジュゲート溶液の使用。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１２−５３１４５９（Ｐ２０１２−５３１４５９Ａ）
【公表日】平成２４年１２月１０日（２０１２．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１８１０８（Ｐ２０１２−５１８１０８）
【出願日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５０９８６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００１０５２
【国際公開日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月１０日（２０１２．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５０９８６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００１０５２
【国際公開日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
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