新規スルホネート置換ピラゾロピリジン誘導体
【課題】心臓血管疾患、高血圧、血栓塞栓性疾患および虚血症、性的機能不全または炎症の処置用、および中枢神経系疾患の処置用の物質を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は式−Ｏ−ＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３は置換されていることもあるＣ１−６−アルキル、置換されていることもあるＣ３−８−シクロアルキルまたは置換されていることもあるフェニルである）であり、Ｒ２はＨ、または置換されていることもあるＣ１−６−アルキル−ＳＯ２である〕の新規ピラゾロピリジン誘導体。
【解決手段】式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は式−Ｏ−ＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３は置換されていることもあるＣ１−６−アルキル、置換されていることもあるＣ３−８−シクロアルキルまたは置換されていることもあるフェニルである）であり、Ｒ２はＨ、または置換されていることもあるＣ１−６−アルキル−ＳＯ２である〕の新規ピラゾロピリジン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可溶性グアニレートシクラーゼを刺激する新規化合物、その製造およびその薬剤としての、特に心臓血管障害の治療のための薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類細胞における最も重要な細胞伝達系の１つは、環状グアノシンモノホスフェート（cGMP）である。内皮細胞（endothelium）から放出され、ホルモン的かつ機械的シグナルを伝達する酸化窒素（NO）と共に、それはNO/cGMP系を形成する。グアニレートシクラーゼは、グアノシントリフォスフェート（GTP）からcGMPの生合成を触媒する。
【０００３】
これまでに開示されたこのファミリーの代表的なものは、構造的特徴およびリガンドのタイプの両者により、２つのグループに分けることができる。すなわち、ナトリウム排泄増加性ペプチドによって刺激され得る微粒状グアニレートシクラーゼ類と、NOによって刺激され得る可溶性グアニレートシクラーゼ類である。
【０００４】
可溶性グアニレートシクラーゼ類は、２つのサブユニットからなり、制御部位の部分であるヘテロダイマーあたり１つのヘムを含む可能性が非常に高いものである。後者は、活性化メカニズムに対して中心的重要性を有している。NOは、ヘムの鉄原子に結合することができ、酵素活性を著しく増進する。ヘム・フリー調製物は、対照的に、NOによって刺激され得ない。COはまた、ヘムの中心鉄原子に付加することができるが、COによる刺激は、NOによるものよりも明らかに少ない。
【０００５】
cGMPの産生と、その結果であるフォスフォジエステラーゼ、イオンチャンネルおよびプロテインキナーゼの制御を通して、グアニレートシクラーゼは、種々の生理学的プロセス、特に平滑筋細胞の弛緩と増殖、血小板集合と接着および神経細胞シグナル伝達ならびに上記生理学的プロセスの障害に起因する疾患において、重大な役割を演ずる。病理生理学的条件下、NO/cGMP系は抑制され、たとえば高血圧、血小板活性化、増進的細胞増殖、内皮性機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心臓麻痺、血栓症、発作および心筋梗塞を惹き起こすことがある。
【０００６】
NOとは独立して、生体のcGMPシグナル経路に影響を与えることを目的とする、このような疾患を処置する可能な方法は、効果が高く、副作用が少ないことが期待されるから、見込みのあるアプローチである。
【０００７】
有機ナイトレートのような、その効果がNOに基づく化合物は、これまで、専ら可溶性グアニレートシクラーゼの治療的刺激のために使用されてきた。NOは、バイオコンバージョンによって産生され、ヘムの中心鉄原子に付加することによって可溶性グアニレートシクラーゼを活性化する。副作用のほかに、耐性が生ずることがこのタイプの処置の決定的短所である。
【０００８】
可溶性グアニレートシクラーゼを直接刺激する、すなわちNOを予め放出することのない若干の物質が近年報告されており、たとえば3-（5’-ヒドロキシメチル-2’-フリル）-1-ベンジルインダゾール（YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681）、脂肪酸類（Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279）、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート（Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307）、イソリキリチゲニン（Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587）および種々の置換ピラゾール誘導体（WO 98/16223）などがそれである。
【０００９】
加えて、ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９およびＷＯ００／２１９５４には、ピラゾロピリジン誘導体が可溶性グアニレートシクラーゼの刺激剤として記載されている。また、これらの特許出願には、３位にピリミジン残基を持つピラゾロピリジン類が記載されている。このタイプの化合物は、可溶性グアニレートシクラーゼの刺激について、非常に高いイン・ビトロ活性を有している。しかしながら、たとえば肝臓における挙動、薬物動態学的挙動、用量反応関係または代謝経路のようなイン・ビボ特性について、幾つかの欠点を有していることが明らかとなった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第９８／１６２２３号
【特許文献２】国際公開第９８／１６５０７号
【特許文献３】国際公開第９８／２３６１９号
【特許文献４】国際公開第００／０６５６７号
【特許文献５】国際公開第００／０６５６８号
【特許文献６】国際公開第００／０６５６９号
【特許文献７】国際公開第００／２１９５４号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226
【非特許文献２】Muelsch et al., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681
【非特許文献３】Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279
【非特許文献４】Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307
【非特許文献５】Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の目的は、可溶性グアニレートシクラーゼの刺激剤として作用するが、上記したような従来知られている化合物の欠点を有していない、ピラゾロピリジン誘導体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この目的は、請求項１に記載された化合物による本発明によって実現される。これら新規ピラゾロピリジン誘導体は、特定の置換パターンを持つ、すなわちピリミジン環の５位にスルホネート残基およびピリミジン環の４位のアミノ基を持つピリミジン残基が３位に存在することによって、特徴付けられる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、特に式（I）の化合物およびその塩、異性体および水和物に関する：
【化１】
式中、Ｒ１は式：−Ｏ−ＳＯ２Ｒ３基（式中、Ｒ３は置換されていることもあるＣ１−６−アルキル、置換されていることもあるＣ３−８−シクロアルキルまたは置換されていることもあるフェニルである。）であり、
Ｒ２はＨ、置換されていることもあるＣ１−６−アルキル−ＣＯ、または置換されていることもあるＣ１−６−アルキル−ＳＯ２である。
【００１５】
好ましいものは、式（I）の化合物およびその塩、異性体および水和物であって、
式中、Ｒ1は式：−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ3基（式中、Ｒ3は１〜３個のハロゲン原子により置換されていることもあるＣ1-6-アルキルまたはＣ3-8-シクロアルキルである。）であり、
Ｒ2はＨ、１〜３個のハロゲン原子により置換されていることもあるＣ1-6−アルキル−ＣＯまたは１〜３個のハロゲン原子により置換されていることもあるＣ1-6−アルキル−ＳＯ2−である。
【００１６】
特に好ましいものは、式（I）の化合物およびその塩、異性体および水和物であって、
式中、Ｒ1は式：−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ3基（式中、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１,１−トリフルオロ−４−ｎ−ブチル、クロロメチルまたはシクロプロピルからなる群から選択されたものである。）であり、
Ｒ２はＨまたはＣＨ３ＣＯである。
【００１７】
本発明の一般式（I）の化合物は、また塩の形で存在してもよい。ここに一般的に言及されてよい塩は、無機または有機の塩基または酸とのものである。
【００１８】
本発明の目的のためには、生理学的に許容される塩が好ましい。本発明化合物の生理学的に許容される塩としては、本発明物質と、鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であってよい。特に好ましいものとしては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩が例示される。
【００１９】
生理学的に許容される塩としては、同様に、遊離カルボキシル基を有する本発明化合物のメタルまたはアンモニウム塩を挙げることができる。特に好ましいものとしては、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩や、アンモニアまたは有機アミン（たとえばエチルアミン、ジ−またはトリエチルアミン、ジ−またはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジンまたはエチレンジアミン）から誘導されるアンモニウム塩が例示される。
【００２０】
本発明化合物は、像と鏡像との関係にあるか（エナンチオマー）、像と鏡像の関係にない（ジアステレオマー）、立体異性体の形で存在してもよい。本発明は、このエナンチオマーまたはジアステレオマーの両方に関連し、それぞれの混合物にも関連する。ジアステレオマーと同様、ラセミ体は、常套の方法、たとえばクロマトグラフ的分離によって、立体異性的に純粋な構成分に分離することができる。本発明化合物に存在する二重結合は、シスまたはトランス構造（ZまたはE型）であってよい。
【００２１】
幾つかの化合物は、さらに互変異性体形でも存在することができる。これは当業者にもよく知られているところであり、本発明の範囲はこのような化合物をも同様に包含する。
【００２２】
本発明化合物はさらに水和物の形で存在してもよく、その分子に結合する水分子の数は、本発明の個々の化合物に依存する。
【００２３】
特記しない限り、本発明の目的に対し、置換基は一般に次のような意味を有する：
【００２４】
「アルキル」は、一般に、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分枝状炭化水素基である。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ぺンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルを挙げることができる。
【００２５】
「シクロアルキル」は、一般に、３〜８個の炭素原子を持つ環状炭化水素基であって、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。更に、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが例示される。
【００２６】
「ハロゲン」は、本発明の目的に対しては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
【００２７】
本発明の式（I）の化合物は、式（II）の化合物：
【化２】
と、式（III）の化合物：
【化３】
とを、有機溶媒中、塩基の存在下に加熱し、次いで、エーテル基を遊離ヒドロキシ基に変換して、式（IV）の化合物：
【化４】
とし、さらに式： Ｘ-SO2-Ｒ2（式中、Ｘはヒドロキシ基によって置換され得る離脱基（leaving group）であり、Ｒ2は前記と同意義である。）で示される化合物と共に、有機溶媒中、塩基の存在下に加熱して、化合物（Ｉ）とすることにより、製造することができる。
【００２８】
式（II）の化合物は、下記の反応式により製造することができる：
【化５】
【００２９】
式（II）の化合物は、文献（Borsche and Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97）により知られている、エチルシアノピルベートのナトリウム塩から多段合成により得ることができる。
【００３０】
これを、2-フルオロベンジルヒドラジンと、ジオキサンのような不活性溶媒中、加熱、保護ガス雰囲気下に反応させると、エチル 5-アミノ-1-（2-フルオロベンジル）ピラゾール-3-カルボキシレートが得られる。これを、酸性媒質中、保護ガス雰囲気下、ジメチルアミノアクロレインと加熱して反応させることにより、対応するピリジン誘導体に環化させる。
【００３１】
このピリジン誘導体、エチル 1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシレートは、多段工程により、すなわち当該エステルとアンモニアとの反応による対応アミドヘの変換、トリフルオロ酢酸無水物のような脱水剤を使用した脱水反応による対応ニトリル誘導体ヘの変換、このニトリル誘導体のナトリウムエトキシドとの反応および塩化アンモニウムとの最終反応により、式（II）の化合物へ変換される。
【００３２】
式（III）の化合物は、市販（たとえばAldrichから）の化合物から製造することができる。すなわち、t-ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンとメトキシアセトニトリルを、好ましくは等モル量において、望ましくは大気圧下、反応溶液を上昇温度（たとえば６０〜１１０℃、好ましくは７０〜９０℃、特に８０℃）で数時間（たとえば１２時間）にわたり攪拌することにより、反応させる。
【００３３】
式（II）と式（III）の化合物から式（IV）の化合物を形成させる反応は、当該反応化合物の等モル量を使用するか、式（III）の化合物を僅かに過剰に使用して実施することができる。すなわち、それら反応化合物を、有機溶媒（たとえばアルコール、好ましくはイソアミルアルコール）中、少量の塩基（たとえば有機アミン、特にピペリジン）の存在下、好ましくは大気圧下、反応溶液を上昇温度（たとえば６０〜１３０℃、好ましくは８０〜１２０℃、特に１１０℃）で数時間（たとえば１２時間）にわたり攪拌して反応させる。
【００３４】
ついで反応成績体を、好ましくは等モル量のチオール（たとえばチオフェノール）と共に、少量のアルカリ金属塩基のような塩基（たとえばアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウム）の存在下、有機溶媒（たとえば１−メチル−２−ピロリドン）中、好ましくは大気圧下、反応溶液を上昇温度（たとえば１００〜２００℃、好ましくは１５０〜２００℃）で数時間（たとえば１時間）にわたり攪拌して反応させ、ヒドロキシル基を遊離させる。
【００３５】
このようにして得られた化合物（IV）は、等モル量または僅かに過剰量の式： ＸＳＯ2Ｒ2で示されるスルフォニル化合物と反応させることにより、本発明化合物（Ｉ）に変換することができる。反応は、少量の有機アミン（好ましくはピリジン）のような塩基の存在下、好ましくは大気圧下、反応溶液を上昇温度（たとえば４０〜８０℃、好ましくは５０〜７０℃）で数時間（たとえば１２時間）にわたり攪拌することにより、実施することができる。スルフォニル化合物は、市販されているか、または当業者にとって公知の方法により得ることができる。
【００３６】
一般式（Ｉ）の本発明化合物は、予想できなかった貴重な薬理学的効果を示す。
【００３７】
一般式（Ｉ）の本発明化合物は、血管弛緩や血小板凝集の阻害をもたらし、血圧の低下や冠状血流の上昇を導く。これらの効果は、可溶性グアニレートシクラーゼの直接的刺激およびcGMPの細胞内増加によって仲介される。これに加えて、一般式（Ｉ）の本発明化合物は、cGMPレベルを上昇させる物質、たとえばＥＤＲＦ（内皮細胞誘導弛緩因子）、ＮＯドナー、プロトフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体などの効果を高めるものである。
【００３８】
従って、それらは、心臓血管障害の処置、たとえば高血圧および心臓麻痺、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害ならびに不整脈の処置、心筋梗塞、卒中、一過性虚血性発作、末梢血流障害、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス形成後の再発狭窄症妨害のような血栓塞栓性障害および虚血症の処置、動脈硬化症、喘息症状およびたとえば前立腺肥大、勃起不全、女性性的不全、骨粗鬆症、胃麻痺および失禁症のような泌尿生殖器系障害の処置のための医薬として使用することができる。
【００３９】
一般式（I）の本発明化合物は、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害によって特徴付けられる中枢神経系疾患をコントロールする活性成分である。それらは、特に、以下のような状態／疾病／症候群で起こるような知覚性障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に適している：軽度認識障害、年齢関連学習記憶障害、年齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性トラウマ、卒中、卒中後に発生する痴呆（後卒中痴呆）、後トラウマ頭蓋大脳性トラウマ、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、アルツハイマー病、血管性痴呆、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉退化痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質退化痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床退化、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆またはコルサコフ精神病を伴った精神分裂病。
【００４０】
それらはまた、不安、緊張および抑うつ状態のような中枢神経系疾患、ＣＮＳ関連性的機能障害および安眠不能の処置や、食物、刺激物および習慣性物質摂取の病理学的障害をコントロールするのに適している。
【００４１】
さらにまた、活性成分は、脳血流をコントロールするのに適しており、従って、偏頭痛を抑制するのに有効な薬剤である。
【００４２】
なおまた、それらは、卒中、脳虚血および頭蓋・大脳トラウマのような脳梗塞の後遺症の予防や抑制に適している。一般式（Ｉ）の本発明化合物は、同様に、痛み状態をコントロールするのに、使用することができる。
【００４３】
加えて、本発明化合物は、抗炎症効果を有しており、従って、抗炎症剤として使用することもできる。
【００４４】
さらに、本発明は、一般式（I）の本発明化合物と、有機ナイトレートやＮＯドナーとの組み合わせを含むものである。
【００４５】
本発明の目的のための有機ナイトレートやＮＯドナーは、一般にＮＯまたはＮＯ種の放出を経由してその治療的効果を発揮する物質である。好ましいものは、ニトロプルシッドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビッドジナイトレート、イソソルビッドモノナイトレート、モルシドミンおよびＳＩＮ−１である。
【００４６】
加えて、本発明は、サイクリックグアノシンモノフォスフェート（cGMP）の分解を阻止する化合物との組み合わせを含むものでもある。これらは、特にフォスフォジエステラーゼ１、２および５（命名法：Beavo and Reifsnyder (1990), TiPS, 11, pp.150-155）の阻止剤である。これら阻止剤は、本発明化合物の効果を増強し、望ましい薬理学的効果を高めるものである。
【実施例】
【００４７】
生物学的試験
イン・ビトロ血管弛緩効果
ウサギの首の後ろを打撃して気絶させ、採血する。大動脈を取り出し、付着組織を取り除き、1.5 mm巾の環に分け、単独で、次の組成（mM）のカーボゲン-ガス処理Krebs-Henseleit溶液を含む５ml臓器浴中、３７℃において、緊張状態に置く: NaCl, 119; KCl, 4.8; CaCl2 x 2 H2O, 1; MgSO4 x 7 H2O, 1.4; KH2PO4, 1.2; NaHCO3, 25; グルコース, 10。緊縮力をStatham UC2 セルで検出し、A/D変換器（DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich）で増幅、数値化し、チャート・レコーダ上で平行して記録する。緊縮は、浴にフェニレフリンを加えて累積的に濃度を高めることにより、発生させる。幾つかのコントロールサイクルの後、試験すべき物質を、おのおの用量を高めながら試験し、緊縮の高さを最後の先行する試験で到達した緊縮の高さと比較する。コントロール値の高さを５０％まで低下させるに必要な濃度をこれから計算する。標準の適用容量は、５μｌであり、浴溶液中のDMSO含量は、０.１％に対応する。結果は、下記表１に示すとおりである。
【００４８】
表１：イン・ビトロ血管弛緩効果
【表１】
【００４９】
イン・ビトロ肝臓クリアランスの測定
ラットを麻酔させ、ヘパリン化し、肝臓をイン・シチュで門静脈を経て潅注する。次いで、コラゲナーゼ溶液を使用して、肝臓から体外で主なラット肝細胞を得る。2・106 肝細胞／mlを、試験すべき化合物の各場合において同じ濃度を用いて、３７℃で培養した。時間の経過と共に試験すべき基質の減少を、培養の開始後０〜１５分から、各場合について５つの時点で、バイオ分析的に測定した（HPLC/UV、HPLC/蛍光またはLC/MSMS）。これから、クリアランスを、細胞数と肝臓重量により計算した。
【００５０】
イン・ビボ血漿クリアランスの測定
試験すべき物質を、溶液として、ラットに対し尾静脈をへて静脈注射した。固定した時点において、血液をラットから採取し、へパリン化し、それから血漿を常套の方法により得た。物質を血漿中において、バイオ分析的に定量した。薬力学的パラメータを、上記の方法で決定された血漿濃度-時間コースから、この目的のために使用した常套の非区画法により計算する。
【００５１】
本発明は、非毒性、不活性の医薬的に適切な担体の他に、一般式（I）の本発明化合物を含む医薬的製剤と、当該製剤を調製する方法を含む。
【００５２】
有効成分は、適切な場合には、また、ミクロカプセル形態において、上記した１種またはそれ以上の担体中に存在してもよい。
【００５３】
一般式（I）の治療的に有効な化合物は、上記した医薬製剤中に、全混合物重量に基づいて、約０.１〜９９.５％、好ましくは約０.５〜９５％の濃度で存在すべきである。
【００５４】
上記した医薬製剤は、一般式（I）の本発明化合物以外に、また、他の活性医薬的成分を含んでいてもよい。
【００５５】
本発明の活性成分は、望ましい結果を得るためには、２４時間当たり、全量約０.０１〜７００ｍｇ／kg体重、好ましくは０.０１〜１００ｍｇ／kg体重を、適当な場合には複数回の単一投与形で投与することが、ヒト用医薬の場合にも、動物用医薬の場合にも、一般的に有利であることが証明された。単一投与形は、本発明の活性成分を、好ましくは約０.１〜８０mg／kg体重、特に０.１〜３０mg／kg体重の量で含有する。
【００５６】
本発明を、非限定的、好ましい具体例を挙げて、以下により詳細に記載する。特記しない限り、すべての定量的データは、重量％で示す。
【００５７】
実施例
略語
RT: 室温
EA: 酢酸エチル
MCPBA: m-クロロパーオキシ安息香酸
BABA: 酢酸n-ブチル/n-ブタノール/氷酢酸/リン酸塩緩衝液 pH 6（50:9:25.25;有機層）
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
【００５８】
薄層クロマトクラフィのための移動相
T1 E1 トルエン-酢酸エチル（1:1）
T1 EtOH1: トルエン-メタノール（1:1）
C1 E1: シクロヘキサン-酢酸エチル（1:1）
C1 E2: シクロヘキサン-酢酸エチル（1:2）
【００５９】
HPLC保持時間を設定するための方法
方法A （HPLC-MS）:
溶離液: A = CH3CN B = 0.6 g 30% HCl/l H2O
流速: 0.6 ml/分
カラムオーブン: 50℃
カラム: シンメトリーC18 2.1＊150 mm
勾配:
時間（分） %A %B 流速（ml/分）
0 10 90 0.6
4 90 10 0.6
9 90 10 0.8
【００６０】
方法B （HPLC）:
溶離液: A = 5 ml HClO4/l H2O, B = CH3CN
流速: 0.75 ml/分
L-R温度: 30.00℃ 29.99℃
カラム: クロマジルC18 60*2 mm
勾配:
時間（分） %A %B
0.50 98 2
4.50 10 90
6.50 10 90
6.70 98 2
7.50 98 2
【００６１】
方法C （HPLC）:
溶離液: A=H3PO4 0.01 mol/l, B = CH3CN
流速: 0.75 ml/分
L-R温度: 30.01℃ 29.98℃
カラム: クロマジルC18 60*2 mm
勾配:
時間（分） %A %B
0.00 90 10
0.50 90 10
4.50 10 90
8.00 10 90
8.50 90 10
10.00 90 10
【００６２】
方法D （キラルHPLC）:
溶離液: 50%イソヘキサン, 50%エタノール
流速: 1.00 ml/分
温度: 40℃
カラム: 250*4.6 mm, Chiralcel OD 充填, 10 um
【００６３】
方法E （HPLC-MS）:
溶離液: A = CH3CN B = 0.3 g 30% HCl/l H2O
流速: 0.9 ml/分
カラムオーブン: 50℃
カラム: 対称C18 2.1*150 mm
勾配:
時間（分） %A %B 流速（ml/分）
0 10 90 0.9
3 90 10 1.2
6 90 10 1.2
【００６４】
出発化合物:
I. 3,3-ビス（ジメチルアミノ）-2-メトキシプロピオニトリルの合成
【化６】
ter-ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン40.0 g（229.5 mmol）およびメトキシアセトニトリル16.3 g（229.5 mmol）を80℃で一夜撹拌した。回転蒸発器中で揮発性物質を除き、残渣を１４０℃でキュゲルロール中、高度真空下に蒸留した。生成物には、NMRスペクトル（300 MHz, D6-DMSO）により、ジメチルアミンを除去して得られたE/Z混合物としてエナミンが含まれている。生成混合物は、更に精製することなく、次の反応に使用する。
収率: 24.7 g (60%)
【００６５】
II. 1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミジンの合成
2A） エチル5-アミノ-1-（2-フルオロベンジル）ピラゾール-3-カルボキシレート
【化７】
トリフルオロ酢酸111.75 g（75 ml, 0.98 mol）を、アルゴン雰囲気下、室温でジオキサン2.5 l中、効率的に撹拌しながら、エチルシアノピルベートのナトリウム塩（BorscheおよびManteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97と類似の方法で製造）100 g（0.613 mol）に加え、その混合物を１０分間撹拌し、その間に、前駆物質の殆どを溶解させる。次いで、2-フルオロベンジルヒドラジン85.93 g（0.613 mol）を加え、混合物を一夜沸騰させる。冷却後、分離されたトリフルオロ酢酸ナトリウムの結晶を吸引、濾過し、ジオキサンで洗浄し、さらに粗溶液を反応させる。
【００６６】
2B） エチル1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシレート
【化８】
2A）から得られた溶液を、ジメチルアミノアクロレイン61.25 ml（60.77 g, 0.613 mol）およびトリフルオロ酢酸56.28 ml（83.88 g, 0.736 mol）と混合し、３日間 アルゴン雰囲気下、沸騰させる。次いで、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水2 l に注ぎ、それぞれ酢酸エチル1 lで3回抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥、回転蒸発器で濃縮する。クロマトグラフィは、シリカゲル2.5 kg上、トルエン/トルエン-酢酸エチル=4:1 勾配で溶出して行う。収率: 91.6 g（2段階で理論値の49.9%）
融点85℃
Rf（SiO2, T1E1）: 0.83
【００６７】
2C） 1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
【化９】
例2B）で得られたエステル10.18 g（34 mmol）を、0-10℃でアンモニア飽和メタノール150 mlに導入する。室温で2日間撹拌し、真空下に濃縮する。
Rf（SiO2,T1E1）: 0.33
【００６８】
2D） 3-シアノ-1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化１０】
例2C）で得られた1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド36.1 g（133 mmol）を、THF330 mlに溶解し、ピリジン27 g（341 mmol）を加える。10分間にわたり、トリフルオロ酢酸無水物47.76 ml（71.66 g, 341 mmol）を加え、その間に温度を４０℃まで上昇させる。混合物を室温で一夜撹拌する。次いで、その混合物を水1 lに注ぎ、各々酢酸エチル0.5 lで3回抽出する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで1 N HClで洗浄し、MgSO4で乾燥、回転蒸発器で濃縮する。
収率: 33.7 g（理論値の100%）。
融点: 81℃。
Rf（SiO2, T1E1）: 0.74。
【００６９】
2E） メチル（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミデート
【化１１】
ナトリウムメトキシド30.37 g（562 mmol）をメタノール1.5 lに溶解し、 3-シアノ-1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（例2Dから）36.45 g（144.5 mmol）を加える。室温で2時間撹拌後に得られた溶液を、直接次の段階で使用する。
【００７０】
2F） 1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミジン
【化１２】
例２E）で得られたメタノール中のメチル（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミデートの溶液を、氷酢酸33.76 g（32.19 ml, 562 mmol）と塩化アンモニウム9.28 g（173 mmol）と混合し、一夜還流、撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をアセトンでよくトリチュレートし、沈殿した固体を吸引、濾過する。
1H-NMR（d6-DMSO, 200 MHz）: δ = 5.93（s, 2H）; 7.1-7.5（m, 4H）; 7.55（dd, 1H）; 8.12（dd, 1H）; 8.30（dd, 1H）; 9.5（bs, 4H 可変） ppm。
MS（EI）: m/z = 270.2（M-HCl）。
【００７１】
III. 2-[1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-メトキシ-4-ピリミジニルアミンの合成
【化１３】
例IIで得られた1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド46.8 g（134.8 mmol）をイソアミルアルコールに溶解させる。これに例Iからの3,3-ビス（ジメチルアミノ）-2-メトキシプロピオニトリル24.7 g（144.2 mmol）とピペリジン1.15 g（1.33 ml, 13.5 mmol）を加え、110℃で３日間混合物を撹拌する。更に、0℃まで冷却し、沈殿物を吸引濾過し、冷ジエチルエーテルでよく洗浄し、真空オーブン中、50℃において乾燥する。
収率: 25.4 g（52.7%）。
Rf: 0.34（ジクロロメタン/メタノール20:1）。
1H-NMR: （400 MHz, d6-DMSO）, δ = 3.89（2, 3H, OCH3）, 5.79（s, 2H, CH2）, 6.93（br. s, 2H, NH2）, 7.10-7.26（m, 3H, Ar-H）, 7.31-7.39（m, 2H, Ar-H）, 7.98（s, 1H, ピリミジン-H）, 8.61（dd, 1H, ピリジン-H）, 8.92（dd, 1H, ピリジン-H）。
MS: （ESI pos.）, m/z = 350.9（[M+H]+）, 700.8（[2M+H]+）
【００７２】
IV. 4-アミノ-2-[1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b] ピリジン-3-イル]-5-ピリミジノールの合成
【化１４】
例IIIからの2-[1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-メトキシ-4-ピリミジニルアミン25.3 g（72.2 mmol）を1-メチル-2-ピロリドン500 mlに溶解する。これにチオフェノール7.96 g（7.42 ml, 72.2 mmol）と炭酸カリウム2.50 g（18.1 mmol）を加え、混合物を190℃で約１時間撹拌する。さらに、溶媒を濃縮し、残渣を半濃縮塩化アンモニウム溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出する。この間に生成物の大部分が沈殿する。これを吸引、濾過して真空オーブン中、５０℃で乾燥させる。
収率: 18.1 g（72.3%）。
Rf: 0.44（ジクロロメタン/メタノール10:1）。
1H-NMR（300 MHz, D6-DMSO）, δ = 5.78（s, 2H, CH2）, 6.66（br. s, 2H, NH2）, 7.09-7.38（m, 5H, Ar-H）, 7.82（s, 1H, ピリミジン H）, 8.60（dd, 1H, ピリジン H）, 8.92（dd, 1H, ピリジン H）, 9.4-10.2（br. s, 1H, OH）。
MS: （ESI pos.）, m/z = 337.3（[M+H]+）, 673.3（[2M+H]+）。
【００７３】
実施例
1. 4-アミノ-2-[1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ピリミジニル クロロメタンスルホネート
【化１５】
例IVからの4-アミノ-2-[1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]-ピリジン-3-イル]-5-ピリミジノール400 mg（1.19 mmol）をピリジン8.0 ml中に懸濁し、クロロメタンスルホニルクロリド186.1 mg（1.25 mmol）を加えた。懸濁液を６０℃で一夜撹拌し、混合物に水を加えた。沈殿物を吸引、濾過し、水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥した。
収率: 480 mg（77.3%）。
1H-NMR: （400 MHz, D6-DMSO, δ = 5.76（s, 2H, CH2）, 5.82（s, 2H, CH2）, 6.66（br. s, 2H, NH2）, 7.10-7.26（m, 3H, Ar-H）, 7.30-7.42（m, 2H, Ar-H）, 7.59（br. s, 2H, NH2）, 8.31（s, 1H, ピリミジン H）, 8.65（dd, 1H, ピリジン H）, 8.93（dd, 1H, ピリジン H）。
MS: （ESI pos.）, m/z = 449（[M+H]+）, 897（[2M+H]+）。
下記に挙げる化合物を、類似の方法で製造した。
【００７４】
【表２】
【００７５】
【表３】
【００７６】
【表４】
【００７７】
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可溶性グアニレートシクラーゼを刺激する新規化合物、その製造およびその薬剤としての、特に心臓血管障害の治療のための薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類細胞における最も重要な細胞伝達系の１つは、環状グアノシンモノホスフェート（cGMP）である。内皮細胞（endothelium）から放出され、ホルモン的かつ機械的シグナルを伝達する酸化窒素（NO）と共に、それはNO/cGMP系を形成する。グアニレートシクラーゼは、グアノシントリフォスフェート（GTP）からcGMPの生合成を触媒する。
【０００３】
これまでに開示されたこのファミリーの代表的なものは、構造的特徴およびリガンドのタイプの両者により、２つのグループに分けることができる。すなわち、ナトリウム排泄増加性ペプチドによって刺激され得る微粒状グアニレートシクラーゼ類と、NOによって刺激され得る可溶性グアニレートシクラーゼ類である。
【０００４】
可溶性グアニレートシクラーゼ類は、２つのサブユニットからなり、制御部位の部分であるヘテロダイマーあたり１つのヘムを含む可能性が非常に高いものである。後者は、活性化メカニズムに対して中心的重要性を有している。NOは、ヘムの鉄原子に結合することができ、酵素活性を著しく増進する。ヘム・フリー調製物は、対照的に、NOによって刺激され得ない。COはまた、ヘムの中心鉄原子に付加することができるが、COによる刺激は、NOによるものよりも明らかに少ない。
【０００５】
cGMPの産生と、その結果であるフォスフォジエステラーゼ、イオンチャンネルおよびプロテインキナーゼの制御を通して、グアニレートシクラーゼは、種々の生理学的プロセス、特に平滑筋細胞の弛緩と増殖、血小板集合と接着および神経細胞シグナル伝達ならびに上記生理学的プロセスの障害に起因する疾患において、重大な役割を演ずる。病理生理学的条件下、NO/cGMP系は抑制され、たとえば高血圧、血小板活性化、増進的細胞増殖、内皮性機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心臓麻痺、血栓症、発作および心筋梗塞を惹き起こすことがある。
【０００６】
NOとは独立して、生体のcGMPシグナル経路に影響を与えることを目的とする、このような疾患を処置する可能な方法は、効果が高く、副作用が少ないことが期待されるから、見込みのあるアプローチである。
【０００７】
有機ナイトレートのような、その効果がNOに基づく化合物は、これまで、専ら可溶性グアニレートシクラーゼの治療的刺激のために使用されてきた。NOは、バイオコンバージョンによって産生され、ヘムの中心鉄原子に付加することによって可溶性グアニレートシクラーゼを活性化する。副作用のほかに、耐性が生ずることがこのタイプの処置の決定的短所である。
【０００８】
可溶性グアニレートシクラーゼを直接刺激する、すなわちNOを予め放出することのない若干の物質が近年報告されており、たとえば3-（5’-ヒドロキシメチル-2’-フリル）-1-ベンジルインダゾール（YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681）、脂肪酸類（Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279）、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート（Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307）、イソリキリチゲニン（Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587）および種々の置換ピラゾール誘導体（WO 98/16223）などがそれである。
【０００９】
加えて、ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９およびＷＯ００／２１９５４には、ピラゾロピリジン誘導体が可溶性グアニレートシクラーゼの刺激剤として記載されている。また、これらの特許出願には、３位にピリミジン残基を持つピラゾロピリジン類が記載されている。このタイプの化合物は、可溶性グアニレートシクラーゼの刺激について、非常に高いイン・ビトロ活性を有している。しかしながら、たとえば肝臓における挙動、薬物動態学的挙動、用量反応関係または代謝経路のようなイン・ビボ特性について、幾つかの欠点を有していることが明らかとなった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第９８／１６２２３号
【特許文献２】国際公開第９８／１６５０７号
【特許文献３】国際公開第９８／２３６１９号
【特許文献４】国際公開第００／０６５６７号
【特許文献５】国際公開第００／０６５６８号
【特許文献６】国際公開第００／０６５６９号
【特許文献７】国際公開第００／２１９５４号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226
【非特許文献２】Muelsch et al., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681
【非特許文献３】Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279
【非特許文献４】Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307
【非特許文献５】Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の目的は、可溶性グアニレートシクラーゼの刺激剤として作用するが、上記したような従来知られている化合物の欠点を有していない、ピラゾロピリジン誘導体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この目的は、請求項１に記載された化合物による本発明によって実現される。これら新規ピラゾロピリジン誘導体は、特定の置換パターンを持つ、すなわちピリミジン環の５位にスルホネート残基およびピリミジン環の４位のアミノ基を持つピリミジン残基が３位に存在することによって、特徴付けられる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、特に式（I）の化合物およびその塩、異性体および水和物に関する：
【化１】
式中、Ｒ１は式：−Ｏ−ＳＯ２Ｒ３基（式中、Ｒ３は置換されていることもあるＣ１−６−アルキル、置換されていることもあるＣ３−８−シクロアルキルまたは置換されていることもあるフェニルである。）であり、
Ｒ２はＨ、置換されていることもあるＣ１−６−アルキル−ＣＯ、または置換されていることもあるＣ１−６−アルキル−ＳＯ２である。
【００１５】
好ましいものは、式（I）の化合物およびその塩、異性体および水和物であって、
式中、Ｒ1は式：−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ3基（式中、Ｒ3は１〜３個のハロゲン原子により置換されていることもあるＣ1-6-アルキルまたはＣ3-8-シクロアルキルである。）であり、
Ｒ2はＨ、１〜３個のハロゲン原子により置換されていることもあるＣ1-6−アルキル−ＣＯまたは１〜３個のハロゲン原子により置換されていることもあるＣ1-6−アルキル−ＳＯ2−である。
【００１６】
特に好ましいものは、式（I）の化合物およびその塩、異性体および水和物であって、
式中、Ｒ1は式：−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ3基（式中、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１,１−トリフルオロ−４−ｎ−ブチル、クロロメチルまたはシクロプロピルからなる群から選択されたものである。）であり、
Ｒ２はＨまたはＣＨ３ＣＯである。
【００１７】
本発明の一般式（I）の化合物は、また塩の形で存在してもよい。ここに一般的に言及されてよい塩は、無機または有機の塩基または酸とのものである。
【００１８】
本発明の目的のためには、生理学的に許容される塩が好ましい。本発明化合物の生理学的に許容される塩としては、本発明物質と、鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であってよい。特に好ましいものとしては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩が例示される。
【００１９】
生理学的に許容される塩としては、同様に、遊離カルボキシル基を有する本発明化合物のメタルまたはアンモニウム塩を挙げることができる。特に好ましいものとしては、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩や、アンモニアまたは有機アミン（たとえばエチルアミン、ジ−またはトリエチルアミン、ジ−またはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジンまたはエチレンジアミン）から誘導されるアンモニウム塩が例示される。
【００２０】
本発明化合物は、像と鏡像との関係にあるか（エナンチオマー）、像と鏡像の関係にない（ジアステレオマー）、立体異性体の形で存在してもよい。本発明は、このエナンチオマーまたはジアステレオマーの両方に関連し、それぞれの混合物にも関連する。ジアステレオマーと同様、ラセミ体は、常套の方法、たとえばクロマトグラフ的分離によって、立体異性的に純粋な構成分に分離することができる。本発明化合物に存在する二重結合は、シスまたはトランス構造（ZまたはE型）であってよい。
【００２１】
幾つかの化合物は、さらに互変異性体形でも存在することができる。これは当業者にもよく知られているところであり、本発明の範囲はこのような化合物をも同様に包含する。
【００２２】
本発明化合物はさらに水和物の形で存在してもよく、その分子に結合する水分子の数は、本発明の個々の化合物に依存する。
【００２３】
特記しない限り、本発明の目的に対し、置換基は一般に次のような意味を有する：
【００２４】
「アルキル」は、一般に、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分枝状炭化水素基である。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ぺンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルを挙げることができる。
【００２５】
「シクロアルキル」は、一般に、３〜８個の炭素原子を持つ環状炭化水素基であって、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。更に、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが例示される。
【００２６】
「ハロゲン」は、本発明の目的に対しては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
【００２７】
本発明の式（I）の化合物は、式（II）の化合物：
【化２】
と、式（III）の化合物：
【化３】
とを、有機溶媒中、塩基の存在下に加熱し、次いで、エーテル基を遊離ヒドロキシ基に変換して、式（IV）の化合物：
【化４】
とし、さらに式： Ｘ-SO2-Ｒ2（式中、Ｘはヒドロキシ基によって置換され得る離脱基（leaving group）であり、Ｒ2は前記と同意義である。）で示される化合物と共に、有機溶媒中、塩基の存在下に加熱して、化合物（Ｉ）とすることにより、製造することができる。
【００２８】
式（II）の化合物は、下記の反応式により製造することができる：
【化５】
【００２９】
式（II）の化合物は、文献（Borsche and Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97）により知られている、エチルシアノピルベートのナトリウム塩から多段合成により得ることができる。
【００３０】
これを、2-フルオロベンジルヒドラジンと、ジオキサンのような不活性溶媒中、加熱、保護ガス雰囲気下に反応させると、エチル 5-アミノ-1-（2-フルオロベンジル）ピラゾール-3-カルボキシレートが得られる。これを、酸性媒質中、保護ガス雰囲気下、ジメチルアミノアクロレインと加熱して反応させることにより、対応するピリジン誘導体に環化させる。
【００３１】
このピリジン誘導体、エチル 1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシレートは、多段工程により、すなわち当該エステルとアンモニアとの反応による対応アミドヘの変換、トリフルオロ酢酸無水物のような脱水剤を使用した脱水反応による対応ニトリル誘導体ヘの変換、このニトリル誘導体のナトリウムエトキシドとの反応および塩化アンモニウムとの最終反応により、式（II）の化合物へ変換される。
【００３２】
式（III）の化合物は、市販（たとえばAldrichから）の化合物から製造することができる。すなわち、t-ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンとメトキシアセトニトリルを、好ましくは等モル量において、望ましくは大気圧下、反応溶液を上昇温度（たとえば６０〜１１０℃、好ましくは７０〜９０℃、特に８０℃）で数時間（たとえば１２時間）にわたり攪拌することにより、反応させる。
【００３３】
式（II）と式（III）の化合物から式（IV）の化合物を形成させる反応は、当該反応化合物の等モル量を使用するか、式（III）の化合物を僅かに過剰に使用して実施することができる。すなわち、それら反応化合物を、有機溶媒（たとえばアルコール、好ましくはイソアミルアルコール）中、少量の塩基（たとえば有機アミン、特にピペリジン）の存在下、好ましくは大気圧下、反応溶液を上昇温度（たとえば６０〜１３０℃、好ましくは８０〜１２０℃、特に１１０℃）で数時間（たとえば１２時間）にわたり攪拌して反応させる。
【００３４】
ついで反応成績体を、好ましくは等モル量のチオール（たとえばチオフェノール）と共に、少量のアルカリ金属塩基のような塩基（たとえばアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウム）の存在下、有機溶媒（たとえば１−メチル−２−ピロリドン）中、好ましくは大気圧下、反応溶液を上昇温度（たとえば１００〜２００℃、好ましくは１５０〜２００℃）で数時間（たとえば１時間）にわたり攪拌して反応させ、ヒドロキシル基を遊離させる。
【００３５】
このようにして得られた化合物（IV）は、等モル量または僅かに過剰量の式： ＸＳＯ2Ｒ2で示されるスルフォニル化合物と反応させることにより、本発明化合物（Ｉ）に変換することができる。反応は、少量の有機アミン（好ましくはピリジン）のような塩基の存在下、好ましくは大気圧下、反応溶液を上昇温度（たとえば４０〜８０℃、好ましくは５０〜７０℃）で数時間（たとえば１２時間）にわたり攪拌することにより、実施することができる。スルフォニル化合物は、市販されているか、または当業者にとって公知の方法により得ることができる。
【００３６】
一般式（Ｉ）の本発明化合物は、予想できなかった貴重な薬理学的効果を示す。
【００３７】
一般式（Ｉ）の本発明化合物は、血管弛緩や血小板凝集の阻害をもたらし、血圧の低下や冠状血流の上昇を導く。これらの効果は、可溶性グアニレートシクラーゼの直接的刺激およびcGMPの細胞内増加によって仲介される。これに加えて、一般式（Ｉ）の本発明化合物は、cGMPレベルを上昇させる物質、たとえばＥＤＲＦ（内皮細胞誘導弛緩因子）、ＮＯドナー、プロトフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体などの効果を高めるものである。
【００３８】
従って、それらは、心臓血管障害の処置、たとえば高血圧および心臓麻痺、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害ならびに不整脈の処置、心筋梗塞、卒中、一過性虚血性発作、末梢血流障害、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス形成後の再発狭窄症妨害のような血栓塞栓性障害および虚血症の処置、動脈硬化症、喘息症状およびたとえば前立腺肥大、勃起不全、女性性的不全、骨粗鬆症、胃麻痺および失禁症のような泌尿生殖器系障害の処置のための医薬として使用することができる。
【００３９】
一般式（I）の本発明化合物は、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害によって特徴付けられる中枢神経系疾患をコントロールする活性成分である。それらは、特に、以下のような状態／疾病／症候群で起こるような知覚性障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に適している：軽度認識障害、年齢関連学習記憶障害、年齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性トラウマ、卒中、卒中後に発生する痴呆（後卒中痴呆）、後トラウマ頭蓋大脳性トラウマ、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、アルツハイマー病、血管性痴呆、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉退化痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質退化痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床退化、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆またはコルサコフ精神病を伴った精神分裂病。
【００４０】
それらはまた、不安、緊張および抑うつ状態のような中枢神経系疾患、ＣＮＳ関連性的機能障害および安眠不能の処置や、食物、刺激物および習慣性物質摂取の病理学的障害をコントロールするのに適している。
【００４１】
さらにまた、活性成分は、脳血流をコントロールするのに適しており、従って、偏頭痛を抑制するのに有効な薬剤である。
【００４２】
なおまた、それらは、卒中、脳虚血および頭蓋・大脳トラウマのような脳梗塞の後遺症の予防や抑制に適している。一般式（Ｉ）の本発明化合物は、同様に、痛み状態をコントロールするのに、使用することができる。
【００４３】
加えて、本発明化合物は、抗炎症効果を有しており、従って、抗炎症剤として使用することもできる。
【００４４】
さらに、本発明は、一般式（I）の本発明化合物と、有機ナイトレートやＮＯドナーとの組み合わせを含むものである。
【００４５】
本発明の目的のための有機ナイトレートやＮＯドナーは、一般にＮＯまたはＮＯ種の放出を経由してその治療的効果を発揮する物質である。好ましいものは、ニトロプルシッドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビッドジナイトレート、イソソルビッドモノナイトレート、モルシドミンおよびＳＩＮ−１である。
【００４６】
加えて、本発明は、サイクリックグアノシンモノフォスフェート（cGMP）の分解を阻止する化合物との組み合わせを含むものでもある。これらは、特にフォスフォジエステラーゼ１、２および５（命名法：Beavo and Reifsnyder (1990), TiPS, 11, pp.150-155）の阻止剤である。これら阻止剤は、本発明化合物の効果を増強し、望ましい薬理学的効果を高めるものである。
【実施例】
【００４７】
生物学的試験
イン・ビトロ血管弛緩効果
ウサギの首の後ろを打撃して気絶させ、採血する。大動脈を取り出し、付着組織を取り除き、1.5 mm巾の環に分け、単独で、次の組成（mM）のカーボゲン-ガス処理Krebs-Henseleit溶液を含む５ml臓器浴中、３７℃において、緊張状態に置く: NaCl, 119; KCl, 4.8; CaCl2 x 2 H2O, 1; MgSO4 x 7 H2O, 1.4; KH2PO4, 1.2; NaHCO3, 25; グルコース, 10。緊縮力をStatham UC2 セルで検出し、A/D変換器（DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich）で増幅、数値化し、チャート・レコーダ上で平行して記録する。緊縮は、浴にフェニレフリンを加えて累積的に濃度を高めることにより、発生させる。幾つかのコントロールサイクルの後、試験すべき物質を、おのおの用量を高めながら試験し、緊縮の高さを最後の先行する試験で到達した緊縮の高さと比較する。コントロール値の高さを５０％まで低下させるに必要な濃度をこれから計算する。標準の適用容量は、５μｌであり、浴溶液中のDMSO含量は、０.１％に対応する。結果は、下記表１に示すとおりである。
【００４８】
表１：イン・ビトロ血管弛緩効果
【表１】
【００４９】
イン・ビトロ肝臓クリアランスの測定
ラットを麻酔させ、ヘパリン化し、肝臓をイン・シチュで門静脈を経て潅注する。次いで、コラゲナーゼ溶液を使用して、肝臓から体外で主なラット肝細胞を得る。2・106 肝細胞／mlを、試験すべき化合物の各場合において同じ濃度を用いて、３７℃で培養した。時間の経過と共に試験すべき基質の減少を、培養の開始後０〜１５分から、各場合について５つの時点で、バイオ分析的に測定した（HPLC/UV、HPLC/蛍光またはLC/MSMS）。これから、クリアランスを、細胞数と肝臓重量により計算した。
【００５０】
イン・ビボ血漿クリアランスの測定
試験すべき物質を、溶液として、ラットに対し尾静脈をへて静脈注射した。固定した時点において、血液をラットから採取し、へパリン化し、それから血漿を常套の方法により得た。物質を血漿中において、バイオ分析的に定量した。薬力学的パラメータを、上記の方法で決定された血漿濃度-時間コースから、この目的のために使用した常套の非区画法により計算する。
【００５１】
本発明は、非毒性、不活性の医薬的に適切な担体の他に、一般式（I）の本発明化合物を含む医薬的製剤と、当該製剤を調製する方法を含む。
【００５２】
有効成分は、適切な場合には、また、ミクロカプセル形態において、上記した１種またはそれ以上の担体中に存在してもよい。
【００５３】
一般式（I）の治療的に有効な化合物は、上記した医薬製剤中に、全混合物重量に基づいて、約０.１〜９９.５％、好ましくは約０.５〜９５％の濃度で存在すべきである。
【００５４】
上記した医薬製剤は、一般式（I）の本発明化合物以外に、また、他の活性医薬的成分を含んでいてもよい。
【００５５】
本発明の活性成分は、望ましい結果を得るためには、２４時間当たり、全量約０.０１〜７００ｍｇ／kg体重、好ましくは０.０１〜１００ｍｇ／kg体重を、適当な場合には複数回の単一投与形で投与することが、ヒト用医薬の場合にも、動物用医薬の場合にも、一般的に有利であることが証明された。単一投与形は、本発明の活性成分を、好ましくは約０.１〜８０mg／kg体重、特に０.１〜３０mg／kg体重の量で含有する。
【００５６】
本発明を、非限定的、好ましい具体例を挙げて、以下により詳細に記載する。特記しない限り、すべての定量的データは、重量％で示す。
【００５７】
実施例
略語
RT: 室温
EA: 酢酸エチル
MCPBA: m-クロロパーオキシ安息香酸
BABA: 酢酸n-ブチル/n-ブタノール/氷酢酸/リン酸塩緩衝液 pH 6（50:9:25.25;有機層）
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
【００５８】
薄層クロマトクラフィのための移動相
T1 E1 トルエン-酢酸エチル（1:1）
T1 EtOH1: トルエン-メタノール（1:1）
C1 E1: シクロヘキサン-酢酸エチル（1:1）
C1 E2: シクロヘキサン-酢酸エチル（1:2）
【００５９】
HPLC保持時間を設定するための方法
方法A （HPLC-MS）:
溶離液: A = CH3CN B = 0.6 g 30% HCl/l H2O
流速: 0.6 ml/分
カラムオーブン: 50℃
カラム: シンメトリーC18 2.1＊150 mm
勾配:
時間（分） %A %B 流速（ml/分）
0 10 90 0.6
4 90 10 0.6
9 90 10 0.8
【００６０】
方法B （HPLC）:
溶離液: A = 5 ml HClO4/l H2O, B = CH3CN
流速: 0.75 ml/分
L-R温度: 30.00℃ 29.99℃
カラム: クロマジルC18 60*2 mm
勾配:
時間（分） %A %B
0.50 98 2
4.50 10 90
6.50 10 90
6.70 98 2
7.50 98 2
【００６１】
方法C （HPLC）:
溶離液: A=H3PO4 0.01 mol/l, B = CH3CN
流速: 0.75 ml/分
L-R温度: 30.01℃ 29.98℃
カラム: クロマジルC18 60*2 mm
勾配:
時間（分） %A %B
0.00 90 10
0.50 90 10
4.50 10 90
8.00 10 90
8.50 90 10
10.00 90 10
【００６２】
方法D （キラルHPLC）:
溶離液: 50%イソヘキサン, 50%エタノール
流速: 1.00 ml/分
温度: 40℃
カラム: 250*4.6 mm, Chiralcel OD 充填, 10 um
【００６３】
方法E （HPLC-MS）:
溶離液: A = CH3CN B = 0.3 g 30% HCl/l H2O
流速: 0.9 ml/分
カラムオーブン: 50℃
カラム: 対称C18 2.1*150 mm
勾配:
時間（分） %A %B 流速（ml/分）
0 10 90 0.9
3 90 10 1.2
6 90 10 1.2
【００６４】
出発化合物:
I. 3,3-ビス（ジメチルアミノ）-2-メトキシプロピオニトリルの合成
【化６】
ter-ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン40.0 g（229.5 mmol）およびメトキシアセトニトリル16.3 g（229.5 mmol）を80℃で一夜撹拌した。回転蒸発器中で揮発性物質を除き、残渣を１４０℃でキュゲルロール中、高度真空下に蒸留した。生成物には、NMRスペクトル（300 MHz, D6-DMSO）により、ジメチルアミンを除去して得られたE/Z混合物としてエナミンが含まれている。生成混合物は、更に精製することなく、次の反応に使用する。
収率: 24.7 g (60%)
【００６５】
II. 1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミジンの合成
2A） エチル5-アミノ-1-（2-フルオロベンジル）ピラゾール-3-カルボキシレート
【化７】
トリフルオロ酢酸111.75 g（75 ml, 0.98 mol）を、アルゴン雰囲気下、室温でジオキサン2.5 l中、効率的に撹拌しながら、エチルシアノピルベートのナトリウム塩（BorscheおよびManteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97と類似の方法で製造）100 g（0.613 mol）に加え、その混合物を１０分間撹拌し、その間に、前駆物質の殆どを溶解させる。次いで、2-フルオロベンジルヒドラジン85.93 g（0.613 mol）を加え、混合物を一夜沸騰させる。冷却後、分離されたトリフルオロ酢酸ナトリウムの結晶を吸引、濾過し、ジオキサンで洗浄し、さらに粗溶液を反応させる。
【００６６】
2B） エチル1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシレート
【化８】
2A）から得られた溶液を、ジメチルアミノアクロレイン61.25 ml（60.77 g, 0.613 mol）およびトリフルオロ酢酸56.28 ml（83.88 g, 0.736 mol）と混合し、３日間 アルゴン雰囲気下、沸騰させる。次いで、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水2 l に注ぎ、それぞれ酢酸エチル1 lで3回抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥、回転蒸発器で濃縮する。クロマトグラフィは、シリカゲル2.5 kg上、トルエン/トルエン-酢酸エチル=4:1 勾配で溶出して行う。収率: 91.6 g（2段階で理論値の49.9%）
融点85℃
Rf（SiO2, T1E1）: 0.83
【００６７】
2C） 1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
【化９】
例2B）で得られたエステル10.18 g（34 mmol）を、0-10℃でアンモニア飽和メタノール150 mlに導入する。室温で2日間撹拌し、真空下に濃縮する。
Rf（SiO2,T1E1）: 0.33
【００６８】
2D） 3-シアノ-1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化１０】
例2C）で得られた1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド36.1 g（133 mmol）を、THF330 mlに溶解し、ピリジン27 g（341 mmol）を加える。10分間にわたり、トリフルオロ酢酸無水物47.76 ml（71.66 g, 341 mmol）を加え、その間に温度を４０℃まで上昇させる。混合物を室温で一夜撹拌する。次いで、その混合物を水1 lに注ぎ、各々酢酸エチル0.5 lで3回抽出する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで1 N HClで洗浄し、MgSO4で乾燥、回転蒸発器で濃縮する。
収率: 33.7 g（理論値の100%）。
融点: 81℃。
Rf（SiO2, T1E1）: 0.74。
【００６９】
2E） メチル（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミデート
【化１１】
ナトリウムメトキシド30.37 g（562 mmol）をメタノール1.5 lに溶解し、 3-シアノ-1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（例2Dから）36.45 g（144.5 mmol）を加える。室温で2時間撹拌後に得られた溶液を、直接次の段階で使用する。
【００７０】
2F） 1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミジン
【化１２】
例２E）で得られたメタノール中のメチル（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミデートの溶液を、氷酢酸33.76 g（32.19 ml, 562 mmol）と塩化アンモニウム9.28 g（173 mmol）と混合し、一夜還流、撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をアセトンでよくトリチュレートし、沈殿した固体を吸引、濾過する。
1H-NMR（d6-DMSO, 200 MHz）: δ = 5.93（s, 2H）; 7.1-7.5（m, 4H）; 7.55（dd, 1H）; 8.12（dd, 1H）; 8.30（dd, 1H）; 9.5（bs, 4H 可変） ppm。
MS（EI）: m/z = 270.2（M-HCl）。
【００７１】
III. 2-[1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-メトキシ-4-ピリミジニルアミンの合成
【化１３】
例IIで得られた1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド46.8 g（134.8 mmol）をイソアミルアルコールに溶解させる。これに例Iからの3,3-ビス（ジメチルアミノ）-2-メトキシプロピオニトリル24.7 g（144.2 mmol）とピペリジン1.15 g（1.33 ml, 13.5 mmol）を加え、110℃で３日間混合物を撹拌する。更に、0℃まで冷却し、沈殿物を吸引濾過し、冷ジエチルエーテルでよく洗浄し、真空オーブン中、50℃において乾燥する。
収率: 25.4 g（52.7%）。
Rf: 0.34（ジクロロメタン/メタノール20:1）。
1H-NMR: （400 MHz, d6-DMSO）, δ = 3.89（2, 3H, OCH3）, 5.79（s, 2H, CH2）, 6.93（br. s, 2H, NH2）, 7.10-7.26（m, 3H, Ar-H）, 7.31-7.39（m, 2H, Ar-H）, 7.98（s, 1H, ピリミジン-H）, 8.61（dd, 1H, ピリジン-H）, 8.92（dd, 1H, ピリジン-H）。
MS: （ESI pos.）, m/z = 350.9（[M+H]+）, 700.8（[2M+H]+）
【００７２】
IV. 4-アミノ-2-[1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b] ピリジン-3-イル]-5-ピリミジノールの合成
【化１４】
例IIIからの2-[1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-メトキシ-4-ピリミジニルアミン25.3 g（72.2 mmol）を1-メチル-2-ピロリドン500 mlに溶解する。これにチオフェノール7.96 g（7.42 ml, 72.2 mmol）と炭酸カリウム2.50 g（18.1 mmol）を加え、混合物を190℃で約１時間撹拌する。さらに、溶媒を濃縮し、残渣を半濃縮塩化アンモニウム溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出する。この間に生成物の大部分が沈殿する。これを吸引、濾過して真空オーブン中、５０℃で乾燥させる。
収率: 18.1 g（72.3%）。
Rf: 0.44（ジクロロメタン/メタノール10:1）。
1H-NMR（300 MHz, D6-DMSO）, δ = 5.78（s, 2H, CH2）, 6.66（br. s, 2H, NH2）, 7.09-7.38（m, 5H, Ar-H）, 7.82（s, 1H, ピリミジン H）, 8.60（dd, 1H, ピリジン H）, 8.92（dd, 1H, ピリジン H）, 9.4-10.2（br. s, 1H, OH）。
MS: （ESI pos.）, m/z = 337.3（[M+H]+）, 673.3（[2M+H]+）。
【００７３】
実施例
1. 4-アミノ-2-[1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ピリミジニル クロロメタンスルホネート
【化１５】
例IVからの4-アミノ-2-[1-（2-フルオロベンジル）-1H-ピラゾロ[3,4-b]-ピリジン-3-イル]-5-ピリミジノール400 mg（1.19 mmol）をピリジン8.0 ml中に懸濁し、クロロメタンスルホニルクロリド186.1 mg（1.25 mmol）を加えた。懸濁液を６０℃で一夜撹拌し、混合物に水を加えた。沈殿物を吸引、濾過し、水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥した。
収率: 480 mg（77.3%）。
1H-NMR: （400 MHz, D6-DMSO, δ = 5.76（s, 2H, CH2）, 5.82（s, 2H, CH2）, 6.66（br. s, 2H, NH2）, 7.10-7.26（m, 3H, Ar-H）, 7.30-7.42（m, 2H, Ar-H）, 7.59（br. s, 2H, NH2）, 8.31（s, 1H, ピリミジン H）, 8.65（dd, 1H, ピリジン H）, 8.93（dd, 1H, ピリジン H）。
MS: （ESI pos.）, m/z = 449（[M+H]+）, 897（[2M+H]+）。
下記に挙げる化合物を、類似の方法で製造した。
【００７４】
【表２】
【００７５】
【表３】
【００７６】
【表４】
【００７７】
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物およびその塩、異性体および水和物：
【化１】
[式中、R1は式：-O-SO2-R3（R3は1〜3個のハロゲンで置換されていることもあるC1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキルである。）で表わされる基であり、
R2は水素、１〜３個のハロゲンで置換されていることもあるC1-6-アルキル-CO-または１〜３個のハロゲンで置換されていることもあるC1-6-アルキル-SO2-である]。
【請求項２】
R1が式：-O-SO2-R3（R3はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル、1,1,1-トリフルオロ-4-n-ブチル、クロロメチルおよびシクロプロピルから選択された基である。）で表わされる基であり、
R2が水素またはCH3CO-である、
請求項１記載の化合物およびその塩、異性体および水和物。
【請求項３】
式（II）の化合物：
【化２】
と式（III）の化合物:
【化３】
を、有機溶媒中、塩基の存在下、加熱して反応させ、
その反応成績体のエーテル基を遊離ヒドロキシル基に変換して、式（IV）の化合物:
【化４】
を形成させ、
これを式：X-SO2-R2（式中、Xはヒドロキシル基によって置換され得る脱離基であり、R2は請求項１におけると同意義である。）と有機溶媒中、塩基の存在下、加熱して反応させることにより、
式（I）の化合物を得ることを特徴とする、
請求項１に記載された、式（I）の化合物の製造方法。
【請求項４】
疾患の処置に使用する、請求項１に記載された、式（I）の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載された、少なくとも１個の式（I）の化合物を含む、医薬。
【請求項６】
請求項１に記載された、少なくとも１個の式（I）の化合物を、常套の賦形剤および添加剤と共に適当な投与形に変換することを特徴とする、医薬の製造法。
【請求項７】
請求項１に記載された、少なくとも１個の式（I）の化合物を、ニトロプルシッドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビッドジナイトレート、イソソルビッドモノナイトレート、モルシドミンまたはＳＩＮ−１と共に含む、医薬。
【請求項８】
請求項１に記載された、少なくとも１個の式（I）の化合物を、フォスフォジエステラーゼ１、２または５の阻止剤と共に含む、医薬。
【請求項９】
請求項１に記載された、一般式（I）の化合物の、心臓血管系疾患処置用医薬を製造するための使用。
【請求項１０】
請求項１に記載された、一般式（I）の化合物の、高血圧処置用医薬を製造するための使用。
【請求項１１】
請求項１に記載された、一般式（I）の化合物の、血栓塞栓性疾患および虚血症処置用医薬を製造するための使用。
【請求項１２】
請求項１に記載された、一般式（I）の化合物を、ニトロプルシッドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビッドジナイトレート、イソソルビッドモノナイトレート、モルシドミンまたはＳＩＮ−１と共に、またはフォスフォジエステラーゼ１、２または５の阻止剤と共に使用する、請求項９〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１】
式（I）の化合物およびその塩、異性体および水和物：
【化１】
[式中、R1は式：-O-SO2-R3（R3は1〜3個のハロゲンで置換されていることもあるC1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキルである。）で表わされる基であり、
R2は水素、１〜３個のハロゲンで置換されていることもあるC1-6-アルキル-CO-または１〜３個のハロゲンで置換されていることもあるC1-6-アルキル-SO2-である]。
【請求項２】
R1が式：-O-SO2-R3（R3はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル、1,1,1-トリフルオロ-4-n-ブチル、クロロメチルおよびシクロプロピルから選択された基である。）で表わされる基であり、
R2が水素またはCH3CO-である、
請求項１記載の化合物およびその塩、異性体および水和物。
【請求項３】
式（II）の化合物：
【化２】
と式（III）の化合物:
【化３】
を、有機溶媒中、塩基の存在下、加熱して反応させ、
その反応成績体のエーテル基を遊離ヒドロキシル基に変換して、式（IV）の化合物:
【化４】
を形成させ、
これを式：X-SO2-R2（式中、Xはヒドロキシル基によって置換され得る脱離基であり、R2は請求項１におけると同意義である。）と有機溶媒中、塩基の存在下、加熱して反応させることにより、
式（I）の化合物を得ることを特徴とする、
請求項１に記載された、式（I）の化合物の製造方法。
【請求項４】
疾患の処置に使用する、請求項１に記載された、式（I）の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載された、少なくとも１個の式（I）の化合物を含む、医薬。
【請求項６】
請求項１に記載された、少なくとも１個の式（I）の化合物を、常套の賦形剤および添加剤と共に適当な投与形に変換することを特徴とする、医薬の製造法。
【請求項７】
請求項１に記載された、少なくとも１個の式（I）の化合物を、ニトロプルシッドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビッドジナイトレート、イソソルビッドモノナイトレート、モルシドミンまたはＳＩＮ−１と共に含む、医薬。
【請求項８】
請求項１に記載された、少なくとも１個の式（I）の化合物を、フォスフォジエステラーゼ１、２または５の阻止剤と共に含む、医薬。
【請求項９】
請求項１に記載された、一般式（I）の化合物の、心臓血管系疾患処置用医薬を製造するための使用。
【請求項１０】
請求項１に記載された、一般式（I）の化合物の、高血圧処置用医薬を製造するための使用。
【請求項１１】
請求項１に記載された、一般式（I）の化合物の、血栓塞栓性疾患および虚血症処置用医薬を製造するための使用。
【請求項１２】
請求項１に記載された、一般式（I）の化合物を、ニトロプルシッドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビッドジナイトレート、イソソルビッドモノナイトレート、モルシドミンまたはＳＩＮ−１と共に、またはフォスフォジエステラーゼ１、２または５の阻止剤と共に使用する、請求項９〜１１のいずれかに記載の使用。
【公開番号】特開２００９−２９２８２６（Ｐ２００９−２９２８２６Ａ）
【公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１７９２９３（Ｐ２００９−１７９２９３）
【出願日】平成２１年７月３１日（２００９．７．３１）
【分割の表示】特願２００２−５８９４８０（Ｐ２００２−５８９４８０）の分割
【原出願日】平成１４年４月３０日（２００２．４．３０）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月３１日（２００９．７．３１）
【分割の表示】特願２００２−５８９４８０（Ｐ２００２−５８９４８０）の分割
【原出願日】平成１４年４月３０日（２００２．４．３０）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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