新規トリメチレンカーボネート誘導体および該ポリマー
【課題】生体適合性が高いポリマーのトリメチレンカーボネート誘導体の提供。
【解決手段】下記式［Ｉ］を有するトリメチレンカーボネート誘導体：
（式中、Ｒ１は水素原子またはアルキル基を、Ｒ２は末端が水素原子、アルキル基またはベンジル基等であるオリゴエチレングリコールを表す。）
【解決手段】下記式［Ｉ］を有するトリメチレンカーボネート誘導体：
（式中、Ｒ１は水素原子またはアルキル基を、Ｒ２は末端が水素原子、アルキル基またはベンジル基等であるオリゴエチレングリコールを表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規トリメチレンカーボネート誘導体および該誘導体から得られるポリマーに関する。
【背景技術】
【０００２】
「熱応答性高分子」として、主にポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡｍ）やポリビニルエーテル（ＰＶＥ）類が知られている（非特許文献１）。
【０００３】
また、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）やオリゴエチレングリコール（ＯＥＧ）は熱応答性高分子として高分子に修飾できることが知られている（非特許文献２）。
【０００４】
一方、「生分解性高分子」として知られているものには、主にポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリグリコール酸（ＰＧｌｙ）、およびポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）等がある。これらの中で、ＰＴＭＣは分解後に毒性の少ないアルコール類と二酸化炭素に分解されるため、生体適合性が高いと期待される。しかし、ＰＴＭＣは重合の難しさや強度の弱さのため、これまでに他の生分解性高分子ほど多くは研究例が報告されていない。
【０００５】
ごく最近、ポリカーボネート骨格の側鎖に液晶性メソゲン骨格導入例（非特許文献３、非特許文献４）や、カルボン酸エステルを導入する例が報告されている（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Adv. Polym. Sci. 2008, 210, 169.
【非特許文献２】Macromolecules 2003, 36, 8312.
【非特許文献３】Polymer 1998, 39, 2951.
【非特許文献４】Polym. Prep. Japan 2010, 59,3127.
【非特許文献５】Macromolecules 2010, 43, 4943.
【非特許文献６】Biomaterials 2010, 31, 2358.
【非特許文献７】Polym. Prep. Japan, 2010, 59, 3800.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、これまでにない全く新規なトリメチレンカーボネート誘導体、具体的には、側鎖がポリエーテルのみから形成されているトリメチレンカーボネート誘導体および該ポリマーを提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
すなわち本発明は下記化学式［Ｉ］を有するトリメチレンカーボネート誘導体および該ポリマーに関する。
【化１】
【０００９】
式［Ｉ］中、Ｒ１は水素原子またはアルキル基、好ましくは炭素数Ｃ１〜Ｃ５の低級アルキル基、より好ましくはエチル基あるいはメチル基、さらにより好ましくはメチル基を表す。Ｒ２は下記化学式［II］を有する。
【化２】
【００１０】
式［II］中、ｎは１〜２０、好ましくは１〜１０の整数を表す。Ｒ３は水素原子、アルキル基、好ましくは炭素数Ｃ１〜Ｃ５の低級アルキル基、より好ましくはエチル基あるいはメチル基、アリールアルキル基、例えばベンジル基あるいはトリフェニルメチル基、アルコキシアルキル基、例えばエトキシメチルあるいはメトキシメチルまたはアセチル基を表す。ベンジル基等のアリールアルキル基は、重合の際に末端ＯＨ基を保護し、重合後は取り除くことができるもので、アリールアルキル基以外にアルコキシアルキル基、例えばエトキシメチルあるいはメトキシメチルまたはアセチル基で保護していてもよい。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、側鎖がポリエーテルのみから形成されている新規なトリメチレンカーボネート誘導体および該ポリマーを提供した。
本発明のポリマーは生体適合性に優れ、熱応答性および生分解性を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】５−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンの１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図２】５−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図３】５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンの１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図４】５−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンおよび５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図５】２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールの１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図６】５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンおよび２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図７】５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−［１，３］−ジオキサン−２−オンおよび５−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−［１，３］−ジオキサン−２−オンの１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図８】５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−［１，３］−ジオキサン−２−オンおよび５−２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−［１，３］−ジオキサン−２−オンのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図９】ポリ（５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−［１，３］−ジオキサン−２−オン）および５−（２−メトキシ−エトキシエチル）−５−メチル−［１，３］−ジオキサン−２−オンのＨ−ＮＭＲスペクトル。
【図１０】本発明ポリマー２の温度変化に対する透過光の変化を示す図。
【図１１】本発明共重合ポリマーの温度変化に対する透過光の変化を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
一般式［Ｉ］で表されるトリメチレンカーボネート誘導体は、側鎖にポリエーテル構造を有する新規なトリメチレンカーボネート誘導体である。
【００１４】
一般式［Ｉ］中のｎの値（鎖長）を１〜１０の範囲内で変化させる、主鎖にメチル基（Ｒ１）等のアルキル基を導入する、あるいはオリゴエチレングリコール（ＯＥＧ）の末端Ｒ３を水素原子、メチル基あるいはエチル基等のアルキル基またはベンジル基等のアリールアルキル基にする、または共重合体調製の際にそれらを組合せたりすることで、親水性と疎水性のバランスを変化させ、応答する温度を調節することが可能となる。
【００１５】
式［Ｉ］中における４位または６位の２つの水素原子はそれぞれ、その少なくとも一つがメチル基、エチル基などのアルキル鎖で置換された構造であってもよい。好ましくは４位または６位の水素原子がメチル基で置換された構造である。その場合の出発物質トリオールとしては、３−（ヒドロキシメチル）−２，４−ペンタンジオール）が挙げられる。生分解性の観点から、最も好ましくは水素原子のままであることである。
【００１６】
式［Ｉ］で表されるトリメチレンカーボネート誘導体は、下記反応経路に示したように、出発物質トリオール中二つのアルコールのベンジル化による保護、残りのアルコールへのＯＥＧ鎖導入、脱保護、続いて二つのアルコール基のカーボネート化を経て合成することができる。
【００１７】
【化３】
【００１８】
出発物質トリオールとしては、例えばトリエチロールエタン（Ｒ１がメチル基）、２−メチロール−１，３−プロパンジオール（Ｒ１が水素原子）を使用するようにすればよい。これらの化合物は、東京化成株式会社およびAldrich社より市販されており化学試薬としてそれぞれ入手可能である。
【００１９】
ジオールの保護（ベンジル化）は、例えばJ. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 2002, 40, 70.に記載の方法あるいはZ. Zhong et al., Macromolecules. 2010, 43, 201.を参考にすることができる。その方法を簡単に述べれば、無水テトラヒドロフランを溶媒として、目的とするトリオールと少量のｐ−トルエンスルホン酸存在下、ベンズアルデヒドを当量ゆっくり滴下することでほぼ定量的に得られる。
【００２０】
ＯＥＧ鎖導入は、末端（Ｒ３）がメチル基の場合、ＯＥＧとして、例えばｐ−トルエンスルホン酸−２−メトキシエチル（ｎ＝１）、ｐ−トルエンスルホン酸トリエチレングリコールモノメチル（ｎ＝３）を使用し、上記のジオール保護体と反応させればよい。このようなｐ−トルエンスルホン酸−ポリエチレングリコールモノメチル（ｎ＝２〜１０）は、東京化成（株）から入手可能であるポリエチレングリコールモノメチル（ｎ＝２〜１０）とｐ−トルエンスルホン酸を反応させれば得られる。
【００２１】
末端（Ｒ３）がエチル基の場合、例えばトリエチレングリコールモノエチルエーテルとｐ−トルエンスルホン酸を反応させることでｐ−トルエンスルホン酸トリエチレングリコールモノエチルエーテルを得、上記のジオール保護体と反応させればよい。
【００２２】
末端（Ｒ３）がベンジル基の場合は、例えばトリエチレングリコールモノベンジルエーテルとｐ−トルエンスルホン酸を反応させることでｐ−トルエンスルホン酸トリエチレングリコールモノベンジルエーテルを得、上記のジオール保護体と反応させればよい。
【００２３】
末端（Ｒ３）が水素原子の場合、まずＲ３がベンジル基のモノマーを合成し、ＤＭＦ／メタノール（１／１）混合溶媒中に１０％のパラジウム炭素を触媒とすることで脱保護反応することにより得ることができる。しかし、末端（Ｒ３）が水素原子の場合のポリマーは、末端（Ｒ３）が水素原子のモノマーをそのまま重合して得ることは非常に困難なので、後述するように末端Ｒ３がベンジル基等で保護されたモノマーを重合後にそれらの保護基を取り除くようにする。
【００２４】
脱保護は、例えばメタノール／５N塩酸（１／１）にＯＥＧ鎖を導入した２−フェニル［１，３］−ジオキサンを溶解させ１１０℃で８時間還流を行ない、水溶媒とジクロロメタンにより抽出することで得ることができる。例えばW. Edwin et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 2420.を参考にすればよい。
【００２５】
カーボネート化は、例えばカルボニルジイミダゾールと脱保護されたジオール化合物を反応させることにより行なうことができる。
【００２６】
式［Ｉ］で表されるトリメチレンカーボネート誘導体の別の合成法として、出発物質としてのトリオールをモノトシル化し、続いて残りの２つのヒドロキシル基のカーボネート化、トシル基の加水分解、ＯＥＧ化を経る方法もある。
【００２７】
ポリマー合成法
一般式［Ｉ］で表されるトリメチレンカーボネート誘導体は、ジアザビシクロウンデセンを触媒として、アルコール化合物を開始剤として開環反応させることにより重合することができる。
【００２８】
【化４】
【００２９】
ポリマーの重合度（ＤＰ）は、開始剤とモノマーのモル比を仕込みの段階で調整することにより変化させることができる。
【００３０】
重合は、一般式［Ｉ］で表されるトリメチレンカーボネート誘導体であり、Ｒ１、Ｒ３、ｎが異なる誘導体モノマーを使用し、ホモポリマーを製造する方法と同様にして、それらを共重合することも可能である。
【００３１】
一般式[II]におけるＲ３が水素原子である場合のポリマーを製造するには、一般式[II]におけるＲ３がベンジル基等の保護基で末端ＯＨを保護したモノマーを重合し、高分子合成後、その保護基を取り除くようにする。例えば、Ｒ３がベンジル基の場合、活性化パラジウム炭素を用いて水素化分解するようにすればよい。水素化分解は例えば文献（J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 40, 70-75 (2002)を参考にすることができる。具体的には触媒に１０％のパラジウム炭素を使用し、溶媒にジメチルホルムアミド／メタノール（１／１）を用いて６０度２４時間程度反応を行う。
【００３２】
本発明で得られるポリマーは生体適合性に優れ、生分解性、感熱応答性を発揮させることができる。また、本発明のポリマーにおいては、トリメチレンカーボネート部分が生分解性の役割を、ＯＥＧ鎖の部分が熱応答性の役割を担っている。
【００３３】
重合または共重合されるポリマーは、必要とされる生体適合性、熱応答性および／または生分解性の程度に応じて、一般式［Ｉ］中のＲ１、Ｒ３、ｎを適宜選定することにより、さらに重合度も考慮し、適宜設計するようにすればよい。生体適合性、生分解性の観点からは、ポリマーにおける一般式[II]中におけるＲ３は、水素原子、メチル基またはエチル基、より好ましくはメチル基またはエチル基とすることが好ましい。
【００３４】
本発明において、「生分解性」とは加水分解、酵素分解、微生物分解によって消滅する性質をいう。本発明のポリマーは、生分解によりエチレングリコール、二酸化炭素、オリゴエチレングリコールへ分解される。
【００３５】
本発明において「生体適合性」とは治療の際に炎症などの原因となる大きなpH変化を引き起こしにくいということを意味する。本発明のポリマーは、生分解により、毒性が低い、エチレングリコール、オリゴエチレングリコール等のアルコール類、二酸化炭素に分解されるので、分解後も生体適合性はよい。
【００３６】
本発明において、「熱応答性」とは、水溶液中で温度に応じて溶解度が変化することを意味する。
【００３７】
生分解性を重視する場合は、例えば、一般式［Ｉ］中のＲ１、Ｒ３、ｎとしてＲ１＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３、ｎ＝１を選択し、重合度２０〜５０程度のポリマーを得るようにすればよい。
【００３８】
生体適合性を重視する場合は、例えば、一般式［Ｉ］中のＲ１、Ｒ３、ｎとしてＲ１＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｃ２Ｈ５、ｎ＝４を選択し、重合度５０〜２００程度のポリマーを得るようにすればよい。
【００３９】
感熱応答性を重視する場合は、例えば、一般式［Ｉ］中のＲ１、Ｒ３、ｎとしてＲ１＝ＣＨ３、Ｒ３＝ＣＨ３、ｎ＝３を選択し、重合度５０〜２００程度のポリマーを得るようにすればよい。
【００４０】
本発明のトリメチレンカーボネート誘導体ポリマーは、容器、フィルム等のバイオプラスチック用材料、カテーテル、手術用縫合糸等の医療器具材料、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）キャリア用材料として使用できる。
【００４１】
例えば、手術用縫合糸用材料として使用した場合は、本発明のポリマーは、生分解性、生体適合性があるので、ポリ乳酸やポリグルコール酸などと比べると、分解後にカルボン酸を生成しないために局所的なｐＨ現象による炎症などのリスクが少ないと考えられる。
【００４２】
カテーテル用材料として使用した場合、従来の体内留置型の金属材料と異なり、疾患が癒えた後に患部から無くなるので、健全な状態を取り戻すことができるだけでなく、新たな治療が必要な場合に処置を妨げることはないといった利点がある。
【００４３】
また、本発明のトリメチレンカーボネート誘導体ポリマーは、その熱応答性という機能を利用して、体内に埋殖した後に患部を適切な形に修復させ、傷が癒えれば分解されるという材料に使用できる。例えば、心臓の弁付着部（弁輪部）が拡大して弁が不完全閉鎖となるために血液の逆流を生じてしまう収縮不全患者の治療において、弁近傍に取り囲むように存在する血管内部へ金属製のカテーテルを導入しこれを縮めることで心臓の弁輪部を縛る効果を引き出す治療法が報告されている（MONARC System, Edwards Lifesciences Corp.）。このような場合、材料にバネの縮む効果が必要となる。しかしながら、ひとたび治療に血管内部に金属材料を埋殖すると、健常状態に戻った後も不必要な異物が体内に残ることになるだけでなく、他の疾患が発症した場合に治療の妨げとなることが問題となっている。本発明のポリマーは、分解する成分で同じ治療が可能となり、処置後の再手術や他の治療においても妨げにならないという利点を有している。
【実施例】
【００４４】
実施例１
モノマー１の合成
下記４段階の合成反応により、トリメチレンカーボネート誘導体モノマー１（５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−[１，３]−ジオキサン−２−オン）を合成した。各段階の合成方法について以下に詳述する。なお、５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−[１，３]−ジオキサン−２−オン）は、２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メチル−トリメチレンカーボネートとも表現される。
【００４５】
【化５】
【００４６】
（１）５−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンの合成
（ジオールの保護）
無水テトラヒドロフラン４８０ｍＬへ、トリエチロールメタン２４．７ｇとｐ−トルエンスルホン酸（１．２３ｇ）を溶解させ撹拌した。この中へベンズアルデヒド２５ｍＬをゆっくり滴下した。１６時間室温で撹拌を続け、アンモニア水溶液（２８％）を０．３８ｍＬ加えることで中和し反応を止めた。テトラヒドロフランをエバポレーションにより除去した後、メチレンクロリドと食塩水により抽出し、有機層を集めることで目的物を回収した（３２．２ｇ、収率７５％）。
【００４７】
５−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンの生成は、図１に示す１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、室温、ＣＤＣｌ３中）および図２に示すＦＴ−ＩＲにより確認した。
【００４８】
（２）５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンの合成
（ＯＥＧの導入）
窒素雰囲気下で油抜きをしたＮａＨ ５．０３ｇ（１２６ｍｍｏｌ）にＤＭＦ １４．０ｍＬとＴＨＦ ７０．０ｍＬと５−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサン２０．５ｇ（９８．５ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で５時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸−２−メトキシエチル２５．０ｇ（１０９ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で１４時間撹拌した。
【００４９】
超純水とＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出により生成物を有機層に溶解させ、シリカゲルクロマト秘グラフィーにより精製し、５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサン１８．７ｇ（収率：７１％）を得た。
【００５０】
５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンの生成は、図３に示す１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、室温、ＣＤＣｌ３中）および図４に示すＦＴ−ＩＲにより確認した。
【００５１】
（３）２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールの合成
（脱保護）
５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサン１８．７ｇ（７０．３ｍｍｏｌ）にメタノール７０．０ｍＬと５Ｍの塩酸７０．０ｍＬを加え、１１０℃で８時間還流を行った。
【００５２】
超純水とＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出により生成物を水層に溶解させ、溶媒を除去することで生成物１０．６ｇ（８５％）を得た。脱水剤として硫酸マグネシウムを用いた蒸留により精製し、２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール６．４６ｇ（収率：５２％）を得た。
【００５３】
２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールの生成は、図５に示す１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、室温、Ｄ２Ｏ中）および図６に示すＦＴ−ＩＲにより確認した。
【００５４】
（４）５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−[１，３]−ジオキサン−２−オン（モノマー１）の合成
窒素雰囲気下で２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール６．４６ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２ ２５．０ｍＬに溶解させ、粉末のモレキュラーシブス４Ａ（ＭＳ４Ａ）を加えて室温で３時間撹拌した。その後、カルボニルジイミダゾール（４０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液１６０ｍＬを加えて室温で２０時間撹拌した。
【００５５】
濾過後、溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−[１，３]−ジオキサン−２−オン ３．９０ｇ（５３％）を得た。
【００５６】
５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−[１，３]−ジオキサン−２−オンの生成は、図７に示す１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、室温、ＣＤＣｌ３中）および図８に示すＦＴ−ＩＲにより確認した。
【００５７】
実施例２
モノマー１（５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−[１，３]−ジオキサン−２−オン）の重合
得られたモノマー１ ０．５０ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）に真空蒸留したトルエンを加え、共沸により水を取り除き、開始剤としてベンジルアルコール（０．０４９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液０．６０ｍＬ加え、触媒としてジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ，０．０４９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液 ０．６０ｍＬ加え、室温で８時間反応させた。反応後、安息香酸を加え反応を停止させた。
【００５８】
未精製の反応溶液の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、室温、ＣＤＣｌ３中）より、重合が進行したことを確認した（図９）。
【００５９】
未反応のモノマーと生成物のポリマーのプロトン比から変換率を９３％と算出した。これより、８時間の反応時間でほぼ反応が完結していると考えられる。
【００６０】
透析により精製し最終的には０．３６ｇ（以下、「ポリマー１」という）のポリマーを得た。
【００６１】
実施例３
モノマー２の合成
モノマー１にエチレングリコール鎖をもう二つ分導入したモノマー２（５−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサン）をモノマー１と同様に下記４段階の合成反応により合成した。なお、５−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンは、２−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−２−メチル−トリメチレンカーボネート
【００６２】
【化６】
【００６３】
（１）５−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンの合成
モノマー１の合成における５−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンの合成と同じである。
【００６４】
（２）５−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンの合成
（ＯＥＧの導入）
窒素雰囲気下で油抜きをしたＮａＨ ３．１０ｇ（７７．５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ６０．０ｍＬと（５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサン−５−イル）−メタノール１３．１ｇ（６２．９ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で５時間撹拌を行った。その後、ｐ−トルエンスルホン酸トリエチレングリコールモノメチルエーテル２０．０ｇ（６２．９ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で１５時間撹拌を行った。
【００６５】
超純水とＣＨ２Ｃｌ２の分液により生成物を有機層に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサン１４．５ｇ（６５％） を得た。
【００６６】
同定結果：ＭＡＳＳ：ｍ／ｚ＝３５５（[Ｍ＋１]＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．５３−３．７１（ｍ，１６Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ）により行った。
【００６７】
（３）２−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−２−メチルプロパン−１，３−ジオールの合成
（脱保護）
５−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサン１４．４ｇ（４０．５ｍｍｏｌ）にメタノール４０．０ｍＬと５Ｍの塩酸４０．０ｍＬを加え、１２０℃で８時間還流を行った。
【００６８】
溶媒を除去し、超純水とＣＨ２Ｃｌ２の分液により生成物を水層に溶解させ、溶媒を除去することで２−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−２−メチルプロパン−１，３−ジオール８．９６ｇ（８３％）を得た。
【００６９】
同定結果：ＭＡＳＳ：ｍ／ｚ＝２６７（[Ｍ＋１]＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．７４（ｍ，１８Ｈ）。
（４）５−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−［１，３］−ジオキサン−２−オン（モノマー２）の合成
窒素雰囲気下で２−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−２−メチルプロパン−１，３−ジオール８．５０ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２ ２０．０ｍＬに溶解させ、粉末のモレキュラーシーブス４Ａを加えて室温で３時間撹拌を行った。その後、カルボニルジイミダゾール６．６０ｇ（４０．７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液８０．０ｍＬを加えて室温で１５時間撹拌を行った。
【００７０】
濾過後、溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより５−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−［１，３］−ジオキサン−２−オン２．９５ｇ（３２％）を得た。
【００７１】
分析結果：ＭＡＳＳ：ｍ／ｚ＝２９３（[Ｍ＋１]＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９４（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、３．５４−３．６６（ｍ，１２Ｈ）、４．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）。図７（１Ｈ−ＮＭＲ）、図８（ＦＴ−ＩＲ）参照。
【００７２】
実施例４
モノマー２（５−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−［１，３］−ジオキサン−２−オン）の重合
得られた新規モノマー０．５０ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）に真空蒸留したトルエンを加え、共沸により水を取り除き、開始剤としてベンジルアルコール（０．０４９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液０．６０ｍＬ加え、触媒としてジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ，０．０４９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２
溶液０．６０ｍＬ加え、室温で８時間反応させた。反応後、酢酸を加え反応を停止させた。
【００７３】
得られたポリマーを透析により精製し０．３６ｇのポリマー（以下、「ポリマー２」という）を得た。
【００７４】
評価
（１）分析結果
上記で得られたポリマー１およびポリマー２の分析結果を下記表１に示す。
【００７５】
【表１】
注）
ｂ：Biomacromolecules. 2007,8, 153を参考にした値を示した；
ｃ：モノマー０．５ｇを使用した；
ｄ：重合度（ＤＰ）および数平均分子量（Ｍｎ）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３溶液、４００ＭＨｚ、室温）により決定した；
ｅ：数平均分子量（Ｍｎ）および重量平均分子量（Ｍｗ）は、ポリ（メチルメタクリレート）ＣＨＣｌ３標準溶液を使用しＧＰＣにより決定した；
ｆ：分子量分布（ＰＤＩ）（＝Ｍｗ／Ｍｎ）は、ＧＰＣにより決定した。
【００７６】
（２）溶解性
ポリマー１の種々の溶媒に対する溶解性を調べた。溶解性は、ポリマー１ｍｇを下記の溶媒1ｍｌに溶解し、目視により沈殿物が確認できる場合は、溶けないと判断した。
溶媒としてヘキサン、ジオキサン、ベンゼン、ジエチルエーテル、クロロホルム、エチルアセテート等の無極性溶媒、ＴＨＦ、アセトン等の非プロトン性極性溶媒、エタノール、メタノール、メタノールとＨ２Ｏの１：１混合溶液、Ｈ２Ｏ（０°）、Ｈ２Ｏ（室温）等のプロトン性極性溶媒を使用した。ヘキサン、メタノールとＨ２Ｏの１：１混合溶液、水には不溶であった。
【００７７】
ポリマー２をヘキサン、エチルアセテート、ＴＨＦ，アセトン、エタノール、メタノール、Ｈ２Ｏに１ｍｇ／ｍＬ（２５℃）「の割合で使用し、上記と同様に溶解性を調べた。結果を下記表２に示した。
表２から分るように、ポリ（トリメチレンカーボネート）およびポリマー１は水に不溶であるが、ポリマー２は水に可溶である。
【００７８】
【表２】
【００７９】
（３）熱応答性
熱応答性を調べるために、ポリマー２を０．２ｗｔ％で超純水中に溶解させ、１センチ角のＵＶセルに導入して、温度変化に対する透過光を調べた。結果を図１０に示す。鋭い転移が観測され、約４３℃に下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）を有し、熱応答性を示すことが分かった。
【００８０】
（４）熱応答性の制御
モノマー１とモノマー２を２０：８０のモル比で仕込み、実施例２および実施例４と同様の重合条件から共重合ポリマーを得た。
【００８１】
得られた共重合ポリマーを上記（３）と同様にして、温度変化に対する透過光を調べた。結果を図１１に示す。
【００８２】
ポリマー２に比べて、ＬＣＳＴが高温側にシフトしている。このことは、応答温度を自在に制御できることを示唆している。
【００８３】
（４）生分解性
水晶発振子基板上にスピンコートにより薄膜を調製し、酵素分解によってその現象を追跡したところ、主鎖骨格となるトリメチレンカーボネートは徐々に分解して質量現象を示し、二時間半で約３分の１程度まで質量現象が観測された。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明のトリメチレンカーボネート誘導体のポリマーは、バイオプラスチック用材料、医療器具、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）キャリア用材料として使用できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規トリメチレンカーボネート誘導体および該誘導体から得られるポリマーに関する。
【背景技術】
【０００２】
「熱応答性高分子」として、主にポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡｍ）やポリビニルエーテル（ＰＶＥ）類が知られている（非特許文献１）。
【０００３】
また、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）やオリゴエチレングリコール（ＯＥＧ）は熱応答性高分子として高分子に修飾できることが知られている（非特許文献２）。
【０００４】
一方、「生分解性高分子」として知られているものには、主にポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリグリコール酸（ＰＧｌｙ）、およびポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）等がある。これらの中で、ＰＴＭＣは分解後に毒性の少ないアルコール類と二酸化炭素に分解されるため、生体適合性が高いと期待される。しかし、ＰＴＭＣは重合の難しさや強度の弱さのため、これまでに他の生分解性高分子ほど多くは研究例が報告されていない。
【０００５】
ごく最近、ポリカーボネート骨格の側鎖に液晶性メソゲン骨格導入例（非特許文献３、非特許文献４）や、カルボン酸エステルを導入する例が報告されている（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Adv. Polym. Sci. 2008, 210, 169.
【非特許文献２】Macromolecules 2003, 36, 8312.
【非特許文献３】Polymer 1998, 39, 2951.
【非特許文献４】Polym. Prep. Japan 2010, 59,3127.
【非特許文献５】Macromolecules 2010, 43, 4943.
【非特許文献６】Biomaterials 2010, 31, 2358.
【非特許文献７】Polym. Prep. Japan, 2010, 59, 3800.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、これまでにない全く新規なトリメチレンカーボネート誘導体、具体的には、側鎖がポリエーテルのみから形成されているトリメチレンカーボネート誘導体および該ポリマーを提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
すなわち本発明は下記化学式［Ｉ］を有するトリメチレンカーボネート誘導体および該ポリマーに関する。
【化１】
【０００９】
式［Ｉ］中、Ｒ１は水素原子またはアルキル基、好ましくは炭素数Ｃ１〜Ｃ５の低級アルキル基、より好ましくはエチル基あるいはメチル基、さらにより好ましくはメチル基を表す。Ｒ２は下記化学式［II］を有する。
【化２】
【００１０】
式［II］中、ｎは１〜２０、好ましくは１〜１０の整数を表す。Ｒ３は水素原子、アルキル基、好ましくは炭素数Ｃ１〜Ｃ５の低級アルキル基、より好ましくはエチル基あるいはメチル基、アリールアルキル基、例えばベンジル基あるいはトリフェニルメチル基、アルコキシアルキル基、例えばエトキシメチルあるいはメトキシメチルまたはアセチル基を表す。ベンジル基等のアリールアルキル基は、重合の際に末端ＯＨ基を保護し、重合後は取り除くことができるもので、アリールアルキル基以外にアルコキシアルキル基、例えばエトキシメチルあるいはメトキシメチルまたはアセチル基で保護していてもよい。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、側鎖がポリエーテルのみから形成されている新規なトリメチレンカーボネート誘導体および該ポリマーを提供した。
本発明のポリマーは生体適合性に優れ、熱応答性および生分解性を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】５−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンの１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図２】５−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図３】５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンの１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図４】５−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンおよび５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図５】２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールの１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図６】５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンおよび２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図７】５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−［１，３］−ジオキサン−２−オンおよび５−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−［１，３］−ジオキサン−２−オンの１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図８】５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−［１，３］−ジオキサン−２−オンおよび５−２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−［１，３］−ジオキサン−２−オンのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図９】ポリ（５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−［１，３］−ジオキサン−２−オン）および５−（２−メトキシ−エトキシエチル）−５−メチル−［１，３］−ジオキサン−２−オンのＨ−ＮＭＲスペクトル。
【図１０】本発明ポリマー２の温度変化に対する透過光の変化を示す図。
【図１１】本発明共重合ポリマーの温度変化に対する透過光の変化を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
一般式［Ｉ］で表されるトリメチレンカーボネート誘導体は、側鎖にポリエーテル構造を有する新規なトリメチレンカーボネート誘導体である。
【００１４】
一般式［Ｉ］中のｎの値（鎖長）を１〜１０の範囲内で変化させる、主鎖にメチル基（Ｒ１）等のアルキル基を導入する、あるいはオリゴエチレングリコール（ＯＥＧ）の末端Ｒ３を水素原子、メチル基あるいはエチル基等のアルキル基またはベンジル基等のアリールアルキル基にする、または共重合体調製の際にそれらを組合せたりすることで、親水性と疎水性のバランスを変化させ、応答する温度を調節することが可能となる。
【００１５】
式［Ｉ］中における４位または６位の２つの水素原子はそれぞれ、その少なくとも一つがメチル基、エチル基などのアルキル鎖で置換された構造であってもよい。好ましくは４位または６位の水素原子がメチル基で置換された構造である。その場合の出発物質トリオールとしては、３−（ヒドロキシメチル）−２，４−ペンタンジオール）が挙げられる。生分解性の観点から、最も好ましくは水素原子のままであることである。
【００１６】
式［Ｉ］で表されるトリメチレンカーボネート誘導体は、下記反応経路に示したように、出発物質トリオール中二つのアルコールのベンジル化による保護、残りのアルコールへのＯＥＧ鎖導入、脱保護、続いて二つのアルコール基のカーボネート化を経て合成することができる。
【００１７】
【化３】
【００１８】
出発物質トリオールとしては、例えばトリエチロールエタン（Ｒ１がメチル基）、２−メチロール−１，３−プロパンジオール（Ｒ１が水素原子）を使用するようにすればよい。これらの化合物は、東京化成株式会社およびAldrich社より市販されており化学試薬としてそれぞれ入手可能である。
【００１９】
ジオールの保護（ベンジル化）は、例えばJ. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 2002, 40, 70.に記載の方法あるいはZ. Zhong et al., Macromolecules. 2010, 43, 201.を参考にすることができる。その方法を簡単に述べれば、無水テトラヒドロフランを溶媒として、目的とするトリオールと少量のｐ−トルエンスルホン酸存在下、ベンズアルデヒドを当量ゆっくり滴下することでほぼ定量的に得られる。
【００２０】
ＯＥＧ鎖導入は、末端（Ｒ３）がメチル基の場合、ＯＥＧとして、例えばｐ−トルエンスルホン酸−２−メトキシエチル（ｎ＝１）、ｐ−トルエンスルホン酸トリエチレングリコールモノメチル（ｎ＝３）を使用し、上記のジオール保護体と反応させればよい。このようなｐ−トルエンスルホン酸−ポリエチレングリコールモノメチル（ｎ＝２〜１０）は、東京化成（株）から入手可能であるポリエチレングリコールモノメチル（ｎ＝２〜１０）とｐ−トルエンスルホン酸を反応させれば得られる。
【００２１】
末端（Ｒ３）がエチル基の場合、例えばトリエチレングリコールモノエチルエーテルとｐ−トルエンスルホン酸を反応させることでｐ−トルエンスルホン酸トリエチレングリコールモノエチルエーテルを得、上記のジオール保護体と反応させればよい。
【００２２】
末端（Ｒ３）がベンジル基の場合は、例えばトリエチレングリコールモノベンジルエーテルとｐ−トルエンスルホン酸を反応させることでｐ−トルエンスルホン酸トリエチレングリコールモノベンジルエーテルを得、上記のジオール保護体と反応させればよい。
【００２３】
末端（Ｒ３）が水素原子の場合、まずＲ３がベンジル基のモノマーを合成し、ＤＭＦ／メタノール（１／１）混合溶媒中に１０％のパラジウム炭素を触媒とすることで脱保護反応することにより得ることができる。しかし、末端（Ｒ３）が水素原子の場合のポリマーは、末端（Ｒ３）が水素原子のモノマーをそのまま重合して得ることは非常に困難なので、後述するように末端Ｒ３がベンジル基等で保護されたモノマーを重合後にそれらの保護基を取り除くようにする。
【００２４】
脱保護は、例えばメタノール／５N塩酸（１／１）にＯＥＧ鎖を導入した２−フェニル［１，３］−ジオキサンを溶解させ１１０℃で８時間還流を行ない、水溶媒とジクロロメタンにより抽出することで得ることができる。例えばW. Edwin et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 2420.を参考にすればよい。
【００２５】
カーボネート化は、例えばカルボニルジイミダゾールと脱保護されたジオール化合物を反応させることにより行なうことができる。
【００２６】
式［Ｉ］で表されるトリメチレンカーボネート誘導体の別の合成法として、出発物質としてのトリオールをモノトシル化し、続いて残りの２つのヒドロキシル基のカーボネート化、トシル基の加水分解、ＯＥＧ化を経る方法もある。
【００２７】
ポリマー合成法
一般式［Ｉ］で表されるトリメチレンカーボネート誘導体は、ジアザビシクロウンデセンを触媒として、アルコール化合物を開始剤として開環反応させることにより重合することができる。
【００２８】
【化４】
【００２９】
ポリマーの重合度（ＤＰ）は、開始剤とモノマーのモル比を仕込みの段階で調整することにより変化させることができる。
【００３０】
重合は、一般式［Ｉ］で表されるトリメチレンカーボネート誘導体であり、Ｒ１、Ｒ３、ｎが異なる誘導体モノマーを使用し、ホモポリマーを製造する方法と同様にして、それらを共重合することも可能である。
【００３１】
一般式[II]におけるＲ３が水素原子である場合のポリマーを製造するには、一般式[II]におけるＲ３がベンジル基等の保護基で末端ＯＨを保護したモノマーを重合し、高分子合成後、その保護基を取り除くようにする。例えば、Ｒ３がベンジル基の場合、活性化パラジウム炭素を用いて水素化分解するようにすればよい。水素化分解は例えば文献（J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 40, 70-75 (2002)を参考にすることができる。具体的には触媒に１０％のパラジウム炭素を使用し、溶媒にジメチルホルムアミド／メタノール（１／１）を用いて６０度２４時間程度反応を行う。
【００３２】
本発明で得られるポリマーは生体適合性に優れ、生分解性、感熱応答性を発揮させることができる。また、本発明のポリマーにおいては、トリメチレンカーボネート部分が生分解性の役割を、ＯＥＧ鎖の部分が熱応答性の役割を担っている。
【００３３】
重合または共重合されるポリマーは、必要とされる生体適合性、熱応答性および／または生分解性の程度に応じて、一般式［Ｉ］中のＲ１、Ｒ３、ｎを適宜選定することにより、さらに重合度も考慮し、適宜設計するようにすればよい。生体適合性、生分解性の観点からは、ポリマーにおける一般式[II]中におけるＲ３は、水素原子、メチル基またはエチル基、より好ましくはメチル基またはエチル基とすることが好ましい。
【００３４】
本発明において、「生分解性」とは加水分解、酵素分解、微生物分解によって消滅する性質をいう。本発明のポリマーは、生分解によりエチレングリコール、二酸化炭素、オリゴエチレングリコールへ分解される。
【００３５】
本発明において「生体適合性」とは治療の際に炎症などの原因となる大きなpH変化を引き起こしにくいということを意味する。本発明のポリマーは、生分解により、毒性が低い、エチレングリコール、オリゴエチレングリコール等のアルコール類、二酸化炭素に分解されるので、分解後も生体適合性はよい。
【００３６】
本発明において、「熱応答性」とは、水溶液中で温度に応じて溶解度が変化することを意味する。
【００３７】
生分解性を重視する場合は、例えば、一般式［Ｉ］中のＲ１、Ｒ３、ｎとしてＲ１＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３、ｎ＝１を選択し、重合度２０〜５０程度のポリマーを得るようにすればよい。
【００３８】
生体適合性を重視する場合は、例えば、一般式［Ｉ］中のＲ１、Ｒ３、ｎとしてＲ１＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｃ２Ｈ５、ｎ＝４を選択し、重合度５０〜２００程度のポリマーを得るようにすればよい。
【００３９】
感熱応答性を重視する場合は、例えば、一般式［Ｉ］中のＲ１、Ｒ３、ｎとしてＲ１＝ＣＨ３、Ｒ３＝ＣＨ３、ｎ＝３を選択し、重合度５０〜２００程度のポリマーを得るようにすればよい。
【００４０】
本発明のトリメチレンカーボネート誘導体ポリマーは、容器、フィルム等のバイオプラスチック用材料、カテーテル、手術用縫合糸等の医療器具材料、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）キャリア用材料として使用できる。
【００４１】
例えば、手術用縫合糸用材料として使用した場合は、本発明のポリマーは、生分解性、生体適合性があるので、ポリ乳酸やポリグルコール酸などと比べると、分解後にカルボン酸を生成しないために局所的なｐＨ現象による炎症などのリスクが少ないと考えられる。
【００４２】
カテーテル用材料として使用した場合、従来の体内留置型の金属材料と異なり、疾患が癒えた後に患部から無くなるので、健全な状態を取り戻すことができるだけでなく、新たな治療が必要な場合に処置を妨げることはないといった利点がある。
【００４３】
また、本発明のトリメチレンカーボネート誘導体ポリマーは、その熱応答性という機能を利用して、体内に埋殖した後に患部を適切な形に修復させ、傷が癒えれば分解されるという材料に使用できる。例えば、心臓の弁付着部（弁輪部）が拡大して弁が不完全閉鎖となるために血液の逆流を生じてしまう収縮不全患者の治療において、弁近傍に取り囲むように存在する血管内部へ金属製のカテーテルを導入しこれを縮めることで心臓の弁輪部を縛る効果を引き出す治療法が報告されている（MONARC System, Edwards Lifesciences Corp.）。このような場合、材料にバネの縮む効果が必要となる。しかしながら、ひとたび治療に血管内部に金属材料を埋殖すると、健常状態に戻った後も不必要な異物が体内に残ることになるだけでなく、他の疾患が発症した場合に治療の妨げとなることが問題となっている。本発明のポリマーは、分解する成分で同じ治療が可能となり、処置後の再手術や他の治療においても妨げにならないという利点を有している。
【実施例】
【００４４】
実施例１
モノマー１の合成
下記４段階の合成反応により、トリメチレンカーボネート誘導体モノマー１（５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−[１，３]−ジオキサン−２−オン）を合成した。各段階の合成方法について以下に詳述する。なお、５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−[１，３]−ジオキサン−２−オン）は、２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メチル−トリメチレンカーボネートとも表現される。
【００４５】
【化５】
【００４６】
（１）５−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンの合成
（ジオールの保護）
無水テトラヒドロフラン４８０ｍＬへ、トリエチロールメタン２４．７ｇとｐ−トルエンスルホン酸（１．２３ｇ）を溶解させ撹拌した。この中へベンズアルデヒド２５ｍＬをゆっくり滴下した。１６時間室温で撹拌を続け、アンモニア水溶液（２８％）を０．３８ｍＬ加えることで中和し反応を止めた。テトラヒドロフランをエバポレーションにより除去した後、メチレンクロリドと食塩水により抽出し、有機層を集めることで目的物を回収した（３２．２ｇ、収率７５％）。
【００４７】
５−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンの生成は、図１に示す１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、室温、ＣＤＣｌ３中）および図２に示すＦＴ−ＩＲにより確認した。
【００４８】
（２）５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンの合成
（ＯＥＧの導入）
窒素雰囲気下で油抜きをしたＮａＨ ５．０３ｇ（１２６ｍｍｏｌ）にＤＭＦ １４．０ｍＬとＴＨＦ ７０．０ｍＬと５−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサン２０．５ｇ（９８．５ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で５時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸−２−メトキシエチル２５．０ｇ（１０９ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で１４時間撹拌した。
【００４９】
超純水とＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出により生成物を有機層に溶解させ、シリカゲルクロマト秘グラフィーにより精製し、５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサン１８．７ｇ（収率：７１％）を得た。
【００５０】
５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンの生成は、図３に示す１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、室温、ＣＤＣｌ３中）および図４に示すＦＴ−ＩＲにより確認した。
【００５１】
（３）２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールの合成
（脱保護）
５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサン１８．７ｇ（７０．３ｍｍｏｌ）にメタノール７０．０ｍＬと５Ｍの塩酸７０．０ｍＬを加え、１１０℃で８時間還流を行った。
【００５２】
超純水とＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出により生成物を水層に溶解させ、溶媒を除去することで生成物１０．６ｇ（８５％）を得た。脱水剤として硫酸マグネシウムを用いた蒸留により精製し、２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール６．４６ｇ（収率：５２％）を得た。
【００５３】
２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールの生成は、図５に示す１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、室温、Ｄ２Ｏ中）および図６に示すＦＴ−ＩＲにより確認した。
【００５４】
（４）５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−[１，３]−ジオキサン−２−オン（モノマー１）の合成
窒素雰囲気下で２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール６．４６ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２ ２５．０ｍＬに溶解させ、粉末のモレキュラーシブス４Ａ（ＭＳ４Ａ）を加えて室温で３時間撹拌した。その後、カルボニルジイミダゾール（４０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液１６０ｍＬを加えて室温で２０時間撹拌した。
【００５５】
濾過後、溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−[１，３]−ジオキサン−２−オン ３．９０ｇ（５３％）を得た。
【００５６】
５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−[１，３]−ジオキサン−２−オンの生成は、図７に示す１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、室温、ＣＤＣｌ３中）および図８に示すＦＴ−ＩＲにより確認した。
【００５７】
実施例２
モノマー１（５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−５−メチル−[１，３]−ジオキサン−２−オン）の重合
得られたモノマー１ ０．５０ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）に真空蒸留したトルエンを加え、共沸により水を取り除き、開始剤としてベンジルアルコール（０．０４９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液０．６０ｍＬ加え、触媒としてジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ，０．０４９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液 ０．６０ｍＬ加え、室温で８時間反応させた。反応後、安息香酸を加え反応を停止させた。
【００５８】
未精製の反応溶液の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、室温、ＣＤＣｌ３中）より、重合が進行したことを確認した（図９）。
【００５９】
未反応のモノマーと生成物のポリマーのプロトン比から変換率を９３％と算出した。これより、８時間の反応時間でほぼ反応が完結していると考えられる。
【００６０】
透析により精製し最終的には０．３６ｇ（以下、「ポリマー１」という）のポリマーを得た。
【００６１】
実施例３
モノマー２の合成
モノマー１にエチレングリコール鎖をもう二つ分導入したモノマー２（５−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサン）をモノマー１と同様に下記４段階の合成反応により合成した。なお、５−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンは、２−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−２−メチル−トリメチレンカーボネート
【００６２】
【化６】
【００６３】
（１）５−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンの合成
モノマー１の合成における５−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンの合成と同じである。
【００６４】
（２）５−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサンの合成
（ＯＥＧの導入）
窒素雰囲気下で油抜きをしたＮａＨ ３．１０ｇ（７７．５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ６０．０ｍＬと（５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサン−５−イル）−メタノール１３．１ｇ（６２．９ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で５時間撹拌を行った。その後、ｐ−トルエンスルホン酸トリエチレングリコールモノメチルエーテル２０．０ｇ（６２．９ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で１５時間撹拌を行った。
【００６５】
超純水とＣＨ２Ｃｌ２の分液により生成物を有機層に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサン１４．５ｇ（６５％） を得た。
【００６６】
同定結果：ＭＡＳＳ：ｍ／ｚ＝３５５（[Ｍ＋１]＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．５３−３．７１（ｍ，１６Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ）により行った。
【００６７】
（３）２−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−２−メチルプロパン−１，３−ジオールの合成
（脱保護）
５−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−２−フェニル−[１，３]−ジオキサン１４．４ｇ（４０．５ｍｍｏｌ）にメタノール４０．０ｍＬと５Ｍの塩酸４０．０ｍＬを加え、１２０℃で８時間還流を行った。
【００６８】
溶媒を除去し、超純水とＣＨ２Ｃｌ２の分液により生成物を水層に溶解させ、溶媒を除去することで２−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−２−メチルプロパン−１，３−ジオール８．９６ｇ（８３％）を得た。
【００６９】
同定結果：ＭＡＳＳ：ｍ／ｚ＝２６７（[Ｍ＋１]＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．７４（ｍ，１８Ｈ）。
（４）５−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−［１，３］−ジオキサン−２−オン（モノマー２）の合成
窒素雰囲気下で２−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−２−メチルプロパン−１，３−ジオール８．５０ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２ ２０．０ｍＬに溶解させ、粉末のモレキュラーシーブス４Ａを加えて室温で３時間撹拌を行った。その後、カルボニルジイミダゾール６．６０ｇ（４０．７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液８０．０ｍＬを加えて室温で１５時間撹拌を行った。
【００７０】
濾過後、溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより５−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−［１，３］−ジオキサン−２−オン２．９５ｇ（３２％）を得た。
【００７１】
分析結果：ＭＡＳＳ：ｍ／ｚ＝２９３（[Ｍ＋１]＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９４（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、３．５４−３．６６（ｍ，１２Ｈ）、４．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）。図７（１Ｈ−ＮＭＲ）、図８（ＦＴ−ＩＲ）参照。
【００７２】
実施例４
モノマー２（５−｛２−[２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ]−エトキシメチル｝−５−メチル−［１，３］−ジオキサン−２−オン）の重合
得られた新規モノマー０．５０ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）に真空蒸留したトルエンを加え、共沸により水を取り除き、開始剤としてベンジルアルコール（０．０４９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液０．６０ｍＬ加え、触媒としてジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ，０．０４９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２
溶液０．６０ｍＬ加え、室温で８時間反応させた。反応後、酢酸を加え反応を停止させた。
【００７３】
得られたポリマーを透析により精製し０．３６ｇのポリマー（以下、「ポリマー２」という）を得た。
【００７４】
評価
（１）分析結果
上記で得られたポリマー１およびポリマー２の分析結果を下記表１に示す。
【００７５】
【表１】
注）
ｂ：Biomacromolecules. 2007,8, 153を参考にした値を示した；
ｃ：モノマー０．５ｇを使用した；
ｄ：重合度（ＤＰ）および数平均分子量（Ｍｎ）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３溶液、４００ＭＨｚ、室温）により決定した；
ｅ：数平均分子量（Ｍｎ）および重量平均分子量（Ｍｗ）は、ポリ（メチルメタクリレート）ＣＨＣｌ３標準溶液を使用しＧＰＣにより決定した；
ｆ：分子量分布（ＰＤＩ）（＝Ｍｗ／Ｍｎ）は、ＧＰＣにより決定した。
【００７６】
（２）溶解性
ポリマー１の種々の溶媒に対する溶解性を調べた。溶解性は、ポリマー１ｍｇを下記の溶媒1ｍｌに溶解し、目視により沈殿物が確認できる場合は、溶けないと判断した。
溶媒としてヘキサン、ジオキサン、ベンゼン、ジエチルエーテル、クロロホルム、エチルアセテート等の無極性溶媒、ＴＨＦ、アセトン等の非プロトン性極性溶媒、エタノール、メタノール、メタノールとＨ２Ｏの１：１混合溶液、Ｈ２Ｏ（０°）、Ｈ２Ｏ（室温）等のプロトン性極性溶媒を使用した。ヘキサン、メタノールとＨ２Ｏの１：１混合溶液、水には不溶であった。
【００７７】
ポリマー２をヘキサン、エチルアセテート、ＴＨＦ，アセトン、エタノール、メタノール、Ｈ２Ｏに１ｍｇ／ｍＬ（２５℃）「の割合で使用し、上記と同様に溶解性を調べた。結果を下記表２に示した。
表２から分るように、ポリ（トリメチレンカーボネート）およびポリマー１は水に不溶であるが、ポリマー２は水に可溶である。
【００７８】
【表２】
【００７９】
（３）熱応答性
熱応答性を調べるために、ポリマー２を０．２ｗｔ％で超純水中に溶解させ、１センチ角のＵＶセルに導入して、温度変化に対する透過光を調べた。結果を図１０に示す。鋭い転移が観測され、約４３℃に下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）を有し、熱応答性を示すことが分かった。
【００８０】
（４）熱応答性の制御
モノマー１とモノマー２を２０：８０のモル比で仕込み、実施例２および実施例４と同様の重合条件から共重合ポリマーを得た。
【００８１】
得られた共重合ポリマーを上記（３）と同様にして、温度変化に対する透過光を調べた。結果を図１１に示す。
【００８２】
ポリマー２に比べて、ＬＣＳＴが高温側にシフトしている。このことは、応答温度を自在に制御できることを示唆している。
【００８３】
（４）生分解性
水晶発振子基板上にスピンコートにより薄膜を調製し、酵素分解によってその現象を追跡したところ、主鎖骨格となるトリメチレンカーボネートは徐々に分解して質量現象を示し、二時間半で約３分の１程度まで質量現象が観測された。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明のトリメチレンカーボネート誘導体のポリマーは、バイオプラスチック用材料、医療器具、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）キャリア用材料として使用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式［Ｉ］を有するトリメチレンカーボネート誘導体：
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子またはアルキル基を表す；Ｒ２は下記化学式［II］を有する：
【化２】
（式中、ｎは１〜２０の整数を表す；Ｒ３は水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、アルコキシアルキル基またはアセチル基を表す）。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子または低級アルキル基である、請求項１に記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子またはメチル基である、請求項１に記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項４】
Ｒ１がメチル基である、請求項１に記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項５】
Ｒ３が、水素原子またはアルキル基である、請求項１〜４いずれかに記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項６】
Ｒ３が、水素原子、低級アルキル基である、請求項１〜４いずれかに記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項７】
Ｒ３が、水素原子、メチル基またはエチル基である、請求項１〜４いずれかに記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項８】
Ｒ３が、メチル基またはエチル基である、請求項１〜４いずれかに記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項９】
Ｒ３が、アリールアルキル基である、請求項１〜４いずれかに記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項１０】
Ｒ３が、ベンジル基である、請求項１〜４いずれかに記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項１１】
ｎが１〜１０である、請求項１〜１０いずれかに記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項１２】
請求項１〜１１いずれかに記載のトリメチレンカーボネート誘導体から誘導されたポリマー。
【請求項１】
下記化学式［Ｉ］を有するトリメチレンカーボネート誘導体：
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子またはアルキル基を表す；Ｒ２は下記化学式［II］を有する：
【化２】
（式中、ｎは１〜２０の整数を表す；Ｒ３は水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、アルコキシアルキル基またはアセチル基を表す）。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子または低級アルキル基である、請求項１に記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子またはメチル基である、請求項１に記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項４】
Ｒ１がメチル基である、請求項１に記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項５】
Ｒ３が、水素原子またはアルキル基である、請求項１〜４いずれかに記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項６】
Ｒ３が、水素原子、低級アルキル基である、請求項１〜４いずれかに記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項７】
Ｒ３が、水素原子、メチル基またはエチル基である、請求項１〜４いずれかに記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項８】
Ｒ３が、メチル基またはエチル基である、請求項１〜４いずれかに記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項９】
Ｒ３が、アリールアルキル基である、請求項１〜４いずれかに記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項１０】
Ｒ３が、ベンジル基である、請求項１〜４いずれかに記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項１１】
ｎが１〜１０である、請求項１〜１０いずれかに記載のトリメチレンカーボネート誘導体。
【請求項１２】
請求項１〜１１いずれかに記載のトリメチレンカーボネート誘導体から誘導されたポリマー。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公開番号】特開２０１２−２３２９０９（Ｐ２０１２−２３２９０９Ａ）
【公開日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１０１３９３（Ｐ２０１１−１０１３９３）
【出願日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５０４１７６９１１）国立大学法人大阪大学 (1,536)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５０４１７６９１１）国立大学法人大阪大学 (1,536)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]