説明

新規バイオ開裂性リンカー

本発明は、式(I)の化合物またはその薬剤的に容認できる塩を提供する。また本発明は、一種以上の式(I)の化合物またはそれらの中間体と、一種以上の薬剤的に容認できる担体、媒体または希釈剤とを含んでなる薬剤組成物も提供する。本発明は、式(I)の化合物を含んでなるNO放出プロドラッグ、ダブルプロドラッグおよび相互プロドラッグを含むプロドラッグの調製法および使用法をさらに提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】


(式中、
aは0〜2であり;
Bは、独立して、結合、(CH、(CHCHO)、S−S、S−S=O、S−SOまたはS−S=NHを表し;
bは1〜6であり;cは1〜1000であり;
AおよびAは、独立して、結合、(CH、1,2−フェニレン、1,3−フェニレンまたは1,4−フェニレンを表し;
dは1〜8であり;
は、−OH、−SH、−NHR、−COH、−CONHR、−OC(=O)NHR、−SONHR、−OSONHR、−N(R)C(=O)NHRおよび−N(R)SONHRよりなる群から選択される1個以上の官能基を含んでなる治療薬を表し;
は、独立して、D、ペプチド、タンパク質、単クローン抗体、ビタミン、R、R、R、NO、NO、NONOエートまたはいずれかの他の一酸化窒素−放出基もしくは分子、1個以上の水溶性官能基を含んでなる基もしくは分子、ポリマーまたはアミノ酸を表し;
Eは、独立して、CHまたは結合を表し;
およびLは、独立して、結合、O、S、NR、L、または:
【化2】


よりなる群から選択される結合を表し、
Lは、R12、または独立して:
【化3】


よりなる群から選択されるいずれかの方向で結合している基であり、
Xは、独立して、結合、C、O、SまたはNRを表し;
Yは、独立して、結合、C=O、C=S、S=O、SO、P(=O)XRまたは(CHを表し;dは定義された通りであり;
Zは、独立して、結合または(CHを表し;jは1〜4であり;
は、独立して、結合、H、(C〜C)アルキル、置換(C〜C)アルキル、(C〜C14)アリール、アラルキルまたはMe+を表し;
は、独立して、H、NHまたはNHAcを表し;
は、独立して、H、COまたはCHCOを表し;
は、独立して、H、OH、O−(C〜C)アルキル、OMe+または:
【化4】



よりなる群から選択される基を表し;
Mは、独立して、Na、Kまたは薬剤的に容認できる金属イオンを表し;
e=1〜3であり;
は、各出現において、独立して、H、Me+、(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、置換(C〜C14)アリール、ヘテロ(C〜C14)アリール、C(=O)(CHCHRCO、CHC(=O)OR、P(=O)(OR
【化5】


を表し、
は、独立して、O、S、SO、SOまたはNRを表し;
は、独立して、H、Na、K、いずれかの他の薬剤的に容認できる金属イオン、(C〜C)アルキル、または(C〜C)シクロアルキルを表し;
は、各出現において、独立して、同一または異なるRを表し;
は、独立して、CH、O、NR、S、S=OまたはO=S=Oを表し;
は、独立して、H、(C〜C)アルキルまたはアミノ酸を表し;
fは0〜6であり;
gは0〜1であり;
hは1〜2000であり;
iは1〜4であり;
10およびR11は、独立して、H、(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキルまたは:
【化6】


よりなる群から選択される基を表すが、ただし、R10が上記基から選択される場合、R11はHまたは(C〜C)アルキルを表し、そしてR11が上記基から選択される場合、R10はHまたは(C〜C)アルキルを表し;
12は独立して:
【化7】


よりなる群から選択される基を表し、
は独立して、OまたはNRである)
の化合物またはその薬剤的に容認できる塩。
【請求項2】
aが0である請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
が、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、カルボキシル、スルフェート、スルホネート、ホスフェート、ホスホネート、N−アシルスルホンアミド、N−アシルスルファメート、N−アシルカルバメート、N−アシルカルバメート金属塩およびアミノ酸よりなる群から選択される1個以上の水溶性官能基を含んでなる基または分子であって、水溶性プロドラッグを形成する請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チオシンおよびバリンよりなるアミノ酸の群から選択される請求項2に記載の化合物。
【請求項5】
がポリマーである請求項2に記載の化合物。
【請求項6】
ポリマーが、デキストラン、変性デキストラン、アラビノガラクタン、ポリアミノ酸およびポリエチレングリコールよりなる群から選択される請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
ポリマーが、ポリ(l−グルタミン酸)、ポリ(d−グルタミン酸)、ポリ(dl−グルタミン酸)、ポリ(l−アスパラギン酸)、ポリ(d−アスパラギン酸)、ポリ(dl−アスパラギン酸)、ポリアミノ酸とポリエチレングリコールとのコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリアクリル酸、ポリ(2−ヒドロキシエチル1−グルタミン)、デキストランアルデヒド、カルボキシメチルデキストラン、アラビノガラクタンアルデヒド、カルボキシメチルアラビノガラクタンおよびヒアルロン酸よりなる群から選択されるポリアミノ酸である請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
ポリマーが約5000〜約100,000ダルトンの分子量を有する請求項5に記載の化合物。
【請求項9】
ポリマーが約10,000〜約50,000ダルトンの分子量を有する請求項5に記載の化合物。
【請求項10】
がジペプチドである請求項2に記載の化合物。
【請求項11】
が、ビタミンA、ビタミンC、チアミン、葉酸、ビオチン、イノシトール、ニコチン酸、ニコチンアミド、リボフラビン、ピリドキシン、ピリドキサル5−ホスフェート、エルゴステロール、ビタミンD2、ビタミンD3、ビタミンD4、ビタミンE、メナドキシム、メナジオールおよびビタミンK5よりなる群から選択されるビタミンである請求項2に記載の化合物。
【請求項12】
がOであり;AおよびAが、独立して、(CH、1,2−フェニレン、1,3−フェニレンまたは1,4−フェニレンであり;dが1〜4であり;BがS−S、S−S=O、S−SOまたはS−S=NHであり;DがNO、NOまたは:
【化8】


よりなる群から選択されるNONOエートである請求項2に記載の化合物。
【請求項13】
がOであり;AおよびAがCHであり;EがCHであり;Bが結合または(CHであり;bが1〜6であり;aが0であり;DがNOであり、そしてLが、
【化9】


から選択され、
式中、
XがO、SまたはNRであり;そして
YおよびZが定義された通りである請求項2に記載の化合物。
【請求項14】
【化10−1】


【化10−2】


【化10−3】


【化10−4】


【化10−5】


【化10−6】


【化10−7】


【化10−8】


【化10−9】


よりなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
【請求項15】
請求項2に記載の化合物またはその薬剤塩の治療有効量と、一種以上の薬剤的に容認できる担体、媒体または希釈剤とを含んでなる薬剤組成物。
【請求項16】
請求項14に記載の化合物またはその薬剤塩の治療有効量と、一種以上の薬剤的に容認できる担体、媒体または希釈剤とを含んでなる薬剤組成物。
【請求項17】
およびDが、メルク・インデックス(Merck Index)、IDdb、プルース・サイエンスズ・インテグリティ(Prous Science’s Integrity)(登録商標)、プルース・サイエンス・ドラッグス・オブ・ザ・フューチャー(Prous Science Drugs of the Future)(商標)およびエンセンブル(The Ensemble)(登録商標)を含んでなる薬剤データベースに編集された既知および治験のアミノ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびケト含有薬剤を表す請求項2に記載の化合物。
【請求項18】
パクリタキセルおよびドキソルビシン;パクリタキセルおよびマイトマイシンC;パクリタキセルおよび9−アミノカンプトセシン;3−アミノピリジン−2−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン(3−AP)、3−アミノピリジン−4−メチル−2−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン(3−AMP)およびパクリタキセル、ドキソルビシン、マイトマイシンC;CC−1065およびパクリタキセル、ドキソルビシン、マイトマイシンC;トランス−レスベラトロル[(E)−3,4’,5−トリヒドロキシスチルベン]およびパクリタキセル、ドキソルビシン、マイトマイシンC;レチノイン酸および酪酸;パクリタキセルおよびカプトプリル;ドキソルビシンおよびビオチン;5−フルオロウラシルおよびシタラビン;エダトレキサートおよびパクリタキセル;セファロスポラン酸およびパクリタキセル;セファロスポリンおよびパクリタキセル;パクリタキセルおよびゲムシタビン;レボドパおよびカルビドーパ;アモキシシリンおよびクラブラン酸;アンピシリンおよびクラブラン酸;アモキシシリンおよびペンシリン酸スルホン;アンピシリンおよびペンシリン酸スルホン;オリバン酸および3−置換Z−2−アシルアミノプロピオン酸;リフィブロルおよびロバスタチン/プラバスタチン/フルバスタチン/アトルバスタチン/シンバスタチン;エゼチミブおよびロバスタチン/プラバスタチン/フルバスタチン/アトルバスタチン/シンバスタチン;アムロジピンおよびロバスタチン/プラバスタチン/フルバスタチン/アトルバスタチン/シンバスタチン;メトホルミンおよびナテグリニド/グリピジド/グリベンクラミド(グリブリド);メトホルミンおよびロバスタチン/プラバスタチン/フルバスタチン/アトルバスタチン/シンバスタチン;プソイドエフェドリンおよびフェキソフェナジン/セチリジン/デスロラタジン/エピナスチン;サルブタモールおよび臭化イプラトロピウム;モメタソンおよびフォルモテロール/サルメテロール;フルチカソンおよびフォルモテロール/サルメテロール;ブデソニドおよびフォルモテロール/サルメテロール;デクロフェナクおよびミソプロストール;デクロフェナクおよびオメプラゾール/ランソプラゾール/ラベプラゾール/レミノプラゾール/パントプラゾール;ナプロキセンおよびプロフェナゾン;アセトアミノフェンおよびクロルゾキサゾン/メタキサロン/メフェノキサロン;ジドブジンおよびラミブジン;ジドブジンのトリプルプロドラッグ;ラミブジンおよびアバカビル(ジアゲン);ロピナビルおよびリトナビル;ラミブジンおよびアデホビル/ジピボキシル;アンプレナビルおよびジドブジン;ネルフィナビルおよびジドブジン/ラミブジン;スタブジンおよびジドブジン/ラミブジン;ジデオキシイノシンおよびジドブジン/ラミブジン;エントリシタビンおよびペンシクロビル/ファンシクロビル;アシクロビルおよびデオキシコレート/ケノデオキシコレートおよびウルソデオキシコレート;トリプルおよびジドブジン;ならびにラミブジンおよびエファビレンツ;から選択される薬剤の組み合わせの治療有効量を含んでなる請求項15に記載の組成物。
【請求項19】
二種以上の薬剤、薬剤とそのプロドラッグ、薬剤と異なるプロドラッグ、二種の異なるプロドラッグ、薬剤と相互プロドラッグ、相互プロドラッグとその薬剤または相互プロドラッグおよびその成分薬剤の一種を含んでなる請求項15に記載の治療有効量の薬剤組成物。
【請求項20】
およびDが、鎮静剤、催眠剤、抗うつ剤、抗精神病剤および抗躁剤、鎮痛剤、解熱剤、抗偏頭痛剤、抗痙攣剤、パーキンソン症および運動障害に使用される薬剤、痴呆のための薬剤、アンチエムティクス、めまいのための薬剤、CNS興奮活性剤;抗感染性の目の製剤;抗炎症剤;抗アレルギー性製剤、抗グルコマ剤;眼疾の治療のための製剤;耳の、鼻のおよび口腔咽頭の薬剤、不整脈治療剤、降圧剤、アルファ/ベータ−遮断剤、チャネル遮断剤、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体拮抗剤、利尿剤、抗狭心剤、ニトレート、カルシウムチャネル遮断剤、心不全およびショックのための薬剤、血管拡張剤、凝固剤、抗凝固剤、血栓溶解剤、抗血小板薬剤、呼吸刺激剤、鎮咳剤、去痰剤、粘液溶解剤、充血緩和剤、抗ヒスタミン剤、抗喘息剤;抗潰瘍、抗分泌剤、H受容体拮抗剤、プロトンポンプI阻害剤、プロスタグランジン類似体、制酸剤、鎮痙剤、腸運動調節剤、抗下痢剤、抗運動剤、抗微生物剤、胆嚢において作用する薬剤、尿路消毒剤、利尿剤、尿路鎮痛剤、鎮痙剤、尿道および膣において作用する消毒剤、子宮において作用する薬剤、前立腺肥大のための薬剤、アルファ遮断剤、抗アンドロゲン、勃起障害のための薬剤、殺精子剤、非ホルモン性避妊剤、緩和剤、角膜溶解剤、局所消毒剤、局所抗菌剤、局所殺寄生虫剤、局所ステロイド、尋常性座瘡のための局所薬剤、乾癬のための薬剤、色素異常症のための薬剤および抗脂漏剤、非ステロイド抗炎症剤(NSAID)、COX−2阻害剤、抗関節炎剤、免疫抑制剤、局所鎮痛剤、筋弛緩剤、神経筋薬剤、ペニシリン抗生物質、セファロスポリン抗生物質、キノロン、フルオロキノロン抗生物質、マクロライド抗生物質、クロラムフェニコール、テトラシリン抗生物質、スルホンアミド、抗嫌気剤、メトロニダゾール、抗結核剤、抗らい病剤、抗菌剤、抗原生動物剤、駆虫剤、抗寄生虫剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、同化剤、アンドロゲン性ステロイド、コルチコステロイド、エストロゲン、プロゲストーゲンおよびホルモン性避妊剤、妊娠促進剤、栄養ホルモンおよび関連薬剤、甲状腺および抗甲状腺剤、抗糖尿病および高血糖剤、ビタミン、アミノ酸、抗肥満剤、抗脂血剤、フィブリン酸誘導体、スタチン、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸基、通風のために使用される薬剤、骨代謝に影響する薬剤、ビスホスホネート、抗癌剤、アルキル化剤、細胞傷害抗生物質、抗代謝剤、シタルビン、フルダビン、5−フルオロウラシル、メルカプトプリン、チオグアニン、ビンカアルカロイド、エトポシド、タキサン、トポイソメラーゼ1阻害剤、細胞傷害免疫抑制剤、免疫活性化剤、細胞保護剤、アミホスチン、エストロゲン、プロゲストーゲン、ホルモン拮抗剤、抗悪性腫瘍剤、抗アレルギー剤、非鎮静抗ヒスタミン剤、セチリジン、デスロラタジン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、鎮静ヒスタミン、ヒスタミン受容体遮断剤、局部麻酔剤、静脈麻酔剤、吸入麻酔剤および筋弛緩剤よりなる群から選択される治療薬である請求項2に記載の化合物。
【請求項21】
およびDが同一または異なる治療薬剤の種類からのものであり、かつ同一または異なる作用機構を示すか、同一または異なる生物学的標的において作用するか、あるいは同一または異なる病状下で作用する請求項2に記載の化合物。
【請求項22】
請求項15に記載の組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、治療を必要とする哺乳類またはヒトの治療法。
【請求項23】
請求項16に記載の組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、治療を必要とする哺乳類またはヒトの治療法。
【請求項24】
成分薬剤または一酸化窒素の長期にわたる徐放性かつ選択的放出が有利である疾病の予防または治療のための請求項2に記載の化合物の使用法。
【請求項25】
中枢神経系、目、耳、鼻および口腔咽頭、心血管系、呼吸器系、消化管系、尿生殖器系、皮膚、筋骨格系、内分泌系、新陳代謝の疾病および腫瘍性障害、感染症、アレルギーおよび免疫疾患の予防または治療のため、ならびに麻酔、鎮痛および外科的必要性のために必要とする患者における請求項2に記載の化合物の使用法。
【請求項26】
請求項15に記載の組成物の二種以上の治療有効量を投与することを含んでなる、治療を必要とする哺乳類またはヒトの治療法であって、組み合わせの治療を必要とする患者を治療する組み合わせで組成物が使用される方法。
【請求項27】
成分薬剤および/または一酸化窒素の長期にわたる徐放性かつ選択的放出が有利である疾病の予防および/または治療のための請求項15に記載の組成物の使用法。
【請求項28】
【化11−1】


【化11−2】


から選択される請求項1の化合物の調製において得られる新規中間体。
【請求項29】
式Iの化合物またはその薬剤的に容認できる塩の調製における請求項26に記載の新規中間体の使用。
【請求項30】
方法1:A)適切なヒドロキシル保護基によるビス−(2−ヒドロキシエチル)ジスルフィド(SL−1)の単一保護によって、相当する単一保護された中間体LI−1xを得て、
B)ホスゲンまたはその同等体による処理によって、工程Aで得られたLI−1xを活性化ホルミル中間体LI−1xyへと変換し、
C)工程Bで得られたLI−1xyを適切なアミノ−またはヒドロキシル含有薬剤(D)と反応させることによって、式(I)の相当する化合物を得る;
方法2:A)既知の方法によって、カルボキシル含有薬剤(D)を活性化アシルハライドまたはイミダゾリドまたはイソシアネートへと変換し、
B)工程Aで得られた中間体をリンカー中間体LI−1xと反応させて、式(I)の化合物を得る;
方法3:選択的に保護され、活性化された薬剤と、適切な溶媒中の2−((2−ヒドロキシエチル)ジチオ)エチルニトレート(LI−2b)の溶液とを適切なカップリング剤の存在下で混合し、DがNOである式Iの化合物およびその薬剤的に容認できる塩を得る;
方法4:ホスゲンまたはその同等体試薬を使用することによって、2−((2−ヒドロキシエチル)ジチオ)エチルニトレート(LI−2b)をそのホルミルハライドまたはイミダゾリド(LI−4x)へと変換し、そして得られた反応性中間体と適切なアミノ−またはヒドロキシ−含有薬剤とを適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で混合/反応させ、DがNOである式Iの化合物およびその薬剤的に容認できる塩を得る;
方法5:適切に保護および活性化された薬剤と、適切な溶媒中の2−((2−アミノエチル)ジチオ)エチルニトレート(LI−5)の溶液とを適切なカップリング剤および/または塩基の存在下で混合/反応させ、DがNOである式Iの化合物およびその薬剤的に容認できる塩を得る;
方法6:A)適切なヒドロキシル保護基によるビス−(2−ヒドロキシエチル)ジスルフィド(SL−1)の単一保護によって、相当する単一保護された中間体LI−1xを得て、
B)ホルミルリンカー中間体LI−1xyと、アミノまたはヒドロキシル含有薬剤(D)とを反応させ、リンカー上に遊離ヒドロキシル基を含む式Iのプロドラッグを得て、
C)工程Bで得られた中間体を活性化ホルミルハライドまたはイミダゾリド誘導体へと変換し、
D)工程Cで得られた中間体を薬剤Dと反応させて、式Iの相互プロドラッグを得る
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に容認できる塩の調製方法。

【公表番号】特表2008−510795(P2008−510795A)
【公表日】平成20年4月10日(2008.4.10)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−529100(P2007−529100)
【出願日】平成17年8月26日(2005.8.26)
【国際出願番号】PCT/IB2005/052797
【国際公開番号】WO2006/027711
【国際公開日】平成18年3月16日(2006.3.16)
【出願人】(507061915)
【氏名又は名称原語表記】Apparao SATYAM
【出願人】(502435661)ニコラス・ピラマル・インディア・リミテッド (15)
【氏名又は名称原語表記】NICHOLAS PIRAMAL INDIA LIMITED
【Fターム(参考)】