新規ピラゾール誘導体

【課題】タウ凝集抑制剤、β−セクレターゼ阻害剤、アミロイドβ蛋白質凝集抑制剤、及び痴呆症、アルツハイマー病等の疾病の予防又は治療のための医薬組成物の提供
【解決手段】下記の一般式（Ｉ）

〔式中、Ｒは水素、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状の炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を表し、Ａｒ１及びＡｒ２は同一又は異なって、置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を表す。）で表される化合物又はその塩、または一般式（II）

〔式中、Ａｒ３及びＡｒ４は同一又は異なって、置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を表す。）

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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）
【化１】

〔式中、Ｒは水素、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状の炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を表し、Ａｒ^１及びＡｒ^２は同一又は異なって、置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を表す。但し、Ｒが水素であって、Ａｒ^１及びＡｒ^２が共に４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基であるものを除く。〕
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）においてＲが水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ^１が、置換基を有してもよいフェニル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ^１が、置換基を有してもよいＣ_１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ^１が、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基で置換されたＣ_１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基で置換されたＣ_１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換されたＣ_１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいアリール基で置換されたＣ_１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいジアルキルアミノ基で置換されたＣ_１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいアルキルオキシ基で置換されたＣ_１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基、又は置換基を有してもよいアルキル基で置換されたＣ_１−３アルキルオキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ^１が、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ基、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ基、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ基、２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ基、２−（４−ベンジルピペラジノ）エトキシ基、２−モルホリノエトキシ基、２−ピロリジノエトキシ基、β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基、２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ基、２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ基、又は２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ^１が、２−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル基、２−メトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ］フェニル基、２−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル基、４−（β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ−２−メトキシフェニル基、４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル基、４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基、３−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル基、３−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−［２−（４−ベンジルピペラジノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル基、４−ジメチルアミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル基、又は４−ジエチルアミノ−２−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ^１が、ピリジン−２−イルメトキシ基、ピリジン−３−イルメトキシ基、ピリジン−４−イルメトキシ基、又は１−ピロリルメトキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ^１が、４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−（２−モルホリノエトキシ）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−（２−ピロリジノエトキシ）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−［２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、４−メトキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、３−メトキシ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−メトキシ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、４−メトキシ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、５−メトキシ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル基、２−ニトロ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル基、４−ジエチルアミノ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル基、又は２−メトキシ−２−（１−ピロリルメトキシ）フェニル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ^２が、置換基を有してもよい二環性の同素環基又は複素環基であることを特徴とする請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ^２が、置換基を有してもよい二環性の複素環基であることを特徴とする請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ^２が、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、ベンゾトリアゾール−５−イル基、ベンゾイミダゾール−５−イル基、キノキサリン−６−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、１Ｈ−インダゾール−５−イル基、７−アザインドール−３−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−５−イル基、キノリン−８−イル基、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、クロモン−３−イル基、クマリン−６−イル基、７−メトキシクマリン−４−イル基、又は４−メトキシクマリン−６−イル基であることを特徴とする請求項１１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ^２が、メチル基、エチル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ヒドロキシ基、又はニトロ基を有する二環性の複素環基であることを特徴とする請求項１１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
前記一般式（Ｉ）においてＡｒ^２が、１−メチル−インドール−６−イル基、１−メチルインドール−２−イル基、１−メチルインドール−３−イル基、１−エチルインドール−６−イル基、１−ベンジルインドール−３−イル基、１−ベンジルインドール−６−イル基、１−アセチルインドール−３−イル基、１−アセチルインドール−６−イル基、１−ベンゾイルインドール−３−イル基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−５−イル基、１−メチルスルホニルインドール−３−イル基、１−メチルスルホニルインドール−６−イル基、１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−３−イル基、１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−６−イル基、４−ヒドロキシインドール−３−イル基、又は４−ニトロインドール−３−イル基であることを特徴とする請求項１１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタウ凝集抑制剤。
【請求項１６】
請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするβ−セクレターゼ阻害剤。
【請求項１７】
請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするアミロイドβ蛋白質凝集抑制剤。
【請求項１８】
請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
タウ、β−セクレターゼ、又はアミロイドβ蛋白質が関与する疾患の予防又は治療のために用いられることを特徴とする請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
アルツハイマー病の予防又は治療のために用いられることを特徴とする請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩及び１以上の薬理学的に許容される担体を配合したことを特徴とする経口又は非経口製剤。
【請求項２２】
下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩。
【化２】

〔式中、Ａｒ^３及びＡｒ^４は同一又は異なって、置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を表す。（但し、（ｉ）Ａｒ^３が、置換基を有してもよいアリール基又はヘテロアリール基であって、Ａｒ^４が、２位に電子吸引性基を有する置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい１Ｈ−インドール−２−イル基、１Ｈ−インドール−３−イル基、１Ｈ−インドール−４−イル基、１Ｈ−インドール−５−イル基、１Ｈ−インドール−６−イル基、又は１Ｈ−インドール−７−イル基であるもの、及び（ｉｉ）Ａｒ^３が、水酸基、メトキシ基、又はアセトキシ基によって置換されていてもよいフェニル基であって、Ａｒ^４が、フェニル基、４−クロロフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ニトロフェニル基、４−アセトキシ−３−メトキシフェニル基、４−ジメチルアミノ−３−メトキシフェニル基、４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル基、２−メトキシナフタレン−１−イル基、６−メトキシナフタレン−２−イル基、１Ｈ−ピロール−２−イル基、ピリジン−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル基、９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル基、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル基、１Ｈ−インドール−３−イル基、１Ｈ−インドール−５−イル基、又は１Ｈ−インドール−６−イル基であるものを除く。）〕

【図２】