新規ピリドン誘導体
【課題】新規ピリドン誘導体の医薬への適用。
【解決手段】一般式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基等を意味し；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子等を意味し；Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を意味する］で表される化合物。神経ペプチドが関与する各種の疾患に有用である。
【解決手段】一般式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基等を意味し；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子等を意味し；Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を意味する］で表される化合物。神経ペプチドが関与する各種の疾患に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明の新規ピリドン誘導体は、神経ペプチドＹ受容体拮抗物質として、各種の循環器系疾患、中枢神経系疾患、代謝系疾患等の処置剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
神経ペプチドＹ（以下ＮＰＹと称す）は３６アミノ酸からなるペプチドであり、１９８２年、立元らにより豚脳より初めて単離された［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２９６巻、６５９頁（１９８２年）］。ＮＰＹは中枢神経系及び末梢神経系に広く分布し、神経系における最も多量に存在するペプチドの一つとして、生体において多様な機能を司っている。すなわち、ＮＰＹは中枢において食欲促進物質として働くとともに、各種ホルモンの分泌又は神経系の作用を介して脂肪蓄積を顕著に促進する。ＮＰＹの脳室内連続投与はこれらの作用に基づき、肥満及びインスリン抵抗性を誘発することが知られている［インターナショナル・ジャーナル・オブ・オベシティー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ）、１９巻、５１７頁（１９９５年）；エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３３巻、１７５３頁（１９９３年）］。また、その他、うつ病、不安、統合失調、痛み、痴呆及び概日リズムの調節などの中枢作用を持つことが知られている［ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）、５２巻、３７１頁（１９９６）；ザ・ジャーナル・オブ・ニュウロサイエンス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１８巻、３０１４頁（１９９８年）］。更に、末梢では、ＮＰＹは交感神経終末にノルエピネフリンと共存し、交感神経系の緊張性と関係している。ＮＰＹの末梢投与は血管収縮を引き起こし、またノルエピネフリンを初めとする他の血管収縮物質の作用を増強することが知られている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、９５巻、４１９頁（１９８８年）］。更に交感神経系の亢進にともなう心肥大を助長することも報告されている［プロシーディング・ナショナル・アカデミック・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ）、９７巻、１５９５頁（２０００）］。
【０００３】
その他、性ホルモン及び成長ホルモンの分泌能、性及び生殖機能、消化管運動、気管支収縮、炎症及びアルコールに対する嗜好性への関与も報告されている［ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、５５巻、５５１頁（１９９４年）；ザ・ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０１巻、Ｓ３４５頁（１９９８年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６巻、３６６頁（１９９８年）］。
【０００４】
ＮＰＹは、その類縁体であるペプタイドＹＹ及びパンクレアティック・ポリペプタイドと一部共通の受容体を介して、多種多様な薬理作用を有する。これらＮＰＹによる薬理作用は少なくとも５種類の受容体の単独あるいは相互作用を介して惹起されることが知られている［トレンヅ・イン・ニューロサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２０巻、２９４頁（１９９７年）］。
【０００５】
ＮＰＹ Ｙ１受容体を介する中枢作用としては、顕著な食欲促進作用が報告されている［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３７巻、３１７７頁（１９９６年）：エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１４１巻、１０１１頁（２０００年）］。更に不安感や痛みへの関与も報告されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２５９巻、５２８頁（１９９３年）；ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、８５９巻、３６１頁（２０００年）］。また、末梢においては強力な血管収縮作用を介した血圧上昇作用が報告されている［フェブス・レター（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３６２巻、１９２頁、（１９９５年）：ネイチャー・メディスン（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、４巻、７２２頁（１９９８年）］。
【０００６】
ＮＰＹ Ｙ２受容体を介する作用としては、神経終末において各種神経伝達物質の放出を阻害することが知られている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１０２巻、４１頁（１９９１年）：シナプス（Ｓｙｎａｐｓｅ）２巻、２９９頁（１９８８年）］。また、末梢においては、これら神経伝達物質の制御あるいは直接の作用として、血管又は輸精管の収縮に関与する［ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２６１巻、８６３頁（１９９２年）；ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１００巻、１９０頁（１９９０年）］。また、脂肪組織においては、脂肪分解作用の抑制が知られている［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３１巻、１９７０頁（１９９２年）］。更に消化管においては、イオン分泌を阻害することが報告されている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１０１巻、２４７頁（１９９０年）］。一方、記憶及び不安感等の中枢作用も知られている［ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５０３巻、７３頁（１９８９年）：ペプタイド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１９巻、３５９頁（１９９８年）］。
【０００７】
ＮＰＹ Ｙ３受容体は、主に脳幹及び心臓に発現しており、血圧、心拍数の制御に関与していることが報告されている［ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２５８巻、６３３頁（１９９１年）；ペプタイド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１１巻、５４５頁（１９９０年）］。更に、副腎においてはカテコールアミンの分泌に関与することが知られている［ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２４４巻、４６８頁（１９８８年）；ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、５０巻、ＰＬ７頁（１９９２年）］。
【０００８】
ＮＰＹ Ｙ４受容体は特にパンクレアティック・ポリペプタイドとの親和性が高く、薬理作用としては、膵外分泌及び消化管運動の抑制が報告されている［ガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、８５巻、１４１１頁（１９８３年）］。更に中枢においては、性ホルモンの分泌を促進することが知られている［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１４０巻、５１７１頁（１９９９年）］。
【０００９】
ＮＰＹ Ｙ５受容体を介する作用としては、食欲促進効果を含む脂肪蓄積作用が顕著である［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８２巻、１６８頁（１９９６年）；アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、２７７巻、Ｒ１４２８頁（１９９９年）］。また、痙攣及びてんかんへの関与又は痛み及びモルヒネ投与の中止に伴う禁断症状への関与更に概日リズムの調節等の中枢作用が報告されている［ネイチャー・メディスン（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、３巻、７６１頁（１９９７年）；プロシーディング・ナショナル・アカデミック・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ）、９６巻、１３５１８頁（１９９９年）；ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２８４巻、６３３頁（１９９８年）；ザ・ジャーナル・オブ・ニュウロサイエンス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２１巻、５３６７頁（２００１年）］。更に末梢においては、利尿作用及び血糖降下作用が報告されている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１２０巻、１３３５頁（１９９８年）；エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３９巻、３０１８頁（１９９８年）］。更に交感神経系の亢進にともなう心肥大を助長することも報告されている［プロシーディング・ナショナル・アカデミック・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ）、９７巻、１５９５頁（２０００）］。
【００１０】
ＮＰＹの機能は中枢又は末梢神経系に存在するＮＰＹ受容体を結合することにより発現される。したがって、ＮＰＹのＮＰＹ受容体との結合を阻害すれば、ＮＰＹの作用発現を阻止することができる。その結果、ＮＰＹのＮＰＹ受容体結合に拮抗する物質はＮＰＹが関与する各種疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、高血圧、腎臓病、電解質異常、血管れん縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状、概日リズムの変調、統合失調症、記憶障害、睡眠障害、認知障害等の神経系疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、不妊、早産、性機能障害等の生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、炎症性疾患又は緑内障等の予防又は治療における有用性が期待できる［トレンヅ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１５巻、１５３頁（１９９４年）；ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、５５巻、５５１頁（１９９４年）；ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）、５２巻、３７１頁（１９９６年）；ザ・ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０１巻、Ｓ３４５頁（１９９８年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６巻、３６６頁（１９９８年）；ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２８４巻、６３３頁（１９９８年）；トレンヅ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２０巻、１０４頁（１９９９年）；プロシーディング・ナショナル・アカデミック・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ）、９７巻、１５９５頁（２０００）；ザ・ジャーナル・オブ・ニュウロサイエンス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２１巻、５３６７頁（２００１年）；ファルマコロジー・アンド・セラピューティクス（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、６５巻、３９７頁（１９９５年）；エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１４０巻、４０４６頁（１９９９年）；アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｎａｒｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、２８０巻、Ｒ１０６１頁（２００１年）；アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｎａｒｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、２７８巻、Ｒ１６２７頁（２０００年）；カレント・オピニオン・イン・クリニカル・ニュウトリション・アンド・メタボリック・ケア（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｃａｒｅ）２巻、４２５頁（１９９９年）；カレント・リュウマトロジー・レポーツ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ）３巻、１０１頁（２００１年）、アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレイトリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）１６５巻、１２１７頁（２００２年）］。
【００１１】
また、最近、本発明者らの研究により、ある種のＮＰＹ受容体拮抗物質が、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症の予防又は治療において有用であることが見出された（国際公開第９９／２７９６５号パンフレット）。
【００１２】
国際公開第０１／６２７３８号パンフレット（特許文献１）には、種々のイミダゾリン誘導体が開示され、当該誘導体が、優れたＮＰＹ受容体拮抗作用を有し、更には脳内移行性又は脳脊髄液移行性等の体内動態に優れることが記載されている。しかしながら、該公報には本発明化合物についての具体的な記載はない。
【発明の開示】
【００１３】
本発明の目的は、ＮＰＹ拮抗作用を有する新規な薬剤を提供することにある。
【００１４】
本発明者らは、一般式（Ｉ）
【００１５】
【化１】
【００１６】
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基又はアラルキルオキシ基を意味し；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はハロ低級アルキル基を意味し；Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を意味する（ただし、Ｒ１が水素原子の場合、
【００１７】
【化２】
で表される基及び
【００１８】
【化３】
で表される基は、同時に６−フルオロ−３−ピリジル基及び４−フルオロフェニル基を意味しない）］で表される化合物がＮＰＹ拮抗作用を有し、また、例えば脳内移行性又は脳脊髄液移行性等の体内動態に優れること、更には当該化合物が極めて優れた安全性を示すことを見出し、本発明を完成した。
【００１９】
本発明化合物（Ｉ）は、ＮＰＹ拮抗作用を有し、例えば脳内移行性又は脳脊髄液移行性等の体内動態に優れ、また、安全性も高いため、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、高血圧、腎臓病、電解質異常、血管れん縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状、概日リズムの変調、統合失調症、記憶障害、睡眠障害、認知障害等の神経系疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、不妊、早産、性機能障害等の生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、炎症性疾患又は緑内障等の処置剤として有用である。
【００２０】
特に、本発明化合物（Ｉ）は、例えば過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として有用である。
【００２１】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩並びにそれらの製造法及び用途に関する。
【００２２】
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
【００２３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００２４】
「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００２５】
「ハロ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基等が挙げられる。
【００２６】
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２７】
「アリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００２８】
「アラルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記アリール基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００２９】
「アラルキルオキシ基」とは、前記アラルキル基を有するアラルキルオキシ基を意味し、例えばベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基等が挙げられる。
【００３０】
一般式（Ｉ）で表される化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えば塩基性の複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
【００３１】
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【００３２】
「処置剤」とは、各種疾患に対して治療及び／又は予防の目的で供せられる薬剤を意味する。
【００３３】
前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
【００３４】
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基又はアラルキルオキシ基を意味し、一般式（Ｉ）中、式（ａ）
【００３５】
【化４】
で表される基上の存在可能な任意の位置に存在することができる。
【００３６】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はハロ低級アルキル基を意味し、一般式（Ｉ）中、式（ｂ）
【００３７】
【化５】
で表されるピリジル基上の存在可能な任意の位置に存在することができる。また、当該ピリジル基は、結合可能な任意の位置において隣接するイミダゾリン環の４位と結合することができる。
【００３８】
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を意味し、イミダゾリン環の４位と結合するフェニル基上の存在可能な任意の位置に存在することができる。
【００３９】
なお、一般式（Ｉ）中、Ｒ１が水素原子の場合、
【００４０】
【化６】
で表される基及び
【００４１】
【化７】
で表される基が、同時に６−フルオロ−３−ピリジル基及び４−フルオロフェニル基であるときは、本発明の範囲から除外される。
【００４２】
一般式（Ｉａ）
【００４３】
【化８】
［式中、Ｒ１は前記の意味を有する］で表される化合物及び一般式（Ｉｂ）
【００４４】
【化９】
［式中、Ｒ２ｂはハロゲン原子又はハロ低級アルキル基を意味し、Ｒ１は前記の意味を有する（ただし、Ｒ１が水素原子の場合、Ｒ２ｂはフッ素原子を意味しない）］で表される化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００４５】
一般式（Ｉａ−１）
【００４６】
【化１０】
［式中、Ｒ１は前記の意味を有する］で表される化合物は、一般式（Ｉａ）で表される化合物に包含される。
【００４７】
一般式（Ｉａ）又は（Ｉａ−１）で表される化合物のうち、例えばＲ１が水素原子、ハロゲン原子又は水酸基、より好ましくは水素原子である化合物等が好適である。
【００４８】
一般式（Ｉａ）又は（Ｉａ−１）において、Ｒ１のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子等が好適である。
【００４９】
一般式（Ｉｂ−１）
【００５０】
【化１１】
［式中、Ｒ１ｂはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基又はアラルキルオキシ基を意味し、Ｒ２ｂは前記の意味を有する］で表される化合物は、一般式（Ｉｂ）で表される化合物に包含される。
【００５１】
一般式（Ｉｂ−１）で表される化合物のうち、例えばＲ２ｂがフッ素原子又はトリフルオロメチル基である化合物等が好適であり、更にＲ１ｂがハロゲン原子又は低級アルキル基である化合物等がより好ましい。
【００５２】
一般式（Ｉｂ−２）
【００５３】
【化１２】
［式中、Ｒ１ｂａはハロゲン原子を意味する］で表される化合物及び一般式（Ｉｂ−３）
【００５４】
【化１３】
［式中、Ｒ１ｂｂは低級アルキル基を意味する］で表される化合物は、一般式（Ｉｂ−１）で表される化合物に包含される。
【００５５】
一般式（Ｉｂ−２）で表される化合物のうち、例えばＲ１ｂａのハロゲン原子がフッ素原子である化合物等が好適ある。
【００５６】
一般式（Ｉｂ−３）で表される化合物のうち、例えばＲ１ｂｂの低級アルキル基がメチル基である化合物等が好適ある。
【００５７】
本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
【００５８】
本発明化合物の種々の結晶、水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に属する。
【００５９】
更に本発明化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換されうる本発明化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法においては、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｅｄ． Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５等に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。
【００６０】
一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、例えば、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（５−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（５−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−クロロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−クロロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
４−クロロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
４−クロロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
４−シアノ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
４−シアノ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−フルオロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−フルオロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−ベンジルオキシ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−ベンジルオキシ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−フルオロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−フルオロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−フルオロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−フルオロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−フルオロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−フルオロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−フルオロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−フルオロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−５−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−５−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−フルオロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−フルオロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−クロロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−クロロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−５−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−５−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−クロロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−クロロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−５−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−５−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（６−ジフルオロメチル−３−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン又は
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（６−ジフルオロメチル−３−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン等が挙げられ、中でも
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−フルオロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン又は
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン等が好適である。
【００６１】
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
【００６２】
本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
【００６３】
製造法１
一般式（ＩＩ）
【００６４】
【化１４】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
【００６５】
【化１５】
［式中、Ｐ１は水素原子又は水酸基の保護基を意味し；Ｒ１ｐは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基又は保護されていてもよい水酸基を意味し；Ｒｐはアミノ基又は低級アルコキシ基を意味する］で表される化合物の酸付加塩とを反応させ、一般式（ＩＶ）
【００６６】
【化１６】
［式中、Ｐ１、Ｒ１ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有する］で表される化合物とし、所望により保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
【００６７】
上記反応において、反応物質中の反応に関与しない水酸基は、適宜、水酸基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
【００６８】
「水酸基の保護基」としては、例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
【００６９】
一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の酸付加塩との反応は、通常、化合物（ＩＩ）の１モルに対して、化合物（ＩＩＩ）の酸付加塩を１モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし５モル用いて行われる。
【００７０】
化合物（ＩＩＩ）の酸付加塩としては、例えば塩酸塩等が好ましい。
【００７１】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
【００７２】
反応温度は、通常、−３０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
【００７３】
反応時間は、通常、３０分間ないし７日間、好ましくは２時間ないし５日間である。
【００７４】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（ＩＶ）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（ＩＶ）で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、所望により、水酸基の保護基の除去反応を行うことにより、一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００７５】
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
【００７６】
製造法２
一般式（ＩＩ）
【００７７】
【化１７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式（Ｖ）
【００７８】
【化１８】
［式中、Ｐ１及びＲ１ｐは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式（ＩＶ）
【００７９】
【化１９】
［式中、Ｐ１、Ｒ１ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有する］で表される化合物とし、所望により保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
【００８０】
一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（Ｖ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（ＩＩ）の１モルに対して、化合物（Ｖ）を０．５モルないし５モル、好ましくは０．７モルないし３モル用いて行われる。
【００８１】
反応は、通常、無溶媒で行うか、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン等又はその混合溶媒等が好適である。
【００８２】
反応温度は、通常、−２０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは０℃ないし２００℃である。
【００８３】
反応時間は、通常、３０分間ないし３日間、好ましくは３時間ないし２４時間である。
【００８４】
また上記反応は、触媒量のルイス酸の存在下行うことが好ましく、当該ルイス酸としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン等が挙げられる。
【００８５】
当該ルイス酸の使用量としては、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１モル％ないし５０モル％、好ましくは３モル％ないし３０モル％である。
【００８６】
ルイス酸の存在下反応を行う場合、無溶媒で行うか、又は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等又はその混合溶媒で行うことが好ましい。
【００８７】
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは室温ないし１５０℃である。
【００８８】
反応時間は、通常、１時間ないし７日間、好ましくは２時間ないし２４時間である。
【００８９】
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００９０】
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法１に記載した方法に準じて行うことができる。
【００９１】
製造法３
一般式（ＩＩ）
【００９２】
【化２０】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式（ＶＩ）
【００９３】
【化２１】
［式中、Ｐ１及びＲ１ｐは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式（ＶＩＩ）
【００９４】
【化２２】
［式中、Ｐ１、Ｒ１ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで該化合物（ＶＩＩ）を分子内環化縮合反応に付すことにより、一般式（ＩＶ）
【００９５】
【化２３】
［式中、Ｐ１、Ｒ１ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有する］で表される化合物とし、所望により保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
【００９６】
一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＶＩ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（ＩＩ）の１モルに対して、化合物（ＶＩ）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし２モル用いて行われる。
【００９７】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等又はその混合溶媒等が好適である。
【００９８】
また、上記反応は縮合剤の存在下行うことが好ましく、当該縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルりん酸アジド、１，１−カルボニルジイミダゾール等を使用することができる。
【００９９】
当該縮合試薬は、通常、式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし３モルを用いて行うことができる。
【０１００】
反応温度は、通常、−２０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは０℃ないし６０℃である。
【０１０１】
反応時間は、通常、３０分間ないし３日間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
【０１０２】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、次の分子内環化縮合反応に付すことができる。
【０１０３】
化合物（ＶＩＩ）から化合物（ＩＶ）を製造する分子内環化縮合反応は、通常、不活性溶媒中又は無溶媒で行われる。
【０１０４】
当該不活性溶媒としては、例えばエタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン等又はその混合溶媒等が好適である。
【０１０５】
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは、８０℃ないし１９０℃である。
【０１０６】
反応時間は、通常、５時間ないし７日間、好ましくは１２時間ないし３日間である。
【０１０７】
また、上記環化反応は、脱水剤又は触媒量のルイス酸の存在下行うこともできる。当該脱水剤としては、例えばオキシ塩化りん、五塩化りん、ポリりん酸、塩化チオニル等が挙げられ、当該ルイス酸としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、トリフルオロメタンスルホン酸ランタニド等が挙げられる。このとき、無溶媒で反応を行うか、又は例えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等又はその混合溶媒中反応を行うことが好ましい。
【０１０８】
当該脱水剤の使用量は、通常、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは２ないし１０モルである。当該ルイス酸の使用量は、１モル％ないし５０モル％、好ましくは５モル％ないし３０モル％である。
【０１０９】
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点が好適である。
【０１１０】
反応時間は、通常、１時間ないし７日間、好ましくは５時間ないし３日間である。
【０１１１】
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【０１１２】
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法１に記載した方法に準じて行うことができる。
【０１１３】
一般式（Ｉ）の化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
【０１１４】
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
【０１１５】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、公知の方法若しくはそれに準じる方法、又は実施例・参考例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
【０１１６】
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例において証明される。
【０１１７】
薬理試験例１（ＮＰＹ結合阻害試験）
ヒトＮＰＹ Ｙ５受容体をコードするｃＤＮＡ配列［国際特許出願ＷＯ９６／１６５４２号明細書参照］を、発現ベクターｐｃＤＮＡ３、ｐＲｃ／ＲＳＶ（インビトロジェン社製）及びｐＣＩ−ｎｅｏ（プロメガ社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをカチオン性脂質法［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌ ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｕｎｉｔｅｄ ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、８４巻、７４１３頁（１９８７年）参照］を用いて宿主細胞ＣＯＳ−７、ＣＨＯ及びＬＭ（ｔｋ−）（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＮＰＹ Ｙ５受容体発現細胞を得た。
【０１１８】
ＮＰＹ Ｙ５受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び２０，０００ｃｐｍの［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオリド、０．１％バシトラシン及び０．５％ウシ血清アルブミンを含む２５ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、２時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。０．３％ＢＳＡを含む５ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ ペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３１巻、２０９０頁（１９９２年）参照］。その結果、実施例１の化合物のＩＣ５０値は２．８ｎＭであった。
【０１１９】
上記のとおり、本発明の化合物はＮＰＹ Ｙ５受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同族物質）の結合を強力に阻害した。
【０１２０】
薬理試験例２（Ｄ−Ｔｒｐ３４ＮＰＹにより誘発される摂食行動に対する拮抗試験）
ケタミン・キシラジン麻酔下（７４及び１１ｍｇ／ｋｇ腹腔内単回投与）、雄性ＳＤラット（７−８週齢、２００−３００ｇ）の第３脳室に脳定位固定的に慢性ガイドカニューレ（２６ゲージ、長さ１１ｍｍ）を挿入、歯科用レジンで固定した。ガイドカニューレの先端の位置はｂｒｅｇｍａより後方２．２ｍｍ、正中線上、頭蓋骨表面より深さ８ｍｍとした。約１週間の回復期間の後、Ｄ−Ｔｒｐ３４ＮＰＹ（１μｇ／０．４μＬ／ｈｅａｄ、０．０５％ウシ血清アルブミンを含む人工脳脊髄液）を第３脳室内に投与した。被験化合物はＤ−Ｔｒｐ３４ＮＰＹ投与の２時間前に０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁して経口投与し、Ｄ−Ｔｒｐ３４ＮＰＹ投与後２時間の摂餌量を測定した。
【０１２１】
その結果、本発明の化合物は第３脳室内に投与したＤ−Ｔｒｐ３４ＮＰＹ（ＮＰＹと同族物質）による摂食量の増加を１０ｍｇ／ｋｇで有意に抑制した。
【０１２２】
薬理試験例３（体内動態試験）
一晩絶食したＳＤ系雄性ラット（７−１０週齢、２００−４００ｇ）に被験化合物を経口又は静脈内投与し、所定の時間にヘパリナイズドキャピラリーを用い、尾静脈から約１００μＬを採血した。血液を遠心分離（４℃、６０００回転、１０分間）して血漿を得た。血漿に３倍量のエタノール（内部標準物質を含む）を添加、攪拌し、−２０℃にて２０分間放置した後、遠心分離（４℃、１０，０００回転、１０分間）した。上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて分析し、相対検量線法により血漿中濃度を定量した。
【０１２３】
その結果、実施例１の化合物は生物学的利用率５１％、血中半減期２．５時間であった。
【０１２４】
薬理試験例４（脳／脳脊髄液移行性試験）
ＳＤ系雄性ラット（７−１０週齢、２００−４００ｇ）に被験化合物を経口又は静脈内投与し、所定の時間にエーテル麻酔下、腹部大動脈よりヘパリン処理注射筒を用いて全採血した。その後頭部皮膚を切開し、歯科用３０Ｇ針を頸椎間に刺し入れ、更にくも膜下腔まで挿入した。歯科用３０Ｇ針に接続されたチューブを通し１ｍＬ注射筒に５０−１００μＬの脳脊髄液を採取した後、脳を摘出した。血液試料を遠心分離（４℃、６０００回転、１０分間）して得た血漿に３倍量のエタノール（内部標準物質を含む）を加えて攪拌した。脳試料は２ｍＬの水を加えホモジナイズし、その一部をとり３倍量のエタノール（内部標準物質を含む）を加え攪拌した。脳脊髄液は３倍量のエタノール（内部標準物質を含む）を加え攪拌した。以上のサンプルを−２０℃にて２０分間放置した後、遠心分離（４℃、１２，０００ｇ、１０分間）し、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて分析し、相対検量線法により血漿中、脳内、及び脳脊髄液内濃度を定量した。
【０１２５】
その結果、実施例１の化合物は、経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後１時間に脳内濃度０．２９ｎｍｏｌ／ｇ、脳脊髄液内濃度０．１０６μＭ、血漿中濃度２．７９μＭを示した。
薬理試験例５（一般症状観察）
ＩＣＲ系雄性マウス（４−６週齢）を一晩絶食させ、被験化合物を経口投与し、３０分、１、２、３、４、２４時間後に一般症状観察を行なった。観察項目は常同、洗顔（身繕い）、発声、探索行動、よろめき歩調、挙尾反応、震顫（ふるえ）、痙攣、体姿勢、立毛、苦悶反応（悶え反応）、眼裂、眼球突出、皮膚色、呼吸数、排尿、排便、流涎、流涙、驚き反応、攻撃性、握力、角膜反射、体温、躯体緊張、立ち直り反射、痛覚反応、死の２８項目とした。
【０１２６】
その結果、実施例１の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）の投与により、一般症状に対する影響は認められなかった。
薬理試験例６（消化管運動）
ＩＣＲ系雄性マウス（４−６週齢）を一晩絶食させ、被験化合物を経口投与し、その１時間後に０．５％の炭末懸濁液（０．１ｍｌ／１０ｇ体重）を経口投与した。炭末懸濁液の投与１時間後に動物の消化管を摘出し、幽門から炭末が到達している部分までの腸の長さを測定し炭末移行率を求めた。
【０１２７】
その結果、実施例１の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）は消化管運動に対し影響を及ぼさなかった。
薬理試験例７（イヌ循環器機能）
雄性ビーグル犬（９ヶ月齢以上、体重１０−１５ｋｇ）を用い、イソフルラン麻酔及び人工呼吸下で、動脈圧の測定及び薬物投与用に左大腿動、静脈にそれぞれカニュレーションを行った。左室圧の測定用に、カテ先圧トランスデューサーを左頚動脈から左室内に留置した。肺動脈圧 、右房圧、心拍出量の測定用にスワンガンツカテーテルを頚静脈から経右室的に肺動脈に留置した。大腿血流量の測定用に、右大腿動脈にトランジットドップラー血流プローブ を装着した。手術操作終了後、溶媒を静脈カニューレから投与した。引き続き被験薬物を静脈内投与し、投与直後、１０、２０、３０及び６０分後に各パラメータの測定を行なった。パラメータとしては、動脈圧、左室圧、肺動脈圧、右房圧、心拍出量、大腿血流量、心拍数、心電図、左室収縮力（左室圧の一次微分）、総末梢血管抵抗、体温、動脈の血液ガスの測定を行なった。
【０１２８】
その結果、実施例１の化合物（３及び１０ｍｇ／ｋｇ）の投与により、イヌの心循環機能に対する影響は認められなかった。
【０１２９】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、高血圧、腎臓病、電解質異常、血管れん縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状、概日リズムの変調、統合失調症、記憶障害、睡眠障害、認知障害等の神経系疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、不妊、早産、性機能障害等の生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、炎症性疾患又は緑内障等の処置剤として供することができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
【０１３０】
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【０１３１】
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
【０１３２】
本発明化合物は代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用な他剤と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明化合物と代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
【０１３３】
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【０１３４】
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３５】
実施例・参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【０１３６】
構造式中、“＊”を付した化合物は、該記号を付した不斉炭素原子上の立体配置が実質的に単一の化合物であることを意味する。
【０１３７】
なお、融点はＭＰ−Ｓ３モデル（柳本製作所製）を用いて測定し、補正を加えず記した。
実施例１
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノンの製造
（１）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチルエチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキサミドの製造
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，２−プロパンジアミン（２５．６ｇ）と６−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸（１４．９ｇ）を２５０ｍＬのピリジンと２５０ｍＬのジクロロメタンの混合溶液に溶解した後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４．３ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：０→１０：１）で精製することにより、目的化合物を淡黄色固体を得た。その固体を酢酸エチルに懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた後、室温で激しく攪拌した。水層を２Ｎ塩酸で中和した後、除去した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去することにより、目的化合物（１８．４ｇ）を淡黄色固体をして得た。
（２）６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン（結晶形Ａ）の製造
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチルエチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキサアミド（１６ｇ）を４００ｍＬのトルエンに懸濁した後、共沸脱水を行いながら１０時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残差をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→１０：１）で精製することにより表題化合物の黄色油状物を得た。得られた黄色油状物を８０ｍＬのイソプロパノールに溶解し、室温で１３０ｍＬの水を加えた。この溶液を３時間室温にて放置し、生じた無色結晶を濾取した。得られた結晶を５００ｍＬの水に懸濁し、室温で１４時間攪拌した。再び結晶を濾取し、真空下３０℃で２４時間乾燥し、表題化合物（結晶形Ａ）（１１．２ｇ）を無色塊状結晶（融点１２５−１２６℃）として得た。
【０１３８】
［α］Ｄ２５：−２７３゜（ｃ１．０，エタノール）
【０１３９】
【表１】
上記粉末Ｘ線回折分析データは自動Ｘ線装置ＲＩＮＴ−Ｕｌｔｉｍａ＋システム（２ｋＷ）（Ｒｉｇａｋｕ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製造）によって測定した。分析方法は次のとおりである。
【０１４０】
Ｘ線放射源：Ｃｕ
チューブ電圧／チューブ電流：４０ｋＶ／３０ｍＡ
モノクロメーター：自動モノクロメーター
ゴニオメーター：広角ゴニオメーター
スキャンステップ：０．０２ｄｅｇ．
スキャン速度：２．００ｄｅｇ．／ｍｉｎ．
ディバージェンス・スリット（ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ ｓｌｉｔ）：１ｄｅｇ．
スキャッターリング・スリット（ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｓｌｉｔ）：１ｄｅｇ．
レシービング・スリット（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｓｌｉｔ）：０．１５ｍｍ
測定温度：室温
（３）６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン（結晶形Ａ）の無色プレート状結晶の製造
上記（２）で得られた無色塊状晶（結晶形Ａ）（２ｍｇ）を１ｍＬのエタノールに溶解した後、約２００μＬの水を加えた。その容器の口をパラフィルムで覆い、パラフィルムに針で数個の穴を開け、３日間室温で放置し、表題の結晶を得た。
（４）６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン（結晶形Ｂ）の製造
上記（２）で得られた黄色油状物（１．２１ｇ）を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、約３００ｍＬのｎ−ヘプタンを加えた。この溶液を２時間０℃で放置し、生じた無色結晶を濾取した。得られた結晶を真空下４０℃で１７時間乾燥し、表題化合物（結晶形Ｂ）（０．８４ｇ）を無色塊状結晶（融点１１５−１１８℃）として得た。
【０１４１】
【表２】
上記粉末Ｘ線回折分析データは実施例１（２）と同じ条件で測定された。
（５）６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン（結晶形Ａ）の製造（別法）
上記（４）の結晶（結晶形Ｂ）（２４ｍｇ）を１ｍＬの水に懸濁した後、室温で３日間攪拌した。遠心分離処理後（１００００ｒｐｍ，１０分間）、上澄みを除いた。得られた結晶を減圧下乾燥することにより、表題化合物（結晶形Ａ）を無色プリズム状結晶として得た。
実施例２
５−フルオロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノンの製造
実施例１に準じて、国際公開第０１／６２７３８号パンフレット参考例５−１記載の光学活性な（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１，２−プロパンジアミンと３−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジンカルボン酸を反応させることにより表題化合物を得た。
【０１４２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），７．０６−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０１−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
［α］Ｄ２５：−３０４゜（ｃ１．０，エタノール）
実施例３
参考例４のジアミンを原料とした、光学活性な６−［（５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンの製造
２−ベンジルオキシ−６−シアノ−３−メチルピリジン（９０ｍｇ）のメタノール溶液にナトリウムメトキシド（４ｍｇ）を加え、５０℃で４８時間攪拌した。反応液の温度を室温まで下げた後に、メタンスルホン酸（４４ｍｇ）を加え室温で３０分間攪拌した。その反応液に参考例４のジアミン（８９ｍｇ）を加え、５０℃で６０時間攪拌した。有機溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより、目的のベンジル体（１０３ｍｇ）を無色油状物として得た。得られたベンジル体（１０３ｍｇ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で１６時間攪拌した後、トリフルオロ酢酸を減圧下留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、表題化合物（５１ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１４３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），４．８０−５．００（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）
［α］Ｄ25：−１９４゜（ｃ１．０，エタノール）
参考例１
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，２−プロパンジアミンの製造
【０１４４】
【化２４】
（１）ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメイトの製造
ｔ−ブチル Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバメイト（５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７００ｍＬ）を、別途調整された２．５Ｍ ４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）に、０℃でゆっくり滴下した後、反応液を室温で１４時間攪拌した。０℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、エーテルで２回抽出した。有機層を飽和飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、表題の化合物を得た。
（２）（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，２−プロパンジアミンの製造
ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメイトと（Ｒ）-（+）-２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを、脱水剤の存在下縮合させることにより、ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］カルバメイト得た。そのスルフィニルイミン体（８０ｍｇ）のトルエン溶液（２ｍＬ）に１．０Ｍトリメチルアルミニウム−ヘキサン溶液（０．４３ｍＬ）を−７８℃で加え、５分間攪拌した。得られた溶液を、２−フルオロ−４−ピリジルリチウム溶液［４−フルオロ−２−ブロモピリジン（１１４ｍｇ）と１．５６Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．４６ｍＬ）をジエチルエーテル溶媒中（３ｍＬ）で−７８℃で反応させることにより調整］に、−７８℃でゆっくり滴下した。滴下終了後、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、反応液を−７８℃で２．５時間攪拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた後、室温まで昇温した。得られた反応液をセライトで濾過し、濾液の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチルエチル］カルバメイト（４９ｍｇ）を得た。その生成物を４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液で処理することにより、光学活性な表題のジアミンを得た。
【０１４５】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９１（４Ｈ，ｂｒｓ），４．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．９８−７．４８（６Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例２
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，２−プロパンジアミンの製造
【０１４６】
【化２５】
ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］−２−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチルエチル］カルバメイトに参考例１の方法に準じて、４−フルオロフェニルリチウムを反応させた後、酸性条件下で脱保護することにより表題のジアミンを得た。
【０１４７】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９８−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．４８−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
参考例３
光学活性な（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−１，２−プロパンジアミンの製造
【０１４８】
【化２６】
ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］カルバメイトに参考例１の方法に準じて、６−トリフルオロメチル−３−ピリジルリチウムを反応させた後、酸性条件下で脱保護することにより表題のジアミンを得た。
【０１４９】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
参考例４
光学活性な（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−１，２−プロパンジアミンの製造（参考例３の化合物の１位のエピマー）
【０１５０】
【化２７】
ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］−１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）エチル］カルバメイトに参考例１の方法に準じて、４−フルオロフェニルリチウムを反応させた後、酸性条件下で脱保護することにより表題のジアミンを得た。
【０１５１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．５０−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ）
参考例５
２−ベンジルオキシ−６−シアノ−３−メチルピリジンの製造
【０１５２】
【化２８】
２−ブロモ−６−シアノ−３−メチルピリジン（２７２ｍｇ）とベンジルアルコール（１５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に水素化ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、１時間加熱環流した。室温まで放冷した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製することにより、表題化合物（１６１ｍｇ）を無色液体として得た。
【０１５３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）２．２８（３Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（３Ｈ，ｍ）
参考例６
３−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジンカルボン酸の製造
【０１５４】
【化２９】
３−フルオロ−２−メトキシカルボニルピリジン−Ｎ−オキシド（５．００ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１２ｍＬ）に、氷浴下無水トリフルオロ酢酸（２４ｍＬ）をゆっくりと加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、氷浴下、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液をゆっくりと加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られた淡黄色固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することにより、表題化合物のメチルエステル体を淡黄色固体（２．７３ｇ）として得た。得られたメチルエステル体を塩基性条件下で加水分解することにより、表題化合物を無色固体（２．０５ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
製剤例１
実施例１の化合物２０．０ｇ、乳糖４１７ｇ、結晶セルロース８０ｇ及び部分アルファー化デンプン８０ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加え混合した。混合末を常法に従い打錠し直径７．０ｍｍ、１錠の重量１５０ｍｇの錠剤３０００錠を得た。
【０１５５】
一錠（１５０ｍｇ）あたりの含有量
実施例１の化合物５．０ｍｇ
乳糖１０４．２５ｍｇ
結晶セルロース２０．０ｍｇ
部分アルファー化デンプン２０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．７５ｍｇ
製剤例２
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ １０．８ｇ及びポリエチレングリコール６０００ ２．１ｇを精製水１７２．５ｇに溶解した後、二酸化チタン２．１ｇを分散し、コーティング液を調製した。別に調製した製剤例１の錠剤２５００錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、重量１５５ｍｇのフィルムコート錠を得た。
【０１５６】
一錠（１５５ｍｇ）あたりの含有量
製剤例１の錠剤１５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ ３．６ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００ ０．７ｍｇ
二酸化チタン０．７ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【０１５７】
本発明の化合物は、ＮＰＹ拮抗作用を有し、例えば脳内移行性又は脳脊髄液移行性等の体内動態に優れ、また、安全性も高いため、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、高血圧、腎臓病、電解質異常、血管れん縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状、概日リズムの変調、統合失調症、記憶障害、睡眠障害、認知障害等の神経系疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、不妊、早産、性機能障害等の生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、炎症性疾患又は緑内障等の処置剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明の新規ピリドン誘導体は、神経ペプチドＹ受容体拮抗物質として、各種の循環器系疾患、中枢神経系疾患、代謝系疾患等の処置剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
神経ペプチドＹ（以下ＮＰＹと称す）は３６アミノ酸からなるペプチドであり、１９８２年、立元らにより豚脳より初めて単離された［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２９６巻、６５９頁（１９８２年）］。ＮＰＹは中枢神経系及び末梢神経系に広く分布し、神経系における最も多量に存在するペプチドの一つとして、生体において多様な機能を司っている。すなわち、ＮＰＹは中枢において食欲促進物質として働くとともに、各種ホルモンの分泌又は神経系の作用を介して脂肪蓄積を顕著に促進する。ＮＰＹの脳室内連続投与はこれらの作用に基づき、肥満及びインスリン抵抗性を誘発することが知られている［インターナショナル・ジャーナル・オブ・オベシティー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ）、１９巻、５１７頁（１９９５年）；エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３３巻、１７５３頁（１９９３年）］。また、その他、うつ病、不安、統合失調、痛み、痴呆及び概日リズムの調節などの中枢作用を持つことが知られている［ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）、５２巻、３７１頁（１９９６）；ザ・ジャーナル・オブ・ニュウロサイエンス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１８巻、３０１４頁（１９９８年）］。更に、末梢では、ＮＰＹは交感神経終末にノルエピネフリンと共存し、交感神経系の緊張性と関係している。ＮＰＹの末梢投与は血管収縮を引き起こし、またノルエピネフリンを初めとする他の血管収縮物質の作用を増強することが知られている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、９５巻、４１９頁（１９８８年）］。更に交感神経系の亢進にともなう心肥大を助長することも報告されている［プロシーディング・ナショナル・アカデミック・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ）、９７巻、１５９５頁（２０００）］。
【０００３】
その他、性ホルモン及び成長ホルモンの分泌能、性及び生殖機能、消化管運動、気管支収縮、炎症及びアルコールに対する嗜好性への関与も報告されている［ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、５５巻、５５１頁（１９９４年）；ザ・ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０１巻、Ｓ３４５頁（１９９８年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６巻、３６６頁（１９９８年）］。
【０００４】
ＮＰＹは、その類縁体であるペプタイドＹＹ及びパンクレアティック・ポリペプタイドと一部共通の受容体を介して、多種多様な薬理作用を有する。これらＮＰＹによる薬理作用は少なくとも５種類の受容体の単独あるいは相互作用を介して惹起されることが知られている［トレンヅ・イン・ニューロサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２０巻、２９４頁（１９９７年）］。
【０００５】
ＮＰＹ Ｙ１受容体を介する中枢作用としては、顕著な食欲促進作用が報告されている［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３７巻、３１７７頁（１９９６年）：エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１４１巻、１０１１頁（２０００年）］。更に不安感や痛みへの関与も報告されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２５９巻、５２８頁（１９９３年）；ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、８５９巻、３６１頁（２０００年）］。また、末梢においては強力な血管収縮作用を介した血圧上昇作用が報告されている［フェブス・レター（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３６２巻、１９２頁、（１９９５年）：ネイチャー・メディスン（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、４巻、７２２頁（１９９８年）］。
【０００６】
ＮＰＹ Ｙ２受容体を介する作用としては、神経終末において各種神経伝達物質の放出を阻害することが知られている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１０２巻、４１頁（１９９１年）：シナプス（Ｓｙｎａｐｓｅ）２巻、２９９頁（１９８８年）］。また、末梢においては、これら神経伝達物質の制御あるいは直接の作用として、血管又は輸精管の収縮に関与する［ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２６１巻、８６３頁（１９９２年）；ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１００巻、１９０頁（１９９０年）］。また、脂肪組織においては、脂肪分解作用の抑制が知られている［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３１巻、１９７０頁（１９９２年）］。更に消化管においては、イオン分泌を阻害することが報告されている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１０１巻、２４７頁（１９９０年）］。一方、記憶及び不安感等の中枢作用も知られている［ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５０３巻、７３頁（１９８９年）：ペプタイド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１９巻、３５９頁（１９９８年）］。
【０００７】
ＮＰＹ Ｙ３受容体は、主に脳幹及び心臓に発現しており、血圧、心拍数の制御に関与していることが報告されている［ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２５８巻、６３３頁（１９９１年）；ペプタイド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１１巻、５４５頁（１９９０年）］。更に、副腎においてはカテコールアミンの分泌に関与することが知られている［ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２４４巻、４６８頁（１９８８年）；ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、５０巻、ＰＬ７頁（１９９２年）］。
【０００８】
ＮＰＹ Ｙ４受容体は特にパンクレアティック・ポリペプタイドとの親和性が高く、薬理作用としては、膵外分泌及び消化管運動の抑制が報告されている［ガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、８５巻、１４１１頁（１９８３年）］。更に中枢においては、性ホルモンの分泌を促進することが知られている［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１４０巻、５１７１頁（１９９９年）］。
【０００９】
ＮＰＹ Ｙ５受容体を介する作用としては、食欲促進効果を含む脂肪蓄積作用が顕著である［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８２巻、１６８頁（１９９６年）；アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、２７７巻、Ｒ１４２８頁（１９９９年）］。また、痙攣及びてんかんへの関与又は痛み及びモルヒネ投与の中止に伴う禁断症状への関与更に概日リズムの調節等の中枢作用が報告されている［ネイチャー・メディスン（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、３巻、７６１頁（１９９７年）；プロシーディング・ナショナル・アカデミック・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ）、９６巻、１３５１８頁（１９９９年）；ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２８４巻、６３３頁（１９９８年）；ザ・ジャーナル・オブ・ニュウロサイエンス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２１巻、５３６７頁（２００１年）］。更に末梢においては、利尿作用及び血糖降下作用が報告されている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１２０巻、１３３５頁（１９９８年）；エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３９巻、３０１８頁（１９９８年）］。更に交感神経系の亢進にともなう心肥大を助長することも報告されている［プロシーディング・ナショナル・アカデミック・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ）、９７巻、１５９５頁（２０００）］。
【００１０】
ＮＰＹの機能は中枢又は末梢神経系に存在するＮＰＹ受容体を結合することにより発現される。したがって、ＮＰＹのＮＰＹ受容体との結合を阻害すれば、ＮＰＹの作用発現を阻止することができる。その結果、ＮＰＹのＮＰＹ受容体結合に拮抗する物質はＮＰＹが関与する各種疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、高血圧、腎臓病、電解質異常、血管れん縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状、概日リズムの変調、統合失調症、記憶障害、睡眠障害、認知障害等の神経系疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、不妊、早産、性機能障害等の生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、炎症性疾患又は緑内障等の予防又は治療における有用性が期待できる［トレンヅ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１５巻、１５３頁（１９９４年）；ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、５５巻、５５１頁（１９９４年）；ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）、５２巻、３７１頁（１９９６年）；ザ・ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０１巻、Ｓ３４５頁（１９９８年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６巻、３６６頁（１９９８年）；ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２８４巻、６３３頁（１９９８年）；トレンヅ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２０巻、１０４頁（１９９９年）；プロシーディング・ナショナル・アカデミック・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ）、９７巻、１５９５頁（２０００）；ザ・ジャーナル・オブ・ニュウロサイエンス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２１巻、５３６７頁（２００１年）；ファルマコロジー・アンド・セラピューティクス（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、６５巻、３９７頁（１９９５年）；エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１４０巻、４０４６頁（１９９９年）；アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｎａｒｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、２８０巻、Ｒ１０６１頁（２００１年）；アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｎａｒｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、２７８巻、Ｒ１６２７頁（２０００年）；カレント・オピニオン・イン・クリニカル・ニュウトリション・アンド・メタボリック・ケア（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｃａｒｅ）２巻、４２５頁（１９９９年）；カレント・リュウマトロジー・レポーツ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ）３巻、１０１頁（２００１年）、アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレイトリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）１６５巻、１２１７頁（２００２年）］。
【００１１】
また、最近、本発明者らの研究により、ある種のＮＰＹ受容体拮抗物質が、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症の予防又は治療において有用であることが見出された（国際公開第９９／２７９６５号パンフレット）。
【００１２】
国際公開第０１／６２７３８号パンフレット（特許文献１）には、種々のイミダゾリン誘導体が開示され、当該誘導体が、優れたＮＰＹ受容体拮抗作用を有し、更には脳内移行性又は脳脊髄液移行性等の体内動態に優れることが記載されている。しかしながら、該公報には本発明化合物についての具体的な記載はない。
【発明の開示】
【００１３】
本発明の目的は、ＮＰＹ拮抗作用を有する新規な薬剤を提供することにある。
【００１４】
本発明者らは、一般式（Ｉ）
【００１５】
【化１】
【００１６】
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基又はアラルキルオキシ基を意味し；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はハロ低級アルキル基を意味し；Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を意味する（ただし、Ｒ１が水素原子の場合、
【００１７】
【化２】
で表される基及び
【００１８】
【化３】
で表される基は、同時に６−フルオロ−３−ピリジル基及び４−フルオロフェニル基を意味しない）］で表される化合物がＮＰＹ拮抗作用を有し、また、例えば脳内移行性又は脳脊髄液移行性等の体内動態に優れること、更には当該化合物が極めて優れた安全性を示すことを見出し、本発明を完成した。
【００１９】
本発明化合物（Ｉ）は、ＮＰＹ拮抗作用を有し、例えば脳内移行性又は脳脊髄液移行性等の体内動態に優れ、また、安全性も高いため、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、高血圧、腎臓病、電解質異常、血管れん縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状、概日リズムの変調、統合失調症、記憶障害、睡眠障害、認知障害等の神経系疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、不妊、早産、性機能障害等の生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、炎症性疾患又は緑内障等の処置剤として有用である。
【００２０】
特に、本発明化合物（Ｉ）は、例えば過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として有用である。
【００２１】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩並びにそれらの製造法及び用途に関する。
【００２２】
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
【００２３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００２４】
「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００２５】
「ハロ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基等が挙げられる。
【００２６】
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２７】
「アリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００２８】
「アラルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記アリール基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００２９】
「アラルキルオキシ基」とは、前記アラルキル基を有するアラルキルオキシ基を意味し、例えばベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基等が挙げられる。
【００３０】
一般式（Ｉ）で表される化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えば塩基性の複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
【００３１】
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【００３２】
「処置剤」とは、各種疾患に対して治療及び／又は予防の目的で供せられる薬剤を意味する。
【００３３】
前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
【００３４】
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基又はアラルキルオキシ基を意味し、一般式（Ｉ）中、式（ａ）
【００３５】
【化４】
で表される基上の存在可能な任意の位置に存在することができる。
【００３６】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はハロ低級アルキル基を意味し、一般式（Ｉ）中、式（ｂ）
【００３７】
【化５】
で表されるピリジル基上の存在可能な任意の位置に存在することができる。また、当該ピリジル基は、結合可能な任意の位置において隣接するイミダゾリン環の４位と結合することができる。
【００３８】
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を意味し、イミダゾリン環の４位と結合するフェニル基上の存在可能な任意の位置に存在することができる。
【００３９】
なお、一般式（Ｉ）中、Ｒ１が水素原子の場合、
【００４０】
【化６】
で表される基及び
【００４１】
【化７】
で表される基が、同時に６−フルオロ−３−ピリジル基及び４−フルオロフェニル基であるときは、本発明の範囲から除外される。
【００４２】
一般式（Ｉａ）
【００４３】
【化８】
［式中、Ｒ１は前記の意味を有する］で表される化合物及び一般式（Ｉｂ）
【００４４】
【化９】
［式中、Ｒ２ｂはハロゲン原子又はハロ低級アルキル基を意味し、Ｒ１は前記の意味を有する（ただし、Ｒ１が水素原子の場合、Ｒ２ｂはフッ素原子を意味しない）］で表される化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００４５】
一般式（Ｉａ−１）
【００４６】
【化１０】
［式中、Ｒ１は前記の意味を有する］で表される化合物は、一般式（Ｉａ）で表される化合物に包含される。
【００４７】
一般式（Ｉａ）又は（Ｉａ−１）で表される化合物のうち、例えばＲ１が水素原子、ハロゲン原子又は水酸基、より好ましくは水素原子である化合物等が好適である。
【００４８】
一般式（Ｉａ）又は（Ｉａ−１）において、Ｒ１のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子等が好適である。
【００４９】
一般式（Ｉｂ−１）
【００５０】
【化１１】
［式中、Ｒ１ｂはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基又はアラルキルオキシ基を意味し、Ｒ２ｂは前記の意味を有する］で表される化合物は、一般式（Ｉｂ）で表される化合物に包含される。
【００５１】
一般式（Ｉｂ−１）で表される化合物のうち、例えばＲ２ｂがフッ素原子又はトリフルオロメチル基である化合物等が好適であり、更にＲ１ｂがハロゲン原子又は低級アルキル基である化合物等がより好ましい。
【００５２】
一般式（Ｉｂ−２）
【００５３】
【化１２】
［式中、Ｒ１ｂａはハロゲン原子を意味する］で表される化合物及び一般式（Ｉｂ−３）
【００５４】
【化１３】
［式中、Ｒ１ｂｂは低級アルキル基を意味する］で表される化合物は、一般式（Ｉｂ−１）で表される化合物に包含される。
【００５５】
一般式（Ｉｂ−２）で表される化合物のうち、例えばＲ１ｂａのハロゲン原子がフッ素原子である化合物等が好適ある。
【００５６】
一般式（Ｉｂ−３）で表される化合物のうち、例えばＲ１ｂｂの低級アルキル基がメチル基である化合物等が好適ある。
【００５７】
本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
【００５８】
本発明化合物の種々の結晶、水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に属する。
【００５９】
更に本発明化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換されうる本発明化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法においては、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｅｄ． Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５等に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。
【００６０】
一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、例えば、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（５−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（５−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−クロロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−クロロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
４−クロロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
４−クロロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
４−シアノ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
４−シアノ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−フルオロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−フルオロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−ベンジルオキシ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−ベンジルオキシ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−フルオロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−フルオロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−フルオロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−フルオロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−フルオロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−フルオロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−フルオロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−フルオロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−５−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−５−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−フルオロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−フルオロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−クロロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−クロロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−５−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−５−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−クロロ−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−クロロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−５−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−５−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（６−ジフルオロメチル−３−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン又は
６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（６−ジフルオロメチル−３−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン等が挙げられ、中でも
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、
５−フルオロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン又は
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン等が好適である。
【００６１】
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
【００６２】
本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
【００６３】
製造法１
一般式（ＩＩ）
【００６４】
【化１４】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
【００６５】
【化１５】
［式中、Ｐ１は水素原子又は水酸基の保護基を意味し；Ｒ１ｐは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基又は保護されていてもよい水酸基を意味し；Ｒｐはアミノ基又は低級アルコキシ基を意味する］で表される化合物の酸付加塩とを反応させ、一般式（ＩＶ）
【００６６】
【化１６】
［式中、Ｐ１、Ｒ１ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有する］で表される化合物とし、所望により保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
【００６７】
上記反応において、反応物質中の反応に関与しない水酸基は、適宜、水酸基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
【００６８】
「水酸基の保護基」としては、例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
【００６９】
一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の酸付加塩との反応は、通常、化合物（ＩＩ）の１モルに対して、化合物（ＩＩＩ）の酸付加塩を１モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし５モル用いて行われる。
【００７０】
化合物（ＩＩＩ）の酸付加塩としては、例えば塩酸塩等が好ましい。
【００７１】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
【００７２】
反応温度は、通常、−３０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
【００７３】
反応時間は、通常、３０分間ないし７日間、好ましくは２時間ないし５日間である。
【００７４】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（ＩＶ）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（ＩＶ）で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、所望により、水酸基の保護基の除去反応を行うことにより、一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００７５】
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
【００７６】
製造法２
一般式（ＩＩ）
【００７７】
【化１７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式（Ｖ）
【００７８】
【化１８】
［式中、Ｐ１及びＲ１ｐは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式（ＩＶ）
【００７９】
【化１９】
［式中、Ｐ１、Ｒ１ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有する］で表される化合物とし、所望により保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
【００８０】
一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（Ｖ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（ＩＩ）の１モルに対して、化合物（Ｖ）を０．５モルないし５モル、好ましくは０．７モルないし３モル用いて行われる。
【００８１】
反応は、通常、無溶媒で行うか、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン等又はその混合溶媒等が好適である。
【００８２】
反応温度は、通常、−２０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは０℃ないし２００℃である。
【００８３】
反応時間は、通常、３０分間ないし３日間、好ましくは３時間ないし２４時間である。
【００８４】
また上記反応は、触媒量のルイス酸の存在下行うことが好ましく、当該ルイス酸としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン等が挙げられる。
【００８５】
当該ルイス酸の使用量としては、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１モル％ないし５０モル％、好ましくは３モル％ないし３０モル％である。
【００８６】
ルイス酸の存在下反応を行う場合、無溶媒で行うか、又は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等又はその混合溶媒で行うことが好ましい。
【００８７】
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは室温ないし１５０℃である。
【００８８】
反応時間は、通常、１時間ないし７日間、好ましくは２時間ないし２４時間である。
【００８９】
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００９０】
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法１に記載した方法に準じて行うことができる。
【００９１】
製造法３
一般式（ＩＩ）
【００９２】
【化２０】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式（ＶＩ）
【００９３】
【化２１】
［式中、Ｐ１及びＲ１ｐは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式（ＶＩＩ）
【００９４】
【化２２】
［式中、Ｐ１、Ｒ１ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで該化合物（ＶＩＩ）を分子内環化縮合反応に付すことにより、一般式（ＩＶ）
【００９５】
【化２３】
［式中、Ｐ１、Ｒ１ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有する］で表される化合物とし、所望により保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
【００９６】
一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＶＩ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（ＩＩ）の１モルに対して、化合物（ＶＩ）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし２モル用いて行われる。
【００９７】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等又はその混合溶媒等が好適である。
【００９８】
また、上記反応は縮合剤の存在下行うことが好ましく、当該縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルりん酸アジド、１，１−カルボニルジイミダゾール等を使用することができる。
【００９９】
当該縮合試薬は、通常、式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし３モルを用いて行うことができる。
【０１００】
反応温度は、通常、−２０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは０℃ないし６０℃である。
【０１０１】
反応時間は、通常、３０分間ないし３日間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
【０１０２】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、次の分子内環化縮合反応に付すことができる。
【０１０３】
化合物（ＶＩＩ）から化合物（ＩＶ）を製造する分子内環化縮合反応は、通常、不活性溶媒中又は無溶媒で行われる。
【０１０４】
当該不活性溶媒としては、例えばエタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン等又はその混合溶媒等が好適である。
【０１０５】
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは、８０℃ないし１９０℃である。
【０１０６】
反応時間は、通常、５時間ないし７日間、好ましくは１２時間ないし３日間である。
【０１０７】
また、上記環化反応は、脱水剤又は触媒量のルイス酸の存在下行うこともできる。当該脱水剤としては、例えばオキシ塩化りん、五塩化りん、ポリりん酸、塩化チオニル等が挙げられ、当該ルイス酸としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、トリフルオロメタンスルホン酸ランタニド等が挙げられる。このとき、無溶媒で反応を行うか、又は例えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等又はその混合溶媒中反応を行うことが好ましい。
【０１０８】
当該脱水剤の使用量は、通常、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは２ないし１０モルである。当該ルイス酸の使用量は、１モル％ないし５０モル％、好ましくは５モル％ないし３０モル％である。
【０１０９】
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点が好適である。
【０１１０】
反応時間は、通常、１時間ないし７日間、好ましくは５時間ないし３日間である。
【０１１１】
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【０１１２】
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法１に記載した方法に準じて行うことができる。
【０１１３】
一般式（Ｉ）の化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
【０１１４】
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
【０１１５】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、公知の方法若しくはそれに準じる方法、又は実施例・参考例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
【０１１６】
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例において証明される。
【０１１７】
薬理試験例１（ＮＰＹ結合阻害試験）
ヒトＮＰＹ Ｙ５受容体をコードするｃＤＮＡ配列［国際特許出願ＷＯ９６／１６５４２号明細書参照］を、発現ベクターｐｃＤＮＡ３、ｐＲｃ／ＲＳＶ（インビトロジェン社製）及びｐＣＩ−ｎｅｏ（プロメガ社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをカチオン性脂質法［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌ ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｕｎｉｔｅｄ ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、８４巻、７４１３頁（１９８７年）参照］を用いて宿主細胞ＣＯＳ−７、ＣＨＯ及びＬＭ（ｔｋ−）（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＮＰＹ Ｙ５受容体発現細胞を得た。
【０１１８】
ＮＰＹ Ｙ５受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び２０，０００ｃｐｍの［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオリド、０．１％バシトラシン及び０．５％ウシ血清アルブミンを含む２５ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、２時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。０．３％ＢＳＡを含む５ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ ペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３１巻、２０９０頁（１９９２年）参照］。その結果、実施例１の化合物のＩＣ５０値は２．８ｎＭであった。
【０１１９】
上記のとおり、本発明の化合物はＮＰＹ Ｙ５受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同族物質）の結合を強力に阻害した。
【０１２０】
薬理試験例２（Ｄ−Ｔｒｐ３４ＮＰＹにより誘発される摂食行動に対する拮抗試験）
ケタミン・キシラジン麻酔下（７４及び１１ｍｇ／ｋｇ腹腔内単回投与）、雄性ＳＤラット（７−８週齢、２００−３００ｇ）の第３脳室に脳定位固定的に慢性ガイドカニューレ（２６ゲージ、長さ１１ｍｍ）を挿入、歯科用レジンで固定した。ガイドカニューレの先端の位置はｂｒｅｇｍａより後方２．２ｍｍ、正中線上、頭蓋骨表面より深さ８ｍｍとした。約１週間の回復期間の後、Ｄ−Ｔｒｐ３４ＮＰＹ（１μｇ／０．４μＬ／ｈｅａｄ、０．０５％ウシ血清アルブミンを含む人工脳脊髄液）を第３脳室内に投与した。被験化合物はＤ−Ｔｒｐ３４ＮＰＹ投与の２時間前に０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁して経口投与し、Ｄ−Ｔｒｐ３４ＮＰＹ投与後２時間の摂餌量を測定した。
【０１２１】
その結果、本発明の化合物は第３脳室内に投与したＤ−Ｔｒｐ３４ＮＰＹ（ＮＰＹと同族物質）による摂食量の増加を１０ｍｇ／ｋｇで有意に抑制した。
【０１２２】
薬理試験例３（体内動態試験）
一晩絶食したＳＤ系雄性ラット（７−１０週齢、２００−４００ｇ）に被験化合物を経口又は静脈内投与し、所定の時間にヘパリナイズドキャピラリーを用い、尾静脈から約１００μＬを採血した。血液を遠心分離（４℃、６０００回転、１０分間）して血漿を得た。血漿に３倍量のエタノール（内部標準物質を含む）を添加、攪拌し、−２０℃にて２０分間放置した後、遠心分離（４℃、１０，０００回転、１０分間）した。上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて分析し、相対検量線法により血漿中濃度を定量した。
【０１２３】
その結果、実施例１の化合物は生物学的利用率５１％、血中半減期２．５時間であった。
【０１２４】
薬理試験例４（脳／脳脊髄液移行性試験）
ＳＤ系雄性ラット（７−１０週齢、２００−４００ｇ）に被験化合物を経口又は静脈内投与し、所定の時間にエーテル麻酔下、腹部大動脈よりヘパリン処理注射筒を用いて全採血した。その後頭部皮膚を切開し、歯科用３０Ｇ針を頸椎間に刺し入れ、更にくも膜下腔まで挿入した。歯科用３０Ｇ針に接続されたチューブを通し１ｍＬ注射筒に５０−１００μＬの脳脊髄液を採取した後、脳を摘出した。血液試料を遠心分離（４℃、６０００回転、１０分間）して得た血漿に３倍量のエタノール（内部標準物質を含む）を加えて攪拌した。脳試料は２ｍＬの水を加えホモジナイズし、その一部をとり３倍量のエタノール（内部標準物質を含む）を加え攪拌した。脳脊髄液は３倍量のエタノール（内部標準物質を含む）を加え攪拌した。以上のサンプルを−２０℃にて２０分間放置した後、遠心分離（４℃、１２，０００ｇ、１０分間）し、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて分析し、相対検量線法により血漿中、脳内、及び脳脊髄液内濃度を定量した。
【０１２５】
その結果、実施例１の化合物は、経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後１時間に脳内濃度０．２９ｎｍｏｌ／ｇ、脳脊髄液内濃度０．１０６μＭ、血漿中濃度２．７９μＭを示した。
薬理試験例５（一般症状観察）
ＩＣＲ系雄性マウス（４−６週齢）を一晩絶食させ、被験化合物を経口投与し、３０分、１、２、３、４、２４時間後に一般症状観察を行なった。観察項目は常同、洗顔（身繕い）、発声、探索行動、よろめき歩調、挙尾反応、震顫（ふるえ）、痙攣、体姿勢、立毛、苦悶反応（悶え反応）、眼裂、眼球突出、皮膚色、呼吸数、排尿、排便、流涎、流涙、驚き反応、攻撃性、握力、角膜反射、体温、躯体緊張、立ち直り反射、痛覚反応、死の２８項目とした。
【０１２６】
その結果、実施例１の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）の投与により、一般症状に対する影響は認められなかった。
薬理試験例６（消化管運動）
ＩＣＲ系雄性マウス（４−６週齢）を一晩絶食させ、被験化合物を経口投与し、その１時間後に０．５％の炭末懸濁液（０．１ｍｌ／１０ｇ体重）を経口投与した。炭末懸濁液の投与１時間後に動物の消化管を摘出し、幽門から炭末が到達している部分までの腸の長さを測定し炭末移行率を求めた。
【０１２７】
その結果、実施例１の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）は消化管運動に対し影響を及ぼさなかった。
薬理試験例７（イヌ循環器機能）
雄性ビーグル犬（９ヶ月齢以上、体重１０−１５ｋｇ）を用い、イソフルラン麻酔及び人工呼吸下で、動脈圧の測定及び薬物投与用に左大腿動、静脈にそれぞれカニュレーションを行った。左室圧の測定用に、カテ先圧トランスデューサーを左頚動脈から左室内に留置した。肺動脈圧 、右房圧、心拍出量の測定用にスワンガンツカテーテルを頚静脈から経右室的に肺動脈に留置した。大腿血流量の測定用に、右大腿動脈にトランジットドップラー血流プローブ を装着した。手術操作終了後、溶媒を静脈カニューレから投与した。引き続き被験薬物を静脈内投与し、投与直後、１０、２０、３０及び６０分後に各パラメータの測定を行なった。パラメータとしては、動脈圧、左室圧、肺動脈圧、右房圧、心拍出量、大腿血流量、心拍数、心電図、左室収縮力（左室圧の一次微分）、総末梢血管抵抗、体温、動脈の血液ガスの測定を行なった。
【０１２８】
その結果、実施例１の化合物（３及び１０ｍｇ／ｋｇ）の投与により、イヌの心循環機能に対する影響は認められなかった。
【０１２９】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、高血圧、腎臓病、電解質異常、血管れん縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状、概日リズムの変調、統合失調症、記憶障害、睡眠障害、認知障害等の神経系疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、不妊、早産、性機能障害等の生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、炎症性疾患又は緑内障等の処置剤として供することができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
【０１３０】
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【０１３１】
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
【０１３２】
本発明化合物は代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用な他剤と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明化合物と代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
【０１３３】
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【０１３４】
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３５】
実施例・参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【０１３６】
構造式中、“＊”を付した化合物は、該記号を付した不斉炭素原子上の立体配置が実質的に単一の化合物であることを意味する。
【０１３７】
なお、融点はＭＰ−Ｓ３モデル（柳本製作所製）を用いて測定し、補正を加えず記した。
実施例１
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノンの製造
（１）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチルエチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキサミドの製造
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，２−プロパンジアミン（２５．６ｇ）と６−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸（１４．９ｇ）を２５０ｍＬのピリジンと２５０ｍＬのジクロロメタンの混合溶液に溶解した後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４．３ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：０→１０：１）で精製することにより、目的化合物を淡黄色固体を得た。その固体を酢酸エチルに懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた後、室温で激しく攪拌した。水層を２Ｎ塩酸で中和した後、除去した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去することにより、目的化合物（１８．４ｇ）を淡黄色固体をして得た。
（２）６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン（結晶形Ａ）の製造
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチルエチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキサアミド（１６ｇ）を４００ｍＬのトルエンに懸濁した後、共沸脱水を行いながら１０時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残差をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→１０：１）で精製することにより表題化合物の黄色油状物を得た。得られた黄色油状物を８０ｍＬのイソプロパノールに溶解し、室温で１３０ｍＬの水を加えた。この溶液を３時間室温にて放置し、生じた無色結晶を濾取した。得られた結晶を５００ｍＬの水に懸濁し、室温で１４時間攪拌した。再び結晶を濾取し、真空下３０℃で２４時間乾燥し、表題化合物（結晶形Ａ）（１１．２ｇ）を無色塊状結晶（融点１２５−１２６℃）として得た。
【０１３８】
［α］Ｄ２５：−２７３゜（ｃ１．０，エタノール）
【０１３９】
【表１】
上記粉末Ｘ線回折分析データは自動Ｘ線装置ＲＩＮＴ−Ｕｌｔｉｍａ＋システム（２ｋＷ）（Ｒｉｇａｋｕ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製造）によって測定した。分析方法は次のとおりである。
【０１４０】
Ｘ線放射源：Ｃｕ
チューブ電圧／チューブ電流：４０ｋＶ／３０ｍＡ
モノクロメーター：自動モノクロメーター
ゴニオメーター：広角ゴニオメーター
スキャンステップ：０．０２ｄｅｇ．
スキャン速度：２．００ｄｅｇ．／ｍｉｎ．
ディバージェンス・スリット（ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ ｓｌｉｔ）：１ｄｅｇ．
スキャッターリング・スリット（ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｓｌｉｔ）：１ｄｅｇ．
レシービング・スリット（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｓｌｉｔ）：０．１５ｍｍ
測定温度：室温
（３）６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン（結晶形Ａ）の無色プレート状結晶の製造
上記（２）で得られた無色塊状晶（結晶形Ａ）（２ｍｇ）を１ｍＬのエタノールに溶解した後、約２００μＬの水を加えた。その容器の口をパラフィルムで覆い、パラフィルムに針で数個の穴を開け、３日間室温で放置し、表題の結晶を得た。
（４）６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン（結晶形Ｂ）の製造
上記（２）で得られた黄色油状物（１．２１ｇ）を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、約３００ｍＬのｎ−ヘプタンを加えた。この溶液を２時間０℃で放置し、生じた無色結晶を濾取した。得られた結晶を真空下４０℃で１７時間乾燥し、表題化合物（結晶形Ｂ）（０．８４ｇ）を無色塊状結晶（融点１１５−１１８℃）として得た。
【０１４１】
【表２】
上記粉末Ｘ線回折分析データは実施例１（２）と同じ条件で測定された。
（５）６−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン（結晶形Ａ）の製造（別法）
上記（４）の結晶（結晶形Ｂ）（２４ｍｇ）を１ｍＬの水に懸濁した後、室温で３日間攪拌した。遠心分離処理後（１００００ｒｐｍ，１０分間）、上澄みを除いた。得られた結晶を減圧下乾燥することにより、表題化合物（結晶形Ａ）を無色プリズム状結晶として得た。
実施例２
５−フルオロ−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノンの製造
実施例１に準じて、国際公開第０１／６２７３８号パンフレット参考例５−１記載の光学活性な（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１，２−プロパンジアミンと３−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジンカルボン酸を反応させることにより表題化合物を得た。
【０１４２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），７．０６−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０１−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
［α］Ｄ２５：−３０４゜（ｃ１．０，エタノール）
実施例３
参考例４のジアミンを原料とした、光学活性な６−［（５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−２−イミダゾリン−２−イル］−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンの製造
２−ベンジルオキシ−６−シアノ−３−メチルピリジン（９０ｍｇ）のメタノール溶液にナトリウムメトキシド（４ｍｇ）を加え、５０℃で４８時間攪拌した。反応液の温度を室温まで下げた後に、メタンスルホン酸（４４ｍｇ）を加え室温で３０分間攪拌した。その反応液に参考例４のジアミン（８９ｍｇ）を加え、５０℃で６０時間攪拌した。有機溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより、目的のベンジル体（１０３ｍｇ）を無色油状物として得た。得られたベンジル体（１０３ｍｇ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で１６時間攪拌した後、トリフルオロ酢酸を減圧下留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、表題化合物（５１ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１４３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），４．８０−５．００（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）
［α］Ｄ25：−１９４゜（ｃ１．０，エタノール）
参考例１
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，２−プロパンジアミンの製造
【０１４４】
【化２４】
（１）ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメイトの製造
ｔ−ブチル Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝カルバメイト（５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７００ｍＬ）を、別途調整された２．５Ｍ ４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）に、０℃でゆっくり滴下した後、反応液を室温で１４時間攪拌した。０℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、エーテルで２回抽出した。有機層を飽和飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、表題の化合物を得た。
（２）（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，２−プロパンジアミンの製造
ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメイトと（Ｒ）-（+）-２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを、脱水剤の存在下縮合させることにより、ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］カルバメイト得た。そのスルフィニルイミン体（８０ｍｇ）のトルエン溶液（２ｍＬ）に１．０Ｍトリメチルアルミニウム−ヘキサン溶液（０．４３ｍＬ）を−７８℃で加え、５分間攪拌した。得られた溶液を、２−フルオロ−４−ピリジルリチウム溶液［４−フルオロ−２−ブロモピリジン（１１４ｍｇ）と１．５６Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．４６ｍＬ）をジエチルエーテル溶媒中（３ｍＬ）で−７８℃で反応させることにより調整］に、−７８℃でゆっくり滴下した。滴下終了後、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、反応液を−７８℃で２．５時間攪拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた後、室温まで昇温した。得られた反応液をセライトで濾過し、濾液の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチルエチル］カルバメイト（４９ｍｇ）を得た。その生成物を４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液で処理することにより、光学活性な表題のジアミンを得た。
【０１４５】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９１（４Ｈ，ｂｒｓ），４．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．９８−７．４８（６Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例２
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，２−プロパンジアミンの製造
【０１４６】
【化２５】
ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］−２−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１−メチルエチル］カルバメイトに参考例１の方法に準じて、４−フルオロフェニルリチウムを反応させた後、酸性条件下で脱保護することにより表題のジアミンを得た。
【０１４７】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９８−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．４８−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
参考例３
光学活性な（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−１，２−プロパンジアミンの製造
【０１４８】
【化２６】
ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］カルバメイトに参考例１の方法に準じて、６−トリフルオロメチル−３−ピリジルリチウムを反応させた後、酸性条件下で脱保護することにより表題のジアミンを得た。
【０１４９】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
参考例４
光学活性な（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−１，２−プロパンジアミンの製造（参考例３の化合物の１位のエピマー）
【０１５０】
【化２７】
ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］−１−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）エチル］カルバメイトに参考例１の方法に準じて、４−フルオロフェニルリチウムを反応させた後、酸性条件下で脱保護することにより表題のジアミンを得た。
【０１５１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．５０−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ）
参考例５
２−ベンジルオキシ−６−シアノ−３−メチルピリジンの製造
【０１５２】
【化２８】
２−ブロモ−６−シアノ−３−メチルピリジン（２７２ｍｇ）とベンジルアルコール（１５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に水素化ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、１時間加熱環流した。室温まで放冷した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製することにより、表題化合物（１６１ｍｇ）を無色液体として得た。
【０１５３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）２．２８（３Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（３Ｈ，ｍ）
参考例６
３−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジンカルボン酸の製造
【０１５４】
【化２９】
３−フルオロ−２−メトキシカルボニルピリジン−Ｎ−オキシド（５．００ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１２ｍＬ）に、氷浴下無水トリフルオロ酢酸（２４ｍＬ）をゆっくりと加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、氷浴下、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液をゆっくりと加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られた淡黄色固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することにより、表題化合物のメチルエステル体を淡黄色固体（２．７３ｇ）として得た。得られたメチルエステル体を塩基性条件下で加水分解することにより、表題化合物を無色固体（２．０５ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
製剤例１
実施例１の化合物２０．０ｇ、乳糖４１７ｇ、結晶セルロース８０ｇ及び部分アルファー化デンプン８０ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加え混合した。混合末を常法に従い打錠し直径７．０ｍｍ、１錠の重量１５０ｍｇの錠剤３０００錠を得た。
【０１５５】
一錠（１５０ｍｇ）あたりの含有量
実施例１の化合物５．０ｍｇ
乳糖１０４．２５ｍｇ
結晶セルロース２０．０ｍｇ
部分アルファー化デンプン２０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．７５ｍｇ
製剤例２
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ １０．８ｇ及びポリエチレングリコール６０００ ２．１ｇを精製水１７２．５ｇに溶解した後、二酸化チタン２．１ｇを分散し、コーティング液を調製した。別に調製した製剤例１の錠剤２５００錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、重量１５５ｍｇのフィルムコート錠を得た。
【０１５６】
一錠（１５５ｍｇ）あたりの含有量
製剤例１の錠剤１５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ ３．６ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００ ０．７ｍｇ
二酸化チタン０．７ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【０１５７】
本発明の化合物は、ＮＰＹ拮抗作用を有し、例えば脳内移行性又は脳脊髄液移行性等の体内動態に優れ、また、安全性も高いため、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、高血圧、腎臓病、電解質異常、血管れん縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状、概日リズムの変調、統合失調症、記憶障害、睡眠障害、認知障害等の神経系疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、不妊、早産、性機能障害等の生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、炎症性疾患又は緑内障等の処置剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉｂ−１）
【化１】
［式中、Ｒ１ｂはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基又はアラルキルオキシ基を意味し；Ｒ２ｂはハロゲン原子又はハロ低級アルキル基を意味する］で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ２ｂがフッ素原子又はトリフルオロメチル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ｂがハロゲン原子又は低級アルキル基である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉｂ−２）
【化２】
［式中、Ｒ１ｂａはハロゲン原子を意味する］で表される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ｂａのハロゲン原子がフッ素原子である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
一般式（Ｉｂ−３）
【化３】
［式中、Ｒ１ｂｂは低級アルキル基を意味する］で表される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ｂｂの低級アルキル基がメチル基である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から請求項７のいずれかの化合物又はその塩を有効成分とする神経ペプチドＹ受容体拮抗剤。
【請求項９】
請求項１から請求項７のいずれかの化合物又はその塩を有効成分とする過食症、肥満症又は糖尿病の処置剤。
【請求項１】
一般式（Ｉｂ−１）
【化１】
［式中、Ｒ１ｂはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基又はアラルキルオキシ基を意味し；Ｒ２ｂはハロゲン原子又はハロ低級アルキル基を意味する］で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ２ｂがフッ素原子又はトリフルオロメチル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ｂがハロゲン原子又は低級アルキル基である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉｂ−２）
【化２】
［式中、Ｒ１ｂａはハロゲン原子を意味する］で表される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ｂａのハロゲン原子がフッ素原子である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
一般式（Ｉｂ−３）
【化３】
［式中、Ｒ１ｂｂは低級アルキル基を意味する］で表される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ｂｂの低級アルキル基がメチル基である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から請求項７のいずれかの化合物又はその塩を有効成分とする神経ペプチドＹ受容体拮抗剤。
【請求項９】
請求項１から請求項７のいずれかの化合物又はその塩を有効成分とする過食症、肥満症又は糖尿病の処置剤。
【公開番号】特開２０１０−１８９４１７（Ｐ２０１０−１８９４１７Ａ）
【公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−９２７４８（Ｐ２０１０−９２７４８）
【出願日】平成２２年４月１４日（２０１０．４．１４）
【分割の表示】特願２００３−５７６４２７（Ｐ２００３−５７６４２７）の分割
【原出願日】平成１５年３月１４日（２００３．３．１４）
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月１４日（２０１０．４．１４）
【分割の表示】特願２００３−５７６４２７（Ｐ２００３−５７６４２７）の分割
【原出願日】平成１５年３月１４日（２００３．３．１４）
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【Ｆターム（参考）】
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