新規ブラジキニンＢ１アンタゴニスト
本発明は、一般式Ｉの化合物（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１と同様である。）、その鏡像異性体（エナンチオマー）、そのジアステレオマー、その混合物、及びその塩、特に、有益な特性を有する、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩、その製造、薬理学的に活性のある化合物を有する薬剤、その製造及びその使用に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体（エナンチオマー）、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特に、有益な特性を有する、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩、それらの製造、薬理学的に有効な化合物を有する医薬組成物、その製造及びその使用に関する。
【０００２】
【化１】
式中、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１記載の定義と同じである。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
[発明の詳細な説明]
第１の態様は、上記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなり、式中、
Ａは、以下のａ）〜ｆ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）Ｃ1-4アルキレン基、
ｃ）−Ｎ（Ｒ2）−、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）−、
ｅ）飽和５又は６員環のアザへテロ環基、又は
ｆ）飽和６又は７員環のジアザへテロ環基；
Ｙは、Ｒ2基で置換されていてもよいＣ1-6アルキレン基を表し、該アルキレン基に含まれるメチレン基がＹ1に取って換えられていてもよく；
Ｙ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ2）−、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（アリール）−、又は−Ｓ（Ｏ）2−を表し；
Ｒ1は、以下のａ）〜ｂ）のいずれかを表し、
ａ）アリール基、又は
ｂ）へテロアリール基、
前記アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ１、２、３又は４個のＲ1.1基で置換されていてもよく、複数のＲ1.1基は同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ1.1は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、Ｃ1-3アルキル基、ＣＦ3基、水酸基、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、又は、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ2-4アルキレン−Ｏ−を表し；
Ｒ2は以下のａ）〜ｂ）のいずれかを表し、
ａ）水素原子、又は
ｂ）Ｃ1-3アルキル基であって、該アルキル基中の各メチレン基は２個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよい；
Ｒ3は以下のａ）〜ｃ）のいずれかを表し、
ａ）下記の中から選択される飽和４〜７員環のアザヘテロ環基、
【０００４】
【化２】
ｂ）単不飽和５〜７員環のアザヘテロ環基であって、オレフィン二重結合がＲ3.1基と縮合したアザヘテロ環基、又は
ｃ）飽和８〜１０員環のジアザ−ヘテロ二環基；
Ｒ3.1は、フェニル基又はピリジル基を表し、
炭素骨格中のＲ3.1基は、１、２又は３個の同一の又は異なるＲ3.1.1基で置換されていてもよく；
Ｒ3.1.1は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＣＨ3基又はＣＦ3基を表し；
Ｒ4は以下のａ）〜ｆ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）Ｃ1-3アルキレン基、
ｃ）Ｃ3-6シクロアルキレン基、
ｄ）飽和４〜７員環のアザヘテロ環基、
ｅ）飽和６〜７員環のジアザヘテロ環基、又は
ｆ）飽和９〜１１員環のジアザ−スピロ環；
Ｒ5は以下のａ）〜ｅ）のいずれかを表し、
ａ）Ｒ5.1で置換されたＣ1-4アルキル基、
ｂ）ＮＨ2基、
ｃ）Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−、
ｄ）（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、又は
ｅ）飽和４〜６員環のアザヘテロ環基；
Ｒ5.1は、水素原子、（Ｃ1-4のアルキル）2Ｎ基、又は飽和４〜６員環のアザヘテロ環基を表す。
【０００５】
本発明の第２の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が上記第１の態様で定義したとおりであり；
Ｒ1が、いずれの場合も１、２、３又は４個のＲ1.1基で置換されたアリール基を表し、複数のＲ1.1基は同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ1.1が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、Ｃ1-3アルキル基、ＣＦ3基、水酸基、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、又はＣ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ2-4のアルキレン−Ｏ−を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【０００６】
本発明の第３の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が上記第１の態様で定義したとおりであり；
Ｒ1が、下記から選択される基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【０００７】
【化３】
【０００８】
本発明の第４の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｒ1が下記の基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【０００９】
【化４】
【００１０】
本発明の第５の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｒ2は以下のａ）〜ｂ）：
ａ）水素原子、又は
ｂ）ＣＨ3基；
のいずれかを表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００１１】
本発明の第６の態様は、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｙが、Ｃ1-4アルキレン基又は下記から選択される基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００１２】
【化５】
【００１３】
本発明の第７の態様は、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｙが下記から選択される基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００１４】
【化６】
【００１５】
本発明の第８の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｒ3が、下記の中から選択される飽和４〜７員環のアザヘテロ環基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００１６】
【化７】
【００１７】
本発明の第９の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｒ3が、単不飽和５〜７員環のアザヘテロ環基であって、オレフィン二重結合が下記から選択されるフェニル基又はピリジル基と縮合しているアザヘテロ環基を表し；
【００１８】
【化８】
Ｒ3.1.1が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＣＨ3基又はＣＦ3基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００１９】
本発明の第１０の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｒ3が、下記の中から選択される飽和８〜１０員環のジアザ−ヘテロ二環基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００２０】
【化９】
【００２１】
本発明の第１１の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり、Ｒ4が結合を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００２２】
本発明の第１２の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり、Ｒ4がＣ1-3アルキレン基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００２３】
本発明の第１３の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり、Ｒ4がＣ3-6シクロアルキレン基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００２４】
本発明の第１４の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｒ4が、下記の中から選択される飽和４〜７員環のアザヘテロ環基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００２５】
【化１０】
【００２６】
本発明の第１５の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｒ4が、下記の中から選択される飽和６〜７員環のジアザヘテロ環基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００２７】
【化１１】
【００２８】
本発明の第１６の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｒ4が、下記から選択される飽和９〜１１員環のジアザ−スピロ環を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００２９】
【化１２】
【００３０】
本発明の第１７の態様は、Ａが以下のａ）〜ｅ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）Ｃ1-4アルキレン基、
ｃ）−Ｎ（Ｒ2）−、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）−、又は
ｅ）下記の中から選択されるヘテロ環基；
【００３１】
【化１３】
Ｙが、Ｃ1-4アルキレン基又は下記から選択される基を表し；
【００３２】
【化１４】
Ｒ1が、下記から選択される基を表し；
【００３３】
【化１５】
Ｒ2が以下のａ）〜ｂ）のいずれかを表し、
ａ）水素原子、又は
ｂ）ＣＨ3基；
Ｒ3が、下記から選択される基を表し；
【００３４】
【化１６】
Ｒ3.1.1が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＣＨ3基、又はＣＦ3基を表し；
Ｒ4が以下のａ）〜ｃ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）−ＣＨ2−若しくは−（ＣＨ2）2−、又は
ｃ）下記から選択される基；
【００３５】
【化１７】
Ｒ5がＣ1-4アルキル基を表し、あるいは、
Ｒ5が、下記から選択される基を表すことを特徴とする、一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００３６】
【化１８】
【００３７】
本発明の第１８の態様は、Ａが以下のａ）〜ｅ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）−ＣＨ2−若しくは−（ＣＨ2）2−、
ｃ）−Ｎ（Ｒ2）−、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）−、又は
ｅ）下記の中から選択されるヘテロ環基；
【００３８】
【化１９】
Ｙが下記から選択される基を表し；
【００３９】
【化２０】
Ｒ1が下記の基を表し；
【００４０】
【化２１】
Ｒ2が以下のａ）〜ｂ）のいずれかを表し、
ａ）水素原子、又は
ｂ）ＣＨ3基；
Ｒ3が、下記から選択される基を表し；
【００４１】
【化２２】
Ｒ4が以下のａ）〜ｃ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）−ＣＨ2−若しくは−（ＣＨ2）2−、又は
ｃ）下記から選択される基；
【００４２】
【化２３】
Ｒ5が、下記から選択される基を表すことを特徴とする、一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００４３】
【化２４】
【００４４】
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物の例として、以下の化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩が挙げられる。
【００４５】
【化２５】
【００４６】
【化２６】
【００４７】
【化２７】
【００４８】
【化２８】
【００４９】
【化２９】
【００５０】
【化３０】
【００５１】
【化３１】
【００５２】
【化３２】
【００５３】
＜使用されている用語及び定義＞
別段の指定がない限り、全ての置換基は互いに独立している。例えば、１つの基に置換基として複数のＣ1-6アルキル基がある場合であって、これが３個のＣ1-6アルキル置換基の場合には、これらの置換基は互いに独立しており、１個はメチル基を表し、別の１個はｎ−プロピル基を表し、残りの１個はｔｅｒｔ−ブチル基を表してもよい。
【００５４】
本明細書の範囲内において、とり得る置換基の定義の中で、置換基を構造式の形で表してもよい。置換基の構造式中にアスタリスク記号（＊）が存在する場合には、その記号は、その分子の残りと結合するポイントであると理解されるものとする。
【００５５】
本発明の対象には、１又は複数の水素原子、例えば、１、２、３、４又は５個の水素原子を重水素に取って換えた本発明の化合物及びその塩も含まれる。
【００５６】
「Ｃ1-3アルキル基」（他の基の一部であるものも含む）とは、炭素数１〜３のアルキル基を意味し、「Ｃ1-4アルキル基」とは、炭素数１〜４の分岐鎖及び非分岐鎖状のアルキル基を意味する。例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕなどの略号を上記の基に対して用いてもよい。別段の指定がない限り、プロピル基及びブチル基の定義には、当該基のとり得る全ての異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピル基には、ｎ−プロピル基及びｉｓｏ−プロピル基が含まれ、ブチル基にはｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基が含まれる。
【００５７】
また、上記の用語は、基中の各メチレン基が２個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基が３個以下のフッ素原子で置換されていてもよい基をも含む概念である。
【００５８】
「Ｃ1-3アルキレン基」とは、炭素数１〜３の分岐鎖及び非分岐鎖のアルキレン基を意味し、「Ｃ1-4アルキレン基」とは、炭素数１〜４の分岐鎖及び非分岐鎖のアルキレン基を意味し、「Ｃ2-4アルキレン基」とは炭素数２〜４の分岐鎖及び非分岐鎖のアルキレン基を意味する。例として、メチレン基、エチレン基、エタン−１，１−ジイル基、プロピレン基、プロパン−２，２−ジイル基、１−メチルエチレン基、ブチレン基、１−メチルプロピレン基、１，１−ジメチルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基が挙げられる。別段の指定がない限り、プロピレン及びブチレンの定義には、同一炭素数のとり得る全ての異性体が含まれる。従って、例えば、プロピレン基には１−メチルエチレン基が含まれ、ブチレン基には１−メチルプロピレン基、１，１−ジメチルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基が含まれる。
また、上記の用語は、基中の各メチレン基が２個以下のフッ素原子で置換されていてもよい基をも含む概念である。
【００５９】
「Ｃ3-6シクロアルキル基」（他の基の一部であるものを含む）とは、炭素数３〜６の環式アルキル基を意味する。例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が挙げられる。別段の指定がない限り、当該環式アルキル基は、メチル基、エチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子の中から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。
【００６０】
「Ｃ3-6シクロアルキレン基」（他の基の一部であるものを含む）とは、炭素数３〜６の環式アルキレン基を意味する。例として、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基又はシクロへキシレン基が挙げられる。別段の指定がない限り、当該環式アルキレン基は、メチル基、エチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子の中から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。
【００６１】
「飽和アザ−へテロ環」とは、窒素原子を含む４、５、６又は７員環のヘテロ環を意味する。当該環は、窒素原子を介して、又は炭素原子と窒素原子を介して、分子の残りと結合している。例としては以下のものが挙げられる。
【００６２】
【化３３】
【００６３】
「単不飽和アザ−ヘテロ環」とは、窒素原子を有し且つ該不飽和結合を介してフェニル環又はピリジル環と縮合した５、６又は７員環の単不飽和へテロ環を意味する。該ヘテロ環は窒素原子を介して、又は窒素原子と炭素原子を介して、分子の残りと結合している。例としては以下のものが挙げられる。
【００６４】
【化３４】
【００６５】
「飽和ジアザ−へテロ環」とは、２個の窒素原子を有する６又は７員環のヘテロ環を意味する。該環は２個の窒素原子を介して分子の残りと結合している。例としては以下のものが挙げられる。
【００６６】
【化３５】
【００６７】
「飽和ジアザ−ヘテロ二環基」とは、２個の窒素原子を有する８、９又は１０員環のヘテロ二環式の環を意味する。該環は２個の窒素原子を介して分子の残りと結合している。例としては以下のものが挙げられる。
【００６８】
【化３６】
【００６９】
「飽和ジアザ−スピロ環基」とは、２個の窒素原子を有する９、１０又は１１員環のスピロ環を意味する。該環は２個の窒素原子を介して分子の残りと結合している。例としては以下のものが挙げられる。
【００７０】
【化３７】
【００７１】
「アリール基」（他の基の一部であるものを含む）とは、炭素数６〜１０の芳香族環系を意味する。例として、フェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基が挙げられる。好ましいアリール基はフェニル基である。別段の指定がない限り、当該芳香族基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子の中から選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、複数の置換基は互いに同一であっても異なっていてもよい。
【００７２】
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子の中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有していてもよく、さらに芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合をも有する、５又は６員環のヘテロ環式芳香族基又は５〜１０員環の二環式へテロアリール環を意味する。５又は６員環のヘテロ環式芳香族基としては以下のものが挙げられる。
【００７３】
【化３８】
【００７４】
別段の指定がない限り、該ヘテロアリール基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子の中から選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、複数の置換基は互いに同一であっても異なっていてもよい。
二環式ヘテロアリール環は、好ましくはフェニル基中で置換されていてもよい。
【００７５】
「アリーレン基」（他の基の一部であるものを含む）とは、炭素数６〜１０の芳香族環系を意味する。例として、フェニレン基、１−ナフチレン基又は２−ナフチレン基が挙げられる。好ましいアリーレン基はフェニレン基である。別段の指定がない限り、当該芳香族基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子の中から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。
これらの芳香族環系は、互いに独立した２箇所で、いずれも炭素原子を介して分子の残りと結合する。
【００７６】
「ヘテロアリーレン基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子の中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有していてもよく、さらに芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合をも有する、５又は６員環のヘテロ環式芳香族基又は５〜１０員環の二環式へテロアリール環を意味する。これらのヘテロ環式芳香族基は、互いに独立した２箇所で、炭素原子及び／又は窒素原子を介して結合される。
５又は６員環のヘテロ環式芳香族基としては以下のものが挙げられる。
【００７７】
【化３９】
【００７８】
別段の指定がない限り、当該へテロ芳香族基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子の中から選択される１以上の基で置換されていてもよい。上記５〜１０員環の二環式ヘテロアリール環中の該置換基がフェニル環上にあることが好ましい。
【００７９】
一般式Ｉの化合物が例えばアミノ基などの適した塩基性官能基を有している場合には、特に医薬用途のために、一般式Ｉの化合物を、当該化合物と無機若しくは有機酸との生理学的に許容できる塩に変換してもよい。この目的に用いられる無機酸の例としては、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。有機酸の例としては、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。
【００８０】
また、一般式Ｉの化合物が適したカルボン酸官能基を有する場合には、必要に応じて、当該化合物を、当該化合物と無機塩基若しくは有機塩基との付加塩に変換してもよい。無機塩基の例としては、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物若しくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、アンモニア、水酸化亜鉛又は水酸化アンモニウムが挙げられる。有機アミンの例としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン又はジシクロヘキシルアミンが挙げられる。
【００８１】
本発明の化合物が唯１つのキラル原子を有している場合、当該化合物はラセミ化合物として存在してもよいが、純粋な鏡像異性体（エナンチオマー）、すなわち（Ｒ）体又は（Ｓ）体として得られてもよい。
【００８２】
しかしながら、本明細書は、一般式Ｉの化合物中に複数のキラル原子が存在する場合に得られる対掌体の個々のジアステレオマー対及びその混合物、並びに、上記ラセミ化合物を構成する個々の光学的に活性なエナンチオマーをも含むものである。
【００８３】
＜＜製造方法＞＞
本発明によると、一般式Ｉの化合物は、たとえば以下の方法などの、それ自体公知である方法により得られる。
＜スキーム１＞
【００８４】
【化４０】
スキーム１に示す一般式ＩＩ（式中、全ての基は上記で定義した通りである）のカルボン酸と一般式ＩＩＩのアミン（式中、全ての基は上記で定義した通りである）とを結合して、一般式Ｉａのカルボン酸アミド（式中、全ての基は上記で定義した通りである）を形成する工程は、従来のアミド形成方法を用いて行ってもよい。
【００８５】
カップリングは、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）若しくはエチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドなどのカルボジイミド、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムのヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）若しくはテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、又は、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）を用いて、ペプチド化学でよく知られている方法（例えば、ＨｏｕｂｅｎＷｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ．１５／２を参照）を用いて行うことが好ましい。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）を加えることで、反応速度を高めることが出来る。当該カップリングは通常、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はこれらの混合物などの溶媒中で、−３０℃〜＋３０℃、好ましくは−２０℃〜＋２５℃の温度で、等モル量のカップリング成分とカップリング剤を用いて行われる。必要に応じて、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）を追加の補助塩基として用いることが好ましい。
【００８６】
出発物質として用いられる一般式ＩＩのカルボン酸（式中、全ての基は上記で定義した通りである）は、例えばスキーム２〜７に示す合成方法などの、それ自体文献公知の方法を用いて得られる。
【００８７】
＜スキーム２＞
【００８８】
【化４１】
一般式ＩＶのスルホン酸クロリド（式中、Ｒ1は上記で定義した通りである）は文献により知られているか、市場で入手可能である。標準的な反応条件でこれらを一般式Ｈ2Ｎ−Ｒ2、ＶＩａ又はＶＩｂのアミンと反応させて、一般式Ｖ、ＶＩＩＩ又はＩＸ（式中、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りであり、ｎは１、２、３又は４の数字を表し、Ｒ6はＣ1-6アルキル基を表す）のスルホン酸アミドを得る。該反応は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ又はピリジンなどの塩基と、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒の存在下で、０℃〜１００℃の温度、１〜２４時間の標準的な反応時間で行われてもよい。
【００８９】
一般式Ｖのスルホン酸アミドと一般式ＶＩＩのハロゲン化物（式中、Ｈａｌ1は塩素原子又は臭素原子を表す）との反応は、例えば、０℃〜１００℃で、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中、炭酸カリウムや炭酸ナトリウムなどの塩基の力を借りて、文献公知の方法を用いて行われる。
【００９０】
一般式ＩＸのカルボン酸エステル（式中、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りであり、ｎは１、２、３又は４の数字を表し、Ｒ6はＣ1-3アルキル基を表す）を加水分解して一般式Ｘ（式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同様であり、ｎは１、２、３又は４の数字を表し、Ｒ6はＣ1-3アルキル基を表す）のカルボン酸を得る工程は、例えば、メタノール及び／又はテトラヒドロフラン中で炭酸リチウム若しくはナトリウムと水を用いるなど、公知の条件で行われる。
【００９１】
＜スキーム３＞
【００９２】
【化４２】
一般式ＸＩＩのスルホン酸アミドの製造はスキーム２に記載したようにして行われる。
一般式ＸＩＩ（式中、Ｒ1及びＲ2は、Ｒ2が水素原子を表さないことを除いて上記で定義した通りであり、ｎは１、２、３又は４の数字であり、Ｒ6はＣ1-3アルキル基である）のスルホン酸アミドのヒドロキシ機能のアルキル化は、文献公知の反応条件で行われ、例えば、０℃〜１００℃、トルエンなどの不活性溶媒中で、水酸化ナトリウム溶液や水酸化カリウム溶液などの強い無機塩基の存在下、相間移動触媒を用いて２相（２−ｐｈａｓｅ）条件下で行われる。
【００９３】
一般式ＸＩＶ（式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同様であり、ｎは１、２、３又は４の数字を表し、Ｒ6はＣ1-3アルキル基を表し、Ｒ7は水素原子又はＣ1-3アルキル基を表す）のｔｅｒｔ−ブチルエステルの開裂は、文献公知の方法を用いて行われる（例えば、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅにより出版されたＰｈｉｌｉｐ Ｊ．Ｋｏｃｉｅnｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５を参照のこと）。
【００９４】
＜スキーム４＞
【００９５】
【化４３】
一般式Ｘ（式中、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りであり、ｎは１、２、３又は４の数字を表す）のカルボン酸と一般式ＶＩ（式中、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りであり、ｎは１、２、３又は４の数字であり、Ｒ6はＣ1-6アルキル基を表す）のアミノ酸とをアミド結合して、一般式ＸＶＩ（式中、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りであり、ｎは１、２、３又は４の数字であり、Ｒ6はＣ1-6アルキル基を表す）のカルボン酸アミドを形成する工程は、スキーム１に記載したようにして行われる。
【００９６】
スキーム２において説明したようにして、一般式ＸＶＩのカルボン酸エステルを開裂し、一般式ＸＶＩＩ（式中、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りであり、ｎは１、２、３又は４の数字を表す）のカルボン酸を形成する。
【００９７】
出発物質として用いられる一般式ＩＩＩのアミンは市場で入手可能なものであっても、文献により公知の方法を用いて得てもよい。
【００９８】
＜ｈＢＫ１受容体結合の方法について＞
ｈＢＫ１受容体を発現するＣＨＯ細胞をダルベッコ変法培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｍｅｄｉｕｍ）中で培養する。コンフルエントの培養物から培地を除去し、ＰＢＳバッファーで洗浄し、こすり取り、遠心分離により分離する。細胞を懸濁液中で均質化（ホモジナイズ）し、ホモジネートを遠心分離して再度懸濁化する。タンパク質含有量を求めた後に、この方法で得られた細胞膜調製物を−８０℃で凍結する。
【００９９】
解凍した後、２００μＬのホモジネート（１アッセイ当たり５０〜１０μｇのタンパク質）を、０．５〜１．０ｎＭのカリジン（ＤｅｓＡｒｇ１０、Ｌｅｕ９）、［３，４−プロリル−３，４３Ｈ（Ｎ）］を用い、テスト材料を濃度を変えて（高めて）、合計量２５０μＬで、６０分間、室温でインキュベートする。ポリエチレンイミン（０．３％）で前処理したＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタを介して素早くろ過することにより、インキュベーションを終了する。トップカウントＮＸＴ（ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ）内で、タンパク質に結合した放射能を測定する。非特異的結合を、１０μＭのカリジン（ＤｅｓＡｒｇ１０， Ｌｅｕ９）、［３，４−プロリル−３，４３Ｈ（Ｎ）］の存在下で結合した放射能として定義する。コンピュータを使った非線形カーブフィッティングを用いて、濃度／結合曲線を分析する。この方法により得られたデータを用いて、テスト材料に対応するＫｉを求める。
【０１００】
＜適応症＞
当該新規化合物及びその生理学的に許容できる塩は、その薬理学的特性により、少なくともある程度ブラジキニン−Ｂ１受容体の刺激によって引き起こされる病気及び病気の症状（兆候）を治療するのに適している。
【０１０１】
その薬理作用を考慮すると、当該物質は以下の治療に適している。
（ａ）例えば、歯痛、周術期及び術後の痛み、外傷痛、筋肉痛、やけどに起因する痛み、日焼け、三叉神経痛、疝痛に起因する痛み、並びに、胃腸管若しくは子宮のけいれん、などの急性痛；
（ｂ）例えば、慢性骨盤痛、婦人科痛（ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐａｉｎ）、生理前及び生理中の痛み、膵炎に起因する痛み、消化性潰瘍、腎疝痛、狭心症、過敏性大腸、非潰瘍性消化不良及び胃炎に起因する痛み、非心臓性胸部痛（ｎｏｎ−ｃａｒｄｉａｃ ｔｈｏｒａｃｉｃ ｐａｉｎ）、並びに、心筋虚血及び心筋梗塞に起因する痛み、などの内臓痛；
（ｃ）例えば、疼痛を伴う神経障害、糖尿病性神経障害の痛み、ＡＩＤＳ関連の神経障害痛、腰痛の痛み、非ヘルペス関連の神経痛、帯状疱疹後の神経痛、神経損傷、脳−頭蓋外傷（ｃｅｒｅｂｒｏ−ｃｒａｎｉａｌ ｔｒａｕｍａ）、毒若しくは化学療法に起因する神経損傷の痛み、幻肢痛、多発性硬化症の痛み、神経根裂傷、並びに、疼痛を伴う外傷起因の個々の神経損傷、などの神経障害痛；
（ｄ）変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ熱、腱滑膜炎、腱炎、痛風、外陰部痛（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、筋肉及び筋膜の損傷及び疾患（筋障害、線維筋痛）、変形性関節症、若年性関節炎、脊椎炎、痛風関節炎（ｇｏｕｔ−ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、乾癬性関節炎（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、線維筋痛、筋炎、片頭痛、歯の疾病、インフルエンザ及び風邪などの他のウィルス感染、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｄｅｓ）、などの病気に関連する炎症性／痛覚受容体介在性の痛み；
（ｅ）リンファチド（ｌｙｍｐｈａｔｉｄ）若しくは骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍（ｓｏｌｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｕｒｓ）、及び広範な転移、などの癌関連の腫瘍痛；
（ｆ）例えば、様々な原因の頭痛、群発頭痛、（前兆のある若しくは前兆のない）片頭痛、及び緊張性頭痛などの頭痛疾患。
【０１０２】
当該化合物は以下の治療にも適している。
（ｇ）（アトピー性及び非アトピー性）アレルギー性ぜんそく及び労作時気管支けいれんを含む気管支ぜんそく、職業性ぜんそく（ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｓｔｈｍａ）、既存のぜんそくのウィルス性若しくは細菌性増悪、並びに、他の非アレルギー性ぜんそく疾患、などの気管の病気に関連する炎症変化；
肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、肺炎症、アレルギー性鼻炎（季節性及び通年性）、血管運動神経性鼻炎（ｖａｓｏｍｏｔｏｒ ｒｈｉｎｉｔｉｓ）、並びに、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症及び綿肺症などの肺中の塵によって引き起こされる病気；
（ｈ）日焼け及びやけどに起因する炎症現象、熱傷後の浮腫、脳浮腫、血管浮腫（ａｎｇｉｏｏｅｄｅｍａ）、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む腸の愁訴（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ）、過敏性腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎；炎症性皮膚病（例えば、乾癬や湿疹など）、結合組織の血管疾患、狼瘡、捻挫、及び骨折；
（ｉ）糖尿病及びその結果（例えば、糖尿病性血管障害（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症など）、並びに、膵島炎における糖尿病症状（高血糖、利尿、タンパク尿、ニトリル及びカリクレインの腎排せつの増加など）；
（ｊ）パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患；
（ｋ）細菌感染後若しくは外傷後の敗血症及び敗血性ショック；
（ｌ）かゆみやアレルギー性皮膚反応を引き起こす症候群；
（ｍ）骨粗しょう症；
（ｎ）てんかん；
（ｏ）中枢神経系の損傷；
（ｐ）傷及び組織損傷；
（ｑ）歯肉炎；
（ｒ）良性前立腺増殖症（ｂｅｎｉｇｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）及び過活動膀胱；
（ｓ）掻痒；
（ｔ）白斑；
（ｕ）呼吸器官、泌尿生殖器（ｇｅｎｉｔｏ−ｕｒｉｎａｒｙ）、胃腸（ｇａｓｔｒｏ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）又は血管領域の運動障害；及び
（ｖ）術後発熱。
【０１０３】
これらの物質は、人間の治療剤として適しているのに加えて、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌｓ）、珍しい動物及び家畜（ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌｓ）の獣医治療にも有効である。
痛みを治療するために、本発明の化合物をカフェインなどの刺激物質や他の痛み軽減用活性化合物と組み合わせることが有利であってもよい。痛みの原因を治療するのに適した活性化合物が入手可能である場合には、それらを本発明の化合物と組み合わせることが出来る。痛みの治療とは独立して、他の内科療法、例えば高血圧や糖尿病に対する内科療法をも必要とする場合には、それに必要な活性化合物を本発明の化合物と組み合わせることが出来る。
【０１０４】
例えば、以下の化合物を、併用療法に用いてもよい。
非ステロイド系抗リウマチ薬（ＮＳＡＲ）：プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキス酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン（ｆｅｎｈｕｆｅｎ）、フェノプロフェン、フルプロフェン（ｆｉｕｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン（ｆｉｕｌｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルコフェナク（ａｌｃｏｆｅｎａｃ）、イソキセパク（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、オキピナクス（ｏｘｐｉｎａｘ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ））、フェナミック誘導体（メクロフェナム酸（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、トルフェナム酸（ｔｏｌｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ））、ビフェニル−カルボン酸誘導体、オキシカム系（イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸誘導体（アセチルサリチル酸、スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン）、ピラゾロン系（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎｅ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プロピフェナゾン及びメタミゾール）、並びに、コキシブ系（ｃｏｘｉｂｓ）（セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、バレコキシブ（ｖａｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ））などの、ＣＯＸ−２阻害薬。
【０１０５】
例えばモルヒネ、プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）及びブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）などのオピエート（ｏｐｉａｔｅ）受容体アゴニスト。
例えば、ＧＷ−１０００、ＫＤＳ−２０００、ＳＡＢ−３７８、ＳＰ−１０４、ＮＶＰ００１−ＧＷ−８４３１６６、ＧＷ−８４２１６６Ｘ及びＰＲＳ−２１１３７５などのカナビノイドアゴニスト。
例えば、カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリジン、プレガバリン、テクチン（ｔｅｃｔｉｎ）、ＮＷ−１０２９及びＣＧＸ−１００２などのナトリウムチャネル遮断薬。
例えば、ジコニチド（ｚｉｃｏｎｉｔｉｄｅ）、ＮＭＥＤ−１６０及びＳＰ１−８６０などのＮ型カルシウムチャネル遮断薬。
例えば、ＳＲ−５７７４６、パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン及びシタロプラムなどの、セロトニン及びノルアドレナリンモジュレータ。
例えば、ベタメタゾン、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）などのコルチコステロイド。
例えば、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロルフェニラミン（ｄｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、レボセチリジンなどの、ヒスタミンＨ１−受容体アンタゴニスト。
【０１０６】
例えば、シメチジン、ファモチジン及びラニチジンなどの、ヒスタミンＨ２−受容体アゴニスト。
例えば、オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬。
例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）などの、ロイコトリエンアゴニスト及び５−リポキシゲナーゼヘマー（５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｈｅｍｍｅｒ）。
例えば、アンブロキソール（ａｍｂｒｏｘｏｌ）、リドカインなどの局部麻酔薬。
例えば、ＮＧＸ−４０１０、ＷＬ−１００２、ＡＬＧＲＸ−４９７５、ＷＬ−１０００１、ＡＭＧ−５１７などのＶＲ１アゴニスト。
例えば、ＡＢＴ−２０２、Ａ−３６６８３３、ＡＢＴ−５９４、ＢＴＧ−１０２、Ａ−８５３８０、ＣＧＸ１２０４などのニコチン受容体アゴニスト。
例えば、Ａ−３１７４９１、ＩＳＩＳ−１３９２０、ＡＺＤ−９０５６などの、Ｐ２Ｘ３−受容体アンタゴニスト。
例えば、ＲＩ−７２４、ＲＩ−１０２４、ＡＭＧ−８１９、ＡＭＧ−４０３、ＰＰＨ２０７などのＮＧＦアゴニスト及びアンタゴニスト。
例えば、ＤＡ−５０１８、Ｒ−１１６３０１、ＣＰ−７２８６６３、ＺＤ−２２４９などのＮＫ１及びＮＫ２アンタゴニスト。
例えば、ＮＥＲ−ＭＤ−１１、ＣＮＳ−５１６１、ＥＡＡ−０９０、ＡＺ−７５６、ＣＮＰ−３３８１などのＮＭＤＡアンタゴニスト。
例えば、ＣＬ−８８８、ＩＣＡ−６９６７３、レチガビン（ｒｅｔｉｇａｂｉｎ）などのカリウムチャネルモジュレータ。
例えば、ラコサミドなどのＧＡＢＡモジュレータ。
例えば、ＳＲ−５７７４６、パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム、フリバンセリン（ｆｌｉｂａｎｓｅｒｉｎｅ）などの、セロトニン及びノルアドレナリンモジュレータ。
例えば、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタンなどの抗片頭痛薬。
【０１０７】
痛み軽減効果を得るために必要な投与量は、静脈内投与の場合には、適切には体重１ｋｇ当たり０．０１〜３ｍｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇであり、経口投与の場合には、体重１ｋｇ当たり０．１〜８ｍｇ、好ましくは０．５〜３ｍｇであり、どちらの場合も１日に１〜３回の投与である。製造された本発明の化合物は、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、直腸内投与、鼻腔内投与、吸入投与、経皮投与又は経口投与することが出来る。エアロゾル製剤は吸入に特に適している。該化合物は、適切な場合には１又は複数の通常の不活性担体及び／又は希釈剤とともに、錠剤、コーティング錠、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、定量エアロゾル又は坐薬などの通常の製剤に組み込むことが出来る。前記不活性担体及び／又は希釈剤の例としては、トウモロコシでんぷん、ラクトース、甘蔗糖（ｃａｎｅ ｓｕｇａｒ）、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール（ｃｅｔｙｌｓｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、カルボキシメチルセルロース、若しくは、硬化脂肪などの脂肪性物質、又はこれらの好適な混合物が挙げられる。
【実施例】
【０１０８】
一般的に、製造された化合物に対するＩＲ、1Ｈ ＮＭＲ及び／又は質量スペクトルが存在する。溶離剤に与えられている割合は、溶媒の容積単位である。アンモニアに与えられている容量単位は、濃アンモニア水溶液に基づいたものである。
別段の指定がない限り、反応溶液を用意するために用いられる酸、塩基及び塩の溶液は、記載された濃度を有する水溶液系である。
クロマトグラフィ精製では、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（ＭＡＴＲＥＸTM，３５−７０μｍ）、又はＡｌｏｘ（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ａｌｕｍｉｎａ ９０ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ，６３−２００μｍ，ａｒｔｉｃｌｅ Ｎｏ．１．０１０９７．９０５０）のシリカゲルが用いられる。
【０１０９】
実施例の記載中、以下の略号が用いられている。
ＴＬＣ 薄層クロマトグラム
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ
ｔｅｒｔ 第３級（ｔｅｒｔｉａｒｙ）
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１．１．３．３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【０１１０】
以下の分析ＨＰＬＣ法が用いられた。
［方法１］
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ、３．０μＭ、４．６×７５ｍｍ
検出：２３０〜３６０ｎｍ
溶離剤Ａ：水／０．１％ギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．１％ギ酸
勾配（グラジエント）：
【０１１１】
【表１】
【０１１２】
［方法２］
カラム：Ｍｅｒｃｋ ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈTM Ｆｌａｓｈ ＲＰ１８ｅ、４．６×２５ｍｍ
検出：１９０〜４００ｎｍ
溶離剤Ａ：水／０．１％ギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．１％ギ酸
勾配（グラジエント）：
【０１１３】
【表２】
【０１１４】
［方法３］
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｓｔａｂｌｅ Ｂｏｎｄ Ｃ１８、３．５μＭ、４．６×７５ｍｍ
検出：２３０〜３６０ｎｍ
溶離剤Ａ：水／０．１％ギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．１％ギ酸
勾配（グラジエント）：
【０１１５】
【表３】
【０１１６】
［方法４］
カラム：Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｃ１８、５μＭ、４．６×５０ｍｍ
検出：２２０〜３２０ｎｍ
溶離剤Ａ：水／０．１％ＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル
勾配（グラジエント）：
【０１１７】
【表４】
【０１１８】
［方法５］
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５μＭ、４．６×５０ｍｍ
検出：２１０〜５００ｎｍ
溶離剤Ａ：水／０．１％ＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ
勾配（グラジエント）：
【０１１９】
【表５】
【０１２０】
＜最終生成物の製造＞
［実施例１］
【０１２１】
【化４４】
【０１２２】
１ａ）
【０１２３】
【化４５】
氷浴で冷やしながら、２．０ｇ（１４．６９ｍｍｏｌ）の３．５−ジメチルアニソールと２０ｍＬのジクロロメタンの混合物を５．８５ｍＬ（８８．０ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸を混合する。その後、反応混合溶液を周囲温度で２０分間攪拌してから、５０ｍＬの氷水に注ぐ。該混合溶液を１００ｍＬのジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固する。
Ｃ9Ｈ11ＣｌＯ3Ｓ（２３４．７０）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４／２３６
ＴＬＣ：シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ９：１、Ｒｆ値＝０．４６
【０１２４】
１ｂ）
【０１２５】
【化４６】
３．００ｇ（１２．７８ｍｍｏｌ）の上記１ａの生成物、２．１６ｇ（１４．０６ｍｍｏｌ）のβ−アラニンエチルエステル塩酸塩、７．１３ｍＬ（５１．１３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、及び７０ｍＬのジクロロメタンの混合物を、周囲温度で一晩攪拌する。その後、その反応混合溶液を０．５ＭのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。
Ｃ14Ｈ21ＮＯ5Ｓ（３１５．３９）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６
ＴＬＣ：シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ２：１、Ｒｆ値＝０．２３
【０１２６】
１ｃ）
【０１２７】
【化４７】
４．０６ｇ（１２．８７ｍｍｏｌ）の前記１ｂの生成物、０．８４ｍＬ（１３．５５ｍｍｏｌ）のメチルヨージド、３．５６ｇ（２５．７５ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、及び４０ｍＬのＤＭＦの混合物を周囲温度で５時間攪拌する。その後、その反応混合溶液を真空で蒸発乾固し、その残渣を酢酸エチルに加える。その溶液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。
Ｃ15Ｈ23ＮＯ5Ｓ（３２９．４１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０
ＴＬＣ：シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ２：１、Ｒｆ値＝０．３６
【０１２８】
１ｄ）
【０１２９】
【化４８】
３．８３ｇ（１１．６３ｍｍｏｌ）の前記１ｃの生成物、２．４４ｇ（５８．１３ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物、３０ｍＬのＴＨＦ及び３０ｍＬの水の混合物を、周囲温度で１時間攪拌する。その後、ＴＨＦを真空で除去し、残渣を濃ＨＣｌを用いて酸性化する。その後、その反応混合溶液を酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固する。粗生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化し、吸引ろ過する。
Ｃ13Ｈ19ＮＯ5Ｓ（３０１．３６）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２
ＴＬＣ：シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル １：１、Ｒｆ値＝０．１２
【０１３０】
１ｅ）
【０１３１】
【化４９】
１．１９ｇ（６．６０ｍｍｏｌ）の１−メチル−［４，４’］ビピペリジン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７，３１６５−３１７２）、１．２８ｇ（７．８０ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−３−ピロリジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び６０ｍＬのＴＨＦの混合物を、周囲温度で１時間攪拌する。その後、１．６５ｇ（７．８０ｍｍｏｌ）のトリアセトキシボロヒドリド及び０．３７ｍＬ（６．５０ｍｍｏｌ）の氷酢酸を添加する。その後、その反応混合溶液を周囲温度で一晩攪拌して、半飽和炭酸カリウム溶液と混合する。ＴＨＦを真空で除去し、水性残渣を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア 「９５：５：０．５」〜「９０：１０：１」）。
Ｃ22Ｈ35Ｎ3（３４１．５３）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２
ＴＬＣ：シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ９：１：０．１、Ｒｆ値＝０．３１
【０１３２】
１ｆ）
【０１３３】
【化５０】
１．４３ｇ（４．１９ｍｍｏｌ）の前記１ｅの生成物、０．３０ｇの水酸化パラジウム及び４０ｍＬのメタノールの混合物を、周囲温度で４時間、オートクレーブ内で水素化する。その後、触媒をろ別し、ろ液を真空で蒸発乾固する。
Ｃ15Ｈ29Ｎ3（２５１．４１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２
ＴＬＣ：シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ８：２：０．２、Ｒｆ値＝０．０８
【０１３４】
１ｇ）
【０１３５】
【化５１】
９０．４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の前記１ｄの生成物、８３．６μＬ（０．６０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１０６．０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、７ｍＬのＴＨＦ及び１ｍＬのＤＭＦの混合物を、周囲温度で３０分間攪拌する。その後、７５．４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の前記１ｆの生成物を添加し、その混合液をさらに一晩周囲温度で攪拌する。その後、ＴＨＦを真空で除去し、含ＤＭＦの残渣を２ｍＬのメタノール／水、及び数滴のギ酸と混合する。この混合溶液をシリンジフィルタを通してろ過した後、生成物を用意したＨＰＬＣを用いて溶出する。対応する溶出液を蒸発乾固し、飽和炭酸カリウムと混合し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。このようにして得られた生成物をジイソプロピルエーテルを用いて粉末化し、乾燥ピストル内で６０℃で乾燥する。
Ｃ28Ｈ46Ｎ4Ｏ4Ｓ（５３４．７６）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３分
【０１３６】
以下の化合物（実施例２〜１２）を、実施例１と類似の方法により製造した。
［実施例２］
【０１３７】
【化５２】
Ｃ28Ｈ47Ｎ5Ｏ4Ｓ（５４９．７７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３分
［実施例３］
【０１３８】
【化５３】
Ｃ29Ｈ49Ｎ5Ｏ4Ｓ（５６３．８０）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．０分
［実施例４］
【０１３９】
【化５４】
Ｃ30Ｈ51Ｎ5Ｏ4Ｓ（５７７．８２）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．０分
［実施例５］
【０１４０】
【化５５】
Ｃ31Ｈ51Ｎ5Ｏ4Ｓ（５８９．８３）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．０分
［実施例６］
【０１４１】
【化５６】
Ｃ32Ｈ53Ｎ5Ｏ4Ｓ×３ＨＣｌ（７１３．２４）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４
ＴＬＣ：シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ８：２：０．２、Ｒｆ値＝０．７１
［実施例７］
【０１４２】
【化５７】
Ｃ31Ｈ51Ｎ5Ｏ4Ｓ×３ＨＣｌ（６９９．２２）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３分
［実施例８］
【０１４３】
【化５８】
Ｃ32Ｈ53Ｎ5Ｏ4Ｓ（６０３．８６）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４
ＴＬＣ：シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ８：２：０．２、Ｒｆ値＝０．６４
［実施例９］
【０１４４】
【化５９】
Ｃ31Ｈ51Ｎ5Ｏ4Ｓ（５８９．８３）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０
ＴＬＣ：シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ８：２：０．２、Ｒｆ値＝０．４９
［実施例１０］
【０１４５】
【化６０】
Ｃ31Ｈ51Ｎ5Ｏ4Ｓ×３ＨＣｌ（６９９．２２）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．０６分
［実施例１１］
【０１４６】
【化６１】
Ｃ29Ｈ48Ｎ4Ｏ4Ｓ×２ＨＣｌ（６２１．７０）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４分
［実施例１２］
【０１４７】
【化６２】
Ｃ30Ｈ51Ｎ5Ｏ4Ｓ×３ＨＣｌ（６８７．２１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．１分
［実施例１３］
【０１４８】
【化６３】
【０１４９】
１３ａ）
【０１５０】
【化６４】
０．２０ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボキシラート（ＴＨＬ２３，１９８２、２６９１−２６９２に類似）、１２４μＬ（０．８８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び２ｍＬのジクロロメタンの混合物を、氷浴中で冷やしながら６５．２μＬ（０．８４ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸クロリドと混合する。その後、その反応混合溶液を０℃で１時間攪拌した後、氷浴中で冷やしながら、ＴＨＦ中の１．２０ｍＬ（２．４１ｍｍｏｌ）のジメチルアミン２Ｍと混合し、一晩かけて周囲温度にまで温度を上げる。その後、その反応混合溶液を真空で蒸発乾固し、相当量のメタノールに溶解し、膜ろ過する。その粗生成物を用意したＨＰＬＣにより精製する。
Ｃ11Ｈ16Ｎ2×２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2（４０４．３０）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．４０分
【０１５１】
１３ｂ）
【０１５２】
【化６５】
実施例１３の化合物は、０．５ｍＬのＤＭＦ中の、５０．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−［（４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル）−メチルアミノ］−酪酸（前記１ａ〜１ｄに類似の方法で製造する）、１２８．２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の前記１３ａの生成物、０．１１ｍＬ（０．７９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び５６．０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ4Ｓ（４７３．６３）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．５７分
【０１５３】
［実施例１４］
【０１５４】
【化６６】
【０１５５】
１４ａ）
【０１５６】
【化６７】
１４ａは、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、１．００ｇ（３．６１ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，７−ジカルボキシラート（Ａｒｃｈ）、ＴＨＦ中の１．９８ｍＬ（３．９７ｍｍｏｌ）のジメチルアミン２Ｍ、０．６０ｍＬ（４．３３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び１．３９ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ3（３０４．３８）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝２．０６分
【０１５７】
１４ｂ）
【０１５８】
【化６８】
１．００ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）の前記１４ａの生成物、５ｍＬのＴＦＡ及び１０ｍＬのジクロロメタンの混合物を周囲温度で１．５時間攪拌する。その後、その反応混合溶液を真空で蒸発乾固する。残渣を水と混合し、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液でアルカリ化し、ジクロロメタンで抽出する。混合有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。
Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ（２０４．２７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．３３分
【０１５９】
１４ｃ）
【０１６０】
【化６９】
０．５０（２．４５ｍｍｏｌ）の前記１４ｂの生成物と２０ｍＬのジオキサンの混合物を、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ中の７．３４ｍＬ（７．３４ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウム１Ｍにゆっくりと滴下する。その後、その反応混合溶液を７５℃で３時間攪拌した。その後、当該反応混合溶液を少量の水と１Ｍの水酸化ナトリウム溶液で慎重にクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）する。その反応混合溶液をろ過し、ろ液を真空で蒸発乾固する。残渣をジクロロメタンに加えてろ過し、再度真空で蒸発乾固する。
Ｃ12Ｈ18Ｎ2（１９０．２８）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１
【０１６１】
１４ｄ）
【０１６２】
【化７０】
実施例１４の化合物は、０．５ｍＬのＤＭＦ中の、５０．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−［（４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゾールスルホニル）−メチルアミノ］−酪酸（上記１ａ〜１ｄに類似の方法で製造する）、６０．３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の前記１４ｃの生成物、０．１１ｍＬ（０．７９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び５６．０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ4Ｓ（４８７．６６）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．６０分
【０１６３】
以下の化合物（実施例１５〜１６）を、実施例１４と類似の方法により製造した。
［実施例１５］
【０１６４】
【化７１】
Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ4Ｓ（４８７．６６）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．６０分
［実施例１６］
【０１６５】
【化７２】
Ｃ27Ｈ39Ｎ3Ｏ4Ｓ（５０１．６８）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．５３分
［実施例１７］
【０１６６】
【化７３】
【０１６７】
１７ａ）
【０１６８】
【化７４】
４．５０ｇ（１９．１７ｍｍｏｌ）の上記１ａの生成物、１．６９ｇ（２１．１０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルアミノエタノール（ＢＡＳＦ）、６．６８ｍＬ（４７．９０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、及び１５０ｍＬのジクロロメタンの混合物を、周囲温度で一晩攪拌する。その後、その反応混合溶液を０．５ＭのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。
Ｃ12Ｈ19ＮＯ4Ｓ（２７３．３５）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４
ＴＬＣ：シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール １９：１、Ｒｆ値＝０．４３
【０１６９】
１７ｂ）
【０１７０】
【化７５】
５．１５ｇ（１８．８４ｍｍｏｌ）の前記１７ａの生成物、１．７５ｇ（６．６０ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムクロリド（Ｆｌｕｋａ）及び８０ｍＬのトルエンの混合物を、０℃で最初に１００ｍＬの３５％水酸化ナトリウム溶液と混合し、その後に２０ｍＬのトルエン中の４．１８ｍＬ（２８．２６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタートと混合する。その後、その反応混合溶液を周囲温度で１．５時間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈する。相分離した後、有機相を中性になるまで水で４度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲルを介してカラムクロマトグラフィにより精製する（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ４：１）。
Ｃ18Ｈ29ＮＯ6Ｓ（３８７．４９）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８
ＴＬＣ：シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ７：３、Ｒｆ値＝０．５９
【０１７１】
１７ｃ）
【０１７２】
【化７６】
６．８０ｇ（１７．５５ｍｍｏｌ）の前記１７ｂの生成物、８ｍＬのＴＦＡ及び１００ｍＬのジクロロメタンの混合物を、周囲温度で２．５時間攪拌する。その後、その反応混合溶液を真空で蒸発乾固する。その残渣を１Ｍの水酸化ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで二度抽出する（有機抽出物を捨てる）。水相を２ＭのＨＣｌで酸性化した後、再度酢酸エチルで２度抽出する。その有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。
Ｃ14Ｈ21ＮＯ6Ｓ（３３１．２９）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝３．４分
【０１７３】
１７ｄ）
【０１７４】
【化７７】
実施例１７の化合物は、１０ｍＬのＤＭＦ中の、０．１０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の前記１７ｃの生成物、０．４３ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）の前記１３ａの生成物、１．０ｍＬ（７．１９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．５０ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓ（４８９．６３）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．５０分
［実施例１８］
【０１７５】
【化７８】
実施例１８の化合物は、５ｍＬのＤＭＦ中の、０．１０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の前記１７ｃの生成物、０．０７ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の前記１４ｃの生成物、０．０６ｍＬ（０．６０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．１２ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ5Ｓ×ＨＣｌ（５４０．１２）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．５０分
【０１７６】
以下の化合物（実施例１９〜２０）を、実施例１８と類似の方法により製造した。
［実施例１９］
【０１７７】
【化７９】
Ｃ27Ｈ39Ｎ3Ｏ5Ｓ（５１７．６８）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．５０分
［実施例２０］
【０１７８】
【化８０】
Ｃ27Ｈ39Ｎ3Ｏ5Ｓ×ＨＣｌ（５５４．１４）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．５６分
［実施例２１］
【０１７９】
【化８１】
【０１８０】
２１ａ）
【０１８１】
【化８２】
０．２０ｇ（１．００ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（Ａｒｃｈ）、０．０８ｍＬ（１．４７ｍｍｏｌ）の酢酸、０．１１ｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−４−ピペリドン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１．９ｍＬのジクロロメタンの混合物を、周囲温度で２０分間攪拌する。その後、その反応混合溶液を０．３０ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと混合し、周囲温度で一晩攪拌する。その後、その反応混合溶液を飽和炭酸カリウム溶液でクエンチし、相分離を行う。水相をジクロロメタンで２度抽出する。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。
Ｃ16Ｈ31Ｎ3Ｏ2（２９７．４４）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８
【０１８２】
２１ｂ）
【０１８３】
【化８３】
０．３０ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の前記２１ａの生成物、０．５７ｍＬ（４．０９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び７．５ｍＬのジクロロメタンの混合物を、氷浴中で冷やしながら、０．２２ｍＬ（１．２３ｍｍｏｌ）のベンジルクロロホルマート９５％と混合する。その後、その反応混合溶液を周囲温度で４時間攪拌する。その後、その溶液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲルを介してカラムクロマトグラフィにより精製する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ９：１：０．１）。
Ｃ24Ｈ37Ｎ3Ｏ4（４３１．５７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２
【０１８４】
２１ｃ）
【０１８５】
【化８４】
０．１５ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の前記２１ｂの生成物、ジオキサン中の２．３０ｍＬ（９．１８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ・４Ｍ、及び１ｍＬのメタノールの混合物を、周囲温度で一晩攪拌する。その後、その反応混合溶液を真空で蒸発乾固する。
Ｃ19Ｈ29Ｎ3Ｏ2×２ＨＣｌ（４０４．３８）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２
【０１８６】
２１ｄ）
【０１８７】
【化８５】
２１ｄの化合物は、４ｍＬのＴＨＦ中の、０．１０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の前記１７ｃの生成物、０．１３ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の前記２１ｃの生成物、０．１７ｍＬ（１．２１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．１０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ33Ｈ48Ｎ4Ｏ7Ｓ（６４４．８２）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５
【０１８８】
２１ｅ）
【０１８９】
【化８６】
０．１３ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の前記２１ｄの生成物、２０ｍｇのチャコール上パラジウム１０％、及び５０ｍＬのメタノールの混合物を、周囲温度で１８時間、オートクレーブ内で水素化する。その後、触媒をろ別し、ろ液を真空で蒸発乾固する。
Ｃ25Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓ（５１０．６９）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．３８分
【０１９０】
以下の化合物（実施例２２〜２３）を、実施例２１と類似の方法により製造した。
［実施例２２］
【０１９１】
【化８７】
Ｃ25Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓ（５１０．６９）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．３６分
［実施例２３］
【０１９２】
【化８８】
Ｃ26Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓ×２ＨＣｌ（５９７．６４）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．１４分
［実施例２４］
【０１９３】
【化８９】
【０１９４】
２４ａ）
【０１９５】
【化９０】
１．７０ｇ（４４．８０ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウム及び３０ｍＬのＴＨＦの混合物を、３０ｍＬのＴＨＦ中の１．６９ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）の（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−３−イル−メタノン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６，２００６，２０４−２０７に類似）と６５℃でゆっくりと混合する。その後、その反応混合溶液を６５℃で３時間、及び周囲温度で一晩攪拌する。その後、その反応混合溶液を、氷浴中で冷やしながら、水及び１Ｍの水酸化ナトリウム溶液で慎重に加水分解し、セリット（Ｃｅｌｉｔｅ）を介してろ過する。ろ液を真空で蒸発乾固する。
Ｃ11Ｈ23Ｎ3（１９７．３２）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８
【０１９６】
２４ｂ）
【０１９７】
【化９１】
実施例２４の化合物は、１５ｍＬのＤＭＦ中の、０．３４ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の前記１７ｃの生成物、０．２１ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の前記２４ａの生成物、０．３５ｍＬ（２．５４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．３９ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ25Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓ×２ＨＣｌ（５８３．６１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．４０分
【０１９８】
以下の化合物（実施例２５）を、実施例２４と類似の方法により製造した。
［実施例２５］
【０１９９】
【化９２】
Ｃ25Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓ×２ＨＣｌ（５８３．６１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．３９分
［実施例２６］
【０２００】
【化９３】
【０２０１】
２６ａ）
【０２０２】
【化９４】
２６ａの化合物は、２０ｍＬのＤＭＦ中の、０．９９ｇ（３．００ｍｍｏｌ）の前記１７ｃの生成物、０．６４ｇ（３．００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロール［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボキシラート（エナミン）、１．２９ｍＬ（７．５０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ及び１．００ｇ（３．００ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ25Ｈ39Ｎ3Ｏ7Ｓ（５２５．６６）
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝２．３６分
【０２０３】
２６ｂ）
【０２０４】
【化９５】
２６ｂの化合物は、１．５０ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）の前記２６ａの生成物、１２ｍＬのＴＦＡ及び１２ｍＬのジクロロメタンから、前記「１４ｂ」と類似の方法により製造する。
Ｃ20Ｈ31Ｎ3Ｏ5Ｓ（４２５．５４）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．４０分
【０２０５】
２６ｃ）
【０２０６】
【化９６】
実施例２６の化合物は、０．２１ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の前記２６ｂの生成物、８２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の１−メチルピペリジン−４−カルバルデヒドヒドロクロリド（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ）、０．１６ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、０．０６ｍＬ（１．００ｍｍｏｌ）の酢酸及び７ｍＬのＴＨＦから、前記「１ｅ」と類似の方法により製造する。
Ｃ27Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓ×２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2（７６４．７７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．３２分
【０２０７】
以下の化合物（実施例２７〜３５）を、実施例２６と類似の方法により製造した。
［実施例２７］
【０２０８】
【化９７】
Ｃ26Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓ×２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2（７５０．７５）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．３０分
［実施例２８］
【０２０９】
【化９８】
Ｃ26Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓ×２ＨＣｌ（５９５．６２）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．２２分
［実施例２９］
【０２１０】
【化９９】
Ｃ27Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓ×２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2（７６４．７７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．２７分
［実施例３０］
【０２１１】
【化１００】
Ｃ26Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓ×２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2（７５０．７５）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．２４分
［実施例３１］
【０２１２】
【化１０１】
Ｃ27Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓ×ＣＨ2Ｏ2（５８２．７５）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．２９分
［実施例３２］
【０２１３】
【化１０２】
Ｃ27Ｈ42Ｎ4Ｏ6Ｓ×Ｃ2ＨＦ3Ｏ2（６６４．７４）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１
ＨＰＬＣ（方法ｘ）：保持時間＝？分
［実施例３３］
【０２１４】
【化１０３】
Ｃ26Ｈ40Ｎ4Ｏ6Ｓ×Ｃ2ＨＦ3Ｏ2（６５０．７１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７
ＨＰＬＣ（方法ｘ）：保持時間＝？分
［実施例３４］
【０２１５】
【化１０４】
Ｃ27Ｈ42Ｎ4Ｏ6Ｓ（５５０．７１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１
ＨＰＬＣ（方法ｘ）：保持時間＝？分
［実施例３５］
【０２１６】
【化１０５】
Ｃ26Ｈ41Ｎ5Ｏ6Ｓ（５５１．７０）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２
ＨＰＬＣ（方法ｘ）：保持時間＝？分
［実施例３６］
【０２１７】
【化１０６】
【０２１８】
３６ａ）
【０２１９】
【化１０７】
１．６５ｇ（７．０５ｍｍｏｌ）の前記１ａの生成物、０．９８ｇ（７．０５ｍｍｏｌ）のサルコシンメチルエステル塩酸塩（Ｆｌｕｋａ）及び５０ｍＬのピリジンの混合物を、周囲温度で１時間攪拌する。その後、その反応混合溶液を真空で蒸発乾固する。その後、残渣を１ＭのＨＣｌに加えて、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。
Ｃ13Ｈ19ＮＯ5Ｓ（３０１．３６）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２
【０２２０】
３６ｂ）
【０２２１】
【化１０８】
１．９０ｇ（６．２９ｍｍｏｌ）の前記３６ａの生成物、６．４５ｍＬ（１２．９０ｍｍｏｌ）の２Ｍ・水酸化ナトリウム溶液、及び９ｍＬのメタノールの混合物を、周囲温度で３日間攪拌する。メタノールを真空除去し、水性残渣を１Ｍ・ＨＣｌに注ぐ。形成された析出物をろ別し、真空乾燥器中で一晩乾燥する。
Ｃ12Ｈ17ＮＯ5Ｓ（２８７．３３）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８
【０２２２】
３６ｃ）
【０２２３】
【化１０９】
３６ｃの化合物は、５ｍＬのＴＨＦ中の、０．２０ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の前記３６ｂの生成物、０．０８７ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のグリシンメチルエステル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．２９ｍＬ（２．０９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．２２ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ15Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓ（３５８．４１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９
ＨＰＬＣ（方法５）：保持時間＝１．７２分
【０２２４】
３６ｄ）
【０２２５】
【化１１０】
３６ｄの化合物は、１ｍＬのメタノール中の、０．２３ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の前記３６ｃの生成物及び０．６４ｍＬ（１．２９ｍｍｏｌ）の２Ｍ・塩化ナトリウム溶液から、前記３６ｂと類似の方法により製造する。
Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｓ（３４４．３８）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５
【０２２６】
３６ｅ）
【０２２７】
【化１１１】
実施例３６の化合物は、５ｍＬのＤＭＦ中の、０．１０ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の前記３６ｄの生成物、０．０７ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の前記１４ｃの生成物、５９μＬ（０．５８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．１１ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ26Ｈ36Ｎ4Ｏ5Ｓ×ＨＣｌ（５５３．１１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．４６分
【０２２８】
以下の化合物（実施例３７〜３９）を、実施例３６と類似の方法により製造した。
［実施例３７］
【０２２９】
【化１１２】
Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ5Ｓ×ＨＣｌ（５６７．１４）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．５４分
［実施例３８］
【０２３０】
【化１１３】
Ｃ26Ｈ36Ｎ4Ｏ5Ｓ×ＨＣｌ（５５３．１１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７
ＨＰＬＣ（方法５）：保持時間＝１．７３分
［実施例３９］
【０２３１】
【化１１４】
Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ5Ｓ（５３０．６８）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．４９分
【０２３２】
以下の実施例では、一般式Ｉのあらゆる所望の化合物を活性物質として有する医薬製剤を記載する。
［実施例Ｉ］
・１０ｍＬ当たり７５ｍｇの活性化合物を有する乾燥アンプル
組成：
活性化合物 ７５．０ｍｇ
マンニトール ５０．０ｍｇ
注射用水 ａｄ１０．０ｍＬ
製造：
活性化合物及びマンニトールを水に溶解する。これらを詰めたアンプルを凍結乾燥する。注射用水を用いて溶解し、使用できる状態の溶液を得る。
【０２３３】
［実施例ＩＩ］
・５０ｍｇの活性化合物を有する錠剤
組成：
（１）活性化合物 ５０．０ｍｇ
（２）ラクトース ９８．０ｍｇ
（３）トウモロコシでんぷん ５０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン １５．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
２１５．０ｍｇ
【０２３４】
製造：
上記（１）、（２）及び（３）を混合し、（４）の水溶液を用いて粒状化する。その乾燥顆粒に上記（５）を混ぜる。この混合物と、両側に斜角を有し片側に分割溝を有する２平面とから、錠剤を固める。
錠剤の直径：９ｍｍ。
【０２３５】
［実施例ＩＩＩ］
・３５０ｍｇの活性化合物を有する錠剤
組成：
（１）活性化合物 ３５０．０ｍｇ
（２）ラクトース １３６．０ｍｇ
（３）トウモロコシでんぷん ８０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン ３０．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ
６００．０ｍｇ
【０２３６】
製造：
上記（１）、（２）及び（３）を混合し、（４）の水溶液を用いて粒状化する。その乾燥顆粒に上記（５）を混ぜる。この混合物と、両側に斜角を有し片側に分割溝を有する２平面とから、錠剤を固める。
錠剤の直径：１２ｍｍ。
【０２３７】
［実施例ＩＶ］
・５０ｍｇの活性化合物を有するカプセル
組成：
（１）活性化合物 ５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシでんぷん ５８．０ｍｇ
（３）粉末ラクトース ５０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
１６０．０ｍｇ
【０２３８】
製造：
上記（１）を（３）を用いて粉状化する。粉末化したものを、上記（２）及び（４）の混合物に勢いよく混ぜ合わせながら添加する。
この粉末混合物を、カプセル充填機内で、サイズ３の硬質ゼラチンのツーピースカプセルの中に詰める。
【０２３９】
［実施例Ｖ］
・３５０ｍｇの活性化合物を有するカプセル
組成：
（１）活性化合物 ３５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシでんぷん ４６．０ｍｇ
（３）粉末ラクトース ３０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ
４３０．０ｍｇ
【０２４０】
製造：
上記（１）を（３）を用いて粉状化する。粉末化したものを、上記（２）及び（４）の混合物に勢いよく混ぜ合わせながら添加する。
この粉末混合物を、カプセル充填機内で、サイズ０の硬質ゼラチンのツーピースカプセルの中に詰める。
【０２４１】
［実施例ＶＩ］
・１００ｍｇの活性化合物を有する坐薬
１個の坐薬は以下のものを含む：
活性化合物 １００．０ｍｇ
ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ．１５００） ６００．０ｍｇ
ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ．６０００） ４６０．０ｍｇ
ポリエチレンソルビタンモノステアラート ８４０．０ｍｇ
２０００．０ｍｇ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体（エナンチオマー）、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特に、有益な特性を有する、それらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩、それらの製造、薬理学的に有効な化合物を有する医薬組成物、その製造及びその使用に関する。
【０００２】
【化１】
式中、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１記載の定義と同じである。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
[発明の詳細な説明]
第１の態様は、上記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなり、式中、
Ａは、以下のａ）〜ｆ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）Ｃ1-4アルキレン基、
ｃ）−Ｎ（Ｒ2）−、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）−、
ｅ）飽和５又は６員環のアザへテロ環基、又は
ｆ）飽和６又は７員環のジアザへテロ環基；
Ｙは、Ｒ2基で置換されていてもよいＣ1-6アルキレン基を表し、該アルキレン基に含まれるメチレン基がＹ1に取って換えられていてもよく；
Ｙ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ2）−、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（アリール）−、又は−Ｓ（Ｏ）2−を表し；
Ｒ1は、以下のａ）〜ｂ）のいずれかを表し、
ａ）アリール基、又は
ｂ）へテロアリール基、
前記アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ１、２、３又は４個のＲ1.1基で置換されていてもよく、複数のＲ1.1基は同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ1.1は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、Ｃ1-3アルキル基、ＣＦ3基、水酸基、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、又は、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ2-4アルキレン−Ｏ−を表し；
Ｒ2は以下のａ）〜ｂ）のいずれかを表し、
ａ）水素原子、又は
ｂ）Ｃ1-3アルキル基であって、該アルキル基中の各メチレン基は２個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよい；
Ｒ3は以下のａ）〜ｃ）のいずれかを表し、
ａ）下記の中から選択される飽和４〜７員環のアザヘテロ環基、
【０００４】
【化２】
ｂ）単不飽和５〜７員環のアザヘテロ環基であって、オレフィン二重結合がＲ3.1基と縮合したアザヘテロ環基、又は
ｃ）飽和８〜１０員環のジアザ−ヘテロ二環基；
Ｒ3.1は、フェニル基又はピリジル基を表し、
炭素骨格中のＲ3.1基は、１、２又は３個の同一の又は異なるＲ3.1.1基で置換されていてもよく；
Ｒ3.1.1は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＣＨ3基又はＣＦ3基を表し；
Ｒ4は以下のａ）〜ｆ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）Ｃ1-3アルキレン基、
ｃ）Ｃ3-6シクロアルキレン基、
ｄ）飽和４〜７員環のアザヘテロ環基、
ｅ）飽和６〜７員環のジアザヘテロ環基、又は
ｆ）飽和９〜１１員環のジアザ−スピロ環；
Ｒ5は以下のａ）〜ｅ）のいずれかを表し、
ａ）Ｒ5.1で置換されたＣ1-4アルキル基、
ｂ）ＮＨ2基、
ｃ）Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−、
ｄ）（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、又は
ｅ）飽和４〜６員環のアザヘテロ環基；
Ｒ5.1は、水素原子、（Ｃ1-4のアルキル）2Ｎ基、又は飽和４〜６員環のアザヘテロ環基を表す。
【０００５】
本発明の第２の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が上記第１の態様で定義したとおりであり；
Ｒ1が、いずれの場合も１、２、３又は４個のＲ1.1基で置換されたアリール基を表し、複数のＲ1.1基は同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ1.1が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、Ｃ1-3アルキル基、ＣＦ3基、水酸基、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、又はＣ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ2-4のアルキレン−Ｏ−を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【０００６】
本発明の第３の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が上記第１の態様で定義したとおりであり；
Ｒ1が、下記から選択される基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【０００７】
【化３】
【０００８】
本発明の第４の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｒ1が下記の基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【０００９】
【化４】
【００１０】
本発明の第５の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｒ2は以下のａ）〜ｂ）：
ａ）水素原子、又は
ｂ）ＣＨ3基；
のいずれかを表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００１１】
本発明の第６の態様は、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｙが、Ｃ1-4アルキレン基又は下記から選択される基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００１２】
【化５】
【００１３】
本発明の第７の態様は、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｙが下記から選択される基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００１４】
【化６】
【００１５】
本発明の第８の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｒ3が、下記の中から選択される飽和４〜７員環のアザヘテロ環基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００１６】
【化７】
【００１７】
本発明の第９の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｒ3が、単不飽和５〜７員環のアザヘテロ環基であって、オレフィン二重結合が下記から選択されるフェニル基又はピリジル基と縮合しているアザヘテロ環基を表し；
【００１８】
【化８】
Ｒ3.1.1が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＣＨ3基又はＣＦ3基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００１９】
本発明の第１０の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｒ3が、下記の中から選択される飽和８〜１０員環のジアザ−ヘテロ二環基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００２０】
【化９】
【００２１】
本発明の第１１の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり、Ｒ4が結合を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００２２】
本発明の第１２の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり、Ｒ4がＣ1-3アルキレン基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００２３】
本発明の第１３の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり、Ｒ4がＣ3-6シクロアルキレン基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００２４】
本発明の第１４の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｒ4が、下記の中から選択される飽和４〜７員環のアザヘテロ環基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００２５】
【化１０】
【００２６】
本発明の第１５の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｒ4が、下記の中から選択される飽和６〜７員環のジアザヘテロ環基を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００２７】
【化１１】
【００２８】
本発明の第１６の態様は、Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が上記第１の態様記載の定義と同じであり；
Ｒ4が、下記から選択される飽和９〜１１員環のジアザ−スピロ環を表すことを特徴とする、前記一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００２９】
【化１２】
【００３０】
本発明の第１７の態様は、Ａが以下のａ）〜ｅ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）Ｃ1-4アルキレン基、
ｃ）−Ｎ（Ｒ2）−、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）−、又は
ｅ）下記の中から選択されるヘテロ環基；
【００３１】
【化１３】
Ｙが、Ｃ1-4アルキレン基又は下記から選択される基を表し；
【００３２】
【化１４】
Ｒ1が、下記から選択される基を表し；
【００３３】
【化１５】
Ｒ2が以下のａ）〜ｂ）のいずれかを表し、
ａ）水素原子、又は
ｂ）ＣＨ3基；
Ｒ3が、下記から選択される基を表し；
【００３４】
【化１６】
Ｒ3.1.1が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＣＨ3基、又はＣＦ3基を表し；
Ｒ4が以下のａ）〜ｃ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）−ＣＨ2−若しくは−（ＣＨ2）2−、又は
ｃ）下記から選択される基；
【００３５】
【化１７】
Ｒ5がＣ1-4アルキル基を表し、あるいは、
Ｒ5が、下記から選択される基を表すことを特徴とする、一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００３６】
【化１８】
【００３７】
本発明の第１８の態様は、Ａが以下のａ）〜ｅ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）−ＣＨ2−若しくは−（ＣＨ2）2−、
ｃ）−Ｎ（Ｒ2）−、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）−、又は
ｅ）下記の中から選択されるヘテロ環基；
【００３８】
【化１９】
Ｙが下記から選択される基を表し；
【００３９】
【化２０】
Ｒ1が下記の基を表し；
【００４０】
【化２１】
Ｒ2が以下のａ）〜ｂ）のいずれかを表し、
ａ）水素原子、又は
ｂ）ＣＨ3基；
Ｒ3が、下記から選択される基を表し；
【００４１】
【化２２】
Ｒ4が以下のａ）〜ｃ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）−ＣＨ2−若しくは−（ＣＨ2）2−、又は
ｃ）下記から選択される基；
【００４２】
【化２３】
Ｒ5が、下記から選択される基を表すことを特徴とする、一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩からなる。
【００４３】
【化２４】
【００４４】
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物の例として、以下の化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩が挙げられる。
【００４５】
【化２５】
【００４６】
【化２６】
【００４７】
【化２７】
【００４８】
【化２８】
【００４９】
【化２９】
【００５０】
【化３０】
【００５１】
【化３１】
【００５２】
【化３２】
【００５３】
＜使用されている用語及び定義＞
別段の指定がない限り、全ての置換基は互いに独立している。例えば、１つの基に置換基として複数のＣ1-6アルキル基がある場合であって、これが３個のＣ1-6アルキル置換基の場合には、これらの置換基は互いに独立しており、１個はメチル基を表し、別の１個はｎ−プロピル基を表し、残りの１個はｔｅｒｔ−ブチル基を表してもよい。
【００５４】
本明細書の範囲内において、とり得る置換基の定義の中で、置換基を構造式の形で表してもよい。置換基の構造式中にアスタリスク記号（＊）が存在する場合には、その記号は、その分子の残りと結合するポイントであると理解されるものとする。
【００５５】
本発明の対象には、１又は複数の水素原子、例えば、１、２、３、４又は５個の水素原子を重水素に取って換えた本発明の化合物及びその塩も含まれる。
【００５６】
「Ｃ1-3アルキル基」（他の基の一部であるものも含む）とは、炭素数１〜３のアルキル基を意味し、「Ｃ1-4アルキル基」とは、炭素数１〜４の分岐鎖及び非分岐鎖状のアルキル基を意味する。例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕなどの略号を上記の基に対して用いてもよい。別段の指定がない限り、プロピル基及びブチル基の定義には、当該基のとり得る全ての異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピル基には、ｎ−プロピル基及びｉｓｏ−プロピル基が含まれ、ブチル基にはｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基が含まれる。
【００５７】
また、上記の用語は、基中の各メチレン基が２個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基が３個以下のフッ素原子で置換されていてもよい基をも含む概念である。
【００５８】
「Ｃ1-3アルキレン基」とは、炭素数１〜３の分岐鎖及び非分岐鎖のアルキレン基を意味し、「Ｃ1-4アルキレン基」とは、炭素数１〜４の分岐鎖及び非分岐鎖のアルキレン基を意味し、「Ｃ2-4アルキレン基」とは炭素数２〜４の分岐鎖及び非分岐鎖のアルキレン基を意味する。例として、メチレン基、エチレン基、エタン−１，１−ジイル基、プロピレン基、プロパン−２，２−ジイル基、１−メチルエチレン基、ブチレン基、１−メチルプロピレン基、１，１−ジメチルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基が挙げられる。別段の指定がない限り、プロピレン及びブチレンの定義には、同一炭素数のとり得る全ての異性体が含まれる。従って、例えば、プロピレン基には１−メチルエチレン基が含まれ、ブチレン基には１−メチルプロピレン基、１，１−ジメチルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基が含まれる。
また、上記の用語は、基中の各メチレン基が２個以下のフッ素原子で置換されていてもよい基をも含む概念である。
【００５９】
「Ｃ3-6シクロアルキル基」（他の基の一部であるものを含む）とは、炭素数３〜６の環式アルキル基を意味する。例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が挙げられる。別段の指定がない限り、当該環式アルキル基は、メチル基、エチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子の中から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。
【００６０】
「Ｃ3-6シクロアルキレン基」（他の基の一部であるものを含む）とは、炭素数３〜６の環式アルキレン基を意味する。例として、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基又はシクロへキシレン基が挙げられる。別段の指定がない限り、当該環式アルキレン基は、メチル基、エチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子の中から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。
【００６１】
「飽和アザ−へテロ環」とは、窒素原子を含む４、５、６又は７員環のヘテロ環を意味する。当該環は、窒素原子を介して、又は炭素原子と窒素原子を介して、分子の残りと結合している。例としては以下のものが挙げられる。
【００６２】
【化３３】
【００６３】
「単不飽和アザ−ヘテロ環」とは、窒素原子を有し且つ該不飽和結合を介してフェニル環又はピリジル環と縮合した５、６又は７員環の単不飽和へテロ環を意味する。該ヘテロ環は窒素原子を介して、又は窒素原子と炭素原子を介して、分子の残りと結合している。例としては以下のものが挙げられる。
【００６４】
【化３４】
【００６５】
「飽和ジアザ−へテロ環」とは、２個の窒素原子を有する６又は７員環のヘテロ環を意味する。該環は２個の窒素原子を介して分子の残りと結合している。例としては以下のものが挙げられる。
【００６６】
【化３５】
【００６７】
「飽和ジアザ−ヘテロ二環基」とは、２個の窒素原子を有する８、９又は１０員環のヘテロ二環式の環を意味する。該環は２個の窒素原子を介して分子の残りと結合している。例としては以下のものが挙げられる。
【００６８】
【化３６】
【００６９】
「飽和ジアザ−スピロ環基」とは、２個の窒素原子を有する９、１０又は１１員環のスピロ環を意味する。該環は２個の窒素原子を介して分子の残りと結合している。例としては以下のものが挙げられる。
【００７０】
【化３７】
【００７１】
「アリール基」（他の基の一部であるものを含む）とは、炭素数６〜１０の芳香族環系を意味する。例として、フェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基が挙げられる。好ましいアリール基はフェニル基である。別段の指定がない限り、当該芳香族基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子の中から選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、複数の置換基は互いに同一であっても異なっていてもよい。
【００７２】
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子の中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有していてもよく、さらに芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合をも有する、５又は６員環のヘテロ環式芳香族基又は５〜１０員環の二環式へテロアリール環を意味する。５又は６員環のヘテロ環式芳香族基としては以下のものが挙げられる。
【００７３】
【化３８】
【００７４】
別段の指定がない限り、該ヘテロアリール基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子の中から選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、複数の置換基は互いに同一であっても異なっていてもよい。
二環式ヘテロアリール環は、好ましくはフェニル基中で置換されていてもよい。
【００７５】
「アリーレン基」（他の基の一部であるものを含む）とは、炭素数６〜１０の芳香族環系を意味する。例として、フェニレン基、１−ナフチレン基又は２−ナフチレン基が挙げられる。好ましいアリーレン基はフェニレン基である。別段の指定がない限り、当該芳香族基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子の中から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。
これらの芳香族環系は、互いに独立した２箇所で、いずれも炭素原子を介して分子の残りと結合する。
【００７６】
「ヘテロアリーレン基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子の中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有していてもよく、さらに芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合をも有する、５又は６員環のヘテロ環式芳香族基又は５〜１０員環の二環式へテロアリール環を意味する。これらのヘテロ環式芳香族基は、互いに独立した２箇所で、炭素原子及び／又は窒素原子を介して結合される。
５又は６員環のヘテロ環式芳香族基としては以下のものが挙げられる。
【００７７】
【化３９】
【００７８】
別段の指定がない限り、当該へテロ芳香族基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子の中から選択される１以上の基で置換されていてもよい。上記５〜１０員環の二環式ヘテロアリール環中の該置換基がフェニル環上にあることが好ましい。
【００７９】
一般式Ｉの化合物が例えばアミノ基などの適した塩基性官能基を有している場合には、特に医薬用途のために、一般式Ｉの化合物を、当該化合物と無機若しくは有機酸との生理学的に許容できる塩に変換してもよい。この目的に用いられる無機酸の例としては、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。有機酸の例としては、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。
【００８０】
また、一般式Ｉの化合物が適したカルボン酸官能基を有する場合には、必要に応じて、当該化合物を、当該化合物と無機塩基若しくは有機塩基との付加塩に変換してもよい。無機塩基の例としては、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物若しくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、アンモニア、水酸化亜鉛又は水酸化アンモニウムが挙げられる。有機アミンの例としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン又はジシクロヘキシルアミンが挙げられる。
【００８１】
本発明の化合物が唯１つのキラル原子を有している場合、当該化合物はラセミ化合物として存在してもよいが、純粋な鏡像異性体（エナンチオマー）、すなわち（Ｒ）体又は（Ｓ）体として得られてもよい。
【００８２】
しかしながら、本明細書は、一般式Ｉの化合物中に複数のキラル原子が存在する場合に得られる対掌体の個々のジアステレオマー対及びその混合物、並びに、上記ラセミ化合物を構成する個々の光学的に活性なエナンチオマーをも含むものである。
【００８３】
＜＜製造方法＞＞
本発明によると、一般式Ｉの化合物は、たとえば以下の方法などの、それ自体公知である方法により得られる。
＜スキーム１＞
【００８４】
【化４０】
スキーム１に示す一般式ＩＩ（式中、全ての基は上記で定義した通りである）のカルボン酸と一般式ＩＩＩのアミン（式中、全ての基は上記で定義した通りである）とを結合して、一般式Ｉａのカルボン酸アミド（式中、全ての基は上記で定義した通りである）を形成する工程は、従来のアミド形成方法を用いて行ってもよい。
【００８５】
カップリングは、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）若しくはエチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドなどのカルボジイミド、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムのヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）若しくはテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、又は、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）を用いて、ペプチド化学でよく知られている方法（例えば、ＨｏｕｂｅｎＷｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ．１５／２を参照）を用いて行うことが好ましい。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）を加えることで、反応速度を高めることが出来る。当該カップリングは通常、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はこれらの混合物などの溶媒中で、−３０℃〜＋３０℃、好ましくは−２０℃〜＋２５℃の温度で、等モル量のカップリング成分とカップリング剤を用いて行われる。必要に応じて、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）を追加の補助塩基として用いることが好ましい。
【００８６】
出発物質として用いられる一般式ＩＩのカルボン酸（式中、全ての基は上記で定義した通りである）は、例えばスキーム２〜７に示す合成方法などの、それ自体文献公知の方法を用いて得られる。
【００８７】
＜スキーム２＞
【００８８】
【化４１】
一般式ＩＶのスルホン酸クロリド（式中、Ｒ1は上記で定義した通りである）は文献により知られているか、市場で入手可能である。標準的な反応条件でこれらを一般式Ｈ2Ｎ−Ｒ2、ＶＩａ又はＶＩｂのアミンと反応させて、一般式Ｖ、ＶＩＩＩ又はＩＸ（式中、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りであり、ｎは１、２、３又は４の数字を表し、Ｒ6はＣ1-6アルキル基を表す）のスルホン酸アミドを得る。該反応は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ又はピリジンなどの塩基と、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒の存在下で、０℃〜１００℃の温度、１〜２４時間の標準的な反応時間で行われてもよい。
【００８９】
一般式Ｖのスルホン酸アミドと一般式ＶＩＩのハロゲン化物（式中、Ｈａｌ1は塩素原子又は臭素原子を表す）との反応は、例えば、０℃〜１００℃で、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中、炭酸カリウムや炭酸ナトリウムなどの塩基の力を借りて、文献公知の方法を用いて行われる。
【００９０】
一般式ＩＸのカルボン酸エステル（式中、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りであり、ｎは１、２、３又は４の数字を表し、Ｒ6はＣ1-3アルキル基を表す）を加水分解して一般式Ｘ（式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同様であり、ｎは１、２、３又は４の数字を表し、Ｒ6はＣ1-3アルキル基を表す）のカルボン酸を得る工程は、例えば、メタノール及び／又はテトラヒドロフラン中で炭酸リチウム若しくはナトリウムと水を用いるなど、公知の条件で行われる。
【００９１】
＜スキーム３＞
【００９２】
【化４２】
一般式ＸＩＩのスルホン酸アミドの製造はスキーム２に記載したようにして行われる。
一般式ＸＩＩ（式中、Ｒ1及びＲ2は、Ｒ2が水素原子を表さないことを除いて上記で定義した通りであり、ｎは１、２、３又は４の数字であり、Ｒ6はＣ1-3アルキル基である）のスルホン酸アミドのヒドロキシ機能のアルキル化は、文献公知の反応条件で行われ、例えば、０℃〜１００℃、トルエンなどの不活性溶媒中で、水酸化ナトリウム溶液や水酸化カリウム溶液などの強い無機塩基の存在下、相間移動触媒を用いて２相（２−ｐｈａｓｅ）条件下で行われる。
【００９３】
一般式ＸＩＶ（式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同様であり、ｎは１、２、３又は４の数字を表し、Ｒ6はＣ1-3アルキル基を表し、Ｒ7は水素原子又はＣ1-3アルキル基を表す）のｔｅｒｔ−ブチルエステルの開裂は、文献公知の方法を用いて行われる（例えば、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅにより出版されたＰｈｉｌｉｐ Ｊ．Ｋｏｃｉｅnｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５を参照のこと）。
【００９４】
＜スキーム４＞
【００９５】
【化４３】
一般式Ｘ（式中、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りであり、ｎは１、２、３又は４の数字を表す）のカルボン酸と一般式ＶＩ（式中、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りであり、ｎは１、２、３又は４の数字であり、Ｒ6はＣ1-6アルキル基を表す）のアミノ酸とをアミド結合して、一般式ＸＶＩ（式中、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りであり、ｎは１、２、３又は４の数字であり、Ｒ6はＣ1-6アルキル基を表す）のカルボン酸アミドを形成する工程は、スキーム１に記載したようにして行われる。
【００９６】
スキーム２において説明したようにして、一般式ＸＶＩのカルボン酸エステルを開裂し、一般式ＸＶＩＩ（式中、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りであり、ｎは１、２、３又は４の数字を表す）のカルボン酸を形成する。
【００９７】
出発物質として用いられる一般式ＩＩＩのアミンは市場で入手可能なものであっても、文献により公知の方法を用いて得てもよい。
【００９８】
＜ｈＢＫ１受容体結合の方法について＞
ｈＢＫ１受容体を発現するＣＨＯ細胞をダルベッコ変法培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｍｅｄｉｕｍ）中で培養する。コンフルエントの培養物から培地を除去し、ＰＢＳバッファーで洗浄し、こすり取り、遠心分離により分離する。細胞を懸濁液中で均質化（ホモジナイズ）し、ホモジネートを遠心分離して再度懸濁化する。タンパク質含有量を求めた後に、この方法で得られた細胞膜調製物を−８０℃で凍結する。
【００９９】
解凍した後、２００μＬのホモジネート（１アッセイ当たり５０〜１０μｇのタンパク質）を、０．５〜１．０ｎＭのカリジン（ＤｅｓＡｒｇ１０、Ｌｅｕ９）、［３，４−プロリル−３，４３Ｈ（Ｎ）］を用い、テスト材料を濃度を変えて（高めて）、合計量２５０μＬで、６０分間、室温でインキュベートする。ポリエチレンイミン（０．３％）で前処理したＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタを介して素早くろ過することにより、インキュベーションを終了する。トップカウントＮＸＴ（ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ）内で、タンパク質に結合した放射能を測定する。非特異的結合を、１０μＭのカリジン（ＤｅｓＡｒｇ１０， Ｌｅｕ９）、［３，４−プロリル−３，４３Ｈ（Ｎ）］の存在下で結合した放射能として定義する。コンピュータを使った非線形カーブフィッティングを用いて、濃度／結合曲線を分析する。この方法により得られたデータを用いて、テスト材料に対応するＫｉを求める。
【０１００】
＜適応症＞
当該新規化合物及びその生理学的に許容できる塩は、その薬理学的特性により、少なくともある程度ブラジキニン−Ｂ１受容体の刺激によって引き起こされる病気及び病気の症状（兆候）を治療するのに適している。
【０１０１】
その薬理作用を考慮すると、当該物質は以下の治療に適している。
（ａ）例えば、歯痛、周術期及び術後の痛み、外傷痛、筋肉痛、やけどに起因する痛み、日焼け、三叉神経痛、疝痛に起因する痛み、並びに、胃腸管若しくは子宮のけいれん、などの急性痛；
（ｂ）例えば、慢性骨盤痛、婦人科痛（ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐａｉｎ）、生理前及び生理中の痛み、膵炎に起因する痛み、消化性潰瘍、腎疝痛、狭心症、過敏性大腸、非潰瘍性消化不良及び胃炎に起因する痛み、非心臓性胸部痛（ｎｏｎ−ｃａｒｄｉａｃ ｔｈｏｒａｃｉｃ ｐａｉｎ）、並びに、心筋虚血及び心筋梗塞に起因する痛み、などの内臓痛；
（ｃ）例えば、疼痛を伴う神経障害、糖尿病性神経障害の痛み、ＡＩＤＳ関連の神経障害痛、腰痛の痛み、非ヘルペス関連の神経痛、帯状疱疹後の神経痛、神経損傷、脳−頭蓋外傷（ｃｅｒｅｂｒｏ−ｃｒａｎｉａｌ ｔｒａｕｍａ）、毒若しくは化学療法に起因する神経損傷の痛み、幻肢痛、多発性硬化症の痛み、神経根裂傷、並びに、疼痛を伴う外傷起因の個々の神経損傷、などの神経障害痛；
（ｄ）変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ熱、腱滑膜炎、腱炎、痛風、外陰部痛（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、筋肉及び筋膜の損傷及び疾患（筋障害、線維筋痛）、変形性関節症、若年性関節炎、脊椎炎、痛風関節炎（ｇｏｕｔ−ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、乾癬性関節炎（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、線維筋痛、筋炎、片頭痛、歯の疾病、インフルエンザ及び風邪などの他のウィルス感染、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｄｅｓ）、などの病気に関連する炎症性／痛覚受容体介在性の痛み；
（ｅ）リンファチド（ｌｙｍｐｈａｔｉｄ）若しくは骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍（ｓｏｌｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｕｒｓ）、及び広範な転移、などの癌関連の腫瘍痛；
（ｆ）例えば、様々な原因の頭痛、群発頭痛、（前兆のある若しくは前兆のない）片頭痛、及び緊張性頭痛などの頭痛疾患。
【０１０２】
当該化合物は以下の治療にも適している。
（ｇ）（アトピー性及び非アトピー性）アレルギー性ぜんそく及び労作時気管支けいれんを含む気管支ぜんそく、職業性ぜんそく（ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｓｔｈｍａ）、既存のぜんそくのウィルス性若しくは細菌性増悪、並びに、他の非アレルギー性ぜんそく疾患、などの気管の病気に関連する炎症変化；
肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、肺炎症、アレルギー性鼻炎（季節性及び通年性）、血管運動神経性鼻炎（ｖａｓｏｍｏｔｏｒ ｒｈｉｎｉｔｉｓ）、並びに、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症及び綿肺症などの肺中の塵によって引き起こされる病気；
（ｈ）日焼け及びやけどに起因する炎症現象、熱傷後の浮腫、脳浮腫、血管浮腫（ａｎｇｉｏｏｅｄｅｍａ）、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む腸の愁訴（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ）、過敏性腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎；炎症性皮膚病（例えば、乾癬や湿疹など）、結合組織の血管疾患、狼瘡、捻挫、及び骨折；
（ｉ）糖尿病及びその結果（例えば、糖尿病性血管障害（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症など）、並びに、膵島炎における糖尿病症状（高血糖、利尿、タンパク尿、ニトリル及びカリクレインの腎排せつの増加など）；
（ｊ）パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患；
（ｋ）細菌感染後若しくは外傷後の敗血症及び敗血性ショック；
（ｌ）かゆみやアレルギー性皮膚反応を引き起こす症候群；
（ｍ）骨粗しょう症；
（ｎ）てんかん；
（ｏ）中枢神経系の損傷；
（ｐ）傷及び組織損傷；
（ｑ）歯肉炎；
（ｒ）良性前立腺増殖症（ｂｅｎｉｇｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）及び過活動膀胱；
（ｓ）掻痒；
（ｔ）白斑；
（ｕ）呼吸器官、泌尿生殖器（ｇｅｎｉｔｏ−ｕｒｉｎａｒｙ）、胃腸（ｇａｓｔｒｏ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）又は血管領域の運動障害；及び
（ｖ）術後発熱。
【０１０３】
これらの物質は、人間の治療剤として適しているのに加えて、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌｓ）、珍しい動物及び家畜（ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌｓ）の獣医治療にも有効である。
痛みを治療するために、本発明の化合物をカフェインなどの刺激物質や他の痛み軽減用活性化合物と組み合わせることが有利であってもよい。痛みの原因を治療するのに適した活性化合物が入手可能である場合には、それらを本発明の化合物と組み合わせることが出来る。痛みの治療とは独立して、他の内科療法、例えば高血圧や糖尿病に対する内科療法をも必要とする場合には、それに必要な活性化合物を本発明の化合物と組み合わせることが出来る。
【０１０４】
例えば、以下の化合物を、併用療法に用いてもよい。
非ステロイド系抗リウマチ薬（ＮＳＡＲ）：プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキス酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン（ｆｅｎｈｕｆｅｎ）、フェノプロフェン、フルプロフェン（ｆｉｕｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン（ｆｉｕｌｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルコフェナク（ａｌｃｏｆｅｎａｃ）、イソキセパク（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、オキピナクス（ｏｘｐｉｎａｘ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ））、フェナミック誘導体（メクロフェナム酸（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、トルフェナム酸（ｔｏｌｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ））、ビフェニル−カルボン酸誘導体、オキシカム系（イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸誘導体（アセチルサリチル酸、スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン）、ピラゾロン系（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎｅ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プロピフェナゾン及びメタミゾール）、並びに、コキシブ系（ｃｏｘｉｂｓ）（セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、バレコキシブ（ｖａｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ））などの、ＣＯＸ−２阻害薬。
【０１０５】
例えばモルヒネ、プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）及びブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）などのオピエート（ｏｐｉａｔｅ）受容体アゴニスト。
例えば、ＧＷ−１０００、ＫＤＳ−２０００、ＳＡＢ−３７８、ＳＰ−１０４、ＮＶＰ００１−ＧＷ−８４３１６６、ＧＷ−８４２１６６Ｘ及びＰＲＳ−２１１３７５などのカナビノイドアゴニスト。
例えば、カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリジン、プレガバリン、テクチン（ｔｅｃｔｉｎ）、ＮＷ−１０２９及びＣＧＸ−１００２などのナトリウムチャネル遮断薬。
例えば、ジコニチド（ｚｉｃｏｎｉｔｉｄｅ）、ＮＭＥＤ−１６０及びＳＰ１−８６０などのＮ型カルシウムチャネル遮断薬。
例えば、ＳＲ−５７７４６、パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン及びシタロプラムなどの、セロトニン及びノルアドレナリンモジュレータ。
例えば、ベタメタゾン、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）などのコルチコステロイド。
例えば、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロルフェニラミン（ｄｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、レボセチリジンなどの、ヒスタミンＨ１−受容体アンタゴニスト。
【０１０６】
例えば、シメチジン、ファモチジン及びラニチジンなどの、ヒスタミンＨ２−受容体アゴニスト。
例えば、オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬。
例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）などの、ロイコトリエンアゴニスト及び５−リポキシゲナーゼヘマー（５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｈｅｍｍｅｒ）。
例えば、アンブロキソール（ａｍｂｒｏｘｏｌ）、リドカインなどの局部麻酔薬。
例えば、ＮＧＸ−４０１０、ＷＬ−１００２、ＡＬＧＲＸ−４９７５、ＷＬ−１０００１、ＡＭＧ−５１７などのＶＲ１アゴニスト。
例えば、ＡＢＴ−２０２、Ａ−３６６８３３、ＡＢＴ−５９４、ＢＴＧ−１０２、Ａ−８５３８０、ＣＧＸ１２０４などのニコチン受容体アゴニスト。
例えば、Ａ−３１７４９１、ＩＳＩＳ−１３９２０、ＡＺＤ−９０５６などの、Ｐ２Ｘ３−受容体アンタゴニスト。
例えば、ＲＩ−７２４、ＲＩ−１０２４、ＡＭＧ−８１９、ＡＭＧ−４０３、ＰＰＨ２０７などのＮＧＦアゴニスト及びアンタゴニスト。
例えば、ＤＡ−５０１８、Ｒ−１１６３０１、ＣＰ−７２８６６３、ＺＤ−２２４９などのＮＫ１及びＮＫ２アンタゴニスト。
例えば、ＮＥＲ−ＭＤ−１１、ＣＮＳ−５１６１、ＥＡＡ−０９０、ＡＺ−７５６、ＣＮＰ−３３８１などのＮＭＤＡアンタゴニスト。
例えば、ＣＬ−８８８、ＩＣＡ−６９６７３、レチガビン（ｒｅｔｉｇａｂｉｎ）などのカリウムチャネルモジュレータ。
例えば、ラコサミドなどのＧＡＢＡモジュレータ。
例えば、ＳＲ−５７７４６、パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム、フリバンセリン（ｆｌｉｂａｎｓｅｒｉｎｅ）などの、セロトニン及びノルアドレナリンモジュレータ。
例えば、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタンなどの抗片頭痛薬。
【０１０７】
痛み軽減効果を得るために必要な投与量は、静脈内投与の場合には、適切には体重１ｋｇ当たり０．０１〜３ｍｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇであり、経口投与の場合には、体重１ｋｇ当たり０．１〜８ｍｇ、好ましくは０．５〜３ｍｇであり、どちらの場合も１日に１〜３回の投与である。製造された本発明の化合物は、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、直腸内投与、鼻腔内投与、吸入投与、経皮投与又は経口投与することが出来る。エアロゾル製剤は吸入に特に適している。該化合物は、適切な場合には１又は複数の通常の不活性担体及び／又は希釈剤とともに、錠剤、コーティング錠、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、定量エアロゾル又は坐薬などの通常の製剤に組み込むことが出来る。前記不活性担体及び／又は希釈剤の例としては、トウモロコシでんぷん、ラクトース、甘蔗糖（ｃａｎｅ ｓｕｇａｒ）、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール（ｃｅｔｙｌｓｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、カルボキシメチルセルロース、若しくは、硬化脂肪などの脂肪性物質、又はこれらの好適な混合物が挙げられる。
【実施例】
【０１０８】
一般的に、製造された化合物に対するＩＲ、1Ｈ ＮＭＲ及び／又は質量スペクトルが存在する。溶離剤に与えられている割合は、溶媒の容積単位である。アンモニアに与えられている容量単位は、濃アンモニア水溶液に基づいたものである。
別段の指定がない限り、反応溶液を用意するために用いられる酸、塩基及び塩の溶液は、記載された濃度を有する水溶液系である。
クロマトグラフィ精製では、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（ＭＡＴＲＥＸTM，３５−７０μｍ）、又はＡｌｏｘ（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ａｌｕｍｉｎａ ９０ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ，６３−２００μｍ，ａｒｔｉｃｌｅ Ｎｏ．１．０１０９７．９０５０）のシリカゲルが用いられる。
【０１０９】
実施例の記載中、以下の略号が用いられている。
ＴＬＣ 薄層クロマトグラム
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ
ｔｅｒｔ 第３級（ｔｅｒｔｉａｒｙ）
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１．１．３．３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【０１１０】
以下の分析ＨＰＬＣ法が用いられた。
［方法１］
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ、３．０μＭ、４．６×７５ｍｍ
検出：２３０〜３６０ｎｍ
溶離剤Ａ：水／０．１％ギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．１％ギ酸
勾配（グラジエント）：
【０１１１】
【表１】
【０１１２】
［方法２］
カラム：Ｍｅｒｃｋ ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈTM Ｆｌａｓｈ ＲＰ１８ｅ、４．６×２５ｍｍ
検出：１９０〜４００ｎｍ
溶離剤Ａ：水／０．１％ギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．１％ギ酸
勾配（グラジエント）：
【０１１３】
【表２】
【０１１４】
［方法３］
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｓｔａｂｌｅ Ｂｏｎｄ Ｃ１８、３．５μＭ、４．６×７５ｍｍ
検出：２３０〜３６０ｎｍ
溶離剤Ａ：水／０．１％ギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．１％ギ酸
勾配（グラジエント）：
【０１１５】
【表３】
【０１１６】
［方法４］
カラム：Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｃ１８、５μＭ、４．６×５０ｍｍ
検出：２２０〜３２０ｎｍ
溶離剤Ａ：水／０．１％ＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル
勾配（グラジエント）：
【０１１７】
【表４】
【０１１８】
［方法５］
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５μＭ、４．６×５０ｍｍ
検出：２１０〜５００ｎｍ
溶離剤Ａ：水／０．１％ＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ
勾配（グラジエント）：
【０１１９】
【表５】
【０１２０】
＜最終生成物の製造＞
［実施例１］
【０１２１】
【化４４】
【０１２２】
１ａ）
【０１２３】
【化４５】
氷浴で冷やしながら、２．０ｇ（１４．６９ｍｍｏｌ）の３．５−ジメチルアニソールと２０ｍＬのジクロロメタンの混合物を５．８５ｍＬ（８８．０ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸を混合する。その後、反応混合溶液を周囲温度で２０分間攪拌してから、５０ｍＬの氷水に注ぐ。該混合溶液を１００ｍＬのジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固する。
Ｃ9Ｈ11ＣｌＯ3Ｓ（２３４．７０）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４／２３６
ＴＬＣ：シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ９：１、Ｒｆ値＝０．４６
【０１２４】
１ｂ）
【０１２５】
【化４６】
３．００ｇ（１２．７８ｍｍｏｌ）の上記１ａの生成物、２．１６ｇ（１４．０６ｍｍｏｌ）のβ−アラニンエチルエステル塩酸塩、７．１３ｍＬ（５１．１３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、及び７０ｍＬのジクロロメタンの混合物を、周囲温度で一晩攪拌する。その後、その反応混合溶液を０．５ＭのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。
Ｃ14Ｈ21ＮＯ5Ｓ（３１５．３９）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６
ＴＬＣ：シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ２：１、Ｒｆ値＝０．２３
【０１２６】
１ｃ）
【０１２７】
【化４７】
４．０６ｇ（１２．８７ｍｍｏｌ）の前記１ｂの生成物、０．８４ｍＬ（１３．５５ｍｍｏｌ）のメチルヨージド、３．５６ｇ（２５．７５ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、及び４０ｍＬのＤＭＦの混合物を周囲温度で５時間攪拌する。その後、その反応混合溶液を真空で蒸発乾固し、その残渣を酢酸エチルに加える。その溶液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。
Ｃ15Ｈ23ＮＯ5Ｓ（３２９．４１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０
ＴＬＣ：シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ２：１、Ｒｆ値＝０．３６
【０１２８】
１ｄ）
【０１２９】
【化４８】
３．８３ｇ（１１．６３ｍｍｏｌ）の前記１ｃの生成物、２．４４ｇ（５８．１３ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物、３０ｍＬのＴＨＦ及び３０ｍＬの水の混合物を、周囲温度で１時間攪拌する。その後、ＴＨＦを真空で除去し、残渣を濃ＨＣｌを用いて酸性化する。その後、その反応混合溶液を酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固する。粗生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化し、吸引ろ過する。
Ｃ13Ｈ19ＮＯ5Ｓ（３０１．３６）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２
ＴＬＣ：シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル １：１、Ｒｆ値＝０．１２
【０１３０】
１ｅ）
【０１３１】
【化４９】
１．１９ｇ（６．６０ｍｍｏｌ）の１−メチル−［４，４’］ビピペリジン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７，３１６５−３１７２）、１．２８ｇ（７．８０ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−３−ピロリジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び６０ｍＬのＴＨＦの混合物を、周囲温度で１時間攪拌する。その後、１．６５ｇ（７．８０ｍｍｏｌ）のトリアセトキシボロヒドリド及び０．３７ｍＬ（６．５０ｍｍｏｌ）の氷酢酸を添加する。その後、その反応混合溶液を周囲温度で一晩攪拌して、半飽和炭酸カリウム溶液と混合する。ＴＨＦを真空で除去し、水性残渣を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア 「９５：５：０．５」〜「９０：１０：１」）。
Ｃ22Ｈ35Ｎ3（３４１．５３）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２
ＴＬＣ：シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ９：１：０．１、Ｒｆ値＝０．３１
【０１３２】
１ｆ）
【０１３３】
【化５０】
１．４３ｇ（４．１９ｍｍｏｌ）の前記１ｅの生成物、０．３０ｇの水酸化パラジウム及び４０ｍＬのメタノールの混合物を、周囲温度で４時間、オートクレーブ内で水素化する。その後、触媒をろ別し、ろ液を真空で蒸発乾固する。
Ｃ15Ｈ29Ｎ3（２５１．４１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２
ＴＬＣ：シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ８：２：０．２、Ｒｆ値＝０．０８
【０１３４】
１ｇ）
【０１３５】
【化５１】
９０．４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の前記１ｄの生成物、８３．６μＬ（０．６０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１０６．０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、７ｍＬのＴＨＦ及び１ｍＬのＤＭＦの混合物を、周囲温度で３０分間攪拌する。その後、７５．４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の前記１ｆの生成物を添加し、その混合液をさらに一晩周囲温度で攪拌する。その後、ＴＨＦを真空で除去し、含ＤＭＦの残渣を２ｍＬのメタノール／水、及び数滴のギ酸と混合する。この混合溶液をシリンジフィルタを通してろ過した後、生成物を用意したＨＰＬＣを用いて溶出する。対応する溶出液を蒸発乾固し、飽和炭酸カリウムと混合し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。このようにして得られた生成物をジイソプロピルエーテルを用いて粉末化し、乾燥ピストル内で６０℃で乾燥する。
Ｃ28Ｈ46Ｎ4Ｏ4Ｓ（５３４．７６）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３分
【０１３６】
以下の化合物（実施例２〜１２）を、実施例１と類似の方法により製造した。
［実施例２］
【０１３７】
【化５２】
Ｃ28Ｈ47Ｎ5Ｏ4Ｓ（５４９．７７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３分
［実施例３］
【０１３８】
【化５３】
Ｃ29Ｈ49Ｎ5Ｏ4Ｓ（５６３．８０）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．０分
［実施例４］
【０１３９】
【化５４】
Ｃ30Ｈ51Ｎ5Ｏ4Ｓ（５７７．８２）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．０分
［実施例５］
【０１４０】
【化５５】
Ｃ31Ｈ51Ｎ5Ｏ4Ｓ（５８９．８３）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．０分
［実施例６］
【０１４１】
【化５６】
Ｃ32Ｈ53Ｎ5Ｏ4Ｓ×３ＨＣｌ（７１３．２４）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４
ＴＬＣ：シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ８：２：０．２、Ｒｆ値＝０．７１
［実施例７］
【０１４２】
【化５７】
Ｃ31Ｈ51Ｎ5Ｏ4Ｓ×３ＨＣｌ（６９９．２２）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３分
［実施例８］
【０１４３】
【化５８】
Ｃ32Ｈ53Ｎ5Ｏ4Ｓ（６０３．８６）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４
ＴＬＣ：シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ８：２：０．２、Ｒｆ値＝０．６４
［実施例９］
【０１４４】
【化５９】
Ｃ31Ｈ51Ｎ5Ｏ4Ｓ（５８９．８３）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０
ＴＬＣ：シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ８：２：０．２、Ｒｆ値＝０．４９
［実施例１０］
【０１４５】
【化６０】
Ｃ31Ｈ51Ｎ5Ｏ4Ｓ×３ＨＣｌ（６９９．２２）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．０６分
［実施例１１］
【０１４６】
【化６１】
Ｃ29Ｈ48Ｎ4Ｏ4Ｓ×２ＨＣｌ（６２１．７０）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４分
［実施例１２］
【０１４７】
【化６２】
Ｃ30Ｈ51Ｎ5Ｏ4Ｓ×３ＨＣｌ（６８７．２１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．１分
［実施例１３］
【０１４８】
【化６３】
【０１４９】
１３ａ）
【０１５０】
【化６４】
０．２０ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボキシラート（ＴＨＬ２３，１９８２、２６９１−２６９２に類似）、１２４μＬ（０．８８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び２ｍＬのジクロロメタンの混合物を、氷浴中で冷やしながら６５．２μＬ（０．８４ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸クロリドと混合する。その後、その反応混合溶液を０℃で１時間攪拌した後、氷浴中で冷やしながら、ＴＨＦ中の１．２０ｍＬ（２．４１ｍｍｏｌ）のジメチルアミン２Ｍと混合し、一晩かけて周囲温度にまで温度を上げる。その後、その反応混合溶液を真空で蒸発乾固し、相当量のメタノールに溶解し、膜ろ過する。その粗生成物を用意したＨＰＬＣにより精製する。
Ｃ11Ｈ16Ｎ2×２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2（４０４．３０）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．４０分
【０１５１】
１３ｂ）
【０１５２】
【化６５】
実施例１３の化合物は、０．５ｍＬのＤＭＦ中の、５０．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−［（４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル）−メチルアミノ］−酪酸（前記１ａ〜１ｄに類似の方法で製造する）、１２８．２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の前記１３ａの生成物、０．１１ｍＬ（０．７９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び５６．０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ4Ｓ（４７３．６３）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．５７分
【０１５３】
［実施例１４］
【０１５４】
【化６６】
【０１５５】
１４ａ）
【０１５６】
【化６７】
１４ａは、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、１．００ｇ（３．６１ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，７−ジカルボキシラート（Ａｒｃｈ）、ＴＨＦ中の１．９８ｍＬ（３．９７ｍｍｏｌ）のジメチルアミン２Ｍ、０．６０ｍＬ（４．３３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び１．３９ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ3（３０４．３８）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝２．０６分
【０１５７】
１４ｂ）
【０１５８】
【化６８】
１．００ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）の前記１４ａの生成物、５ｍＬのＴＦＡ及び１０ｍＬのジクロロメタンの混合物を周囲温度で１．５時間攪拌する。その後、その反応混合溶液を真空で蒸発乾固する。残渣を水と混合し、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液でアルカリ化し、ジクロロメタンで抽出する。混合有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。
Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ（２０４．２７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．３３分
【０１５９】
１４ｃ）
【０１６０】
【化６９】
０．５０（２．４５ｍｍｏｌ）の前記１４ｂの生成物と２０ｍＬのジオキサンの混合物を、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ中の７．３４ｍＬ（７．３４ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウム１Ｍにゆっくりと滴下する。その後、その反応混合溶液を７５℃で３時間攪拌した。その後、当該反応混合溶液を少量の水と１Ｍの水酸化ナトリウム溶液で慎重にクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）する。その反応混合溶液をろ過し、ろ液を真空で蒸発乾固する。残渣をジクロロメタンに加えてろ過し、再度真空で蒸発乾固する。
Ｃ12Ｈ18Ｎ2（１９０．２８）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１
【０１６１】
１４ｄ）
【０１６２】
【化７０】
実施例１４の化合物は、０．５ｍＬのＤＭＦ中の、５０．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−［（４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゾールスルホニル）−メチルアミノ］−酪酸（上記１ａ〜１ｄに類似の方法で製造する）、６０．３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の前記１４ｃの生成物、０．１１ｍＬ（０．７９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び５６．０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ4Ｓ（４８７．６６）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．６０分
【０１６３】
以下の化合物（実施例１５〜１６）を、実施例１４と類似の方法により製造した。
［実施例１５］
【０１６４】
【化７１】
Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ4Ｓ（４８７．６６）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．６０分
［実施例１６］
【０１６５】
【化７２】
Ｃ27Ｈ39Ｎ3Ｏ4Ｓ（５０１．６８）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．５３分
［実施例１７］
【０１６６】
【化７３】
【０１６７】
１７ａ）
【０１６８】
【化７４】
４．５０ｇ（１９．１７ｍｍｏｌ）の上記１ａの生成物、１．６９ｇ（２１．１０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルアミノエタノール（ＢＡＳＦ）、６．６８ｍＬ（４７．９０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、及び１５０ｍＬのジクロロメタンの混合物を、周囲温度で一晩攪拌する。その後、その反応混合溶液を０．５ＭのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。
Ｃ12Ｈ19ＮＯ4Ｓ（２７３．３５）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４
ＴＬＣ：シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール １９：１、Ｒｆ値＝０．４３
【０１６９】
１７ｂ）
【０１７０】
【化７５】
５．１５ｇ（１８．８４ｍｍｏｌ）の前記１７ａの生成物、１．７５ｇ（６．６０ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムクロリド（Ｆｌｕｋａ）及び８０ｍＬのトルエンの混合物を、０℃で最初に１００ｍＬの３５％水酸化ナトリウム溶液と混合し、その後に２０ｍＬのトルエン中の４．１８ｍＬ（２８．２６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタートと混合する。その後、その反応混合溶液を周囲温度で１．５時間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈する。相分離した後、有機相を中性になるまで水で４度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲルを介してカラムクロマトグラフィにより精製する（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ４：１）。
Ｃ18Ｈ29ＮＯ6Ｓ（３８７．４９）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８
ＴＬＣ：シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ７：３、Ｒｆ値＝０．５９
【０１７１】
１７ｃ）
【０１７２】
【化７６】
６．８０ｇ（１７．５５ｍｍｏｌ）の前記１７ｂの生成物、８ｍＬのＴＦＡ及び１００ｍＬのジクロロメタンの混合物を、周囲温度で２．５時間攪拌する。その後、その反応混合溶液を真空で蒸発乾固する。その残渣を１Ｍの水酸化ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで二度抽出する（有機抽出物を捨てる）。水相を２ＭのＨＣｌで酸性化した後、再度酢酸エチルで２度抽出する。その有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。
Ｃ14Ｈ21ＮＯ6Ｓ（３３１．２９）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝３．４分
【０１７３】
１７ｄ）
【０１７４】
【化７７】
実施例１７の化合物は、１０ｍＬのＤＭＦ中の、０．１０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の前記１７ｃの生成物、０．４３ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）の前記１３ａの生成物、１．０ｍＬ（７．１９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．５０ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓ（４８９．６３）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．５０分
［実施例１８］
【０１７５】
【化７８】
実施例１８の化合物は、５ｍＬのＤＭＦ中の、０．１０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の前記１７ｃの生成物、０．０７ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の前記１４ｃの生成物、０．０６ｍＬ（０．６０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．１２ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ5Ｓ×ＨＣｌ（５４０．１２）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．５０分
【０１７６】
以下の化合物（実施例１９〜２０）を、実施例１８と類似の方法により製造した。
［実施例１９］
【０１７７】
【化７９】
Ｃ27Ｈ39Ｎ3Ｏ5Ｓ（５１７．６８）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．５０分
［実施例２０］
【０１７８】
【化８０】
Ｃ27Ｈ39Ｎ3Ｏ5Ｓ×ＨＣｌ（５５４．１４）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．５６分
［実施例２１］
【０１７９】
【化８１】
【０１８０】
２１ａ）
【０１８１】
【化８２】
０．２０ｇ（１．００ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（Ａｒｃｈ）、０．０８ｍＬ（１．４７ｍｍｏｌ）の酢酸、０．１１ｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−４−ピペリドン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１．９ｍＬのジクロロメタンの混合物を、周囲温度で２０分間攪拌する。その後、その反応混合溶液を０．３０ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと混合し、周囲温度で一晩攪拌する。その後、その反応混合溶液を飽和炭酸カリウム溶液でクエンチし、相分離を行う。水相をジクロロメタンで２度抽出する。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。
Ｃ16Ｈ31Ｎ3Ｏ2（２９７．４４）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８
【０１８２】
２１ｂ）
【０１８３】
【化８３】
０．３０ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の前記２１ａの生成物、０．５７ｍＬ（４．０９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び７．５ｍＬのジクロロメタンの混合物を、氷浴中で冷やしながら、０．２２ｍＬ（１．２３ｍｍｏｌ）のベンジルクロロホルマート９５％と混合する。その後、その反応混合溶液を周囲温度で４時間攪拌する。その後、その溶液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲルを介してカラムクロマトグラフィにより精製する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ９：１：０．１）。
Ｃ24Ｈ37Ｎ3Ｏ4（４３１．５７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２
【０１８４】
２１ｃ）
【０１８５】
【化８４】
０．１５ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の前記２１ｂの生成物、ジオキサン中の２．３０ｍＬ（９．１８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ・４Ｍ、及び１ｍＬのメタノールの混合物を、周囲温度で一晩攪拌する。その後、その反応混合溶液を真空で蒸発乾固する。
Ｃ19Ｈ29Ｎ3Ｏ2×２ＨＣｌ（４０４．３８）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２
【０１８６】
２１ｄ）
【０１８７】
【化８５】
２１ｄの化合物は、４ｍＬのＴＨＦ中の、０．１０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の前記１７ｃの生成物、０．１３ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の前記２１ｃの生成物、０．１７ｍＬ（１．２１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．１０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ33Ｈ48Ｎ4Ｏ7Ｓ（６４４．８２）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５
【０１８８】
２１ｅ）
【０１８９】
【化８６】
０．１３ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の前記２１ｄの生成物、２０ｍｇのチャコール上パラジウム１０％、及び５０ｍＬのメタノールの混合物を、周囲温度で１８時間、オートクレーブ内で水素化する。その後、触媒をろ別し、ろ液を真空で蒸発乾固する。
Ｃ25Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓ（５１０．６９）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．３８分
【０１９０】
以下の化合物（実施例２２〜２３）を、実施例２１と類似の方法により製造した。
［実施例２２］
【０１９１】
【化８７】
Ｃ25Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓ（５１０．６９）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．３６分
［実施例２３］
【０１９２】
【化８８】
Ｃ26Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓ×２ＨＣｌ（５９７．６４）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．１４分
［実施例２４］
【０１９３】
【化８９】
【０１９４】
２４ａ）
【０１９５】
【化９０】
１．７０ｇ（４４．８０ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウム及び３０ｍＬのＴＨＦの混合物を、３０ｍＬのＴＨＦ中の１．６９ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）の（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−３−イル−メタノン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６，２００６，２０４−２０７に類似）と６５℃でゆっくりと混合する。その後、その反応混合溶液を６５℃で３時間、及び周囲温度で一晩攪拌する。その後、その反応混合溶液を、氷浴中で冷やしながら、水及び１Ｍの水酸化ナトリウム溶液で慎重に加水分解し、セリット（Ｃｅｌｉｔｅ）を介してろ過する。ろ液を真空で蒸発乾固する。
Ｃ11Ｈ23Ｎ3（１９７．３２）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８
【０１９６】
２４ｂ）
【０１９７】
【化９１】
実施例２４の化合物は、１５ｍＬのＤＭＦ中の、０．３４ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の前記１７ｃの生成物、０．２１ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の前記２４ａの生成物、０．３５ｍＬ（２．５４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．３９ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ25Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓ×２ＨＣｌ（５８３．６１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．４０分
【０１９８】
以下の化合物（実施例２５）を、実施例２４と類似の方法により製造した。
［実施例２５］
【０１９９】
【化９２】
Ｃ25Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓ×２ＨＣｌ（５８３．６１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．３９分
［実施例２６］
【０２００】
【化９３】
【０２０１】
２６ａ）
【０２０２】
【化９４】
２６ａの化合物は、２０ｍＬのＤＭＦ中の、０．９９ｇ（３．００ｍｍｏｌ）の前記１７ｃの生成物、０．６４ｇ（３．００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロール［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボキシラート（エナミン）、１．２９ｍＬ（７．５０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ及び１．００ｇ（３．００ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ25Ｈ39Ｎ3Ｏ7Ｓ（５２５．６６）
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝２．３６分
【０２０３】
２６ｂ）
【０２０４】
【化９５】
２６ｂの化合物は、１．５０ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）の前記２６ａの生成物、１２ｍＬのＴＦＡ及び１２ｍＬのジクロロメタンから、前記「１４ｂ」と類似の方法により製造する。
Ｃ20Ｈ31Ｎ3Ｏ5Ｓ（４２５．５４）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．４０分
【０２０５】
２６ｃ）
【０２０６】
【化９６】
実施例２６の化合物は、０．２１ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の前記２６ｂの生成物、８２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の１−メチルピペリジン−４−カルバルデヒドヒドロクロリド（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ）、０．１６ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、０．０６ｍＬ（１．００ｍｍｏｌ）の酢酸及び７ｍＬのＴＨＦから、前記「１ｅ」と類似の方法により製造する。
Ｃ27Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓ×２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2（７６４．７７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．３２分
【０２０７】
以下の化合物（実施例２７〜３５）を、実施例２６と類似の方法により製造した。
［実施例２７］
【０２０８】
【化９７】
Ｃ26Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓ×２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2（７５０．７５）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．３０分
［実施例２８］
【０２０９】
【化９８】
Ｃ26Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓ×２ＨＣｌ（５９５．６２）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．２２分
［実施例２９］
【０２１０】
【化９９】
Ｃ27Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓ×２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2（７６４．７７）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．２７分
［実施例３０］
【０２１１】
【化１００】
Ｃ26Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓ×２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2（７５０．７５）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．２４分
［実施例３１］
【０２１２】
【化１０１】
Ｃ27Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓ×ＣＨ2Ｏ2（５８２．７５）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．２９分
［実施例３２］
【０２１３】
【化１０２】
Ｃ27Ｈ42Ｎ4Ｏ6Ｓ×Ｃ2ＨＦ3Ｏ2（６６４．７４）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１
ＨＰＬＣ（方法ｘ）：保持時間＝？分
［実施例３３］
【０２１４】
【化１０３】
Ｃ26Ｈ40Ｎ4Ｏ6Ｓ×Ｃ2ＨＦ3Ｏ2（６５０．７１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７
ＨＰＬＣ（方法ｘ）：保持時間＝？分
［実施例３４］
【０２１５】
【化１０４】
Ｃ27Ｈ42Ｎ4Ｏ6Ｓ（５５０．７１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１
ＨＰＬＣ（方法ｘ）：保持時間＝？分
［実施例３５］
【０２１６】
【化１０５】
Ｃ26Ｈ41Ｎ5Ｏ6Ｓ（５５１．７０）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２
ＨＰＬＣ（方法ｘ）：保持時間＝？分
［実施例３６］
【０２１７】
【化１０６】
【０２１８】
３６ａ）
【０２１９】
【化１０７】
１．６５ｇ（７．０５ｍｍｏｌ）の前記１ａの生成物、０．９８ｇ（７．０５ｍｍｏｌ）のサルコシンメチルエステル塩酸塩（Ｆｌｕｋａ）及び５０ｍＬのピリジンの混合物を、周囲温度で１時間攪拌する。その後、その反応混合溶液を真空で蒸発乾固する。その後、残渣を１ＭのＨＣｌに加えて、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。
Ｃ13Ｈ19ＮＯ5Ｓ（３０１．３６）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２
【０２２０】
３６ｂ）
【０２２１】
【化１０８】
１．９０ｇ（６．２９ｍｍｏｌ）の前記３６ａの生成物、６．４５ｍＬ（１２．９０ｍｍｏｌ）の２Ｍ・水酸化ナトリウム溶液、及び９ｍＬのメタノールの混合物を、周囲温度で３日間攪拌する。メタノールを真空除去し、水性残渣を１Ｍ・ＨＣｌに注ぐ。形成された析出物をろ別し、真空乾燥器中で一晩乾燥する。
Ｃ12Ｈ17ＮＯ5Ｓ（２８７．３３）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８
【０２２２】
３６ｃ）
【０２２３】
【化１０９】
３６ｃの化合物は、５ｍＬのＴＨＦ中の、０．２０ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の前記３６ｂの生成物、０．０８７ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のグリシンメチルエステル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．２９ｍＬ（２．０９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．２２ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ15Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓ（３５８．４１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９
ＨＰＬＣ（方法５）：保持時間＝１．７２分
【０２２４】
３６ｄ）
【０２２５】
【化１１０】
３６ｄの化合物は、１ｍＬのメタノール中の、０．２３ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の前記３６ｃの生成物及び０．６４ｍＬ（１．２９ｍｍｏｌ）の２Ｍ・塩化ナトリウム溶液から、前記３６ｂと類似の方法により製造する。
Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｓ（３４４．３８）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５
【０２２６】
３６ｅ）
【０２２７】
【化１１１】
実施例３６の化合物は、５ｍＬのＤＭＦ中の、０．１０ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の前記３６ｄの生成物、０．０７ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の前記１４ｃの生成物、５９μＬ（０．５８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．１１ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵから、前記「１ｇ」と類似の方法により製造する。
Ｃ26Ｈ36Ｎ4Ｏ5Ｓ×ＨＣｌ（５５３．１１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．４６分
【０２２８】
以下の化合物（実施例３７〜３９）を、実施例３６と類似の方法により製造した。
［実施例３７］
【０２２９】
【化１１２】
Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ5Ｓ×ＨＣｌ（５６７．１４）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．５４分
［実施例３８］
【０２３０】
【化１１３】
Ｃ26Ｈ36Ｎ4Ｏ5Ｓ×ＨＣｌ（５５３．１１）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７
ＨＰＬＣ（方法５）：保持時間＝１．７３分
［実施例３９］
【０２３１】
【化１１４】
Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ5Ｓ（５３０．６８）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．４９分
【０２３２】
以下の実施例では、一般式Ｉのあらゆる所望の化合物を活性物質として有する医薬製剤を記載する。
［実施例Ｉ］
・１０ｍＬ当たり７５ｍｇの活性化合物を有する乾燥アンプル
組成：
活性化合物 ７５．０ｍｇ
マンニトール ５０．０ｍｇ
注射用水 ａｄ１０．０ｍＬ
製造：
活性化合物及びマンニトールを水に溶解する。これらを詰めたアンプルを凍結乾燥する。注射用水を用いて溶解し、使用できる状態の溶液を得る。
【０２３３】
［実施例ＩＩ］
・５０ｍｇの活性化合物を有する錠剤
組成：
（１）活性化合物 ５０．０ｍｇ
（２）ラクトース ９８．０ｍｇ
（３）トウモロコシでんぷん ５０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン １５．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
２１５．０ｍｇ
【０２３４】
製造：
上記（１）、（２）及び（３）を混合し、（４）の水溶液を用いて粒状化する。その乾燥顆粒に上記（５）を混ぜる。この混合物と、両側に斜角を有し片側に分割溝を有する２平面とから、錠剤を固める。
錠剤の直径：９ｍｍ。
【０２３５】
［実施例ＩＩＩ］
・３５０ｍｇの活性化合物を有する錠剤
組成：
（１）活性化合物 ３５０．０ｍｇ
（２）ラクトース １３６．０ｍｇ
（３）トウモロコシでんぷん ８０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン ３０．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ
６００．０ｍｇ
【０２３６】
製造：
上記（１）、（２）及び（３）を混合し、（４）の水溶液を用いて粒状化する。その乾燥顆粒に上記（５）を混ぜる。この混合物と、両側に斜角を有し片側に分割溝を有する２平面とから、錠剤を固める。
錠剤の直径：１２ｍｍ。
【０２３７】
［実施例ＩＶ］
・５０ｍｇの活性化合物を有するカプセル
組成：
（１）活性化合物 ５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシでんぷん ５８．０ｍｇ
（３）粉末ラクトース ５０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
１６０．０ｍｇ
【０２３８】
製造：
上記（１）を（３）を用いて粉状化する。粉末化したものを、上記（２）及び（４）の混合物に勢いよく混ぜ合わせながら添加する。
この粉末混合物を、カプセル充填機内で、サイズ３の硬質ゼラチンのツーピースカプセルの中に詰める。
【０２３９】
［実施例Ｖ］
・３５０ｍｇの活性化合物を有するカプセル
組成：
（１）活性化合物 ３５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシでんぷん ４６．０ｍｇ
（３）粉末ラクトース ３０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ
４３０．０ｍｇ
【０２４０】
製造：
上記（１）を（３）を用いて粉状化する。粉末化したものを、上記（２）及び（４）の混合物に勢いよく混ぜ合わせながら添加する。
この粉末混合物を、カプセル充填機内で、サイズ０の硬質ゼラチンのツーピースカプセルの中に詰める。
【０２４１】
［実施例ＶＩ］
・１００ｍｇの活性化合物を有する坐薬
１個の坐薬は以下のものを含む：
活性化合物 １００．０ｍｇ
ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ．１５００） ６００．０ｍｇ
ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ．６０００） ４６０．０ｍｇ
ポリエチレンソルビタンモノステアラート ８４０．０ｍｇ
２０００．０ｍｇ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩：
【化１】
式中、Ａは以下のａ）〜ｆ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）Ｃ1-4アルキレン基、
ｃ）−Ｎ（Ｒ2）−、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）−、
ｅ）飽和５又は６員環のアザへテロ環基、又は
ｆ）飽和６又は７員環のジアザへテロ環基；
Ｙは、Ｒ2基で置換されていてもよいＣ1-6アルキレン基を表し、該アルキレン基に含まれるメチレン基がさらにＹ1に取って換えられていてもよく；
Ｙ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ2）−、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（アリール）−、又は−Ｓ（Ｏ）2−を表し；
Ｒ1は以下のａ）〜ｂ）のいずれかを表し、
ａ）アリール基、又は
ｂ）へテロアリール基
前記アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ１、２、３又は４個のＲ1.1基で置換されていてもよく、複数のＲ1.1基は同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ1.1は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、Ｃ1-3アルキル基、ＣＦ3基、水酸基、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、又はＣ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ2-4アルキレン−Ｏ−を表し；
Ｒ2は以下のａ）〜ｂ）のいずれかを表し、
ａ）水素原子、又は
ｂ）Ｃ1-3アルキル基であって、該アルキル基中の各メチレン基は２個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよい；
Ｒ3は、以下のａ）〜ｃ）のいずれかを表し、
ａ）下記の中から選択される飽和４〜７員環のアザヘテロ環基、
【化２】
ｂ）単不飽和５〜７員環のアザヘテロ環基であって、オレフィン二重結合がＲ3.1と縮合したアザヘテロ環基、又は
ｃ）飽和８〜１０員環のジアザ−ヘテロ二環基；
Ｒ3.1は、フェニル基又はピリジル基を表し、
炭素骨格中のＲ3.1基は、さらに１、２又は３個の同一の又は異なるＲ3.1.1基で置換されていてもよく；
Ｒ3.1.1は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＣＨ3基、ＣＦ3基を表し；
Ｒ4は以下のａ）〜ｆ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）Ｃ1-3アルキレン基、
ｃ）Ｃ3-6シクロアルキレン基、
ｄ）飽和４〜７員環のアザヘテロ環基、
ｅ）飽和６〜７員環のジアザヘテロ環基、又は
ｆ）飽和９〜１１員環のジアザ−スピロ環；
Ｒ5は以下のａ）〜ｅ）のいずれかを表し、
ａ）Ｒ5.1で置換されたＣ1-4アルキル基、
ｂ）ＮＨ2基、
ｃ）Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−、
ｄ）（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、又は
ｅ）飽和４〜６員環のアザヘテロ環基；
Ｒ5.1は、水素原子、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ基、又は飽和４〜６員環のアザヘテロ環基を表す。
【請求項２】
Ａ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｒ1が、いずれの場合も１、２、３又は４個のＲ1.1基で置換されたアリール基を表し、複数のＲ1.1基は同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ1.1が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、Ｃ1-3アルキル基、ＣＦ3基、水酸基、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、又はＣ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ2-4アルキレン−Ｏ−を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ａ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｒ1が下記から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化３】
【請求項４】
Ａ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり、
Ｒ1が下記の基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化４】
【請求項５】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｒ2が以下のａ）〜ｂ）：
ａ）水素原子、又は
ｂ）ＣＨ3基、
のいずれかを表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｙが、Ｃ1-4アルキレン基又は下記から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化５】
【請求項７】
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｙが下記から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化６】
【請求項８】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｒ3が下記の中から選択される飽和４〜７員環のアザヘテロ環基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化７】
【請求項９】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｒ3が、単不飽和５〜７員環のアザヘテロ環基であって、オレフィン二重結合が下記から選択されるフェニル基又はピリジル基と縮合しているアザヘテロ環基を表し；
【化８】
Ｒ3.1.1が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＣＨ3基、ＣＦ3基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｒ3が、下記の中から選択される飽和８〜１０員環のジアザ−ヘテロ二環基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化９】
【請求項１１】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり、Ｒ4が結合を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり、Ｒ4がＣ1-3アルキレン基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり、Ｒ4がＣ3-6シクロアルキレン基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【請求項１４】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｒ4が、下記の中から選択される飽和４〜７員環のアザヘテロ環基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化１０】
【請求項１５】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｒ4が、下記の中から選択される飽和６〜７員環のジアザヘテロ環基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化１１】
【請求項１６】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｒ4が、下記から選択される飽和９〜１１員環のジアザ−スピロ環を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化１２】
【請求項１７】
Ａが、以下のａ）〜ｅ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）Ｃ1-4アルキレン基、
ｃ）−Ｎ（Ｒ2）−、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）−、又は
ｅ）下記の中から選択されるヘテロ環基；
【化１３】
Ｙが、Ｃ1-4アルキレン基又は下記から選択される基を表し；
【化１４】
Ｒ1が、下記から選択される基を表し；
【化１５】
Ｒ2が以下のａ）〜ｂ）のいずれかを表し、
ａ）水素原子、又は
ｂ）ＣＨ3基；
Ｒ3が、下記から選択される基を表し、
【化１６】
Ｒ3.1.1が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＣＨ3基、ＣＦ3基を表し；
Ｒ4が以下のａ）〜ｃ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）−ＣＨ2−若しくは−（ＣＨ2）2−、又は
ｃ）下記から選択される基；
【化１７】
Ｒ5がＣ1-4アルキル基を表し、あるいは、
Ｒ5が下記から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化１８】
【請求項１８】
Ａが以下のａ）〜ｅ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）−ＣＨ2−若しくは−（ＣＨ2）2−、
ｃ）−Ｎ（Ｒ2）−、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）−、又は
ｅ）下記の中から選択されるヘテロ環基；
【化１９】
Ｙが、下記から選択される基を表し；
【化２０】
Ｒ1が下記の基を表し；
【化２１】
Ｒ2が以下のａ）〜ｂ）のいずれかを表し、
ａ）水素原子、又は
ｂ）ＣＨ3基；
Ｒ3が、下記から選択される基を表し；
【化２２】
Ｒ4が以下のａ）〜ｃ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）−ＣＨ2−若しくは−（ＣＨ2）2−、又は
ｃ）下記から選択される基；
【化２３】
Ｒ5が下記から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化２４】
【請求項１９】
請求項１に記載の一般式Ｉの以下の化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物と、無機若しくは有機の酸若しくは塩基との、生理学的に許容できる塩。
【請求項２１】
請求項１〜１９の少なくとも１項に記載の化合物又は請求項２０に記載の生理学的に許容できる塩を含み、更に任意に１又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０の少なくとも１項に記載の化合物の、急性痛、内臓痛、神経障害痛、炎症性／痛覚受容体介在性の痛み、腫瘍痛、及び頭痛疾患の急性及び予防治療用医薬組成物を製造するための使用。
【請求項２３】
請求項１〜２０の少なくとも１項に記載の化合物を１又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤に組み込むことを特徴とする、請求項２１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１】
一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩：
【化１】
式中、Ａは以下のａ）〜ｆ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）Ｃ1-4アルキレン基、
ｃ）−Ｎ（Ｒ2）−、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）−、
ｅ）飽和５又は６員環のアザへテロ環基、又は
ｆ）飽和６又は７員環のジアザへテロ環基；
Ｙは、Ｒ2基で置換されていてもよいＣ1-6アルキレン基を表し、該アルキレン基に含まれるメチレン基がさらにＹ1に取って換えられていてもよく；
Ｙ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ2）−、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（アリール）−、又は−Ｓ（Ｏ）2−を表し；
Ｒ1は以下のａ）〜ｂ）のいずれかを表し、
ａ）アリール基、又は
ｂ）へテロアリール基
前記アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ１、２、３又は４個のＲ1.1基で置換されていてもよく、複数のＲ1.1基は同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ1.1は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、Ｃ1-3アルキル基、ＣＦ3基、水酸基、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、又はＣ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ2-4アルキレン−Ｏ−を表し；
Ｒ2は以下のａ）〜ｂ）のいずれかを表し、
ａ）水素原子、又は
ｂ）Ｃ1-3アルキル基であって、該アルキル基中の各メチレン基は２個以下のフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基は３個以下のフッ素原子で置換されていてもよい；
Ｒ3は、以下のａ）〜ｃ）のいずれかを表し、
ａ）下記の中から選択される飽和４〜７員環のアザヘテロ環基、
【化２】
ｂ）単不飽和５〜７員環のアザヘテロ環基であって、オレフィン二重結合がＲ3.1と縮合したアザヘテロ環基、又は
ｃ）飽和８〜１０員環のジアザ−ヘテロ二環基；
Ｒ3.1は、フェニル基又はピリジル基を表し、
炭素骨格中のＲ3.1基は、さらに１、２又は３個の同一の又は異なるＲ3.1.1基で置換されていてもよく；
Ｒ3.1.1は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＣＨ3基、ＣＦ3基を表し；
Ｒ4は以下のａ）〜ｆ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）Ｃ1-3アルキレン基、
ｃ）Ｃ3-6シクロアルキレン基、
ｄ）飽和４〜７員環のアザヘテロ環基、
ｅ）飽和６〜７員環のジアザヘテロ環基、又は
ｆ）飽和９〜１１員環のジアザ−スピロ環；
Ｒ5は以下のａ）〜ｅ）のいずれかを表し、
ａ）Ｒ5.1で置換されたＣ1-4アルキル基、
ｂ）ＮＨ2基、
ｃ）Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−、
ｄ）（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−、又は
ｅ）飽和４〜６員環のアザヘテロ環基；
Ｒ5.1は、水素原子、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ基、又は飽和４〜６員環のアザヘテロ環基を表す。
【請求項２】
Ａ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｒ1が、いずれの場合も１、２、３又は４個のＲ1.1基で置換されたアリール基を表し、複数のＲ1.1基は同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ1.1が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、Ｃ1-3アルキル基、ＣＦ3基、水酸基、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、又はＣ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ2-4アルキレン−Ｏ−を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ａ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｒ1が下記から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化３】
【請求項４】
Ａ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり、
Ｒ1が下記の基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化４】
【請求項５】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｒ2が以下のａ）〜ｂ）：
ａ）水素原子、又は
ｂ）ＣＨ3基、
のいずれかを表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｙが、Ｃ1-4アルキレン基又は下記から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化５】
【請求項７】
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｙが下記から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化６】
【請求項８】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｒ3が下記の中から選択される飽和４〜７員環のアザヘテロ環基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化７】
【請求項９】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｒ3が、単不飽和５〜７員環のアザヘテロ環基であって、オレフィン二重結合が下記から選択されるフェニル基又はピリジル基と縮合しているアザヘテロ環基を表し；
【化８】
Ｒ3.1.1が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＣＨ3基、ＣＦ3基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｒ3が、下記の中から選択される飽和８〜１０員環のジアザ−ヘテロ二環基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化９】
【請求項１１】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり、Ｒ4が結合を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり、Ｒ4がＣ1-3アルキレン基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり、Ｒ4がＣ3-6シクロアルキレン基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【請求項１４】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｒ4が、下記の中から選択される飽和４〜７員環のアザヘテロ環基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化１０】
【請求項１５】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｒ4が、下記の中から選択される飽和６〜７員環のジアザヘテロ環基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化１１】
【請求項１６】
Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が請求項１記載の定義と同じであり；
Ｒ4が、下記から選択される飽和９〜１１員環のジアザ−スピロ環を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化１２】
【請求項１７】
Ａが、以下のａ）〜ｅ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）Ｃ1-4アルキレン基、
ｃ）−Ｎ（Ｒ2）−、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）−、又は
ｅ）下記の中から選択されるヘテロ環基；
【化１３】
Ｙが、Ｃ1-4アルキレン基又は下記から選択される基を表し；
【化１４】
Ｒ1が、下記から選択される基を表し；
【化１５】
Ｒ2が以下のａ）〜ｂ）のいずれかを表し、
ａ）水素原子、又は
ｂ）ＣＨ3基；
Ｒ3が、下記から選択される基を表し、
【化１６】
Ｒ3.1.1が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＣＨ3基、ＣＦ3基を表し；
Ｒ4が以下のａ）〜ｃ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）−ＣＨ2−若しくは−（ＣＨ2）2−、又は
ｃ）下記から選択される基；
【化１７】
Ｒ5がＣ1-4アルキル基を表し、あるいは、
Ｒ5が下記から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化１８】
【請求項１８】
Ａが以下のａ）〜ｅ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）−ＣＨ2−若しくは−（ＣＨ2）2−、
ｃ）−Ｎ（Ｒ2）−、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）−、又は
ｅ）下記の中から選択されるヘテロ環基；
【化１９】
Ｙが、下記から選択される基を表し；
【化２０】
Ｒ1が下記の基を表し；
【化２１】
Ｒ2が以下のａ）〜ｂ）のいずれかを表し、
ａ）水素原子、又は
ｂ）ＣＨ3基；
Ｒ3が、下記から選択される基を表し；
【化２２】
Ｒ4が以下のａ）〜ｃ）のいずれかを表し、
ａ）結合、
ｂ）−ＣＨ2−若しくは−（ＣＨ2）2−、又は
ｃ）下記から選択される基；
【化２３】
Ｒ5が下記から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化２４】
【請求項１９】
請求項１に記載の一般式Ｉの以下の化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、それらの混合物、及びそれらの塩、特にそれらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基との生理学的に許容できる塩。
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物と、無機若しくは有機の酸若しくは塩基との、生理学的に許容できる塩。
【請求項２１】
請求項１〜１９の少なくとも１項に記載の化合物又は請求項２０に記載の生理学的に許容できる塩を含み、更に任意に１又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０の少なくとも１項に記載の化合物の、急性痛、内臓痛、神経障害痛、炎症性／痛覚受容体介在性の痛み、腫瘍痛、及び頭痛疾患の急性及び予防治療用医薬組成物を製造するための使用。
【請求項２３】
請求項１〜２０の少なくとも１項に記載の化合物を１又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤に組み込むことを特徴とする、請求項２１に記載の医薬組成物の製造方法。
【公表番号】特表２０１０−５３４２１８（Ｐ２０１０−５３４２１８Ａ）
【公表日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１７３９１（Ｐ２０１０−５１７３９１）
【出願日】平成２０年７月２３日（２００８．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５９６２２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１３２９９
【国際公開日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月２３日（２００８．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５９６２２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１３２９９
【国際公開日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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