【課題】ＰＰＡＲα活性化作用、ＰＰＡＲγ活性化作用、またはＰＰＡＲα/γ活性化作用を有し、インスリン抵抗性を改善し、安全性にも優れた、糖尿病予防または治療剤の提供。
【解決手段】式（１）


（式中、環Ｚは、置換されていてもよいヘテロアリールを表し、Ｒ^１は、カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基などを表し、Ｗ^１およびＷ^２は、置換されていてもよい低級アルキレンを表し、Ａｒ^１は、置換されていてもよいアリーレンまたは置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、Ｗ^３は、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンなどを表し、Ｗ^４は、単結合または−ＮＲ^１０−などを表し、Ａｒ^２は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表す）で表されるヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗糖尿病作用を有する新規なヘテロアリール化合物またはその塩に関する。詳しくはインスリン抵抗性を改善し、より安全に血糖値をコントロールする抗糖尿病作用を有する新規なヘテロアリール化合物に関する。さらに詳しくは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）α活性化作用、ＰＰＡＲγ活性化作用、ＰＰＡＲα/γ活性化作用、またはＰＰＡＲα／γ活性化調節作用を有する新規なヘテロアリール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年の生活習慣の変化に伴い、糖尿病患者数は増加の一途を辿っており、１９９７年に我が国で行われた調査では、糖尿病が強く疑われる人が６９０万人、糖尿病の可能性を否定できない人が６８０万人いると推定されている。我が国の糖尿病患者の大半は、インスリン分泌能の低下とインスリン抵抗性を基本的病態とする２型糖尿病に分類され、それぞれの病態に対する薬剤が開発されてきた。
インスリン分泌能の低下に対しては、古くから知られているスルホニルウレア（ＳＵ）剤が広く使用されているが、重篤な副作用として低血糖の危険性があるほか、肥満が生じやすいことが知られている。
一方、インスリン抵抗性改善剤としては、チアゾリジンジオン系薬剤がある。
チアゾリジンジオン系薬剤として最初に発売されたのはトログリタゾンであるが、重篤な肝障害を生じ、発売中止となった。我が国では、現在、ピオグリタゾンが臨床の場で使用されているが、重篤な副作用として、循環血漿量の増加による心不全が報告されたため、平成１２年１０月に緊急安全性情報が出され、心不全、浮腫に対する注意が必要であることが示されている。欧米で用いられているロシグリタゾンについても、上気道感染、貧血、浮腫、体重増加などの副作用があるとされており、肝障害、循環器系の副作用などに対する懸念のないチアゾリジンジオン系薬剤は未だ発売されていない。
チアゾリジンジオン系薬剤はＰＰＡＲγを活性化することにより、抗糖尿病作用を発揮すると考えられている。ＰＰＡＲにはα、γ、δ（β）などのサブタイプがあることが知られているが、高脂血症治療薬として用いられているフィブラート系薬剤（クロフィブラート、フェノフィブラートなど）は、ＰＰＡＲαを活性化することにより、薬理作用を発現すると考えられている。動物モデルにＰＰＡＲα活性化剤を投与することにより、インスリン抵抗性が改善されることが近年報告されており（例えば、非特許文献１参照）、ＰＰＡＲα活性化剤が、高脂血症のみならず糖尿病に対しても良好な作用を示す可能性が示されつつある。
ＰＰＡＲγあるいはαとγ両者を活性化する化合物は、チアゾリジンジオン系薬剤以外にもイソオキサゾリジンジオンなど多数報告されているが（例えば、非特許文献２参照）、臨床の場での有効性、安全性については、未だ不明である。現在、良好な抗糖尿病作用を示す安全性の高いＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニストまたはＰＰＡＲα／γ活性化調節剤が切望されている。
また、ピロール基を有する糖尿病治療剤が知られている（例えば、特許文献１〜３参照）が、臨床の場での有効性、安全性についての報告はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００２−１２１１８６号公報
【特許文献２】国際公開第０２／０８５８５１号公報
【特許文献３】国際公開第０４／０４８３４１号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Jornal of Biological Chemistry）、Vol.275、16638頁、2000年
【非特許文献２】ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Jornal of Medicinal Chemistry）、43、527頁、2000年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、ＰＰＡＲα活性化作用、ＰＰＡＲγ活性化作用、またはＰＰＡＲα/γ活性化作用を有し、インスリン抵抗性を改善し、安全性にも優れた、糖尿病予防または治療剤を供給することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意研究した結果、新規ヘテロアリール誘導体がＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、またはＰＰＡＲα/γを活性化し、インスリン抵抗性を改善することにより、高血糖状態を改善するとともに、安全性にも優れ、糖尿病の予防・治療に対して有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔１〕 式（１）
【０００７】
【化１】

（式中、環Ｚは、置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｒ^１は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基を表し、
Ｗ^１およびＷ^２は、置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ａｒ^１は、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｗ^３は、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または−Ｙ^１−Ｗ^５−（式中、Ｙ^１は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−を表し、Ｗ^５は、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表す）を表し、
Ｗ^４は、単結合、−ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０−Ｗ^６−（式中、Ｒ^１０は、水素原子、または置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｗ^６は、低級アルキレンを表す）、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表し、
Ａｒ^２は、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表す）で表されるヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
〔２〕Ｗ^３が低級アルキレン、低級アルケニレン、または−Ｙ^１−Ｗ^５−（式中、Ｙ^１は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−を表し、Ｗ^５は、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表す）である上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
〔３〕環Ｚが置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいピラゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいインドール環、置換されていてもよいインダゾール環、または置換されていてもよいベンズイミダゾール環であり、Ｗ^３がＣ₁−Ｃ_５アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_５アルケニレン、または−Ｙ^１'−Ｗ^５'−（式中、Ｙ^１'は、酸素原子、または硫黄原子であり、Ｗ^５'がＣ₁−Ｃ_５アルキレン、またはＣ_２−Ｃ_５アルケニレンである）であり、Ｗ^４が単結合、−ＮＲ^１０−、Ｃ₁−Ｃ_４アルキレン、またはＣ_２−Ｃ_４アルケニレンである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
〔４〕環Ｚが、式（２）
【０００８】
【化２】

（式中、Ｒ^２は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいチオールを表し、Ｒ^３は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいチオール、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、またはアルキルスルホニルを表し、結合の方向はいずれであってもよい。）のいずれか一つである上記１記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
〔５〕環Ｚが、置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいイミダゾール環、または置換されていてもよいベンズイミダゾール環である上記１，２いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
〔６〕Ｗ^１およびＷ^２が、置換されていてもよい直鎖のＣ₁−Ｃ_３アルキレン基、または置換されていてもよい、環状構造を含むＣ_３−Ｃ_６アルキレン基である上記１〜３いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
〔７〕Ｗ^１およびＷ^２が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ^３が、直鎖のＣ_２−Ｃ_４アルキレン、Ｃ_３−Ｃ_４アルケニレン、または−Ｙ^１''−Ｗ^５''−（式中、Ｙ^１''が酸素原子であり、Ｗ^５''が直鎖のＣ_２−Ｃ_４アルキレンである）であり、Ｗ^４が、単結合、−ＮＲ^１０−、メチレン、またはトランスビニレンである上記１〜３いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
〔８〕Ａｒ^１が、置換されていてもよいフェニレンであり、置換様式として、Ｗ^２がＷ^３の結合位置に対しメタ位またはパラ位である上記１〜６いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
〔９〕環Zが式（３）
【０００９】
【化３】

（式中、Ｒ^２'が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）であり、Ｒ^１がカルボキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基であり、Ｗ^１およびＷ^２が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ａｒ^１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｗ^３が直鎖のＣ_２−Ｃ_４アルキレン、またはＣ_３−Ｃ_４アルケニレンであり、Ａｒ^２が置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
〔１０〕環Zが式（４）
【００１０】
【化４】

（式中、Ｒ^２'が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）であり、Ｒ^１がカルボキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基であり、Ｗ^１およびＷ^２が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ａｒ^１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｗ^３が直鎖のＣ_２−Ｃ_４アルキレン、またはＣ_３−Ｃ_４アルケニレンであり、Ａｒ^２が置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
〔１１〕環Zが式（５）
【００１１】
【化５】

のいずれか一つであり、Ｒ^１がカルボキシル基であり、Ｗ^１が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ^２がメチレンであり、Ａｒ^１がフェニレンであり、Ｗ^３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ^２が置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
〔１２〕環Zが式（６）
【００１２】
【化６】

（式中、Ｒ^２'が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）のいずれか一つであり、Ｒ^１がカルボキシル基であり、Ｗ^１が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ^２がメチレンであり、Ａｒ^１がフェニレンであり、Ｗ^３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ^２が置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
〔１３〕環Zが式（７）
【００１３】
【化７】

であり、Ｒ^１がカルボキシル基であり、Ｗ^１が置換されていてもよいメチレン、Ｗ^２がメチレンであり、Ａｒ^１がフェニレンであり、Ｗ^３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ^２が置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
〔１４〕環Zが式（７）
【００１４】
【化８】

であり、Ｒ^１がカルボキシル基であり、Ｗ^１が炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ^２がメチレンであり、Ａｒ^１がフェニレンであり、Ｗ^３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ^２が炭素数１から３のアルキル基もしくは炭素数１から３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
〔１５〕環Zが式（８）
【００１５】
【化９】

のいずれか一つであり、Ｒ^１がカルボキシル基であり、Ｗ^１が炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ^２がメチレンであり、Ａｒ^１がフェニレンであり、Ｗ^３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ^２が炭素数１から３のアルキル基もしくは炭素数１から３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
〔１６〕環Zが式（９）
【００１６】
【化１０】

であり、Ｒ^１がカルボキシル基であり、Ｗ^１が炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ^２がメチレンであり、Ａｒ^１がフェニレンであり、Ｗ^３がプロペニレンであり、Ａｒ^２が炭素数１から３のアルキル基もしくは炭素数１から３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
〔１７〕式（１０）で表されるの化合物のうちのいずれかである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【００１７】
【化１１】

【発明の効果】
【００１８】
本発明により、インスリン抵抗性を改善し、より安全にコントロールする、糖尿病に対する予防薬、または治療薬として有用な、新規ヘテロアリール誘導体またはその塩の提供が可能になった。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、以下の新規なヘテロアリール誘導体およびその塩等に関する。
次に本発明に係る式（１）で表されるヘテロアリール誘導体の、該式中の定義につき、以下に具体的に説明する。
【００２０】
環Ｚにおけるヘテロアリールとしては、例えば、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、インドール環、インダゾール環、ベンズイミダゾール環、もしくは式（１１）
【００２１】
【化１２】

で表されるものが挙げられ、置換可能な位置に１−３個の置換基を有していてもよい。
【００２２】
ピロール環としては、例えばピロール−１，２−ジイル、ピロール−１，３−ジイル、ピロール−３，４−ジイル等が、ピラゾール環としては、例えばピラゾール−１，５−ジイル、ピラゾール−１，４−ジイル、ピラゾール−１，３−ジイル等が、イミダゾール環としては、例えばイミダゾール−１，２−ジイル、イミダゾール−１，５−ジイル、イミダゾール−１，４−ジイル、イミダゾール−４，５−ジイル等が、トリアゾール環としては、例えば１，２，４−トリアゾール−１，５−ジイル、１，２，４−トリアゾール−１，３−ジイル、１，３，４−トリアゾール−１，２−ジイル等が、インドール環としては、例えばインドール−１，２−ジイル、インドール−１，３−ジイル、インドール−１，６−ジイル等が、インダゾール環としては、例えばインダゾール−１，３−ジイル等が、ベンズイミダゾール環としては、ベンズイミダゾール−１，２−ジイル等が挙げられるが、好ましくは、ピロール−１，２−ジイル、ピロール−１，３−ジイル、イミダゾール−１，２−ジイル、イミダゾール−１，５−ジイル、１，２，４−トリアゾール−１，５−ジイル、インドール−１，２−ジイル、インドール−１，３−ジイル、ベンズイミダゾール−１，２−ジイルが挙げられる。
【００２３】
Ａｒ²における、「置換されていてもよいアリール」のアリールとしては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好ましくはフェニルが挙げられる。
【００２４】
Ａｒ²における、「置換されていてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール等の単環性５員環ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等の単環性６員環ヘテロアリール、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、プリン、４−Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等の二環性ヘテロアリール等が挙げられ、より好ましくは、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、インドール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンが挙げられる。
【００２５】
Ａｒ¹における、「置換されていてもよいアリーレン」のアリーレンとしては、例えばＣ₆−Ｃ₁₀アリーレン基が挙げられ、具体的には１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ナフタレン−１，３−ジイル、ナフタレン−１，４−ジイル等が挙げられる。好ましくは１，３−フェニレン、１，４−フェニレンが挙げられる。
【００２６】
Ａｒ¹における、「置換されていてもよいヘテロアリーレン」のヘテロアリーレンとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリーレン基が挙げられる。具体的には、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、ピラジン−ジイル、ピリダジン−ジイル、トリアジン−ジイル等の単環性６員環ヘテロアリーレン、チオフェン−ジイル、フラン−ジイル、ピロール−ジイル、イミダゾール−ジイル、ピラゾール−ジイル、チアゾール−ジイル、オキサゾール−ジイル、イソチアゾール−ジイル、イソオキサゾール−ジイル等の単環性５員環ヘテロアリーレン、インドール−ジイル、イソインドール−ジイル、インドリジン−ジイル、インダゾール−ジイル、プリン−ジイル、４−Ｈ−キノリジン−ジイル、キノリン−ジイル、イソキノリン−ジイル、フタラジン−ジイル、ナフチリジン−ジイル、キノキサリン−ジイル、キナゾリン−ジイル、ベンズイミダゾール−ジイル、ベンズチアゾール−ジイル、ベンズオキサゾール−ジイル、ベンゾフラン−ジイル、ベンゾチオフェン−ジイル等の二環性ヘテロアリーレン等が挙げられ、より好ましくは、ピリジン−ジイル、チオフェン−ジイル、ピロール−ジイル、フラン−ジイル、インドール−ジイルが挙げられる。
【００２７】
Ａｒ²における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、Ａｒ¹における「置換されていてもよいアリーレン」、「置換されていてもよいヘテロアリーレン」の置換基の数としては、それぞれ置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有してもよい。該置換基としては、例えば置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アルキル置換されていてもよいカルバモイル基が挙げられる。
【００２８】
「置換されていてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、例えば、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むＣ₁−Ｃ₈アルキルが挙げられ、具体的には、直鎖状、または分枝状のアルキルとしては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。環状構造を含むアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピルが挙げられる。
【００２９】
該「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、水酸基、オキソ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₈モノアルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等）、Ｃ₂−Ｃ₁₂ジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ₁−Ｃ₈ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）、非芳香族複素環（例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−１−ピペラジノ等）、アリール（例えばフェニル、１−ナフチル等）、またはヘテロアリール（例えばピリジル、チエニル、フラニル等）が挙げられ、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、２−プロピルオキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、フェニル、ピリジルが挙げられる。
【００３０】
「低級アルケニル」としては、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むＣ₂−Ｃ₈アルケニルが挙げられ、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル等が挙げられ、好ましくはビニル、２−プロペニルが挙げられる。
【００３１】
「アリール、置換アリール」のアリールとしては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール、置換ヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、Ａｒ²におけるヘテロアリールと同様であり、好ましくはチオフェン、フラン、ピロール、ピリジン等が挙げられる。
【００３２】
「置換されていてもよい非芳香族複素環」の非芳香族複素環としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する炭素数２〜６のものが挙げられ、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−１−ピペラジノ等が挙げられ、好ましくはモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノが挙げられる。
【００３３】
該「置換アリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環」における置換基としては、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル（例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等）、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ₁−Ｃ₈ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）、Ｃ₁−Ｃ₈ハロアルキル（トルフルオロメチル等）が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、２−プロピル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００３４】
ハロゲン原子の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素が挙げられる。
【００３５】
「置換されていてもよいアミノ」としては、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ₁−Ｃ₈アシル（例えばアセチル、プロピオニル等）、アリール（例えば、フェニル等）、またはヘテロアリールでモノまたはジ置換されていてもよいアミノが挙げられる。好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ等が挙げられる。
【００３６】
「置換されていてもよいアシル」のアシルとしては、ホルミルの他、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル（例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等）、アリール（例えば、フェニル等）、またはヘテロアリール（例えばチエニル、ピリジル等）とカルボニル基が結合した基が挙げられる。アシルとして好ましくは、アセチル、プロピオニル、シクロブタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル等が挙げられる。
該アシルは置換可能な位置に１−３個の置換基を有していてもよく、この場合の置換基としては、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルキル（好ましくはメチル、エチル、２−プロピル等）、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ等）、ハロゲン（好ましくはフッ素、塩素）、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。
【００３７】
「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、または置換されていてもよいアシルオキシ等が挙げられる。
【００３８】
「置換されていてもよいアルコキシ」のアルコキシとしては、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、シクロペンチルオキシ等）が挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロピルオキシが挙げられる。また、隣接してアルキル、アルコキシがある場合は、隣接基と置換基を有する環を形成しても良く、具体的には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、２−メチル−メチレンジオキシ、２−メチル−エチレンジオキシ、１−オキシ−２−エチレン、１−オキシ−２−プロピレン等が挙げられ、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
【００３９】
「置換されていてもよいアラルキルオキシ」のアラルキルオキシとしては、例えばフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）オキシが挙げられ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシが挙げられる。
【００４０】
「置換されていてもよいアリールオキシ」のアリールオキシとしては、例えばフェニルオキシ、１−ナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシが挙げられる。
【００４１】
「置換されていてもよいアシルオキシ」のアシルオキシとしては、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ等が挙げられる。
前記「置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、または置換されていてもよいアシルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン（好ましくはフッ素、塩素）、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ）、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルキル（好ましくはメチル、エチル、２−プロピル等）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
【００４２】
「置換されていてもよいチオール」としては、チオール、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、またはヘテロアリールチオ等が挙げられる。
アルキルチオとしては、例えばメチルチオ、エチルチオ、２−プロピルチオ、またはシクロペンチルチオ等が挙げられ、好ましくはメチルチオ、エチルチオが挙げられる。
アラルキルチオとしては、例えばフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）チオが挙げられ、好ましくはベンジルチオ、フェネチルチオが挙げられる。
アリールチオとしては、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ等が挙げられ、好ましくはフェニルチオが挙げられる。
ヘテロアリールチオとしては、好ましくはピリジルチオ、イミダゾリルチオ等が挙げられる。
【００４３】
アルキルスルホニルとしては、直鎖または分枝のＣ₁−Ｃ₈アルキルスルホニルが挙げられ、好ましくはメタンスルホニル、エタンスルホニル、２−プロピルスルホニル等が挙げられる。
【００４４】
「アルキル置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えばカルバモイル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁−Ｃ₆モノアルキルアミノカルボニル、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ₂−Ｃ₁₂ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニルとしては、好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２−プロピルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ₂−Ｃ₁₂ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニルが挙げられる。
【００４５】
Ｗ⁴およびＷ⁶における、低級アルキレンとしては、例えば、直鎖状、または分枝状のＣ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは環状構造を含むＣ₃−Ｃ₁₀アルキレンが挙げられ、好ましくは直鎖状、または分枝状のＣ₁−Ｃ₄アルキレンもしくは環状構造を含むＣ₃−Ｃ₄アルキレンが挙げられる。直鎖状、または分枝状のＣ₁−Ｃ₄アルキレンとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン、１−メチルメチレン、１−エチルメチレン、１−プロピルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−エチルエチレン等が挙げられ、好ましくはメチレン、エチレンが挙げられる。環状構造を含むＣ₃−Ｃ₄アルキレンとしては、式（１２）
【００４６】
【化１３】

で表されるアルキレンが挙げられる。
【００４７】
Ｗ⁴における、低級アルケニレンとしては、例えば、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニレンが挙げられ、好ましくはＣ₂−Ｃ₄アルケニレンが挙げられる。Ｃ₂−Ｃ₄アルケニレンとしては、例えば直鎖状、または分枝状のＣ₂−Ｃ₄アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、トランス−１−メチル−ビニレン、トランス−１−エチル−ビニレン、トランス−１−メチル−１−プロペニレン、トランス−２−メチル−１−プロペニレン等が挙げられ、好ましくはシスまたはトランス−ビニレンが挙げられる。
【００４８】
Ｗ³およびＷ⁵における低級アルキレンとしては、例えば、直鎖状、または分枝状のＣ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは環状構造を含むＣ₃−Ｃ₁₀アルキレンが挙げられ、好ましくは、直鎖状、または分枝状のＣ₁−Ｃ₅アルキレンもしくは環状構造を含むＣ₃−Ｃ₅アルキレンが挙げられる。直鎖状、または分枝状のＣ₁−Ｃ₅アルキレンとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチル−エチレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−プロピレン等が、環状構造を含むＣ₃−Ｃ₅アルキレンとしては、式（１３）
【００４９】
【化１４】

で表されるアルキレンが挙げられ、より好ましくはエチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられる。
【００５０】
Ｗ³、Ｗ⁵における、低級アルケニレンとしては、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニレンが挙げられ、好ましくはＣ₂−Ｃ₅アルケニレンが挙げられる。Ｃ₂−Ｃ₅アルケニレンとしては、例えば直鎖状、または分枝状のＣ₂−Ｃ₅アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−ブテニレン、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−３−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−２−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス−１−プロペニレン、トランス−１−ブテニレンが挙げられる。
【００５１】
Ｗ¹およびＷ²において、「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンとしては、直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは環状構造を含むＣ₃−Ｃ₁₀アルキレンが挙げられ、好ましくは直鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキレンもしくは環状構造を含むＣ₃−Ｃ₈アルキレンが挙げられる。直鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキレンとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン等が挙げられ、より好ましくはメチレン、エチレンが挙げられる。環状構造を含むＣ₃−Ｃ₈アルキレンとしては、式（１４）
【００５２】
【化１５】

（式中、ｍ¹、ｍ²は０から２の整数を表し、ｎ¹は１から４の整数を表す）
で表されるアルキレン等が挙げられる。
【００５３】
Ｗ¹およびＷ²における、「置換されていてもよい低級アルキレン」の置換基としては、例えば置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいチオール、または置換されていてもよいヒドロキシ基等が挙げられ、さらにオキソ等が挙げられる。但し、オキソが置換する場合、安息香酸エステルは含まないものとする。該置換基の数は、置換可能な位置に１〜5個、好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。
【００５４】
該「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいチオール」については、Ａｒ²における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、Ａｒ¹における「置換されていてもよいアリーレン」、または「置換されていてもよいヘテロアリーレン」の置換基として定義されたものと同様である。
【００５５】
Ｗ¹およびＷ²における、「置換されていてもよい低級アルキレン」の置換基として好ましくは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、トリフルオロメチル、フェニル、ピロール、チオフェン、ピリジン、フッ素、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチル、ベンゾイル、メチルチオ、エチルチオ、メトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、オキソ等が挙げられる。
【００５６】
Ｒ¹におけるアルコキシカルボニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ₁−Ｃ₈アルコキシを有する、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、２−メチル−プロポキシ、ブトキシ、２−メチル−２−プロポキシ等を有するカルボニルが挙げられ、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルが挙げられる。
【００５７】
Ｒ¹における置換されていてもよいカルバモイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ₁−Ｃ₈アルキルアミノカルボニルもしくは直鎖または分枝鎖のＣ₂−Ｃ₁₂ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ₁−Ｃ₈アルキルアミノカルボニルとしては、具体的にはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２−プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル等が挙げられ、好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ₂−Ｃ₁₂ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、具体的にはジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ブチルメチルアミノカルボニル、エチルブチルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニル等が挙げられ、好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ₂−Ｃ₈ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。
【００５８】
Ｒ¹における置換されていてもよい環状アミノカルボニルとしては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい５〜７員環状のアミノを有し、この環状アミノはさらにＣ₁−Ｃ₈アルキル、水酸基等で置換されていてもよい、具体的にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ等が挙げられ、好ましくは、ピロリジノ、モルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ、４−メチルピペラジニルが挙げられる。
【００５９】
Ｒ¹における置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイルとしては、例えば置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のＣ₁−Ｃ₈アルキルスルホニルを有する、具体的には、メタンスルホニル、エタンスルホニル、１−プロパンスルホニル、２−プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、フェニルメチルスルホニル、ピリジルメチルスルホニル等が挙げられ、好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニル、２−プロパンスルホニルが挙げられる。
【００６０】
Ｒ¹における置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイルとしては、例えば、ベンゼンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニル、4−クロロベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、３−メチルベンゼンスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等が挙げられ、好ましくはベンゼンスルホニルが挙げられる。
【００６１】
Ｒ¹⁰における「置換されていてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルもしくは環状構造を含むＣ₃−Ｃ₁₀アルキル等が挙げられ、好ましくは、直鎖のＣ₁−Ｃ₅アルキルもしくは環状構造を含むＣ₃−Ｃ₅アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、２−プロピル等が挙げられる。
【００６２】
該「Ｒ¹⁰における、置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₈アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ピリジル等が挙げられ、好ましくは、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、２−プロポシ、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ピリジルが挙げられる。
【００６３】
Ｒ²におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素が挙げられる。
【００６４】
Ｒ²における「置換されていてもよいアルキル」のアルキルとしては、例えば、Ｃ₁−Ｃ₈の直鎖、分枝状または環状構造を含むアルキルが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル等が挙げられる。
【００６５】
Ｒ²における「置換されていてもよいアリール」のアリールとしては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
【００６６】
Ｒ²における「置換されていてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、前記「Ａｒ²における、置換されていてもよいヘテロアリールのヘテロアリール」として定義したものと同様であり、好ましくは、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン等が挙げられる。
【００６７】
Ｒ²における置換されていてもよいチオールとしては、前記「Ａｒ²におけるアリールまたはヘテロアリールの置換基」として定義したものと同様であり、好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、２−プロピルチオ、ベンジルチオ、フェニルチオ、ピリジルチオ、イミダゾリルチオ等が挙げられる。
【００６８】
Ｒ²における、「置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、例えばハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられ、好ましくは、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
【００６９】
Ｒ³における、ハロゲン原子、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいチオール」としては、Ｒ²において定義されたものと同様である。
【００７０】
Ｒ³における、「置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、またはアルキルスルホニル」としては、前記「Ａｒ²におけるアリールまたはヘテロアリールの置換基」として定義したものと同様であり、好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル等が挙げられる。
【００７１】
式（７）で表されるヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいチオール、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアシル、またはアルキルスルホニルを表す。好ましくは、それぞれの置換基についてＲ³において例示されたものと同様のものが挙げられる。
【００７２】
プロドラッグとしては、生体内で化学的または生化学的に加水分解されて本発明の化合物を再生するものを言う。例えば、本発明ヘテロアリール化合物がカルボキシルを有する場合には、そのカルボキシルが適当なエステルに変換された化合物が挙げられる。このエステルの具体例としては、メチルエステル、エチルエステル、１−プロピルエステル、２−プロピルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセチルオキシメチルエステル、シクロヘキシルアセチルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、エチルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル等が挙げられる。
【００７３】
薬学上許容される塩としては、本発明のヘテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩等の無機金属塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等有機塩基塩等が挙げられる。本発明のヘテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【００７４】
本発明には、式（１）のヘテロアリール化合物のプロドラッグも含まれる。また、本発明には、式（１）のヘテロアリール化合物もしくはプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
【００７５】
本発明のヘテロアリール化合物は、例えば以下に詳述する製造法、もしくはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。
【００７６】
本発明のヘテロアリール化合物のヘテロアリール部分は、自体公知の方法、例えばＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（例えば、ピロール誘導体：ｖｏｌ．４８ ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２； ピラゾール誘導体：ｖｏｌ．２２； イミダゾール誘導体：ｖｏｌ．６ ｐａｒｔ１； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．６ ｐａｒｔ１； インドール誘導体：ｖｏｌ．２５ ｐａｒｔII，ｐａｒｔIII，ｐａｒｔ４； インダゾール誘導体：ｖｏｌ．２２； ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．４０ ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２等が挙げられる）、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）（例えば、ピロール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ I，ＴＥＩＬ１，Ｅ６ａ，ｐ５５６−７９８； ピラゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ III，ＴＥＩＬ ２，Ｅ８ｂ，ｐ３９９−７１０； イミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ III，ＴＥＩＬ ３，Ｅ８ｃ，ｐ１−２１５； トリアゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ II，ＴＥＩＬ ２，Ｅ７ｂ，ｐ２８６−６８６； インドール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ I，ＴＥＩＬ ２ａ，Ｅ６ｂ１，ｐ５４６−８４８，Ｅ６ｂ２，ｐ８４９−１３３６； インダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ III，ＴＥＩＬ ２，Ｅ８ｂ，ｐ７６４−８５６； ベンズイミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ III，ＴＥＩＬ ３，Ｅ８ｃ，ｐ２１６−３９１等が挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．４； ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．５； イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．５； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．５； チオフェン誘導体：ｖｏｌ．５； ベンゾチオフェン誘導体：ｖｏｌ．６等などが挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ II（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．２； ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．３； イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．３； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．４等が挙げられる）、ヘテロ環化合物の化学（講談社、１９８８年発行）、新実験化学講座14巻［IV］（丸善、１９７７発行）、ＷＯ ０２／０８５８５１、ＷＯ ０２／１０１３１−Ａ１、ＷＯ ０３／９１２１１−Ａ１、ＷＯ ０４／０４８３４１等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
【００７７】
なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で製造することもできる。
【００７８】
以降の各反応において、必要に応じて、官能基を保護することができる。保護基およびその保護、脱保護の技術はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に詳しく述べられている。
【００７９】
製造法（１）
【００８０】
【化１６】

式（１）のヘテロアリール誘導体は、ａ−ｄの部分でそれぞれ結合を形成することで、製造することができる。ａ−ｄ部分の結合形成方法は、製造法（１−１）−製造法（１−３）のように例示することができる。ａ−ｄ部分の結合形成の順番については、適宜変更することができる。また各製造法における出発物質は、公知の原料からａ−ｄ部分の結合形成方法を組み合わせることで製造することができる。
【００８１】
製造法（１−１）ａ、ｂ部分の合成
【００８２】
【化１７】

（式中、Ｒ^０は、メチル、エチル、ｔ−ブチル等のアルキルを表し、L^１、L^２はそれぞれ独立して、塩素、臭素、ヨウ素、Ｘ^１は塩素、臭素、ヨウ素、トリフレート等の脱離基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
【００８３】
化合物（１００）、化合物（１０１）、化合物（１０２）、および化合物（１０３）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌ． １−９ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌ． １−９ （１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （１９８９、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
【００８４】
化合物（１０４）は、化合物（１００）と化合物（１０１）、あるいは化合物（１０２）と化合物（１０３）から不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで製造することができる。すなわち、実験化学講座２０巻（丸善、１９９２年発行）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，５６，１３２１（１９９１）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３１，１７４５（１９９０）等記載のＯ−アルキル化反応あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
【００８５】
不活性溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００８６】
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
【００８７】
化合物（１０４−１）は、化合物（１０４）から通常の脱保護の技術を用いることで製造することができる。例えば、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。
【００８８】
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルフォン酸等が挙げられる。
溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、１種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
【００８９】
製造法（１−２） ｃ部分、ｄ部分の合成
【００９０】
【化１８】




（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
【００９１】
ｃ部分の結合形成方法、ｄ部分の結合形成方法、および化合物（１０６）、（１０７）の製造方法については、例えば、ＷＯ ０２／０８５８５１、ＷＯ ０２／１０１３１−Ａ１、ＷＯ ０３／９１２１１−Ａ１、ＷＯ ０４／０４８３４１、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ４， ９７３ (２００２)、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４０，２６５７ (１９９７)、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１８８ (２００４)に記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
【００９２】
【化１９】

（式中、Ｐｇは保護基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
【００９３】
化合物（１０９）、および化合物（１１０）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌ． １−９ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
【００９４】
製造法（１−３）
【００９５】
【化２０】

（式中、Ｒ^１は、前記の定義のうちアルコキシカルボニル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよい環状アミノカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
【００９６】
化合物（１１２）は、化合物（１０８）から通常の脱保護の技術を用いることで製造することができる。例えば、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルフォン酸等が挙げられる。
溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、１種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
【００９７】
化合物（１）は、化合物（１１２）から自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌ． １−９ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌ． １−９ （１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （１９８９、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，２３９５（１９９１）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．３，６４６（１９５５）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２９，７５（１９４９）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．５０，１８（１９７０）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．５０，５２（１９７０）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，２３２２（１９９９）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１，６９８１（２０００）、Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．，２，２７８９（２０００）、Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．，３，１９３（２００１）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，５２８５（１９９２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６，７９４５（２００１）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
【００９８】
本反応は、−ＣＯ_２Ｈから、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよい環状アミノカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、テトラゾリル基への変換反応、または−ＣＯ_２Ｈからシアノ基への変換反応、シアノ基からテトラゾリル基への変換反応を表す。
【００９９】
製造法（２）環Ｚの構築方法
製造法（２−１）
【０１００】
【化２１】


環Ｚ上に置換基Ｒ^２があり環を構築する必要がある場合、例えば前記のＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．４； ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．５； イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．５； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．５； チオフェン誘導体：ｖｏｌ．５； ベンゾチオフェン誘導体：ｖｏｌ．６等などが挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ II（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．２； ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．３； イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．３； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．４等が挙げられる）等に記載の方法、あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。
【０１０１】
例えば環Ｚがイミダゾールの場合、化合物（１１７）は、例えば化合物（１１５）、あるいは化合物（１１６）をホルムアミドと１５０〜２００℃にて加熱することにより製造することができる。
【０１０２】
【化２２】

（式中、Ｒ²⁰、Ｒ²¹は独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいチオールを表し、Ｌ^４は水酸基、アミノ、臭素、塩素等を表す）
【０１０３】
また環Ｚ上の置換基として、Ｒ^２またはＲ^３に臭素またはヨウ素が存在する場合、アリールボロン酸、またはヘテロアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリング反応（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ，５７６，１４７（１９９９）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２２，４０２０（２０００）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２４，６３４３（２００２）等記載の方法、またはそれに準じた方法によって製造できる）、アリールスズ化合物、またはヘテロアリールスズ化合物とのＳｔｉｌｌｅカップリング反応（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，２５，５０８（１９８６）記載の方法、またはそれに準じた方法によって製造できる）等によってもＲ^２またはＲ^３にアリール、またはヘテロアリールの導入を行うことができる。
【０１０４】
製造法（２−２）
【０１０５】
【化２３】


式（７）で表されるヘテロアリール環は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３，３６３７（１９９７）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９，５１５９（１９９８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，２８８５（１９９３）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８７７（１９９６）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，６，７７５（１９６９）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３４，２３７９（１９９２）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２１７１（２０００）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２１６７（２０００）、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３９，２４８８（２０００）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４，２９３１（１９９８）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，１０６０（１９８３）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，１５２８（１９６５）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，７８２５（２０００）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６，１２９６（１９７３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，１０５４９（１９９２）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４１，１６１（１９９５）等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
【０１０６】
本発明のヘテロアリール誘導体もしくはプロドラッグは、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。
【０１０７】
光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させることもできる。
【０１０８】
本発明のヘテロアリール誘導体もしくはプロドラッグまたはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、１、２−ジフェニル−エタノールアミン、（1R, 2S）−(-)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエタノール、（1S, 2R）−(+)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエタノール、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。
【０１０９】
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する前に必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエ−テル等のエ−テル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
【０１１０】
本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ−ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
【０１１１】
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
【０１１２】
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
【０１１３】
局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリ−ムは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
【０１１４】
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
【０１１５】
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでもよい。
【０１１６】
本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は、糖尿病の患者、特に２型糖尿病またはインスリン非依存型糖尿病患者に対して投与できる。また、本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は、糖尿病の患者の血糖値をコントロールすることができる。その際の、投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約５００mgの範囲、好ましくは約５〜約１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００mgの範囲、好ましくは約１〜約１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
【０１１７】
本発明によって得られる一般式（１）を有する化合物の具体例としては、例えば以下に示した表１〜６に示した化合物を挙げることができる。






【０１１８】
【表１】




【０１１９】
【表２】



【０１２０】
【表３】


【０１２１】
【表４】

【０１２２】
【表５】


【０１２３】
【表６】


【実施例】
【０１２４】
実施例
【０１２５】
以下に参考例および実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物の命名はＡＣＤ Ｌａｂｓ ７．０ Ｎａｍｅで行った。
【０１２６】
(method Ａ)
LC-MS分析条件
本体：ＺＱ２０００(waters社)、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：XTerra MS C₁₈ 2.5μm (2.1x20mm)(waters社)
Ａ液：Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：アセトニトリル、流速：１ml/min
分析条件；
0.0min → 0.5min:Ａ液 95％一定(Ｂ液 5％)
0.5min → 2.5min:Ａ液 95％ →1％(Ｂ液 5％ →99％)
2.5min → 3.5min Ａ液 1％一定(Ｂ液 99％)
0min → 3.5minにおいて、Ａ液＋Ｂ液(-＝全量)に対して0.06％ギ酸存在下にて分析)
(method Ｂ)
本体：ＡＰＩ １５０ＥＸ(ＰＥ ＳＣＩＥＸ社)、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：CombiScreen Hydrosphere C18 S-5μm (4.6x50mm)(YMC社)
Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水
Ｂ液：０．０３５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
流速：３．５ml/min
分析条件；
0.0min → 0.5min:Ａ液 90％一定(Ｂ液 10％)
0.5min → 4.2min:Ａ液 90％ →1％(Ｂ液 10％ →99％)
4.2min → 4.4min Ａ液 1％一定(Ｂ液 99％)
R.T. = Retention Time
【０１２７】
参考例１
(1-アリル-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
【０１２８】
参考例１−１
(4-メチルフェニル)［1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロ-ル-2-イル］メタノン
【０１２９】
【化２４】

窒素気流下、1-ベンゼンスルホニル1H-ピロ-ル(284 g, 1.37 mol)のジクロロメタン(1.0 L)溶液に塩化ｐ-トルオイル(318 g, 2.06 mol)と三フッ化ホウ素エ-テル錯体(350 g, 2.47 mol)を加え、混合物を室温で７日間放置した。反応溶液を１Ｎ塩酸水(750 mL)で２回、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(750 mL)、飽和食塩水(100 mL)で、それぞれ順に洗浄し、乾燥、濾過した。濾液を常圧で約500mlになるまで濃縮し、ヘキサン(500 mL)を加えた。さらに、約500mlになるまで濃縮し、１０℃まで冷却し、結晶を濾取した。これをヘキサン、トルエンで順に洗浄、乾燥し、表題化合物を得た(315 g, 71 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.12 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.72 (brd, 2H, J = 7.9Hz), 7.65 (brt, 1H, J = 7.9Hz), 7.58 (brt, 2H, J = 7.9Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3Hz), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H, J = 3.1, 0.5Hz), 2.42 (s, 3H).
【０１３０】
参考例１−２
(4-メチルフェニル)(1H-ピロ-ル-2-イル)メタノン
【０１３１】
【化２５】

参考例１−１(145 g, 446 mmol) をメタノ-ル (1.0 L) に懸濁し、５Ｎ水酸化ナトリウム水 (1.1 kg) を加え、３０分間加熱還流した。この溶液を０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取し、乾燥して表題化合物を得た(80 g, 97 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ9.52 (brs, 1H), 8.25 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.12 (brs, 1H), 6.88- 6.91 (m, 1H), 6.32- 6.36 (m, 1H), 2.44 (s, 3 H).
【０１３２】
参考例１−３
(1-アリル-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
【０１３３】
【化２６】

ｔ-ブトキシカリウム(1.05 g, 9.36 mmol)をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(10 mL)に溶解し、参考例１−２(1.65 g, 8.91 mmol)を加えた。室温で３０分間攪拌し、臭化アリル(1.62 g, 13.4 mmol)を加えた。２時間攪拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を合成した(1.61 g, 80 %)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.71 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 1.6，2.5 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 1.6, 4.0 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 2.5, 4.0 Hz), 6.07 (ddt, 1H, J = 10.3, 16.7, 5.6 Hz), 5.16 (dq, 1H, J = 10.3, 1.3 Hz), 5.07 (dq, 1H, J = 16.7, 1.3 Hz), 5.05 (dt, 2 H, J = 5.6, 1.3 Hz), 2.42 (brs, 3 H).
【０１３４】
参考例２
(1-アリル-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
【０１３５】
【化２７】

参考例１と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method B): R.T. 3.65 min., m/z 242 (M+1)
【０１３６】
参考例３
(1-アリル-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-エチルフェニル)メタノン
【０１３７】
【化２８】

参考例１と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method B): R.T. 4.05 min., m/z 240 (M+1)
【０１３８】
参考例４
(1-アリル-1H-ピロ-ル-2-イル)(3,5-ジメチルフェニル)メタノン
【０１３９】
【化２９】

参考例１と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 2.47 min., m/z 240 (M+1)
【０１４０】
参考例５
(1-アリル-4-メチル-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
【０１４１】
参考例５−１
5-(4-メトキシベンゾイル)-1H-ピロ-ル-3-カルバルデヒド
【０１４２】
【化３０】

参考例１−２と同様に合成した(4-メトキシフェニル)(1H-ピロ-ル-2-イル)メタノン(1.50 g, 7.45 mmol)をニトロメタン(8.0 g)と塩化エチレン(8.0 g)に溶解し、１０℃に冷却して、塩化アルミニウム(3.99 g, 29.8 mmol)を加えた。混合物にジクロロメチルメチルエ-テル(1.88 g, 16.4 mmol)の塩化エチレン(3.0 g)溶液を滴下し、１時間攪拌した。混合物に塩酸水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム、活性炭で処理し、濾過し、濃縮した。残渣をトルエンで洗浄し、表題化合物を得た(1.2 g, 70 %)
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ10.20 (brs, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.98 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 3.3, 1.4 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 2.3, 1.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 3.91 (s, 3H).
【０１４３】
参考例５−２
(4-メトキシフェニル)(4-メチル-1H-ピロ-ル-2-イル)メタノン
【０１４４】
【化３１】

参考例５−１(230 mg, 1.00 mmol)の化合物を10 % パラジウム-炭素(230 mg)とＴＨＦ(3.0 mL)中で水素雰囲気下、８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た(130 mg, 60 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ9.38 (brs, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.89- 6.90 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H, J = 1.2, 2.0 Hz), 3.88 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
【０１４５】
参考例５−３
(1-アリル-4-メチル-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
【０１４６】
【化３２】

参考例１−３と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 2.34 min., m/z 256 (M+1)
【０１４７】
参考例６
(1-アリル-1H-ピロ-ル-3-イル)(4-メチルフェニル)
【０１４８】
参考例６−１
(1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロ-ル-3-イル)(4-メチルフェニル)ケトン
【０１４９】
【化３３】

窒素気流下、塩化アルミニウム(4.62 g, 34.7 mmol)の塩化エチレン(50 mL)懸濁液に塩化ｐ-トルオイル(4.91 g, 31.8 mmol)の塩化エチレン(5 mL)溶液を室温で１０分かけて加えた。３０分攪拌後、その混合物に、1-ベンゼンスルホニル1H-ピロ-ル(6.00 g, 28.9 mmol)の塩化エチレン(10 mL)溶液を１０分かけて加えた。室温で、２時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た(9.9 g, 100%)。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.89 (brd, 2H, J = 7.9 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.65 (brt, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (brs, 1H), 7.34 (brt, 2H, J = 7.9 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.2, 2.8 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 1.5, 2.8 Hz), 2.44 (s, 3H).
【０１５０】
実施例６−２
(1H-ピロ-ル-3-イル)(4-メチルフェニル)ケトン
【０１５１】
【化３４】

参考例６−１の化合物(6.50 g, 20.0 mmol)と５Ｎ水酸化ナトリウム水(70 mL)ＴＨＦ(70 mL)を４５℃で６時間攪拌した。有機層を分離し、溶媒が5 mLになるまで濃縮し、室温で２日間放置した。析出した、結晶を濾取し、冷ＴＨＦで洗浄し、表題化合物を得た(3.1 g, 84%)。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.76 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.35 (brquint., 1H, J = 1.5 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1Hz), 6.84 (brq, 1H, J = 1.5 Hz), 6.76 (brs, 1H), 2.43 (s, 3H).
【０１５２】
実施例６-３
(1-アリル-1H-ピロ-ル-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
【０１５３】
【化３５】

参考例1-３と同様に表題化合物を得た。
LC-MS(Method A): R.T. 2.34 min., m/z 226(M+1)
【０１５４】
参考例７
(1-アリル-1H-イミダゾール-2-イル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
【０１５５】
参考例７−１
N,N-ジメチル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド
【０１５６】
【化３６】

イミダゾール(5.00 g, 73.6 mmol)を80 mlのトルエンに溶かして、トリエチルアミン(9.52 ml, 68.4 mmol)、ジメチルスルファモイルクロリド(6.77 ml, 63.3 mmol)を加えて、８時間室温攪拌した。生じた沈殿を濾過して除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をヘキサンで共沸することによって、表題化合物を得た(10.9 g, 98 %)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.87 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 2.82 (s, 6H).
【０１５７】
参考例７−２
1H-イミダゾール-2-イル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
【０１５８】
【化３７】

参考例７−１の化合物(1.00 g, 5.71 mmol)を30 mlのＴＨＦに溶かして、-７８℃攪拌した。この溶液にｎ-ブチルリチウム(1.57 Mのヘキサン溶液, 3.9 ml, 6.3 mmol)を加えて、-７８℃のまま３０ 分間攪拌した。次いで、4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.49 g, 8.57 mmol)のＴＨＦ(5 ml)溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に２.５Ｎの希塩酸、ヘキサン-酢酸エチル(3 : 1)溶液を加えて、水層を抽出した。水層は、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることで、塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を150 mlのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン(20.0 g, 23.0 mmol)を加えて７０℃で２時間攪拌した。反応液は、セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を20 mlのＴＨＦに溶かして、４Ｎ希塩酸を50 ml加えて、４時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(320 mg, 23 %)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ10.61 (brs, 1H), 8.69 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 0.9 Hz).
【０１５９】
参考例７−３
(1-アリル-1H-イミダゾール-2-イル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
【０１６０】
【化３８】

参考例７-２の化合物(320 mg, 1.33 mmol)を5 mlのＴＨＦに溶かして、ｔ-ブトキシカリウム(164 mg, 1.46 mmol)を加えた。室温で３０分間攪拌した後、臭化アリル(213 mg, 2.00 mmol)を加えて、４０℃で4時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、ヘキサンで共沸することで、表題化合物を得た(368 mg, 99 %)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ8.34 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 6.08 (ddt, 1H, J = 10.3, 17.0, 5.8 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 5.13 (d, 2H, J = 5.8 Hz).
【０１６１】
参考例８
(1-アリル-1H-イミダゾール-2-イル)[4-(メチル)フェニル]メタノン
【０１６２】
【化３９】

参考例７と同様に表題化合物を得た。
LC-MS(Method B): R.T. 3.42 min., m/z 227 (M+1)
【０１６３】
参考例９
(1-アリル-1H-イミダゾール-2-イル)[4-(メトキシ)フェニル]メタノン
【０１６４】
【化４０】

参考例７と同様に表題化合物を得た。
LC-MS(Method B): R.T. 3.42 min., m/z 227 (M+1)
【０１６５】
参考例１０
(1-アリル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
【０１６６】
参考例１０−１
N,N-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-スルホンアミド
【０１６７】
【化４１】

トリアゾール(5.08 g, 73.6 mmol)を80 mlのトルエンに溶かして、トリエチルアミン(9.52 ml, 68.4 mmol)、ジメチルスルファモイルクロリド(10.6ml, 73.6 mmol)を加えて、５０℃で２時間攪拌した。生じた沈殿を濾過して除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(4.52 g, 38 %)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ8.58 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 2.99 (s, 6 H).
【０１６８】
参考例１０−２
1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
【０１６９】
【化４２】

参考例１０−１の化合物(2.00 g, 11.4 mmol)を60 mlのＴＨＦに溶かして、-７８℃で攪拌した。この溶液にｎ-ブチルリチウム(1.57 Mのヘキサン溶液, 8.0 ml, 13 mmol)を加えて、-７８℃のまま１時間攪拌した。次いで、4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.98 g, 17.1 mmol)のＴＨＦ(20 ml)溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を150 mlのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン(12.0 g, 13.8 mmol)を加えて7０℃で２時間攪拌した。反応液は、セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を40 mlのＴＨＦに溶かして、４Ｎ希塩酸を100 ml加えて、４時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルから再結晶することによって、表題化合物を得た(1.54 g, 56 %)。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 14.96 (brs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.43 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
【０１７０】
参考例１０−３
(1-アリル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
【０１７１】
【化４３】

参考例１０−２の化合物(241 mg, 1.00 mmol)を3 mlのＤＭＦに溶かして、氷冷下攪拌した。水素化ナトリウム（60% in parafin liquid)(44.0 mg, 1.10 mmol)を加えた後、５０℃で１時間攪拌した。さらに反応溶液中に、５０℃のまま臭化アリル(107 mg, 1.00 mmol)のＤＭＦ(1 ml)溶液を加えた。５０℃で２時間攪拌した後、室温に温度を下げ、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(41.8 mg, 15 %)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ8.47 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.78 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.07 (ddt, 1H, J = 10.3, 17.0, 5.8 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.26 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 17.0 Hz).
【０１７２】
参考例１０−４
(1-アリル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
【０１７３】
【化４４】

参考例１０−３の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する際に、参考例１０-４の化合物も得られた。
LC-MS(Method B): R.T. 3.90 min., m/z 282 (M+1)
【０１７４】
参考例１１
(1-アリル-1H-ピラゾール-5-イル)(4-プロピルフェニル)メタノン
【０１７５】
参考例１１−１
1-アリル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド
【０１７６】
【化４５】

ピラゾール-3-カルバルデヒド(3.00 g, 31.2 mmol)を20 mlのＤＭＦに溶かして攪拌しながら、炭酸カリウム(6.47 g, 46.8 mmol)、臭化アリル(3.50 g, 32.8 mmol)を加えた。室温で６時間攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(429 mg, 10 %)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ9.86 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.04 - 5.94 (ddt, 1H, J = 10.3, 17.1, 5.7 Hz), 5.19 (dd, 1H, J = 1.2, 10.3 Hz), 5.16 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.09 (dd, 1H, J = 1.2, 17.1Hz).
【０１７７】
参考例１１−２
(1-アリル-1H-ピラゾール-5-イル)(4-プロピルフェニル)メタノン
【０１７８】
【化４６】

粉末状のマグネシウム(26.7 mg, 1.10 mmol)に1-ｎ-プロピル-4-ブロモベンゼン(220 mg, 1.10 mmol)を室温下で滴下した。反応液は、さらに５０℃で１時間攪拌した後、-７８℃に冷却した。参考例１１−１の化合物(75.0 mg, 0.551 mmol)のＴＨＦ(1 ml)溶液を加えて、室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を50 mlのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン(5.00 g, 5.75 mmol)を加えて６０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで温度を下げて、セライトを通して濾過した。濾液の溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(64.0 mg, 46 %)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.81 (d, 2H, , J = 8.2 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.06 (ddt, 1H, J = 10.3, 17.1, 5.7 Hz), 5.19 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.17 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.13 (d, 1H, J = 17.1Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.69 (tq, 2H, J = 7.4, 7.3 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
【０１７９】
参考例１２
(2S)-2-(3-{4-[2-(3-メトキシベンゾイル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル]ブチル}フェノキシ)プロパン酸
【０１８０】
【化４７】

4-(トリフルオロメチル)安息香酸(20.0 g, 105 mmol)を200 mlのＤＭＦに溶かして、０℃で攪拌しながら、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(12.3 g, 126 mmol)、１-エチル３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)(24.2 g, 126 mmol)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)(17.1 g, 126 mmol)、トリエチルアミン(11.9 g, 117 mmol)を順次加えていった。２時間室温で攪拌して、水を加えて酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去して、トルエンで共沸することによって、表題化合物を得た(25.3 g, quant.)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.79 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.1Hz), 3.53 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
【０１８１】
参考例１３
N,3-ジメトキシ-N-メチルベンズアミド
【０１８２】
【化４８】

参考例１２と同様にして、参考例１３の化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 1.83 min., m/z 196 (M+1)
【０１８３】
参考例１４
N-メトキシ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
【０１８４】
【化４９】

参考例１２と同様にして、参考例１４の化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 1.91 min., m/z 235 (M+1)
【０１８５】
参考例１５
(3-メトキシフェニル)[4-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノン
【０１８６】
参考例１５−１
4-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール
【０１８７】
【化５０】

4-メトキシフェナシルブロミド(2.29 g, 10.0 mmol)をホルムアミド(45.0 g, 1.00 mol)に溶かして、１７０℃で６時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、200 mlのヘキサン-酢酸エチル(５:１)を加えた。懸濁液のまま５０℃で2時間攪拌した後、さらに室温で５時間攪拌した。析出した結晶を濾取して、ヘキサンで洗浄することによって、表題化合物を得た(1.52 g, 87 %)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ8.05 (brs, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 1.1Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 1.1Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 3.81 (s, 3H).
【０１８８】
参考例１５−２
4-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-イミダゾール1-スルホンアミド
【０１８９】
【化５１】

参考例１５−１の化合物(1.02 g, 5.86 mmol)を100 mlのアセトニトリルに溶かして、炭酸カリウム(1.21 g, 8.78 mmol)とジメチルスルファモイルクロリド(1.01 g, 7.03 mmol)を順次加えて、７０℃で７時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をトルエンで3回共沸することによって、表題化合物を得た(1.60 g, 97 %)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.95 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 6.95 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 3.84 (s, 3 H), 2.90 (s, 6 H).
【０１９０】
参考例１５−３
2-(3-メトキシベンゾイル)-4-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-イミダゾール1-スルホンアミド
【０１９１】
【化５２】

参考例１５−２の化合物(1.60 g, 5.69 mmol)を50 mlのＴＨＦに溶かして、-７８℃で攪拌した。この溶液にｎ-ブチルリチウム(1.58 Mのヘキサン溶液, 4.7 ml, 7.4 mmol)を加えて、-７８℃のまま３０ 分間攪拌した。次いで、参考例１３のＴＨＦ(5 ml)溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に、２Ｎ塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(1.12 g, 48 %)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.75 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.0, 8.2 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (s, 6H).
【０１９２】
参考例１５-４
(3-メトキシフェニル)[4-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノン
【０１９３】
【化５３】

参考例１５−３の化合物(1.12 g, 2.70 mmol)を100 mlのエタノ-ルに懸濁させ、100 mlの４Ｎ希塩酸を加えて、７０℃で３時間攪拌した。溶媒をおおよそ減圧留去した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液のpHをおよそ4にすると、結晶が析出してきた。結晶を濾取して、水洗することによって、表題化合物を得た(832 mg, quant.)。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8.11 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 7.5, 8.2 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
【０１９４】
参考例１６
(1-メトキシフェニル)(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メタノン
【０１９５】
【化５４】

参考例１５と同様にして、参考例１６の化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 2.37 min., m/z 279 (M+1)
【０１９６】
参考例１７
(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
【０１９７】
【化５５】

参考例１５と同様にして、参考例１７の化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 2.59 min., m/z 317 (M+1)
【０１９８】
参考例１８
(3-メトキシフェニル)[4-(2-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノン
【０１９９】
【化５６】

参考例１５と同様にして、参考例１８の化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 2.42 min., m/z 309 (M+1)
【０２００】
参考例１９
(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メタノン
【０２０１】
【化５７】

参考例１５と同様にして、参考例１９の化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 2.45 min., m/z 318 (M+1)
【０２０２】
参考例２０
(1-ブト-３-エン-1-イル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)(3-メトキシフェニル)メタノン
【０２０３】
【化５８】

(3-メトキシフェニル)(4-フェニル-１H-イミダゾール2-イル)メタノン(278 mg, 1.00 mmol)を3 mlのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム(207 mg, 1.50 mmol)、18-クラウン-6(26.4 mg, 0.100 mmol)、3-ブテニルブロミド(162 mg, 1.20 mmol)をそれぞれ加えて、８０℃で５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却して、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をトルエンで共沸することによって、表題化合物を得た(309 mg, 93 %)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ8.07 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.44 (s, 1H ), 7.42 (dd, 1H, J = 7.7, 8.2 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 7.4, 8.0 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.88- 5.78 (m, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.55 (t, 2H, J = 7.1Hz), 3.90 (s, 3H), 2.66 (dt, 2H, J = 7.0, 7.1Hz).
【０２０４】
参考例２１
(1-ブト-3-エン-1-イル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
【０２０５】
【化５９】

参考例２０と同様にして、参考例２１の化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 2.82 min., m/z 371 (M+1)
【０２０６】
参考例２２
(1-ブト-3-エン-1-イル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メタノン
【０２０７】
【化６０】

参考例２０と同様にして、参考例２２の化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 2.67 min., m/z 372 (M+1)
【０２０８】
参考例２３
(1-アリル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
【０２０９】
【化６１】

ｔ-ブトキシカリウム(2.59g, 23.1 mmol)を100 mlのＤＭＦに溶かして攪拌しながら、4-フェニル-1H-イミダゾール(3.00 g, 21 mmol)を加えた。室温で３０分間攪拌した後、臭化アリル(3.50 g, 31.5 mmolを加えて、４０℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、この溶媒を減圧留去した。これを24mlのピリジンに溶かして、トリエチルアミン(17.9 g, 17.7 mmol)、4-トルイルクロリド(3.7g, 16.3 mmol)を順次加えていき、６０℃で５時間攪拌した。反応液に50 mlの水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、1Ｎ希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(760 mg, 30 %)。
LC-MS(Method A): R.T. 2.51 min., m/z 303(M+1)
【０２１０】
参考例２４
(1-ブト-3-エン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(3-メトキシフェノキシ)メタノン
【０２１１】
参考例２４−１
1H-ベンズイミダゾール-2-イル(3-メトキシフェノキシ)メタノン
【０２１２】
【化６２】

ベンズイミダゾール(3.54 g, 30.0 mmol)を10 mlのピリジンに溶かして、トリエチルアミン(13.3 g, 132 mmol)を加え、室温で撹拌した。溶液中に、m-アニスクロリド(15.3 g, 90.0 mmol)を３０分間かけて滴下して、室温で１時間撹拌した。さらに、反応温度を５０℃まで上げて２時間撹拌した。次に、反応溶液中に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を150 ml加えて、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液は室温へと放冷した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、1Ｎ希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。さらに、酢酸エチルから再結晶することで、表題化合物を得た(4.60 g, 61 %)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ8.39 (d, 1H, J = 8.1Hz), 8.14 (s, 1H), 7.79 (brd, 2 H), 7.48 (dd, 1H, J = 8.1, 8.2 Hz), 7.43 - 7.41 (m, 2 H), 7.21 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.91 (s, 3 H).
【０２１３】
参考例２４−２
(1-ブト-3-エン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(3-メトキシフェノキシ)メタノン
【０２１４】
【化６３】

参考例２４−１の化合物(2.52 g, 10.0 mmol)を20 mlのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム(2.07 g, 15.0 mmol)、18-クラウン-6-エ-テル(396 mg, 1.50 mmol)、1-ブロモ-3-ブテン(2.03 g, 15.0 mmol)を順次加えていき、８０℃で４時間攪拌した。反応溶液は、室温に放冷した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、溶媒を減圧留去した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た(3.01 g, 98 %)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.93 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H, J = 8.1, 8.2 Hz), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.82 (ddt, 1H, J = 5.1, 15.2, 7.1Hz), 5.02 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 5.01 (d, 1H, J = 5.1Hz), 4.67 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.66 (dt, 2H, J = 7.1, 7.4 Hz).
【０２１５】
参考例２５
(1-アリル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
【０２１６】
参考例２５−１
1H-ベンズイミダゾール-2-イル(4-メチルフェノキシ)メタノン
【０２１７】
【化６４】

参考例２４−１と同様にして、表題の化合物を合成した。
LC-MS(Method B): R.T. 3.38 min., m/z 237 (M+1)
【０２１８】
参考例２５−２
(1-アリル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
【０２１９】
【化６５】

参考例２４−２と同様にして、表題の化合物を合成した。
LC-MS(Method B): R.T. 4.38 min., m/z 277 (M+1)
【０２２０】
参考例２６
(4-メチルフェニル)(1-ビニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メタノン
【０２２１】
【化６６】

実施例２５−１の化合物（6.25 g, 26.5 mmol）を100 mlのイソプロパノールに溶解させて、炭酸カリウム（7.31 g, 52.9 mmol）、1-クロロ-2-ブロモエタン（19.0 g, 133mmol）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応溶液は室温へと放冷して水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒は減圧留去した。濃縮残渣を30 mlのジメチルスルホキシドに溶かして、1.8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-７-エン(DBU)（15.2 g, 100 mmol）を加え、１００℃で４時間攪拌した。１Ｎ希塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、１Ｎ希塩酸、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（4.23g, 65%)。
LC-MS(Method B):R.T. 4.43 min., 263 m/z (M+1)
【０２２２】
参考例２７
(1-ブト-3-エン-1-イル-4-tert-ブチル-1H-イミダゾール-2-イル)(4-メチルフェノキシ)メタノン
【０２２３】
参考例２７−１
4-tert-ブチル-1H-イミダゾール
【０２２４】
【化６７】

1-ブロモ-3,3-ジメチル-2-ブタノン(5.00 g, 27.9 mmol)をホルムアミド(37.7 g, 83.7 mmol)に溶かして、１６０℃で５時間撹拌した。反応液は、室温へ放冷してから水100 mlを加えて、ヘキサン50 mlで水層を洗浄した。得られた水層に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、溶液のpHをおよそ10にし、クロロホルムで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去することによって、表題化合物を得た(1.67 g, 48 %)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.56 (d, 1H, J = 1.1Hz), 6.77 (d, 1H, J = 1.1Hz), 1.31 (s, 9H).
【０２２５】
参考例２７−２
1-ブト-3-エン-1-イル-4-tert-ブチル-1H-イミダゾール
【０２２６】
【化６８】

参考例２７−１の化合物(992 mg, 8.00 mmol)を10 mlのＤＭＦに溶かして、t-ブトキシカリウム(990 mg, 8.80 mmol)を加えて３０分間室温で撹拌した。反応液に、1-ブロモ-3-ブテン(1.62 g, 12.0 mmol)を加えて、８０℃で２時間撹拌した。反応液は、室温へ放冷して、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(623 mg, 44 %)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.38 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.74 (ddt, 1H, J = 5.1, 15.2, 7.4 Hz), 5.09 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 5.08 (d, 1H, J = 5.1Hz), 3.92 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.51 (dt, 2H, J = 7.4, 7.2 Hz), 1.28 (s, 9H).
【０２２７】
参考例２７−３
(1-ブト-3-エン-1-イル-4-tert-ブチル-1H-イミダゾール-2-イル)(4-メチルフェノキシ)メタノン
【０２２８】
【化６９】

参考例２７−２の化合物(53.5 mg, 0.300 mmol)を1 mlのピリジンに溶かして、トリエチルアミン(91.1 mg, 0.900 mmol)、4-トルイルクロリド(139 mg, 0.900 mmol)を順次加えていき、６０℃で５時間撹拌した。反応溶液を室温へ放冷した後、5 mlの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液に10 mlの水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、１Ｎ希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(29.4 mg, 33 %)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ8.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.86 (s, 1H), 5.77 (ddt, 1H, J = 6.2, 17.1, 7.0 Hz), 5.07 (d, 1H, J = 17.1Hz), 5.06 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.42 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.59 (dt, 2H, J = 7.0, 7.2 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
【０２２９】
参考例２８
(1-アリル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
【０２３０】
【化７０】

参考例２７と同様にして、2-クロロシクロヘキサノンを出発原料として参考例２８の化合物を合成した。
LC-MS(Method B): R.T. 3.40 min., m/z 281 (M+1)
【０２３１】
参考例２９
(4-メチルフェニル)(3-ビニル-2-チエニル)メタノン
【０２３２】
【化７１】

3-ブロモ-チオフェン(15.7 g, 97 mmol)に4-トルオイルクロリド(14.9 g, 97 mmol)をジクロロメタン中に加え、塩化スズ(IV)(25g, 11.2 mmol)を滴下して、室温で４時間攪拌させた。この反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、アシル体を得た。アシル体(880 mg, 3.13 mmol)のトルエン溶液(2.27ml)にトリ-N-ブチルビニルスズ(2.58 mg, 8.07 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(774 mg, 6.6 mmol)を加えて１１０℃で４時間攪拌した。この反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(710 mg)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.75(d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.40 (d, 1H, 5.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 11, 17 Hz), 5.73 (dd, 1H, J = 1.2, 17 Hz), 5.35 (dd, 1H, J = 1.2, 11 Hz) , 2.43 (s, 3 H)
【０２３３】
参考例３０
(1-アリル-5-メトキシ-1H-インド-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
【０２３４】
参考例３０−１
N,5-ジメトキシ-N-メチル-1H-インド-ル-2-カルボキシアミド
【０２３５】
【化７２】

5-メトキシインド-ル-2-カルボン酸 (5 g、26 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液にN,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(3.04 g，31.2mmol)とＷＳＣ (5.98 g,31.2 mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.21 g, 31.2 mmol)、トリエチルアミン(7.24 ml, 52 mmol)を加えて、６時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと10％(Wt)クエン酸を加え有機層を抽出した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトフィ-で精製(へキサン：酢酸エチル＝4：１)して、表題化合物を得た(4.5 g, 70 %)。
¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz)δ9.23 (brs, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 9.0 Hz,), 7.16 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.10 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 9.0 Hz ),3.85 (d, 6H, J = 3.9 Hz), 3.42 (s, 3H )
【０２３６】
参考例３０−２
1-アリル-N,5-ジメトキシ-N-メチル-1H-インド-ル-2-カルボキシアミド
【０２３７】
【化７３】


参考例３０−１の化合物(1 g, 4.27 mmol)のＴＨＦ溶液にtert-ブトキシカリウム(575 mg, 5.12 mmol)、アリルブロマイド(568 mmol, 4.7mmol)を加えて、室温で３時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと10％(Wt)クエン酸を加え有機層を抽出した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトフィ-で精製し(へキサン：酢酸エチル＝4：１)、表題化合物を得た(820 mg, 70 %)。
¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz)δ7.3 (d, 1H, J = 9.0 Hz,), 7.08 (d, 1H, J = 2.4 Hz,), 7.05 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0 Hz ), 5.98 (m, 1H), 4.97 (m, 3H), 4.90 (dd, 1H, ) J = 1.4, 17 Hz, 3.85 (s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.39 (s, 3 H )
【０２３８】
参考例３０−３
(1-アリル-5-メトキシ-1H-インド-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
【０２３９】
【化７４】

参考例３０−２の化合物(300 mg, 1.09 mmol)のＴＨＦ溶液に、氷冷下、臭化p-トリルマグネシウム、1Ｍエ-テル溶液(1.31 ml, 1.31 mmol)を加えて３時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと10％(Wt)クエン酸を加え有機層を抽出した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトフィ-で精製し(へキサン：酢酸エチル＝4：１)、表題化合物を得た(250 mg, 74 %)。
¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz)δ7.83 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.05 (ddt, 1H, J = 1.3, 5.1, 17 Hz), 5.2 (ddd, 2H, J = 1.3, 1.3 Hz, 5.1Hz ), 5.11(dd, 1H, J = 1.3, 10 Hz ), 4.96 (dd, 1H, J = 1.3, 17 Hz ), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
【０２４０】
参考例３１
3-｛(1E)-3-［2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル］プロプ-1-エニル｝安息香酸
【０２４１】
参考例３１−１
3-｛(1E)-3-［2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル］プロプ-1-エニル｝安息香酸エチル
【０２４２】
【化７５】

3-ヨード安息香酸エチル(1.40 g, 5.07 mmol)、参考例１−３の化合物(1.17 g, 5.19 mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.89 g, 10.6 mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(1.25 g, 5.49 mmol)、酢酸パラジウム(60 mg, 0.27 mmol)のＤＭＦ(20 ml)混合液を７０℃にて７時間攪拌した。 反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル/トルエン(2/1)にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル ＝ 5：1→4：1)にて分離精製し、表題化合物を得た(1.94 g)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ8.02 (t, 1H, J = 1.4 Hz), 7.90 (dt, 1H, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.74 (brd, 2H, J = 8.1Hz), 7.54 (dt, 1H, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (brd, 2H, J = 8.1Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2.6, 1.6 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.47- 6.57 (m, 2H), 6.23 (dd, 1H, J = 4.0, 2.6 Hz), 5.21- 5.25 (m, 2H), 4.37 (q, 2H, J = 7.1Hz), 2.43 (s, 3H), 1.39 (t, 3H, J = 7.1Hz).
【０２４３】
参考例３１−２
3-｛(1E)-3-［2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル］プロプ-1-エニル｝安息香酸
【０２４４】
【化７６】

3-｛(1E)-3-［2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル］プロプ-1-エニル｝安息香酸エチル(1.94 g)の１Ｎ水酸化リチウム水溶液(10 ml)、ＴＨＦ(10 ml)、メタノール(10 ml)溶液を５０℃にて３時間攪拌した。反応液中のメタノール、ＴＨＦを留去し、残渣を水で希釈後ジエチルエ-テルで洗浄した。水層に希塩酸水を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し表題化合物を得た(1.66 g, 2工程収率 93%)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ8.07 (t, 1H, J = 1.3 Hz), 7.95 (dt, 1H, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.74 (brd, 2H, J = 8.1Hz), 7.60 (dt, 1H, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (brd, 2H, J = 8.1Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 2.6, 1.7 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.55 (dt, 1H, J = 15.9, 4.8 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.0, 2.6 Hz), 5.24 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 2.43 (s, 3H).
【０２４５】
参考例３２
4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}安息香酸
【０２４６】
【化７７】

4-ヨード安息香酸エチルを用いて参考例３１と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method B): R.T. 3.78 min., m/z 346 (M+1)
【０２４７】
参考例３３
(1-{(2E)-3-[4-(ブロモメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
【０２４８】
参考例３３−１
(1-{(2E)-3-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
【０２４９】
【化７８】


窒素雰囲気下、参考例３２の化合物(93.2 g, 269.8 mmol)のＴＨＦ(700 ml)溶液に、トリエチルアミン(36.6 g, 361.5 mmol)を加え、氷冷後、クロロ炭酸エチル(33.7 g, 310.3 mmol)のＴＨＦ(100 ml)溶液を滴下した。この反応液を、氷冷下、３０分間攪拌した後、析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾上物をＴＨＦ(300 ml)にて洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、この溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(23.5 g, 620.5 mmol)の水(150 ml溶液を滴下し、反応液を氷冷下３０分間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化カリウム水(300 ml)を加え、トルエンにて抽出した(500ml)。得られた有機層を水(500ml)、5％硫酸水素カリウム水(500ml)、飽和食塩水(500ml)にて洗浄した。洗浄した水層を併せてトルエン(500ml)にて再抽出をした。得られた有機層を併せて硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た(quant.)。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2.5, 1.8 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.8 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.43 (dt, 1H, J = 16.0, 4.9 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 4.66 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
【０２５０】
参考例３３−２
(1-{(2E)-3-[4-(ブロモメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
【０２５１】
【化７９】

参考例３３−１の化合物(539.6 mmol)、トリエチルアミン(82.0 g, 809.4 mmol)のＴＨＦ溶液(1700 ml)に氷冷下で塩化メタンスルホニル(80.2 g, 701.4 mmol)を滴下して、３０分攪拌した。これに、1Ｎ塩酸を加えて酸性(pH2)にし、トルエン(200 ml)を加えて有機層を抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。別に、リチウムブロマイド一水和物(115 g, 1096.7 mmol)をトルエンで二回共沸した後、ＴＨＦ(240 ml)溶液を用意して、これを氷冷下で先のトルエン溶液に滴下した後、室温に昇温し１時間攪拌した。これに、水(600 ml)を加えて、有機層を抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をトルエン/ヘキサン(1 / 1)溶媒でシリカろ過した。その濾液を減圧留去し得られた残渣をトルエン/ヘキサン(1 / 2)溶媒で再結晶し、母液の残渣を更に再結晶し、表題化合物を得た(142.72 g, 67 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ7.73 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 2.6, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.52 - 6.38 (m, 2H), 6.21 (dd, 1H, J = 4.1, 2.6 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 4.47 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
【０２５２】
参考例３４
(1-{(2E)-3-[3-(ブロモメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
【０２５３】
参考例３４−１
(1-{(2E)-3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
【０２５４】
【化８０】

参考例３３−１と同様に表題化合物を合成した。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.37 (s, 1 H), 7.30-7.15 (m, 5 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7, 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7, 4.0 Hz), 6.53-6.41 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5, 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 4.7 Hz), 4.66 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.42 (s, 3 H), 1.74 (t, 1 H, J = 5.9 Hz).
【０２５５】
参考例３４−２
(1-{(2E)-3-[3-(ブロモメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
【０２５６】
【化８１】

参考例３３−２と同様に表題化合物を合成した。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.74 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 5H), 7.04 (dd, 1H, J = 1.7, 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 1.7, 4.0 Hz), 6.51-6.43 (m, 2H), 6.21 (dd, 1H, J = 2.5, 4.0 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 4.46 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
【０２５７】
参考例３５
(1-{2-[3-(ブロモメチル)フェノキシ]エチル}-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
【０２５８】
参考例３５−１
[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]酢酸メチル
【０２５９】
【化８２】

参考例1−２の化合物(220 mg, 1.19 mmol)のＴＨＦ(3 ml)溶液に、ｔ-ブトキシカリウム(170 mg, 1.52 mmol)を加え、室温にて１５分間攪拌した。この反応液にブロモ酢酸メチル(215 mg, 1.41 mmol)を加え室温にて６時間攪拌した。反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル ＝ 4：1→3：1)にて分離精製し、表題化合物を得た(257 mg, 84％)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.72 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.25 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.11 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
【０２６０】
参考例３５−２
[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]酢酸
【０２６１】
【化８３】

参考例３５-１の化合物(255 mg, 0.991 mmol)のＴＨＦ(2 ml)、1Ｎ水酸化リチウム水溶液(2 ml)、メタノ-ル(2 ml)溶液を室温にて３０分間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た(232 mg, 96％)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.77 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.30 (dd, 1H, J = 4.1, 2.5 Hz), 5.02 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
【０２６２】
参考例３５−３
[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピロ-ル-2-イル](4-メチルフェニル)メタノン
【０２６３】
【化８４】

参考例３５−２の化合物(1.34 g, 5.51 mmol)のＴＨＦ(20 ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.60 g, 5.93 mmol)、クロロ炭酸エチル(0.90 g, 8.29 mmol)を加え０℃にて１時間攪拌した。この反応液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.40 g, 10.6 mmol)の水(10 ml)溶液を加え０℃にて１時間攪拌した。反応液に希塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1：1→2：3)にて分離精製し、表題化合物を得た(1.04 g, 82％)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.73 (dd, 2H, J = 8.1Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.1, 2.5 Hz), 4.53 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 4.03 (dt, 2H, J = 5.0, 5.0 Hz), 3.20 (brt, 1H, J = 5.0 Hz), 2.43 (s, 3 H).
【０２６４】
参考例３５−４
3-{2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]エトキシ}安息香酸メチル
【０２６５】
【化８５】

参考例３５−３の化合物(100 mg, 0.460 mmol)のＴＨＦ(5 ml)溶液に、3-ヒドロキシ安息香酸メチル(70 mg, 0.460 mmol)、トリフェニルホスフィン(150 mg, 0.572 mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレ-ト(40％トルエン溶液、250 mg, 0.574 mmol)を加え室温にて１４時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1→2：1)にて分離精製し、表題化合物を得た(117 mg, 74％)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.71 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.62 (ddd, 1H, J = 7.7, 1.3, 0.9 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 2.7, 1.3Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8.2, 7.7Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.13 (dd, 1H, J= 2.5, 1.7Hz), 7.06 (ddd, 1H, J = 8.2,2.7,0.9Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0,1.7Hz), 6.18 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.79 (t, 2H, J = 5.0Hz), 4.41 (t, 2H, J = 5.0Hz), 3.90 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
【０２６６】
参考例３５−５
(1-{2-[3-(ブロモメチル)フェノキシ]エチル}-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
【０２６７】
【化８６】

参考例３３−２と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method A): R.T. 2.66 min., m/z 398 (M+1)
【０２６８】
参考例３６
[1-(2-{[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)-1H-ピロ-ル-2-イル](4-メチルフェニル)メタノン
【０２６９】
参考例３６−１
6-ヒドロキシニコチン酸メチル
【０２７０】
【化８７】

6-ヒドロキシニコチン酸(5.23 g, 37.6 mmol)のメタノ-ル(60ml)懸濁液に、５５℃にて塩化チオニル(5.0 g, 42.0 mmol)を滴下し、この反応液を５５℃にて１時間攪拌した。塩化チオニル(3.3 g, 27.7 mmol)を追加し、さらに５５℃にて３時間攪拌し、室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水、１Ｎ水酸化ナトリウム水を加え中和(pH7付近)後、塩化ナトリウムにて飽和溶液とし、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を併せ飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し表題化合物を得た(3.15 g, 55％)。
¹H-NMR (400MHz in CDCl₃) δ 12.65 (1H, brs), 8.19 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 9.6, 2.5 Hz), 6.58 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.87 (3H, s).
【０２７１】
参考例３６−２
6-{2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]エトキシ}ニコチン酸メチル
【０２７２】
【化８８】

参考例３６−１の化合物(202 mg, 1.32 mmol)、参考例３５−３の化合物(297 mg, 1.30 mmol)のＴＨＦ(15ml)懸濁液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン(0.50 g, 1.91 mmol)、４０％アゾジカルボン酸イソプロピルのトルエン溶液(0.90 g, 1.78 mmol)を加え、この反応液を室温にて１１０時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１)にて精製し、表題化合物を得た(352 mg, 74％)。
¹H-NMR (400MHz in CDCl₃) δ 8.77 (1H, dd, J = 2.4, 0.48 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.7, 0.48 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.74 - 4.84 (4H, m), 3.90 (3H, s), 2.43 (3H, s).
【０２７３】
参考例３６−３
6-{2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]エトキシ}ニコチン酸
【０２７４】
【化８９】

参考例３６−２の化合物(251 mg, 0.689 mmol)のＴＨＦ(5ml)、メタノ-ル(3ml)溶液に、２Ｎ水酸化リチウム水溶液(5ml)を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液に5％硫酸水素カリウム水を加えpH3とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た(243mg)。
¹H-NMR (400MHz in CDCl₃) δ 8.84 (1H, dd, J = 2.4, 0.48 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.7, 0.48 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.76 - 4.84 (4H, m), 2.43 (3H, s).
【０２７５】
参考例３６−４
[1-(2-{[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)-1H-ピロ-ル-2-イル](4-メチルフェニル)メタノン
【０２７６】
【化９０】

参考例３６−３の化合物(135 mg, 0.385 mmol)のＴＨＦ(5ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(47 mg, 0.464 mmol)、クロロ炭酸エチル(50 mg, 0.461 mmol)を加え、０℃にて３０分攪拌した。この反応液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(55 mg, 1.45 mg)の水(2ml)溶液を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム(60 mg, 1.59 mg)の水(1ml)溶液を追加し、室温にて１５分攪拌した。反応液に5%硫酸水素ナトリウム水を加え室温にて５分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２)にて精製し、表題化合物を得た(87 mg，67％)。
¹H-NMR (400MHz in CDCl₃) δ 8.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.81 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.68 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.7 Hz), 2.43 (3H, s), 1.59 (1H, t, J = 5.7 Hz).
【０２７７】
参考例３７
4-ヨードベンジルブロマイド
【０２７８】
【化９１】

4-ヨードトルエン(10.0 g, 45.9 mmol)のジクロロメタン(70ml)溶液に、臭素(3.6 ml, 69.9 mmol)、３０％過酸化水素水(5.2 g, 45.9 mmol)の水(70ml)溶液を順次室温にて加えた。この反応液を昇温し、加熱還流下、１０時間激しく攪拌した(バス温 ５０℃)。
反応液を分液ロ-トに移し、クロロホルム(40ml)、水(20ml)を加え、有機層を水(150ml)にて3回洗浄した。有機層を0.5%亜硫酸水素ナトリウム水(150ml)、水(150ml)で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去した(バス温25℃)。完全に留去する前にトルエン(50ml)を加え、濃縮する操作を2回行った。濃縮乾固し、残渣を真空下乾燥し、ヨードベンジルブロマイドを得た(12.1g)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.68 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.23 (s, 2 H)
【０２７９】
参考例３８
2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２８０】
参考例３８−１
2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]-2-メチルプロピオン酸メチル
【０２８１】
【化９２】

水素化ナトリウム（60% in parafin liquid）（2.22 g, 55.5 mmol）のＤＭＦ（25ml）懸濁液に、2-ヒドロキシイソ酪酸メチル（6.44 g, 54.5 mmol）のＤＭＦ（12ml）溶液を２０分間かけて滴下した（内温 ２０℃）。反応液を、２２〜２３℃にて３０分攪拌した（bath温２３℃）。この反応液に、4-ヨードベンジルブロミド（15.4 g, 51.9 mmol）のＤＭＦ（35ml）溶液を２０分間かけて滴下した（内温２２〜２６℃）。この反応液を、２２〜２５℃にて２時間半攪拌した。反応液にトルエン（80ml）、水（50ml）を加え5分攪拌後、分液ロートに移し分液した。有機層に水を加え洗浄した後、濃縮しメチルエステル体混合物を得た。この一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)にて精製し、表題化合物を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.66 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.40 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)，1.50 (s, 6H)
【０２８２】
参考例３８−２
2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]-2-メチルプロピオン酸
【０２８３】
【化９３】

参考例３８−１の混合物を、ＴＨＦ（50ml）、メタノール（50ml）に溶解し、この溶液に、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（40ml）を加え、３０℃にて１時間攪拌した。
反応液にトルエン（70ml）を加え、分液ロートに移し（トルエン10ml、水20mlで洗い込み）分液した。水層に濃塩酸（約17ml）を加え酸性（pH1〜2）とし、トルエン（100ml）で抽出した。有機層を水（60ml）にて洗浄後、濃縮乾固、真空下乾燥し、表題化合物の混合物を得た（12.9g）。表題化合物の混合物（22.7g）をトルエン（70ml）に懸濁し、この懸濁液を６０℃に昇温し溶解した。加熱用水浴の加熱を切り、除冷しながら攪拌した。４５℃にて結晶が析出しはじめたので、５０℃で１０分間攪拌した。この懸濁液にヘキサン（70ml）を加え、５０℃にて１０分攪拌した。加熱用水浴をはずし、室温にて２０分、氷冷下にて２０分攪拌した。析出した結晶を濾取し、表題化合物（21.0g）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.47 (s, 2H), 1.55 (s, 6H)
【０２８４】
参考例３９
(2R)-2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]プロピオン酸
【０２８５】
参考例３９−１
(2R)-2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]プロピオン酸 (1S)-1-フェニルエタナミン塩
【０２８６】
【化９４】

(R)-乳酸メチル(116 mg, 1.12 mmol)のＴＨＦ(20 ml)溶液に水素化ナトリウム（60% in parafin liquid）(45 mg, 1.12 mmol)を０℃で加えて室温で１５分攪拌した後、参考例３７の化合物(300 mg, 1.12 mmol)を加えて、室温で５時間攪拌した。この反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。これに３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)、ＴＨＦ(1 ml)、メタノ-ル(1 ml)を加えて、室温で３時間攪拌した。これにトルエン(3 ml)を加えて、水層を抽出した後、この水層を1Ｎ塩酸で酸性にした(pH2)。これにトルエン(3 ml)を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去してカルボン酸体を得た(210 mg, 67％, 60 %ee)。このカルボン酸体(100 mg)に(S)-1-フェニルエチルアミン(40 mg)を加えて、クロロホルム(1.75 ml)中、７０℃で溶解させた。これにヘキサン(1.75 ml)を滴下した後、１０時間かけて０℃まで冷却して、さらに３時間、０℃で攪拌を行った。この時、析出した白色固体を濾取して表題化合物を得た(85 mg, 63 %)
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.61 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.4-7.2 (ｍ, 5H), 7.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.02 (q, 1H, 6.8 Hz), 3.71 (q, 1H, 6.8 Hz), 1.47 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.2 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
分析結果：光学純度 99.5%ee.
(分割条件: 11.8 min、HPLC条件：カラム：CHIRALCEL OD-RH(5μm 6mmΦx15cm)、溶出溶媒：A液 0.1%トリフルオロ酢酸/水、B液 アセトニトリル、A液：B液＝２：１（一定）、流速：1ml/min)、UV：254nm
【０２８７】
参考例３９−２
(2R)-2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]プロピオン酸
【０２８８】
【化９５】

参考例３９−１の化合物（500mg、1.17mmol）に水を加え、1Ｎ塩酸で酸性にした後(pH2)、トルエン(１ml)を加えて有機層を抽出してカルボン酸を得た(336 mg, 94 %,1.1 mmol)。
LC-MS(Method B): r.t. 3.17 min., m/z 306(M+1)
【０２８９】
参考例４０
(2S)-2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]プロピオン酸
【０２９０】
参考例４０−１
(2S)-2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]プロピオン酸 (1R)-1-フェニルエタナミン塩
【０２９１】
【化９６】

(S)-乳酸メチル、(R)-1-フェニルエチルアミンを用いて、参考例３９−１と同様に合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.4-7.2 (ｍ, 5H), 7.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.02 (q, 1H, 6.8 Hz), 3.71 (q, 1H, 6.8 Hz), 1.47 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.2 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
分析結果：光学純度 99.5%ee.
(分割条件:12.9 min、HPLC条件：カラム：CHIRALCEL OD-RH(5μm 6mmΦx15cm)
溶出溶媒：A液 0.1%トリフルオロ酢酸/水、B液 アセトニトリル、A液：B液＝２：１（一定）、流速：1ml/min）、UV：254nm)
【０２９２】
参考例４０−２
(2S)-2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]プロピオン酸
【０２９３】
【化９７】

参考例３９−２と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method B): r.t. 3.17 min., m/z 306(M+1)
【０２９４】
参考例４１
1-(1-ブロモエチル)-4-ヨードベンゼン
【０２９５】
【化９８】

ヨードアセトフェノン(1g, 4.06 mmol)のＴＨＦ溶液(2ml)に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(356 mg, 9.41 mmol)の水(2ml)溶液を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液に５%硫酸水素ナトリウム水を加え室温にて５分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)にて精製し、アルコ-ル体を得た(690 mg、収率68％)。アルコール体(350 mg,1.41 mol) のジクロロメタン(5ml)溶液に、氷冷下、NBS(376 mg, 2.12 mmol)、トリフェニルホスフィン(480 mg, 1.83 mmol)を加えて室温にて３時間攪拌した。反応液に5%硫酸水素ナトリウム水を加え室温にて５分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)にて精製し、表題化合物を得た(690 mg、収率80％)
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.61 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.14 (c, 1H, J = 6.9 Hz), 2.01 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
【０２９６】
参考例４２
2-[1-(4-ヨードフェニル)エトキシ]プロパン酸エチル
【０２９７】
【化９９】

(±)-乳酸エチル(64.8 mg, 0.549 mmol)のジメチルホルムアミド(1ml)溶液に水素化ナトリウム（60% in parafin liquid)(22 mg, 0.549 mmol)を０℃で加え、室温で１５分攪拌した後、3-ブロモベンジルブロマイド(170 mg, 0.549 mmol)を加えて、室温で１２時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニア水溶液を加え有機層を抽出し、この時の水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトフィ-で精製し(へキサン：酢酸エチル＝10：１)、表題化合物を得た(10 mg, 5.2 %)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.45 (c, 1H, J = 6.5 Hz), 4.5-4.2 (ｍ, 2H), 3.79 (c, 1H, J = 6.9 Hz), 1.47 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.33 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.28 (d, 3H, J = 7.1Hz)
【０２９８】
参考例４３
【０２９９】
【化１００】

(R)-乳酸メチルと3-ブロモベンジルブロマイドを用いて参考例４２と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method A): r.t. 2.27 min., m/z 273 (M+1)
【０３００】
参考例４４
【０３０１】
【化１０１】

(S)-乳酸メチルと3-ブロモベンジルブロマイドを用いて参考例４２と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method A): r.t. 2.27 min., m/z 273 (M+1)
【０３０２】
参考例４５
【０３０３】
【化１０２】

2-ヒドロキシイソ酪酸メチルと3-ブロモベンジルブロマイドを用いて参考例４２と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS(Method A): r.t. 2.37 min., m/z 287 (M+1)
【０３０４】
参考例４６
2-[2-(4-ブロモフェニル)エトキシ]-2-メチルプロピオン酸エチル
【０３０５】
【化１０３】

2-(4-ブロモフェニル)エタノ-ル (1g, 5 mmol)のＴＨＦ(15ml)溶液に水素化ナトリウム（60% in parafin liquid）(220 mg, 5.5 mmol)を０℃で加え、室温で１５分攪拌した後、2-ブロモイソ酪酸エチル(1.08 g, 5.5 mmol)を加えて、室温で１２時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニア水溶液を加え有機層を抽出し、この時の水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトフィ-で精製し(へキサン：酢酸エチル＝10：１)、表題化合物を得た(240 mg, 15 %)。
LC-MS(Method A): r.t. 2.55 min., m/z 315 (M+1)
【０３０６】
実施例１A
2-メチル-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル
【０３０７】
１A−１
2-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-メチル-プロピオン酸メチル
【０３０８】
【化１０４】

2-ヒドロキシイソ酪酸メチル（1 g, 4.0 mmol）のＴＨＦ（20 ml）溶液に水素化ナトリウム（60% in parafin liquid）（115 mg, 4.8 mmol）を０℃で加え、室温で１５分攪拌した後、３-ブロモベンジルブロマイド(567 mg, 4.8 mmol)を加えて、５０℃で１２時間攪拌した。この反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフィ−で精製し（へキサン：酢酸エチル＝10：１）、表題化合物を得た(520 mg, 52 %)。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.56 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.20 (dd, 1H, J= 7.9, 7.9 Hz), 4.44 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)
LC-MS(Method A): r.t. 2.30 min., m/z 287 (M+1)
【０３０９】
１A−２
2-メチル-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル
実施例１A−１の化合物（300 mg, 1.05 mmol）、参考例１−３の化合物（325 mg, 1.56 mmol）、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（20 mg, 0.039 mmol）、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン（409 mg, 2.1 mmol）のジオキサン（1 ml）溶液を６５℃にて６時間攪拌した。反応液に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 10:1）にて分離し、表題化合物を得た（250 mg、55％）。
LC−MS (method A) r.t. 2.63 min., m/z 432 (M+1)
【０３１０】
実施例１B
2-メチル-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸
【０３１１】
【化１０５】


実施例１A―2（242 mg）をＴＨＦ（1 ml）に溶解し、このＴＨＦ溶液にメタノ−ル（1 ml）、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエ−テルにて洗浄した。水層に5％硫酸水素カリウム水を加え弱酸性（pH4）とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を得た（195 mg, 80 ％）。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.73 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.35 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 5H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7Hz), 6.51 (d, 1H, J = 16.0Hz), 6.45 (dt, 1H, J = 16.0, 5.0Hz), 6.21 (dd, 1H, J= 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 4.49 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)
LC-MS(Method A): r.t. 2.44 min., m/z 418 (M+1)
【０３１２】
実施例1A、１Bと同様にして、実施例２A、２B 〜１０の化合物を合成した。
【０３１３】
実施例２A
[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ](フェニル)酢酸メチル
LC−MS (method A) r.t. 2.66 min., m/z 480 (M+1)
【０３１４】
実施例２B
[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ](フェニル)酢酸
【０３１５】
【化１０６】

LC-MS(Method A): r.t. 2.56 min., m/z 466 (M+1)
【０３１６】
実施例３A
2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル
¹HNＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.40-7.20 (m, 6H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 16.0Hz), 6.45 (dt, 1H, J = 16.0, 5.0Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 4.49 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), LC-MS (method A): r.t. 2.71 min., m/z 432 (M+1)
【０３１７】
実施例３B
2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸
【０３１８】
【化１０７】

¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.40-7.20 (m, 6H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 16.0Hz), 6.45 (dt, 1H, J = 16.0, 5.0Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 4.49 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), LC-MS(Method A): r.t. 2.53 min., m/z 418 (M+1)
【０３１９】
実施例４
[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]酢酸
【０３２０】
【化１０８】

LC-MS(Method A): r.t. 2.35 min., m/z 390 (M+1)
【０３２１】
実施例５A
(2R)-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル
LC-MS (method A): r.t. 2.54 min., m/z 418 (M+1)
【０３２２】
実施例５B
(2R)-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸
【０３２３】
【化１０９】

¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.34-7.20 (m, 6H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.45 (dt, 1H, J = 16, 4.8 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 11.5 Hz) 4.08 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
【０３２４】
実施例６A
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.29−7.24 (m, 4H), 7.05 (dd, 1H, J= 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J= 4.0, 1.7 Hz), 6.50 (d, 1H, J= 16 Hz), 6.45(dt, 1H, J= 4.8 Hz), 6.20 (dd, 1H, J= 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J= 4.8 Hz), 4.65(d, 1H, J= 12 Hz), 4.42 (d, 1H, J= 12 Hz) 4.08 (q, 1H, J= 6.8 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J= 6.8 Hz)
【０３２５】
実施例６B
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸
【０３２６】
【化１１０】

¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.45 (dt, 1H, J = 16, 4.9 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 11.7 Hz) 4.08 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
【０３２７】
実施例７A
(2S)-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル
LC-MS (method A): r.t. 2.54 min., m/z 418 (M+1)
【０３２８】
実施例７B
(2S)-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸
【０３２９】
【化１１１】

¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.34-7.20 (m, 6H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.45 (dt, 1H, J = 16, 4.8 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 11.5 Hz) 4.08 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
【０３３０】
実施例８A
(2S)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.29−7.24 (m, 4H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, 1.7 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.45(dt, 1H, J = 4.8 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 4.65(d, 1H, J = 12 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 12 Hz) 4.08 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
【０３３１】
実施例８B
(2S)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸
【０３３２】
【化１１２】

¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.45 (dt, 1H, J = 16, 4.9 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 11.7 Hz) 4.08 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
【０３３３】
実施例９A
2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]酪酸エチル
LC-MS (method A): r.t. 2.69 min., m/z 446 (M+1)
【０３３４】
実施例９B
2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]酪酸
【０３３５】
【化１１３】

LC-MS(Method A): r.t. 2.43 min., m/z 418 (M+1)
【０３３６】
実施例１０
1-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]- プロプ-1-エン-1-イル}-ベンジルオキシ)]-シクロ酪酸
【０３３７】
【化１１４】

LC-MS(Method A): r.t. 2.51 min., m/z 430 (M+1)
【０３３８】
実施例１１
(2S)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ] プロピオン酸 1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アミニウム塩
【０３３９】
【化１１５】

実施例８Bの化合物(400 mg, 0.99 mmol) のイソプロパノ-ル(5 ml)溶液にトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(120 mg, 0.99 mmol)を加えて７０℃で１時間攪拌した。これを６時間かけて室温にまで下げて結晶化し、白色結晶を得た。これを濾取して、表題化合物を得た(200 mg, 39 %)。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.66 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.47 (dt, 1H, J = 15.9, 5.5 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.16 (brd, 2H, J = 5.5 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.27 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.72 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.39 (s, 6 H), 2.43 (s, 3H), 1.21 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
分析結果：光学純度 99.5%ee.
(分割条件: 20.4min、HPLC条件：カラム：CHIRALCEL OD-RH(5μm 6mmΦx15cm)
溶出溶媒：A液 0.1%トリフルオロ酢酸/水、B液 アセトニトリル、A液：B液＝１：１（一定）、流速：1ml/min）、UV：254nm)
【０３４０】
実施例１２
(2R)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ] プロピオン酸 1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アミニウム塩
【０３４１】
【化１１６】

実施例１１と同様に実施例６Bの化合物を用いて表題化合物を合成した。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.66 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.47 (dt, 1H, J = 15.9, 5.5 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.16 (brd, 2H, J = 5.5 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.27 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.72 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.39 (s, 6 H), 2.43 (s, 3H), 1.21 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
分析結果：光学純度 99.5%ee.
(分割条件: 24.7 min、HPLC条件：カラム：CHIRALCEL OD-RH(5μm 6mmΦx15cm)
溶出溶媒：A液 0.1%トリフルオロ酢酸/水、B液 アセトニトリル、A液：B液＝１：１（一定）、流速：1ml/min）、UV：254nm)
【０３４２】
実施例１３
(2R)-2-[(4-{3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロピルl}ベンジル)オキシ]プロピオン酸
【０３４３】
【化１１７】

実施例６Bの化合物 (200 mg, 0.496 mmol)を4 mlのメタノールに溶かして、20 mgの10 %パラジウム-炭素（50 % wet）を加えて、室温で常圧水素下、３時間攪拌を行った。濾過をして、濾液の溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た（200 mg, 99 %）。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.70 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28−7.23 (m, 4H), 7.17 (d, 2H, J = 8.1 Hz),, 6.95 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.16 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 4.60 (d, 2H, J = 11 Hz), 4.40(t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.06(q, 1H, J = 7.0 Hz), 2.63 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.11 (dt, 2H, J = 7.2, 7.5 Hz), 1.45 (d, 3H, J= 7.0 Hz)
LC-MS (method A): r.t. 2.42 min., m/z 406 (M+1)
【０３４４】
実施例１４
2-[(6-{2-[2-(4-メチルベンゾイル)- -1H-ピロ-ル-1-イル]エトキシ}ピリジン-3-イル)メトキシ]プロピオン酸
【０３４５】
【化１１８】

参考例３６の化合物（86 mg, 0.256 mmol）のＴＨＦ（6ml）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（33 mg, 0.326 mmol）、塩化メタンスルホニル（38 mg, 0.332 mmol）を加え、反応液を０℃にて２０分攪拌した。反応液を濾過して不溶物を取り除き、濾液Ａを得た。
水素化ナトリウム（60% in parafin liquid）（30 mg, 0.75 mmol）のＤＭＦ（4ml）懸濁液に、氷冷下、(±)-乳酸エチル（80 mg, 0.677 mmol）のＤＭＦ（1ml）溶液を加え、この反応液を室温にて３０分間攪拌した。氷冷下、この反応液に上記濾液Ａを滴下後、反応液を室温にて1時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→２：３）にて精製し、表題化合物のエチルエステル体混合物を得た（7 mg）。
得られたエチルエステル体混合物（7 mg）をＴＨＦ（2 ml）に溶解し、この溶液に２Ｎ水酸化リチウム水溶液（2 ml）、メタノール（2 ml）を加え、反応液を室温にて１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に5%硫酸水素カリウム水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えpH6付近に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た（5.5 mg、２工程収率5％）。
¹H-NMR (400MHz in CDCl₃) δ 8.09 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.15 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.77 - 4.84 (m，2H), 4.64- 4.71 (m, 2H), 4.59 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 4.09 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.42 (s，3H,), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
【０３４６】
実施例１４と同様の方法で、参考例３３−２、３４−２の化合物を用いて、実施例１A、１B〜１０、１６〜１９の化合物を合成することもできる。
【０３４７】
実施例１５
(2S)-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロ-ル-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]-N-(メチルスルフォニル)プロパンアミド
【０３４８】
【化１１９】

実施例８の化合物(500 mg, 1.24 mmol)を1,1-カルボニルビス-1H-イミダゾール(302 mg, 1.86 mmol)、メタンスルホニルアミド(130 mg, 1.36 mmol)、1.8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-７-エン(283 mg, 1.86 mmol)をＤＭＦ溶液中、９０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ ２０:１）にて分離し、表題化合物を得た(210 mg, 35%)。LC-MS (method B) r.t. 3.98 min., m/z 481(M+1)
【０３４９】
実施例1A、１Bと同様にして、実施例１６〜５４の化合物を合成した。
【０３５０】
【表７】

【０３５１】
【表８】


【０３５２】
【表９】

【０３５３】
【表１０】

【０３５４】
【表１１】

【０３５５】
【表１２】

【０３５６】
【表１３】

【０３５７】
【表１４】

【０３５８】
実施例１３と同様にして、実施例５５〜６４の化合物を合成した。
【０３５９】
【表１５】

【０３６０】
【表１６】

【０３６１】
実施例１４と同様にして、実施例６５〜６６の化合物を合成した。
【０３６２】
【表１７】

【０３６３】
実施例６７
2-メチル-2-[(4-{(1E)-2-メチル-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプパン酸-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸
【０３６４】
実施例６７−１
(4-メチルフェニル)[1-(2-メチルプロプ-2-エン-1-イル)-1H-ピロール-2-イル]メタノン
【０３６５】
【化１２０】

参考例１−３と同様に表題化合物を合成した。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.71 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.96 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.98 (s, 2 H), 4.83 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.74 (s, 3 H).
【０３６６】
実施例６７−２
2-メチル-2-[(4-{(1E)-2-メチル-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプパン酸-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸
【０３６７】
【化１２１】

実施例１Ａ、１Ｂと同様に表題化合物を合成した。
¹H NＭＲ (CDCl₃, 400 MHz)δ7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 6.14 (s, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.56 (s, 6 H).
【０３６８】
実施例６８
(2R)-3-ヒドロキシ-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸
【０３６９】
実施例６８−１
(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピオン酸メチル
【０３７０】
【化１２２】

メチルα，β−イソプロピリデン−Ｌ−グリセレート（1 g, 6.24 mmol）を酢酸（14 ml）、水（6 ml）に溶解させ、室温下18時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をトルエンで3回共沸させ、表題化合物を得た（610.6 mg, 81 %）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4.29 (dd, 1 H, J = 3.8, 3.3 Hz), 3.91 (dd, 1 H, J = 11.7, 3.3 Hz), 3.85 (dd, 1 H, J = 11.7, 3.8 Hz), 3.84 (s, 3 H).
【０３７１】
実施例６８−２
(2R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ヒドロキシプロピオン酸メチル
【０３７２】
【化１２３】

実施例６８−１（308 mg, 2.57 mmol）を塩化メチレン（10 ml）に溶解させ、トリエチルアミン（704 mg, 6.95 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（33 mg, 0.27 mmol）、t-ブチルジメチルシリルクロライド（524 mg, 3.48 mmol）を加えた。室温下2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（356 mg, 57 %）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4.22 (ddd, 1 H, J = 8.1, 3.1, 3.1 Hz), 3.93 (dd, 1 H, J = 10.4, 3.1 Hz), 3.86 (dd, 1 H, J = 10.4, 3.1 Hz), 3.79 (s, 3 H), 3.02 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 0.87 (s, 9 H), 0.06 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H).
【０３７３】
実施例６８−３
(2R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル
【０３７４】
【化１２４】

実施例６８−２を用いて参考例４２と同様に表題化合物を得た。
LC-MS (method B) r.t. 4.74 min., m/z 451 (M+1)
【０３７５】
実施例６８−４
(2R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸酸メチル
【０３７６】
【化１２５】

実施例６８−３を用いて実施例１Ａと同様に表題化合物を得た。
LC-MS (method B) r.t. 4.97 min., m/z 548 (M+1)
【０３７７】
実施例６８−５
(2R)-3-ヒドロキシ-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸メチル
【０３７８】
【化１２６】

実施例６８−４(260 mg, 0.48 mmol)を、ＴＨＦ（5 ml）に溶解させ、ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド（1mol/l in THF）（1.5 ml, 0.72 mmol）を氷冷下加えた。氷冷下1時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た。
LC-MS (method B) r.t. 3.99 min., m/z 434 (M+1)
【０３７９】
実施例６８−６
(2R)-3-ヒドロキシ-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸
【０３８０】
【化１２７】

実施例６８−５を用いて実施例１Ｂと同様に表題化合物を得た。
LC-MS (method B) r.t. 3.84 min., m/z 420 (M+1)
【０３８１】
実施例６９
(2R)-2-ヒドロキシ-3-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸
【０３８２】
実施例６９−１
(2R)-2-ヒドロキシ-3-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸エチル
【０３８３】
【化１２８】

参考例３３の化合物（36 mg, 0.11 mmol）と(R)-(+)-エチルグリシデート（25 mg, 0.22 mmol）に過塩素酸リチウム（14 mg, 0.13 mmol）を加え、６０℃に昇温し３時間撹拌した。室温に冷却後、水を加えジエチルエーテルにて抽出し、有機層は水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た。
LC-MS (method B) r.t. 3.97 min., m/z 448 (M+1)
【０３８４】
実施例６９−２
(2R)-2-ヒドロキシ-3-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸
【０３８５】
【化１２９】

実施例６９−１の化合物を用いて実施例１Bと同様に表題化合物を得た。
LC-MS (method B) r.t. 3.76 min., m/z 420 (M+1)
【０３８６】
実施例７０
(2R)-2-メトキシ-3-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロピオン酸
【０３８７】
【化１３０】

実施例６９−２（24 mg, 0.05 mmol）をＴＨＦ（1 ml）に溶解させ、水素化ナトリウム（5 mg, 0.11 mmol）を氷冷下加え、室温まで昇温し、３０分攪拌した後、ヨウ化メチル（15 mg, 0.11 mmol）を加えた。室温下２時間撹拌した後、5％硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して表題化合物を得た。
LC-MS (method B) r.t. 3.78 min., m/z 434 (M+1)
【０３８８】
実施例７１
ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性の評価
【０３８９】
レポ-タ-プラスミドの作成
ヒトＰＰＡＲαのリガンド結合領域（アミノ酸残基１６７-４６８を含む）をコ-ドする遺伝子断片、またはヒトＰＰＡＲγのリガンド結合領域（アミノ酸残基２０４-５０５を含む）をコ-ドする遺伝子断片取得を、酵母ＧＡＬ４蛋白のＤＮＡ結合領域を含む発現ベクタ-ｐＭ（クロ-ンテック）のマルチクロ-ニングサイトに挿入し、ＧＡＬ４蛋白ＤＮＡ結合領域とヒトＰＰＡＲαまたはγリガンド結合領域の融合蛋白を発現するベクタ-プラスミドを得た。
レポ-タ-プラスミドとして、ホタルルシフェラ-ゼ遺伝子を含むｐＧＬ3-ｂａｓｉｃベクタ-（プロメガ）にＧＡＬ４蛋白応答配列ＵＡＳとウサギβグロビンプロモ-タ-を挿入したものを用いた。
形質転換効率の補正用に、ｌａｃＺ遺伝子を含むプラスミドｐβｇａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ（クロ-ンテック）を用いた。
【０３９０】
ルシフェラ−ゼアッセイ
ＣＯＳ−１細胞は、５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清（ギブコ）を含むフェノ−ルレッド不含ダルベッコ改変イ−グル培地（ＤＭＥＭ）（ギブコ）を用い、５％二酸化炭素存在下、３７℃で培養した。ＣＯＳ−１細胞を２４ウェルプレ−トに５×１０^４個／ウェルの密度で播種し、一晩培養した。培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清不含培地に交換し、１ウェル当たり、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲαまたはγ発現プラスミド５ｎｇ、レポ−タ−プラスミド ５０ｎｇ、ｐβｇａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ３５０ｎｇのＤＮＡをリポフェクトアミンプラス試薬（ギブコ）を用いてトランスフェクションした。４時間培養後、培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清含有培地に交換し、本発明化合物を最終濃度１μＭまたは１０μＭとなるように添加した。２４時間培養後、ルシフェラ−ゼアッセイシステム（プロメガ）添付の細胞溶解液を用いて細胞を溶解し、同添付のルシフェラ−ゼ測定試薬を用いて、ルミノメ−タ−にてルシフェラ−ゼ活性を測定した。β−ガラクトシダ−ゼ活性は、β−ガラクトシダ−ゼ酵素測定システム（プロメガ）を用いて測定し、形質転換効率を補正した。
【０３９１】
ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性は、対照として溶媒（ＤＭＳＯ）を添加したウェルのルシフェラ−ゼ活性を１とした相対活性で示した。各１０μＭでのＰＰＡＲαアゴニスト活性、ＰＰＡＲγアゴニスト活性は以下の表１８に示した。
【０３９２】
【表１８】

【０３９３】
実施例７２
実施例に記載の被検物質を0.5％ カルボメチルセルロース溶液に溶解または懸濁し、7から8週齢の雄性db/dbマウスに最終投与量として、30 mg/kgとなるよう1日1回2週間強制経口投与した。最終日に、尾静脈より採取した血液に直ちに過塩素酸を添加して除蛋白処置を施した後、グルコースCIIテストワコー（和光純薬工業）を用いて血糖値を測定した。これを以下の表１９に示した。
血糖降下作用は、以下の計算式により導いた。
【０３９４】
【数１】

【０３９５】
【表１９】

【産業上の利用可能性】
【０３９６】
本発明に係わる新規へテロアリール誘導体（１）またはその薬学的に許容される塩は、糖尿病治療薬、または予防薬、あるいは血糖調節剤として使用しうる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】

（式中、環Ｚは、置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
（ただし、環Ｚが、式（３）
【化２】

（式中、Ｒ^２'は一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、またはフェニル（該フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい）である）、
式（４）
【化３】

（式中、Ｒ^２'は一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、またはフェニル（該フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３の直鎖または分枝状アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい）である）、および
式（５）
【化４】

で表される基を除く）
Ｒ^１は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基を表し、
Ｗ^１およびＷ^２は、置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ａｒ^１は、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｗ^３は、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または−Ｙ^１−Ｗ^５−（式中、Ｙ^１は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−を表し、Ｗ^５は、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表す）を表し、
Ｗ^４は、単結合、−ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０−Ｗ^６−（式中、Ｒ^１０は、水素原子、または置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｗ^６は、低級アルキレンを表す）、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表し、
Ａｒ^２は、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表す）で表されるヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｗ^３が低級アルキレン、低級アルケニレン、または−Ｙ^１−Ｗ^５−（式中、Ｙ^１は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−を表し、Ｗ^５は、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表す）である請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
環Ｚが置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいピラゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいインドール環、置換されていてもよいインダゾール環、または置換されていてもよいベンズイミダゾール環であり、Ｗ^３がＣ₁−Ｃ_５アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_５アルケニレン、または−Ｙ^１'−Ｗ^５'−（式中、Ｙ^１'は、酸素原子、または硫黄原子であり、Ｗ^５'がＣ₁−Ｃ_５アルキレン、またはＣ_２−Ｃ_５アルケニレンである）であり、Ｗ^４が単結合、−ＮＲ^１０−、Ｃ₁−Ｃ_４アルキレン、またはＣ_２−Ｃ_４アルケニレンである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項４】
環Ｚが、式（２）
【化５】

（式中、Ｒ^２は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいチオールを表し、Ｒ^３は、一つあるいは複数あってもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいチオール、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、またはアルキルスルホニルを表し、結合の方向はいずれであってもよい。）のいずれか一つである請求項１記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項５】
環Ｚが、置換されていてもよいピロール環（ただし式（３）で表される基を除く）、置換されていてもよいイミダゾール環（ただし式（４）で表される基を除く）、または置換されていてもよいベンズイミダゾール環（ただし式（５）で表される基を除く）である請求項１，２いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｗ^１およびＷ^２が、置換されていてもよい直鎖のＣ₁−Ｃ_３アルキレン基、または置換されていてもよい、環状構造を含むＣ_３−Ｃ_６アルキレン基である請求項１〜３いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｗ^１およびＷ^２が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ^３が、直鎖のＣ_２−Ｃ_４アルキレン、Ｃ_３−Ｃ_４アルケニレン、または−Ｙ^１''−Ｗ^５''−（式中、Ｙ^１''が酸素原子であり、Ｗ^５''が直鎖のＣ_２−Ｃ_４アルキレンである）であり、Ｗ^４が、単結合、−ＮＲ^１０−、メチレン、またはトランスビニレンである請求項１〜３いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ａｒ^１が、置換されていてもよいフェニレンであり、置換様式として、Ｗ^２がＷ^３の結合位置に対しメタ位またはパラ位である請求項１〜６いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項９】
環Ｚが式（６）
【化６】

（式中、Ｒ^２'が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）のいずれか一つであり、Ｒ^１がカルボキシル基であり、Ｗ^１が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ^２がメチレンであり、Ａｒ^１がフェニレンであり、Ｗ^３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ^２が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

【公開番号】特開２０１１−２５１９７４（Ｐ２０１１−２５１９７４Ａ）
【公開日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１５１１３８（Ｐ２０１１−１５１１３８）
【出願日】平成２３年７月７日（２０１１．７．７）
【分割の表示】特願２００５−５１２４７２（Ｐ２００５−５１２４７２）の分割
【原出願日】平成１６年７月１３日（２００４．７．１３）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】